Depakine chrono retard 500 mg Filmtabletten – Gebrauchs- und Fachinformation

Gebrauchsinformation

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Depakine® chrono retard 500 mg Filmtabletten

Wirkstoffe: Natriumvalproat und Valproinsäure

WARNHINWEIS

Wird Depakine (Valproat) während der Schwangerschaft eingenommen, kann es beim ungeborenen Kind zu schwerwiegenden Schädigungen führen. Wenn Sie eine Frau sind, die schwanger werden könnte, müssen Sie während der gesamten Behandlung mit Depakine ohne Unterbrechung eine wirksame Methode zur Schwangerschaftsverhütung (Kontrazeption) anwenden. Ihr Arzt wird dies mit Ihnen besprechen, Sie müssen aber auch den in Abschnitt 2. dieser Packungsbeilage angegebenen Anweisungen folgen.

Sie müssen unverzüglich einen Termin mit Ihrem Arzt vereinbaren, wenn Sie beabsichtigen,
schwanger zu werden, oder vermuten, schwanger zu sein.

Sie dürfen die Einnahme von Depakine nur dann beenden, wenn Ihr Arzt Sie dazu auffordert, da sich ansonsten Ihr Zustand verschlechtern kann.

• Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
• Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
• Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.
• Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Depakine und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Depakine beachten?
3. Wie ist Depakine einzunehmen?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist Depakine aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Depakine und wofür wird es angewendet?

Depakine ist ein Arzneimittel zur Behandlung von Anfallsleiden (sog. „Antiepileptikum“) und
Manien. Die Wirkung von Depakine beruht auf einer direkten Beeinflussung von Botenstoffen im
Gehirn.

Depakine wird angewendet zur Behandlung von:

• Epilepsie (Depakine kann allein und in Kombination mit anderen sog. „Antiepileptika“ eingenommen werden. Depakine kann auch bei einer Epilepsie verwendet werden, die nicht ausreichend auf andere „Antiepileptika“ anspricht.),
• Manie, wenn Sie sich sehr aufgeregt, freudig erregt, aufgewühlt, enthusiastisch oder hyperaktiv fühlen. Manie tritt bei einer Krankheit auf, die als „bipolare Störung“ bezeichnet wird. Depakine kann eingesetzt werden, wenn Lithium nicht verwendet werden kann.

Depakine chrono retard Filmtabletten setzen den Wirkstoff langsam und gleichmäßig frei. Dadurch wird ein gleichmäßiger Wirkstoffspiegel im Körper erreicht.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Depakine beachten?

Depakine darf nicht eingenommen werden,

• wenn Sie allergisch gegen Natriumvalproat, Valproinsäure oder einen der in Abschnitt 6.

genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind,

• wenn Sie eine Leberentzündung haben (akut oder chronisch),
• wenn Sie oder Ihre Verwandten bereits früher eine schwere Lebererkrankung hatten, besonders wenn diese durch Arzneimittel (v. a. Natriumvalproat/Valproinsäure) ausgelöst wurde,
• wenn Sie an einer Erkrankung leiden, die auf einer Störung der Bildung von rotem Blutfarbstoff beruht (sog. „hepatische Porphyrie“),
• wenn Sie einen genetischen Defekt haben, der eine mitochondriale Erkrankung verursacht (z. B. Alpers-Huttenlocher-Syndrom),
• wenn Sie eine Erkrankung haben, die mit einer Störung der Stickstoffausscheidung im Urin einhergeht (sog. „Harnstoffzykluserkrankungen“),
• wenn bei Ihnen ein unbehandelter Carnitinmangel (eine sehr seltene Stoffwechselerkrankung) vorliegt.

Bipolare Störungen

• Wenn Sie schwanger sind, dürfen Sie Depakine nicht zur Behandlung von bipolaren Störungen anwenden.
• Wenn Sie eine Frau sind, die schwanger werden könnte, dürfen Sie Depakine nicht zur Behandlung von bipolaren Störungen einnehmen, es sei denn, dass Sie während der gesamten Behandlung mit Depakine eine wirksame Methode zur Schwangerschaftsverhütung (Kontrazeption) anwenden. Sie dürfen weder die Einnahme von Depakine noch Ihre Empfängnisverhütung beenden, bevor Sie darüber mit Ihrem Arzt gesprochen haben. Ihr Arzt wird Sie weiter beraten (siehe unter „Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit – Wichtige Hinweise für Frauen“).

Epilepsie

• Wenn Sie schwanger sind, dürfen Sie Depakine nicht zur Behandlung von Epilepsie anwenden, es sei denn, es stehen keine anderen wirksamen Alternativen für Sie zur Verfügung.
• Wenn Sie eine Frau sind, die schwanger werden könnte, dürfen Sie Depakine nicht zur Behandlung von Epilepsie einnehmen, es sei denn, dass Sie während der gesamten Behandlung mit Depakine eine wirksame Methode zur Schwangerschaftsverhütung (Kontrazeption) anwenden. Sie dürfen weder die Einnahme von Depakine noch Ihre Empfängnisverhütung beenden, bevor Sie darüber mit Ihrem Arzt gesprochen haben. Ihr Arzt wird Sie weiter beraten (siehe unter „Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit – Wichtige Hinweise für Frauen“).

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Depakine einnehmen.

SUCHEN SIE SOFORT EINEN ARZT AUF,

• bei Symptomen für eine Leber- und/oder Bauchspeicheldrüsenschädigung:

Eine Schädigung der Leber geht mit z. B. folgenden Beschwerden einher:

• Kraftlosigkeit, Appetitverlust, Schläfrigkeit, Benommenheit, manchmal kombiniert mit häufigem Erbrechen und starken Bauchschmerzen,
• epileptischen Anfällen bei zuvor erfolgreicher Behandlung.

Eine Entzündung der Bauchspeicheldrüse geht mit z. B. folgenden Beschwerden einher:

• Oberbauchschmerzen (akut und ohne Anlass), Übelkeit, Erbrechen.

Um eine Schädigung der Leber oder der Bauchspeicheldrüse während der Behandlung rechtzeitig
erkennen zu können, müssen Sie sofort einen Arzt informieren, wenn derartige Beschwerden
auftreten.

Der Arzt wird dann entsprechende Untersuchungen der Leber und/oder Bauchspeicheldrüse
veranlassen.

Das Risiko einer Leberschädigung ist erhöht, wenn Depakine bei Kindern unter 3 Jahren, Patienten, die gleichzeitig andere Antiepileptika einnehmen oder unter anderen neurologischen oder Stoffwechselerkrankungen und schweren Formen der Epilepsie leiden, angewendet wird.

• wenn während der Behandlung folgende Umstände eintreten:
• Wenn Sie oder Ihr Kind Probleme wie Gleichgewichts- und Koordinationsstörungen, Abgeschlagenheit oder verminderte Aufmerksamkeit, Erbrechen entwickeln, informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt. Dies kann auf einen erhöhten Ammoniakspiegel in Ihrem Blut zurückzuführen sein.
• Eine geringe Anzahl von Patienten, die mit Antiepileptika wie Depakine behandelt wurden, hatten Gedanken daran, sich selbst zu verletzen oder sich das Leben zu nehmen. Wenn Sie zu irgendeinem Zeitpunkt solche Gedanken haben, setzen Sie sich sofort mit Ihrem Arzt in Verbindung.
• Schwere Hautreaktionen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, toxischer epidermaler Nekrolyse, Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Erythema multiforme und Angioödem wurden im Zusammenhang mit einer Behandlung mit Valproat berichtet. Suchen Sie sofort einen Arzt auf, wenn Sie eines der in Abschnitt 4 beschriebenen Symptome dieser schweren Hautreaktionen bemerken.
• wenn während der Einnahme dieses Arzneimittels eine Verstärkung Ihrer Krampfanfälle eintritt:

Wie bei anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden (sog. „Antiepileptika“) können sich auch unter der Einnahme dieses Arzneimittels Ihre Krampfanfälle verstärken oder häufiger auftreten. Wenn dies der Fall ist, konsultieren Sie unverzüglich Ihren Arzt.

Sprechen Sie vor Behandlungsbeginn mit Ihrem Arzt,

• um eine Schädigung der Leber und/oder Bauchspeicheldrüse zu vermeiden:

Wenn Depakine Säuglingen und Kleinkindern unter 3 Jahren mit schwerer Epilepsie gegeben wird (insbesondere Kindern mit Schädigungen des Großhirns, geistiger Behinderung oder angeborenen Stoffwechselstörungen), besteht ein erhöhtes Risiko einer Schädigung der Leber oder Bauchspeicheldrüse. Dieses Risiko steigt zusätzlich, wenn gleichzeitig mehrere Arzneimittel gegen Epilepsie eingenommen werden.

Leberschäden wurden meist während der ersten 6 Behandlungsmonate beobachtet. Der Verlauf dieser Erkrankungen kann letal sein. Ein gemeinsames Auftreten von Leber- und Bauchspeicheldrüsenentzündung erhöht das Risiko eines letalen Verlaufs.

Bei Kindern über 3 Jahre sinkt das Risiko eines Leberschadens deutlich. Ebenso verringert sich das Risiko eines letalen Verlaufs der Bauchspeicheldrüsenentzündung mit zunehmendem Alter des Kindes.

Um eine Schädigung der Leber oder Bauchspeicheldrüse zu vermeiden, wird der Arzt entsprechende Laboruntersuchungen verordnen:

• vor Beginn der Behandlung,
• bei Bedarf regelmäßig während der ersten 6 Behandlungsmonate.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie bereits eine Entzündung der Bauchspeicheldrüse hatten. In diesem Fall wird er während der Behandlung mit Depakine streng auf Anzeichen einer neuerlichen Erkrankung der Bauchspeicheldrüse achten.

Vorübergehend können zu Beginn der Behandlung veränderte Leberenzymwerte unabhängig von
einer Leberstörung auftreten. Ihr Arzt wird diese Veränderungen entsprechend überwachen.

• wenn Sie an einem sog. „Lupus erythematodes“ (LE, auch Schmetterlingserythem genannt) leiden: LE ist eine seltene entzündliche Erkrankung der Haut und/oder innerer Organe. Ihr Arzt wird den Nutzen der Behandlung gegen das Risiko einer möglichen Verschlechterung dieser Autoimmunerkrankung abwägen. Selten kann LE während der Behandlung entstehen.
• wenn bei Ihnen der Verdacht auf Stoffwechselstörungen besteht, insbesondere angeborene Enzymmangelkrankheiten wie eine Störung des Harnstoffzyklus, da dadurch ein Risiko eines erhöhten Ammoniakspiegels im Blut besteht.
• bei Suizid/Suizidgedanken (Selbsttötung oder der Gedanke daran) oder klinischer Verschlechterung:

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Ihr Arzt wird Sie hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwachen und gegebenenfalls eine geeignete Behandlung in Erwägung ziehen. Holen Sie Hilfe, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

• bei einer Langzeitbehandlung zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Epilepsie:

Wenn Sie längere Zeit gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln gegen Epilepsie (v. a. dem Wirkstoff Phenytoin) behandelt werden, kann es zu einer Schädigung des Gehirns kommen. Diese kann sich durch folgende Beschwerden äußern: vermehrte Krampfanfälle, Antriebslosigkeit, körperliche Reglosigkeit, Muskelschwäche, Bewegungsstörungen.

Auch schwere Veränderungen bei der Hirnstrommessung (EEG) können auftreten.

• wenn Sie früher eine Schädigung des Knochenmarks hatten:

Der Arzt wird die Behandlung streng überwachen.

• wenn Ihr Gewicht während der Behandlung steigt:

Besonders bei Behandlungsbeginn kann vermehrter Appetit auftreten. Kontrollieren Sie Ihr Gewicht regelmäßig und sprechen Sie mit Ihrem Arzt, um eine mögliche Gewichtszunahme auf ein Minimum zu beschränken.

Bei Frauen stellt die Gewichtszunahme möglicherweise einen Risikofaktor für eine Veränderung der weiblichen Eierstöcke und Veränderungen der Regelblutung (sog. „polyzystisches Ovarialsyndrom“) dar.

• wenn Sie an einer seltenen Erkrankung namens „Carnitin-Palmitoyl-Transferase-(CPT-)II-Mangel“ leiden,

da bei Ihnen ein erhöhtes Risiko für Muskelerkrankungen besteht.

• wenn Ihre Nierenfunktion beeinträchtigt ist:

Basierend auf der Kontrolle Ihrer Behandlung kann der Arzt die Dosis gegebenenfalls anpassen.

• wenn Ihnen bekannt ist oder Ihr Arzt vermutet, dass es in Ihrer Familie eine durch einen genetischen Defekt verursachte mitochondriale Erkrankung gibt, da dadurch das Risiko einer Leberschädigung besteht.
• wenn bei Ihnen die Aufnahme von Carnitin, das in Fleisch und Milchprodukten enthalten ist, über die Nahrung beeinträchtigt ist, insbesondere bei Kindern unter 10 Jahren.
• wenn bei Ihnen ein Carnitinmangel besteht und Sie Carnitin einnehmen.
• wenn Sie jemals nach der Anwendung von Valproat einen schweren Hautausschlag oder Hautablösung, Blasenbildung und/oder Geschwüre im Mund entwickelt haben.

Weitere Hinweise

Untersuchungen während der Behandlung mit Depakine

• Überprüfung der Leberfunktion: siehe weiter oben „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“.
• Überprüfung des Blutbildes: Ihr Arzt kann eine Kontrolle des Blutbildes verordnen:

o vor Beginn der Depakine-Behandlung, o vor Operationen, o wenn es bei Ihnen während der Behandlung zu Blutergüssen oder Blutungen kommt. Die Tablettenhülle kann im Stuhl gefunden werden. Das ist unbedenklich, da zuvor im Darm der Wirkstoff vollständig herausgelöst wurde.

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)

Depakine sollte nicht bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren zur Behandlung von Manie
eingesetzt werden.

Einnahme von Depakine zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden,
kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen, andere
Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden.

Depakine beeinflusst die Wirkung und/oder Nebenwirkungen anderer Arzneimittel und von Alkohol:

• Arzneimittel gegen psychische Störungen (sog. „Neuroleptika“, „MAO-Hemmer“, „Antidepressiva“ und „Benzodiazepine“, einschließlich Diazepam, Lorazepam und Olanzapin): Die Wirkung dieser Arzneimittel kann verstärkt werden.
• Phenobarbital (Wirkstoff gegen Epilepsie): Die Konzentration von Phenobarbital im Blut kann erhöht sein. Dadurch können sich die Nebenwirkungen von Phenobarbital verstärken.
• Primidon (Wirkstoff gegen Epilepsie): Die Konzentration von Primidon im Blut kann erhöht sein. Dadurch können sich die Nebenwirkungen von Primidon verstärken.
• Phenytoin (Wirkstoff gegen Epilepsie): Die Konzentration von Phenytoin im Blut kann erhöht sein. Dadurch kann es zu Beschwerden einer Überdosierung kommen.
• Carbamazepin (Wirkstoff gegen Epilepsie und psychische Störungen): Die Nebenwirkungen von Carbamazepin können verstärkt werden.
• Lamotrigin (Wirkstoff gegen Epilepsie): Insbesondere bei Kindern besteht ein erhöhtes Risiko von schweren Hautreaktionen (besonders wenn Lamotrigin zu einer Depakine-Behandlung hinzugefügt wird).
• Felbamat (Wirkstoff gegen Epilepsie): Die Konzentration von Felbamat im Blut kann stark erhöht sein. Dadurch können sich die Nebenwirkungen von Felbamat verstärken.
• Rufinamid (Wirkstoff gegen Epilepsie): Die gleichzeitige Gabe von Valproinsäure bewirkt eine Erhöhung der Rufinamidkonzentration, sodass eine Dosisreduktion erforderlich sein kann. Insbesondere bei Kindern besteht ein erhöhtes Risiko.
• Propofol (Narkosemittel): Die gleichzeitige Gabe mit Valproinsäure kann die Blutspiegel von Propofol erhöhen, sodass eine Dosisreduktion erforderlich sein kann.
• Cumarinderivate (bestimmte Wirkstoffe gegen Blutgerinnung): erhöhtes Risiko für Blutungen.
• Zidovudin (gegen HIV-Infektionen): Durch eine mögliche Erhöhung des Blutspiegels können die Nebenwirkungen verstärkt werden.
• Acetylsalicylsäure (ASS, Wirkstoff gegen Schmerzen/Fieber oder bestimmte Herzerkrankungen): Die Wirkung der ASS kann durch Valproinsäure verstärkt werden.

Kinder unter 12 Jahren sollten nicht gleichzeitig mit ASS und Depakine behandelt werden. Bei Jugendlichen entscheidet der Arzt, ob eine gemeinsame Anwendung erfolgen kann.

• Alkohol: Die Wirkung von Alkohol kann durch die Behandlung verstärkt werden.
• Vitamin-K-abhängige Antikoagulanzien: Ihr Arzt wird die Gerinnungsparameter während einer Behandlung mit oralen Antikoagulanzien kontrollieren.
• Colestyramin (Arzneimittel zur Senkung des Cholesterinspiegels): Die Resorption von Valproat kann eingeschränkt sein.
• Lopinavir und Ritonavir (Arzneimittel gegen HIV-Infektionen): Die Konzentration von Valproinsäure im Blut kann verringert sein.
• Nimodipin (zur Behandlung von Hirnleistungsstörungen und von krampfartigen Verengungen von Hirngefäßen): Durch die gleichzeitige Behandlung mit Nimodipin und Valproinsäure kann die Konzentration von Nimodipin im Blut um 50 % ansteigen.

Depakine hat keinen Einfluss auf die Wirksamkeit der empfängnisverhütenden „Pille“ und auf die Konzentration von Lithium (Arzneimittel zur Behandlung von depressiven Erkrankungen) im Blut.

Andere Arzneimittel beeinflussen die Wirkung und/oder Nebenwirkungen von Depakine:

• Andere Arzneimittel gegen Epilepsie (Wirkstoffe, wie z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin): Die Konzentration von Valproinsäure im Blut kann verringert werden.
• Felbamat (Wirkstoff gegen Epilepsie): Die Konzentration von Valproinsäure im Blut kann erhöht sein.
• Mefloquin und Chloroquin (Wirkstoffe gegen Malaria): Eine gleichzeitige Anwendung kann zu epileptischen Anfällen führen.
• Acetylsalicylsäure (ASS, Wirkstoff gegen Schmerzen/Fieber oder bestimmte Herzerkrankungen): ASS kann die Konzentration von Valproinsäure im Blut erhöhen. Kinder unter 12 Jahren sollten nicht gleichzeitig mit ASS und Depakine behandelt werden. Bei Jugendlichen entscheidet der Arzt, ob eine gemeinsame Anwendung erfolgen kann.
• Arzneimittel, die bestimmte Leberenzyme hemmen (Wirkstoffe, wie z. B. Cimetidin, Erythromycin): Die Konzentration von Valproinsäure im Blut kann erhöht sein.
• Bestimmte Arzneimittel gegen bakterielle Infektionen (Rifampicin): Die Konzentration von Valproinsäure im Blut kann verringert sein.
• Colestyramin (Arzneimittel zur Senkung der Blutfettwerte): Die Konzentration von Valproinsäure im Blut kann verringert sein.
• Fluoxetin (Arzneimittel gegen Depressionen): Die Konzentration von Valproinsäure im Blut kann erhöht, aber auch verringert sein.
• Östrogenhaltige Arzneimittel (einschließlich bestimmter empfängnisverhütender Hormonpräparate).
• Metamizol (Mittel zur Behandlung von Schmerzen und Fieber).
• Carbapeneme (Antibiotika zur Behandlung von bakteriellen Infektionen).
• Methotrexat (zur Behandlung von Krebs- oder entzündlichen Erkrankungen).

Wenn nicht anders erforderlich, wird der Arzt gegebenenfalls die Dosis von Depakine oder dem
anderen Arzneimittel entsprechend anpassen.

Beeinflussung von Labortests:

• Valproinsäure kann u. U. den Schilddrüsenfunktionstest verfälschen und zu einem Verdacht auf eine Unterfunktion der Schilddrüse führen.
• Bei Diabetikern kann der Test auf sog. „Ketonkörper“ falsch positiv ausfallen.

Informieren Sie den Laborarzt vor diesen Tests, dass Sie Depakine einnehmen.

Sonstige Wechselwirkungen:

• Potenziell leberschädigende Mittel, wie beispielsweise Cannabidiol (zur Behandlung von Epilepsie und anderen Erkrankungen) und auch Alkohol, können mögliche Nebenwirkungen von Valproinsäure an der Leber verstärken.
• Quetiapin (Wirkstoff zur Behandlung von psychischen Störungen): Bei einer gemeinsamen Anwendung wird Ihr Arzt regelmäßige Bluttests durchführen, um gegebenenfalls eine verminderte Anzahl der weißen Blutkörperchen im Blut feststellen zu können.
• Topiramat (Wirkstoff gegen Epilepsie) und Acetazolamid (Wirkstoff, der den Augen-, Hirn- und Blutdruck senken kann): Bei einer gemeinsamen Anwendung wird der Arzt Ihre Behandlung streng überwachen, um gegebenenfalls Anzeichen einer Gehirnerkrankung und/oder einer sog. „Hyperammonämie“ (Störung der Harnstoff- bzw. Aminosäurebildung) zu erkennen.
• Einige Arzneimittel zur Behandlung von Infektionen, die Pivalate enthalten (z. B. Pivampicillin, Adevofirdipivoxil), können bei gleichzeitiger Anwendung mit Valproat das Risiko für einen Carnitinmangel erhöhen.
• Die gleichzeitige Behandlung mit Valproat und Clozapin (zur Behandlung von psychischen Erkrankungen) kann das Risiko für eine verminderte Anzahl an bestimmten weißen Blutkörperchen (Neutropenie) und eine durch Clozapin ausgelöste Herzmuskelentzündung (Myokarditis) erhöhen.

Einnahme von Depakine zusammen mit Alkohol

Der Genuss von Alkohol während einer Behandlung mit Depakine wird nicht empfohlen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein, oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Wichtige Hinweise für Frauen

Bipolare Störungen

• Wenn Sie schwanger sind, dürfen Sie Depakine nicht zur Behandlung von bipolaren Störungen anwenden.
• Wenn Sie eine Frau sind, die schwanger werden könnte, dürfen Sie Depakine nicht zur Behandlung von bipolaren Störungen einnehmen, es sei denn, dass Sie während der gesamten Behandlung mit Depakine eine wirksame Methode zur Schwangerschaftsverhütung (Kontrazeption) anwenden. Sie dürfen weder die Einnahme von Depakine noch Ihre Empfängnisverhütung beenden, bevor Sie darüber mit Ihrem Arzt gesprochen haben. Ihr Arzt wird Sie weiter beraten.

Epilepsie

• Wenn Sie schwanger sind, dürfen Sie Depakine nicht zur Behandlung von Epilepsie anwenden, es sei denn, es stehen keine anderen wirksamen Alternativen für Sie zur Verfügung.
• Wenn Sie eine Frau sind, die schwanger werden könnte, dürfen Sie Depakine nicht zur Behandlung von Epilepsie einnehmen, es sei denn, dass Sie während der gesamten Behandlung mit Depakine eine wirksame Methode zur Schwangerschaftsverhütung (Kontrazeption) anwenden. Sie dürfen weder die Einnahme von Depakine noch Ihre Empfängnisverhütung beenden, bevor Sie darüber mit Ihrem Arzt gesprochen haben. Ihr Arzt wird Sie weiter beraten.

Risiken von Valproat bei Einnahme während der Schwangerschaft (unabhängig von der Erkrankung, wegen der Valproat angewendet wird)

• Sprechen Sie unverzüglich mit Ihrem Arzt, wenn Sie beabsichtigen, schwanger zu werden, oder wenn Sie schwanger sind.
• Valproat birgt ein Risiko, wenn es während der Schwangerschaft angewendet wird. Je höher die Dosis, desto höher das Risiko; es sind jedoch alle Dosen risikobehaftet, einschließlich der Anwendung von Valproat in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Epilepsie.
• Das Arzneimittel kann schwerwiegende Geburtsfehler verursachen und nach der Geburt die körperliche und geistige Entwicklung des Kindes während des Wachstums beeinträchtigen. Zu den am häufigsten gemeldeten Geburtsfehlern zählen Spina bifida (bei der die Knochen der Wirbelsäule nicht normal ausgebildet sind), Gesichts- und Schädeldeformationen, Fehlbildungen des Herzens, der Nieren, der Harnwege, der Sexualorgane, Gliedmaßendefekte sowie mehrere damit verbundene Fehlbildungen, die mehrere Organe und Körperteile betreffen. Geburtsfehler können zu Behinderungen führen, die schwerwiegend sein können.
• Bei Kindern, die während der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt waren, wurde über Hörprobleme und Taubheit berichtet.
• Bei Kindern, die während der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt waren, wurden Fehlbildungen der Augen in Verbindung mit anderen angeborenen Fehlbildungen festgestellt. Diese Augenfehlbildungen können das Sehvermögen beeinträchtigen.
• Wenn Sie Valproat während der Schwangerschaft einnehmen, haben Sie ein höheres Risiko als andere Frauen, ein Kind mit Geburtsfehlern zu bekommen, die eine medizinische Behandlung erfordern. Da Valproat seit vielen Jahren angewendet wird, ist bekannt, dass bei Frauen, die Valproat einnehmen, ungefähr 11 von 100 Neugeborenen mit einem Geburtsfehler zur Welt kommen. Im Vergleich dazu sind es 2–3 von 100 Neugeborenen bei Frauen ohne Epilepsie.
• Schätzungen zufolge kann es bei bis zu 30–40 % der Kinder im Vorschulalter, deren Mutter während der Schwangerschaft Valproat eingenommen hat, zu Problemen in der frühkindlichen Entwicklung kommen. Die betroffenen Kinder lernen langsamer laufen und sprechen, sind geistig weniger leistungsfähig als andere Kinder und haben Sprach- und Gedächtnisprobleme.
• Autistische Störungen werden häufiger bei Kindern diagnostiziert, die Valproat ausgesetzt waren. Es gibt einige Belege dafür, dass Kinder, die während der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt waren, ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) haben.
• Wenn Sie Valproat während der Schwangerschaft einnehmen, kann Ihr Baby bei der Geburt ein geringeres Gewicht haben als für sein Alter erwartet. Bei Frauen, die Valproat einnehmen, können ungefähr 11–15 von 100 Babys ein geringeres Gewicht haben als für ihr Alter bei der Geburt erwartet. Im Vergleich dazu sind es 5–10 von 100 Babys, die von Frauen aus der Allgemeinbevölkerung geboren werden.
• Bevor Ihr Arzt Ihnen dieses Arzneimittel verschreibt, wird er Ihnen erklären, was Ihrem Baby zustoßen kann, wenn Sie unter Einnahme von Valproat schwanger werden. Wenn Sie zu einem späteren Zeitpunkt entscheiden, dass Sie ein Kind bekommen möchten, dürfen Sie die Einnahme Ihres Arzneimittels oder Ihre Empfängnisverhütung nicht beenden, bevor Sie darüber mit Ihrem Arzt gesprochen haben.
• Wenn Sie ein Elternteil oder eine Betreuungsperson eines Mädchens sind, das mit Valproat behandelt wird, müssen Sie den Arzt informieren, sobald bei Ihrem Kind, das Valproat anwendet, die erste Regelblutung einsetzt.
• Einige empfängnisverhütende Hormonpräparate („Pille“, die Östrogene enthält) können Ihren Valproatspiegel im Blut herabsetzen. Bitte klären Sie mit Ihrem Arzt, welche Methode zur Empfängnisverhütung für Sie am geeignetsten ist.
• Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über die Einnahme von Folsäure, wenn Sie versuchen, schwanger zu werden. Folsäure kann das allgemeine Risiko für Spina bifida und eine frühe Fehlgeburt verringern, das bei allen Schwangerschaften besteht. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass sie das Risiko für Geburtsfehler senkt, das mit der Einnahme von Valproat verbunden ist.

Bitte wählen Sie von den nachfolgend aufgeführten Situationen diejenigen aus, die auf Sie
zutreffen, und lesen Sie den entsprechenden Text durch:

o ICH BEGINNE MIT DER BEHANDLUNG MIT DEPAKINE
o ICH NEHME DEPAKINE EIN UND BEABSICHTIGE NICHT, SCHWANGER ZU
WERDEN
o ICH NEHME DEPAKINE EIN UND BEABSICHTIGE, SCHWANGER ZU WERDEN
o ICH BIN SCHWANGER UND NEHME DEPAKINE EIN

ICH BEGINNE MIT DER BEHANDLUNG MIT DEPAKINE

Wenn Ihnen Depakine zum ersten Mal verschrieben wurde, hat Ihnen Ihr Arzt die Risiken für das
ungeborene Kind erklärt, falls Sie schwanger werden. Sobald Sie alt genug sind, um schwanger
werden zu können, müssen Sie sicherstellen, dass Sie während der gesamten Behandlung mit
Depakine ohne Unterbrechung eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder wenden Sie sich an eine Beratungsstelle zur Familienplanung, falls Sie eine Beratung zur geeigneten Verhütungsmethode benötigen.

Kernbotschaften:

• Vor Beginn der Behandlung mit Depakine müssen Sie mithilfe eines Schwangerschaftstests eine Schwangerschaft ausschließen, wobei Ihr Arzt dieses Ergebnis bestätigen muss.
• Während der gesamten Behandlung mit Depakine müssen Sie eine wirksame Methode zur Schwangerschaftsverhütung (Kontrazeption) anwenden.
• Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über geeignete Methoden zur Schwangerschaftsverhütung (Kontrazeption). Ihr Arzt wird Ihnen Informationen zur Verhütung einer Schwangerschaft geben und Sie eventuell weiter an einen Spezialisten zur diesbezüglichen Beratung verweisen.
• Sie müssen regelmäßig (mindestens einmal im Jahr) einen Spezialisten aufsuchen, der auf die Behandlung von Epilepsie spezialisiert ist. Während dieses Besuchs wird Ihr Arzt sich davon überzeugen, dass Sie alle Risiken und Ratschläge zur Anwendung von Valproat während der Schwangerschaft kennen und diese verstanden haben.
• Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie beabsichtigen, schwanger zu werden.
• Sprechen Sie unverzüglich mit Ihrem Arzt, wenn Sie schwanger sind oder vermuten,

schwanger zu sein.

ICH NEHME DEPAKINE EIN UND BEABSICHTIGE NICHT, SCHWANGER ZU WERDEN

Wenn Sie die Behandlung mit Depakine fortsetzen und nicht beabsichtigen, schwanger zu werden, müssen Sie sicherstellen, dass Sie während der gesamten Behandlung mit Depakine ohne Unterbrechung eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder wenden Sie sich an eine Beratungsstelle zur Familienplanung, falls Sie eine Beratung zur geeigneten Verhütungsmethode benötigen.

Kernbotschaften:

• Während der gesamten Behandlung mit Depakine müssen Sie eine wirksame Methode zur Schwangerschaftsverhütung (Kontrazeption) anwenden.
• Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über Maßnahmen zur Empfängnisverhütung (Kontrazeption). Ihr Arzt wird Ihnen Informationen zur Verhütung einer Schwangerschaft geben und Sie eventuell weiter an einen Spezialisten zur diesbezüglichen Beratung verweisen.
• Sie müssen regelmäßig (mindestens einmal im Jahr) einen Spezialisten aufsuchen, der auf die Behandlung von Epilepsie spezialisiert ist. Während dieses Besuchs wird Ihr Arzt sich davon überzeugen, dass Sie alle Risiken und Ratschläge zur Anwendung von Valproat während der Schwangerschaft kennen und diese verstanden haben.
• Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie beabsichtigen, schwanger zu werden.
• Sprechen Sie unverzüglich mit Ihrem Arzt, wenn Sie schwanger sind oder vermuten, schwanger zu sein.

ICH NEHME DEPAKINE EIN UND BEABSICHTIGE, SCHWANGER ZU WERDEN

Wenn Sie beabsichtigen, schwanger zu werden, müssen Sie zuerst einen Termin mit Ihrem Arzt
vereinbaren.

Sie dürfen weder die Einnahme von Depakine noch Ihre Empfängnisverhütung beenden, bevor Sie darüber mit Ihrem Arzt gesprochen haben. Ihr Arzt wird Sie weiter beraten.

Bei Babys von Müttern, die mit Valproat behandelt wurden, besteht ein schwerwiegendes Risiko für Geburtsfehler und Entwicklungsprobleme, die zu schwerwiegenden Behinderungen führen können. Ihr Arzt wird Sie an einen Spezialisten überweisen, der auf die Behandlung von Epilepsie spezialisiert ist, damit dieser bereits frühzeitig alternative Behandlungsoptionen prüfen kann. Ihr Spezialist kann einige Maßnahmen ergreifen, damit Ihre Schwangerschaft so reibungslos wie möglich verläuft und die Risiken für Sie und Ihr ungeborenes Kind so weit wie möglich gesenkt werden können.

Eventuell wird Ihr Spezialist, lange bevor Sie schwanger werden, die Dosis von Depakine verändern oder Sie auf ein anderes Arzneimittel umstellen oder die Behandlung mit Depakine beenden. Damit wird sichergestellt, dass Ihre Erkrankung stabil bleibt.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über die Einnahme von Folsäure, wenn Sie beabsichtigen, schwanger zu werden. Folsäure kann das allgemeine Risiko für Spina bifida und eine frühe Fehlgeburt verringern, das bei allen Schwangerschaften besteht. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass sie das Risiko für Geburtsfehler senkt, das mit der Einnahme von Valproat verbunden ist.

Kernbotschaften:

• Sie dürfen die Einnahme von Depakine nur dann beenden, wenn Ihr Arzt Sie dazu auffordert.
• Beenden Sie Ihre Schwangerschaftsverhütung (Kontrazeption) nicht, bevor Sie mit Ihrem Arzt gesprochen haben und gemeinsam einen Plan erarbeitet haben, um sicherzustellen, dass Ihre Erkrankung gut eingestellt ist und die Risiken für Ihr Baby minimiert wurden.
• Zuerst müssen Sie einen Termin mit Ihrem Arzt vereinbaren. Während dieses Besuchs wird Ihr Arzt sich davon überzeugen, dass Sie alle Risiken und Ratschläge zur Anwendung von Valproat während der Schwangerschaft kennen und diese verstanden haben.
• Ihr Arzt wird, lange bevor Sie schwanger werden, versuchen, Sie auf ein anderes Arzneimittel umzustellen, oder die Behandlung mit Depakine beenden.
• Sie müssen unverzüglich einen Termin mit Ihrem Arzt vereinbaren, wenn Sie schwanger sind oder vermuten, schwanger zu sein.

ICH BIN SCHWANGER UND NEHME DEPAKINE EIN

Sie dürfen die Einnahme von Depakine nur dann beenden, wenn Ihr Arzt Sie dazu auffordert, da sich ansonsten Ihr Zustand verschlechtern kann. Sie müssen unverzüglich einen Termin mit Ihrem Arzt vereinbaren, wenn Sie schwanger sind oder vermuten, schwanger zu sein. Ihr Arzt wird Sie weiter beraten.

Bei Babys von Müttern, die mit Valproat behandelt wurden, besteht ein schwerwiegendes Risiko für Geburtsfehler und Entwicklungsprobleme, die zu schwerwiegenden Behinderungen führen können.

Sie werden an einen Spezialisten überwiesen, der auf die Behandlung von Epilepsie spezialisiert ist, damit dieser alternative Behandlungsoptionen prüfen kann.

Für den Ausnahmefall, dass Depakine während der Schwangerschaft die einzig geeignete
Behandlungsoption darstellt, werden sowohl die Behandlung Ihrer Grunderkrankung als auch die
Entwicklung Ihres ungeborenen Kindes sehr engmaschig überwacht. Sie und Ihr Partner können
hinsichtlich einer Schwangerschaft unter Valproat beraten und unterstützt werden.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über die Einnahme von Folsäure. Folsäure kann das allgemeine Risiko für Spina bifida und eine frühe Fehlgeburt verringern, das bei allen Schwangerschaften besteht. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass sie das Risiko für Geburtsfehler senkt, das mit der Einnahme von Valproat verbunden ist.

Kernbotschaften:

• Sie müssen unverzüglich einen Termin mit Ihrem Arzt vereinbaren, wenn Sie schwanger sind oder vermuten, schwanger zu sein.
• Sie dürfen die Einnahme von Depakine nur dann beenden, wenn Ihr Arzt Sie dazu auffordert.
• Kümmern Sie sich darum, dass Sie an einen Spezialisten überwiesen werden, der auf die Behandlung von Epilepsie spezialisiert ist, damit dieser die Notwendigkeit alternativer Behandlungsoptionen prüfen kann.
• Sie müssen über die Risiken von Depakine während der Schwangerschaft ausführlich aufgeklärt werden, einschließlich der Teratogenität (Geburtsfehler), und über körperliche und geistige Entwicklungsstörungen bei Kindern.
• Kümmern Sie sich darum, dass Sie zur pränatalen Überwachung an einen Spezialisten überwiesen werden, damit möglicherweise auftretende Missbildungen erkannt werden können.

Lesen Sie sich bitte unbedingt den Leitfaden für Patienten durch, den Sie von Ihrem Arzt erhalten haben. Ihr Arzt wird mit Ihnen das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung besprechen und Sie bitten, es zu unterschreiben, und es dann behalten. Von Ihrem Arzt oder Apotheker haben Sie zudem eine Patientenkarte erhalten, die Sie an die Risiken bei Anwendung von Valproat während der Schwangerschaft erinnern soll.

Wichtige Hinweise für männliche Patienten

Mögliche Risiken im Zusammenhang mit der Anwendung von Valproat in den drei Monaten vor der Zeugung eines Kindes

Eine Studie deutet auf ein mögliches Risiko für motorische und geistige Entwicklungsstörungen (Probleme in der frühkindlichen Entwicklung) bei Kindern von Vätern hin, die in den drei Monaten vor der Zeugung mit Valproat behandelt wurden. In dieser Studie hatten etwa 5 von 100 Kindern von Vätern, die mit Valproat behandelt wurden, solche Störungen, im Vergleich zu etwa 3 von 100 Kindern von Vätern, die mit Lamotrigin oder Levetiracetam (andere Arzneimittel, die zur Behandlung Ihrer Erkrankung angewendet werden können) behandelt wurden. Das Risiko für Kinder, deren Väter die Behandlung mit Valproat drei Monate (die Zeit, die für die Bildung neuer Spermien notwendig ist) oder länger vor der Zeugung abgesetzt haben, ist nicht bekannt. Da die Studie Limitationen aufweist, ist nicht völlig klar, ob das erhöhte Risiko für motorische und geistige Entwicklungsstörungen, das in dieser Studie festgestellt wurde, durch Valproat verursacht wird. Die Studie war nicht groß genug, um zu zeigen, für welche bestimmte Art von motorischen und geistigen Entwicklungsstörungen bei Kindern möglicherweise ein erhöhtes Risiko besteht.

Als Vorsichtsmaßnahme wird Ihr Arzt mit Ihnen Folgendes besprechen:

• Das mögliche Risiko bei Kindern, deren Väter mit Valproat behandelt wurden.
• Die Notwendigkeit, dass Sie und Ihre Partnerin während der Anwendung von Valproat und für drei Monate nach Absetzen von Valproat eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• Die Notwendigkeit, Ihren Arzt aufzusuchen, sobald Sie beabsichtigen, ein Kind zu zeugen, und bevor Sie die Empfängnisverhütung beenden.
• Die Möglichkeit anderer Medikamente, die zur Behandlung Ihrer Erkrankung eingesetzt werden können, abhängig von Ihrer individuellen Situation.

Sie dürfen während der Behandlung mit Valproat und für drei Monate nach Beendigung der
Behandlung mit Valproat keine Samenspende durchführen.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie beabsichtigen, ein Kind zu bekommen.

Wenn Ihre Partnerin schwanger wird, während Sie in den drei Monaten vor der Empfängnis Valproat eingenommen haben, und Sie Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt. Beenden Sie die Behandlung nicht ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt. Wenn Sie Ihre Behandlung abbrechen, können sich Ihre Symptome verschlimmern.

Sie sollten regelmäßig einen Termin mit Ihrem verschreibenden Arzt vereinbaren.

Bei diesem Besuch wird Ihr Arzt mit Ihnen die Vorsichtsmaßnahmen im Zusammenhang mit der
Anwendung von Valproat und die Möglichkeit anderer Arzneimittel, die zur Behandlung Ihrer
Erkrankung angewendet werden können, abhängig von Ihrer individuellen Situation, besprechen.

Lesen Sie sich bitte unbedingt den Leitfaden für Patienten durch, den Sie von Ihrem Arzt erhalten werden. Von Ihrem Apotheker werden Sie zudem eine Patientenkarte erhalten, die Sie an die Risiken bei Anwendung von Valproat erinnern soll.

• Risiko in Verbindung mit Anfällen

Während der Schwangerschaft stellen epileptische Anfälle ein besonderes Risiko für die Schwangere und das Ungeborene dar.

• Risiko bei Neugeborenen

Sehr selten weisen Neugeborene von Müttern, die in der Schwangerschaft mit Natriumvalproat/Valproinsäure behandelt wurden, eine Störung der Blutgerinnung (Einzelfälle mit letalen Folgen wurden beschrieben), einen niedrigen Blutzuckerspiegel und eine Unterfunktion der Schilddrüse auf. Der Arzt wird in so einem Fall entsprechende Bluttests durchführen.

Bei Neugeborenen, deren Mütter im letzten Drittel der Schwangerschaft valproinsäurehaltige Arzneimittel erhielten, können Entzugserscheinungen auftreten, wie krankhafte Unruhe, Reizbarkeit, Übererregbarkeit, Nervosität, gesteigerte Beweglichkeit (Hyperkinese), Störung des Spannungszustandes der Muskulatur, Zittern, Krämpfe und Störungen bei der Nahrungsaufnahme.

Stillzeit

Valproinsäure geht in die Muttermilch über. Ihr Arzt wird entscheiden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder die Behandlung mit Depakine zu unterbrechen ist.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Achtung: Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit und die Verkehrstüchtigkeit
beeinträchtigen.

Zu Beginn einer Therapie mit Natriumvalproat/Valproinsäure, bei höherer Dosierung und/oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln können Nebenwirkungen, wie z. B. Schläfrigkeit oder Verwirrtheit, das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird.

Eine erfolgreiche Behandlung der Epilepsie ist aber auch die Basis für eine aktive Teilnahme am
Straßenverkehr.

Depakine enthält Natrium.

Dieses Arzneimittel enthält 47,2 mg Natrium (Hauptbestandteil von Kochsalz/Speisesalz) pro
Filmtablette. Dies entspricht 2,4 % der für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen
Natriumaufnahme mit der Nahrung.

3. Wie ist Depakine einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Weibliche Kinder und Frauen im gebärfähigen Alter

Die Behandlung mit Depakine muss von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der auf die Behandlung von Epilepsie oder bipolaren Störungen spezialisiert ist.

Männliche Patienten

Es wird empfohlen, dass Depakine von einem Arzt eingeleitet und überwacht wird, der auf die Behandlung von Epilepsie oder bipolaren Störungen spezialisiert ist – siehe Abschnitt 2. „Wichtige Hinweise für männliche Patienten“.

Falls vom Arzt nicht anders verordnet, ist die empfohlene Dosis:

• Epilepsie

Erwachsene

Anfangsbehandlung: täglich 10–15 mg Natriumvalproat pro kg Körpergewicht. Diese Dosis wird auf 1–2 Gaben pro Tag aufgeteilt.

Beispiel: Ein Patient mit 75 kg, dem eine Dosis von 10 mg/kg verordnet wurde, nimmt pro Tag
1½ Depakine chrono retard 500 mg Tabletten ein; z. B. 1 Tablette am Morgen und ½ Tablette am
Abend.

Danach wird der Arzt in wöchentlichen Intervallen die Dosis schrittweise steigern, bis der gewünschte Erfolg eintritt.

Dauerbehandlung: täglich 20–30 mg Natriumvalproat pro kg Körpergewicht. Der Arzt kann diese
Dosis bei Bedarf verringern oder erhöhen.

Kinder

Die durchschnittliche Dosis beträgt täglich 30 mg Natriumvalproat pro kg Körpergewicht. Der Arzt kann diese Dosis bei Bedarf verringern oder erhöhen.

Für Kleinkinder unter 3 Jahren und ältere Patienten mit Schluckbeschwerden stehen Ihnen auch
Depakine 300 mg/ml Tropfen zur Verfügung.

Innerhalb der oralen Arzneimittel sind die folgenden Darreichungsformen für die Anwendung bei
Kindern unter 11 Jahren besser geeignet (Sirup, orale Lösungen und Granulat).

Jugendliche (ab 12 Jahren)

Die durchschnittliche Dosis bei Jugendlichen beträgt täglich 25 mg Natriumvalproat pro kg
Körpergewicht.

Ältere Patienten (über 65 Jahre)

Der Arzt wird die Dosis entsprechend der Stärke der Beschwerden festlegen.

Die Tabelle gibt Ihnen die empfohlenen Tagesdosen an:

(inklusive älterer
Patienten)

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Entsprechend der Stärke der Beschwerden kann der Arzt eine geringere Dosis verordnen.

Patienten mit Nierenproblemen

Ihr Arzt entscheidet möglicherweise, Ihre Dosierung anzupassen.

• Manien bei bipolaren Störungen

Die tägliche Dosis sollte individuell von Ihrem Arzt festgelegt und kontrolliert werden.

Anfangsdosis:

Die empfohlene Anfangsdosis ist 750 mg pro Tag.

Durchschnittliche Tagesdosis:

Die empfohlene Tagesdosis liegt üblicherweise zwischen 1000 mg und 2000 mg (2 und 4 Tabletten).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Retardtabletten sollen unzerkaut möglichst eine Stunde vor dem Essen (morgens nüchtern)
eingenommen werden. Falls dabei gastrointestinale Nebenwirkungen auftreten, nehmen Sie die
Retardtabletten unzerkaut während oder nach einer Mahlzeit ein. Schlucken Sie die Tabletten
zusammen mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. 1 Glas Wasser).

Dauer der Anwendung

Über die Dauer Ihrer Behandlung entscheidet der Arzt.

Wenn Sie eine größere Menge von Depakine eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie versehentlich zu viele Depakine-Tabletten eingenommen haben, kann es zu
unterschiedlichen Beschwerden kommen:

Pupillenverengung, eingeschränkte Atemfunktion, Übersäuerung des Blutes, verminderte Reflexe,
eventuell auch Koma.

Sehr hohe Valproinsäurespiegel im Serum können auch eine erhöhte Anfallsneigung zur Folge haben. Erhöhter Hirndruck wurde beobachtet. Eine massive Überdosierung kann auch letal enden.

Informationen für das medizinische Fachpersonal befinden sich am Ende dieser
Gebrauchsinformation.

Wenn Sie die Einnahme von Depakine vergessen haben

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben. Setzen Sie stattdessen die Behandlung mit der nächsten Dosis wie gewohnt fort.

Wenn Sie die Einnahme von Depakine abbrechen

Für den Behandlungserfolg ist die regelmäßige Einnahme von Depakine in der von Ihrem Arzt vorgeschriebenen Dosierung erforderlich. Wenn Sie die Behandlung vorzeitig abbrechen, können die ursprünglichen Beschwerden wiederum auftreten.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Bei der Angabe von Nebenwirkungen werden folgende international übliche Häufigkeitsangaben
verwendet:

Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen):

• Zittern (vorübergehend und/oder dosisabhängig kann Zittern der Hände und Schläfrigkeit auftreten)
• Übelkeit

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

• Blutarmut, verminderte Anzahl roter Blutkörperchen, kann zu Blässe, Schwäche und Kurzatmigkeit führen
• Starke Verminderung der Blutplättchen, wodurch erhöhtes Risiko einer Blutung und Neigungen zu Blutergüssen bestehen
• Verminderte Natriumkonzentration im Blut
• Appetitlosigkeit
• Erhöhter Appetit
• Reizbarkeit, Halluzinationen, Verwirrtheitszustände, Aggressionen*, Aufregung*, Störung der Aufmerksamkeit*
• Extrapyramidale Störungen (Bewegungsstörungen, die die Steuerung der Muskeltätigkeit durch das Gehirn betreffen)
• Regungslosigkeit, Schläfrigkeit, Krämpfe, Gedächtnisstörungen, Kopfschmerzen, Augenzittern, Schwindel
• Hörverlust
• Blutungen
• Erbrechen
• Erkrankungen des Zahnfleisches, Zahnfleischwucherung, Entzündung der Mundschleimhaut – Oberbauchschmerzen, Durchfall
• Überempfindlichkeitsreaktionen
• Vorübergehender und/oder dosisabhängiger Haarausfall
• Schmerzhafte Regelblutungen
• Gewichtszunahme
• Nagel- und Nagelbettentzündungen
• Harninkontinenz (ungewolltes Wasserlassen)

Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):

• Stark verringerte Zahl aller Blutzellen, die zu Schwäche und erhöhter Anfälligkeit für Infektionen und Blutergüsse führt
• Vorübergehende Verminderung der weißen Blutkörperchen
• Starke Verminderung aller Blutzellen
• Vermehrte Bildung des sog. „antidiuretischen“ Hormons (erhöhter Wassergehalt im Gewebe) – Überproduktion von männlichen Geschlechtshormonen bei Mädchen oder Frauen (Hyperandrogenismus), (vermehrte Behaarung, Vermännlichung, Akne, männliche Glatzenbildung und/oder erhöhte Androgenkonzentration)
• Einzelfälle von Regungslosigkeit bis hin zu vorübergehendem Koma, zum Teil mit epileptischen Anfällen verbunden. Diese Beschwerden verschwinden bei Verringerung der Dosis oder Beendigung der Behandlung. Die Mehrzahl dieser Fälle trat bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Arzneimitteln gegen Epilepsie (v. a. mit Phenobarbital oder Topiramat) oder nach einer raschen Dosiserhöhung auf.
• Erhöhte Muskelspannung, Bewegungsstörungen (besonders bei Behandlungsbeginn)
• Kurz nach Anwendung valproinsäurehaltiger Arzneimittel kann eine vorübergehende Hirnschädigung in Form von Koma auftreten (nach Ende der Behandlung verschwindet diese Nebenwirkung).
• Lethargie, Missempfindung (Kribbeln oder Taubheit) in Händen und Füßen oder brennendes Gefühl
• Vorübergehende Parkinsonerkrankung (Muskelzittern, Maskengesicht, eingeschränkte Bewegungen)
• Entzündung der Blutgefäße, oft in Verbindung mit Hautausschlägen
• Schwierigkeiten zu atmen, Schmerzen oder Druck in der Brust (besonders beim Einatmen), Kurzatmigkeit und trockener Husten wegen einer Flüssigkeitsansammlung um die Lunge herum (Pleuraerguss). Suchen Sie sofort einen Arzt auf, wenn Sie diese Nebenwirkungen bemerken. Möglicherweise benötigen Sie dringend medizinische Betreuung.
• Vermehrte Speichelbildung
• Entzündung der Bauchspeicheldrüse, welche zu starken Schmerzen im Bauch-/Unterleibsbereich und Rücken führen kann (in schwersten Fällen mit letalem Ausgang). Ein besonderes Risiko besteht bei Kindern, die zugleich mit mehreren Arzneimitteln gegen Epilepsie behandelt werden.
• Leberfunktionsstörungen
• Allergische, schmerzhafte Schwellung von Haut und Schleimhaut, v. a. im Gesichtsbereich, Arzneimittelausschlag
• Haarstörungen (z. B. veränderte Haartextur, Veränderung der Haarfarbe, abnormales Haarwachstum)
• Knochenerkrankungen wie Ausdünnung der Knochen (Osteopenie und Osteoporose) und Knochenbrüche (Frakturen). Fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker bei Langzeitbehandlung mit Antiepileptika, einer Vorgeschichte mit Osteoporose oder wenn Sie Steroide einnehmen, um Rat.
• Nierenversagen (Anzeichen kann eine verminderte Harnmenge sein). Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, wenn diese schwerwiegende Nebenwirkung auftritt.

Möglicherweise benötigen Sie dringend ärztliche Betreuung.

• Ausbleiben der Monatsblutung
• Abnahme der Körpertemperatur, Schwellungen in Knöcheln, Füßen oder Fingern
• Anstieg der Anfallshäufigkeit und Verstärkung der Krampfanfälle. Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt.

Selten (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen):

• Störung des Knochenmarks (unreife rote Blutzellen, mit starker Verminderung bestimmter weißer Blutzellen, erhöht die Anfälligkeit auf Infektionen, Fieber)
• Erkrankung des Knochenmarks inklusive Blutarmut, starke Verminderung der weißen Blutkörperchen, eingeschränkte Produktion von roten Blutzellen, vergrößerte rote Blutzellen – Allergische Reaktionen
• Arzneimittelreaktion mit Fieber, Hautausschlag, Anstieg der Leberwerte mit unterschiedlich schwerem Verlauf (DRESS-Syndrom)
• Unterfunktion der Schilddrüse, die zu Müdigkeit und Gewichtszunahme führen kann
• Veränderte Ammoniumwerte im Blut (mäßig veränderte Ammoniumwerte im Blut bei normalen Leberfunktionstests). Bei Symptomen wie Gleichgewichts- und Koordinationsstörungen, Abgeschlagenheit oder verminderte Aufmerksamkeit, in Verbindung mit Erbrechen, informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt. Möglicherweise benötigen Sie dringend ärztliche Betreuung.
• Abnormales Verhalten*
• Gesteigerte Aktivität*
• Lernbehinderung*
• Vor allem bei höherer Dosierung oder bei Behandlung mit mehreren Arzneimitteln gegen Epilepsie: chronische Erkrankung/Schädigung des Gehirns
• Vorübergehender geistiger Abbau, verbunden mit einem vorübergehenden Schrumpfen des Großhirns (die Beschwerden verschwinden nach Ende der Behandlung)
• Beeinträchtigung der Denkleistung
• Entzündlicher Hautausschlag oder schwere blasenförmige/schälende Hautreaktionen (sog.

„Stevens-Johnson-Syndrom“, „toxische epidermale Nekrolyse“, „Erythema multiforme“)

• Allergische, schmerzhafte Schwellung von Haut und Schleimhaut, v. a. im Gesichtsbereich, Arzneimittelausschlag
• Autoimmunerkrankung: chronische Entzündungen an der Haut, den Gelenken, dem Nervensystem und den inneren Organen
• Zerfall von Muskelzellen, kann in weiterer Folge zu Nierenproblemen führen
• Bettnässen
• bakterielle Erkrankung der Niere
• Ausscheidung großer Mengen Urin und Durstgefühl („Fanconi-Syndrom“)
• Unfruchtbarkeit beim Mann ist in der Regel nach Absetzen der Behandlung reversibel und kann auch nach einer Dosisreduktion reversibel sein; Vergrößerung der Eierstöcke
• Verminderung der Proteinkonzentration (Fibrinogen) im Blut, Verlängerung der Blutungszeit (meist ohne äußere Anzeichen und vor allem bei hoher Dosierung)
• Biotinmangel, Stoffwechselstörung (sog. „Biotinidasemangel“)
• Fettsucht
• Doppeltsehen

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

• erniedrigte Carnitinspiegel (in Untersuchungen des Bluts oder der Muskeln)
• dunklere Bereiche der Haut und Schleimhaut (Hyperpigmentierung)

*Diese Nebenwirkungen wurden v. a. bei Kindern und Jugendlichen beobachtet.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgelisteten Nebenwirkungen
schwerwiegend wird oder länger als ein paar Tage anhält; Sie benötigen möglicherweise eine
medizinische Behandlung.

Zusätzliche Nebenwirkungen bei Kindern

Einige Nebenwirkungen von Valproat treten bei Kindern häufiger auf oder sind im Vergleich zu Erwachsenen schwerwiegender. Dazu gehören Leberschäden, Entzündung der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis), Aggression, Unruhe, Aufmerksamkeitsstörungen, abnormales Verhalten, Hyperaktivität und Lernschwäche.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 Wien

Österreich

Fax: +43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Depakine aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Tablettendose fest verschlossen halten.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton nach „Verwendbar bis“ angegebenen
Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des
angegebenen Monats.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Depakine enthält

• Die Wirkstoffe sind: Natriumvalproat und Valproinsäure.

1 Filmtablette enthält 333 mg Natriumvalproat und 145 mg Valproinsäure (insgesamt

entsprechend 500 mg Natriumvalproat).

• Die sonstigen Bestandteile sind: Hypromellose, Ethylcellulose, Saccharin-Natrium, Siliziumdioxid, Macrogol 6000, Eudragit, Talkum, Titandioxid (E 171).

Hinweis:

Die Tablettenhülle kann manchmal mit dem Stuhl ausgeschieden werden. Das ist unbedenklich, da diese Hülle keinen Wirkstoff enthält.

Wie Depakine aussieht und Inhalt der Packung

Weiße, ovale Tabletten (Retardtabletten) mit einer Bruchkerbe auf beiden Seiten. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Die Tabletten sind in weiße Kunststoffdosen mit Deckel verpackt.

Packungsgröße: 50 Tabletten.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Pharmazeutischer Unternehmer

sanofi-aventis GmbH, Turm A, 29. OG, Wienerbergstraße 11, 1100 Wien, Österreich

Hersteller

Sanofi Winthrop Industrie, 1 rue de la Vierge, Ambarès & Lagrave, 33565 Carbon Blanc Cedex,
Frankreich

Sanofi-aventis. S.A., Ctra. C-35 (La Batllòria-Hostalric) Km. 63.09, 17404 Riells I Viabrea (Girona),

Spanien

Z. NR.: 1-19786

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Oktober 2025.

Weitere Informationsquellen

Ausführliche und aktualisierte Informationen zu diesem Arzneimittel können Sie erhalten, indem Sie den QR-Code, der sich weiter unten in der Gebrauchsinformation befindet, mit Ihrem Smartphone scannen. Dieselben Informationen sind auch unter der folgenden Internetadresse abrufbar:

qr.valproatundich.at
Die folgenden Informationen sind für medizinisches Fachpersonal bestimmt:

Symptome und Behandlung einer Überdosierung mit Natriumvalproat

Symptome

Das Bild einer massiven Überdosierung ist üblicherweise gekennzeichnet durch Koma, Muskelschwäche, Hypo- bzw. Areflexie, Miosis, respiratorische Störungen, metabolische Azidose, Hypotension und Kreislaufkollaps/Schock. Die Symptome einer Überdosierung können jedoch unterschiedlich sein. Sehr hohe Plasmaspiegel von Valproinsäure führen zu neurologischen Störungen wie beispielsweise erhöhter Anfallsneigung. Fälle intrakranieller Drucksteigerung aufgrund eines zerebralen Ödems wurden beobachtet. Einzelfälle massiver Überdosierung mit tödlichem Ausgang sind aus der Literatur bekannt.

Aufgrund des in der Valproatformulierung enthaltenen Natriumgehalts kann es bei Überdosierung zu einer Hypernatriämie kommen.

Therapie

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Die Therapie ist deshalb auf allgemeine symptomatische Maßnahmen zur Entfernung des Wirkstoffes aus dem Organismus und Stützung der Vitalfunktionen beschränkt: Magenspülung (bis 10–12 Stunden nach oraler Einnahme) unter Aspirationsschutz sowie gegebenenfalls intensivmedizinische Überwachung.

Hämodialyse und forcierte Diurese können wirksam sein, jedoch wird dabei nur der freie Anteil an Valproinsäure (ca. 10 %) ausgeschieden. Die Peritonealdialyse ist wenig wirksam. Über die Wirksamkeit der hämatogenen Kohleperfusion sowie der kompletten Plasmasubstitution und - transfusion liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Aus diesem Grund wird eine intensive internistische Therapie ohne spezielle Detoxikationsverfahren, besonders bei Kindern, aber mit Kontrolle der Serumkonzentration empfohlen.

In einigen Fällen wurde die intravenöse Gabe von Naloxon zur Aufhellung der
Bewusstseinseintrübung als wirksam beschrieben.

Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle
Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind
aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von
Nebenwirkungen siehe Abschnitt 4.8.

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Depakine chrono retard 300 mg Filmtabletten
Depakine chrono retard 500 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Filmtablette enthält 199,8 mg Natriumvalproat und 87 mg Valproinsäure (insgesamt

entsprechend 300 mg Natriumvalproat).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 28,3 mg Natrium/Filmtablette.

1 Filmtablette enthält 333 mg Natriumvalproat und 145 mg Valproinsäure (insgesamt

entsprechend 500 mg Natriumvalproat).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 47,2 mg Natrium/Filmtablette.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Retardtablette.

Weiße, ovale Tabletten mit einer Bruchrille auf beiden Seiten. Die Tablette kann in gleiche Dosen
geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Epilepsien

Zur Behandlung primär generalisierter, sekundär generalisierter und fokaler epileptischer Anfallsformen.

Bipolare Störungen

Behandlung manischer Episoden bei einer bipolaren Störung, wenn Lithium kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird. Die weiterführende Behandlung nach einer manischen Episode kann bei Patienten in Erwägung gezogen werden, die auf Valproat bei der Behandlung der akuten Manie angesprochen haben.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die tägliche Dosierung ist individuell zu adaptieren an Alter, Körpergewicht und individuelle
Empfindlichkeit gegenüber Valproinsäure und zu kontrollieren.

Da es keine therapeutisch relevante Korrelation zwischen Tagesdosis, Serumkonzentration und therapeutischem Effekt gibt, ist die optimale Dosierung anhand der klinischen Response zu bestimmen. Falls keine adäquate Anfallskontrolle erzielt wird oder ein Verdacht auf Nebenwirkungen besteht, kann zusätzlich zum klinischen Monitoring die Bestimmung der Valproinsäure-Serumspiegel in Erwägung gezogen werden. Üblicherweise liegt der effektive Bereich zwischen 40–100 mg/l (300– 700 μmol/l).

Die Retardformulierung reduziert Plasmaspitzen und ermöglicht über das gesamte Dosierungsintervall annähernd gleichbleibende Plasmaspiegel.

Für die Anwendung bei Kleinkindern unter 3 Jahren oder bei Patienten mit Schluckbeschwerden
stehen auch Depakine 300 mg/ml Tropfen zur Verfügung.

Epilepsie

Die Epilepsiebehandlung ist immer eine Langzeitbehandlung.

Über die Dosiseinstellung, die Behandlungsdauer und das Absetzen von Depakine sollte ein Facharzt (Neurologe, Neuropädiater) aufgrund der individuellen Situation entscheiden. Im Regelfall ist eine Verringerung der Dosis oder ein Absetzen des Arzneimittels frühestens nach 2- bis 3-jähriger Anfallsfreiheit in Erwägung zu ziehen. Das Absetzen muss schrittweise über einen Zeitraum von einem bis zwei Jahren erfolgen. Kinder kann man aus der Dosierung pro kg Körpergewicht „herauswachsen“ lassen, statt ihre Dosis dem Alter entsprechend anzupassen; der EEG-Befund darf sich dabei jedoch nicht verschlechtern.

Erfahrungen mit der Langzeitanwendung von Valproat liegen nur im begrenzten Umfang vor, dies gilt besonders für Kinder unter 6 Jahren.

Allgemeine Richtlinien zur Therapieeinleitung

• Bei Patienten ohne zusätzliche Antiepileptikatherapie empfiehlt sich eine einschleichende Dosierung mit stufenweiser Dosiserhöhung jeden 2.–3. Tag bis zum Erreichen der optimal wirksamen Dosis innerhalb von etwa einer Woche.
• Bei Patienten, die bereits andere Antiepileptika erhalten, soll die Substitution mit Valproinsäure/Natriumvalproat progressiv erfolgen. Ein Erreichen der optimal wirksamen Dosis innerhalb von zwei Wochen ist anzustreben, während die vorausgegangene Medikation ausgeschlichen bzw. dann zur Gänze abgesetzt wird.
• Bei Patienten, die mit Valproinsäure/Natriumvalproat behandelt werden, soll, falls notwendig, eine zusätzliche Therapie mit einem anderen Antiepileptikum einschleichend erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).

Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter Die Behandlung mit Valproat muss von einem in der Therapie von Epilepsie oder bipolaren Störungen erfahrenen Spezialisten eingeleitet und überwacht werden. Valproat darf nur dann bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter angewendet werden, wenn andere Behandlungen nicht wirksam sind oder nicht vertragen werden.

Valproat wird entsprechend dem Valproat-Schwangerschaftspräventionsprogramm verschrieben und abgegeben (Abschnitte 4.3 und 4.4).

Nutzen und Risiko sollten bei regelmäßigen Überprüfungen der Behandlung sorgfältig abgewogen
werden.

Valproat sollte vorzugsweise als Monotherapie und in der niedrigsten wirksamen Dosis verschrieben werden, wenn möglich als Retardformulierung. Die tägliche Dosis sollte in mindestens zwei Einzeldosen aufgeteilt werden (siehe Abschnitt 4.6).

Männer
Es wird empfohlen, dass Valproat von einem in der Behandlung von Epilepsie oder bipolaren
Störungen erfahrenen Spezialisten eingeleitet und überwacht wird (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Dosierung bei Erwachsenen Bei Behandlungsbeginn beträgt die Dosis üblicherweise 10–15 mg/kg Körpergewicht/Tag, danach wird bis zur optimalen Dosierung im wöchentlichen Intervall auftitriert. Die Erhaltungsdosis liegt im Allgemeinen im Bereich von 20–30 mg/kg Körpergewicht/Tag. Falls in diesem Dosisbereich keine Anfallskontrolle erzielt wird, ist es möglich, die Dosis weiter zu erhöhen. Bei einer Tagesdosis über 50 mg/kg Körpergewicht/Tag ist jedoch eine sorgfältige Überwachung des Patienten notwendig (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung bei Kindern
Bei Kindern liegt die übliche Dosis bei 30 mg/kg Körpergewicht/Tag.

Dosierung bei Jugendlichen (ab 12 Jahren)
Bei Jugendlichen liegt die übliche Dosis bei 25 mg/kg Körpergewicht/Tag.

Dosierung bei älteren Patienten (> 65 Jahre)
Bei älteren Patienten wird die Dosis in Abhängigkeit von der Anfallskontrolle bestimmt.

Folgende Tagesdosen werden empfohlen:

Die Tagesdosis ist auf 1–2 Einzelgaben aufzuteilen.

Dosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz und/oder Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann es erforderlich sein, die Dosis zu verringern, oder bei
Patienten, die eine Hämodialyse erhalten, die Dosis zu erhöhen. Valproat ist dialysierbar (siehe
Abschnitt 4.9). Die Dosierung sollte entsprechend der klinischen Überwachung des Patienten
angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen kann eine Reduktion der Dosis notwendig sein. Da es keine relevante Korrelation zwischen Dosis und Serumspiegel gibt, sollte die Dosis in Abhängigkeit vom klinischen Bild angepasst werden.

Kinder und Jugendliche

Innerhalb der oralen Arzneimittel sind die folgenden Darreichungsformen für die Anwendung bei Kindern unter 11 Jahren besser geeignet (Sirup, orale Lösungen und Granulat).

Manische Episoden bei bipolaren Störungen

Dosierung bei Erwachsenen
Die tägliche Dosierung sollte individuell durch den behandelnden Arzt festgelegt und kontrolliert
werden.

Die initial empfohlene tägliche Dosis ist 750 mg. Zudem zeigte in klinischen Studien eine Anfangsdosis von 20 mg Valproat/kg Körpergewicht ebenfalls ein akzeptables Sicherheitsprofil. Die Retardzubereitungen können ein- oder zweimal täglich gegeben werden. Die Dosis sollte so schnell wie möglich gesteigert werden, um die niedrigste therapeutische Dosis zu erreichen, die den gewünschten klinischen Effekt erzielt. Die tägliche Dosis sollte an das klinische Ansprechen angepasst werden, um die niedrigste wirksame Dosis für den Patienten individuell festzulegen.

Die durchschnittliche Tagesdosis liegt üblicherweise zwischen 1000 und 2000 mg Valproat. Patienten, die mehr als 45 mg/kg Körpergewicht/Tag erhalten, sollten sorgfältig überwacht werden.

Die weiterführende Behandlung einer manischen Episode bei einer bipolaren Störung sollte unter
Verwendung der niedrigsten effektiven Dosis individuell angepasst werden.

Dosierung bei Kindern und Jugendlichen
Die Wirksamkeit von Depakine bei der Behandlung einer manischen Episode bei einer bipolaren
Störung wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.

Betreffend Sicherheitsinformationen bei Kindern siehe Abschnitt 4.8.

Art und Dauer der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Retardtabletten sollen möglichst eine Stunde vor dem Essen (morgens nüchtern) eingenommen werden. Falls dabei gastrointestinale Nebenwirkungen auftreten, sollten die Retardtabletten während oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Sie sollen unzerkaut, ganz oder in zwei Hälften, mit reichlich Flüssigkeit (z. B. einem Glas Wasser) geschluckt werden.

Der verzögerte Freisetzungsprozess und die Beschaffenheit der Hilfsstoffe dieser Formulierung führen dazu, dass die inerte Matrix im Verdauungstrakt nicht resorbiert, sondern nach Freisetzung der Wirkstoffe im Stuhl ausgeschieden wird.

Die Dauer der Behandlung wird vom behandelnden Arzt festgelegt.

4.3 Gegenanzeigen

Depakine ist in folgenden Fällen kontraindiziert:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,
• akute Hepatitis,
• chronische Hepatitis,
• schwerwiegende Lebererkrankungen in der eigenen oder Familienanamnese, besonders wenn diese auf Arzneimittel (v. a. Natriumvalproat/Valproinsäure-Therapie) zurückzuführen sind,
• hepatische Porphyrie,
• Patienten mit bekannten Harnstoffzykluserkrankungen (siehe Abschnitt 4.4),
• bei einem unbehandelten systemischen primären Carnitinmangel (siehe Abschnitt 4.4 unter „Patienten mit Risiko für eine Hypocarnitinämie“).

Behandlung von Epilepsie

• während der Schwangerschaft, es sei denn, es stehen keine geeigneten alternativen Behandlungen zur Verfügung (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6),
• bei Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, die Bedingungen des Schwangerschaftspräventionsprogramms werden eingehalten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Behandlung von bipolaren Störungen

• während der Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6),
• bei Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, die Bedingungen des Schwangerschaftspräventionsprogramms werden eingehalten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Valproat darf nicht angewendet werden bei Patienten, die unter mitochondrialen Erkrankungen leiden, die durch Mutationen in dem das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) codierenden Kerngen verursacht sind, wie beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom, sowie bei Kindern im Alter unter 2 Jahren, bei denen der Verdacht auf eine POLG-verwandte Erkrankung (siehe Abschnitt 4.4) besteht.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Spezielle Warnhinweise Leberschädigung

Gelegentlich sind schwere Schädigungen der Leber, u. U. mit tödlichem Ausgang, beobachtet worden. Am häufigsten betroffen sind Säuglinge und Kleinkinder unter 3 Jahren, die an schweren epileptischen Anfällen leiden. Das Risiko einer Leberschädigung ist, insbesondere bei Kombinationsbehandlung mit mehreren Antiepileptika oder wenn zusätzlich eine Hirnschädigung, mentale Retardierung, eine angeborene Stoffwechselerkrankung einschließlich mitochondrialer Erkrankungen wie Carnitinmangel, Störungen des Harnstoffzyklus, POLG-Mutationen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4) und/oder eine degenerative Erkrankung vorliegen, erhöht. Bei diesen Patienten soll die Valproinsäure/Natriumvalproat-Behandlung mit besonderer Vorsicht und als Monotherapie erfolgen. Leberschäden wurden in der Mehrzahl der Fälle innerhalb der ersten 6 Monate der Therapie beobachtet, insbesondere zwischen der zweiten und 12. Woche. Bei Kindern über 3 Jahre nimmt die Häufigkeit der Erkrankung signifikant ab.

Der Verlauf der Erkrankungen kann letal sein. Ein gemeinsames Auftreten von Hepatitis und
Pankreatitis erhöht das Risiko eines letalen Verlaufs.

Mögliche Symptome Klinische Symptome sind entscheidend für eine frühe Diagnose. Anzeichen, die einem Leberschaden vorausgehen können, sollten besonders bei Risikopatienten beachtet werden:

• unspezifische Symptome mit plötzlichem Beginn, wie z. B. Asthenie, Appetitverlust, Lethargie und Benommenheit, die manchmal auch mit wiederholtem Erbrechen und Bauchschmerzen einhergehen,
• Wiederauftreten epileptischer Anfälle bei Epilepsiepatienten.

Patienten (bei Kindern deren Angehörige) sollten angewiesen werden, beim Auftreten der genannten Symptome umgehend einen Arzt zu konsultieren. In diesem Fall sind eine sofortige klinische Untersuchung sowie eine Kontrolle der Leberfunktion durchzuführen.

Maßnahmen zur Früherkennung einer Leberschädigung Leberfunktionstests sind vor Beginn der Behandlung sowie (insbesondere bei Risikopatienten) periodisch während der ersten 6 Therapiemonate durchzuführen. Neben den üblichen Untersuchungen sind Tests, die Aufschluss über die Proteinsynthese, insbesondere die Prothrombinrate, geben, besonders relevant. Eine Bestätigung einer ungewöhnlich niedrigen Prothrombinrate, besonders in Verbindung mit anderen Abnormitäten (signifikanter Abfall von Fibrinogen und Gerinnungsfaktoren, erhöhter Bilirubinspiegel sowie erhöhte Transaminasen), erfordert eine Beendigung der Therapie mit Valproinsäure/Natriumvalproat. Falls zusätzlich begleitend Acetylsalicylsäure eingenommen wird, sollte diese als Vorsichtsmaßnahme ebenfalls abgesetzt werden, da sie über denselben Pfad metabolisiert wird.

Bei Änderungen der Begleitmedikation (Dosissteigerung oder Hinzunahme), von denen bekannt ist, dass sie sich auf die Leber auswirken, sollte die Überwachung der Leberfunktion gegebenenfalls wieder aufgenommen werden (siehe auch Abschnitt 4.5 zum Risiko von Leberschädigungen durch Salicylate, andere Antikonvulsiva einschließlich Cannabidiol).

Der behandelnde Arzt sollte jedoch berücksichtigen, dass in Einzelfällen Werte der Leberenzyme auch unabhängig von einer Leberfunktionsstörung, insbesondere zu Beginn der Behandlung, vorübergehend erhöht sein können.

Pankreasschädigung

Sehr selten wurde vom Auftreten schwerer Pankreatitiden berichtet, die auch tödlich verlaufen
können. Das Risiko eines tödlichen Ausgangs ist bei Kleinkindern am höchsten und verringert
sich mit zunehmendem Alter. Mögliche Risikofaktoren für die Entstehung einer schweren
Pankreatitis sind schwere Anfallsformen bzw. schwere neurologische Störungen bei
gleichzeitiger antikonvulsiver Kombinationstherapie. Gemeinsames Auftreten von
Leberversagen und Pankreatitis erhöht das Risiko eines tödlichen Ausgangs. Die Patienten sind
anzuweisen, bei Auftreten möglicher Anzeichen einer Pankreatitis (wie etwa
Oberbauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen) unverzüglich den Arzt zu konsultieren. Bei diesen
Patienten hat eine genaue medizinische Abklärung (einschließlich Bestimmung der
Serumamylase) zu erfolgen; falls eine Pankreatitis diagnostiziert wird, ist
Valproinsäure/Natriumvalproat abzusetzen.

Patienten mit vorausgegangener Pankreatitis sind engmaschig zu überwachen (siehe auch
Abschnitt 4.8).

Langzeittherapie

Bei einer Langzeittherapie zusammen mit anderen Antiepileptika, insbesondere Phenytoin, kann
es zu Anzeichen einer Hirnschädigung (Enzephalopathie) kommen (vermehrte Krampfanfälle,
Antriebslosigkeit, Stupor, Muskelschwäche, Bewegungsstörungen [choreatiforme Dyskinesien],
schwere Allgemeinveränderungen im EEG).

Vorsichtsmaßnahmen

• Leberfunktionstests sind vor Beginn der Therapie durchzuführen (siehe Abschnitt 4.3) sowie, besonders bei Risikopatienten, periodisch während der ersten 6 Monate der Behandlung. Wie bei den meisten Antikonvulsiva kann es auch unter Therapie mit Valproinsäure/Natriumvalproat, besonders zu Beginn der Behandlung, zu einem leichten Anstieg der Leberenzyme kommen.

Dieser Anstieg ist transient und isoliert, ohne klinische Symptome. Der Arzt sollte sich nicht ausschließlich auf die blutchemischen Parameter verlassen, da diese nicht in allen Fällen abnorm sein müssen. Anamnese und klinisches Bild sind für die Beurteilung von entscheidender Bedeutung. Bei Risikopatienten werden erweiterte Untersuchungen einschließlich der Prothrombinrate empfohlen. Wenn nötig, kann eine Dosisanpassung in Erwägung gezogen werden. Tests sollten bei Bedarf wiederholt werden.

Besteht der Verdacht, dass eine schwere Leberfunktionsstörung oder eine Schädigung der Bauchspeicheldrüse vorliegt, muss Valproinsäure/Natriumvalproat sofort abgesetzt werden. Als vorbeugende Maßnahme ist auch das Absetzen anderer Substanzen anzuraten, die aufgrund des gleichen Metabolismus zu ähnlichen Nebenwirkungen führen können. In Einzelfällen kann das klinische Bild trotzdem fortschreiten.

• Bluttests (Blutbild einschließlich Thrombozytenzählung, Blutungszeit und Gerinnungstests) werden vor Therapiebeginn, vor Operationen und im Fall von spontan auftretenden Hämatomen oder Blutungen empfohlen. Besondere Vorsicht ist geboten, wenn eine eindeutig verlängerte Thromboplastinzeit (erniedrigter Quick-Wert) von sonstigen veränderten Laborparametern begleitet ist, wie Erniedrigung von Fibrinogen und Gerinnungsfaktoren oder Anstieg von Bilirubin oder Leberenzymen.
• Systemischer Lupus erythematodes: In seltenen Fällen kann Valproat einen systemischen Lupus erythematodes induzieren oder einen bereits bestehenden Lupus erythematodes verstärken. Valproinsäurehaltige Arzneimittel sollen bei Patienten mit einem systemischen Lupus erythematodes nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.
• Störungen des Harnstoffzyklus und Risiko für eine Hyperammonämie: Eine Behandlung mit Valproinsäure/Natriumvalproat kann zu Hyperammonämie führen. Deshalb sind beim Auftreten von Symptomen wie Apathie, Somnolenz, Erbrechen, Hypotonie sowie bei einer Zunahme der Anfallsfrequenz die Serumspiegel von Ammonium und Valproinsäure zu bestimmen; gegebenenfalls ist die Valproinsäure-Dosis zu reduzieren. Wenn ein Verdacht auf einen Enzymdefekt im Harnstoffzyklus besteht, sollte aufgrund des Risikos einer Hyperammonämie unter Valproinsäure vor Beginn der Behandlung eine metabolische Untersuchung durchgeführt werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4 „Patienten mit Risiko für eine Hypocarnitinämie“ und „Leberschädigung“).
• Patienten mit vorausgegangener Knochenmarkschädigung müssen streng überwacht werden.
• Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann eine Verringerung der Dosis erforderlich sein. Bei Patienten, die eine Hämodialyse erhalten, kann es erforderlich sein, die Dosis zu erhöhen. Valproat ist dialysierbar (siehe Abschnitt 4.9). Da eine Überwachung der Plasmaspiegel irreführend sein kann, soll die Dosis entsprechend dem klinischen Monitoring angepasst werden.
• Carbapenembehandlung: Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure/Natriumvalproat und einem Carbapenem wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
• Valproat führt sehr häufig zu einer Gewichtszunahme, die ausgeprägt und progredient sein kann. Die Patienten sind zu Behandlungsbeginn auf dieses Risiko aufmerksam zu machen und über geeignete Maßnahmen zu informieren, mit deren Hilfe die Gewichtszunahme möglichst gering gehalten werden kann.
• Patienten mit Risiko für eine Hypocarnitinämie: Die Anwendung von Valproat kann das Auftreten oder die Verschlechterung einer Hypocarnitinämie auslösen, die zu einer Hyperammonämie führen kann (die wiederum zu einer hyperammonämischen Enzephalopathie führen kann). Andere Symptome wie Lebertoxizität, hypoketotische Hypoglykämie, Myopathie einschließlich Kardiomyopathie, Rhabdomyolyse und Fanconi-Syndrom wurden hauptsächlich bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Hypocarnitinämie oder einer bestehenden Hypocarnitinämie beobachtet. Ein erhöhtes Risiko für eine symptomatische Hypocarnitinämie unter Valproat-Behandlung besteht bei Patienten mit Stoffwechselstörungen einschließlich mitochondrialer Erkrankungen im Zusammenhang mit Carnitin (siehe auch Abschnitt 4.4 „Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung bzw. mit Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung“ und „Störungen des Harnstoffzyklus und Risiko für eine Hyperammonämie“), einer Beeinträchtigung der Carnitinnahrungsaufnahme, Patienten unter 10 Jahren, gleichzeitiger Anwendung von Pivalat-konjugierten Arzneimitteln oder anderer Antiepileptika.

Patienten sollten angewiesen werden, alle Anzeichen einer Hyperammonämie wie Ataxie, Bewusstseinsstörungen, Erbrechen unverzüglich zu melden. Eine Carnitinsupplementierung sollte in Betracht gezogen werden, wenn Symptome einer Hypocarnitinämie beobachtet werden.

Patienten mit systemischem primärem Carnitinmangel und einer behandelten Hypocarnitinämie dürfen nur mit Valproat behandelt werden, wenn der Nutzen der Valproat-Behandlung die Risiken bei diesen Patienten überwiegt und es keine therapeutische Alternative gibt. Bei diesen Patienten sollte eine Carnitinüberwachung durchgeführt werden.

Patienten mit einem bestehenden Carnitin-Palmitoyl-Transferase-(CPT-)II-Mangel sollten auf das erhöhte Risiko einer Rhabdomyolyse unter der Behandlung mit Valproinsäure hingewiesen werden. Bei diesen Patienten sollte eine Carnitinsupplementierung in Betracht gezogen werden.

Siehe auch Abschnitte 4.5, 4.8 und 4.9.

• Bei Kleinkindern unter 3 Jahren wird eine Monotherapie mit Valproinsäure/Natriumvalproat empfohlen. Dabei ist vor Behandlungsbeginn der Nutzen einer antiepileptischen Behandlung gegen das mögliche Risiko eines Leberschadens oder einer Pankreatitis abzuwägen (siehe Abschnitt 4.4 unter „Leberschädigung“, siehe auch Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung von Salicylaten ist wegen des Risikos einer Lebertoxizität bei diesen Patienten zu vermeiden (siehe auch Abschnitt 4.5).

Schwangerschaftspräventionsprogramm

Valproat hat ein hohes teratogenes Potenzial, und bei Kindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt sind, besteht ein hohes Risiko für angeborene Missbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen (siehe Abschnitt 4.6).

Depakine ist in folgenden Fällen kontraindiziert:

Behandlung von Epilepsie

• während der Schwangerschaft, es sei denn, es stehen keine geeigneten alternativen Behandlungen zur Verfügung (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6),
• bei Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, die Bedingungen des Schwangerschaftspräventionsprogramms werden eingehalten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Behandlung von bipolaren Störungen

• während der Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6),
• bei Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, die Bedingungen des Schwangerschaftspräventionsprogramms werden eingehalten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Bedingungen des Schwangerschaftspräventionsprogramms:

Der verordnende Arzt muss sicherstellen,

• dass die jeweils individuellen Umstände der Patientin berücksichtigt werden, wobei sie in diesen Prozess mit einzubinden ist, um ihre Mitwirkung sicherzustellen, und dass Therapieoptionen besprochen werden und gewährleistet ist, dass sie sich der Risiken bewusst ist und die Maßnahmen verstanden hat, die zur Minimierung der Risiken erforderlich sind.
• dass die Gebärfähigkeit aller Patientinnen beurteilt wird.
• dass die Patientin die Risiken hinsichtlich angeborener Missbildungen und neurologischer Entwicklungsstörungen verstanden und bestätigt hat, einschließlich des Ausmaßes dieser Risiken für Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt sind.
• dass die Patientin die Notwendigkeit versteht, sich vor Beginn und (soweit erforderlich) während der Behandlung Schwangerschaftstests zu unterziehen.
• dass die Patientin bezüglich Empfängnisverhütung beraten wird und dass die Patientin in der Lage ist, während der gesamten Dauer der Behandlung mit Valproat ununterbrochen zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden (weitere Informationen sind im Unterabschnitt „Empfängnisverhütung“ in diesem eingerahmten Warnhinweis zu finden).
• dass die Patientin die Notwendigkeit einer regelmäßigen (mindestens jährlichen) Überprüfung der Behandlung versteht, die von einem in der Behandlung von Epilepsie oder bipolaren Störung erfahrenen Spezialisten durchzuführen ist.
• dass die Patientin die Notwendigkeit versteht, ihren Arzt aufzusuchen, sobald sie eine Schwangerschaft plant, um sicherzustellen, dass eine rechtzeitige Diskussion und Umstellung auf alternative Behandlungsoptionen, noch vor der Empfängnis und vor Beendigung der Empfängnisverhütung, möglich sind.
• dass die Patientin die Notwendigkeit versteht, im Falle einer Schwangerschaft unverzüglich ihren Arzt aufzusuchen.
• dass die Patientin den Leitfaden für Patienten erhalten hat.
• dass die Patientin bestätigt, dass sie die Gefahren und erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen im Zusammenhang mit der Anwendung von Valproat verstanden hat (jährlich auszufüllendes Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung).

Diese Bedingungen treffen auch auf Frauen zu, die zurzeit nicht sexuell aktiv sind, es sei denn, dem verordnenden Arzt liegen triftige Gründe vor, die eine mögliche Schwangerschaft ausschließen.

Mädchen

• Der verordnende Arzt muss sicherstellen, dass die Eltern/Betreuer von Mädchen die Notwendigkeit verstehen, den Spezialisten zu informieren, sobald beim Mädchen, das Valproat anwendet, die erste Regelblutung einsetzt.
• Der verordnende Arzt muss sicherstellen, dass die Eltern/Betreuer von Mädchen, bei denen die erste Regelblutung eingesetzt hat, umfassend über die Risiken hinsichtlich angeborener Missbildungen und neurologischer Entwicklungsstörungen informiert werden, einschließlich des Ausmaßes dieser Risiken für Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt sind.
• Bei Patientinnen, bei denen die erste Regelblutung eingesetzt hat, muss der verordnende Spezialist die Notwendigkeit der Therapie mit Valproat jährlich neu beurteilen und alternative Behandlungsoptionen in Erwägung ziehen. Stellt Valproat die einzige geeignete Behandlungsoption dar, müssen die notwendige Anwendung zuverlässiger Verhütungsmethoden und alle anderen Bedingungen des Schwangerschaftspräventionsprogramms besprochen werden. Der Spezialist sollte alles daransetzen, Mädchen auf alternative Behandlungen umzustellen, bevor sie das Erwachsenenalter erreichen.

Schwangerschaftstest Vor Beginn der Behandlung mit Valproat muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Um eine unbeabsichtigte Anwendung während einer Schwangerschaft auszuschließen, darf mit der Behandlung mit Valproat bei Frauen im gebärfähigen Alter erst begonnen werden, wenn ein zuvor durchgeführter Schwangerschaftstest (blutplasmabasierter Schwangerschaftstest) negativ ausgefallen ist und das Ergebnis durch medizinisches Fachpersonal bestätigt wurde.

Empfängnisverhütung Frauen im gebärfähigen Alter, denen Valproat verschrieben wird, müssen während der gesamten Dauer der Behandlung mit Valproat ununterbrochen zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden. Diese Patientinnen müssen umfassend über schwangerschaftsverhütende Maßnahmen informiert werden und sollten an eine Beratungsstelle zur Empfängnisverhütung verwiesen werden, wenn sie keine zuverlässigen Verhütungsmethoden anwenden. Mindestens eine zuverlässige Verhütungsmethode (vorzugsweise eine anwenderunabhängige Form der Verhütung wie etwa ein Intrauterinpessar oder Implantat) oder zwei einander ergänzende Formen der Empfängnisverhütung, einschließlich einer Barrieremethode, sind anzuwenden. Bei der Wahl der Verhütungsmethode sind die jeweils individuellen Umstände der Patientin zu berücksichtigen, wobei sie in diesen Prozess mit einzubinden ist, um ihre Mitwirkung und Einhaltung der gewählten Maßnahmen sicherzustellen.

Selbst bei einer vorliegenden Amenorrhö muss die Patientin sämtliche Empfehlungen für eine
zuverlässige Verhütung befolgen.

Östrogenhaltige Arzneimittel Die gleichzeitige Einnahme von östrogenhaltigen Arzneimitteln, einschließlich östrogenhaltiger hormoneller Kontrazeptiva, kann möglicherweise zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen (siehe Abschnitt 4.5). Die behandelnden Ärzte sollten die klinische Reaktion (Anfallskontrolle oder Stimmungssteuerung) überwachen, wenn sie östrogenhaltige Arzneimittel initiieren oder absetzen.

Im Gegensatz dazu reduziert Valproat die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva nicht.

Jährliche Beurteilung der Behandlung durch einen Spezialisten Der Spezialist hat mindestens einmal jährlich eine Beurteilung vorzunehmen, ob Valproat die geeignete Behandlung für die Patientin darstellt. Der Spezialist sollte das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung zu Behandlungsbeginn und während jeder jährlichen Beurteilung mit der Patientin besprechen und sicherstellen, dass sie den Inhalt verstanden hat.

Schwangerschaftsplanung Für die Indikation Epilepsie muss für den Fall, dass eine Frau beabsichtigt, schwanger zu werden, ein in der Behandlung von Epilepsie erfahrener Spezialist die Therapie mit Valproat erneut beurteilen und alternative Behandlungsoptionen erwägen. Es sollte alles darangesetzt werden, vor der Empfängnis und bevor die Empfängnisverhütung beendet wird, auf eine geeignete alternative Behandlung umzustellen (siehe Abschnitt 4.6). Ist eine Umstellung nicht möglich, ist die Frau weiter zu den von Valproat ausgehenden Risiken für das ungeborene Kind aufzuklären, um sie bei der fundierten Entscheidungsfindung hinsichtlich der Familienplanung zu unterstützen.

Für die Indikation bipolare Störungen muss für den Fall, dass eine Frau beabsichtigt, schwanger zu werden, ein in der Behandlung von bipolaren Störungen erfahrener Spezialist hinzugezogen und die Behandlung mit Valproat beendet werden sowie bei Bedarf vor der Empfängnis und bevor die Empfängnisverhütung beendet wird, auf eine alternative Behandlung umgestellt werden.

Schwangerschaft

Wenn eine Frau während der Anwendung von Valproat schwanger wird, muss sie unverzüglich an einen Spezialisten überwiesen werden, damit die Behandlung mit Valproat erneut beurteilt und alternative Optionen erwogen werden können. Patientinnen, die während der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt sind, sollten gemeinsam mit ihren Partnern an einen Spezialisten mit Erfahrung in Embryonaltoxikologie oder Pränatalmedizin überwiesen werden, damit er die Auswirkungen der Exposition während der Schwangerschaft beurteilen und entsprechend aufklären kann (siehe Abschnitt 4.6).

Apotheker müssen sicherstellen,

• dass die Patientenkarte bei jeder Abgabe von Valproat ausgehändigt wird und dass die Patientinnen deren Inhalt verstehen.
• dass Patientinnen darüber informiert sind, die Anwendung von Valproat nicht abzubrechen und im Falle einer geplanten oder vermuteten Schwangerschaft unverzüglich einen Spezialisten aufzusuchen.

Schulungsmaterial Um Angehörigen von Gesundheitsberufen und Patientinnen dabei zu helfen, eine Valproat-Exposition während der Schwangerschaft zu vermeiden, stellt der Zulassungsinhaber Schulungsmaterial zur Verfügung, das entsprechende Warnhinweise enthält sowie Leitlinien zur Anwendung von Valproat bei Frauen im gebärfähigen Alter und Einzelheiten zum Schwangerschaftspräventionsprogramm. Allen Frauen im gebärfähigen Alter, die Valproat anwenden, ist ein Leitfaden für Patienten und eine Patientenkarte auszuhändigen.

Ein jährlich auszufüllendes Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung ist vom Spezialisten zu Behandlungsbeginn und während jeder jährlichen Beurteilung der Behandlung mit Valproat zu verwenden.

Anwendung bei männlichen Patienten

Eine retrospektive Beobachtungsstudie weist auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern hin, deren Väter in den drei Monaten vor der Zeugung mit Valproat behandelt wurden, im Vergleich zu Vätern, die mit Lamotrigin oder Levetiracetam behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.6).

Als Vorsichtsmaßnahme sollten verschreibende Ärzte männliche Patienten über dieses potenzielle Risiko informieren (siehe Abschnitt 4.6) und mit ihnen die Notwendigkeit besprechen, während der Anwendung von Valproat und für drei Monate nach Beendigung der Behandlung eine zuverlässige Empfängnisverhütung für ihn und seine Partnerin in Betracht zu ziehen. Männliche Patienten sollten während der Behandlung und für mindestens drei Monate nach Beendigung der Behandlung keine Samenspende durchführen.

Bei männlichen Patienten, die mit Valproat behandelt werden, sollte regelmäßig vom verschreibenden Arzt überprüft werden, ob Valproat weiterhin die geeignetste Behandlung für den Patienten ist. Bei männlichen Patienten, die planen ein Kind zu zeugen, sollten andere Behandlungsoptionen in Betracht gezogen und mit dem männlichen Patienten besprochen werden. Die individuellen Umstände sollten im Einzelfall evaluiert werden. Es wird empfohlen, gegebenenfalls den Rat eines in der Behandlung von Epilepsie oder bipolarer Störung erfahrenen Spezialisten einzuholen.

Es stehen Schulungsmaterialien für Angehörige der Heilberufe und männliche Patienten zur
Verfügung. Männlichen Patienten, die mit Valproat behandelt werden, sollte ein Leitfaden für
Patienten ausgehändigt werden.

Suizidgedanken und suizidales Verhalten

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt, und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Valproinsäure/Natriumvalproat nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen
Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung sollte in Erwägung gezogen werden.

Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, medizinische Hilfe einzuholen, wenn
Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Schwere Hautreaktionen und Angioödem

Schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Erythema multiforme und Angioödem wurden im Zusammenhang mit der Behandlung mit Valproat berichtet. Patienten sollten über die Symptome schwerer Hautreaktionen informiert und engmaschig überwacht werden. Wenn Symptome schwerer Hautreaktionen oder eines Angioödems beobachtet werden, ist eine sofortige Abklärung erforderlich und die Behandlung muss abgebrochen werden, wenn die Diagnose einer schweren Hautreaktion oder eines Angioödems bestätigt wird.

Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung bzw. mit Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung

Valproat kann die klinischen Anzeichen für zugrunde liegende mitochondriale Erkrankungen, die durch Mutationen der mitochondrialen DNA oder auch des kerncodierten POLG-Gens verursacht werden, auslösen oder verstärken. So wurde von Patienten mit angeborenen neurometabolischen Erkrankungen, die durch Mutationen im Gen für das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) verursacht werden, wie beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom, eine höhere Rate an durch Valproat induzierten Fällen von akutem Leberversagen und leberbedingten Todesfällen gemeldet.

POLG-verwandte Erkrankungen sollten vermutet werden bei Patienten mit entsprechender familiärer Belastung oder Symptomen, die auf eine POLG-verwandte Erkrankung hinweisen, einschließlich nicht geklärter Enzephalopathie, refraktärer Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus bei Vorstellung, Entwicklungsverzögerung, psychomotorischer Regression, axonaler sensomotorischer Neuropathie, Myopathie, zerebellarer Ataxie, Ophthalmoplegie oder komplizierter Migräne mit okzipitaler Aura. Die Untersuchung auf POLG-Mutationen sollte in Einklang mit der derzeitigen klinischen Praxis für die diagnostische Bewertung solcher Erkrankungen erfolgen (siehe Abschnitt 4.3).

Verstärkte Krampfanfälle

Wie bei anderen Antiepileptika können einige Patienten unter Valproat statt einer Verbesserung eine reversible Verschlechterung der Häufigkeit von Krampfanfällen und der Schwere der Anfälle erfahren (einschließlich Status epilepticus) bzw. das Auftreten neuer Anfallsarten. Beim Auftreten von verstärkten Krampfanfällen müssen die Patienten angewiesen werden, unverzüglich ihren Arzt zu konsultieren.

Depakine enthält Natrium.

Depakine chrono retard 300 mg Filmtabletten enthält 28,3 mg Natrium pro Filmtablette, entsprechend 1,4 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Depakine chrono retard 500 mg Filmtabletten enthält 47,2 mg Natrium pro Filmtablette, entsprechend 2,4 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Dies ist bei Personen mit natriumkontrollierter Diät zu berücksichtigen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Einfluss von Valproinsäure auf andere Substanzen

Neuroleptika, MAO-Hemmer, Antidepressiva und Benzodiazepine
In Kombination mit psychotropen Substanzen kann Valproinsäure die zentral dämpfende Wirkung
dieser Arzneimittel verstärken. Bei entsprechenden Kombinationen sind die Patienten sorgfältig zu
beobachten und die Dosierungen gegebenenfalls anzupassen.

Lithium
Depakine hat keinen Effekt auf die Serumkonzentrationen von Lithium.

Diazepam Bei gesunden Probanden wurde Diazepam von Valproat aus der Plasmaeiweißbindung verdrängt und seine Metabolisierung während der Valproat-Verabreichung gehemmt. Bei Kombinationstherapie können die Konzentration des ungebundenen Diazepams im Serum erhöht und Plasma-Clearance sowie Verteilungsvolumen des freien Diazepamanteils erniedrigt sein (um 25 % bzw. 20 %). Die Halbwertszeit bleibt jedoch unverändert.

Lorazepam Bei gesunden Personen führte die gleichzeitige Verabreichung von Valproat und Lorazepam zu einer Verringerung der Plasma-Clearance von Lorazepam um bis zu 40 %.

Phenobarbital Valproinsäure erhöht aufgrund der Hemmung des hepatischen Abbaus den Serumspiegel von Phenobarbital, was sich, besonders bei Kindern, in einer starken Sedierung äußern kann. Deshalb wird insbesondere während der ersten 15 Tage einer Kombinationstherapie eine sorgfältige klinische Überwachung empfohlen. Falls eine Sedierung auftritt, muss die Phenobarbitaldosis sofort reduziert und gegebenenfalls der Phenobarbitalserumspiegel bestimmt werden.

Primidon Valproinsäure erhöht den Primidonserumspiegel und verstärkt die Nebenwirkungen von Primidon (z. B. Sedierung). Diese Symptome lassen in der Regel unter Langzeittherapie nach. Deshalb werden, insbesondere zu Beginn einer Kombinationstherapie, eine sorgfältige klinische Überwachung sowie eine allenfalls notwendige Dosisanpassung empfohlen.

Phenytoin Valproinsäure senkt den Gesamtserumspiegel von Phenytoin, während die Menge an freiem Phenytoin (nicht eiweißgebundener Anteil) mit eventuellen Symptomen einer Überdosierung ansteigt.

Valproinsäure verdrängt Phenytoin aus seiner Plasmaproteinbindung und vermindert seinen
hepatischen Abbau. Eine klinische Überwachung wird daher empfohlen. Falls der
Phenytoinserumspiegel gemessen wird, ist auch die Menge an freiem Phenytoin zu bestimmen.

Carbamazepin In der Kombinationstherapie von Carbamazepin und Valproinsäure wurden Symptome beschrieben, die möglicherweise auf die Potenzierung des toxischen Effektes von Carbamazepin durch Valproinsäure zurückzuführen sind. Ein klinisches Monitoring ist insbesondere zu Beginn der Kombinationstherapie angezeigt. Die Dosis ist bei Bedarf anzupassen.

Lamotrigin
Valproinsäure reduziert die Metabolisierung von Lamotrigin und erhöht die durchschnittliche
Halbwertszeit von Lamotrigin um nahezu das Zweifache. Diese Wechselwirkung kann zu einer
erhöhten Toxizität von Lamotrigin führen, insbesondere zu schweren Hautausschlägen.

Eine klinische Überwachung wird daher empfohlen und die Dosierung von Lamotrigin ist
gegebenenfalls zu reduzieren.

Felbamat Valproinsäure kann den Serumspiegel von Felbamat bis zu 50 % erhöhen, da sie die durchschnittliche Clearance von Felbamat bis zu 16 % reduziert. Die Dosierung ist durch Monitoring entsprechend anzupassen.

Vitamin-K-abhängige Antikoagulanzien
Die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin und anderen Antikoagulanzien vom Cumarintyp
sowie der thrombozytenaggregationshemmende Effekt von Acetylsalicylsäure können infolge ihrer
Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung durch Valproinsäure erhöht sein. Angemessene
Kontrollen der Gerinnungsparameter während der oralen Antikoagulation sind angezeigt.

Zidovudin
Valproinsäure erhöht möglicherweise die Serumkonzentration von Zidovudin, was zu einem
Ansteigen der Toxizität von Zidovudin führen kann.

Olanzapin
Valproinsäure reduziert möglicherweise die Olanzapinplasmakonzentration.

Rufinamid
Valproinsäure kann möglicherweise zu einem Anstieg der Plasmaspiegel von Rufinamid führen.

Dieser Anstieg ist abhängig von der Konzentration der Valproinsäure. Vorsicht ist geboten,
insbesondere bei Kindern, da diese häufiger davon betroffen sind.

Propofol
Valproinsäure kann möglicherweise die Blutspiegel von Propofol erhöhen. Bei gleichzeitiger
Verabreichung mit Valproat ist die Dosierung von Propofol zu reduzieren.

Nimodipin
Die gleichzeitige Behandlung mit Nimodipin und Valproinsäure kann zu einem Anstieg der
Plasmakonzentration von Nimodipin um 50 % führen.

Alkohol
Valproat kann die Wirkung von Alkohol verstärken, und deshalb wird der Konsum von Alkohol
während einer Behandlung mit Natriumvalproat nicht empfohlen.

Einfluss anderer Substanzen auf Valproinsäure

Enzyminduzierende Antiepileptika
Substanzen wie Phenobarbital, Phenytoin und Carbamazepin erhöhen die Ausscheidung von
Valproinsäure und reduzieren deren Serumspiegel. Die Dosierung sollte bei einer
Kombinationstherapie entsprechend dem klinischen Bild und anhand der Serumspiegel kontrolliert
werden.

Felbamat Die Kombination von Felbamat und Valproat setzt die Valproinsäure-Clearance um 22 % bis 50 % herab und kann die Serumkonzentration von Valproinsäure erhöhen. Die Dosierung von Valproinsäure ist durch Monitoring entsprechend anzupassen.

Mefloquin/Chloroquin Vorsicht ist angeraten, da sowohl Mefloquin als auch Chloroquin eine Herabsetzung der Krampfschwelle bewirken können. Darüber hinaus kann Mefloquin zu einer Senkung der Valproat-Spiegel führen, wodurch epileptische Krämpfe im Fall einer Kombinationstherapie auftreten können. Gegebenenfalls ist die Dosierung von Valproinsäure/Natriumvalproat entsprechend anzupassen.

Arzneimittel mit hoher Proteinbindung Arzneimittel mit einer hohen Proteinbindung, wie z. B. Acetylsalicylsäure, können Valproinsäure aus der Plasmaproteinbindung verdrängen und den Anteil an freier Valproinsäure im Plasma erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Valproinsäure/Natriumvalproat enthalten, mit solchen, die Acetylsalicylsäure enthalten, soll bei Kindern unter 12 Jahren unterbleiben und bei Jugendlichen nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Cimetidin, Erythromycin Der Valproinsäure-Plasmaspiegel kann bei gleichzeitiger Gabe von Cimetidin und Erythromycin durch Hemmung des hepatischen Metabolismus erhöht werden.

Antibiotika vom Carbapenemtyp (z. B. Panipenem, Meropenem, Imipenem) Es gibt Berichte über einen Abfall des Valproinsäure-Blutspiegels bei gleichzeitiger Anwendung mit einem Carbapenem. Innerhalb von ungefähr zwei Tagen ging der Valproinsäure-Blutspiegel um 60– 100 % zurück. Aufgrund des rasch einsetzenden und starken Abfalls wird eine Verabreichung von Carbapenemen bei auf Valproinsäure stabil eingestellten Patienten als nicht kontrollierbar erachtet und soll deshalb vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4). Wenn die Behandlung mit dieser Antibiotikagruppe nicht vermieden werden kann, sollte der Blutspiegel von Valproinsäure engmaschig überwacht werden.

Rifampicin Rifampicin kann den Valproinsäure-Serumspiegel senken und damit die therapeutische Wirkung verringern. Deshalb kann bei einer Kombinationsbehandlung eine Dosisanpassung der Valproinsäure erforderlich sein.

Colestyramin
Colestyramin kann die Resorption von Valproat verringern.

Fluoxetin Vorsicht ist angeraten, da eine gemeinsame Anwendung von Fluoxetin die Valproinsäure-Spiegel im Serum entweder erhöhen oder in einigen Fällen verringern kann. Deshalb wird zu einer Überwachung der Valproinsäure-Spiegel im Serum geraten.

Phenytoin, Phenobarbital Der Valproinsäure-Plasmaspiegel kann bei gleichzeitiger Gabe von Phenytoin oder Phenobarbital erhöht werden. Deshalb sollten Patienten, die mit diesen Wirkstoffen behandelt werden, hinsichtlich der Anzeichen oder Symptome einer Hyperammonämie engmaschig kontrolliert werden.

Proteaseinhibitoren
Proteaseinhibitoren, wie Lopinavir und Ritonavir, können den Valproinsäure-Metabolitspiegel bei
gleichzeitiger Anwendung reduzieren.

Metamizol Metamizol kann bei gleichzeitiger Anwendung den Valproat-Serumspiegel senken, was zu einer potenziell verminderten klinischen Wirksamkeit von Valproat führen kann. Das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle oder Stimmungskontrolle) sollte überwacht und gegebenenfalls eine Überwachung des Valproat-Serumspiegels in Betracht gezogen werden.

Methotrexat
Einige Fallberichte beschreiben eine signifikante Abnahme der Valproat-Serumspiegel nach
Methotrexat-Gabe mit Auftreten von Krampfanfällen. Verordnende Ärzte sollten das klinische
Ansprechen überwachen (Krampfanfallkontrolle oder Stimmungskontrolle) und gegebenenfalls die
Überwachung der Valproat-Serumspiegel in Betracht ziehen.

Östrogenhaltige Arzneimittel, einschließlich östrogenhaltiger hormoneller Kontrazeptiva Östrogene sind Induktoren der UDP-Glukuronosyltransferase-Isoformen, die an der Valproat-Glukuronidierung beteiligt sind und können die Clearance von Valproat erhöhen, was zu einer verminderten Serumkonzentration von Valproat und möglicherweise zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen kann (siehe Abschnitt 4.4). Berücksichtigen Sie die Überwachung des Valproat-Serumspiegels.

Im Gegensatz dazu hat Valproat keinen enzyminduzierenden Effekt. Dadurch verringert Valproat nicht die Wirksamkeit von östroprogestativen Wirkstoffen bei Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva erhalten.

Sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure mit Topiramat oder Acetazolamid wurde mit Enzephalopathie und/oder Hyperammonämie in Verbindung gebracht. Patienten sind gegebenenfalls entsprechend zu überwachen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Valproinsäure und Quetiapin kann das Risiko einer
Neutropenie/Leukopenie erhöht sein.

Valproinsäure hat üblicherweise keinen enzyminduzierenden Effekt. Die Wirkung von empfängnisverhütenden Hormonpräparaten („Pille“) wird durch Valproinsäure daher nicht vermindert.

Risiko für Leberschädigungen
Die gleichzeitige Anwendung von Salicylaten sollte bei Kindern unter 3 Jahren wegen des Risikos
einer Lebertoxizität vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von Valproat und mehreren Antikonvulsiva erhöht das Risiko von
Leberschädigungen, insbesondere bei Kleinkindern (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von Cannabidiol erhöht die Inzidenz eines Transaminasenanstiegs. In klinischen Studien bei Patienten aller Altersgruppen, die gleichzeitig Cannabidiol in einer Dosierung von 10 bis 25 mg/kg und Valproat erhielten, wurde bei 19 % der Patienten ein ALT-Anstieg um mehr als das Dreifache der oberen Grenze des Normalwerts festgestellt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Valproat mit anderen Antikonvulsiva mit potenzieller Hepatotoxizität, einschließlich Cannabidiol, sollte eine angemessene Überwachung der Leberfunktion erfolgen, und bei Auftreten signifikanter Anomalien in den Leberparametern sollte eine Dosisreduktion oder ein Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass potenziell hepatotoxische Arzneimittel und auch Alkohol die Lebertoxizität von Valproinsäure verstärken können.

Pivalat-konjugierte Arzneimittel Die gleichzeitige Anwendung von Valproat und Pivalat-konjugierten Arzneimitteln (wie Cefditorenpivoxil, Adefovirdipivoxil, Pivmecillinam und Pivampicillin) sollte aufgrund eines erhöhten Risikos für eine Carnitindepletion vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4 „Patienten mit Risiko für eine Hypocarnitinämie“). Patienten, bei denen eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, sollten sorgfältig auf Anzeichen und Symptome einer Hypocarnitinämie überwacht werden.

Clozapin
Die gleichzeitige Behandlung mit Valproat und Clozapin kann das Risiko für eine Neutropenie und
eine clozapininduzierte Myokarditis erhöhen. Falls die gleichzeitige Anwendung von Valproat und
Clozapin erforderlich ist, ist eine sorgfältige Überwachung in Bezug auf beide Nebenwirkungen
erforderlich.

Da Valproinsäure hauptsächlich über die Niere in Form von Ketonkörpern ausgeschieden wird, ist bei Diabetikern mit Verdacht auf Ketoazidose eine mögliche falsch positive Reaktion eines Tests auf Ketonkörperausscheidung zu berücksichtigen.

In Abhängigkeit von der Plasmakonzentration führt Valproinsäure zur Verdrängung von
Schilddrüsenhormonen aus der Proteinbindung und zu deren rascherer Metabolisierung. Bei einem
Schilddrüsenfunktionstest kann fälschlicherweise ein Verdacht auf Hypothyreose entstehen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft und Frauen im gebärfähigen Alter

Behandlung von Epilepsie

• Valproat ist während der Schwangerschaft kontraindiziert, es sei denn, es stehen keine geeigneten alternativen Behandlungen zur Verfügung.
• Valproat ist bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, es sei denn, die Bedingungen des Schwangerschaftspräventionsprogramms werden eingehalten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Behandlung von bipolaren Störungen

• Valproat ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.
• Valproat ist bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, es sei denn, die Bedingungen des Schwangerschaftspräventionsprogramms werden eingehalten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Teratogenität und Auswirkungen auf die Entwicklung durch eine Exposition im Mutterleib

Risiko einer Exposition gegenüber Valproat während der Schwangerschaft Bei Frauen ist Valproat sowohl bei alleiniger Gabe als auch bei Gabe in Kombination mit anderen Arzneimitteln häufig mit Anomalien des Neugeborenen assoziiert. Die verfügbaren Daten zeigen ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende angeborene Fehlbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen sowohl bei Valproat-Monotherapie als auch bei Kombinationstherapie im Vergleich zu der nicht mit Valproat behandelten Bevölkerung.

Es wurde gezeigt, dass Valproat sowohl bei Tieren als auch beim Menschen die Plazentaschranke
passiert (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Tieren: Teratogene Effekte wurden bei Mäusen, Ratten und Kaninchen nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3). In präklinischen Studien zeigte sich bei Tieren, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, im Vergleich zu nicht exponierten Tieren eine dosisabhängige Abnahme des fetalen Gewichts (siehe Abschnitt 5.3).

Angeborene Missbildungen durch eine Exposition im Mutterleib Eine Metaanalyse (einschließlich Registern und Kohortenstudien) zeigte, dass etwa 11 % der Kinder von Frauen, die an Epilepsie leiden und während der Schwangerschaft eine Monotherapie mit Valproat erhalten haben, schwerwiegende angeborene Missbildungen hatten. Dies ist höher als das Risiko für schwerwiegende Missbildungen in der Allgemeinbevölkerung (ca. 2–3 %).

Das Risiko für schwerwiegende angeborene Missbildungen bei Kindern nach Exposition im
Mutterleib im Rahmen einer Antiepileptikakombinationstherapie mit Valproat ist höher als im
Rahmen einer Kombinationstherapie mit Antiepileptika ohne Valproat.

Dieses Risiko ist bei einer Valproat-Monotherapie dosisabhängig und die verfügbaren Daten legen eine Dosisabhängigkeit in der Kombinationstherapie nahe. Es lässt sich jedoch keine Schwellendosis, unterhalb der kein Risiko besteht, festlegen.

Die verfügbaren Daten zeigen eine erhöhte Inzidenz von leichteren und schwerwiegenderen
Missbildungen im Vergleich zur Inzidenz bei anderen Antiepileptika. Zu den häufigsten Arten von
Missbildungen zählen Neuralrohrdefekte, faziale Dysmorphien, Lippen-Kiefer-Gaumenspalte,
Kraniostenose, Schädigungen des Herzens, der Nieren, des Urogenitaltraktes, der Extremitäten
(einschließlich bilateraler Aplasie des Radius) sowie zahlreiche Anomalien verschiedener
Körpersysteme.

Die Exposition gegenüber Valproat im Mutterleib kann durch Missbildungen des Ohres und/oder der Nase (Sekundäreffekt) und/oder durch direkte Toxizität auf die Hörfunktion auch zu Hörstörung/Taubheit führen. Es wurden Fälle sowohl mit einseitiger als auch mit beidseitiger Taubheit oder Hörstörung beschrieben. Über den Ausgang wurde nicht bei allen Fällen berichtet. Wenn der Ausgang berichtet wurde, erholte sich die Mehrheit der Betroffenen nicht.

Die Exposition gegenüber Valproat im Mutterleib kann zu Augenfehlbildungen (einschließlich
Kolobom, Mikrophthalmus) führen, die in Verbindung mit anderen angeborenen Fehlbildungen
gemeldet wurden. Diese Augenfehlbildungen können das Sehvermögen beeinträchtigen.

Neurologische Entwicklungsstörungen durch eine Exposition im Mutterleib Die Daten zeigen, dass es bei Kindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, zu unerwünschten Wirkungen in Hinblick auf deren geistige und körperliche Entwicklung kommen kann. Das Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen (inklusive Autismus) scheint dosisabhängig zu sein, wenn Valproat als Monotherapie angewendet wird, doch anhand der verfügbaren Daten lässt sich keine Schwellendosis, unterhalb der kein Risiko besteht, festlegen. Bei Anwendung von Valproat in einer Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika während der Schwangerschaft war das Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei den Nachkommen im Vergleich zu Kindern aus der Allgemeinbevölkerung oder von unbehandelten epileptischen Müttern ebenfalls signifikant erhöht.

Über den genauen Schwangerschaftsabschnitt, in dem ein Risiko für diese Wirkungen besteht, gibt es keine gesicherten Erkenntnisse, und die Möglichkeit, dass das Risiko während der gesamten Schwangerschaft besteht, kann nicht ausgeschlossen werden.

Studien mit Vorschulkindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, zeigen, dass es bei Anwendung von Valproat als Monotherapie bei bis zu 30–40 % zu Verzögerungen in der frühkindlichen Entwicklung kommt. Sie fangen zum Beispiel später an zu sprechen und zu laufen, haben geringere geistige Fähigkeiten, eine geringe Sprachkompetenz (Sprechen und Verstehen) und leiden unter Gedächtnisproblemen.

Der Intelligenzquotient (IQ), der bei Kindern im Alter von 6 Jahren mit einer Exposition gegenüber Valproat im Mutterleib bestimmt wurde, war um durchschnittlich 7–10 Punkte niedriger als bei Kindern, die anderen Antiepileptika ausgesetzt waren. Obwohl die Bedeutung von Störfaktoren nicht ausgeschlossen werden kann, steht jedoch fest, dass das Risiko einer intellektuellen Beeinträchtigung bei Kindern, die Valproat ausgesetzt waren, unabhängig vom IQ der Mutter erhöht sein kann.

Über die langfristigen Auswirkungen liegen nur begrenzte Daten vor.

Die verfügbaren Daten aus einer populationsbasierten Studie zeigen, dass Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, im Vergleich zur nicht exponierten Studienpopulation ein erhöhtes Risiko für Störungen des autistischen Formenkreises (ca. 3-fach erhöht) und frühkindlichen Autismus (ca. 5-fach erhöht) aufweisen.

Zu klein für das Gestationsalter (SGA, Small for Gestational Age) durch Exposition im Mutterleib Einige epidemiologische Studien weisen bei Kindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, im Vergleich zu nicht exponierten oder Lamotrigin-exponierten Kindern auf ein erhöhtes Risiko hin, zu klein für das Gestationsalter geboren zu werden (SGA definiert als Geburtsgewicht unterhalb der 10. Perzentile, korrigiert für das Gestationsalter, stratifiziert nach Geschlecht). SGA wurde bei ungefähr 11–15 % der Kinder beobachtet, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, bei 8–9 % der Lamotrigin-exponierten Kinder und bei 5–10 % der nicht exponierten Kinder.

Die verfügbaren Daten beim Menschen erlauben keine Schlussfolgerung auf einen möglichen
dosisabhängigen Effekt.

Verfügbare Daten aus einer anderen populationsbasierten Studie zeigen, dass Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, im Vergleich zur nicht exponierten Studienpopulation ein erhöhtes Risiko haben, eine Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) zu entwickeln (1,5-fach erhöht).

Frauen im gebärfähigen Alter

Östrogenhaltige Arzneimittel Östrogenhaltige Arzneimittel, einschließlich östrogenhaltiger hormoneller Kontrazeptiva, können die Clearance von Valproat erhöhen, was zu einer verminderten Serumkonzentration von Valproat und möglicherweise zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen kann (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).

Wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant

Bei der Indikation Epilepsie muss für den Fall, dass eine Frau beabsichtigt, schwanger zu werden, ein in der Behandlung von Epilepsie erfahrener Spezialist die Therapie mit Valproat erneut beurteilen und alternative Behandlungsoptionen erwägen. Es sollte alles darangesetzt werden, vor der Empfängnis und bevor die Empfängnisverhütung beendet wird, auf eine geeignete alternative Behandlung umzustellen (siehe Abschnitt 4.4). Ist eine Umstellung nicht möglich, ist die Frau weiter zu den von Valproat ausgehenden Risiken für das ungeborene Kind aufzuklären, um sie bei der fundierten Entscheidungsfindung hinsichtlich der Familienplanung zu unterstützen.

Für die Indikation bipolare Störungen muss für den Fall, dass eine Frau beabsichtigt, schwanger zu werden, ein in der Behandlung von bipolaren Störungen erfahrener Spezialist hinzugezogen und die Behandlung mit Valproat beendet werden sowie bei Bedarf vor der Empfängnis und bevor die Empfängnisverhütung beendet wird, auf eine alternative Behandlung umgestellt werden.

Schwangere Frauen

Während der Schwangerschaft ist die Anwendung von Valproat zur Behandlung von bipolaren
Störungen kontraindiziert. Valproat ist während der Schwangerschaft zur Behandlung von
Epilepsie kontraindiziert, es sei denn, es stehen keine geeigneten alternativen Behandlungen zur
Verfügung (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Wenn eine Frau während der Anwendung von Valproat schwanger wird, muss sie unverzüglich an
einen Spezialisten überwiesen werden, damit dieser alternative Behandlungsoptionen erwägen
kann. Während der Schwangerschaft stellen bei der Mutter auftretende tonisch-klonische Anfälle
und Status epilepticus, verbunden mit Hypoxie, ein besonderes Risiko dar, welches zum Tod der
Mutter und des ungeborenen Kindes führen kann.

Wenn trotz der bekannten Risiken von Valproat während der Schwangerschaft und nach
sorgfältiger Erwägung alternativer Behandlungen der Ausnahmefall eintritt, dass eine Schwangere
Valproat zur Behandlung von Epilepsie erhalten muss, wird Folgendes empfohlen:

• Anwendung der niedrigsten wirksamen Dosis und Aufteilung der täglichen Valproat-Dosis in mehrere kleine Dosen, die über den Tag verteilt einzunehmen sind. Es kann ratsam sein, die Anwendung einer Retardformulierung anderen Darreichungsformen vorzuziehen, um hohe Plasmaspitzenkonzentrationen zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.2).

Alle Patientinnen, die während der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt sind, sollten gemeinsam
mit ihren Partnern an einen Spezialisten mit Erfahrung in Embryonaltoxikologie oder
Pränatalmedizin überwiesen werden, damit er die Auswirkungen der Exposition während der
Schwangerschaft beurteilen und entsprechend aufklären kann. Eine spezielle pränatale
Überwachung ist einzuleiten, um möglicherweise auftretende Neuralrohrdefekte oder andere
Missbildungen zu erkennen. Eine Folsäuresupplementierung vor der Schwangerschaft kann das
Risiko für Neuralrohrdefekte, das bei allen Schwangerschaften besteht, möglicherweise senken.

Jedoch lassen verfügbare Daten nicht darauf schließen, dass eine solche Supplementierung
Geburtsfehler oder Missbildungen, die durch eine Exposition gegenüber Valproat bedingt sind,
verhindert.

Risiken für Neugeborene

• In sehr seltenen Fällen wurde bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, über das Auftreten eines hämorrhagischen Syndroms berichtet.

Dieses hämorrhagische Syndrom geht mit Thrombozytopenie, Hypofibrinogenämie und/oder einer Abnahme anderer Gerinnungsfaktoren einher. Es wurde darüber hinaus über Afibrinogenämie berichtet, die zum Tod führen kann. Dieses Syndrom muss jedoch von einer durch Phenobarbital und andere Enzyminduktoren hervorgerufenen Abnahme der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren unterschieden werden. Daher sollten bei Neugeborenen Thrombozytenzahl, Fibrinogenspiegel im Plasma und Gerinnungsfaktoren untersucht sowie Gerinnungstests durchgeführt werden.

• Bei Neugeborenen, deren Mütter während des dritten Trimenons ihrer Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, wurde über Fälle von Hypoglykämie berichtet.
• Bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, wurde über Fälle von Hypothyreose berichtet.
• Bei Neugeborenen, deren Mütter während des letzten Trimenons ihrer Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, kann es zu Entzugserscheinungen (insbesondere zu Agitiertheit, Reizbarkeit, Übererregbarkeit, Nervosität, Hyperkinesie, Tonusstörungen, Tremor, Krämpfen und Störungen bei der Nahrungsaufnahme) kommen.

Männer und das potenzielle Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen bei Kindern, deren Väter in den drei Monaten vor der Zeugung mit Valproat behandelt wurden Eine retrospektive Beobachtungsstudie in drei nordeuropäischen Ländern weist auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern (im Alter von 0 bis 11 Jahren) hin, deren Väter in den drei Monaten vor der Zeugung mit Valproat als Monotherapie behandelt wurden, im Vergleich zu Vätern, die mit Lamotrigin oder Levetiracetam als Monotherapie behandelt wurden, mit einer gepoolten adjustierten Hazard Ratio (HR) von 1,50 (95 %-Konfidenzintervall: 1,09–2,07). Das adjustierte kumulative Risiko von neurologischen Entwicklungsstörungen lag zwischen 4,0 % und 5,6 % in der Valproat-Monotherapie-Gruppe gegenüber 2,3 % und 3,2 % in der kombinierten Lamotrigin/Levetiracetam-Monotherapie-Gruppe. Die Studie war nicht groß genug, um Zusammenhänge mit spezifischen Subtypen neurologischer Entwicklungsstörungen zu untersuchen, und zu den Limitationen der Studie gehörten eine mögliche Beeinflussung durch die Indikation und Unterschiede in der Nachbeobachtungszeit zwischen den Expositionsgruppen. Die mittlere Nachbeobachtungszeit von Kindern in der Valproat-Gruppe lag zwischen 5,0 und 9,2 Jahren im Vergleich zu 4,8 und 6,6 Jahren bei Kindern in der Lamotrigin/Levetiracetam-Gruppe. Insgesamt ist ein erhöhtes Risiko von neurologischen Entwicklungsstörungen bei Kindern von Vätern, die Valproat in den drei Monaten vor der Zeugung angewendet haben, möglich, jedoch kann ein kausaler Zusammenhang mit Valproat nicht als belegt angesehen werden. Außerdem wurde in der Studie das Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern, deren Väter die Behandlung mit Valproat mehr als drei Monate vor der Zeugung abgesetzt hatten, nicht untersucht (d. h., es wird eine neue Spermatogenese ohne Valproat-Exposition ermöglicht).

Als Vorsichtsmaßnahme sollten verschreibende Ärzte männliche Patienten über dieses potenzielle
Risiko informieren und mit ihnen die Notwendigkeit besprechen, während der Anwendung von
Valproat und für drei Monate nach Beendigung der Behandlung eine zuverlässige
Empfängnisverhütung für ihn und seine Partnerin in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

Männliche Patienten sollten während der Behandlung und für mindestens drei Monate nach
Beendigung der Behandlung keine Samenspende durchführen.

Bei männlichen Patienten, die mit Valproat behandelt werden, sollte regelmäßig vom verschreibenden Arzt überprüft werden, ob Valproat weiterhin die geeignetste Behandlung für den Patienten ist. Bei männlichen Patienten, die planen ein Kind zu zeugen, sollten andere Behandlungsoptionen in Betracht gezogen und mit dem männlichen Patienten besprochen werden. Die individuellen Umstände sollten im Einzelfall evaluiert werden. Es wird empfohlen, gegebenenfalls den Rat eines in der Behandlung von Epilepsie oder bipolarer Störung erfahrenen Spezialisten einzuholen.

Stillzeit

Valproat tritt in die Muttermilch in einer Konzentration zwischen 1 % und 10 % des mütterlichen
Serumspiegels über. Bei gestillten Neugeborenen/Kindern von behandelten Müttern wurden
hämatologische Störungen nachgewiesen (siehe Abschnitt 4.8).

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Depakine chrono retard verzichtet werden soll bzw. die Behandlung mit Depakine chrono retard zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Bei Frauen, die Valproat anwenden, wurde über Amenorrhö, polyzystische Ovarien und erhöhte Testosteronspiegel berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Verabreichung von Valproat kann auch die Fruchtbarkeit bei Männern beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.8). Fertilitätsstörungen sind in einigen Fällen und frühestens 3 Monate nach dem Absetzen der Behandlung reversibel. Eine begrenzte Anzahl von Fallberichten deutet darauf hin, dass eine starke Dosisreduktion die Fertilität verbessern kann. In einigen anderen Fällen ist jedoch nicht bekannt, ob die männliche Unfruchtbarkeit reversibel war.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die aus der Behandlung mit Depakine resultierende Anfallskontrolle befähigt in vielen Fällen die
Patienten erst zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr.

Die Patienten sind jedoch auf das Risiko von Schläfrigkeit, insbesondere unter antikonvulsiver
Polytherapie oder in Kombination mit Benzodiazepinen, hinzuweisen (siehe Abschnitt 4.5).

4.8 Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten, wenn bekannt, sind gemäß folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

*Diese Nebenwirkungen wurden v. a. bei Kindern und Jugendlichen beobachtet.

**Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Panzytopenie, Leukopenie (sie bildet sich oft unter Beibehaltung der Medikation, immer aber
nach Absetzen von Valproinsäure/Natriumvalproat vollständig zurück).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gewichtszunahmen sollten engmaschig überwacht werden, da dies möglicherweise ein
Risikofaktor für das Auftreten eines polyzystischen Ovararialsyndroms darstellt.

Isolierte und mäßig ausgeprägte Hyperammonämie bei normalen Leberfunktionstests, ohne
klinisch manifest zu werden und ohne einen Therapieabbruch erforderlich zu machen.

Eine Hyperammonämie kann auch assoziiert mit neurologischen Symptomen auftreten. In
diesen Fällen werden weitere Untersuchungen empfohlen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4
„Störungen des Harnstoffzyklus und Risiko für eine Hyperammonämie“ und „Patienten mit
Risiko für eine Hypocarnitinämie“).

Gewichtszunahme (diese stellt möglicherweise einen Risikofaktor für das Auftreten eines
polyzystischen Ovarialsyndroms dar und muss engmaschig überwacht werden), Anorexie oder
erhöhter Appetit.

Erkrankungen des Nervensystems
Transient und/oder dosisabhängig können feinschlägiger, lageabhängiger Tremor und Schläfrigkeit
auftreten.

Stupor und Lethargie bis hin zu vorübergehendem Koma (Enzephalopathie), die isoliert oder
zum Teil mit einer erhöhten Anfallsfrequenz verbunden waren (die Symptomatik bildete sich
bei Dosisreduktion bzw. Absetzen der Therapie zurück). Die Mehrzahl dieser Fälle trat bei einer
Kombinationstherapie (v. a. mit Phenobarbital oder Topiramat) oder nach einer raschen
Dosiserhöhung auf.

Kurz nach Anwendung von Valproinsäure/Natriumvalproat-haltigen Arzneimitteln kann eine
Enzephalopathie auftreten, deren Pathogenese nicht geklärt ist und die nach Absetzen des
Arzneimittels reversibel ist. Dabei wurden in einigen Fällen erhöhte Ammoniakspiegel sowie in
Kombination mit Phenobarbital ein Anstieg des Phenobarbitalspiegels beschrieben.

Vor allem bei höherer Dosierung oder bei Polytherapie können chronische Enzephalopathien
mit neurologischer Symptomatik sowie Störungen höherer kortikaler Funktionen auftreten,
deren Pathogenese nicht ausreichend geklärt ist.

Demenz, assoziiert mit zerebraler Atrophie, die nach Absetzen der Medikation reversibel war.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Oberbauchschmerzen, Diarrhö (besonders bei Behandlungsbeginn). Diese Nebenwirkungen
bilden sich gewöhnlich auch unter Beibehaltung der Therapie nach wenigen Tagen zurück.

Pankreatitis (teilweise mit tödlichem Ausgang, siehe Abschnitt 4.4). Bei Kindern, besonders in
der Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika, ist das Risiko deutlich erhöht (siehe
Abschnitt 4.4).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Bei Patienten, die mit Natriumvalproat über lange Zeit behandelt wurden, gibt es Berichte über
verminderte Knochendichte, Osteopenie, Osteoporose und Frakturen. Der Mechanismus, durch
den Natriumvalproat den Knochenmetabolismus beeinflusst, wurde noch nicht identifiziert.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Selten: Unfruchtbarkeit bei Männern (siehe Abschnitt 4.6).

Untersuchungen Abfall von Gerinnungsfaktoren, abweichende Gerinnungstests (z. B. Bestimmung der Prothrombinzeit verlängert, Bestimmung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit verlängert, Bestimmung der Thrombinzeit verlängert, INR verlängert).

Erworbene Pelger-Huet Anomalie wurde in Fällen mit und ohne myelodysplastisches Syndrom
berichtet.

Angeborene Missbildungen und Entwicklungsstörungen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Kinder und Jugendliche

Das Sicherheitsprofil von Valproat ist bei Kindern und Jugendlichen mit dem von Erwachsenen vergleichbar, allerdings sind einige Nebenwirkungen schwerwiegender oder werden hauptsächlich bei Kindern und Jugendlichen beobachtet. Bei Säuglingen und Kleinkindern im Alter von unter 3 Jahren besteht ein besonderes Risiko für schwere Leberschäden. Kleinkinder haben zudem ein besonderes Risiko für eine Pankreatitis. Diese Risiken nehmen mit zunehmendem Alter ab (siehe Abschnitt 4.4). Psychiatrische Störungen wie Aggression, Aufregung, Störung der Aufmerksamkeit, abnormales Verhalten, psychomotorische Hyperaktivität und Lernbehinderung wurden hauptsächlich bei Kindern beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 Wien
Österreich
Fax: +43 (0) 50 555 36207
Website: http://www.basg.gv.at/

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Das Bild einer massiven Überdosierung ist üblicherweise gekennzeichnet durch Koma, Muskelschwäche, Hypo- bzw. Areflexie, Miosis, respiratorische Störungen, metabolische Azidose, Hypotension und Kreislaufkollaps/Schock. Die Symptome einer Überdosierung können jedoch unterschiedlich sein. Sehr hohe Plasmaspiegel von Valproinsäure führen zu neurologischen Störungen, wie beispielsweise erhöhte Anfallsneigung. Fälle intrakranieller Drucksteigerung aufgrund eines zerebralen Ödems wurden beobachtet. Einzelfälle massiver Überdosierung mit tödlichem Ausgang sind aus der Literatur bekannt.

Aufgrund des in der Valproat-Formulierung enthaltenen Natriumgehalts kann es bei Überdosierung zu einer Hypernatriämie kommen.

Therapie

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Die Therapie ist deshalb auf allgemeine symptomatische Maßnahmen zur Entfernung des Wirkstoffes aus dem Organismus und Stützung der Vitalfunktionen beschränkt: Magenspülung (bis 10–12 Stunden nach oraler Einnahme) unter Aspirationsschutz sowie gegebenenfalls intensivmedizinische Überwachung.

Hämodialyse und forcierte Diurese können wirksam sein, jedoch wird dabei nur der freie Anteil an
Valproinsäure (ca. 10 %) ausgeschieden. Die Peritonealdialyse ist wenig wirksam. Über die
Wirksamkeit der hämatogenen Kohleperfusion sowie der kompletten Plasmasubstitution und
-transfusion liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Aus diesem Grund wird eine intensive
internistische Therapie ohne spezielle Detoxikationsverfahren, besonders bei Kindern, aber mit
Kontrolle der Serumkonzentration empfohlen.

In einigen Fällen wurde die intravenöse Gabe von Naloxon zur Aufhellung der
Bewusstseinseintrübung als wirksam beschrieben.

Im Falle einer Valproat-Überdosierung, die zu einer Hyperammonämie führt, kann Carnitin intravenös verabreicht werden, um zu versuchen, den Ammoniakspiegel zu normalisieren.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika/Fettsäurederivate/Valproinsäure, ATC-Code:

N03AG01.

Valproinsäure ist ein Antikonvulsivum mit einem breiten Spektrum antiepileptischer Aktivität sowie auch antimanischer Wirkung.

Valproinsäure entfaltet seine Wirksamkeit vorwiegend im zentralen Nervensystem. Pharmakologische Studien bei Tieren zeigten die antikonvulsiven Eigenschaften von Valproinsäure in verschiedenen experimentellen Epilepsiemodellen (generalisierte und fokale Anfälle). Auch am Menschen weist Valproinsäure eine antikonvulsive Wirksamkeit bei verschiedenen Anfallstypen auf. Als Wirkmechanismen von Valproinsäure werden eine Erhöhung der GABA-mediierten Inhibition durch einen präsynaptischen Effekt auf den GABA-Metabolismus und/oder eine direkte postsynaptische Wirkung auf die Ionenkanäle der neuronalen Membran angenommen.

Eine Metaanalyse von randomisierten, placebokontrollierten Studien von 11 Antiepileptika (insgesamt 199 Studien, in denen 27.863 Patienten in der Verumgruppe und 16.029 Patienten in der Placebogruppe eingeschlossen waren) in der Behandlung von Epilepsie, psychiatrischen Erkrankungen (inklusive bipolarer Störungen, Schizophrenie und Angststörungen) oder anderen Erkrankungen (inklusive neuropathischer Schmerzen) hat gezeigt, dass Antiepileptika mit einem erhöhten Risiko für suizidale Ereignisse (Suizidgedanken und -versuche) im Vergleich zu Placebo verbunden sind. Die Ergebnisse waren gleichmäßig über alle untersuchten Präparate verteilt und traten zwischen der zweiten und 24. Behandlungswoche auf. Das Risiko für Suizidgedanken und -versuche bei Patienten mit einer Antiepileptikatherapie wird auf 0,43 % geschätzt, nahezu doppelt so hoch wie in der Placebogruppe von 0,24 %, was einer Zunahme von 2 pro 1.000 Patienten zusätzlich in der Verumgruppe, verglichen mit der Placebogruppe, entspricht.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Bioverfügbarkeit von Valproinsäure und ihrem Natriumsalz nach oraler Verabreichung liegt
nahezu bei 100 %.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen ist vornehmlich auf das Blut und rasch austauschende extrazelluläre Flüssigkeit beschränkt. Es besteht eine annähernd lineare Beziehung zwischen der Depakine-Dosis und der Serumkonzentration an Valproinsäure. Der mittlere therapeutische Bereich der Serumkonzentration wird mit 50–100 mg/l angegeben. Oberhalb von 100 mg/l ist vermehrt mit Nebenwirkungen zu rechnen. In der Zerebrospinalflüssigkeit liegen die Valproinsäure-Konzentrationen zwischen 1 % und 10 % der jeweiligen Serumkonzentration. Valproinsäure passiert die Plazenta und tritt in geringen Mengen in die Muttermilch über (zwischen 1 % und 10 % der gesamten Plasmakonzentration).

Steady-State-Serumspiegel werden nach oraler Verabreichung innerhalb von 3–4 Tagen erreicht; mit der intravenösen Darreichungsform werden Steady-State-Plasmaspiegel innerhalb einiger Minuten erreicht und durch die Infusion aufrechterhalten.

Valproinsäure wird zu 90–95 % an Plasmaproteine, insbesondere Albumin, gebunden. Die
Proteinbindung ist dosisabhängig und sättigbar.

Die Plasma-Clearance beträgt bei Patienten mit Epilepsie ca. 13 ml/min, bei Gesunden liegt sie bei 5– 10 mg/min; bei Einnahme enzyminduzierender Antiepileptika erhöht sie sich.

Die Plasmahalbwertszeit von Valproinsäure beträgt bei Gesunden ca. 17 ± 2 Stunden und ist
üblicherweise bei Kindern kürzer. Bei Kombination mit anderen Antiepileptika sinkt sie, in
Abhängigkeit von der Enzyminduktion, auf Werte zwischen 4 und 9 Stunden.

Plazentagängigkeit (siehe Abschnitt 4.6)
Valproat passiert die Plazentaschranke bei Tieren und beim Menschen:

• Bei Tieren passiert Valproat die Plazenta in ähnlichem Maße wie beim Menschen.
• Beim Menschen wurde in mehreren Publikationen die Konzentration von Valproat in der Nabelschnur von Neugeborenen bei der Geburt untersucht. Die Valproat-Serumkonzentration in der Nabelschnur, die diejenige des Fetus darstellt, war ähnlich oder etwas höher als die der Mütter.

Biotransformation

Die Halbwertszeit beträgt zwischen 8 und 20 Stunden und ist üblicherweise bei Kindern kürzer.

Die Biotransformation von Valproinsäure erfolgt über Glukuronidierung sowie ß-Oxidation. Es existieren mehr als 20 Metaboliten, wobei die der ω-Oxidation als hepatotoxisch angesehen werden. Valproinsäure hat, im Unterschied zu anderen Antiepileptika, keine induzierende Wirkung auf das Cytochrom-P450-Enzymsystem und fördert somit die eigene Metabolisierung nicht.

Der Hauptweg der Biotransformation von Valproat ist die Glukuronidierung (ca. 40 %), hauptsächlich über UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7.

Elimination

Die Ausscheidung erfolgt überwiegend renal. Etwa 20 % der verabreichten Dosis treten nach renaler Exkretion als Ester-Glukuronid im Harn auf; weniger als 5 % erscheinen unverändert im Harn.

Aus Depakine chrono retard 300 mg Filmtabletten wird Valproinsäure verzögert freigesetzt.

Gegenüber der nicht retardierten Form sind Depakine chrono retard 300 mg Filmtabletten
charakterisiert durch:

• eine vergleichbare Bioverfügbarkeit,
• eine um etwa 25 % niedrigere maximale Plasmakonzentration (Cmax),
• ein annähernd stabiles Plateau der Plasmakonzentration zwischen 4 und 14 Stunden nach Verabreichung.

Als Folge dieser verminderten Spitzenwerte resultieren gleichmäßigere Plasmaspiegel von Valproinsäure mit einer homogeneren Verteilung tagsüber und nachts. Nach zweimal täglicher Verabreichung der gleichen Dosis wird so der Bereich der Plasmaspiegelschwankung um die Hälfte reduziert. Die maximale Plasmakonzentration wird im Durchschnitt etwa nach 7 Stunden erreicht mit einer Eliminationshalbwertszeit zwischen 13 und 16 Stunden. Das pharmakokinetische Profil wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Ältere Patienten und Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörungen

Die Plasmaproteinbindung ist bei diesen Patienten niedriger. Bei Patienten mit signifikant verminderter Nierenfunktion wurden erhöhte Werte freien Wirkstoffs beobachtet (8,5 bis > 20 %). Die Valproinsäure-Gesamtkonzentration (freier und proteingebundener Anteil) kann bei Vorliegen einer Hypoproteinämie im Wesentlichen unverändert sein; sie kann aber auch aufgrund der vermehrten Metabolisierung des freien Anteils vermindert sein.

Bei Leberkranken ist die Halbwertszeit der Valproinsäure verlängert.

Kinder und Jugendliche

Ab einem Alter von 10 Jahren haben Kinder und Jugendliche eine Valproat-Clearance, die derjenigen von Erwachsenen ähnlich ist. Bei Kindern unter 10 Jahren variiert die systemische Clearance von Valproat mit dem Alter. Bei Neugeborenen und Säuglingen bis zu einem Alter von 2 Monaten ist die Valproat-Clearance im Vergleich zu Erwachsenen verringert und direkt nach der Geburt am niedrigsten. In einem Review der wissenschaftlichen Literatur zeigte die Valproat-Halbwertszeit bei Säuglingen unter 2 Monaten eine beträchtliche Variabilität, die von 1 bis 67 Stunden reichte. Bei Kindern im Alter von 2–10 Jahren ist die Valproat-Clearance um 50 % höher als bei Erwachsenen.

Schwangerschaft

In der Schwangerschaft nimmt bei Zunahme des Verteilungsvolumens im 3. Trimenon die hepatische und renale Clearance zu, mit einem möglichen Abfall der Serumkonzentration bei gleich hoher Dosierung. Zusätzlich kann sich im Lauf der Schwangerschaft die Plasmaproteinbindung verändern und der freie (therapeutisch wirksame) Anteil der Valproinsäure zunehmen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Untersuchungen zur akuten Toxizität von Valproinsäure an verschiedenen Tierarten haben LD50-Werte zwischen 750 und 950 mg/kg Körpergewicht nach i. v. Gabe und zwischen 1200 und 1600 mg/kg Körpergewicht nach oraler Gabe ergeben.

Die LD50 nach i. v. Verabreichung liegt bei der Maus und der Ratte etwa 40-fach über der empfohlenen maximalen therapeutischen Tagesdosis (40 mg/kg Körpergewicht beim Erwachsenen).

Chronische Toxizität

Eine 4-Wochen-Toxizitätsstudie mit i. v. Verabreichung von Valproinsäure an Beagle-Hunden zeigte bei Gabe von 50 mg/kg Körpergewicht/Tag (verabreicht in 2 geteilten Dosen zu je 25 mg/kg Körpergewicht) keine toxischen Veränderungen.

In Untersuchungen zur chronischen Toxizität wurden bei Dosierungen ab 250 mg/kg bei Ratten und ab 90 mg/kg (orale Applikation) bei Hunden eine Atrophie der Hoden, Degeneration des Ductus deferens und eine insuffiziente Spermatogenese sowie Lungen- und Prostataveränderungen festgestellt.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial

Valproat war weder in Bakterien noch in vitro im Mouse-Lymphoma-Assay mutagen und induzierte keine DNA-Reparatur in Kulturen primärer Hepatozyten der Ratte. In vivo wurden jedoch bei teratogenen Dosen je nach Art der Verabreichung widersprüchliche Ergebnisse erzielt. Nach oraler Verabreichung, der häufigsten Art der Anwendung beim Menschen, induzierte Valproat keine Chromosomenaberrationen im Knochenmark von Ratten oder dominante Letaleffekte bei Mäusen.

Intraperitoneale Injektion von Valproat erhöhte DNA-Strangbrüche und chromosomale Schäden bei Nagetieren. Darüber hinaus wurde in veröffentlichten Studien über einen erhöhten Schwesterchromatidaustausch bei Epileptikern, die Valproat ausgesetzt waren, im Vergleich zu unbehandelten Gesunden berichtet. Beim Vergleich der Daten von mit Valproat behandelten Epileptikern mit denen von unbehandelten Epileptikern wurden jedoch widersprüchliche Ergebnisse erzielt. Die klinische Relevanz dieser DNA-/Chromosomenbefunde ist nicht bekannt.

Die nicht klinischen Daten zeigen keine besondere Gefährdung des Menschen auf der Grundlage
konventioneller Studien zur Karzinogenität.

Reproduktionstoxizität

Valproat induzierte teratogene Effekte (Missbildungen multipler Organsysteme) bei Mäusen, Ratten und Kaninchen.

Bei Mäusen, Ratten und Kaninchen führte die Exposition gegenüber Valproat im Mutterleib zu einer dosisabhängigen Abnahme des fetalen Gewichts, intrauterinen Wachstumsrestriktion und Verringerung der Scheitel-Steiß-Länge im Vergleich zu nicht exponierten Tieren.

Es wurde über Verhaltensanomalien bei den Nachkommen der ersten Generation von Mäusen und
Ratten nach in utero-Exposition berichtet. Einige Verhaltensänderungen wurden auch in der

2. Generation beobachtet; diese waren in der 3. Generation von Mäusen nach akuter in utero-Exposition der ersten Generation mit teratogenen Valproat-Dosen weniger ausgeprägt. Die zugrunde liegenden Mechanismen und die klinische Relevanz dieser Befunde sind unbekannt.

Tierstudien zeigen, dass eine in utero-Exposition von Valproat zu morphologischen und funktionellen Veränderungen des Hörsystems bei Ratten und Mäusen führt.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung wurden bei erwachsenen Ratten und Hunden nach oraler Verabreichung einer Dosis von 400 mg/kg/Tag bzw. 150 mg/kg/Tag Hodendegeneration/ -atrophie oder Anomalien der Spermatogenese und eine Abnahme des Hodengewichts festgestellt, mit damit verbundenen NOAEL (no observed adverse effect levels) für Hodenbefunde von 270 mg/kg/Tag bei erwachsenen Ratten und 90 mg/kg/Tag bei erwachsenen Hunden.

Die Vergleiche der Sicherheitsabstände, basierend auf den extrapolierten AUC (areas under the curve) bei Ratten und Hunden, deuten darauf hin, dass es möglicherweise keinen Sicherheitsabstand gibt.

Bei jungen Ratten wurde eine Abnahme des Hodengewichts nur bei Dosen beobachtet, die die maximal tolerierte Dosis überstiegen (ab 240 mg/kg/Tag durch intraperitoneale oder intravenöse Verabreichung), ohne dass damit histopathologische Veränderungen einhergingen. Bei tolerierbaren Dosen (bis zu 90 mg/kg/Tag) wurden keine Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane festgestellt. Auf der Grundlage dieser Daten wurden jugendliche Tiere nicht als anfälliger für Hodenbefunde angesehen als erwachsene Tiere. Die Relevanz der Hodenbefunde für die pädiatrische Bevölkerung ist nicht bekannt.

In einer Fertilitätsstudie an Ratten veränderte Valproat in einer Dosierung von bis zu 350 mg/kg/Tag die männliche Fortpflanzungsleistung nicht. Allerdings wurde männliche Unfruchtbarkeit als unerwünschte Wirkung beim Menschen beobachtet (siehe Abschnitte 4.6 und 4.8).

HIV-Replikation

In einzelnen Studien hat sich in vitro ein stimulierender Effekt von Valproinsäure auf die Replikation von HI-Viren gezeigt. Dieser in vitro-Effekt ist gering ausgebildet und abhängig von den experimentellen Modellen und/oder individuellen Reaktionen gegenüber Valproinsäure auf zellulärer Ebene. Klinische Konsequenzen dieser Beobachtung sind nicht bekannt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Hypromellose, Ethylcellulose, Saccharin-Natrium, Siliciumdioxid, Macrogol 6000, Eudragit,
Talkum, Titandioxid (E 171).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Tablettendose fest verschlossen halten.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Weiße Polypropylendose mit Polyethylenkappe.

Packung zu 50 Stück.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

sanofi-aventis GmbH
Turm A, 29. OG
Wienerbergstraße 11
1100 Wien
Österreich

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Depakine chrono retard 300 mg Filmtabletten: 1-19787
Depakine chrono retard 500 mg Filmtabletten: 1-19786

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 14. September 1992

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 30. Juni 2006

10. STAND DER INFORMATION

Oktober 2025

Rezeptpflicht/Apothekenpflicht

Rezept- und apothekenpflichtig.