Immunoprin 100 mg Filmtabletten – Gebrauchs- und Fachinformation

Gebrauchsinformation

GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR PATIENTEN

Immunoprin 75 mg Filmtabletten Immunoprin 100 mg Filmtabletten

Wirkstoff: Azathioprin

• Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
• Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
• Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.
• Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Immunoprin und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Immunoprin beachten?
3. Wie ist Immunoprin einzunehmen?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist Immunoprin aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Immunoprin und wofür wird es angewendet?

Immunoprin enthält den Wirkstoff Azathioprin. Dieser gehört zur Arzneimittelgruppe der sogenannten Immunsuppressiva. Immunsuppressiva vermindern die Stärke Ihres Immunsystems. Ihr Arzt hat Ihnen aus einem der folgenden Gründe Immunoprin verschrieben:

• zur Verhinderung der Abstoßung eines transplantierten Organs
• zur Kontrolle bestimmter Erkrankungen, bei denen das Immunsystem gegen den eigenen Körper reagiert Immunoprin kann auch allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von schwerer rheumatoider Arthritis, schweren Darmentzündungen (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa) oder zur Behandlung von Erkrankungen angewendet werden, bei denen das Immunsystem gegen den eigenen Körper reagiert (Autoimmunkrankheiten), einschließlich schwerer entzündlicher Erkrankungen der Haut, Leber, Arterien und bestimmter Bluterkrankungen.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Immunoprin beachten?

Immunoprin darf nicht eingenommen werden

• wenn Sie allergisch gegen Azathioprin, Mercaptopurin oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind. Eine allergische Reaktion kann Hautausschlag, Juckreiz, Probleme beim Atmen oder Schwellungen von Gesicht, Lippen, Rachen oder Zunge beinhalten.
• wenn Sie an einer schweren Infektion leiden
• wenn bei Ihnen eine schwere Funktionsstörung der Leber oder des Knochenmarks vorliegt
• wenn Sie eine Pankreatitis haben (Bauchspeicheldrüsenentzündung)
• wenn Sie vor kurzem mit einem Lebendimpfstoff geimpft wurden, z. B. BCG (vor allem gegen Tuberkulose eingesetzt) gegen Pocken oder Gelbfieber
• wenn Sie schwanger sind (außer Ihr Arzt teilt Ihnen mit, dass Sie die Tabletten einnehmen sollen)
• wenn Sie stillen

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Immunoprin einnehmen, besonders, - wenn Sie demnächst eine Impfung erhalten, während Sie Immunoprin einnehmen

• wenn Sie unter einer Krankheit leiden, bei der Ihr Körper eine zu geringe Menge des Enzyms Thiopurin-Methyltransferase (TPMT) produziert
• wenn Sie Hepatitis B hatten (eine Leberkrankheit, die durch einen Virus verursacht wird) - wenn Sie unter einer Krankheit namens Lesch-Nyhan-Syndrom leiden

Es ist wichtig, dass sowohl männliche als auch weibliche Patienten effektive empfängnisverhütende Maßnahmen (wie z. B. Kondome) treffen, da Immunoprin Geburtsdefekte verursachen kann.

Wenn Sie eine Therapie mit Immunsuppressiva erhalten, könnte sich Ihr Risiko für folgende Erkrankungen durch die Einnahme von Immunoprin erhöhen:

• Tumore, einschließlich Hautkrebs. Wenn Sie Immunoprin einnehmen, vermeiden Sie es daher, sich übermäßigem Sonnenlicht auszusetzen, tragen Sie Schutzkleidung und verwenden Sie schützende Sonnencreme mit einem hohen Lichtschutzfaktor.
• Lymphoproliferative Erkrankungen
• Die Behandlung mit Immunoprin erhöht Ihr Risiko, an einer bestimmten Art von Krebs zu erkranken, die „lymphoproliferative Erkrankung“ genannt wird. Bei Behandlungsschemata, die mehrere Immunsuppressiva (einschließlich Thiopurine) enthalten, kann dies zum Tod führen.
• Eine Kombination mehrerer gleichzeitig angewendeter Immunsuppressiva erhöht das Risiko für durch Virusinfektionen verursachte Erkrankungen des Lymphsystems (durch das Epstein-Barr-Virus [EBV] bedingte lymphoproliferative Erkrankungen).

Die Einnahme von Immunoprin kann Ihr Risiko für Folgendes erhöhen:

• Auftreten einer schweren Erkrankung, die „Makrophagenaktivierungssyndrom“ genannt wird (exzessive Aktivierung weißer Blutkörperchen, die mit Entzündungen einhergeht) und in der Regel bei Menschen mit bestimmten Arten von Arthritis auftritt.
• Infektionen: Wenn Sie mit Immunoprin behandelt werden, besteht für Sie ein erhöhtes Risiko für Viren-, Pilz- und bakterielle Infektionen. Die Infektionen können einen schwereren Verlauf nehmen. Kontaktieren Sie umgehend Ihren Arzt, wenn Sie Geschwüre im Hals, Fieber, Infektionen, Blutergüsse oder Blutungen entwickeln. Siehe auch Abschnitt 4.
• erneute Aktivierung einer früheren Hepatitis-B-Infektion

Teilen Sie Ihrem Arzt vor dem Beginn der Behandlung mit, ob Sie Windpocken oder Gürtelrose hatten oder nicht.

NUDT15-Genmutation Wenn Sie eine angeborene Mutation des NUDT15-Gens (einem Gen, das am Abbau von Immunoprin im Körper beteiligt ist) aufweisen, besteht für Sie ein höheres Risiko für Infektionen und Haarausfall, und Ihr Arzt kann Ihnen in diesem Fall ggf. eine niedrigere Dosis verschreiben.

Blutuntersuchungen

Während der ersten 8 Behandlungswochen ist einmal pro Woche eine Blutuntersuchung erforderlich. Häufigere Blutuntersuchungen können erforderlich sein, wenn Sie

• höheren Alters sind
• eine hohe Dosis einnehmen
• eine Leber- oder Nierenfunktionsstörung haben
• eine Funktionsstörung des Knochenmarks haben
• an einer zu hohen Aktivität der Milz leiden

Sie werden Immunoprin nur erhalten, wenn Sie im Hinblick auf Nebenwirkungen beobachtet werden können.

Das Absetzen von Immunoprin soll stets unter engmaschiger Kontrolle erfolgen (siehe Abschnitt 3.). Bitte wenden Sie sich an Ihren Arzt.

Vitamin-B3-Mangel (Pellagra)

Kontaktieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie Durchfall, lokalisierten pigmentierten Ausschlag (Dermatitis) eine Verschlechterung Ihres Gedächtnisses, Argumentations- und Denkvermögens (Demenz) feststellen, da diese Symptome auf einen Vitamin-B3-Mangel (Nikotinsäuremangel/ Pellagra) hinweisen können.

Leberschaden Eine Behandlung mit Immunoprin kann Auswirkungen auf die Leber haben, und Ihr Arzt wird Ihre Leberfunktion regelmäßig überwachen. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn bei Ihnen Symptome einer Leberschädigung auftreten (siehe Abschnitt 4. „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“).

Einnahme von Immunoprin zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt, z. B.

• Allopurinol, Oxipurinol, Thiopurinol oder andere Xanthinoxidasehemmer wie Febuxostat (werden hauptsächlich zur Behandlung von Gicht eingesetzt)
• Penicillamin (hauptsächlich zur Behandlung von rheumatoider Arthritis)
• andere Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus
• Infliximab (hauptsächlich zur Behandlung von Colitis ulcerosa und Morbus Crohn)
• Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin (zur Behandlung von Colitis ulcerosa)
• Warfarin oder Phenprocoumon (Blutverdünner)
• ACE-Hemmer (zur Behandlung von Bluthochdruck oder Herzleistungsschwäche)
• Trimethoprim und Sulfamethoxazol (Antibiotika)
• Cimetidin (zur Behandlung von Geschwüren im Verdauungstrakt)
• Indometacin oder Penicillamin (zur Behandlung von Rheuma)
• Methotrexat (hauptsächlich zur Behandlung von Tumoren)
• Impfstoffe, z. B. gegen Hepatitis B
• Ribavirin (zur Behandlung von viralen Infektionen)
• Vor einer Operation müssen Sie Ihren Anästhesisten informieren, dass Sie Azathioprin einnehmen, weil während der Anästhesie angewendete Muskelrelaxanzien Wechselwirkungen mit Azathioprin haben können.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit

Sie dürfen Immunoprin während der Schwangerschaft nur auf Anweisung Ihres Arztes einnehmen.

Männer und Frauen im geschlechtsreifen Alter sollten keine Intrauterinpessare (z. B. Spirale, Kupfer-T Spirale) sondern ein anderes Verhütungsmittel anwenden.

Kontaktieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie während Ihrer Schwangerschaft starken Juckreiz ohne Ausschlag feststellen. Sie stellen möglicherweise auch Übelkeit, und Appetitlosigkeit zusammen mit Juckreiz fest, was darauf hinweist, dass Sie an einer Schwangerschaftscholestase genannten Erkrankung leiden (eine Erkrankung der Leber während der Schwangerschaft). Diese Erkrankung kann Ihrem ungeborenen Kind schaden.

Aufgrund des genotoxischen Potenzials von Azathioprin sollen Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit Azathioprin und bis zu 6 Monate nach Beendigung der Behandlung wirksame Verhütungsmaßnahmen ergreifen.

Männern wird empfohlen, während der Behandlung mit Azathioprin und bis zu 3 Monate nach Beendigung der Behandlung wirksame Verhütungsmaßnahmen zu ergreifen und kein Kind zu zeugen.

Während der Behandlung mit Immunoprin dürfen Sie nicht stillen, da die im Körper gebildeten Abbauprodukte in die Muttermilch übergehen und Ihr Kind schädigen können.

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat (siehe auch Abschnitt 2.).

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Sie können sich während der Einnahme von Immunoprin an das Steuer eines Fahrzeugs
setzen oder Maschinen bedienen, es sei denn, bei Ihnen tritt Schwindel auf. Schwindel kann
durch Alkohol noch verstärkt werden. Wenn Sie Alkohol getrunken haben, sollten Sie sich
nicht an das Steuer eines Fahrzeugs setzen oder Maschinen bedienen.

Immunoprin enthält Lactose

Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.

Immunoprin enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

3. Wie ist Immunoprin einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Die Filmtabletten sollen mindestens 1 Stunde vor oder 3 Stunden nach einer Mahlzeit oder dem Konsum von Milch eingenommen werden. Die Filmtablette soll mit zumindest einem Glas Flüssigkeit (200 ml) eingenommen werden.

Die empfohlene Dosis beträgt:

Patienten nach einer Transplantation Die übliche Dosis am ersten Tag beträgt bis zu 5 mg pro kg Körpergewicht pro Tag. Anschließend liegt die übliche Dosis bei 1 - 4 mg pro kg Körpergewicht pro Tag.

Andere Erkrankungen
Die übliche Dosis liegt bei 1 - 3 mg pro kg Körpergewicht pro Tag.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen Immunoprin wird aufgrund der unzureichenden Datenlage nicht für die Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren zur Behandlung von juveniler chronischer Arthritis, systemischem Lupus erythematodes, Dermatomyositis und Polyarteriitis nodosa empfohlen.

Für alle anderen Anwendungsgebiete gelten für Kinder und Jugendliche die gleichen Dosisempfehlungen wie für Erwachsene.

Ältere Patienten

Ältere Patienten benötigen möglicherweise eine geringere Dosis.

Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen benötigen möglicherweise eine geringere Dosis. Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung dürfen Immunoprin nicht einnehmen.

Über die Dauer der Behandlung mit Immunoprin entscheidet Ihr Arzt.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung von Immunoprin zu stark oder zu schwach ist.

Das Teilen der Tablette ist zu vermeiden. Sollte ein Teilen der Tabletten erforderlich sein, ist darauf zu achten, dass eine Verunreinigung der Haut sowie ein Einatmen von Tablettenpartikeln vermieden werden. Bitte waschen Sie unverzüglich Ihre Hände, sobald Sie mit gebrochenen Tabletten in Berührung waren. Für eine Langzeitbehandlung sollten gegebenenfalls andere Arzneimittel mit passender Wirkstärke verwendet werden.

Wenn Sie eine größere Menge von Immunoprin eingenommen haben als Sie sollten

Wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt, Apotheker oder an das nächstgelegene Krankenhaus.

Wenn Sie die Einnahme von Immunoprin vergessen haben

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie eine Dosis vergessen haben. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eine Dosis vergessen haben.

Wenn es schon fast Zeit für die nächste Dosis ist, lassen Sie die vergessene Dosis aus und nehmen Sie die nächste Dosis zum dafür vorgesehenen Zeitpunkt. Anderenfalls nehmen Sie die vergessene Dosis ein, sobald Sie sich daran erinnern und gehen Sie dann wieder dazu über, die Dosen zu den normalen Zeitpunkten einzunehmen.

Wenn Sie die Einnahme von Immunoprin abbrechen

Bevor Sie aufhören Immunoprin einzunehmen, halten Sie Rücksprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker. Beenden Sie die Einnahme von Immunoprin nicht, bevor Ihr Arzt Ihnen bestätigt, dass dies ungefährlich ist.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann Immunoprin Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Die Nebenwirkungen werden im Folgenden nach Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

Sehr häufig: kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen

Sehr selten: kann bis zu 1 von 10 000 Behandelten betreffen
Nicht bekannt:Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn bei Ihnen plötzlich eine pfeifende Atmung, Probleme beim Atmen, Schwellung von Augenlidern, Gesicht oder Lippen, Hautausschlag oder Juckreiz (vor allem, wenn der gesamte Körper betroffen ist) auftritt. Schwerwiegende Nebenwirkungen

Wenn bei Ihnen eine der folgenden Nebenwirkungen auftritt, wenden Sie sich bitte sofort an Ihren Arzt:

• starke Übelkeit
• Durchfall
• Fieber, Schüttelfrost
• Muskel- oder Knochenschmerzen, Muskelsteifigkeit
• Müdigkeit, Schwindel
• Entzündung der Blutgefäße
• Nierenfunktionsstörungen (Anzeichen können eine Veränderung des ausgeschiedenen Harnvolumens sowie der Farbe des Harns sein)
• Brustschmerzen, Atemnot oder geschwollene Beine (Herzprobleme)
• Jedes Anzeichen von Fieber oder einer Infektion (Halsschmerzen, Mundentzündung oder Beschwerden beim Wasserlassen)
• Eventuell bekommen Sie Ausschlag (erhöhte rote, rosa- oder lilafarbene Knötchen, die bei Berührung schmerzen), besonders auf den Armen, Händen, Fingern, im Gesicht und Nacken, der auch von Fieber begleitet sein kann (Sweet-Syndrom, auch bekannt als akute febrile neutrophile Dermatose). Die Häufigkeit des Auftretens dieser Nebenwirkungen ist nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• reversible Schwellung des Gehirns mit Symptomen wie schweren Kopfschmerzen, Sehstörungen, Krampfanfällen, Verwirrtheit und Bewusstseinsminderung, mit oder ohne Bluthochdruck (posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom oder PRES)

Die folgenden Nebenwirkungen wurden ebenfalls beobachtet:

Sehr häufig

• durch Viren, Pilze und Bakterien verursachte Infektionen einschließlich schwerer oder atyptischer Infektionen mit Varicella, Herpes Zoster und anderen infektiösen Erregern bei Transplantatempfängern
• Verringerung der Aktivität Ihrer Knochenmarkszellen
• verringerte Anzahl an weißen Blutkörperchen bei Blutuntersuchungen, dies kann Infektionen verursachen

Häufig

• verringerte Anzahl an Blutplättchen, dies kann zu Blutergüssen und erhöhter Blutungsneigung führen
• Übelkeit (Erbrechen)

Gelegentlich

• durch Viren, Pilze oder Bakterien verursachte Infektion bei allen Patienten außer Transplantatempfängern
• verringerte Anzahl an roten Blutkörperchen, dies kann zu Müdigkeit, Kopfschmerzen, Kurzatmigkeit bei körperlicher Belastung, Schwindelgefühl und zu Blässe führen
• Überempfindlichkeitsreaktionen mit allgemeinem Krankheitsgefühl, Schwindelgefühl, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Fieber, Schüttelfrost, Hautreaktionen wie Exantheme und Ausschlag, Entzündung der Blutgefäße, Muskel- und Gelenksschmerzen, Nieren- oder Leberfunktionsstörungen und Störungen der Darmfunktion
• Schwangerschaftscholestase, die starken Juckreiz, insbesondere an Händen und Füßen, verursachen kann
• Entzündungen der Bauchspeicheldrüse, diese verursachen starke Schmerzen im oberen Bauchraum mit Übelkeit und Erbrechen
• Leberfunktionsstörungen, die hellen Stuhl, dunklen Harn, Juckreiz und Gelbfärbung der Haut und Augen sowie Abweichungen der Leberfunktionstests verursachen können

Selten

• Probleme mit Ihrem Blut und Knochenmark, die Schwäche, Müdigkeit, Blässe, Kopfschmerzen, Schmerzen der Zunge, Kurzatmigkeit, Blutergüsse und Infektionen verursachen können
• schwere Leberschädigung, die lebensbedrohlich sein kann (wie Leberverletzung, nicht-zirrhotische portale Hypertonie, portosinusoidale Gefäßerkrankung) insbesondere bei Patienten, die eine Langzeitbehandlung erhalten. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn bei Ihnen eines der folgenden Symptome auftritt: Gelbfärbung der Haut und des weißen Teils der Augen (Gelbsucht), stärkere Neigung zu Blutergüssen, Bauchbeschwerden, Appetitlosigkeit, Müdigkeit, Übelkeit oder Erbrechen.
• Haarausfall, der sich jedoch trotz Fortführen der Therapie mit Immunoprin Tabletten von selbst wieder zurückbilden kann
• unterschiedliche Krebserkrankungen, wie Blut-, Lymphdrüsen- und Hautkrebs

Sehr selten

• lebensbedrohliche allergische Reaktionen die zu schweren Hautreaktionen führen können (Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch epidermale Nekrolyse)
• Lungenentzündung mit Kurzatmigkeit, Husten und Fieber
• Viren, die Ihr Gehirn schädigen können. Kopfschmerzen, Verhaltensänderungen, Sprachstörungen, Verschlechterung von Fähigkeiten wie Aufmerksamkeit und Entscheidungsfindung (kognitiver Rückgang) können tödlich sein (Erkrankung namens JC-Virus assoziierte progressive multifokale Leukoenzephalopathie)
• Hepatosplenisches T-Zell-Lymphom bei Patienten mit entzündlicher Darmerkrankung, die Azathioprin in Kombination mit TNF-Blockern einnehmen
• Kolitis, Divertikulitis und Darmperforation bei Transplantatempfängern, schwere Diarrhö bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen

Nicht bekannt

• Photosensitivität (Empfindlichkeit gegenüber Licht oder Sonnenlicht)
• Pellagra (Vitamin B3-Mangel [Niacin]), in Verbindung mit einem lokalisierten pigmentierten Hautausschlag, Durchfall und einer Verschlechterung des Gedächtnisses, des logischen Denkens oder anderer kognitiver Fähigkeiten
• Speicheldrüsenentzündung (Sialadenitis)
• Tremor

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das nationale Meldesystem anzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website: http://www.basg.gv.at/

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Immunoprin aufzubewahren?

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Außenkarton und der Flasche nach „Verwendbar bis“ angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden. Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Immunoprin enthält

• Der Wirkstoff ist Azathioprin.

Jede Filmtablette enthält 75 mg Azathioprin.

Jede Filmtablette enthält 100 mg Azathioprin.

• Die sonstigen Bestandteile sind:

Tablettenkern: mikrokristalline Cellulose (E 460), Lactose-Monohydrat, Maisstärke, Povidon K25 (E 1201), Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat (E 572), hochdisperses Siliciumdioxid, wasserfrei Filmüberzug: Poly(vinylalkohol), Talkum (E 553b), Macrogol 3350, Polysorbat 80 (E 433)

Wie Immunoprin aussieht und Inhalt der Packung

Immunoprin 75 mg Filmtabletten Immunoprin 75 mg Filmtabletten sind gelbe, runde, bikonvexe Tabletten mit einer Bruchkerbe auf einer Seite.

Immunoprin 100 mg Filmtabletten Immunoprin 100 mg Filmtabletten sind gelbe, längliche, bikonvexe Tabletten mit einer Bruchkerbe auf einer Seite.

Verpackung:

Die Filmtabletten sind in einem Polyethylen-Plastik-Behältnis mit einem PP-Schraubverschluss mit 50 oder 100 Filmtabletten verpackt.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Pharmazeutischer Unternehmer:

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG, 4866 Unterach, Österreich

Hersteller:

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG, 4866 Unterach, Österreich
Salutas Pharma GmbH, 39179 Barleben, Deutschland
Lek Pharmaceuticals d.d., 1526 Laibach, Slowenien

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR) unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Zulassungsnummern:

Immunoprin 75 mg Filmtabletten, Z.Nr.: 1-29707
Immunoprin 100 mg Filmtabletten, Z.Nr.: 1-29708

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Juni 2026.

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Die folgenden Informationen sind nur für medizinisches Fachpersonal bestimmt.

Hinweise für die Anwendung, Handhabung und Entsorgung

Bei unbeschädigtem Filmüberzug ist die Handhabung der Tabletten nicht mit Risiken verbunden. In diesem Fall sind keine besonderen Sicherheitsvorkehrungen erforderlich.

Bei Halbierung der Tabletten durch das Pflegepersonal sollen die Richtlinien für den Umgang mit zytotoxischen Substanzen befolgt werden.

Überschüssige Arzneimittel sowie kontaminierte Hilfsmittel sollen in deutlich gekennzeichneten Behältern zwischengelagert werden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Immunoprin 75 mg Filmtabletten
Immunoprin 100 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 75 mg Azathioprin.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede Filmtablette enthält 54,15 mg Lactose (als Monohydrat)

Jede Filmtablette enthält 100 mg Azathioprin.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede Filmtablette enthält 72,20 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

75 mg Filmtablette:

Gelbe, runde, bikonvexe Tablette mit Bruchkerbe auf einer Seite

100 mg Filmtablette:

Gelbe, längliche, bikonvexe Tablette mit Bruchkerbe auf einer Seite

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden, ein Teilen der Tablette ist jedoch nicht vorgesehen (siehe Abschnitt 4.2).

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Azathioprin ist angezeigt im Rahmen von immunsuppressiven Regimen als Zusatz zu anderen immunsuppressiven Wirkstoffen, die den Hauptpfeiler der Behandlung bilden (Basisimmunsuppression).

Azathioprin ist angezeigt in Kombination mit anderen Immunsuppressiva zur Vorbeugung einer Transplantatabstoßung bei Patienten nach allogener Transplantation von Niere, Leber, Herz, Lunge oder Pankreas.

Azathioprin wird als immunsuppressiver Antimetabolit entweder als Monotherapie oder, häufiger, in Kombination mit anderen Wirkstoffen (gewöhnlich Kortikosteroide) und/oder Behandlungsverfahren, die die Immunreaktion beeinflussen, angewendet. Es kann Wochen oder Monate dauern, bis eine therapeutische Wirkung erkennbar ist, und kann einen

• 1 - steroidsparenden Effekt beinhalten, wodurch die mit hoher Dosierung und Langzeit-Anwendung von Kortikosteroiden verbundene Toxizität vermindert wird.

Azathioprin wird, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Kortikosteroiden und/oder anderen Arzneimitteln und Behandlungsverfahren, in schweren Fällen der folgenden Erkrankungen bei Patienten angewendet, die Steroide nicht vertragen oder von Steroiden abhängig sind und bei denen trotz Behandlung mit hochdosierten Steroiden keine ausreichende therapeutische Wirkung erzielt werden kann:

• schwere aktive rheumatoide Arthritis, die mit weniger toxischen Wirkstoffen nicht unter Kontrolle gehalten werden kann (disease modifying antirheumatic drugs; (DMARD)
• schwere oder mittelschwere entzündliche Darmerkrankung (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa)
• systemischer Lupus erythematodes
• Dermatomyositis und Polymyositis
• autoimmune chronische aktive Hepatitis
• Polyarteriitis nodosa
• autoimmune hämolytische Anämie
• chronische refraktäre idiopathische thrombozytopenische Purpura

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Transplantation - Erwachsene Abhängig vom gewählten immunsuppressiven Regime kann am ersten Therapietag eine Dosis von bis zu 5 mg/kg Körpergewicht/Tag gegeben werden. Die Erhaltungsdosis kann bei 1-4 mg/kg Körpergewicht/Tag liegen und muss den klinischen Erfordernissen und der hämatologischen Verträglichkeit angepasst werden.

Die bisherigen Erkenntnisse zeigen, dass die Therapie mit Immunoprin aufgrund des Risikos einer Transplantatabstoßung auf unbegrenzte Zeit fortgeführt werden sollte, selbst wenn nur geringe Dosen erforderlich sind.

Andere Erkrankungen - Erwachsene Im Allgemeinen beträgt die Anfangsdosis 1-3 mg/kg Körpergewicht/Tag und sollte dem klinischen Ansprechen (das gegebenenfalls erst nach Wochen oder Monaten eintritt) und der hämatologischen Verträglichkeit angepasst werden.

Wird ein Ansprechen auf die Therapie festgestellt, sollte die Erhaltungsdosis auf die Menge reduziert werden, die zum Erhalt des Ansprechens erforderlich ist. Wenn sich der Zustand des Patienten innerhalb von drei bis sechs Monaten nicht bessert, sollte ein Absetzen des Arzneimittels in Erwägung gezogen werden.

Die erforderliche Erhaltungsdosis kann zwischen weniger als 1 mg/kg Körpergewicht/Tag und 3 mg/kg Körpergewicht/Tag liegen. Sie richtet sich nach der zu behandelnden Erkrankung und der individuellen Reaktion des Patienten einschließlich der hämatologischen Verträglichkeit.

Allerdings sollte bei Patienten mit Entzündungskrankheiten eine Behandlungsdauer von mindestens 12 Monaten in Betracht gezogen werden, wobei ein Ansprechen auf die Behandlung klinisch erst nach drei bis vier Monaten erkennbar werden kann.

• 2 - Zur Behandlung der chronischen aktiven Hepatitis liegt die Dosis üblicherweise zwischen 1,0 und 1,5 mg/kg Körpergewicht/Tag.

Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion:

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion ist eine Dosisreduzierung in Erwägung zu ziehen. Azathioprin ist bei schwerer Leberfunktionseinschränkung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche:

Für die Behandlung von juveniler chronischer Arthritis, systemischem Lupus erythematodes, Dermatomyositis und Polyarteriitis nodosa liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Anwendung von Azathioprin empfehlen zu können.

Für die anderen Anwendungsgebiete gelten für Kinder und Jugendliche die gleichen Dosisempfehlungen wie für Erwachsene.

Übergewichtige Kinder Übergewichtigen Kindern müssen gegebenenfalls Dosen im oberen Bereich des Dosisspektrums verschrieben werden. Daher wird eine engmaschige Überwachung hinsichtlich des Ansprechens auf die Behandlung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten:

Es liegen keine speziellen Informationen zur Verträglichkeit von Azathioprin bei älteren Patienten vor. Es wird empfohlen, die Nieren- und Leberfunktion zu überwachen und die Dosis im Falle einer eingeschränkten Funktion zu reduzieren (zu Blutbildkontrollen siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittelwechselwirkungen Bei gleichzeitiger Anwendung von Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol mit Azathioprin muss die Dosis von Azathioprin auf ein Viertel der ursprünglichen Dosis reduziert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Es kann Wochen oder Monate dauern, bis eine therapeutische Wirkung erkennbar ist.

Das Arzneimittel kann zur Langzeitbehandlung eingesetzt werden, es sei denn, der Patient verträgt das Präparat nicht.

Die Therapie mit Azathioprin sollte stets ausschleichend und unter engmaschiger Überwachung abgesetzt werden.

Die Tabletten sollten nicht geteilt werden. Sollte ein Teilen der Tabletten erforderlich sein, ist darauf zu achten, dass eine Verunreinigung der Haut sowie ein Einatmen von Tablettenpartikeln vermieden werden (siehe Abschnitte 4.4 und 6.6).

Falls erforderlich, soll im Rahmen einer Langzeitbehandlung eine entsprechende Dosierung mit anderen Arzneimitteln erfolgen, die eine passende Wirkstärke enthalten.

Patienten mit TPMT-Mangel Patienten mit vererbter geringer oder fehlender Aktivität der Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT) haben bei üblichen Azathioprindosen ein erhöhtes Risiko für eine schwere Azathioprin-Toxizität und benötigen generell eine erhebliche Dosisreduktion. Eine optimale Anfangsdosis für homozygote Patienten wurde nicht festgesetzt (siehe Abschnitte 4.4 „Überwachung“ und 5.2).

Die empfohlenen Azathioprindosen werden von den meisten heterozygoten Patienten mit

• 3 - TPMT-Mangel toleriert, wobei bei einigen eine Dosisreduktion erforderlich sein kann. Genotypische und phänotypische TPMT-Tests sind erhältlich (siehe Abschnitt 4.4 „Überwachung“ und Abschnitt 5.2).

Patienten mit der NUDT15-Variante:

Bei Patienten mit angeborenem, mutiertem NUDT15-Gen besteht ein erhöhtes Risiko für eine schwere 6-Mercaptopurin-Toxizität (siehe Abschnitt 4.4). Bei diesen Patienten ist im Allgemeinen eine Dosisreduzierung erforderlich, insbesondere bei Patienten, die Träger einer homozygoten NUDT15-Variante sind (siehe Abschnitt 4.4). Daher kann vor dem Beginn der Behandlung mit 6-Mercaptopurin eine Genotypisierung zur Bestimmung NUDT15-Variante in Erwägung gezogen werden. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Filmtabletten sollen mit mindestens einem Glas Flüssigkeit (200 ml) eingenommen werden.

Die Filmtabletten sollte mindestens 1 Stunde vor oder 3 Stunden nach einer Mahlzeit oder dem Trinken von Milch eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften: Absorption).

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Azathioprin, 6-Mercaptopurin (Metabolit von Azathioprin) oder einen der in Abschnitt 6.1. genannten sonstigen Bestandteile
• Schwere Infektionen
• Stark beeinträchtigte Leber- oder Knochenmarkfunktion
• Pankreatitis
• Jede Art von Lebendimpfstoff, insbesondere BCG, Pocken, Gelbfieber
• Schwangerschaft, es sei denn, der Nutzen überwiegt die Risiken (siehe Abschnitt 4.6)
• Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen kann bei immungeschwächten Patienten zu Infektionen führen. Daher wird empfohlen, dass Patienten für einen Zeitraum von mindestens 3 Monaten nach Abschluss einer Azathioprin-Behandlung keine Impfung mit Lebendimpfstoffen erhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin und Azathioprin wird nicht empfohlen. Ribavirin kann die Wirkung von Azathioprin verringern und dessen Toxizität erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Überwachung Die Anwendung von Azathioprin Filmtabletten ist potenziell mit Risiken verbunden. Sie dürfen deshalb nur verordnet werden, wenn der Patient während der gesamten Therapie ausreichend auf toxische Wirkungen überwacht werden kann.

Besondere Aufmerksamkeit sollte der Überwachung der hämatologischen Reaktionen gelten und der Reduktion der Erhaltungsdosis auf das Minimum, das nötig für eine klinische Reaktion ist.

• 4 - Während der ersten acht Therapiewochen muss mindestens einmal wöchentlich ein vollständiges Blutbild einschließlich Thrombozytenzahl angefertigt werden. Es soll häufiger kontrolliert werden bei:
• Anwendung hoher Dosen
• älteren Patienten
• beeinträchtigter Nierenfunktion
• leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (siehe auch Abschnitte 4.2 und 5.2) - leichter bis mittelschwerer Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion (siehe auch Abschnitt 4.2)
• Patienten mit Hypersplenismus

Die Häufigkeit der Blutbildkontrollen kann im weiteren Therapieverlauf reduziert werden. Allerdings wird vorgeschlagen, monatlich – oder zumindest in Abständen von maximal drei Monaten – ein großes Blutbild zu erstellen.

Bei ersten Anzeichen eines abnormalen Abfalls der Blutwerte sollte die Behandlung sofort unterbrochen werden, da die Anzahl der Leukozyten und Thrombozyten auch nach Behandlungsende weiter abnehmen kann.

Patienten, die Azathioprin erhalten, müssen darauf hingewiesen werden, alle Anzeichen einer Infektion, ungeklärte Blutergüsse oder Blutungen oder andere Manifestationen einer Myelosuppression unverzüglich zu melden. Eine Myelosuppression ist reversibel, wenn Azathioprin früh genug abgesetzt wird.

Azathioprin ist hepatotoxisch, weshalb im Behandlungsverlauf routinemäßige Kontrollen der Leberfunktionswerte durchgeführt werden sollen. Häufigere Kontrollen werden bei Patienten mit bestehenden Lebererkrankungen empfohlen und bei Patienten mit anderen potenziell hepatotoxischen Therapien. Es wurden Fälle von nicht-zirrhotischer portaler Hypertonie/portosinusoidaler Gefäßerkrankung berichtet. Zu den frühen klinischen Anzeichen gehören Leberenzymveränderungen, leichter Ikterus, Thrombozytopenie und Splenomegalie (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten sind über die Symptome einer Leberschädigung zu informieren und anzuweisen, sich unverzüglich mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen, wenn diese auftreten.

Eine genaue Überwachung des Blutbildes ist erforderlich bei der Verabreichung von Azathioprin mit

• Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol (siehe Abschnitt 4.2 und 4.5)
• Aminosalicylatderivate wie z.B. Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin (siehe Abschnitt 4.5)
• ACE Inhibitoren, Cimetidin oder Indomethacin (siehe Abschintt 4.5)
• Zytostatika, Myelosuppresiva (siehe Abschnitt 4.5)

Personen mit einem hereditären Mangel des Enzyms Thiopurin-Methyltransferase (TPMT) (ungefähr 10 % der Patienten) können außergewöhnlich empfindlich auf die myelosuppressive Wirkung von Azathioprin reagieren. Diese Personen neigen dazu nach Einleiten der Azathioprin-Behandlung eine schnelle Knochenmarkdepression zu entwickeln. Bei gleichzeitiger Gabe von TPMT hemmenden Arzneimitteln wie Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin, kann dieses Problem verstärkt werden. Zudem wurde berichtet, dass die verminderte TPMT-Aktivität das Risiko von sekundären Leukämien und Myelodysplasie bei Personen erhöht, die 6-Mercaptopurin (aktiver Metabolit von Azathioprin) in Kombination mit anderen zytotoxischen Substanzen erhalten (siehe Abschnitt 4.8). Einige Labore bieten Tests zur Erkennung eines TPMT-Mangels an, obwohl diese Tests nicht alle Patienten mit einem Risiko für eine schwere Toxizität identifizieren können. Daher ist die engmaschige Überwachung des Blutbildes nach wie vor notwendig. Unter Umständen muss die Dosierung

• 5 - von Azathioprin reduziert werden, wenn es mit anderen Arzneimitteln kombiniert wird, deren primäre oder sekundäre Toxizität eine Myelosuppression ist (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten mit der NUDT15-Variante Bei Patienten mit angeborenem, mutiertem NUDT15-Gen besteht bei herkömmlichen Dosen einer Thiopurin-Therapie ein erhöhtes Risiko für eine schwere 6-Mercaptopurin-Toxizität, wie eine frühe Leukopenie und Alopezie. Bei diesen Patienten ist im Allgemeinen eine Dosisreduktion erforderlich, insbesondere bei den Patienten, die homozygote Träger der NUDT15-Variante sind (siehe Abschnitt 4.2). Die Inzidenz von NUDT15 c.415C>T unterliegt einer ethnischen Variabilität von ca. 10 % bei Ostasiaten, 4 % bei hispanischer Bevölkerung, 0,2 % bei Europäern und 0 % bei Afrikanern. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich.

Nieren- und/oder Leberinsuffizienz Während der Verabreichung von Azathioprin an Patienten mit beeinträchtigter Nieren- und/oder Leberfunktion ist Vorsicht geboten. Bei diesen Patienten ist eine Reduktion der Anfangsdosis in Betracht zu ziehen, und das hämatologische Ansprechen ist engmaschig zu kontrollieren (siehe Abschnitt 4.2).

Lesch-Nyhan-Syndrom Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass Azathioprin bei Patienten mit einem Mangel von Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase (Lesch-Nyhan-Syndrom) keinen Nutzen für die Patienten hat. Daher sollte Azathioprin bei Patienten mit dieser Stoffwechselerkrankung nicht angewendet werden.

Mutagenität und Karzinogenität Sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Patienten, die mit Azathioprin behandelt wurden, wurden Chromosomenanomalien festgestellt. Es ist schwierig die Rolle von Azathioprin bei der Entwicklung dieser Anomalien zu beurteilen.

Vorübergehende chromosomale Anomalien der Lymphozyten wurden bei Nachkommen von Patienten nachgewiesen, die mit Azathioprin behandelt worden waren. Mit Ausnahme sehr seltener Fälle wurden bei Nachkommen von Patienten, die mit Azathioprin behandelt wurden, keine offensichtlichen Anzeichen körperlicher Anomalien beobachtet. Azathioprin und langwelliges UV-Licht zeigten bei Patienten, die im Rahmen verschiedener Krankheiten mit Azathioprin behandelt wurden, synergistisch klastogene Wirkungen.

Karzinogenität (siehe auch Abschnitt 4.8) Bei Patienten, die eine Therapie mit Immunsuppressiva erhalten, einschließlich Azathioprin, besteht ein höheres Risiko für das Auftreten lymphoproliferativer Erkrankungen und anderer maligner Erkrankungen, insbesondere Hautkrebserkrankungen (Melanome und andere), Sarkome (Kaposi-Sarkom und andere) sowie In-situ-Karzinome der Cervix uteri. Das erhöhte Risiko scheint mit dem Grad und der Dauer der Immunosuppression zusammenzuhängen. Es wurde berichtet, dass ein Absetzen der Immunosuppression unter Umständen zu einer teilweisen Regression der lymphoproliferativen Erkrankung führt.

Ein Behandlungsschema mit mehreren Immunsuppressiva (einschließlich Thiopurine) sollte daher mit Vorsicht angewendet werden, da es zu lymphoproliferativen Erkrankungen, darunter solchen mit berichteten Todesfällen, führen könnte. Eine Kombination mehrerer gleichzeitig angewendeter Immunsuppressiva erhöht das Risiko für Epstein-Barr-Virus (EBV) bedingte lymphoproliferative Erkrankungen.

Wie bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hauttumore üblich, sollten sich diese nur begrenzt Sonnenlicht und UV-Strahlen aussetzen. Die Patienten sollten schützende Kleidung tragen und Sonnenschutz mit hohem Schutzfaktor verwenden.

• 6 - Es gibt Berichte über hepatosplenische T-Zell-Lymphome, die bei Anwendung von Azathioprin allein oder in Kombination mit Anti-TNF-Arzneimitteln oder anderen Immunsuppressiva auftraten. Obwohl zumeist CED-Patienten betroffen waren, gab es auch Fälle außerhalb dieser Population (siehe Abschnitt 4.8).

Makrophagenaktivierungssyndrom Das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) ist eine bekannte, lebensbedrohliche Erkrankung, die bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen auftreten kann, insbesondere bei jenen mit entzündlicher Darmerkrankung. Möglicherweise besteht bei der Anwendung von Azathioprin eine erhöhte Anfälligkeit für das Auftreten dieser Erkrankung. Wenn MAS auftritt oder vermutet wird, sollte die Untersuchung und Behandlung so bald wie möglich erfolgen und die Behandlung mit Azathioprin ist abzusetzen. Ärzte sollten auf Symptome für Infektionen mit Pathogenen wie EBV und Zytomegalievirus (CMV) achten, da diese bekannte Auslöser von MAS sind.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Purinanaloga (Azathioprin und Mercaptopurin) können den Niacin-Signalweg beeinträchtigen, was potenziell zu Nikotinsäuremangel (Pellagra) führen kann. Es wurden einige Fälle von Pellagra im Zusammenhang mit der Einnahme von Azathioprin gemeldet, insbesondere bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. Die Diagnose Pellagra sollte bei Patienten mit lokalisiertem pigmentiertem Ausschlag (Dermatitis), Gastroenteritis (Diarrhö) und ausgeprägten neurologischen Defiziten, einschließlich Verschlechterung der kognitiven Leistungen (Demenz), in Betracht gezogen werden. Eine entsprechende medizinische Versorgung mit Niacin-/Nicotinamid-Ergänzungspräparaten muss eingeleitet und eine Dosisreduzierung oder das Absetzen von Azathioprin in Betracht gezogen werden.

Varizella-Zoster-Virus-Infektionen (siehe auch Abschnitt 4.8) Infektionen mit dem Varizella Zoster Virus (VZV; Windpocken und Herpes Zoster) können während der Anwendung von Immunsuppressiva einen schweren Verlauf nehmen. Auf Folgendes sollte besonders geachtet werden:

Vor Beginn der Anwendung von Immunsuppressiva sollte der Arzt überprüfen, ob der Patient bereits eine VZV-Infektion durchgemacht hat. Serologische Tests können bei der Feststellung einer früheren Exposition hilfreich sein. Patienten, die noch nie mit VZV infiziert waren, sollten den Kontakt mit Personen, die an Windpocken oder Herpes Zoster leiden, meiden.

Wenn ein Patient einer VZV-Infektion ausgesetzt ist, gilt es besonders darauf zu achten, dass dieser Patient nicht an Windpocken oder Herpes Zoster erkrankt. Eine passive Immunisierung mit Varizellen-Zoster-Immunglobulin (VZIG) kann in Betracht gezogen werden.

Falls der Patient bereits mit VZV infiziert ist, sind geeignete Maßnahmen zu ergreifen, die eine antivirale Therapie und unterstützende Maßnahmen einschließen können.

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) Über PML, eine durch den JC-Virus verursachte opportunistische Infektion, wurde bei Patienten berichtet, die gleichzeitig mit Azathioprin und anderen Immunsuppressiva behandelt wurden. Die immunsuppressive Therapie sollte bei ersten Anzeichen oder Symptomen einer PML beendet und eine entsprechende Abklärung zur Erstellung einer Diagnose vorgenommen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Xanthinoxidasehemmer Bei gleichzeitiger Anwendung von Allopurinol, Oxipurinol und/oder Thiopurinol mit Azathioprin muss die Dosis von Azathioprin auf ein Viertel der ursprünglichen Dosis reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.5).

• 7 - Hepatitis B (siehe Abschnitt 4.8) Bei Hepatitis-B-Trägern (definiert als Patienten mit Nachweis des Hepatitis-B-Oberflächenantigens [HBsAg] für mehr als sechs Monate) oder Patienten mit einer dokumentierten früheren HBV-Infektion, die Immunsuppressiva erhalten, besteht das Risiko einer Reaktivierung der HBV-Replikation, mit asymptomatischen Anstiegen von HBV-DNA- und ALT-Spiegeln im Serum.

Gegebenenfalls sind die lokalen Leitlinien, einschließlich einer prophylaktischen Therapie mit Anti-HBV-Wirkstoffen, zu berücksichtigen.

Neuromuskuläre Blocker Besondere Sorgfalt ist erforderlich, wenn Azathioprin zusammen mit neuromuskulären Blockern wie Atracurium, Rocuronium, Cisatracurium oder Suxamethonium (auch als Succinylcholin bezeichnet) verabreicht wird (siehe Abschnitt 4.5). Anästhesisten sollten sich erkundigen, ob ihre Patienten vor einer Operation Azathioprin erhalten.

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) Fälle eines posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) wurden bei Patienten berichtet, die Azathioprin erhielten. Treten bei mit Azathioprin behandelten Patienten Symptome auf, die auf ein PRES hinweisen, wie Kopfschmerzen, Bewusstseinsstörungen, Krampfanfälle, Hypertonie und Sehstörungen, sollte unverzüglich eine bildgebende Diagnostik durchgeführt werden. Wird ein PRES bestätigt, sind eine adäquate Kontrolle von Blutdruck und Krampfanfällen sowie das sofortige Absetzen von Azathioprin angezeigt. In der Mehrzahl der beschriebenen Fälle bildete sich das PRES nach Absetzen von Azathioprin und entsprechender Therapie vollständig zurück.

Lactose Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Immunoprin enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Impfstoffe Die immunsuppressive Wirkung von Azathioprin könnte zu einer untypischen und potenziell gesundheitsschädlichen Reaktion auf Lebendimpfstoffe führen. Daher wird empfohlen, dass Patienten für einen Zeitraum von mindestens 3 Monaten nach Abschluss einer Azathioprin-Behandlung keine Impfung mit Lebendimpfstoffen erhalten (siehe Abschnitt 4.4).

Eine verringerte Reaktion auf Totimpfstoffe ist wahrscheinlich. Dies wurde im Rahmen einer Hepatitis B-Impfung bei Patienten beobachtet, die mit einer Kombination aus Azathioprin und Kortikosteroiden behandelt wurden.

Eine kleine klinische Studie legt nahe, dass therapeutische Standarddosen von Azathioprin keine gesundheitsschädlichen Auswirkungen hinsichtlich der Reaktion auf polyvalente Pneumokokken-Impfstoffe haben. Dies wurde auf der Basis der mittleren antikapsulären spezifischen Antikörperkonzentration bewertet.

Wirkung von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf Azathioprin

Ribavirin Ribavirin hemmt das Enzym Inosinmonophosphat-Dehydrogenase (IMPDH) und führt zu einer geringeren Produktion der aktiven 6-Thioguanin-Nucleotide. Über eine schwere

• 8 - Myelosuppression wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Azathioprin und Ribavirin berichtet. Daher wird eine gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4. und Abschnitt 5.2).

Zytostatische/myelosuppressive Wirkstoffe (siehe Abschnitt 4.4) Die gemeinsame Anwendung von Zytostatika oder Arzneimitteln mit myelosuppressiven Eigenschaften, beispielsweise Penicillamin, sollte so weit wie möglich vermieden werden. Dies gilt auch für myelosuppressive Therapien, die erst kurz vor Beginn der Behandlung mit Azathioprin abgeschlossen wurden. Es liegen widersprüchliche klinische Berichte über Wechselwirkungen zwischen Azathioprin und Cotrimoxazol vor, die zu schwerwiegenden hämatologischen Anomalien führten.

Fallberichte legen nahe, dass sich bei gemeinsamer Anwendung von Azathioprin und ACE-Inhibitoren unter Umständen hämatologische Anomalien entwickeln können.

Es gibt Hinweise darauf, dass Cimetidin und Indometacin unter Umständen eine myelosuppressive Wirkung haben, die bei gleichzeitiger Anwendung von Azathioprin verstärkt werden könnte.

Allopurinol/Oxipurinol/Thiopurinol und andere Xanthinoxidasehemmer Die Xanthinoxidase-Aktivität wird durch Allopurinol, Oxipurinol und Thiopurinol gehemmt, wodurch die Umwandlung von biologisch wirksamer 6-Thioinosinsäure in biologisch inaktive 6-Thioharnsäure reduziert wird.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Allopurinol, Oxipurinol und/oder Thiopurinol zusammen mit 6-Mercaptopurin oder Azathioprin sollte die Dosis von 6-Mercaptopurin und Azathioprin auf 25 % der ursprünglichen Dosis reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2). Fälle mit tödlichem Ausgang wurden bei Patienten berichtet, die gleichzeitig Azathioprin und Allopurinol erhielten.

Auf Grundlage nicht-klinischer Daten können andere Xanthinoxidasehemmer wie Febuxostat die Wirkung von Azathioprin verlängern, was zu einer verstärkten Knochenmarksuppression führen kann. Die gleichzeitige Verabreichung wird nicht empfohlen, da die Daten nicht ausreichen, um eine angemessene Dosisreduzierung von Azathioprin zu bestimmen.

Aminosalicylate Es liegen In-vitro- und In-vivo-Daten vor, dass Aminosalicylate wie Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin das Enzym TPMT hemmen. Daher sind bei gleichzeitiger Anwendung von Aminosalicylaten niedrigere Azathioprin-Dosen in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

Methotrexat 20 mg/m2 Methotrexat oral erhöhte die AUC von 6-Mercaptopurin um etwa 31%, während 2 bzw. 5 g/m2 Methotrexat i.v. die AUC von 6-Mercaptopurin um 69 bzw. 93% erhöhte. Daher sollte bei gleichzeitiger Anwendung hoher Methotrexat-Dosen die Azathioprin-Dosis angepasst werden, um die Anzahl weißer Blutkörperchen auf einem adäquaten Wert zu halten.

Andere Immunsuppressiva Wenn Azathioprin mit anderen Immunsuppressiva wie Cyclsporin oder Tacrolimus kombiniert wird, muss das größere Risiko einer übermäßigen Immunsuppression berücksichtigt werden.

Infliximab Eine Wechselwirkung zwischen Azathioprin und Infliximab wurde beobachtet. Bei Patienten, die fortlaufend Azathioprin erhielten, kam es in den ersten Wochen nach einer Infliximab-Infusion zu temporären Anstiegen von 6-TGN (6-Thioguanin-Nucleotide, ein aktiver Metabolit von Azathioprin) und zu einer Verringerung der mittleren Leukozytenzahl, mit einer Normalisierung der Spiegel nach 3 Monaten.

• 9 -

Wirkung von Azathioprin auf andere Arzneimittel

Antikoagulanzien Eine Hemmung der gerinnungshemmenden Wirkung von Warfarin und Acenocoumarol wurde bei gemeinsamer Anwendung mit Azathioprin beschrieben; dementsprechend sind unter Umständen höhere Dosen des Antikoagulans erforderlich. Wenn Antikoagulanzien gemeinsam mit Azathioprin verabreicht werden, ist eine engmaschige Überwachung der Gerinnungswerte zu empfehlen.

Neuromuskuläre Blocker Es gibt klinische Hinweise dafür, dass Azathioprin die Wirkung von nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien, wie Curare, D-Tubocurarin und Pancuronium, antagonisiert. Experimentelle Daten bestätigen, dass Azathioprin die neuromuskuläre Blockade durch D-Tubocurarin aufhebt, und zeigen, dass Azathioprin die neuromuskuläre Blockade durch depolarisierende Muskelrelaxanzien verstärkt (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Die spezifische Wirkung einer Azathioprin-Therapie auf die Fertilität beim Menschen ist unbekannt.

Schwangerschaft

Tierversuche zeigten Fehlbildungen durch Azathioprin auf. In Embryotoxizitätsstudien zeigte Azathioprin teratogene und embryoletale Effekte in verschiedenen Tierarten (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurde gezeigt, dass es zu einer erheblichen transplazentaren und transamniotischen Passage von Azathioprin und seinen Metaboliten von der Mutter zum Fötus kommt.

Azathioprin darf bei Patientinnen, die schwanger sind oder in nächster Zukunft vermutlich schwanger werden, nur nach strenger Nutzen/Risiko-Abwägung angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

In Verbindung mit einer Azathioprintherapie wurde gelegentlich über eine Schwangerschaftscholestase berichtet. Eine frühe Diagnose und das Absetzen von Azathioprin können die Auswirkungen auf den Fetus minimieren. Eine sorgfältige Beurteilung des Nutzens für die Mutter und der Auswirkungen auf den Fetus ist jedoch durchzuführen, wenn eine Schwangerschaftscholestase bestätigt wird.

Bei einem Teil der Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft Azathioprin erhielten, wurde über Leukopenie und/oder Thrombopenie berichtet. Während der Schwangerschaft wird eine besonders sorgfältige hämatologische Überwachung, sowie eine Dosisreduktion beim Auftreten von Leukopenie, angeraten.

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Männern und Frauen Aufgrund des genotoxischen Potenzials von Azathioprin (siehe Abschnitt 5.3) sollten Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit Azathioprin und bis zu 6 Monate nach Beendigung der Behandlung wirksame Verhütungsmaßnahmen anwenden.

Männern wird empfohlen, während der Behandlung mit Azathioprin und bis zu 3 Monate nach Beendigung der Behandlung wirksame Verhütungsmaßnahmen anzuwenden und kein Kind zu zeugen.

Dies gilt auch für Patienten mit eingeschränkter Fertilität aufgrund chronischer Urämie, da sich diese nach einer Transplantation im Allgemeinen wieder normalisiert.

• 10 - Über eine Beeinträchtigung der Wirksamkeit von Intrauterinpessaren wurde berichtet. Daher sind andere oder zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahmen anzuraten.

Eine vorübergehende Beeinträchtigung der Immunreaktion wurde bei Neugeborenen nach Exposition in utero mit Azathioprin in Kombination mit Prednison beobachtet. Bei einer Kombination von Azathioprin und Prednisolon wurde über intrauterine Wachstumshemmung und vorzeitige Geburt berichtet. Die Langzeitfolgen dieser Eigenschaften von Azathioprin sind zwar nicht bekannt, aber viele Kinder, die dem Wirkstoff in utero ausgesetzt waren, haben inzwischen ein Alter von zehn Jahren erreicht, ohne dass irgendwelche Probleme berichtet wurden.

Stillzeit

6-Mercaptopurin, der aktive Metabolit von Azathioprin, wurde im Kolostrum und in der Muttermilch von Frauen nachgewiesen, die mit Azathioprin behandelt wurden. Während der Stillzeit ist eine Behandlung mit Azathioprin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Azathioprin auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen vor. Von der Pharmakologie von Azathioprin kann eine nachteilige Wirkung auf diese Aktivitäten nicht abgeleitet werden.

4.8 Nebenwirkungen

Bei ca. 15 % der Patienten muss mit dem Auftreten von Nebenwirkungen gerechnet werden. Die Art, Häufigkeit und der Schweregrad der Nebenwirkungen kann von der Azathioprin-Dosis und Behandlungsdauer sowie von der Grunderkrankung des Patienten oder seiner Begleittherapien abhängen.

Die wichtigste Nebenwirkung von Azathioprin ist eine dosisabhängige, im Allgemeinen reversible Knochenmarkdepression, die hauptsächlich als Leukopenie, Thrombopenie und Anämie auftritt (bei 50 % der Transplantationspatienten). Eine Leukopenie kann bei mehr als 50% der Patienten, die mit konventionellen Azathioprin-Dosen behandelt werden, auftreten.

Die Häufigkeiten von Nebenwirkungen sind wie folgt definiert:

Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis zu < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis zu < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis zu < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Patienten, die Azathioprin allein oder in Kombination mit anderen Immunsuppressiva, insbesondere mit Kortikosteroiden, erhalten, besitzen eine erhöhte Anfälligkeit für virale, mykotische und bakterielle Infektionen einschließlich schwerer oder atypischer Infektionen

• 11 - und einer Reaktivierung durch VZV, Herpes Zoster und andere infektiöse Erreger (siehe Abschnitt 4.4).

Transplantatempfängern unter aggressiver Behandlung erhöht. Daher sollte eine derartige Therapie mit der niedrigsten noch wirksamen Dosierung weitergeführt werden. Das erhöhte Risiko für die Entwicklung von Non-Hodgkin-Lymphomen bei immunsupprimierten Patienten mit rheumatoider Arthritis im Vergleich zur normalen Bevölkerung scheint zumindest teilweise auf die Erkrankung selbst zurückzuführen zu sein.

Berichte über akute myeloische Leukämien und Myelodysplasien (einige davon in Verbindung mit Chromosomenveränderungen) waren selten.

Azathioprin kann im Zusammenhang mit einer dosisabhängigen, im Allgemeinen reversiblen Knochenmarkdepression stehen, die sich meistens als Leukopenie, manchmal auch als Anämie und Thrombopenie und selten als Agranulozytose, Panzytopenie und aplastische Anämie äußert.

Sie tritt insbesondere bei Patienten auf, die durch TPMT-Mangel oder Leber- bzw. Nierenfunktionsstörungen für eine Myelosuppression prädisponiert sind, oder bei Patienten, bei denen bei gleichzeitiger Therapie mit Allopurinol die Azathioprin-Dosis nicht verringert wird (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Im Zusammenhang mit einer Azathioprin-Therapie ist es zu reversiblen, dosisabhängigen Anstiegen des mittleren korpuskulären Volumens und des Hämoglobingehalts der roten Blutkörperchen gekommen. Außerdem wurden megaloblastäre Veränderungen des Knochenmarks beobachtet. Schwere megaloblastische Anämie und erythrozytäre Hypoplasie sind jedoch selten.

Erkrankungen des Immunsystems

• 12 - Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch epidermale Nekrolyse

Eine Vielzahl verschiedener klinischer Syndrome, die als idiosynkratische Manifestationen einer Überempfindlichkeitsreaktion gewertet werden können, wurde gelegentlich nach Verabreichung von Azathioprin beschrieben. Klinische Symptome beinhalten allgemeines Unwohlsein, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Fieber, Schüttelfrost, Hautausschlag/Exanthem, Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie, Hypotonie, Herzfunktionsstörung, renale Dysfunktion, Leberfunktionsstörungen und Cholestase (siehe auch in Abschnitt 4.8 unter Leber- und Gallenerkrankungen). In vielen Fällen wurde ein Zusammenhang mit Azathioprin nach Re-Exposition bestätigt. Ein sofortiges Absetzen von Azathioprin und, wenn nötig, Maßnahmen zur Unterstützung des Kreislaufs führten in den meisten Fällen zu einer Besserung. Zu den sehr selten berichteten Fällen mit tödlichem Ausgang haben andere ausgeprägte Begleiterkrankungen beigetragen.

Nach dem Auftreten einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Azathioprin muss die Notwendigkeit einer weiteren Therapie mit Azathioprin in jedem Einzelfall sorgfältig abgewogen werden.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Nach der erstmaligen Gabe von Azathioprin tritt bei einer Minderheit der Patienten Übelkeit auf. Dies kann vermutlich durch eine Einnahme der Tabletten nach den Mahlzeiten reduziert werden.

Schwere Komplikationen einschließlich Kolitis, Divertikulitis und Darmperforation wurden bei Transplantatempfängern unter immunsuppressiver Behandlung beschrieben. Die Ätiologie ist jedoch nicht eindeutig bewiesen, ebenso können hoch dosierte Kortikosteroide beteiligt sein.

Bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen wurden schwere Durchfälle unter Azathioprin-Therapie beobachtet, die bei Re-Exposition wieder auftraten.

Insbesondere bei Patienten nach Nierentransplantation und bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen wurde über das Auftreten von Pankreatitiden unter Azathioprin-Therapie berichtet. Es ist schwierig, die Pankreatitis mit der Anwendung eines bestimmten Arzneimittels in Verbindung zu bringen, obwohl nach Re-Exposition gelegentlich ein Zusammenhang mit Azathioprin bestätigt wurde.

Erkrankungen des Nervensystems

Leber- und Gallenerkrankungen

• 13 -

Cholestasen und Verschlechterungen der Leberfunktion wurden gelegentlich im Zusammenhang mit einer Azathioprin-Therapie berichtet und sind üblicherweise nach Absetzen der Behandlung mit Azathioprin reversibel. Diese können mit Symptomen einer Überempfindlichkeitsreaktion im Zusammenhang stehen (siehe Erkrankungen des Immunsystems).

Seltene, jedoch lebensbedrohliche Leberschädigungen wurden in Verbindung mit chronischer Einnahme von Azathioprin beschrieben. Histologische Befunde umfassen sinusoidale Dilatation, Peliosis hepatis, Lebervenenverschluss und noduläre regenerative Hyperplasie. Bei klinischem Verdacht auf einen Lebervenenverschluss soll Azathioprin dauerhaft angesetzt werden. In einigen Fällen konnte durch Absetzen der Behandlung mit Azathioprin eine vorübergehende oder andauernde Erholung der histologischen Leberveränderungen und ihrer Symptomatik erreicht werden.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

In einigen Fällen wurde bei Patienten, die Azathioprin und andere Immunsuppressiva erhielten, über Haarausfall berichtet. In vielen Fällen trat eine spontane Besserung trotz Weiterführung der Behandlung ein. Der Zusammenhang zwischen Haarausfall und der Azathioprin-Behandlung ist noch unklar.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website: http://www.basg.gv.at/

4.9 Überdosierung

Symptome und Anzeichen Ungeklärte Infektionen, Ulzerationen im Rachenraum, Blutergüsse und Blutungen sind die häufigsten Anzeichen einer Überdosierung mit Azathioprin und beruhen auf einer Knochenmarkdepression, die ihr Maximum nach 9 bis 14 Tage erreicht.

Diese Symptome sind eher nach chronischer Überdosierung als nach einer zu hohen Einzeldosis zu erwarten. Es liegt ein Bericht über einen Patienten vor, der eine Überdosis von 7,5 g Azathioprin als Einzeldosis eingenommen hatte. Sofort auftretende toxische Wirkungen dieser Überdosierung waren Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö, gefolgt von mittelgradiger Leukozytopenie und einer geringfügigen Störung der Leberfunktion. Die Erholung des Patienten war komplikationslos.

• 14 - Behandlung Da es kein spezifisches Antidot gibt, sollten die Blutwerte engmaschig überwacht und bei Bedarf allgemeine unterstützende Maßnahmen eingeleitet sowie entsprechende Bluttransfusionen verabreicht werden. Aktive Maßnahmen (wie die Verwendung von Aktivkohle) sind im Fall einer Azathioprin-Überdosierung wahrscheinlich nur dann wirksam, wenn sie innerhalb von 60 Minuten nach der Einnahme durchgeführt werden.

Die weitere Vorgehensweise sollte darauf basieren, was klinisch indiziert oder von der jeweiligen nationalen Vergiftungszentrale (falls zutreffend) empfohlen wird.

Obwohl Azathioprin teilweise dialysierbar ist, ist der Nutzen einer Dialyse bei Patienten mit einer Azathioprin-Überdosierung nicht bekannt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel,

Immunsuppressiva, andere Immunsuppressiva
ATC-Code: L04AX01

Wirkmechanismus

Azathioprin ist ein Prodrug von 6-Mercaptopurin (6-MP). 6-MP ist inaktiv, wirkt allerdings als ein Purin-Antagonist und wirkt erst nach zellulärer Aufnahme und intrazellulärer Umwandlung zu Thioguanin-Nukleotiden (TGN) immunsuppressiv.

TGN und andere Metaboliten (z. B. 6-Methylmercaptopurin-Ribonukleotide) hemmen die de-novo-Purin-Synthese und Purin-Nukleotid-Umwandlungen. TGN wird ebenfalls in Nukleinsäuren eingebaut, was zur immunsuppressiven Wirkung des Arzneimittels beiträgt. Weitere potenzielle Wirkmechanismen von Azathioprin sind:

Die Hemmung mehrerer Stufen der Nukleinsäure-Biosynthese und somit Hemmung der Proliferation und Aktivität immunkompetenter Zellen (B- und T-Lymphozyten).

Aufgrund dieser Mechanismen kann die therapeutische Wirkung von Azathioprin erst nach mehreren Wochen oder Monaten der Behandlung sichtbar werden.

Die Aktivität des Methyl-Nitroimidazol-Anteils wurde bisher nicht klar definiert. In
verschiedenen Systemen scheint es jedoch die Aktivität von Azathioprin im Vergleich zur
Aktivität von 6-MP zu modifizieren.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption Azathioprin wird unvollständig und unterschiedlich resorbiert. Die mittlere (Spannweite) absolute Bioverfügbarkeit von 6-MP nach Anwendung von 50 mg Azathioprin liegt bei 47 % (27 – 80 %). Das Ausmaß der Resorption von Azathioprin ist im gesamten Gastrointestinaltrakt ähnlich, einschließlich Magen, Jejunum und Blinddarm. Das Ausmaß der Resorption von 6-MP nach Anwendung von Azathioprin ist allerdings unterschiedlich und variiert je nach Lokalität der Resorption, wobei das höchste Ausmaß an Resorption im Jejunum stattfindet, gefolgt von Magen und Blinddarm.

Azathioprin-relevante pharmakokinetische Studien mit 6-MP wurden durchgeführt, allerdings ohne den Einfluss von Nahrungsmitteln zu untersuchen. Die mittlere relative Bioverfügbarkeit von 6-MP war nach Einnahme einer Mahlzeit und Milch morgens ungefähr 26 % niedriger im Vergleich zum Nüchternzustand. Die in Milch enthaltene Xanthinoxidase baut 6-MP ab (Abbau von 30 % innerhalb von 30 Minuten) (siehe Pharmakokinetische Eigenschaften:

• 15 - Biotransformation). Azathioprin sollte mindestens 1 Stunde vor oder 3 Stunden nach Einnahme einer Mahlzeit oder von Milch eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Das Verteilungsvolumen im Steady state (Vdss) von Azathioprin ist nicht bekannt. Das mittlere (± SD) offensichtliche Vdss von 6-MP beträgt 0,9 (± 0,8) l/kg, obwohl dieser Wert wohl als zu niedrig anzusehen ist, da 6-MP im gesamten Körper abgebaut wird und nicht nur in der Leber. Die 6-MP-Konzentrationen in der Zerebrospinalflüssigkeit sind nach i. v. oder oraler Anwendung niedrig oder vernachlässigbar.

Biotransformation

Azathioprin wird in vivo rasch durch Glutathion-S-transferase in die Metaboliten 6-MP und 1-Methyl-4-nitro-5-thioimidazol metabolisiert. 6-MP passiert Zellmembranen rasch und wird in zahlreichen mehrstufigen Stoffwechselvorgängen in aktive und inaktive Metaboliten extensiv metabolisiert, ohne dass ein Enzym vorrangig aktiv ist. Aufgrund des komplexen Metabolismus sind alle Fälle ausbleibender Wirksamkeit und/oder Myelosuppression nicht durch die Hemmung eines einzelnen Enzyms zu erklären. Die hauptsächlich für die Metabolisierung von 6-MP und der darauf basierenden Metaboliten verantwortlichen Enzyme sind das polymorphe Enzym Thiopurin-Methyltransferase (TPMT) (siehe Abschnitt 4.4: Aminosalicylsäure), Xanthinoxidase (siehe Abschnitt 4.5: Allopurinol/Oxipurinol/Thiopurinol), Inosinmonophosphat-Dehydrogenase (IMPDH) (siehe Abschnitt 4.5: Ribavirin) und Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HPRT). Weitere an der Bildung aktiver und inaktiver Metaboliten beteiligter Enzyme sind Guanosinmonophosphat-Synthetase (GMPS, welches TGN bildet) und Inosintriphosphat-Pyrophosphatase (ITPase). Azathioprin wird selbst ebenfalls durch die Aldehydoxidase zum wahrscheinlich aktiven 8-HydroxyAzathioprin. In weiteren Stoffwechselvorgängen werden außerdem verschiedene inaktive Metaboliten gebildet.

Es liegen Hinweise vor, dass Polymorphismen in den Genen, welche die verschiedenen an der Metabolisierung von Azathioprin beteiligten Enzymsysteme kodieren, Arzneimittelnebenwirkungen bei einer Azathioprin-Therapie prognostizieren können

Eine genotypische Untersuchung kann das Allel-Muster eines Patienten bestimmen. Derzeit werden bei 95 % der Personen mit reduzierter TPMT-Aktivität 3 Allele – TPMT*2, TPMT*3A und TPMT*3C – dafür verantwortlich gemacht. Etwa 0,3 % (1:300) aller Patienten haben zwei nicht funktionsfähige Allele (homozygot defizient) des TPMT-Gens und weisen keine oder nur eine gering erkennbare Enzymaktivität auf. Etwa 10 % aller Patienten haben ein nicht funktionsfähiges TPMT-Allel (heterozygot) und weisen eine geringe oder intermediäre TPMT-Aktivität auf, während 90 % aller Personen über eine normale TPMT-Aktivität mit zwei funktionierenden Allelen verfügen. Bei einer Gruppe von etwa 2 % kann es auch zu einer sehr hohen TPMT-Aktivität kommen. Eine phänotypische Untersuchung bestimmt die Werte der Thiopurin-Nukleotide oder der TPMT-Aktivität roter Blutkörperchen und kann auch sonst weitere Informationen liefern (siehe Abschnitt 4.4).

Elimination

Nach oraler Verabreichung von 100 mg 35S-Azathioprin wurden innerhalb von 24 Stunden 50 % der Radioaktivität mit dem Urin und 12 % mit den Fäzes ausgeschieden. Der Hauptbestandteil im Urin war der inaktive oxidierte Metabolit Thioharnsäure. Im Urin wurden weniger als 2 % in Form von Azathioprin oder 6-MP ausgeschieden. Bei gesunden Probanden unterliegt Azathioprin mit einer Gesamt-Clearance größer 3 l/min einer hohen Eliminierungsrate. Es liegen keine Daten zur renalen Eliminierung oder der Halbwertszeit von Azathioprin vor. Die renale Elimination von 6-MP und die Halbwertszeit von 6-MP liegen bei 191 ml/min/m2 bzw. 0,9 Stunden

Spezielle Patientengruppen

• 16 - Ältere Patienten

Es wurden keine speziellen Studien bei älteren Personen durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2).

Übergewichtige Kinder In einer US-amerikanischen klinischen Studie wurden 18 Kinder im Alter zwischen 3 und 14 Jahren gleichmäßig in zwei Gruppen aufgeteilt; ausschlaggebend war das Gewichts-/Größen-Verhältnis größer oder kleiner der 75. Perzentile. Jedes Kind befand sich in einer Erhaltungsbehandlung mit 6-MP, wobei die Körperoberfläche Grundlage der Dosisberechnung war. Die mittlere AUC(0-∞) von 6-MP in der Gruppe größer der 75. Perzentile war 2,4-mal kleiner als die der Gruppe kleiner der 75. Perzentile. Daher benötigen übergewichtige Kinder unter Umständen Azathioprin- Dosen im oberen Bereich des Dosisspektrums und eine engmaschige Überwachung des Ansprechens auf die Behandlung (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit Nierenfunktionsstörung Studien mit Azathioprin zeigten bei urämischen Patienten keinen Unterschied in der Pharmakokinetik von 6-MP im Vergleich zu Patienten mit einer transplantierten Niere. Da nur wenig über die aktiven Metaboliten von Azathioprin bei renaler Funktionsstörung bekannt ist, sollte eine Dosisreduzierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Azathioprin und/oder seine Metaboliten werden durch Hämodialyse entfernt, wobei etwa 45 % der radioaktiven Metaboliten während einer 8-stündigen Dialyse entfernt werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörung Eine Azathioprin-Studie wurde mit Patienten durchgeführt, welche alle eine transplantierte Niere hatten, und in drei Gruppen eingeteilt waren: Patienten ohne Lebererkrankung, Patienten mit Leberfunktionsstörung (aber ohne Zirrhose) und Patienten mit Leberfunktionsstörung und Zirrhose. Die Studie zeigte, dass der 6-Mercaptopurin-Spiegel im Vergleich zu Patienten ohne Lebererkrankung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung (aber ohne Zirrhose) 1,6-mal höher und bei Patienten mit Leberfunktionsstörung und Zirrhose 6-mal höher war. Daher sollte eine Dosisreduzierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Teratogenität und Embryoletalität traten bei mehreren Tierarten, wobei die Empfindlichkeit hierfür unterschiedlich war. Bei Kaninchen führte eine Dosis von 5-15 mg/kg Körpergewicht täglich an den Tagen 6-14 der Trächtigkeit zu Missbildungen des Skeletts. Bei Mäusen und Ratten kam es nach Dosen von 1-2 mg/kg Körpergewicht täglich an den Tagen 3-12 zum Absterben der Embryonen.

In einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Tests erwies sich Azathioprin als mutagen.

In Langzeitstudien zur Kanzerogenität von Azathioprin an Mäusen und Ratten, in denen Azathioprin bis zum 2-fachen der entsprechenden humantherapeutischen Dosierung verabreicht wurde, traten vermehrt Lymphosarkome (Maus) und Plattenepitheltumore und - karzinome (Ratte) auf.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

• 17 - Mikrokristalline Cellulose (E 460) Lactose-Monohydrat Maisstärke Povidon K25 (E 1201) Croscarmellose-Natrium Magnesiumstearat (E 572) hochdisperses Siliciumdioxid, wasserfrei

Filmüberzug:

Poly(vinylalkohol)
Talkum (E 553b)
Macrogol 3350
Polysorbat 80 (E 433)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Filmtabletten sind in einem Polyethylen-Plastik-Behältnis mit Polypropylen-Schraubverschluss verpackt.

Packungsgrößen:

50 und 100 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Bei unbeschädigtem Filmüberzug ist die Handhabung der Tabletten nicht mit Risiken verbunden. In diesem Fall sind keine besonderen Sicherheitsvorkehrungen erforderlich.

Bei Halbierung der Tabletten durch das Pflegepersonal sollen die Richtlinien für den Umgang mit zytotoxischen Substanzen befolgt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Überschüssige Arzneimittel sowie kontaminierte Hilfsmittel sollen in deutlich gekennzeichneten Behältern zwischengelagert werden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG, 4866 Unterach, Österreich

8. ZULASSUNGSNUMMERN

• 18 - Immunoprin 75 mg Filmtabletten: Z.Nr. 1-29707 Immunoprin 100 mg Filmtabletten: Z.Nr. 1-29708

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 22.09.2010

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 28.07.2015

10. STAND DER INFORMATION

Februar 2026

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.

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