Jayempi – Beipackzettel (Fach- und Gebrauchsinformation)

ANHANG I

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Jayempi 10 mg/ml Suspension zum Einnehmen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder ml Suspension enthält 10 mg Azathioprin.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Jeder ml Suspension enthält 1,5 mg Natriumbenzoat (E211).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Suspension zum Einnehmen

Gelbe, dickflüssige Suspension

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Transplantation

Jayempi wird in Kombination mit anderen Immunsuppressiva zur Vorbeugung von Transplantat-Abstoßungsreaktionen angewendet bei Patienten nach allogener Transplantation von Niere, Leber, Herz, Lunge oder Pankreas. Azathioprin ist in Behandlungsschemata zur Immunsuppression als ein Zusatz zu Immunsuppressiva angezeigt, die den Hauptpfeiler der Behandlung darstellen (Basis-Immunsuppression).

Jayempi wird als immunsupprimierender Antimetabolit entweder allein angewendet oder, was üblicher ist, in Kombination mit anderen Mitteln (in der Regel Kortikosteroiden) und/oder Verfahren, welche die Immunantwort beeinflussen.

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED)

Jayempi wird zur Behandlung von mittelschweren bis schweren Formen von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa) bei Patienten angewendet, bei denen eine Therapie mit Glukokortikosteroiden erforderlich ist, jedoch keine Glukokortikosteroide vertragen werden, oder bei Patienten, bei denen die Erkrankung mit anderen üblichen Mitteln der ersten Wahl nicht behandelbar ist.

Multiple Sklerose (nur Erwachsene)

Es ist außerdem angezeigt bei erwachsenen Patienten mit rezidivierender multipler Sklerose, wenn eine immunmodulatorische Therapie angezeigt, aber eine Therapie mit Beta-Interferon nicht möglich ist, oder wenn mit einer vorherigen Behandlung mit Azathioprin ein stabiler Verlauf erreicht wurde. Myasthenia gravis

Jayempi ist angezeigt zur Behandlung der generalisierten Myasthenia gravis. Je nach Schwere der
Erkrankung sollte Jayempi aufgrund des langsamen Einsetzens der Wirkung zu Beginn der
Behandlung in Kombination mit Glukokortikosteroiden angewendet werden, und die
Glukokortikosteroid-Dosis ist nach mehrmonatiger Behandlung allmählich zu reduzieren.

Andere Erkrankungen

Jayempi ist angezeigt bei Patienten, die eine Unverträglichkeit gegenüber Glukokortikosteroiden
aufweisen oder wenn das therapeutische Ansprechen trotz einer Behandlung mit hohen Dosen von
Glukokortikosteroiden unzureichend ist, und zwar bei folgenden Erkrankungen:

• schwere aktive rheumatoide Arthritis (chronische Polyarthritis), die nicht mit weniger toxischen Mitteln (krankheitsmodifizierenden Antirheumatika – DMARD) kontrolliert werden kann
• Autoimmunhepatitis
• systemischer Lupus erythematodes
• Dermatomyositis
• Polyarteritis nodosa
• Pemphigus vulgaris und bullöses Pemphigoid
• Behçet-Krankheit
• refraktäre autoimmunhämolytische Anämie, die durch Wärmeantikörper (IgG) verursacht wird - chronische refraktäre idiopathische thrombozytopenische Purpura

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung ist von einem Arzt mit Erfahrung in der Verabreichung und Überwachung von
Immunsuppressiva einzuleiten.

Dosierung

Transplantation

In Abhängigkeit vom gewählten immunsuppressiven Regime wird am ersten Tag der Therapie
gewöhnlich eine Dosis von bis zu 5 mg/kg Körpergewicht/Tag gegeben.

Die Erhaltungsdosis liegt zwischen 1 mg/kg Körpergewicht/Tag und 4 mg/kg Körpergewicht/Tag und muss entsprechend den klinischen Erfordernissen und der hämatologischen Verträglichkeit angepasst werden.

Die Therapie mit Azathioprin ist aufgrund des Risikos einer Transplantatabstoßung zeitlich
unbegrenzt aufrechtzuerhalten, selbst wenn nur geringe Dosen erforderlich sind.

Multiple Sklerose (nur Erwachsene)

Die übliche Dosis für die Behandlung rezidivierender Formen der multiplen Sklerose beträgt zwischen 2 mg/kg Körpergewicht/Tag und 3 mg/kg Körpergewicht/Tag.

Eine Behandlungsdauer von mehr als 1 Jahr kann erforderlich sein, bis sich die Wirkung manifestiert, und bis zur tatsächlichen Kontrolle der Erkrankung sind unter Umständen mindestens 2 Jahre erforderlich.

Myasthenia gravis

Die empfohlene Dosis zur Behandlung von Myasthenia gravis beträgt 2 mg/kg Körpergewicht/Tag bis 3 mg/kg Körpergewicht/Tag.

Ein Behandlungserfolg stellt sich in der Regel frühestens 2 bis 6 Monate nach Beginn der Behandlung ein. Je nach der Schwere der Erkrankung sollte Jayempi aufgrund des langsamen Einsetzens der Wirkung zu Beginn der Behandlung in Kombination mit Glukokortikosteroiden angewendet werden. Die Dosis der Glukokortikosteroide kann über einen Zeitraum von mehreren Monaten allmählich reduziert werden.

Die Behandlung mit Jayempi sollte mindestens 2 bis 3 Jahre lang fortgesetzt werden.

Chronisch aktive Autoimmunhepatitis

Die Anfangsdosis beträgt in der Regel 1,0 mg/kg Körpergewicht/Tag bis 1,5 mg/kg Körpergewicht/Tag, und die Erhaltungsdosis beträgt bis zu 2 mg/kg Körpergewicht/Tag.

Dosis bei anderen Erkrankungen

Im Allgemeinen beträgt die Anfangsdosis 1 mg/kg Körpergewicht/Tag bis 3 mg/kg Körpergewicht/Tag und ist an das klinische Ansprechen (das u. U. erst nach Wochen oder Monaten erkennbar ist) und die hämatologische Verträglichkeit anzupassen.

Wenn das therapeutische Ansprechen erkennbar ist, sollte in Erwägung gezogen werden, die Erhaltungsdosis auf die niedrigste Dosis zu reduzieren, bei der das erreichte Ansprechen erhalten bleibt. Wenn nach 3- bis 6-monatiger Behandlung keine Besserung der Erkrankung eintritt, sollte in Erwägung gezogen werden, das Arzneimittel abzusetzen.

Die erforderliche Erhaltungsdosis kann je nach zu behandelnder klinischer Indikation und dem individuellen Ansprechen des Patienten sowie der hämatologischen Verträglichkeit zwischen weniger als 1 mg/kg Körpergewicht/Tag und 3 mg/kg Körpergewicht/Tag betragen.

Bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen sollte jedoch eine Behandlungsdauer von
mindestens 12 Monaten in Betracht gezogen werden, wobei ein Ansprechen auf die Behandlung
möglicherweise erst nach drei bis vier Monaten zu erkennen ist.

Wechselwirkungen mit Xanthinoxidase-Hemmern

Bei gleichzeitiger Anwendung von Xanthinoxidase-Hemmern wie Allopurinol, Oxipurinol und Thiopurinol muss die Azathioprin-Dosis auf ein Viertel der normalen Dosis reduziert werden, weil Allopurinol, Oxipurinol und Thiopurinol den Metabolismus von Azathioprin reduzieren (siehe Abschnitt 4.5).

In der nachstehenden Tabelle ist für eine gewisse Alters-, Gewichts- und Dosisspanne die
Umrechnung der Dosis (mg) in Volumen (ml) mithilfe der zwei Applikationsspritzen für
Zubereitungen zum Einnehmen gezeigt.

Tabelle 1: Umrechnung von Dosis (mg) in Volumen (ml) mithilfe der zwei Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen

Dosis†

*50. Perzentil für Jungen, extrahiert aus den Wachstumsdiagrammen der Weltgesundheitsorganisation (0–10 Jahre) und des Vereinigten Königreichs (11–18 Jahre) †Dosen bis einschließlich 30 mg können mit der 3-ml-Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen mit 0,1-ml-Skalierung (1 mg) aufgezogen werden. Dosen über 30 mg können mit der 10-ml-Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen mit 0,25-ml-Skalierung (2,5 mg) aufgezogen werden (grau hinterlegte Zellen).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Es wird empfohlen, die Nieren- und Leberfunktion zu überwachen und die Dosis im Falle einer eingeschränkten Funktion zu reduzieren (siehe Abschnitt 5.2). Es sollte eine Dosis am unteren Ende des normalen Bereichs angewendet werden. Siehe Abschnitt 4.4 für Informationen zur Kontrolle des Blutbilds.

Nieren- und Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit Leber- und/oder Nierenfunktionsstörung sollte die Dosis auf das untere Ende des normalen Bereichs reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit TPMT-Mangel

Patienten, die erblich bedingt eine geringe oder keine Aktivität der Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT) aufweisen, haben ein erhöhtes Risiko für eine schwere durch Azathioprin bedingte Toxizität bei üblichen Azathioprin-Dosen und erfordern im Allgemeinen eine erhebliche Dosisreduzierung. Die optimale Anfangsdosis für Patienten, die einen homozygoten Mangel aufweisen, wurde nicht ermittelt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die meisten Patienten mit heterozygotem TPMT-Mangel können die empfohlenen Azathioprin-Dosen vertragen, bei einigen ist jedoch möglicherweise eine Dosisreduzierung erforderlich. Es sind genotypische und phänotypische Tests der TPMT verfügbar (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Patienten mit der NUDT15-Variante

Bei Patienten mit erblich bedingter Mutation des Gens für die Nudix-Hydrolase 15 (NUDT15) besteht ein erhöhtes Risiko für eine schwere Azathioprin-Toxizität (siehe Abschnitt 4.4). Bei diesen Patienten ist im Allgemeinen eine Dosisreduzierung erforderlich, insbesondere bei Patienten, die Träger einer homozygoten NUDT15-Variante sind. Vor Beginn der Behandlung mit Azathioprin kann eine Genotypisierung zur Bestimmung der NUDT15-Varianten in Erwägung gezogen werden. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Juvenile idiopathische Arthritis

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Jayempi bei Kindern und Jugendlichen von 0 bis 16 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Multiple Sklerose

Es gibt im Anwendungsgebiet der multiplen Sklerose keinen relevanten Nutzen von Jayempi bei
Kindern und Jugendlichen.

Andere Erkrankungen

Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen ist identisch mit der bei Erwachsenen.

Übergewichtige Kinder

Für als übergewichtig geltende Kinder sind möglicherweise Dosen am oberen Ende des Dosisbereichs erforderlich. Daher wird eine engmaschige Überwachung des Ansprechens auf die Behandlung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Jayempi ist zur oralen Anwendung bestimmt und muss vor der Gabe durch Schütteln redispergiert
werden.

Zur Abmessung der Dosis in ml gemäß der verschriebenen Dosierung sind in der Packung zwei
Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen enthalten: 3 ml und 10 ml. Die
Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen sind in Schritten von 0,1 ml (1 mg) bzw.

0,25 ml (2,5 mg) skaliert.

Das medizinische Fachpersonal sollte den Patienten oder die Betreuungsperson anweisen, welche
Spritze zu verwenden ist, um sicherzustellen, dass das korrekte Volumen verabreicht wird.

Bei Erwachsenen ohne Schluckbeschwerden können feste orale Formulierungen angemessener und geeigneter sein.

Jayempi ist mindestens 1 Stunde vor oder frühestens 2 Stunden nach einer Mahlzeit oder dem Verzehr von Milch einzunehmen.

Nach jeder Dosis ist ein Schluck Wasser zu trinken, um sicherzustellen, dass die Dosis genau und
einheitlich dem Magen zugeführt wird.

Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung bzw. vor der Anwendung des Arzneimittels

Personen, die Jayempi handhaben, sollten ihre Hände vor und nach dem Verabreichen einer Dosis
waschen. Um das Expositionsrisiko zu reduzieren, sollten Eltern und Betreuungspersonen bei der
Handhabung von Jayempi Einweghandschuhe tragen.

Eine Berührung mit der Haut oder Schleimhäuten muss vermieden werden. Wenn Jayempi mit der Haut oder Schleimhäuten in Berührung kommt, sollte die betroffene Stelle unverzüglich und gründlich mit Seife und Wasser gewaschen werden. Verschüttete Mengen sind sofort aufzuwischen.

Frauen, die schwanger sind, beabsichtigen, schwanger zu werden oder stillen, sollten Jayempi nicht handhaben.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Azathioprin, 6-Mercaptopurin (Metabolit von Azathioprin) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
• Impfung mit Lebendvakzinen, insbesondere Bacillus Calmette-Guérin (BCG), Masern, Mumps, Röteln (MMR), Pocken und Gelbfieber (siehe Abschnitt 4.5).
• Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überwachung

Eine Therapie mit Jayempi bei vorbestehenden schweren Infektionen, bei schweren Störungen der Leber- und Knochenmarkfunktion sowie bei Vorhandensein einer Pankreatitis sollte nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung und unter den nachstehend angegebenen Vorsichtsmaßnahmen eingeleitet werden.

Ein besonderes Augenmerk sollte auf die Überwachung der Blutwerte gelegt werden. Bei Bedarf ist die Erhaltungsdosis so weit wie möglich zu reduzieren, solange noch ein klinisches Ansprechen erreicht wird.

Azathioprin ist nur zu verordnen, wenn der Patient während der gesamten Therapie angemessen im Hinblick auf hämatologische und hepatische Auswirkungen überwacht werden kann.

Während der ersten 8 Wochen der Behandlung muss mindestens einmal pro Woche ein großes
Blutbild einschließlich Thrombozytenzählung angefertigt werden. Das Blutbild sollte häufiger
kontrolliert werden:

• wenn hohe Dosen angewendet werden.
• bei älteren Patienten.
• bei Störungen der Nierenfunktion. Wenn eine hämatologische Toxizität auftritt, muss die Dosis reduziert werden (siehe auch Abschnitte 4.2 und 5.2).
• bei Störungen der Leberfunktion. In diesem Fall ist die Leberfunktion regelmäßig zu überwachen, und wenn eine hepatische oder hämatologische Toxizität auftritt, muss die Dosis reduziert werden (siehe auch Abschnitte 4.2 und 5.2).

Insbesondere erfordern Patienten mit Leberfunktionsstörung bei Anwendung von Azathioprin eine besondere Überwachung, da über lebensbedrohliche Leberschädigungen berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.8). Dies ist insbesondere bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wichtig; bei diesen sollte Azathioprin nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.

Azathioprin ist hepatotoxisch; aus diesem Grund sind Leberfunktionstest während der gesamten Behandlung regelmäßig zu wiederholen. Bei Patienten mit Lebererkrankungen sowie bei Patienten, die sich möglicherweise einer Therapie mit einer potenziell hepatotoxischen unerwünschten Wirkung unterziehen, werden häufigere Tests empfohlen. Es wurden Fälle von nicht-zirrhotischer portaler Hypertonie/portosinusoidaler Gefäßerkrankung berichtet. Zu den frühen klinischen Anzeichen gehören Leberenzymveränderungen, leichter Ikterus, Thrombozytopenie und Splenomegalie (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind über die Symptome einer Leberschädigung zu informieren und anzuweisen, sich unverzüglich mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen, wenn diese auftreten.

Die Häufigkeit der Anfertigung eines Blutbilds kann nach 8 Wochen reduziert werden und anschließend monatlich oder in Abständen von maximal 3 Monaten (maximal vierteljährlich) erfolgen.

Nach dem ersten Anzeichen einer auffälligen Veränderung im Blutbild ist die Behandlung unverzüglich abzubrechen, da die Anzahl der Leukozyten und Thrombozyten nach Behandlungsende weiter abnehmen kann.

Patienten, die mit Azathioprin behandelt werden, müssen angewiesen werden, ihren Arzt unverzüglich über alle Anzeichen einer Infektion, über unerwartete Blutergüsse oder Blutungen oder über andere Anzeichen eine Myelosuppression zu informieren.

Eine Myelosuppression ist nach unverzüglichem Absetzen von Azathioprin reversibel.

Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT)

Ungefähr 10 % der Patienten weisen aufgrund eines genetischen Polymorphismus eine verminderte Aktivität des Enzyms Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT) auf. Insbesondere bei homozygoten Patienten ist der Abbau von Azathioprin beeinträchtigt, sodass ein höheres Risiko für myelotoxische Wirkungen besteht.

Diese Wirkung kann durch die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die das Enzym TPMT
hemmen, wie z. B. Olsalazin, Mesalazin und Sulfasalazin, verstärkt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Außerdem wurde ein möglicher Zusammenhang zwischen einer verminderten TPMT-Aktivität und sekundärer Leukämie und Myelodysplasie bei einzelnen Patienten berichtet, die 6-Mercaptopurin (den aktiven Metaboliten von Azathioprin) in Kombination mit anderen Zytostatika erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

Insbesondere bei hoch dosierter Azathioprin-Therapie sowie bei rascher Verschlechterung des
Blutbilds wird vor der Behandlung ein Test auf TPMT-Mangel empfohlen.

Patienten mit der NUDT15-Variante

Bei Patienten mit angeborener Mutation des Gens für die Nudix-Hydrolase 15 (NUDT15) besteht bei herkömmlichen Dosen einer Thiopurin-Therapie ein erhöhtes Risiko für eine schwere Azathioprin-Toxizität, wie z. B. eine frühe Leukopenie und Alopezie. Bei diesen Patienten ist im Allgemeinen eine Dosisreduzierung erforderlich, insbesondere bei den Patienten, die homozygote Träger von NUDT15-Varianten sind (siehe Abschnitt 4.2). Die Häufigkeit von NUDT15 c.415C>T unterliegt einer ethnischen Variabilität: ca. 10 % bei Ostasiaten, 4 % bei hispanischer Bevölkerung, 0,2 % bei Europäern und 0 % bei Afrikanern. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich.

Lesch-Nyhan-Syndrom

Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass Azathioprin bei Patienten mit einem erblich bedingten Mangel des Enzyms Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase (Lesch-Nyhan-Syndrom) nicht wirksam ist. Azathioprin sollte daher bei diesen Patienten nicht angewendet werden.

Varicella-Zoster-Virus-Infektionen

Eine Infektion mit dem Varicella-Zoster-Virus (VZV; Windpocken und Herpes zoster) kann bei der Behandlung mit Immunsuppressiva schwerwiegend verlaufen (siehe Abschnitt 4.8).

Vor Behandlungsbeginn mit Immunsuppressiva sollte der verschreibende Arzt den Patienten daher auf eine VZV-Infektion in der Anamnese hin überprüfen. Serologische Untersuchungen können zur Bestimmung einer früheren Exposition hilfreich sein.

Patienten ohne VZV-Exposition in der Anamnese sollten jeglichen Kontakt mit Personen mit Windpocken oder Herpes zoster vermeiden. Wenn solche Patienten trotzdem VZV ausgesetzt sein sollten, ist besondere Vorsicht geboten, um den Ausbruch von Windpocken oder Herpes zoster bei diesen Patienten zu vermeiden. Außerdem ist eine passive Immunisierung mit Varicella-Zoster-Immunglobulin (VZIG) in Betracht zu ziehen.

Falls der Patient mit VZV infiziert ist, sind geeignete Maßnahmen zu ergreifen, die eine antivirale
Therapie, das Absetzen der Behandlung mit Azathioprin und eine unterstützende Behandlung
einschließen können.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)

PML, eine durch das John-Cunningham(JC)-Virus verursachte opportunistische Infektion, wurde bei Patienten berichtet, die Azathioprin in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Eine Therapie mit Immunsuppressiva ist bei den ersten auf PML hinweisenden Anzeichen oder Symptomen zu unterbrechen, und es muss eine angemessene Untersuchung erfolgen, um eine Diagnose zu stellen.

Mutagenität

Chromosomale Veränderungen wurden sowohl bei weiblichen als auch bei männlichen Patienten, die mit Azathioprin behandelt wurden, nachgewiesen. Die Rolle, die Azathioprin bei der Entwicklung dieser Veränderungen spielte, ist schwer zu beurteilen.

Vorübergehende chromosomale Veränderungen der Lymphozyten wurden bei Nachkommen von
Patienten, die mit Azathioprin behandelt wurden, nachgewiesen. Außer in extrem seltenen Fällen
wurden bei den Nachkommen von mit Azathioprin behandelten Patienten keine offensichtlichen
körperlichen Anzeichen einer Veränderung beobachtet.

Es wurde gezeigt, dass Azathioprin und langwelliges ultraviolettes (UV-)Licht bei Patienten, die für eine Reihe von Erkrankungen mit Azathioprin behandelt werden, eine synergistische klastogene Wirkung haben.

Karzinogenität

Bei Patienten, die eine Therapie mit Immunsuppressiva erhalten, einschließlich Azathioprin, besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten lymphoproliferativer Erkrankungen und anderer maligner Erkrankungen, insbesondere Hautkrebserkrankungen (melanozytär und nicht melanozytär), Sarkome (Kaposi-Sarkom und Nicht-Kaposi-Sarkom) sowie In-situ-Karzinom der Cervix uteri (siehe Abschnitt 4.8). Das erhöhte Risiko scheint mit dem Grad und der Dauer der Immunsuppression zusammenzuhängen. In der Vergangenheit wurde darüber berichtet, dass ein Absetzen der Immunsuppression unter Umständen zu einer teilweisen Regression der lymphoproliferativen Erkrankung führt.

Ein Behandlungsschema mit mehreren Immunsuppressiva (einschließlich Thiopurine) sollte daher vorsichtig angewendet werden, da dieses zu lymphoproliferativen Erkrankungen, unter anderem mit berichteten Todesfällen, führen könnte. Eine Kombination mehrerer gleichzeitig angewendeter Immunsuppressiva erhöht das Risiko für durch das Epstein-Barr-Virus (EBV) bedingte lymphoproliferative Erkrankungen.

Es gibt Berichte über hepatosplenale T-Zell-Lymphome bei Patienten mit entzündlichen
Darmerkrankungen, die Azathioprin gleichzeitig mit Anti-TNF-Arzneimitteln anwenden (siehe
Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die mehrere Immunsuppressiva erhalten, besteht möglicherweise ein Risiko für eine Überimmunsuppression. Daher sind derartige Therapien bei der niedrigsten wirksamen Dosis aufrechtzuerhalten.

Ebenso wie bei Patienten mit hohem Risiko für das Auftreten von Hautkrebserkrankungen sollte die Exposition gegenüber Sonnen- und UV-Licht beschränkt werden, und Patienten sollten schützende Kleidung tragen und eine Sonnenschutzcreme mit einem hohen Lichtschutzfaktor verwenden, um das Risiko für Hautkrebserkrankungen und Photosensitivität zu minimieren (siehe Abschnitt 4.8).

Makrophagenaktivierungssyndrom

Das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) ist eine bekannte, lebensbedrohliche Erkrankung, die bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen auftreten kann, insbesondere bei jenen mit entzündlicher Darmerkrankung; möglicherweise besteht bei der Anwendung von Azathioprin eine erhöhte Anfälligkeit für das Auftreten der Erkrankung. Wenn MAS auftritt oder vermutet wird, sollte die Untersuchung und Behandlung so bald wie möglich erfolgen bzw. eingeleitet werden, und die Behandlung mit Azathioprin ist abzusetzen. Ärzte sollten auf Symptome von Infektionen mit Pathogenen wie EBV und Zytomegalievirus (CMV) achten, da diese bekannte Auslöser von MAS sind.

Teratogenität/Verhütungsmaßnahmen

In präklinischen Studien erwies sich Azathioprin als mutagen und teratogen (siehe Abschnitt 5.3). Da die Erkenntnisse zum teratogenen Potenzial von Azathioprin beim Menschen widersprüchlich sind, müssen sowohl von männlichen als auch von weiblichen Patienten im fortpflanzungsfähigen Alter während der Azathioprin-Therapie und mindestens sechs Monate lang nach deren Ende Verhütungsmaßnahmen getroffen werden. Dies gilt auch für Patienten mit eingeschränkter Fertilität aufgrund einer chronischen Urämie, da sich die Fertilität nach der Transplantation in der Regel wieder normalisiert. Berichten zufolge stört Azathioprin die Wirksamkeit von Intrauterinpessaren (Spirale oder T-förmige „Kupferspirale“). Daher wird empfohlen, andere oder zusätzliche Verhütungsmaßnahmen anzuwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Neuromuskuläre Blocker

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Azathioprin gleichzeitig mit neuromuskulären Blockern wie Atracurium, Rocuronium, Cisatracurium oder Suxamethonium (auch unter dem Namen Succinylcholin bekannt) angewendet wird (siehe Abschnitt 4.5). Narkosefachärzte sollten vor einem operativen Eingriff überprüfen, ob ihre Patienten mit Azathioprin behandelt werden.

Impfung

Eine Impfung mit Lebendvakzinen kann bei immungeschwächten Patienten Infektionen hervorrufen. Daher wird empfohlen, dass Patienten bis mindestens 3 Monate nach Ende der Behandlung mit Azathioprin keine Lebendvakzine verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Die Verabreichung von Purinanaloga (Azathioprin und Mercaptopurin) kann den Niacin-Stoffwechselweg beeinträchtigen, was zu Nikotinsäuremangel/Pellagra führen kann. Es wurden einige Fälle im Zusammenhang mit der Einnahme von Azathioprin gemeldet, insbesondere bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (siehe Abschnitt 4.8). Die Diagnose Pellagra sollte bei Patienten mit lokalisiertem pigmentiertem Ausschlag, Gastroenteritis und ausgeprägten neurologischen Defiziten einschließlich Verschlechterung der kognitiven Leistungen in Betracht gezogen werden. Es muss eine angemessene Behandlung mit Niacin/Nicotinamid-Supplementierung eingeleitet und eine Dosisreduzierung oder ein Absetzen der Azathioprin-Therapie erwogen werden.

Ribavirin

Die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin und Azathioprin wird nicht empfohlen. Ribavirin kann die Wirksamkeit von Azathioprin reduzieren und die Toxizität von Azathioprin erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Zytostatika/Myelosuppressiva

Sofern möglich, ist die gleichzeitige Anwendung von Zytostatika oder Arzneimitteln, die möglicherweise eine myelosuppressive Wirkung haben, wie z. B. Penicillamin, zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5). Bei Kombination mit Glukokortikosteroiden sollte die Azathioprindosis entsprechend dem klinischen Ansprechen (das u. U. erst nach Wochen oder Monaten erkennbar ist) und der hämatologischen Verträglichkeit angepasst und die Glukokortikosteroid-Dosis nach mehrmonatiger Behandlung allmählich reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)

Fälle eines posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) wurden bei Patienten berichtet, die Azathioprin erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Treten bei mit Azathioprin behandelten Patienten Symptome auf, die auf ein PRES hinweisen, wie Kopfschmerzen, Bewusstseinsstörungen, Krampfanfälle, Hypertonie und Sehstörungen, sollte unverzüglich eine bildgebende Diagnostik durchgeführt werden. Wird ein PRES bestätigt, sind eine adäquate Kontrolle von Blutdruck und Krampfanfällen sowie das sofortige Absetzen von Azathioprin angezeigt. In der Mehrzahl der beschriebenen Fälle bildete sich das PRES nach Absetzen von Azathioprin und entsprechender Therapie vollständig zurück.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Natriumbenzoat

Dieses Arzneimittel enthält 1,5 mg Natriumbenzoat pro 1 ml, entsprechend 300 mg/200 ml.

Natriumbenzoat kann Gelbsucht (Gelbfärbung von Haut und Augen) bei Neugeborenen (im Alter bis zu 4 Wochen) verstärken.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu
„natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Impfstoffe

Die immunsuppressive Wirkung von Azathioprin kann zu einer atypischen und möglicherweise schädlichen Reaktion auf Lebendvakzine führen. Daher wird empfohlen, dass Patienten bis mindestens 3 Monate nach Ende der Behandlung mit Azathioprin keine Lebendvakzine erhalten (siehe Abschnitt 4.4).

Immungeschwächte Patienten dürfen nicht mit Lebendvakzinen geimpft werden, da bei Ihnen das
Risiko einer Infektion durch das Lebendvakzin besteht (siehe Abschnitt 4.4).

Eine verminderte Immunantwort auf inaktivierte Impfstoffe oder Toxoid-Impfstoffe ist wahrscheinlich. Dies wurde im Zusammenhang mit Hepatitis-B-Impfstoff bei Patienten beobachtet, die mit einer Kombination aus Azathioprin und Kortikosteroiden behandelt wurden. Daher ist der Erfolg der Impfung stets anhand einer Titerbestimmung zu überprüfen.

Die Ergebnisse einer kleinen klinischen Studie ließen darauf schließen, dass therapeutische Standarddosen von Azathioprin die Immunantwort auf einen polyvalenten Pneumokokkenimpfstoff nicht nachteilig beeinflussen (beurteilt anhand der mittleren Konzentration spezifischer antikapsulärer Antikörper).

Wirkungen gleichzeitig angewendeter Arzneimittel auf Azathioprin

Ribavirin

Ribavirin hemmt das Enzym Inosinmonophosphat-Dehydrogenase (IMPDH), was zu einer geringeren Produktion von aktiven 6-Thioguanin-Nukleotiden führt. Nach gleichzeitiger Anwendung von Azathioprin und Ribavirin wurde über schwere Myelosuppression berichtet; daher wird eine gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Zytostatika/Myelosuppressiva

Sofern möglich, ist die gleichzeitige Anwendung von Zytostatika oder Arzneimitteln, die möglicherweise eine myelosuppressive Wirkung haben, wie z. B. Penicillamin, zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4). Es gibt widersprüchliche klinische Berichte über Wechselwirkungen zwischen Azathioprin und Trimethoprim/Sulfamethoxazol, die zu schwerwiegenden hämatologischen Anomalien führen.

Es gab mitunter Fallberichte, die die Vermutung nahelegen, dass aufgrund der gleichzeitigen
Anwendung von Azathioprin und Angiotensin-konvertierendes-Enzym(ACE)-Hemmern
hämatologische Anomalien auftreten können.

Es wurde darauf hingewiesen, dass Cimetidin und Indometacin möglicherweise myelosuppressive Wirkungen haben, die unter Umständen durch die gleichzeitige Anwendung von Azathioprin verstärkt werden.

Allopurinol/Oxipurinol/Thiopurinol und andere Xanthinoxidase-Hemmer

Die Aktivität von Xanthinoxidase wird durch Allopurinol, Oxipurinol und Thiopurinol gehemmt, was zu einer reduzierten Umwandlung von biologisch aktiver 6-Thionosinsäure in biologisch inaktive 6-Thioharnsäure führt. Wenn Allopurinol, Oxipurinol und/oder Thiopurinol gleichzeitig mit 6-Mercaptopurin oder Azathioprin angewendet werden, ist die Dosis von 6-Mercaptopurin und Azathioprin auf ein Viertel der ursprünglichen Dosis zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.2). Fälle mit tödlichem Ausgang wurden bei Patienten berichtet, die gleichzeitig Azathioprin und Allopurinol erhielten.

Basierend auf nichtklinischen Daten können andere Xanthinoxidase-Hemmer, wie z. B. Febuxostat, die Aktivität von Azathioprin verlängern, was unter Umständen zu einer verstärkten Knochenmarkdepression führt. Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen, da nicht genügend Daten vorliegen, um eine angemessene Dosisreduzierung von Azathioprin zu bestimmen. Aminosalicylsäure-Derivate

Es liegen In-vitro- und In-vivo-Daten vor, die darauf hinweisen, dass Aminosalicylsäure-Derivate
(z. B. Olsalazin, Mesalazin und Sulfasalazin) das Enzym TPMT hemmen. Daher ist die Gabe
niedrigerer Azathioprin-Dosen in Erwägung zu ziehen, wenn eine gleichzeitige Anwendung mit
Aminosalicylsäure-Derivaten erfolgt (siehe auch Abschnitt 4.4).

Methotrexat

20 mg/m2 orales Methotrexat vergrößerte die AUC von 6-Mercaptopurin um ca. 31 %, und 2 g/m2
bzw. 5 g/m2 intravenöses Methotrexat vergrößerten die AUC von 6-Mercaptopurin um 69 % bzw.

93 %. Daher ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Azathioprin mit hochdosiertem Methotrexat die Dosis anzupassen, um eine angemessene Leukozytenzahl aufrechtzuerhalten.

Infliximab

Es wurde eine Wechselwirkung zwischen Azathioprin und Infliximab beobachtet. Bei Patienten, die laufend Azathioprin erhielten, kam es in den ersten Wochen nach der Infliximab-Infusion zu einem vorübergehenden Anstieg der Thioguanin-Nukleotid-Spiegel (ein aktiver Metabolit von Azathioprin) und zu einer Abnahme der mittleren Leukozytenzahl, die nach drei Monaten wieder auf das vorherige Niveau zurückkehrte.

Wirkungen von Azathioprin auf gleichzeitig angewendete Arzneimittel

Antikoagulantien

Nach der gleichzeitigen Anwendung von Azathioprin wurde über eine Reduzierung der
gerinnungshemmenden Wirkung von Warfarin berichtet.

Neuromuskuläre Blocker

Klinische Hinweise deuten darauf hin, dass Azathioprin die Wirkung von nicht-depolarisierenden Muskelrelaxanzien antagonisiert. Experimentelle Daten bestätigen, dass Azathioprin die durch nicht-depolarisierende Mittel verursachte neuromuskuläre Blockade aufhebt und die durch depolarisierende Mittel verursachte neuromuskuläre Blockade verstärkt (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Männer und Frauen im gebärfähigen Alter

Sowohl männliche als auch weibliche Patienten im fortpflanzungsfähigen Alter sollten während der Anwendung von Azathioprin Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitt 4.4). Männer sollten während und mindestens 6 Monate lang nach Ende der Therapie keine Kinder zeugen. Dies gilt auch für Patienten mit reduzierter Fertilität aufgrund einer chronischen Urämie, da sich die Fertilität nach einer Transplantation in der Regel wieder normalisiert.

Fallberichte deuten darauf hin, dass Intrauterinpessare (IUD) (Spirale oder T-förmige „Kupferspirale“) unter einer Azathioprin-Therapie versagen können. Daher sind andere oder zusätzliche Verhütungsmethoden anzuraten.

Schwangerschaft

In tierexperimentellen Studien sind aufgrund der Anwendung von Azathioprin Fehlbildungen aufgetreten. In tierexperimentellen Studien erwies sich Azathioprin als teratogen und embryotoxisch (siehe Abschnitt 5.3). Es gibt widersprüchliche Erkenntnisse zum teratogenen Potenzial von Azathioprin beim Menschen. Azathioprin darf nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung während der Schwangerschaft angewendet werden.

Bekanntermaßen passieren erhebliche Mengen von Azathioprin und seinen Metaboliten die Plazenta und die Fruchtblase und können somit von der Mutter auf den Fötus übertragen werden.

Bei einigen Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft Azathioprin erhielten, wurde über Veränderungen des Blutbilds (Leukopenie und/oder Thrombozytopenie) berichtet. Während der Schwangerschaft ist hinsichtlich der hämatologischen Überwachung der Mutter besondere Sorgfalt geboten.

Bei Neugeborenen wurde aufgrund der intrauterinen Exposition gegenüber einer Kombination von Azathioprin und Prednison eine vorübergehende Beeinträchtigung der Immunantwort nachgewiesen. Mitunter wurde bei Anwendung von Azathioprin über intrauterine Wachstumshemmung, Frühgeburten und niedriges Geburtsgewicht berichtet, insbesondere in Kombination mit Kortikosteroiden. Darüber hinaus liegen Daten zu spontanen Fehlgeburten sowohl nach Exposition der Mutter als auch nach Exposition des Vaters vor.

Chromosomale Veränderungen, die im Laufe der Zeit verschwanden, wurden in Lymphozyten von Kindern nachgewiesen, deren Eltern mit Azathioprin behandelt wurden. Außer in extrem seltenen Fällen wurden bei den Nachkommen von mit Azathioprin behandelten Patienten keine offensichtlichen körperlichen Anzeichen einer Veränderung beobachtet.

Gelegentlich wurde über eine Schwangerschaftscholestase im Zusammenhang mit einer Azathioprin-Therapie berichtet. Eine frühzeitige Diagnose und das Absetzen der Azathioprin-Therapie können die Auswirkungen auf den Fötus minimieren. Wenn eine Schwangerschaftscholestase bestätigt wird, sollte jedoch eine sorgfältige Abwägung zwischen dem Nutzen für die Mutter und den Auswirkungen auf den Fötus vorgenommen werden.

Stillzeit

6-Mercaptopurin, der aktive Metabolit von Azathioprin, wurde im Kolostrum und in der Muttermilch von mit Azathioprin behandelten Frauen nachgewiesen. Jayempi ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Wenn eine Behandlung mit Azathioprin unumgänglich ist, muss das Stillen unterbrochen werden.

Fertilität

Es liegen keine präklinischen oder klinischen Daten zu den möglichen Auswirkungen von Azathioprin auf die männliche oder weibliche Fertilität vor (siehe Abschnitt 4.4).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Jayempi hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die
Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind unter anderem Knochenmarkdepression, die sich überwiegend als Leukopenie und Thrombozytopenie äußert, sowie Virus-, Pilz- und bakterielle Infektionen nach Anwendung von Azathioprin in Kombination mit anderen Immunsuppressiva. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen sind in der Regel selten bis sehr selten und umfassen lebensbedrohliche Leberschädigung, Neoplasien einschließlich hepatosplenaler T-Zell-Lymphome, Überempfindlichkeit; Stevens-Johnson-Syndrom und Epidermolysis acuta toxica.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die
Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich
(≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der jeweiligen
Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Patienten, die Azathioprin allein oder in Kombination mit anderen Immunsuppressiva, insbesondere Kortikosteroiden, erhielten, haben eine erhöhte Anfälligkeit für Virus- und Pilzinfektionen sowie bakterielle Infektionen gezeigt, einschließlich schwerer oder atypischer Infektionen mit Varicella, Herpes zoster und anderen Infektionserregern (siehe Abschnitt 4.4).

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Das Risiko für die Entstehung eines Non-Hodgkin-Lymphoms und anderer bösartiger Erkrankungen, insbesondere Hautkrebserkrankungen (melanozytär und nicht melanozytär) sowie von Sarkomen (Kaposi-Sarkom und Nicht-Kaposi-Sarkom) und eines In-situ-Karzinoms der Cervix uteri ist bei Patienten erhöht, die Immunsuppressiva erhalten, und zwar insbesondere bei Transplantationspatienten, die eine aggressive Behandlung erhalten; eine derartige Therapie sollte bei der niedrigsten wirksamen Dosis aufrechterhalten werden (siehe Abschnitt 4.4). Das erhöhte Risiko für das Entstehen von Non-Hodgkin-Lymphomen bei immungeschwächten Patienten mit rheumatoider Arthritis im Vergleich mit der Allgemeinbevölkerung scheint zumindest teilweise mit der Erkrankung selbst zusammenzuhängen.

In seltenen Fällen wurde über akute myeloische Leukämie und Myelodysplasie berichtet (manche
Fälle im Zusammenhang mit chromosomalen Veränderungen).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Die häufigste Nebenwirkung von Azathioprin ist eine dosisabhängige, im Allgemeinen reversible Unterdrückung der Knochenmarkfunktion, die sich am häufigsten als Leukopenie, aber mitunter auch als Thrombozytopenie und Anämie sowie selten als Agranulozytose, Panzytopenie und aplastische Anämie äußert.

Diese Erkrankungen treten insbesondere bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine
Myelosuppression auf, wie z. B. bei Patienten mit TPMT-Mangel und Nieren- oder
Leberfunktionsstörung sowie bei Patienten, die die Azathioprin-Dosis nicht reduzieren, wenn sie
gleichzeitig eine Allopurinol-Therapie erhalten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Im Zusammenhang mit einer Azathioprin-Therapie sind mitunter reversible, dosisabhängige
Makrozytose sowie ein Anstieg des Hämoglobingehalts in den roten Blutkörperchen aufgetreten.

Megaloblastische Veränderungen des Knochenmarks wurden ebenfalls beobachtet, aber schwere
megaloblastische Anämie und Erythrozytenhypoplasie sind selten.

Erkrankungen des Immunsystems

Nach der Anwendung von Azathioprin wurden gelegentlich mehrere verschiedene klinische Syndrome beschrieben, die idiosynkratische Manifestationen einer Überempfindlichkeit zu sein scheinen.

Klinische Merkmale sind unter anderem allgemeines Unwohlsein, Schwindelgefühl, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Fieber, Schüttelfrost, Hautausschlag, Erythema nodosum, Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie, Hypotonie, Herzfunktionsstörung, Nierenfunktionsstörung, Leberfunktionsstörung und Cholestase. In vielen Fällen wurde ein Zusammenhang mit Azathioprin nach Re-Exposition bestätigt.

Überempfindlichkeitsreaktionen und andere ausgeprägte Grunderkrankungen können zu den sehr
selten gemeldeten Todesfällen beigetragen haben.

Sofortiges Absetzen von Azathioprin und, wenn nötig, Maßnahmen zur Unterstützung des Kreislaufs haben in den meisten Fällen zu einer Erholung geführt. Nach dem Auftreten einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Azathioprin muss die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Therapie mit Azathioprin in jedem Einzelfall sorgfältig abgewogen werden.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gastrointestinale Störungen nach Einnahme von oralem Azathioprin treten vorwiegend in Form von Übelkeit auf.

Bei einigen wenigen Patienten tritt nach der ersten Anwendung von Azathioprin Übelkeit auf. Um
Übelkeit zu reduzieren, sollte die Dosis nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

Bei Patienten unter Azathioprin-Therapie wurde über das Auftreten von Pankreatitis berichtet, insbesondere nach Nierentransplantation und bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen. Es ist schwierig, die Pankreatitis mit der Anwendung eines einzigen bestimmten Arzneimittels in Verbindung zu bringen, obwohl nach Re-Exposition in manchen Fällen ein Zusammenhang mit Azathioprin bestätigt wurde.

Schwere Komplikationen einschließlich Kolitis, Divertikulitis und Darmperforation wurden bei
Transplantatpatienten unter immunsuppressiver Behandlung beschrieben. Die Ätiologie ist jedoch
nicht eindeutig geklärt, und hochdosierte Kortikosteroide könnten eine Rolle spielen.

Bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen wurde unter Azathioprin-Therapie über schwere Diarrhö berichtet, die bei Re-Exposition erneut auftrat. Bei einer Exazerbation dieser Symptome sollte bei diesen Patienten der mögliche Zusammenhang mit der Azathioprin-Behandlung in Betracht gezogen werden.

Leber- und Gallenerkrankungen

Dosisabhängig auftretende Cholestasen und Verschlechterungen der Leberfunktion wurden gelegentlich im Zusammenhang mit einer Azathioprin-Therapie berichtet und sind üblicherweise nach Absetzen der Behandlung reversibel. Diese können mit Symptomen einer Überempfindlichkeitsreaktion im Zusammenhang stehen.

Seltene, jedoch lebensbedrohliche Leberschädigungen in Verbindung mit chronischer Anwendung von Azathioprin wurden beschrieben. Histologische Befunde umfassen sinusoidale Dilatation, Peliosis hepatis, Venenverschluss und noduläre regenerative Hyperplasie. In einigen Fällen konnte durch Absetzen der Behandlung mit Azathioprin eine vorübergehende oder andauernde Erholung der histologischen Leberveränderungen und ihrer Symptomatik erreicht werden.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Alopezie wurde sowohl unter Mono- als auch unter Kombinationstherapie mit Azathioprin beschrieben. In vielen Fällen setzte eine spontane Besserung trotz Weiterführung der Behandlung ein. Der Zusammenhang zwischen Alopezie und der Azathioprin-Behandlung ist noch unklar.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Die häufigste Auswirkung einer Überdosierung mit Azathioprin ist eine Myelosuppression mit Störung des Blutbildes, die ihr Maximum 9 bis 14 Tage nach der Überdosierung erreichen kann. Die Hauptsymptome der Myelosuppression sind Ulzerationen im Mund- und Rachenraum, blaue Flecken, Fieber unklarer Genese und ungeklärte Infektionen.

Darüber hinaus können Spontanblutungen und extreme Ermüdung auftreten. Diese Symptome sind eher nach länger dauernder, geringgradiger Überdosierung als nach einer einzelnen akuten Überdosierung zu erwarten.

Es liegt ein Bericht über einen Patienten vor, der 7,5 g Azathioprin als Einzeldosis eingenommen
hatte. Akute Symptome waren Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö, gefolgt von mittelschwerer
Leukopenie und einer leichten Störung der Leberfunktion. Die Erholung des Patienten war
komplikationslos.

Behandlung

Da es kein spezifisches Antidot gibt, sollten die Blutwerte engmaschig überwacht und allgemeine unterstützende Maßnahmen bei Bedarf eingeleitet sowie entsprechende Bluttransfusionen verabreicht werden.

Aktive Maßnahmen (wie die Verwendung von Aktivkohle) werden im Fall einer Überdosierung
wahrscheinlich nur dann effektiv sein, wenn sie innerhalb von 60 Minuten nach Einnahme
durchgeführt werden.

Azathioprin ist teilweise dialysierbar. Trotzdem ist der Nutzen einer Dialyse bei Patienten, die eine Überdosis eingenommen haben, nicht bekannt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, andere Immunsuppressiva

ATC-Code: L04AX01

Wirkmechanismus

Azathioprin ist ein inaktives Prodrug des 6-Mercaptopurins (6-MP), das als ein Purin-Antagonist wirkt und erst nach zellulärer Aufnahme und intrazellulärer Umwandlung zu Thioguanin-Nukleotiden (TGN) immunsuppressiv wirkt. TGN und andere Metaboliten (z. B. 6-Methylmercaptopurin-Ribonukleotide) hemmen die De-novo-Purinsynthese und Purin-Nukleotid-Umwandlungen. TGN werden ebenfalls in Nukleinsäuren eingebaut, was zur immunsuppressiven Wirkung des Arzneimittels beiträgt.

Weitere potenzielle Wirkmechanismen von Azathioprin sind:

• Hemmung mehrerer Stufen der Nukleinsäuresynthese und dadurch Hemmung der Proliferation und Aktivität immunkompetenter Zellen (B- und T-Lymphozyten).

Infolge dieser Mechanismen kann die therapeutische Wirkung von Azathioprin erst nach mehreren Wochen oder Monaten der Behandlung erkennbar sein (siehe Abschnitt 4.2).

Die Aktivität des Azathioprin-Metaboliten 1-Methyl-4-nitro-5-thioimidazol wurde, im Gegensatz zu 6-MP, bisher noch nicht vollständig geklärt. Im Vergleich zu 6-MP scheint es allerdings in verschiedenen Systemen die Azathioprin-Aktivität zu modifizieren.

Klinische Wirksamkeit

In einer kontrollierten Studie an Patienten mit Myasthenia gravis erwies sich Azathioprin (2,5 mg/kg Körpergewicht/Tag) in Kombination mit Prednisolon in Bezug auf Therapieversager als signifikant besser im Vergleich zu Prednisolon und Placebo. Ferner war eine Glukokortikosteroid-einsparende Wirkung nach 15 Monaten ersichtlich. Nach 36 Monaten benötigten 63 % in der Azathioprin-Gruppe im Vergleich zu nur 20 % in der Placebo-Gruppe keine Glukokortikosteroide mehr.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Azathioprin wird unvollständig und unterschiedlich resorbiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von 6-MP nach Anwendung von 50 mg Azathioprin liegt bei 47 % (Spanne: 27–80 %). Das Ausmaß der Resorption von Azathioprin ist im gesamten Gastrointestinaltrakt ähnlich, einschließlich Magen, Jejunum und Blinddarm. Das Ausmaß der Resorption von 6-MP nach Anwendung von Azathioprin unterscheidet sich jedoch in Abhängigkeit davon, wo die Resorption stattfindet, wobei das höchste Ausmaß an Resorption im Jejunum stattfindet, gefolgt von Magen und Blinddarm.

In einer vergleichenden Bioverfügbarkeitsstudie bei gesunden erwachsenen Freiwilligen (n = 29) wurde gezeigt, dass 50 mg Azathioprin Suspension zum Einnehmen mit der 50-mg-Referenztablette im Hinblick auf die AUC bioäquivalent war, nicht aber im Hinblick auf die Cmax. Die mittlere Cmax (90 %-KI) mit der Suspension zum Einnehmen war 12 % (93-135 %) höher als bei Einnahme der Tablette, obwohl die Spanne der gemessenen Cmax-Werte für die Suspension zum Einnehmen und die Tablette mehr oder weniger dieselbe war, und zwar 5,7-40,0 ng/ml bzw. 4,4-39,5 ng/ml.

Obwohl keine Untersuchungen der Wechselwirkungen mit Nahrung stattgefunden haben, wurden Pharmakokinetik-Studien mit 6-Mercaptopurin durchgeführt, die für Azathioprin relevant sind. Die mittlere relative Bioverfügbarkeit von 6-Mercaptopurin war nach Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit und Milch ungefähr 26 % niedriger als im Nüchternzustand.

6-Mercaptopurin ist aufgrund des Vorhandenseins von Xanthinoxidase in Milch nicht stabil (Abbau von 30 % innerhalb von 30 Minuten) (siehe „Biotransformation“). Azathioprin sollte mindestens 1 Stunde vor oder frühestens 2 Stunden nach Einnahme einer Mahlzeit oder von Milch eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Es gibt keine Korrelation zwischen den Plasmaspiegeln von Azathioprin und 6-Mercaptopurin und der therapeutischen Wirksamkeit oder Toxizität von Azathioprin.

Verteilung

Azathioprin wird rasch im Körper verteilt. Das Verteilungsvolumen im Steady-State (Vdss) von Azathioprin ist nicht bekannt. Das mittlere (± SD) apparente Vdss von 6-MP beträgt 0,9 (± 0,8) l/kg, obwohl dieser Wert wohl als zu niedrig anzusehen ist, da 6-MP im gesamten Körper abgebaut wird und nicht nur in der Leber.

Ca. 30 % von Azathioprin werden an Plasmaproteine gebunden.

Azathioprin und seine Metaboliten sind liquorgängig. Die Konzentrationen von 6-MP im Liquor sind nach intravenöser oder oraler Anwendung niedrig oder vernachlässigbar.

Biotransformation

Azathioprin wird in vivo rasch durch Glutathion-S-transferase in die Metaboliten 6-MP und 1-Methyl-4-nitro-5-thioimidazol metabolisiert. 6-MP passiert Zellmembranen rasch und wird in zahlreichen mehrstufigen Stoffwechselvorgängen in aktive und inaktive Metaboliten extensiv metabolisiert, ohne dass ein Enzym vorrangig aktiv ist. Aufgrund des komplexen Metabolismus sind nicht alle Fälle ausbleibender Wirksamkeit und/oder von Myelosuppression durch die Hemmung eines einzelnen Enzyms zu erklären. Die hauptsächlich für die Metabolisierung von 6-MP und dessen Metaboliten verantwortlichen Enzyme sind das polymorphe Enzym Thiopurinmethyltransferase (TPMT) (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.5), Xanthinoxidase (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2), Inosinmonophosphat-Dehydrogenase (IMPDH) (siehe Abschnitt 4.5) und Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HPRT). Weitere an der Bildung aktiver und inaktiver Metaboliten beteiligte Enzyme sind Guanosinmonophosphat-Synthetase (GMPS, welche TGN bildet) und Inosintriphosphat-Pyrophosphatase (ITPase).

Azathioprin wird selbst ebenfalls durch die Aldehydoxidase zum wahrscheinlich aktiven 8-Hydroxy-Azathioprin metabolisiert. In weiteren Stoffwechselvorgängen werden außerdem verschiedene inaktive Metaboliten gebildet.

Es liegen Hinweise vor, dass Polymorphismen in den Genen, welche die verschiedenen an der Metabolisierung von Azathioprin beteiligten Enzymsysteme kodieren, Arzneimittelnebenwirkungen bei einer Azathioprin-Therapie prognostizieren können.

Thiopurinmethyltransferase (TPMT)

Die TPMT-Aktivität ist umgekehrt proportional zur von 6-MP-abgeleiteten Thioguanin-Nukleotid-Konzentration roter Blutkörperchen. Höhere Thioguanin-Nukleotid-Konzentrationen führen zu stärkeren Reduzierungen der Anzahl weißer Blutkörperchen und neutrophiler Granulozyten. Bei Personen mit einem TPMT-Mangel kommt es zu sehr hohen zytotoxischen Thioguanin-Nukleotid-Konzentrationen.

Eine genotypische Untersuchung kann das Allel-Muster eines Patienten bestimmen. Derzeit werden bei 95 % der Personen mit reduzierter TPMT-Aktivität 3 Allele – TPMT*2, TPMT*3A und TPMT*3C – dafür verantwortlich gemacht.

Etwa 0,3 % (1:300) aller Patienten haben zwei nicht funktionsfähige Allele (homozygot defizient) des TPMT-Gens und weisen keine oder nur eine gering erkennbare Enzymaktivität auf. Etwa 10 % aller Patienten haben ein nicht funktionsfähiges TPMT-Allel (heterozygot) und weisen daher eine geringe oder intermediäre TPMT-Aktivität auf, während 90 % aller Personen über eine normale TPMT-Aktivität mit zwei funktionsfähigen Allelen verfügen. Bei einer Gruppe von etwa 2 % kann es auch zu einer sehr hohen TPMT-Aktivität kommen. Eine phänotypische Untersuchung bestimmt die Werte der Thiopurin-Nukleotide oder der TPMT-Aktivität roter Blutkörperchen und kann auch sonst weitere Informationen liefern (siehe Abschnitt 4.4).

Elimination

Die Plasma-Halbwertzeit beträgt 3 bis 5 Stunden. Nach oraler Verabreichung von 100 mg 35S-Azathioprin wurden innerhalb von 24 Stunden 50 % der Radioaktivität mit dem Urin und innerhalb von 48 Stunden 12 % mit den Fäzes ausgeschieden. Der Hauptbestandteil im Urin war der inaktive oxidierte Metabolit Thioharnstoff. Im Urin wurden weniger als 2 % in Form von Azathioprin oder 6-MP ausgeschieden. Bei gesunden Probanden unterliegt Azathioprin mit einer Gesamt-Clearance von mehr als 3 l/min einer hohen Eliminationsrate. Es liegen keine Daten zur renalen Elimination oder der Halbwertszeit von Azathioprin vor. Die renale Clearance von 6-MP und die Halbwertszeit von 6-MP liegen bei 191 ml/min/m2 bzw. 0,9 Stunden

6-Mercaptopurin wurde in der Kolostral- und Muttermilch von mit Azathioprin behandelten Frauen nachgewiesen (6-Mercaptopurin geht in Konzentrationen von 3,4 ng/ml bis 18 ng/ml in die Muttermilch über).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Es wurden keine speziellen Studien bei älteren Personen durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine speziellen Studien mit Azathioprin in der pädiatrischen Allgemeinpopulation
durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2).

Übergewichtige Kinder

In einer US-amerikanischen klinischen Studie wurden 18 Kinder im Alter zwischen 3 und 14 Jahren gleichmäßig in zwei Gruppen aufgeteilt; ausschlaggebend war die Frage, ob das Gewichts-Größen-Verhältnis größer oder kleiner als die 75. Perzentile war. Jedes Kind befand sich in einer Erhaltungsbehandlung mit 6-MP, wobei die Körperoberfläche Grundlage der Dosisberechnung war. Die mittlere AUC (0-∞) von 6-MP in der Gruppe größer der 75. Perzentile war 2,4-mal kleiner als die

der Gruppe kleiner der 75. Perzentile.

Daher benötigen übergewichtige Kinder unter bestimmten Umständen Azathioprin-Dosen im oberen Bereich des Dosisspektrums und eine engmaschige Überwachung des Ansprechens auf die Behandlung (siehe Abschnitt 4.2).

Nierenfunktionsstörung

Studien mit Azathioprin zeigten bei urämischen Patienten keinen Unterschied in der Pharmakokinetik von 6-MP im Vergleich zu Patienten mit einer transplantierten Niere. Da nur wenig über die aktiven Metaboliten von Azathioprin bei Nierenfunktionsstörung bekannt ist, sollte eine Dosisreduzierung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Azathioprin und/oder seine Metaboliten werden durch Hämodialyse entfernt, wobei etwa 45 % der radioaktiven Metaboliten während einer 8-stündigen Dialyse entfernt werden.

Leberfunktionsstörung

Bei Vorliegen einer Leberfunktionsstörung ist der Metabolismus von Azathioprin verändert. Die Umwandlung in die aktiven Metaboliten ist dann eingeschränkt. Die Elimination der Metaboliten ist jedoch reduziert (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Es wurde eine Azathioprin-Studie an einer Gruppe von Patienten mit transplantierter Niere durchgeführt. Die Patienten waren in drei Gruppen eingeteilt: Patienten ohne Lebererkrankung, Patienten mit Leberfunktionsstörung (aber ohne Zirrhose) und Patienten mit Leberfunktionsstörung und Zirrhose. Die Studie zeigte, dass der 6-Mercaptopurin-Spiegel im Vergleich zu Patienten ohne Lebererkrankung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung (aber ohne Zirrhose) 1,6-mal höher und bei Patienten mit Leberfunktionsstörung und Zirrhose 6-mal höher war. Daher sollte eine Dosisreduzierung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Reproduktionstoxizität

In Embryotoxizitätsstudien zeigte Azathioprin in verschiedenen Tierspezies teratogene oder embryoletale Wirkungen. Bei Kaninchen führten Dosen von 5 mg/kg Körpergewicht/Tag bis 15 mg/kg Körpergewicht/Tag zu Anomalien des Skeletts. Bei Mäusen und Ratten kam es nach Gabe von 1 mg/kg Körpergewicht/Tag bis 2 mg/kg Körpergewicht/Tag zum Absterben der Embryonen.

Diese Befunde traten bei Dosen auf, die denen bei der humantherapeutischen Exposition ähneln oder darüber lagen.

Mutagenität

In einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Genotoxizitätstests erwies sich Azathioprin als mutagen.

Karzinogenität

In Langzeitstudien zur Karzinogenität von Azathioprin an Mäusen und Ratten, in denen Azathioprin bis zum Zweifachen der entsprechenden humantherapeutischen Dosierung und bei immungeschwächten Mäusen in niedrigeren Dosen verabreicht wurde, traten vermehrt Lymphosarkome (Mäuse) und Plattenepitheltumoren und -karzinome (Ratten) auf.

Daten von juvenilen Tieren

Es wurden keine Studien mit juvenilen Tieren durchgeführt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumbenzoat (E211)
Sucralose (E955)
Bananen-Aroma
Citronensäure-Monohydrat
Mikrokristalline Cellulose und Carmellose-Natrium
Xanthangummi
Gereinigtes Wasser

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre
Nach dem erstmaligen Öffnen: 12 Wochen

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

Die Flasche fest verschlossen halten (siehe Abschnitt 6.6).

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

200 ml Suspension zum Einnehmen in einer braunen Glasflasche (Typ III) mit kindergesichertem
Originalitätsverschluss (Polypropylen hoher Dichte [HDPE] mit Einsatz aus geschäumtem
Polyethylen).

Jede Packung enthält eine Flasche, einen LDPE-Flaschenadapter, eine 3-ml- Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen (Dosisskalierungen in 0,1-ml-Schritten) und eine 10-ml-Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen (Dosisskalierungen in 0,25-ml-Schritten).

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Eltern, Betreuungspersonen und Patienten sollten angewiesen werden, Jayempi für Kinder unzugänglich aufzubewahren, vorzugsweise in einem verschlossenen Schrank. Bei versehentlicher Einnahme besteht für Kinder Lebensgefahr.

Bewahren Sie die Flasche fest verschlossen auf, um die Integrität des Arzneimittels zu schützen, und minimieren Sie das Risiko eines versehentlichen Verschüttens.

Die Flasche ist zu schütteln, um ein gründliches Mischen der Suspension zum Einnehmen
sicherzustellen.

Beseitigung

Jayempi ist zytotoxisch. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den
nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Lipomed GmbH
Hegenheimer Straße 2
79576 Weil am Rhein
Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/21/1557/001

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ERSTZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 21. Juni 2021

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist

Lipomed GmbH
Hegenheimer Straße 2
79576 Weil am Rhein
Deutschland

Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2).

Die Anforderungen an die Einreichung von PSURs für dieses Arzneimittel sind in der nach Artikel 107 c Absatz 7 der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen und im europäischen Internetportal für Arzneimittel veröffentlichten Liste der in der Union festgelegten Stichtage (EURD-Liste) – und allen künftigen Aktualisierungen – festgelegt.

D. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS

• Risikomanagement-Plan (RMP)

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen (MAH) führt die notwendigen, im vereinbarten RMP beschriebenen und in Modul 1.8.2 der Zulassung dargelegten Pharmakovigilanzaktivitäten und Maßnahmen sowie alle künftigen vereinbarten Aktualisierungen des RMP durch.

Ein aktualisierter RMP ist einzureichen:

• nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur;
• jedes Mal, wenn das Risikomanagement-System geändert wird, insbesondere infolge neuer eingegangener Informationen, die zu einer wesentlichen Änderung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses führen können oder infolge des Erreichens eines wichtigen Meilensteins (in Bezug auf Pharmakovigilanz oder Risikominimierung).

ANHANG III

ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE A. ETIKETTIERUNG ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Jayempi 10 mg/ml Suspension zum Einnehmen
Azathioprin

2. WIRKSTOFF(E)

Ein ml Suspension zum Einnehmen enthält 10 mg Azathioprin.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält außerdem: Natriumbenzoat (E211). Nähere Informationen sind der Packungsbeilage zu
entnehmen.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Suspension zum Einnehmen
Eine Flasche
Ein Flaschenadapter
Eine 3-ml-Dosierspritze
Eine 10-ml-Dosierspritze

200 ml

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen.

Nach Anweisung Ihres Arztes unter Verwendung der bereitgestellten Dosierspritzen einnehmen.

Die Flasche vor der Verwendung schütteln.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

Zytotoxisch: vorsichtig handhaben.

8. VERFALLDATUM

Verw. bis
12 Wochen nach dem erstmaligen Öffnen entsorgen.

Öffnungsdatum:

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Nicht über 25 °C lagern.

Die Flasche fest verschlossen halten.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Lipomed GmbH
Hegenheimer Straße 2
79576 Weil am Rhein
Deutschland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/21/1557/001

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Jayempi

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

ANGABEN AUF DEM BEHÄLTNIS

FLASCHENETIKETT

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Jayempi 10 mg/ml Suspension zum Einnehmen
Azathioprin

2. WIRKSTOFF(E)

Ein ml Suspension zum Einnehmen enthält 10 mg Azathioprin.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält außerdem Natriumbenzoat (E211). Nähere Informationen sind der Packungsbeilage zu
entnehmen.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Suspension zum Einnehmen.

200 ml

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen.

Nach Anweisung Ihres Arztes unter Verwendung der bereitgestellten Dosierspritzen einnehmen.

Die Flasche vor der Verwendung schütteln.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

Zytotoxisch: vorsichtig handhaben.

8. VERFALLDATUM

Verw. bis
12 Wochen nach dem erstmaligen Öffnen entsorgen.

Öffnungsdatum:

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Nicht über 25 °C lagern.

Die Flasche fest verschlossen halten.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Lipomed GmbH
Hegenheimer Straße 2
79576 Weil am Rhein
Deutschland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/21/1557/001

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT B. PACKUNGSBEILAGE Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Jayempi 10 mg/ml Suspension zum Einnehmen

Azathioprin

• Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
• Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.
• Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.
• Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Jayempi und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Jayempi beachten?
3. Wie ist Jayempi einzunehmen?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist Jayempi aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Jayempi und wofür wird es angewendet?

Jayempi 10 mg/ml Suspension zum Einnehmen enthält den Wirkstoff Azathioprin. Es gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als „Immunsuppressiva“ bezeichnet werden.

Diese Arzneimittel setzen die Aktivität Ihres Immunsystems (der natürlichen Abwehr des Körpers) herab.

Jayempi wird angewendet, um:

• zu verhindern, dass Ihr Körper ein transplantiertes Organ abstößt. Jayempi wird zu diesem Zweck in der Regel zusammen mit anderen Immunsuppressiva angewendet.
• einige chronische Erkrankungen zu behandeln, bei denen sich das Immunsystem gegen Ihren Körper richtet. Jayempi wird in der Regel in Kombination mit Steroiden oder anderen entzündungshemmenden Arzneimitteln angewendet. Zu diesen Erkrankungen gehören u. a.:
• schwere rheumatoide Arthritis oder chronische Polyarthritis (langfristige, chronische Entzündung mehrerer Gelenke), die durch andere Arzneimittel nicht kontrollierbar ist
• mittelschwere bis schwere Formen chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (Erkrankungen des Darms wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa)
• chronische Hepatitis (Autoimmunhepatitis), eine Lebererkrankung
• systemischer Lupus erythematodes (eine Erkrankung, bei der das Immunsystem verschiedene Organe angreift)
• Dermatomyositis (eine sich verschlechternde Muskelentzündung in Verbindung mit Hautausschlag)
• Polyarteritis nodosa (Entzündung der Blutgefäße)
• Pemphigus vulgaris und bullöses Pemphigoid (Erkrankungen mit Blasenbildung der Haut) - Behçet-Krankheit (wiederkehrende Entzündung, insbesondere der Augen und der Mund- und Genitalschleimhäute)
• refraktäre autoimmunhämolytische Anämie (eine Erkrankung des Blutes, bei der die roten Blutkörperchen zerstört werden)
• chronische refraktäre idiopathische thrombozytopenische Purpura (Blutung unter der Haut aufgrund einer Schädigung der Blutplättchen und einer Herabsetzung ihrer Anzahl)
• generalisierte Myasthenia gravis (eine Erkrankung, die die Nerven betrifft und zu Muskelschwäche führt)
• wiederkehrende multiple Sklerose

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Jayempi beachten?

Jayempi darf nicht eingenommen werden

• wenn Sie allergisch gegen Azathioprin, ein anderes Arzneimittel namens Mercaptopurin oder einen der in Abschnitt 6 genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind
• wenn Sie stillen
• wenn Sie kürzlich eine Impfung mit einem Lebendimpfstoff erhalten haben, z. B. gegen Tuberkulose (BCG), Windpocken, Masern, Mumps und Röteln (MMR) oder Gelbfieber

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie
Jayempi einnehmen:

• wenn Sie eine schwere Infektion haben
• wenn Sie an einer schweren Lebererkrankung leiden
• wenn Sie an einer Erkrankung des Knochenmarks oder der Bauchspeicheldrüse leiden
• wenn Sie an einer Erkrankung namens Lesch-Nyhan-Syndrom (erblich bedingter Mangel des Enzyms Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase) leiden
• wenn Sie an einer Erkrankung leiden, bei der Ihr Körper zu wenig eines Enzyms namens Thiopurinmethyltransferase (TPMT) oder Nudix-Hydrolase 15 (NUDT15) produziert
• wenn Sie Arzneimittel wie Mesalazin, Olsalazin oder Sulfasalazin (zur Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen) einnehmen
• wenn Sie Arzneimittel einnehmen, die sich auf die Funktion des Knochenmarks (zur Herstellung von Blutzellen) auswirken, wie z. B. Penicillamin oder Zytostatika Informieren Sie Ihren Arzt, wenn bei Ihnen eines der folgenden Symptome auftritt: Gelbfärbung der Haut und des weißen Teils der Augen (Gelbsucht), stärkere Neigung zu Blutergüssen, Bauchbeschwerden, Appetitlosigkeit, Müdigkeit, Übelkeit oder Erbrechen. In manchen Fällen kann durch das Absetzen der Behandlung mit Jayempi eine Besserung der Symptome erzielt werden.

Wenn Sie während der Behandlung ein ungewöhnliches Auftreten von Blutergüssen oder Blutungen feststellen oder Anzeichen einer Infektion aufweisen, wenden Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt.

Infektionen

Die Behandlung mit Jayempi erhöht das Risiko für Infektionen, und die Infektionen können schwerer verlaufen (siehe auch Abschnitt 4).

Da Windpocken (die durch das Varicella-Zoster-Virus [VZV] verursacht werden) bei Einnahme von Jayempi einen schweren Verlauf nehmen können, sollten Sie jeglichen Kontakt mit an Windpocken (Varizella) oder Gürtelrose (Herpes zoster) erkrankten Personen vermeiden.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Kontakt mit an Windpocken oder Gürtelrose erkrankten
Personen hatten.

Ihr Arzt wird entscheiden, ob Sie eine antivirale Behandlung benötigen und ob Sie die Behandlung mit Jayempi absetzen sollen.

Blutuntersuchungen

In den ersten 8 Wochen der Behandlung müssen Sie sich mindestens einmal wöchentlich einer Blutuntersuchung unterziehen, um Ihr Blutbild zu überprüfen. Möglicherweise benötigen Sie häufiger Blutuntersuchungen, wenn Sie:

• hohe Jayempi-Dosen einnehmen
• fortgeschrittenen Alters sind
• eine Nieren- oder Lebererkrankung haben Wenngleich Veränderungen des Blutbilds in der Regel zu Beginn der Therapie auftreten, können sie auch zu einem späteren Zeitpunkt während der Therapie auftreten. Daher wird zu einer regelmäßigen Überprüfung der Anzahl der Blutkörperchen geraten, und zwar selbst für Patienten, bei denen während einer langfristigen Behandlung ein stabiler Zustand aufrechterhalten wird.

Nach 8 Wochen sollte Ihr Blutbild einmal pro Monat oder mindestens alle 3 Monate überprüft werden.

TPMT- und NUDT15 Genvarianten

Wenn Sie erblich bedingte Varianten des TPMT- oder des NUDT15-Gens (von Genen, die am Abbau von Azathioprin im Körper beteiligt sind) aufweisen, besteht bei Ihnen ein höheres Risiko für Infektionen und Haarausfall, und Ihr Arzt kann Ihnen in diesem Fall eine niedrigere Dosis geben.

Ihr Arzt kann Sie außerdem bitten, sich einem Test zu unterziehen, bei dem überprüft wird, wie gut Ihr Körper dieses Arzneimittel abzubauen in der Lage sein wird. Ihr Arzt kann nach diesen Tests Ihre Dosis ändern.

Vitamin-B3-Mangel (Pellagra)

Sprechen Sie umgehend mit Ihrem Arzt, wenn Sie Durchfall, einen lokalisierten pigmentierten Ausschlag und eine Verschlechterung Ihres Gedächtnisses, Ihrer logischen Fertigkeiten oder anderer Denkfähigkeiten haben, da diese Symptome auf einen Vitamin-B3-Mangel (Nikotinsäuremangel/Pellagra) hinweisen können.

Leberschaden

Eine Behandlung mit Jayempi kann Auswirkungen auf die Leber haben, und Ihr Arzt wird Ihre Leberfunktion regelmäßig überwachen. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn bei Ihnen Symptome einer Leberschädigung auftreten (siehe Abschnitt 4 „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“).

Wenn Sie Jayempi einnehmen, kann dies Ihr Risiko für Folgendes erhöhen:

• Auftreten einer schweren Erkrankung, die das „Makrophagenaktivierungssyndrom“ genannt wird (exzessive Aktivierung weißer Blutkörperchen, die mit Entzündungen einhergeht) und in der Regel bei Menschen mit bestimmten Arten von Arthritis auftritt
• Auftreten von Tumoren, insbesondere wenn Sie eine Therapie mit Immunsuppressiva in hohen Dosen oder über einen längeren Zeitraum erhalten
• Auftreten von Krebserkrankungen wie z. B. Hautkrebs aufgrund von Sonneneinwirkung. Daher sollten Sie es vermeiden, sich unnötigerweise Sonnenlicht und UV-Licht auszusetzen, schützende Kleidung tragen und Sonnencreme (minimaler Lichtschutzfaktor [LSF] 30) verwenden.
• Lymphoproliferative Erkrankungen (bei denen der Körper unkontrolliert weiße Blutkörperchen, die als Lymphozyten bezeichnet werden, produziert). Bei Behandlungen, die mehrere Immunsuppressiva umfassen (einschließlich Thiopurine wie z. B. Azathioprin), kann dieser Zustand zum Tod führen.
• Virusinfektionen des Lymphsystems (lymphoproliferative Erkrankungen im Zusammenhang mit dem Epstein-Barr-Virus), insbesondere wenn gleichzeitig mehrere Immunsuppressiva verabreicht werden

Einnahme von Jayempi zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen. Der Grund dafür ist, dass Jayempi die Wirkung anderer Arzneimittel beeinflussen kann. Einige andere Arzneimittel können außerdem die Wirkung von Jayempi beeinflussen:

• Ribavirin, das zur Behandlung von Virusinfektionen angewendet wird
• Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol oder andere Xanthinoxidase-Hemmer wie Febuxostat (die überwiegend zur Behandlung von Gicht angewendet werden)
• Mesalazin, Olsalazin und Sulfasalazin (Behandlungen gegen chronisch entzündliche Darmerkrankungen wie z. B. Morbus Crohn)
• Gerinnungshemmer wie Warfarin
• ACE-Hemmer (wie z. B. Enalapril, Lisinopril, Perindopril und Ramipril, Behandlungen gegen Bluthochdruck oder Herzinsuffizienz)
• Trimethoprim mit Sulfamethoxazol (Antibiotika)
• Cimetidin (Behandlung gegen Geschwüre im Verdauungstrakt)
• Indometacin (Behandlung gegen rheumatoide Arthritis)
• Penicillamin (das hauptsächlich zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis angewendet wird) - Zytostatika (zur Behandlung von Tumoren, wie z. B. Methotrexat)
• Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen während der Behandlung mit Jayempi kann schädlich sein und muss vermieden werden.
• Atracurium oder Suxamethoniumchlorid, die als Muskelrelaxanzien bei Operationen angewendet werden
• Infliximab (das zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen wie z. B. rheumatoide Arthritis, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn und Psoriasis angewendet wird)

Informieren Sie vor einer Operation Ihren Arzt, dass Sie Azathioprin einnehmen, weil während einer Narkose angewendete Muskelrelaxanzien möglicherweise mit Azathioprin in Wechselwirkung treten können.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Frauen, die Jayempi einnehmen, oder die Partnerinnen von Männern, die Jayempi einnehmen, dürfen während der Behandlung und bis 6 Monate danach nicht schwanger werden. Sowohl Männer als auch Frauen, die Jayempi einnehmen, müssen während der Behandlung und bis 6 Monate danach eine wirksame Verhütung anwenden. Intrauterinpessare sind bei Frauen, die Jayempi einnehmen (oder bei Frauen, deren männliche Partner Jayempi einnehmen), nicht zur Verhütung geeignet.

Wenn Sie beabsichtigen, schwanger zu werden, sprechen Sie mit Ihrem Arzt.

Wenn Sie schwanger sind, sollten Sie Jayempi nur einnehmen, wenn Sie von Ihrem Arzt dazu
angewiesen werden. Wenn Sie schwanger sind oder glauben, schwanger zu sein, müssen Sie

unverzüglich Ihren Arzt informieren.

Sprechen Sie umgehend mit Ihrem Arzt, wenn Sie während der Schwangerschaft starken Juckreiz
ohne Hautausschlag verspüren. Zusammen mit dem Juckreiz können auch Übelkeit und
Appetitlosigkeit auftreten, was darauf hindeutet, dass Sie an einer sogenannten
Schwangerschaftscholestase (einer Lebererkrankung während der Schwangerschaft) leiden. Diese
Erkrankung kann Ihrem ungeborenen Kind schaden.

Bei neugeborenen Kindern von Müttern, die während der Schwangerschaft Azathioprin erhalten
haben, können Veränderungen des Blutbilds auftreten. Es wird empfohlen, während der
Schwangerschaft das Blutbild regelmäßig zu überprüfen.

Sie dürfen während der Behandlung mit Jayempi nicht stillen, da geringe Mengen in die Muttermilch übergehen können.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Wenn Sie während der Behandlung mit diesem Arzneimittel beeinträchtigt sind oder Ihnen
schwindelig ist, dürfen Sie kein Fahrzeug führen bzw. keine Maschinen bedienen.

Jayempi enthält Natriumbenzoat (E211)

Dieses Arzneimittel enthält 1,5 mg Natriumbenzoat (E211) pro ml. Natriumbenzoat kann Gelbsucht (Gelbfärbung von Haut und Augen) bei Neugeborenen (im Alter bis zu 4 Wochen) verstärken.

Jayempi enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu
„natriumfrei“.

3. Wie ist Jayempi einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Dosis

Die Dosis von Jayempi hängt von Ihrem Körpergewicht, der behandelten Erkrankung, der erreichten Kontrolle der Erkrankung und Ihrem allgemeinen Gesundheitszustand ab. Ihr Arzt wird die für Sie geeignete Dosis ermitteln und kann sie während der Behandlung anpassen. Der Arzt wird Ihnen sagen, wie lange Sie die Einnahme des Arzneimittels fortsetzen müssen.

Um eine Organabstoßung nach einer Transplantation zu vermeiden, beträgt die übliche Anfangsdosis 5 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, und die Dosis wird anschließend nach einigen Wochen oder Monaten auf 1 mg pro kg Körpergewicht pro Tag bis 4 mg pro kg Körpergewicht pro Tag reduziert. Die Dosis für andere Erkrankungen beträgt in der Regel 1 mg pro kg Körpergewicht pro Tag bis 3 mg pro kg Körpergewicht pro Tag.

Nieren-/Lebererkrankung
Ihre Dosis kann reduziert werden, wenn Sie an einer Nieren- oder Lebererkrankung leiden.

Anwendung bei Kindern
Die Dosis für Kinder und Jugendliche ist dieselbe wie die Dosis für Erwachsene.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Azathioprin bei Kindern ist für die Behandlung chronischer
Gelenkentzündung (juvenile idiopathische Arthritis) und multipler Sklerose bisher noch nicht
erwiesen. Daher wird die Anwendung von Jayempi für diese Erkrankungen bei Kindern nicht
empfohlen.

Anwendung bei älteren Patienten
Möglicherweise ist eine reduzierte Dosis erforderlich.

Einnahme von Jayempi zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Jayempi ist mindestens 1 Stunde vor oder frühestens 2 Stunden nach einer Mahlzeit oder dem Verzehr von Milch einzunehmen. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Sie sollten nach jeder Jayempi-Dosis etwas Wasser trinken. Dadurch wird sichergestellt, dass die
vollständige Dosis des Arzneimittels in Ihren Verdauungstrakt gelangt.

Handhabung

Ihre Packung enthält eine 200-ml-Flasche mit dem Arzneimittel, einen Verschluss, einen Flaschenadapter und zwei Dosierspritzen (eine 3-ml-Spritze und eine 10-ml-Spritze). Verwenden Sie zur Einnahme Ihres Arzneimittels stets die bereitgestellten Spritzen.

• Die kleinere 3-ml-Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen hat Markierungen von 0,5 ml bis 3 ml, mit kleineren Einteilungen in 0,1-ml-Schritten. Sie wird zur Abmessung von Dosen von bis zu 30 mg in Schritten von 1 mg (0,1 ml) verwendet.

Zum Beispiel:

• Wenn die verordnete Dosis 14 mg beträgt, verwenden Sie die 3-ml-Spritze und ziehen Sie ein Volumen von 1,4 ml auf.
• Wenn die verordnete Dosis 26 mg beträgt, verwenden Sie die 3-ml-Spritze und ziehen Sie ein Volumen von 2,6 ml auf.
• Die größere 10-ml-Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen hat Markierungen von 1 ml bis 10 ml, mit kleineren Einteilungen in 0,25-ml-Schritten. Sie wird zur Abmessung von Dosen von mehr als 30 mg in Schritten von 2,5 mg (0,25 ml) verwendet.

Zum Beispiel:

• Wenn die verordnete Dosis 32 mg beträgt, verwenden Sie die 10-ml-Spritze und ziehen Sie ein Volumen von 3,25 ml auf.
• Wenn die verordnete Dosis 54 mg beträgt, verwenden Sie die 10-ml-Spritze und ziehen Sie ein Volumen von 5,5 ml auf.
• Wenn die verordnete Dosis 140 mg beträgt, verwenden Sie die 10-ml-Spritze zweimal, um erst eine Dosis von 10,0 ml und dann eine Dosis von 4,0 ml (insgesamt 14 ml) aufzuziehen.

Es ist wichtig, dass Sie die korrekte Dosierspritze für Ihr Arzneimittel verwenden. Ihr Arzt oder Apotheker wird Ihnen sagen, welche Spritze je nach der für Sie verordneten Dosis zu verwenden ist. Wenn Sie das Arzneimittel einnehmen oder einem Kind oder einer anderen Person geben, waschen Sie davor und danach Ihre Hände. Nehmen Sie verschüttete Mengen sofort auf. Um das Risiko zu reduzieren, dass Sie mit dem Arzneimittel in Kontakt kommen, tragen Sie bei der Handhabung von Jayempi Einweghandschuhe.

Wenn Jayempi mit der Haut, den Augen oder der Nase in Berührung kommt, waschen Sie die
betroffene Stelle unverzüglich und gründlich mit Seife und Wasser.

Beachten Sie bei der Anwendung des Arzneimittels die folgenden Anweisungen:

Abbildung 1 Abbildung 2 Abbildung 3 Abbildung 4 Abbildung 5

1. Ziehen Sie vor der Handhabung von Jayempi Einweghandschuhe an.

2. Schütteln Sie die Flasche, um das Arzneimittel gründlich zu mischen (Abbildung 1).

3. Entfernen Sie den Flaschenverschluss (Abbildung 2) und drücken Sie den Adapter fest in den Flaschenhals, wo er für weitere Dosierungen verbleibt (Abbildung 3).

4. Schieben Sie die Spitze der Dosierspritze in das Loch des Adapters (Abbildung 4). Ihr Arzt
oder Apotheker wird Ihnen sagen, welche Spritze zu verwenden ist.

5. Drehen Sie die Flasche auf den Kopf (Abbildung 5).

6. Ziehen Sie den Stempel der Spritze zurück, sodass das Arzneimittel aus der Flasche in die Spritze gezogen wird. Ziehen Sie den Stempel bis zu der Markierung zurück, die Ihrer verordneten Dosis entspricht (Abbildung 5). Sollten Sie sich nicht sicher sein, wie viel Arzneimittel Sie in die Spritze ziehen sollen, fragen Sie stets Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal um Rat.

7. Drehen Sie die Flasche wieder richtig herum und entfernen Sie die Spritze vorsichtig aus dem Adapter; halten Sie sie dabei am Spritzenkörper und nicht am Stempel fest.

8. Geben Sie die Spitze der Spritze behutsam in Ihren Mund und richten Sie sie gegen die
Wangeninnenseite.

9. Drücken Sie den Stempel langsam und behutsam herunter, um das Arzneimittel vorsichtig gegen die Wangeninnenseite zu spritzen. Schlucken Sie es hinunter. Drücken Sie den Stempel NICHT gewaltsam herunter und spritzen Sie das Arzneimittel NICHT gegen den hinteren Teil des Mundes oder den Rachen, da dies zu Würgen führen kann.

10. Entfernen Sie die Spritze aus Ihrem Mund.

11. Schlucken Sie die Dosis der Suspension zum Einnehmen und trinken Sie etwas Wasser nach; stellen Sie dabei sicher, dass kein Arzneimittel in Ihrem Mund verbleibt.

12. Bringen Sie den Verschluss wieder an der Flasche an; lassen Sie dabei den Adapter angebracht. Verschließen Sie die Flasche fest mit dem Verschluss.

13. Waschen Sie die Spritze mit kaltem oder warmem Leitungswasser und spülen Sie sie gründlich ab. Halten Sie die Spritze unter Wasser und bewegen Sie den Stempel mehrmals nach oben und nach unten, um sicherzustellen, dass die Innenseite der Spritze sauber ist. Lassen Sie die Spritze vollständig trocknen, bevor Sie sie für die nächste Dosis wiederverwenden. Bewahren Sie die Spritze an einem sauberen Ort zusammen mit dem Arzneimittel auf.

Wiederholen Sie die oben stehenden Schritte für jede Dosis gemäß den Anweisungen Ihres Arztes
oder Apothekers.

Wenn Sie eine größere Menge von Jayempi eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie eine größere Menge von Jayempi eingenommen haben, als Sie sollten, besprechen Sie dies unverzüglich mit Ihrem Arzt oder begeben Sie sich unverzüglich in ein Krankenhaus. Nehmen Sie die Verpackung des Arzneimittels mit.

Die wahrscheinlichste Wirkung einer Überdosierung ist eine Knochenmarkdepression, die ihr
Maximum 9-14 Tage nach der Dosisgabe erreicht.

Bei einer Knochenmarkdepression ist die Anzahl Ihrer Blutkörperchen reduziert, und in schweren Fällen führt sie zu gefährlichen Infektionen und zu anderen schwerwiegenden Wirkungen. Einige Symptome einer Knochenmarkdepression sind Müdigkeit, Geschwüre in Mund und Rachen, Fieber und Infektion sowie Blutergüsse und Blutungen ungeklärter Ursache.

Wenn Sie die Einnahme von Jayempi vergessen haben

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

Nehmen Sie die nächste Dosis wie gewohnt ein.

Wenn Sie mehr als eine Dosis vergessen haben, sprechen Sie mit Ihrem Arzt.

Wenn Sie die Einnahme von Jayempi abbrechen

Die Behandlung mit Jayempi sollte stets unter engmaschiger medizinischer Überwachung erfolgen. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie die Behandlung unterbrechen oder beenden möchten.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Wenn Sie eine der folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen bemerken, brechen Sie die Einnahme von Jayempi ab und wenden Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt oder begeben Sie sich unverzüglich in ein Krankenhaus:

• allergische Reaktion, deren Anzeichen Folgendes umfassen können: allgemeine Müdigkeit, Schwindelgefühl, Übelkeit (Nausea), Erbrechen oder Durchfall, hohe Körpertemperatur (Fieber), Zittern oder Schüttelfrost, Rötung der Haut, Hautknötchen oder Hautausschlag, Schmerzen in den Muskeln oder Gelenken, Veränderung der Farbe des Urins (Nierenprobleme), Leberschädigung und Verstopfung des Gallengangs (Gallenstauung), Brustschmerzen, Atemnot oder geschwollene Beine (Herzprobleme), Verwirrtheit, Benommenheit oder Schwächegefühl (aufgrund eines niedrigen Blutdrucks)
• Probleme mit dem Blut und dem Knochenmark, deren Anzeichen Folgendes umfassen:

Schwäche, Müdigkeit, Blässe, erhöhte Neigung zu Blutergüssen, ungewöhnliche Blutungen
oder Infektionen (dies können sehr häufige Nebenwirkungen sein, die mehr als 1 von
10 Personen betreffen können)

• Reversible Schwellung des Gehirns mit Symptomen wie schweren Kopfschmerzen, Sehstörungen, Krampfanfällen, Verwirrtheit und Bewusstseinsminderung, mit oder ohne Bluthochdruck (posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom oder PRES).

Wenn Sie eine der folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich
unverzüglich an Ihren Arzt oder begeben Sie sich unverzüglich in ein Krankenhaus:

• Fieber oder Anzeichen für Infektionen, wie z. B. Kopf- und Körperschmerzen, Husten oder Atembeschwerden (ähnlich wie bei einer Bronchieninfektion)
• wenn Sie in Kontakt mit einer Person kommen, die an Windpocken oder Gürtelrose erkrankt ist - wenn Sie eines der folgenden Anzeichen bemerken: schwarzer (teerartiger) Stuhl, Blut im Stuhl, Bauchschmerzen oder Gelbfärbung der Haut und des weißen Teils der Augen
• wenn Sie leicht blaue Flecken bekommen oder ungewöhnliche Blutungen bemerken
• wenn Sie sich extrem müde fühlen
• wenn Sie an beliebiger Stelle Ihres Körpers Knoten bemerken
• wenn Sie Veränderungen Ihrer Haut bemerken, z. B. Blasenbildung oder ein Abschälen der Haut
• wenn sich Ihr Gesundheitszustand plötzlich verschlechtert

Weitere Nebenwirkungen sind:

Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)

• niedrige Zellzahl im Knochenmark (Symptome siehe oben)
• niedrige Zahl weißer Blutkörperchen in Ihren Bluttests (Leukopenie), was zu Infektionen führen kann
• Infektionen bei Transplantatempfängern, die Jayempi in Kombination mit anderen Immunsuppressiva einnehmen Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)
• niedrige Zahl der Blutplättchen (Thrombozytopenie), was zu einer stärkeren Neigung zu blauen Flecken oder Blutungen führen kann
• Übelkeit
• Erbrechen Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)
• niedrige Zahl roter Blutkörperchen (Anämie), die dazu führt, dass Sie müde sind, Kopfschmerzen bekommen, bei körperlicher Anstrengung außer Atem kommen, Ihnen schwindelig ist und Sie blass aussehen
• Entzündung der Bauchspeicheldrüse, insbesondere bei Transplantatempfängern sowie bei Patienten mit entzündlicher Darmerkrankung
• Infektionen bei Patienten, die keine anderen Immunsuppressiva in Kombination mit ihrer Azathioprin-Behandlung erhalten haben
• Überempfindlichkeitsreaktionen (Symptome siehe oben)
• Leberprobleme, die zu blasser Farbe des Stuhls, dunklem Urin, Juckreiz und Gelbfärbung der Haut und der Augen führen können
• Gallenstauung
• Verschlechterung der Leberfunktionswerte Leberschädigung und Gallenstauung sind dosisabhängig und gehen nach Absetzen der Behandlung in der Regel zurück.

Selten (kann bis zu 1 von 1 000 Behandelten betreffen):

• verschiedene Arten von Krebs, einschließlich bösartiger Erkrankungen des Blutsystems wie z. B. akute myeloische Leukämie und Myelodysplasie, die typisch für eine Unterdrückung des Immunsystems sind, Krebs der Lymphknoten (Non-Hodgkin-Lymphom), Krebs des Weichgewebes (z. B. Kaposi-Sarkom oder Nicht-Kaposi-Sarkom) oder der Haut (melanozytär und nicht melanozytär) oder solide Tumoren (z. B. Gebärmutter- oder Gebärmutterhalskrebs) - Reduzierung der Anzahl bestimmter weißer oder roter Blutkörperchen (Agranulozytose, aplastische Anämie, Erythrozytenhypoplasie), aller Blutkörperchen (Panzytopenie), vermehrtes Auftreten abnormer, ungewöhnlich großer und unreifer roter Blutkörperchen (megaloblastische Anämie)
• schwere Leberschädigung, die lebensbedrohlich sein kann), insbesondere bei Patienten, die eine Langzeitbehandlung erhalten (wie Leberverletzung).
• Haarausfall. In vielen Fällen kann sich dies trotz weiterer Einnahme von Azathioprin bessern. Der Zusammenhang zwischen Haarausfall und der Anwendung von Azathioprin ist nicht geklärt.

Sehr selten (kann bis zu 1 von 10 000 Behandelten betreffen)

• Anämie aufgrund eines vermehrten Abbaus roter Blutkörperchen (hämolytische Anämie)
• schwere Hautreaktionen mit Blasenbildung und Ablösen der Haut, insbesondere an den Gliedmaßen, im Mund, an den Augen und im Genitalbereich, zusammen mit schlechtem allgemeinem Gesundheitszustand und Fieber (Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse)
• tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen (Symptome siehe oben)
• Entzündung der Lungengewebe ohne Infektion (Pneumonitis), die sich nach Absetzen der Behandlung mit Jayempi bessert.
• schwere entzündliche Erkrankungen des Darms (Kolitis, Divertikulitis) und Darmperforation bei Transplantatempfängern
• schwerer Durchfall bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen
• Störung des Magen-Darm-Trakts, die zu Durchfall, Abdominalschmerz (Bauchschmerzen), Verstopfung, Übelkeit und Erbrechen führt
• eine bestimmte Art von Blutkrebs (hepatosplenales T-Zell-Lymphom) bei Patienten mit chronisch entzündlicher Darmerkrankung, die mit bestimmten anderen Arzneimitteln behandelt wird, die den Tumornekrosefaktor hemmen
• eine Erkrankung der weißen Substanz des Gehirns (progressive multifokale Leukoenzephalopathie, auch als PML bekannt), die durch das John-Cunningham(JC)-Virus verursacht wird Wenn Sie an Übelkeit mit gelegentlichem Erbrechen leiden, kann Ihr Arzt Sie anweisen, Jayempi nach einer Mahlzeit einzunehmen, um diese Symptome zu lindern. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie an starkem Durchfall oder starker Übelkeit und starkem Erbrechen leiden.

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

• posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndroms (PRES; Symptome siehe oben)
• Vitamin-B3-Mangel (Pellagra), der mit einem lokalisierten pigmentierten Hautausschlag, Durchfall und einer Verschlechterung des Gedächtnisses, der logischen Fähigkeiten oder anderer Denkfähigkeiten einhergeht
• Bei Ihnen kann ein Ausschlag (erhabene rote, rosafarbene oder violette Knötchen, die sich wund anfühlen) auftreten, und zwar insbesondere an Armen, Händen, Fingern, Gesicht und Hals, welche darüber hinaus mit Fieber einhergehen können (Sweet-Syndrom, auch als akute febrile neutrophile Dermatose bezeichnet).
• Empfindlichkeit gegenüber Sonnenlicht, die zu einer Verfärbung der Haut oder zu einem Ausschlag führen kann
• Speicheldrüsenentzündung (Sialadenitis)
• Tremor
• gefäßbedingte Lebererkrankungen (nicht-zirrhotische portale Hypertonie, portosinusoidale Gefäßerkrankung)

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Jayempi aufzubewahren?

• Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
• Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und der Flasche nach „Verw. bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.
• Nicht über 25 °C lagern.
• Halten Sie die Flasche fest verschlossen, um den Verderb des Arzneimittels zu vermeiden und das Risiko eines versehentlichen Verschüttens zu vermindern.
• Nach dem ersten Öffnen der Flasche müssen Sie den unverbrauchten Inhalt nach 12 Wochen entsorgen.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Jayempi enthält

Der Wirkstoff ist Azathioprin. Ein ml Suspension zum Einnehmen enthält 10 mg Azathioprin.

Die sonstigen Bestandteile sind Natriumbenzoat (E211), Sucralose (E955), Bananen-Aroma, Citronensäure-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose und Carmellose-Natrium, Xanthangummi und gereinigtes Wasser. Siehe Abschnitt 2, „Jayempi enthält Natriumbenzoat“ und „Jayempi enthält

Natrium“.

Wie Jayempi aussieht und Inhalt der Packung

Jayempi ist eine gelbe, dickflüssige Suspension zum Einnehmen. Es wird in 200-ml-Glasflaschen mit einer kindergesicherten Kappe geliefert. Jede Packung enthält eine Flasche, einen Flaschenadapter und zwei Dosierspritzen (eine Spritze mit einer Einteilung bis 3 ml und eine Spritze mit einer Einteilung bis 10 ml).

Ihr Arzt oder Apotheker wird Sie beraten, welche Spritze je nach der verschriebenen Dosis zu
verwenden ist.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Lipomed GmbH
Hegenheimer Straße 2
79576 Weil am Rhein
Deutschland

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im

Weitere Informationsquellen

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

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Die folgenden Informationen sind für medizinisches Fachpersonal bestimmt:

Zur Abmessung der Dosis in ml gemäß der verschriebenen Dosierung sind in der Packung zwei
Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen enthalten: 3 ml und 10 ml. Die
Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen sind in Schritten von 0,1 ml (1 mg) bzw.

0,25 ml (2,5 mg) skaliert.

Die nachstehende Tabelle zeigt für eine gewisse Alters-, Gewichts- und Dosisspanne die Umrechnung der Dosis (mg) in Volumen (ml) mithilfe der zwei Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen.

Tabelle 1: Umrechnung von Dosis (mg) in Volumen (ml) mithilfe der zwei Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen

Dosis†

*50. Perzentil für Jungen, extrahiert aus den Wachstumsdiagrammen der Weltgesundheitsorganisation (0–10 Jahre) und des Vereinigten Königreichs (11–18 Jahre) †Dosen bis einschließlich 30 mg können mit der 3-ml-Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen mit 0,1-ml-Skalierung aufgezogen werden. Dosen über 30 mg können mit der 10-ml-Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen mit 0,25-ml-Skalierung aufgezogen werden (grau hinterlegte Zellen).

Das medizinische Fachpersonal sollte den Patienten oder die Betreuungsperson anweisen, welche
Spritze zu verwenden ist, um sicherzustellen, dass das korrekte Volumen verabreicht wird.