Imurek 50 mg Filmtabletten – Gebrauchs- und Fachinformation

Gebrauchsinformation

GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR DEN PATIENTEN

Imurek 50 mg Filmtabletten

Wirkstoff: Azathioprin

• Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
• Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.
• Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.
• Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Imurek und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Imurek beachten?
3. Wie ist Imurek einzunehmen?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist Imurek aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. WAS IST IMUREK UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?

Imurek enthält den Wirkstoff Azathioprin. Es gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die
Immunsuppressiva genannt werden. Diese verringern die Stärke Ihres Immunsystems.

Imurek kann angewendet werden, um Ihrem Körper zu helfen, ein Organtransplantat – beispielsweise eine neue Niere, Leber oder ein neues Herz – anzunehmen, oder um Krankheiten zu behandeln, bei denen sich Ihr Immunsystem gegen den eigenen Körper richtet (Autoimmunerkrankungen).

Autoimmunerkrankungen sind unter anderem:

Imurek kann auch zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa) angewendet werden.

Ihr Arzt hat dieses Arzneimittel speziell für Sie und Ihre Krankheit ausgewählt.

Imurek kann allein angewendet werden, wird aber häufiger in Kombination mit anderen Arzneimitteln eingesetzt.

2. WAS SOLLTEN SIE VOR DER EINNAHME VON IMUREK BEACHTEN?

Imurek darf nicht eingenommen werden,

• wenn Sie allergisch gegen Azathioprin oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind
• wenn Sie allergisch gegen Mercaptopurin sind (ein Arzneimittel, das Azathioprin, dem Wirkstoff in Imurek, gleicht)

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Imurek einnehmen,

• wenn Sie kürzlich eine Impfung (einen Impfstoff) erhalten haben oder demnächst erhalten sollen. Wenn Sie Imurek einnehmen, sollten Sie keine Impfung mit einem Lebendimpfstoff (z. B. Impfstoffe gegen Grippe, Masern, BCG usw.) erhalten, sofern Ihr Arzt nicht bestätigt hat, dass dies sicher ist. Der Grund hierfür ist, dass manche Impfstoffe eine Infektion verursachen könnten, falls Sie diese während der Anwendung von Imurek erhalten
• wenn Sie unter einer Erbkrankheit namens Lesch-Nyhan-Syndrom leiden. Dabei handelt es sich um eine seltene, familiär vererbte Krankheit, die durch einen Mangel von HPRT oder „Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase“ verursacht wird
• wenn Sie Leber- oder Nierenprobleme haben
• wenn Sie unter einer Erbkrankheit namens TPMT-Mangel leiden (bei der Ihr Körper eine zu geringe Menge des Enzyms Thiopurin-Methyltransferase produziert)
• wenn Sie noch nie Windpocken oder Gürtelrose hatten
• wenn Sie eine Hepatitis B hatten (eine Leberkrankheit, die durch einen Virus verursacht wird) • wenn bei Ihnen eine Operation geplant ist weil mit Arzneimitteln wie Tubocurarin oder Succinylcholin, die während einer Operation zur Muskelentspannung verwendet werden, Wechselwirkungen mit Imurek auftreten könnten. Sie müssen vor der Operation Ihren Narkosearzt über Ihre Behandlung mit Imurek informieren.

Leberschaden Eine Behandlung mit Imurek kann Auswirkungen auf die Leber haben, und Ihr Arzt wird Ihre Leberfunktion regelmäßig überwachen. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn bei Ihnen Symptome einer Leberschädigung auftreten (siehe Abschnitt 4 „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“).

NUDT15-Genmutation Wenn Sie eine angeborene Mutation des NUDT15-Gens (einem Gen, das am Abbau von Imurek im Körper beteiligt ist) aufweisen, besteht für Sie ein höheres Risiko für Infektionen und Haarausfall, und Ihr Arzt kann Ihnen in diesem Fall ggf. eine niedrigere Dosis verschreiben.

Während der Behandlung mit Imurek wird Ihr Arzt regelmäßige Blutuntersuchungen anordnen, da dieses Arzneimittel mit gesundheitlichen Risiken verbunden sein kann. Ihr Arzt kann auch vor oder während Ihrer Behandlung eine genetische Untersuchung (d. h. eine Analyse Ihrer TPMT und / oder NUDT15-Gene) durchführen, um festzustellen, ob Ihre Reaktion auf dieses Arzneimittel möglicherweise durch Ihre Genetik beeinflusst wird.

Wenn Sie nicht sicher sind, ob einer der oben genannten Punkte auf Sie zutrifft, sprechen Sie mit
Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie Imurek einnehmen.

Ihr Arzt wird regelmäßig Blutproben abnehmen, während Sie Imurek einnehmen, um Veränderungen zu erkennen (siehe Abschnitt 3 „Wie ist Imurek einzunehmen?“). Die Häufigkeit der Blutuntersuchungen nimmt normalerweise mit der Dauer der Einnahme von Imurek ab.

Wenn Sie eine immunsuppressive Therapie erhalten, könnte die Einnahme von Imurek zu einem
größeren Risiko für folgende Krankheiten führen:

• Tumoren, einschließlich Hautkrebs. Daher müssen Sie während der Einnahme von Imurek eine übermäßige Einwirkung von Sonnenlicht vermeiden, schützende Kleidung tragen und Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor verwenden.
• Lymphoproliferative Erkrankungen o Die Behandlung mit Imurek erhöht Ihr Risiko, an einer bestimmten Art von Krebs zu erkranken, die „lymphoproliferative Erkrankung“ genannt wird. Bei Behandlungsschemata, die mehrere Immunsuppressiva (einschließlich Thiopurine) enthalten, kann dies zum Tod führen.

o Eine Kombination mehrerer gleichzeitig angewendeter Immunsuppressiva erhöht das Risiko für durch Virusinfektionen verursachte Erkrankungen des Lymphsystems (durch das Epstein-Barr-Virus [EBV] bedingte lymphoproliferative Erkrankungen).

Die Einnahme von Imurek kann Ihr Risiko für Folgendes erhöhen:

• Auftreten einer schweren Erkrankung, die “Makrophagenaktivierungssyndrom” genannt wird (exzessive Aktivierung weißer Blutkörperchen, die mit Entzündungen einhergeht) und in der Regel bei Menschen mit bestimmten Arten von Arthritis auftritt.
• schwere Formen von Windpocken oder Gürtelrose-Infektionen. Daher sollten Sie während der Einnahme von Imurek den Kontakt mit Personen meiden, die an Windpocken oder Gürtelrose erkrankt sind.
• erneute Aktivierung einer früheren Hepatitis-B-Infektion
• andere Infektionen wie eine PML (Progressive multifokale Leukenzephalopathie), die eine opportunistische Infektion ist. Falls Sie irgendwelche Anzeichen einer Infektion bemerken, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt (siehe Abschnitt 4 „Welche Nebenwirkungen sind möglich“).

Vitamin-B3-Mangel (Pellagra)

Sprechen Sie umgehend mit Ihrem Arzt, wenn Sie Durchfall, einen lokalisierten pigmentierten Ausschlag, eine Verschlechterung Ihres Gedächtnisses, Ihrer logischen Fertigkeiten oder anderer Denkfähigkeiten haben, da diese Symptome auf einen Vitamin-B3-Mangel (Nikotinsäuremangel/Pellagra) hinweisen können.

Einnahme von Imurek zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen. Denn Imurek kann Einfluss auf die Wirkung mancher Arzneimittel haben. Außerdem können einige

andere Arzneimittel Einfluss darauf haben, wie Imurek wirkt. Informieren Sie Ihren Arzt

insbesondere, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen oder beabsichtigen einzunehmen:

• Ribavirin (zur Behandlung von viralen Infektionen)
• Methotrexat (hauptsächlich zur Behandlung von Tumoren)
• Allopurinol, Oxipurinol, Thiopurinol oder andere Xanthinoxidase-Inhibitoren wie Febuxostat (hauptsächlich zur Behandlung von Gicht)
• Penicillamin (hauptsächlich zur Behandlung von rheumatoider Arthritis)
• ACE-Hemmer (hauptsächlich zur Behandlung von Bluthochdruck/Hypertonie)
• Antikoagulanzien wie Warfarin oder Acenocoumarol (zur Prävention von Blutgerinnseln)
• Cimetidin (zur Behandlung von Magengeschwüren und Verdauungsstörungen)
• Indomethacin (zur Schmerzlinderung und Entzündungshemmung)
• Zytostatika (Substanzen zur Behandlung verschiedener Krebsarten)
• Aminosalicylate, z. B. Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin (hauptsächlich zur Behandlung von Colitis ulcerosa und Morbus Crohn)
• Cotrimoxazol (ein Antibiotikum zur Behandlung von Infektionen, die durch Bakterien verursacht wurden)
• Infliximab (hauptsächlich zur Behandlung von Colitis ulcerosa und Morbus Crohn)
• Vor einer Operation müssen Sie Ihren Anästhesisten informieren, dass Sie Azathioprin einnehmen, weil während der Anästhesie angewendete Muskelrelaxanzien Wechselwirkungen mit Azathioprin haben können.

Wenn Sie nicht sicher, ob einer der oben genannten Punkte auf Sie zutrifft, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Imurek einnehmen.

Impfungen während der Einnahme von Imurek

Wenn Sie eine Impfung (Impfstoff) erhalten sollen, sprechen Sie zuvor mit Ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal. Wenn Sie Imurek einnehmen, sollten Sie keine Impfung mit einem Lebendimpfstoff (z. B. Impfstoffe gegen Grippe, Masern, BCG usw.) erhalten, sofern Ihr Arzt nicht bestätigt hat, dass dies sicher ist. Der Grund hierfür ist, dass manche Impfstoffe eine Infektion verursachen könnten, falls Sie diese während der Anwendung von Imurek erhalten

Einnahme von Imurek zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Sie sollten das Arzneimittel mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach dem Konsum von Milch oder Milchprodukten einnehmen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt um Rat.

Schwangerschaft

Während Sie oder Ihr Partner/Ihre Partnerin Imurek anwenden, müssen zuverlässige
Verhütungsmethoden zur Verhinderung einer Schwangerschaft angewendet werden.

Falls Sie schwanger sind, wird Ihr Arzt auf der Basis der Risiken und Nutzen der Behandlung
sorgfältig abwägen, ob Sie dieses Arzneimittel einnehmen sollten.

Sprechen Sie umgehend mit Ihrem Arzt, wenn Sie während der Schwangerschaft starken Juckreiz ohne Hautausschlag verspüren. Zusammen mit dem Juckreiz können auch Übelkeit und Appetitlosigkeit auftreten, was darauf hindeutet, dass Sie an einer sogenannten Schwangerschaftscholestase (einer Lebererkrankung während der Schwangerschaft) leiden. Diese Erkrankung kann Ihrem ungeborenen Kind schaden.

Stillzeit

Geringe Mengen von Imurek könnten in die Muttermilch gelangen. Es wird empfohlen, dass Frauen mit Imurek auf das Stillen verzichten, sofern der Nutzen das potenzielle Risiko für das Kind nicht überwiegt. Fragen Sie vor dem Stillen Ihren Arzt um Rat.

Fortpflanzungsfähigkeit

Die Auswirkungen von Imurek auf die Fortpflanzungsfähigkeit sind nicht bekannt.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Imurek hat keinen bekannten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Falls es bei Ihnen zu Nebenwirkungen dieses Arzneimittels kommt, sind Sie möglicherweise nicht verkehrstüchtig oder in der Lage, Maschinen zu bedienen.

Imurek 50 mg Filmtabletten enthalten Lactose

Nehmen Sie Imurek 50 mg Filmtabletten erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen
bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.

3. WIE IST IMUREK EINZUNEHMEN?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Die einzunehmende Menge von Imurek kann sich je nach Patient unterscheiden und wird von Ihrem Arzt verordnet.

Die Dosis ist abhängig von der Erkrankung, die behandelt wird.

Sie können Imurek mit Nahrung oder auf leeren Magen einnehmen, aber die Art und Weise sollte jeden Tag gleich sein. Bei manchen Patienten kommt es nach der ersten Einnahme von Azathioprin zu Übelkeit (Unwohlsein), die gelindert werden kann, indem die Tabletten nach dem Essen eingenommen werden.

• Während Ihrer Einnahme von Imurek wird Ihr Arzt regelmäßige Blutuntersuchungen durchführen. Dabei wird die Anzahl und Art der Zellen in Ihrem Blut überprüft und sichergestellt, dass Ihre Leber ordnungsgemäß arbeitet.
• Möglicherweise führt Ihr Arzt noch weitere Blut- und Urinuntersuchungen durch, um Ihre Nierenfunktion zu überwachen und den Harnsäurespiegel zu kontrollieren. Harnsäure ist eine natürlich vorkommende Substanz, die in Ihrem Körper produziert wird, und der Harnsäurespiegel kann während der Einnahme von Imurek ansteigen. Hohe Harnsäurespiegel könnten Ihre Nieren schädigen.

In Folge dieser Untersuchungen wird Ihr Arzt die Dosis von Imurek möglicherweise gelegentlich ändern.

Schlucken Sie Ihre Tabletten im Ganzen. Die Tabletten nicht kauen. Die Tabletten dürfen nicht geteilt oder zerkleinert werden.

Es wichtig, dass die Betreuungspersonen wissen, dass dieses Arzneimittel sorgfältig gehandhabt
werden muss. Falls Sie oder Ihre Pflegeperson zerbrochene Tabletten berühren, waschen Sie
umgehend Ihre Hände. Bitte fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Die empfohlene Dosis beträgt:

Patienten nach einer Organtransplantation: Am ersten Tag der Behandlung beträgt die übliche Dosis maximal 5 mg pro Kilogramm Körpergewicht; anschließend liegt die übliche Tagesdosis bei 1 mg bis 4 mg pro Kilogramm Körpergewicht. Im Verlauf der Behandlung wird Ihr Arzt die Dosis abhängig von Ihrer Reaktion auf das Arzneimittel anpassen.

Erwachsene mit anderen Erkrankungen: Die übliche Anfangsdosis beträgt 1 mg bis 3 mg pro Kilogramm Körpergewicht; anschließend liegt die übliche Tagesdosis bei weniger als 1 mg bis 3 mg pro Kilogramm Körpergewicht. Im Verlauf der Behandlung wird Ihr Arzt die Dosis abhängig von Ihrer Reaktion auf das Arzneimittel anpassen.

Ältere Patienten benötigen möglicherweise eine reduzierte Dosis.

Patienten mit Nieren- oder Leberproblemen benötigen möglicherweise eine reduzierte Dosis.

Anwendung bei Kindern

Kinder nach einer Organtransplantation: Die Dosierung für Kinder nach einer
Organtransplantation ist die gleiche wie bei Erwachsenen.

Kinder mit anderen Erkrankungen: Die Dosierung für Kinder mit anderen Erkrankungen ist die gleiche wie bei Erwachsenen.

Als übergewichtig geltende Kinder benötigen möglicherweise eine höhere Dosis.

Wenn Sie eine größere Menge von Imurek eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie zu viele Tabletten eingenommen haben, wenden Sie sich umgehend an Ihren Arzt oder
Apotheker.

Wenn Sie die Einnahme von Imurek vergessen haben

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eine Einnahme vergessen haben.

Falls es schon fast Zeit für die nächste Dosis ist, überspringen Sie die vergessene Dosis und fahren Sie mit der nächsten Dosis fort. Andernfalls nehmen Sie sie ein, sobald Sie sich erinnern und fahren Sie dann mit dem normalen Schema fort.

Wenn Sie die Einnahme von Imurek abbrechen

Sprechen Sie zunächst mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie die Einnahme von Imurek abbrechen. Beenden Sie die Einnahme von Imurek nur dann, wenn Ihr Arzt bestätigt, dass dies sicher ist.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Wenn Sie eine der folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen bemerken, brechen Sie die
Einnahme von Imurek ab und wenden Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt oder begeben Sie
sich unverzüglich in ein Krankenhaus:

• allergische Reaktion, deren Anzeichen Folgendes umfassen können: allgemeine Müdigkeit, Schwindelgefühl, Übelkeit (Nausea), Erbrechen oder Durchfall, hohe Körpertemperatur (Fieber), Zittern oder Schüttelfrost, Rötung der Haut, Hautknötchen oder Hautausschlag, Schmerzen in den Muskeln oder Gelenken, Veränderung der Farbe des Urins (Nierenprobleme), Brustschmerzen, Atemnot oder geschwollene Beine (Herzprobleme), Verwirrtheit, Benommenheit oder Schwächegefühl (aufgrund eines niedrigen Blutdrucks) • Reversible Schwellung des Gehirns mit Symptomen wie schweren Kopfschmerzen, Sehstörungen, Krampfanfällen, Verwirrtheit und Bewusstseinsminderung, mit oder ohne Bluthochdruck (posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom oder PRES).

In schweren Fällen können diese Reaktionen lebensbedrohlich sein (dies sind sehr selten
auftretende Nebenwirkungen, die bis zu 1 von 10.000 Personen betreffen können).

• Reversible Pneumonitis (Lungenentzündung, die zu Atemnot, Husten und Fieber führt) (dies ist eine sehr selten auftretende Nebenwirkung, die bis zu 1 von 10.000 Personen betreffen kann)
• Hautausschlag oder Hautrötung, der oder die sich zu lebensbedrohlichen Hautreaktionen entwickeln kann, einschließlich großflächigem Ausschlag mit Blasenbildung und Hautablösung, insbesondere rund um Mund, Nase, Augen und Geschlechtsorgane (Stevens-Johnson-Syndrom) und großflächiger Hautablösung (Epidermolysis acuta toxica) (dies sind sehr selten auftretende Nebenwirkungen, die bis zu 1 von 10.000 Personen betreffen können) • Probleme mit dem Blut und Knochenmark; Anzeichen sind unter anderem Schwäche, Müdigkeit, Blässe, häufige Blutergüsse, ungewöhnliche Blutungen oder Infektionen (dies sind sehr häufig auftretende Nebenwirkungen, die mehr als 1 von 10 Personen betreffen können)
• Wenn Azathioprin in Kombination mit anderen Immunsuppressiva angewendet wird, kann es zu Hirnschädigungen durch einen Virus kommen. Dies kann Kopfschmerzen, Verhaltensänderungen, Beeinträchtigungen der Sprache und Verschlechterungen des Gedächtnis, der Aufmerksamkeit und beim Treffen von Entscheidungen (kognitive Verschlechterungen) verursachen (eine Krankheit, die Progressive multifokale Leukenzephalopathie in Verbindung mit einem JC-Virus genannt wird) (dies sind sehr häufig auftretende Nebenwirkungen, die mehr als 1 von 10 Personen betreffen können)

Falls Sie eine der folgenden schweren Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt oder Facharzt – möglicherweise benötigen Sie dringend medizinische Behandlung:

• Hohe Körpertemperatur (Fieber) oder andere Anzeichen einer Infektion, beispielsweise rauer Hals, wunder Mund, Probleme mit der Urinausscheidung oder Bronchieninfektion mit Kurzatmigkeit und Husten (dies sind sehr häufig auftretende Nebenwirkungen, die mehr als 1 von 10 Personen betreffen können)
• Probleme mit der Leber; Anzeichen sind unter anderem eine Gelbfärbung der Haut oder der Augäpfel (Ikterus) (dies sind gelegentlich auftretende Nebenwirkungen, die bis zu 1 von 100 Personen betreffen können)
• Verschiedene Arten von Krebs, einschließlich Blut-, Lymph- und Hautkrebs (siehe Abschnitt 2 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“) (dies sind selten auftretende Nebenwirkungen, die bis zu 1 von 1.000 Personen betreffen können)
• Eventuell bekommen Sie Ausschlag (erhöhte rote, rosa- oder lilafarbene Knötchen, die bei Berührung schmerzen), besonders auf den Armen, Händen, Fingern, im Gesicht und Nacken, der auch von Fieber begleitet sein kann (Sweet-Syndrom, auch bekannt als akute febrile neutrophile Dermatose). Die Häufigkeit des Auftretens dieser Nebenwirkungen ist nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• Eine bestimmte Art eines Lymphoms (hepatosplenisches T-Zell-Lymphom). Es kann zu Nasenbluten, Erschöpfung, erheblichem Nachtschweiß, Gewichtsverlust und unerklärlichem Fieber (hoher Körpertemperatur) kommen (die Häufigkeit dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt – auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
• Schwere Leberschädigung, die lebensbedrohlich sein kann (wie Leberschäden nicht-zirrhotische portale Hypertonie, portosinusoidale Gefäßerkrankung), insbesondere bei Patienten, die eine Langzeitbehandlung erhalten. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn bei Ihnen eines der folgenden Symptome auftritt: Gelbfärbung der Haut und des weißen Teils der Augen (Gelbsucht), stärkere Neigung zu Blutergüssen, Bauchbeschwerden, Appetitlosigkeit, Müdigkeit, Übelkeit oder Erbrechen. (die Häufigkeit dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt – auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Falls Sie eine der oben genannten Nebenwirkungen bemerken, brechen Sie die Einnahme von Imurek ab und wenden Sie sich umgehend an einen Arzt.

Weitere Nebenwirkungen können sein:

Sehr häufig auftretende Nebenwirkungen (die mehr als 1 von 10 Personen betreffen können)

• Zu niedrige Anzahl an weißen Blutkörperchen in Ihren Blutproben, was zu einer Infektion führen kann

Häufig auftretende Nebenwirkungen (die bis zu 1 von 10 Personen betreffen können)

• Übelkeit (Unwohlsein)

Gelegentlich auftretende Nebenwirkungen (die bis zu 1 von 100 Personen betreffen können)

• Anämie (zu niedrige Anzahl an roten Blutkörperchen)
• Schwangerschaftscholestase, die starken Juckreiz, insbesondere an Händen und Füßen verursachen kann
• Pankreatitis (Entzündung der Bauchspeicheldrüse), die starke Schmerzen im Oberbauch (Magengegend) verursachen kann

Selten auftretende Nebenwirkungen (die bis zu 1 von 1.000 Personen betreffen können)

• Möglicherweise kommt es während der Einnahme von Imurek zu Haarausfall. Häufig wachsen die Haare nach, auch wenn Imurek weiter eingenommen wird. Falls Sie Bedenken haben, fragen Sie Ihren Arzt.

Sehr selten auftretende Nebenwirkungen (die bis zu 1 von 10.000 Personen betreffen können)

• Probleme mit dem Darm, die zu Durchfall, Bauchschmerzen, Verstopfung, Übelkeit oder Unwohlsein führen (Darmperforation)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

• Photosensibilität (Empfindlichkeit gegenüber Licht oder Sonnenlicht)
• Vitamin-B3-Mangel (Pellagra), der mit einem lokalisierten pigmentierten Hautausschlag, Durchfall und einer Verschlechterung des Gedächtnisses, der logischen Fähigkeiten oder anderer Denkfähigkeiten einhergeht.
• Speicheldrüsenentzündung (Sialadenitis).
• Tremor

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das nationale Meldesystem anzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen Traisengasse 5 1200 WIEN ÖSTERREICH Fax: + 43 (0) 50 555 36207 Website: http://www.basg.gv.at/ Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. WIE IST IMUREK AUFZUBEWAHREN?

Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu
schützen.

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf der Blisterpackung und am Außenkarton angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. INHALT DER PACKUNG UND WEITERE INFORMATIONEN

Was Imurek enthält

Der Wirkstoff ist Azathioprin.

1 Filmtablette enthält 50 mg Azathioprin

Die sonstigen Bestandteile sind:

Tablettenkern: Lactose Monohydrat, Maisstärke, vorgelatinierte Stärke, Magnesiumstearat,
Stearinsäure
Filmüberzug: Hypromellose und Macrogol 400.

Wie Imurek aussieht und Inhalt der Packung

Imurek Filmtabletten sind runde, beidseits gewölbte, gelbe Filmtabletten mit einer Bruchrille auf der einen Seite und der Prägung IM 5 auf der anderen Seite.

In einer Packung befinden sich 50 Filmtabletten.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Zulassungsinhaber: Aspen Pharma Trading Limited, 3016 Lake Drive, Citywest Business Campus, Dublin 24, Irland. Tel: +43 (0)1 928 4015

Hersteller: Excella GmbH & Co. KG, Nürnberger Straße 12, 90537 Feucht, Deutschland
Aspen Bad Oldesloe GmbH, Industriestraße 32-36, 23843 Bad Oldesloe, Deutschland

Z.Nr.: 13.362

Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt überarbeitet im November 2025.

Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Imurek 50 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Filmtablette enthält 50 mg Azathioprin

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

1 Filmtablette enthält 74 mg Lactose-Monohydrat

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtabletten

Imurek Filmtabletten sind runde, bikonvexe, gelbe Filmtabletten mit einer Bruchrille auf der einen Seite und der Prägung IM 5 auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Azathioprin wird als immunsuppressiver Antimetabolit entweder alleine oder, häufiger, in Kombination mit anderen Wirkstoffen (üblicherweise mit Kortikosteroiden) und Verfahren angewendet, welche die Immunantwort beeinflussen. Die therapeutische Wirkung zeigt sich unter Umständen erst nach Wochen oder Monaten und kann einen steroidsparenden Effekt beinhalten, wodurch sich die Toxizität in Zusammenhang mit einer hohen Dosierung und längeren Anwendung von Kortikosteroiden verringert.

Azathioprin, in Kombination mit Kortikosteroiden und/oder anderen immunsuppressiven Wirkstoffen und Verfahren, ist zur Verlängerung des Überlebens von Organtransplantaten – beispielsweise Nierentransplantaten, Herztransplantaten und Lebertransplantaten – angezeigt. Zudem reduziert es bei Empfängern eines Nierentransplantats den Bedarf an Kortikosteroiden.

Azathioprin ist zur Behandlung von mäßigen bis schweren entzündlichen Darmerkrankungen (CED) wie Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa angezeigt, wenn eine Kortikosteroidtherapie erforderlich ist, sowie bei Patienten, die keine Kortikosteroidtherapie vertragen, oder bei Patienten, deren Erkrankung gegenüber der Standard-Erstlinientherapie refraktär ist.

Azathioprin wird entweder alleine oder, häufiger, in Kombination mit Kortikosteroiden und/oder anderen Arzneimitteln und Verfahren mit klinischem Nutzen (einschließlich einer Dosisreduktion oder eines Absetzens von Kortikosteroiden) bei einem Teil der Patienten mit folgenden Erkrankungen angewendet:

• schwere rheumatoide Arthritis
• systemischer Lupus erythematodes;
• Dermatomyositis und Polymyositis;
• chronisch-aktive Autoimmunhepatitis;
• Pemphigus vulgaris;
• Polyarteriitis nodosa;
• autoimmunhämolytische Anämie;
• chronische refraktäre idiopathische thrombozytopenische Purpura.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene

Transplantationen
Abhängig vom ausgewählten immunsuppressiven Regime kann am ersten Tag der Therapie eine
Dosierung von bis zu 5 mg/kg Körpergewicht/Tag oral verabreicht werden.

Die Erhaltungsdosis liegt zwischen 1 und 4 mg/kg Körpergewicht/Tag und muss an die klinischen Erfordernisse und die hämatologische Verträglichkeit angepasst werden.

Daten zeigen, dass eine Azathioprin-Therapie wegen des Risikos der Transplantatabstoßung
unbegrenzt durchgeführt werden sollte, selbst wenn nur niedrige Dosen erforderlich sind.

Andere Indikationen In der Regel beträgt die Anfangsdosis 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht/Tag und sollte, innerhalb dieser Grenzen, an das klinische Ansprechen (das unter Umständen erst nach Wochen oder Monaten eintritt) und die hämatologische Verträglichkeit angepasst werden.

Wenn ein therapeutisches Ansprechen feststellbar ist, sollte in Betracht gezogen werden, die Erhaltungsdosis auf die niedrigste wirksame Dosis zu reduzieren, die zur Aufrechterhaltung dieses Ansprechens erforderlich ist. Wenn sich der Zustand des Patienten innerhalb von drei Monaten nicht bessert, sollte ein Absetzen von Azathioprin in Betracht gezogen werden. Allerdings sollte bei Patienten mit CED eine Behandlungsdauer von mindestens 12 Monaten in Betracht gezogen werden, wobei ein Ansprechen auf die Behandlung klinisch erst nach drei bis vier Monaten erkennbar werden kann.

Die erforderliche Erhaltungsdosis kann je nach klinischem Bild und individuellem Ansprechen des
Patienten, einschließlich der hämatologischen Verträglichkeit, zwischen weniger als 1 mg/kg
Körpergewicht/Tag und 3 mg/kg Körpergewicht/Tag liegen.

Kinder und Jugendliche

Transplantationen Die Dosierung für Kinder ist die gleiche wie für Erwachsene. (siehe Abschnitt 4.2 Erwachsene – Transplantationen).

Andere Indikationen
Die Dosierung für Kinder ist die gleiche wie für Erwachsene. (siehe Abschnitt 4.2 Erwachsene −
Andere Indikationen).

Übergewichtige Kinder
Als übergewichtig geltende Kinder benötigen gegebenenfalls Dosen im oberen Bereich des
Dosisspektrums. Daher wird eine engmaschige Überwachung hinsichtlich des Ansprechens auf die
Behandlung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten (ab 65 Jahren) Zur Verabreichung von Azathioprin an ältere Patienten liegen nur begrenzt Erfahrungen vor. Obwohl die verfügbaren Daten keine Hinweise darauf liefern, dass die Inzidenz von Nebenwirkungen bei älteren Patienten höher ist als bei anderen mit Azathioprin behandelten Patienten, ist es ratsam, die Nieren- und Leberfunktion zu überwachen und bei Funktionsstörungen eine Dosisreduktion in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion Da die Pharmakokinetik von Azathioprin bei Nierenfunktionsstörungen nicht formell untersucht wurde, können keine spezifischen Dosisempfehlungen gegeben werden. Da es bei Nierenfunktionsstörungen zu einer langsameren Elimination von Azathioprin und seinen Metaboliten kommen kann, sollte bei Patienten mit Niereninsuffizienz eine Reduktion der Anfangsdosis in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollten auf dosisabhängige Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion Da die Pharmakokinetik von Azathioprin bei Leberfunktionsstörungen nicht formell untersucht wurde, können keine spezifischen Dosisempfehlungen gegeben werden. Da es bei Leberfunktionsstörungen zu einer reduzierten Elimination von Azathioprin und seinen Metaboliten kommen kann, sollte bei Patienten mit Leberinsuffizienz eine Reduktion der Anfangsdosis in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollten auf dosisabhängige Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 5.2).

Patienten mit TPMT-Mangel Patienten mit vererbter geringer oder fehlender Aktivität der Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT) haben bei üblichen Azathioprindosen ein erhöhtes Risiko für eine schwere Azathioprin-Toxizität und benötigen generell eine erhebliche Dosisreduktion. Die optimale Anfangsdosis für homozygote Patienten mit TPMT-Mangel ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 5.2).

Die empfohlenen Azathioprindosen werden von den meisten heterozygoten Patienten mit TPMT-Mangel toleriert, wobei bei einigen eine Dosisreduktion erforderlich sein kann. Genotypische und phänotypische TPMT-Tests sind erhältlich (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 5.2).

Patienten mit der NUDT15-Variante Bei Patienten mit angeborenen, mutierten NUDT15-Gen besteht ein erhöhtes Risiko für eine schwere azathioprin-Toxizität (siehe 4.4). Bei diesen Patienten ist im Allgemeinen eine Dosisreduzierung erforderlich, insbesondere bei Patienten, die Träger einer homozygoten NUDT15-Variante sind (siehe 4.4). Daher kann vor dem Beginn der Behandlung mit Azathioprin eine Genotypisierung zur Bestimmung der NUDT15-Variante in Erwägung gezogen werden. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln Bei gleichzeitiger Einnahme von Xanthinoxidase-Inhibitoren wie Allopurinol und Azathioprin, dürfen nur 25 % der normalen Dosis von Azathioprin gegeben wird, da Allopurinol die Stoffwechselrate von Azathioprin verringert (siehe Abschnitt 4.5).

Art der Anwendung

Zur oralen Verabreichung.

Azathioprin kann zusammen mit Nahrung oder auf leeren Magen eingenommen werden. Allerdings sollten die Patienten die Art der Verabreichung standardisieren. Bei der ersten Einnahme von Azathioprin tritt bei manchen Patienten Übelkeit auf. Bei der oralen Verabreichung scheint eine Übelkeit gelindert zu werden, wenn die Tabletten nach dem Essen eingenommen werden. Allerdings kann bei der Verabreichung von Azathioprin-Tabletten nach dem Essen die orale Resorption verringert sein. Daher sollte bei dieser Art der Verabreichung eine Überwachung der therapeutischen Wirksamkeit in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Die Dosis darf nicht mit Milch oder Milchprodukten eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Azathioprin sollte mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach dem Konsum von Milch oder
Milchprodukten eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

4.3 Gegenanzeigen

Eine Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Eine Überempfindlichkeit gegen 6-Mercaptopurin sollte für den Verschreiber ein Alarmsignal für eine mögliche Überempfindlichkeit gegen Azathioprin sein.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen kann bei immungeschwächten Patienten zu Infektionen führen. Daher wird empfohlen, dass Patienten für einen Zeitraum von mindestens 3 Monaten nach Abschluss einer Azathioprin-Behandlung keine Impfung mit Lebendimpfstoffen erhalten (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin und Azathioprin wird nicht empfohlen. Ribavirin kann die Wirksamkeit von Azathioprin verringern und die Azathioprin-Toxizität erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Überwachung
Es bestehen potenzielle Gefahren bei der Anwendung von Azathioprin. Azathioprin sollte nur
verordnet werden, wenn der Patient während der gesamten Therapie adäquat auf toxische Effekte
überwacht werden kann.

Besondere Aufmerksamkeit sollte der Überwachung des hämatologischen Ansprechens gelten und der Reduktion der Erhaltungsdosis auf das für ein klinisches Ansprechen erforderliche Mindestmaß.

Es wird vorgeschlagen, während der ersten acht Wochen der Therapie einmal wöchentlich ein großes Blutbild (einschließlich Thrombozyten) zu erstellen. Bei hohen Dosen oder schweren Nieren- und/oder Leberfunktionsstörungen sind häufigere Kontrollen angezeigt. Die Häufigkeit der Blutuntersuchungen kann im weiteren Therapieverlauf reduziert werden. Allerdings wird vorgeschlagen, monatlich – oder zumindest in Abständen von maximal drei Monaten – ein großes Blutbild zu erstellen.

Bei ersten Anzeichen eines abnormalen Abfalls der Blutwerte sollte die Behandlung sofort unterbrochen werden, da die Anzahl der Leukozyten und Thrombozyten auch nach Behandlungsende weiter abnehmen kann.

Patienten, die Azathioprin erhalten, müssen darauf hingewiesen werden, alle Anzeichen einer Infektion, ungeklärte Blutergüsse oder Blutungen oder andere Manifestationen einer Myelosuppression unverzüglich zu melden. Eine Myelosuppression ist reversibel, wenn Azathioprin früh genug abgesetzt wird.

Azathioprin ist hepatotoxisch, weshalb im Behandlungsverlauf routinemäßige Kontrollen der Leberfunktionswerte durchzuführen sind. Häufigere Kontrollen werden bei Patienten mit bestehenden Lebererkrankungen empfohlen und bei Patienten mit anderen potenziell hepatotoxischen Therapien. Es wurden Fälle von nicht-zirrhotischer portaler Hypertonie/portosinusoidaler Gefäßerkrankung berichtet. Zu den frühen klinischen Anzeichen gehören Leberenzymveränderungen, leichter Ikterus, Thrombozytopenie und Splenomegalie (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind, über die Symptome einer Leberschädigung zu informieren und anzuweisen, sich unverzüglich mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen, wenn diese auftreten.

Patienten mit TPMT-Mangel Personen mit einem vererbten Mangel des Enzyms Thiopurin-Methyltransferase (TPMT) sind unter Umständen ungewöhnlich anfällig für die myelosuppressive Wirkung von Azathioprin und für die Entwicklung einer rapiden Myelosuppression nach Einleitung einer Behandlung mit Azathioprin.

Gleichzeitig verabreichte Arzneimittel, die TPMT hemmen (z. B. Olsalazin, Mesalazin und Sulfasalazin), könnten diese Problematik verstärken. Zudem wurde ein möglicher Zusammenhang zwischen einer verminderten TPMT-Aktivität und sekundären Leukämien und Myelodysplasien festgestellt, wenn Patienten 6-Mercaptopurin (aktiver Metabolit von Azathioprin) in Kombination mit anderen zytotoxischen Substanzen erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Einige Laboratorien bieten Tests zur Erkennung eines TPMT-Mangels an, obwohl diese Tests nicht alle Patienten mit einem Risiko für schwere Toxizitäten identifizieren können. Daher ist eine engmaschige Überwachung des Blutbildes weiterhin erforderlich. Unter Umständen muss die Dosierung von Azathioprin reduziert werden, wenn es mit anderen Arzneimitteln kombiniert wird, deren primäre oder sekundäre Toxizität eine Myelosuppression ist (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten mit der NUDT15-Variante Bei Patienten mit angeborenen, mutierten NUDT15-Gen besteht bei herkömmlichen Dosen einer Thiopurin-Therapie ein erhöhtes Risiko für eine schwere Azathioprin-Toxizität, wie eine frühe Leukopenie und Alopezie. Bei diesen Patienten ist im Allgemeinen eine Dosisreduktion erforderlich, insbesondere bei den Patienten, die homozygote Träger der NUDT15-Variante sind (siehe Abschnitt 4.2). Die Inzidenz von NUDT15 c.415C>T unterliegt einer ethnischen Variabilität von ca. 10 % bei Ostasiaten, 4 % bei hispanischer Bevölkerung, 0,2 % bei Europäern und 0 % bei Afrikanern. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich.

Überempfindlichkeit Patienten mit Verdacht auf eine frühere Überempfindlichkeitsreaktion auf 6-Mercaptopurin ist die Anwendung der dazugehörigen Prodrug Azathioprin nicht zu empfohlen. Dies gilt auch umgekehrt, es sei denn, dass eine der Substanzen in allergologischen Tests als Auslöser für die Überempfindlichkeit bestätigt und die andere Substanz negativ getestet wurde.

Nieren- und/oder Leberinsuffizienz
Während der Verabreichung von Azathioprin an Patienten mit beeinträchtigter Nieren- und/oder
Leberfunktion ist Vorsicht geboten. Bei diesen Patienten ist eine Reduktion der Anfangsdosis in
Betracht zu ziehen, und das hämatologische Ansprechen ist engmaschig zu kontrollieren (siehe
Abschnitt 4.2 und Abschnitt 5.2).

Lesch-Nyhan-Syndrom
Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass Azathioprin bei Patienten mit einem Mangel von
Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase (Lesch-Nyhan-Syndrom) keinen Nutzen für die
Patienten hat. Daher sollte Azathioprin bei Patienten mit dieser Stoffwechselerkrankung nicht
angewendet werden.

Mutagenität Sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Patienten, die mit Azathioprin behandelt wurden, sind chromosomale Anomalien nachgewiesen worden. Es ist jedoch schwierig, die Rolle von Azathioprin bei der Entwicklung dieser Anomalien zu beurteilen.

Vorübergehende chromosomale Anomalien der Lymphozyten wurden bei Nachkommen von Patienten nachgewiesen, die mit Azathioprin behandelt worden waren. Mit Ausnahme sehr seltener Fälle wurden bei Nachkommen von Patienten, die mit Azathioprin behandelt wurden, keine offensichtlichen Anzeichen körperlicher Anomalien beobachtet (siehe Abschnitt 4.6).

Azathioprin und langwelliges UV-Licht zeigten bei Patienten, die im Rahmen verschiedener
Krankheiten mit Azathioprin behandelt wurden, synergistisch klastogene Wirkungen.

Karzinogenität

Bei Patienten, die eine Therapie mit Immunsuppressiva erhalten, einschließlich Azathioprin, besteht ein höheres Risiko für das Auftreten lymphoproliferativer Erkrankungen und anderer maligner Erkrankungen, insbesondere Hautkrebserkrankungen (Melanome und andere), Sarkome (Kaposi-Sarkom und andere ) sowie In-situ-Karzinome der Cervix uteri. Das erhöhte Risiko scheint mit dem Grad und der Dauer der Immunsuppression zusammenzuhängen. Es wurde berichtet, dass ein Absetzen der Immunsuppression unter Umständen zu einer teilweisen Regression der lymphoproliferativen Erkrankung führt.

Ein Behandlungsschema mit mehreren Immunsuppressiva (einschließlich Thiopurine) sollte daher mit Vorsicht angewendet werden, da es zu lymphoproliferativen Erkrankungen, darunter solchen mit berichteten Todesfällen, führen könnte. Eine Kombination mehrerer gleichzeitig angewendeter Immunsuppressiva erhöht das Risiko für Epstein-Barr-Virus (EBV) bedingte lymphoproliferative Erkrankungen.

Bei Patienten, die mehrere Immunsuppressiva erhalten, besteht möglicherweise das Risiko einer zu starken Immunsuppression. Deshalb sollte eine Erhaltungstherapie in solchen Fällen stets mit der niedrigsten wirksamen Dosis durchgeführt werden.

Wie bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für Karzinome der Haut üblich, sollte die Exposition mit Sonnenlicht und UV-Strahlung begrenzt werden. Die Patienten sollten schützende Kleidung tragen und Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor verwenden.

Es gibt Berichte über hepatosplenische T-Zell-Lymphome, die bei Anwendung von Azathioprin allein oder in Kombination mit Anti-TNF-Arzneimitteln oder anderen Immunsuppressiva auftraten. Obwohl zumeist CED-Patienten betroffen waren, gab es auch Fälle außerhalb dieser Population (siehe Abschnitt 4.8).

Makrophagenaktivierungssyndrom Das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) ist eine bekannte, lebensbedrohliche Erkrankung, die bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen auftreten kann, insbesondere bei jenen mit entzündlicher Darmerkrankung. Möglicherweise besteht bei der Anwendung von Azathioprin eine erhöhte Anfälligkeit für das Auftreten dieser Erkrankung. Wenn MAS auftritt oder vermutet wird, sollte die Untersuchung und Behandlung so bald wie möglich erfolgen und die Behandlung mit Azathioprin ist abzusetzen. Ärzte sollten auf Symptome für Infektionen mit Pathogenen wie EBV und Zytomegalievirus (CMV) achten, da diese bekannten Auslöser von MAS sind.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Purinanaloga (Azathioprin und Mercaptopurin) können den Niacin-Stoffwechselweg beeinträchtigen, was zu Nikotinsäuremangel/Pellagra führen kann. Es wurden einige Fälle von Pellagra im Zusammenhang mit der Einnahme von Azathioprin gemeldet, insbesondere bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. Die Diagnose Pellagra sollte bei Patienten mit lokalisiertem pigmentiertem Ausschlag, Gastroenteritis und ausgeprägten neurologischen Defiziten einschließlich Verschlechterung der kognitiven Leistungen in Betracht gezogen werden. Es muss eine angemessene Behandlung mit Niacin/Nicotinamid-Supplementierung eingeleitet und eine Dosisreduzierung oder ein Absetzen der Azathioprin-Therapie erwogen werden.

Varicella-Zoster-Virus-Infektionen (siehe Abschnitt 4.8) Eine Infektion mit dem Varicella-Zoster-Virus (VZV; Windpocken und Herpes zoster) kann unter der Behandlung mit Immunsuppressiva möglicherweise einen schweren Verlauf nehmen. Insbesondere in Hinblick auf folgende Aspekte ist Vorsicht geboten:

Vor Beginn der Verabreichung von Immunsuppressiva sollte der verschreibende Arzt den Patienten auf anamnestisch bekannte VZV-Infektionen überprüfen. Serologische Untersuchungen könnten zur Bestimmung einer früheren Exposition hilfreich sein. Patienten ohne anamnestisch bekannte Exposition sollten jeglichen Kontakt mit Personen mit Windpocken oder Herpes zoster vermeiden.

Wenn ein Patient einer VZV-Infektion ausgesetzt sein sollte, ist besondere Vorsicht geboten, um den Ausbruch von Windpocken oder Herpes zoster bei diesem Patienten zu vermeiden. Außerdem kann eine passive Immunisierung mit Varicella-Zoster-Immunglobulin (VZIG) in Betracht gezogen werden.

Falls der Patient bereits mit VZV infiziert ist, sind geeignete Maßnahmen zu ergreifen, die eine
antivirale Therapie und eine unterstützende Behandlung einschließen können.

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) Über PML, eine durch den JC-Virus verursachte opportunistische Infektion, wurde bei Patienten berichtet, die gleichzeitig mit Azathioprin und anderen Immunsuppressiva behandelt wurden. Die immunsuppressive Therapie sollte bei ersten Anzeichen oder Symptomen einer PML beendet und eine entsprechende Abklärung zur Erstellung einer Diagnose vorgenommen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Hepatitis B (siehe Abschnitt 4.8) Bei Hepatitis-B-Trägern (definiert als Patienten mit Nachweis des Hepatitis-B-Oberflächenantigens [HBsAg] für mehr als sechs Monate) oder Patienten mit einer dokumentierten früheren HBV-Infektion, die Immunsuppressiva erhalten, besteht das Risiko einer Reaktivierung der HBV-Replikation, mit asymptomatischen Anstiegen von HBV-DNA- und ALT-Spiegeln im Serum.

Gegebenenfalls sind die lokalen Leitlinien, einschließlich einer prophylaktischen Therapie mit Anti-HBV-Wirkstoffen, zu berücksichtigen.

Neuromuskuläre Blocker Besondere Sorgfalt ist erforderlich, wenn Azathioprin zusammen mit neuromuskulären Blockern wie Atracurium, Rocuronium, Cisatracurium oder Suxamethonium (auch als Succinylcholin bezeichnet) verabreicht wird (siehe Abschnitt 4.5). Anästhesisten sollten sich erkundigen, ob ihre Patienten vor einer Operation Azathioprin erhalten.

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) Fälle eines posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) wurden bei Patienten berichtet, die Azathioprin erhielten. Treten bei mit Azathioprin behandelten Patienten Symptome auf, die auf ein PRES hinweisen, wie Kopfschmerzen, Bewusstseinsstörungen, Krampfanfälle, Hypertonie und Sehstörungen, sollte unverzüglich eine bildgebende Diagnostik durchgeführt werden. Wird ein PRES bestätigt, sind eine adäquate Kontrolle von Blutdruck und Krampfanfällen sowie das sofortige Absetzen von Azathioprin angezeigt. In der Mehrzahl der beschriebenen Fälle bildete sich das PRES nach Absetzen von Azathioprin und entsprechender Therapie vollständig zurück.

Imurek Filmtabletten enthalten Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorptions sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Nahrung, Milch und Milchprodukte Die Verabreichung von Azathioprin mit Nahrung kann möglicherweise die systemische Exposition geringfügig verringern; wahrscheinlich ist dies jedoch klinisch nicht bedeutsam (siehe Abschnitt 4.8). Deswegen kann Azathioprin zusammen mit Nahrung oder auf leeren Magen eingenommen werden. Allerdings sollten die Patienten die Art der Verabreichung standardisieren. Die Dosis darf nicht mit Milch oder Milchprodukten eingenommen werden, da diese Xanthinoxidase enthalten, ein Enzym, das 6–Mercaptopurin metabolisiert und somit unter Umständen zu geringeren Plasmaspiegeln von 6–Mercaptopurin führen könnte (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2).

Impfstoffe Die immunsuppressive Wirkung von Azathioprin könnte zu einer untypischen und potenziell gesundheitsschädlichen Reaktion auf Lebendimpfstoffe führen. Daher wird empfohlen, dass Patienten für einen Zeitraum von mindestens 3 Monaten nach Abschluss einer Azathioprin-Behandlung keine Impfung mit Lebendimpfstoffen erhalten (siehe Abschnitt 4.4).

Eine verringerte Reaktion auf Totimpfstoffe ist wahrscheinlich. Dies wurde im Rahmen einer
Hepatitis B-Impfung bei Patienten beobachtet, die mit einer Kombination aus Azathioprin und
Kortikosteroiden behandelt wurden.

Eine kleine klinische Studie legt nahe, dass therapeutische Standarddosen von Azathioprin keine gesundheitsschädlichen Auswirkungen hinsichtlich der Reaktion auf polyvalente Pneumokokken-Impfstoffe haben. Dies wurde auf der Basis der mittleren antikapsulären spezifischen Antikörperkonzentration bewertet.

Wirkung von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf Azathioprin

Ribavirin
Ribavirin hemmt das Enzym Inosinmonophosphat-Dehydrogenase (IMPDH) und führt zu einer
geringeren Produktion der aktiven 6-Thioguanin-Nucleotide. Über eine schwere Myelosuppression
wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Azathioprin und Ribavirin berichtet. Daher wird eine
gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4. und Abschnitt 5.2).

Zytostatische/myelosuppressive Wirkstoffe (siehe Abschnitt 4.4) Die gemeinsame Anwendung von Zytostatika oder Arzneimitteln mit myelosuppressiven Eigenschaften, beispielsweise Penicillamin, sollte so weit wie möglich vermieden werden. Es liegen widersprüchliche klinische Berichte über Wechselwirkungen zwischen Azathioprin und Trimethoprim und Sulfamethoxazol vor, die zu schwerwiegenden hämatologischen Anomalien führten.

Fallberichte legen nahe, dass sich bei gemeinsamer Anwendung von Azathioprin und ACE-Inhibitoren unter Umständen hämatologische Anomalien entwickeln können.

Es gibt Hinweise darauf, dass Cimetidin und Indometacin unter Umständen eine myelosuppressive
Wirkung haben, die bei gleichzeitiger Anwendung von Azathioprin verstärkt werden könnte.

Allopurinol/Oxipurinol/Thiopurinol und andere Xanthinoxidasehemmer Die Aktivität von Xanthinoxidase wird durch Allopurinol, Oxipurinol und Thiopurinol gehemmt, was zu einer reduzierten Umwandlung von biologisch aktiver 6-Thionosinsäure in biologisch inaktive 6-Thioharnsäure führt. Wenn Allopurinol, Oxipurinol und/oder Thiopurinol gleichzeitig mit 6-Mercaptopurin oder Azathioprin angewendet werden, ist die Dosis von 6-Mercaptopurin und Azathioprin auf ein Viertel der ursprünglichen Dosis zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.2). Fälle mit

tödlichem Ausgang wurden bei Patienten berichtet, die gleichzeitig Azathioprin und Allopurinol erhielten.

Basierend auf nichtklinischen Daten können andere Xanthinoxidase-Hemmer, wie z. B. Febuxostat, die Aktivität von Azathioprin verlängern, was unter Umständen zu einer verstärkten Knochenmarkdepression führt. Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen, da nicht genügend Daten vorliegen, um eine angemessene Dosisreduzierung von Azathioprin zu bestimmen.

Aminosalicylate
Es liegen In-vitro- und In-vivo-Daten vor, dass Aminosalicylate wie Olsalazin, Mesalazin oder
Sulfasalazin das Enzym TPMT hemmen. Daher sind bei gleichzeitiger Anwendung von
Aminosalicylaten niedrigere Azathioprin-Dosen in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

Methotrexat
20 mg/m2 Methotrexat oral vergrößerte die AUC von 6-Mercaptopurin um etwa 31 %, während
2 oder 5 g/m2 Methotrexat i.v. die AUC von 6-Mercaptopurin um 69 % bzw. 93 % vergrößerte.

Infliximab Eine Wechselwirkung zwischen Azathioprin und Infliximab wurde beobachtet. Bei Patienten, die fortlaufend Azathioprin erhielten, kam es in den ersten Wochen nach einer Infliximab-Infusion zu temporären Anstiegen von 6-TGN (6-Thioguanin-Nucleotide, ein aktiver Metabolit von Azathioprin) und zu einer Verringerung der mittleren Leukozytenzahl, mit einer Normalisierung der Spiegel nach 3 Monaten.

Neuromuskuläre Blocker

Es gibt klinische Hinweise dafür, dass Azathioprin die Wirkung von nicht depolarisierenden Muskelrelaxanzien antagonisiert. Experimentelle Daten bestätigen, dass Azathioprin die neuromuskuläre Blockade durch nichtdepolarisierende Muskelrelaxanzien aufhebt, und zeigen, dass Azathioprin die neuromuskuläre Blockade durch depolarisierende Muskelrelaxanzien verstärkt (siehe Abschnitt 4.4).

Wirkung von Azathioprin auf andere Arzneimittel

Antikoagulanzien Eine Hemmung der gerinnungshemmenden Wirkung von Warfarin und Acenocoumarol wurde bei gemeinsamer Anwendung mit Azathioprin beschrieben; dementsprechend sind unter Umständen höhere Dosen des Antikoagulans erforderlich. Wenn Antikoagulanzien gemeinsam mit Azathioprin verabreicht werden, ist eine engmaschige Überwachung der Gerinnungswerte zu empfehlen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Die spezifische Wirkung einer Azathioprin-Therapie auf die Fertilität beim Menschen ist unbekannt.

Schwangerschaft

Es wurde gezeigt, dass es zu einer erheblichen transplazentaren und transamniotischen Passage von Azathioprin und seinen Metaboliten von der Mutter zum Fötus kommt.

Azathioprin darf Patientinnen, die schwanger sind oder in nächster Zukunft vermutlich schwanger
werden, nicht ohne sorgfältige Risiko-Nutzen-Abwägung abgegeben werden.

Die Datenlage zur Teratogenität von Azathioprin beim Menschen ist nicht eindeutig. Wie bei allen zytotoxischen Chemotherapien müssen adäquate Verhütungsmethoden angeraten werden, wenn einer der beiden Partner Azathioprin erhält.

Falls bereits ein ähnlicher oder strengerer Wortlaut im Abschnitt 4.6 der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels enthalten ist, sollte der vorhandene Wortlaut beibehalten werden. Falls ‘Schwangerschaftscholestase’ im Abschnitt 4.8 der aktuellen Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels enthalten ist, sollte der Wortlaut in diesen Abschnitten beibehalten werden.

Mutagenität Vorübergehende chromosomale Anomalien der Lymphozyten wurden bei Nachkommen von Patienten nachgewiesen, die mit Imurek behandelt worden waren. Mit Ausnahme sehr seltener Fälle wurden bei Nachkommen von Patienten, die mit Imurek behandelt wurden, keine offensichtlichen Anzeichen körperlicher Anomalien beobachtet. Azathioprin und langwelliges UV-Licht zeigten bei Patienten, die im Rahmen verschiedener Krankheiten mit Azathioprin behandelt wurden, synergistisch klastogene Wirkungen (siehe Abschnitt 4.4).

Es liegen Berichte über Frühgeburten und Neugeborenen mit niedrigem Geburtsgewicht nach
mütterlicher Exposition mit Azathioprin, insbesondere in Kombination mit Kortikosteroiden, vor.

Zudem liegen Berichte über Spontanaborte sowohl nach mütterlicher als auch nach väterlicher
Exposition vor.

Bei einem Teil der Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft Azathioprin eingenommen hatten, wurde eine Leukopenie und/oder Thrombozytopenie festgestellt. Während der Schwangerschaft ist hinsichtlich der hämatologischen Überwachung besondere Aufmerksamkeit ratsam.

Stillzeit

6-Mercaptopurin wurde im Kolostrum und in der Muttermilch von Frauen nachgewiesen, die mit Azathioprin behandelt wurden. Die vorliegenden Daten zeigen, dass die abgegebenen Mengen in der Muttermilch gering sind. Auf der Basis der begrenzten verfügbaren Daten wird von keinem Risiko für Neugeborene/Säuglinge ausgegangen; allerdings kann es auch nicht ausgeschlossen werden.

Es wird empfohlen, dass Frauen mit Azathioprin auf das Stillen verzichten, sofern der Nutzen das
potenzielle Risiko nicht überwiegt.

Falls eine Entscheidung für das Stillen getroffen wird, muss der Säugling engmaschig auf Anzeichen von Immunsuppression, Leukopenie, Thrombozytopenie, Hepatotoxizität, Pankreatitis oder von anderen Symptomen einer Exposition mit 6-Mercaptopurin überwacht werden, da 6-Mercaptopurin ein starkes Immunsuppressivum ist.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Azathioprin auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit
zum Bedienen von Maschinen vor. Von der Pharmakologie von Azathioprin kann eine nachteilige
Wirkung auf diese Aktivitäten nicht abgeleitet werden.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Für dieses Arzneimittel existiert keine klinische Dokumentation nach heutigen Maßstäben, die eine exakte Häufigkeitsbeschreibung der Nebenwirkungen unterstützen würde. Die Inzidenz von Nebenwirkungen kann je nach Indikation variieren.

Zu den wichtigsten Nebenwirkungen gehören Myelosuppression, die zumeist in Form einer Leukopenie, Thrombozytopenie oder Anämie auftritt; virale, mykotische und bakterielle Infektionen; lebensbedrohliche Leberschädigungen; Überempfindlichkeit; Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse.

Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen
Es werden folgende Häufigkeitsangaben verwendet:

Sehr häufig ≥ 1/10
Häufig ≥ 1/100 und < 1/10
Gelegentlich ≥ 1/1000 und < 1/100
Selten ≥ 1/10.000 und < 1/1000
Sehr selten < 1/10.000
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen Patienten, die Azathioprin allein oder in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhalten, insbesondere mit Kortikosteroiden, zeigen eine erhöhte Anfälligkeit für virale, mykotische und bakterielle Infektionen, einschließlich schwerer oder atypischer Infektionen und einer Reaktivierung durch VZV, Hepatitis B und andere infektiöse Erreger (siehe Abschnitt 4.4).

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Berichte über akute myeloische Leukämien und Myelodysplasien (einige in Verbindung mit
chromosomalen Anomalien) sind selten.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Azathioprin kann zu einer dosisabhängigen, im Allgemeinen reversiblen Unterdrückung der Knochenmarkfunktion führen, die sich am häufigsten als Leukopenie, aber mitunter auch als Anämie und Thrombozytopenie sowie selten als Agranulozytose, Panzytopenie und aplastische Anämie äußert. Diese Erkrankungen treten insbesondere bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Myelosuppression auf, wie z. B. bei Patienten mit TPMT-Mangel und Nieren- oder Leberfunktionsstörung sowie bei Patienten, die die Azathioprin-Dosis nicht reduzieren, wenn sie gleichzeitig eine Allopurinol-Therapie erhalten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

In Verbindung mit einer Azathioprin-Therapie treten reversible dosisabhängige Makrozytosen und
Erhöhungen des Hämoglobingehaltes der roten Blutkörperchen auf. Außerdem werden
megaloblastäre Veränderungen des Knochenmarks beobachtet. Eine schwere megaloblastische
Anämie und erythrozytäre Hypoplasie sind jedoch selten.

Erkrankungen des Immunsystems

Nach der Anwendung von Azathioprin wurden gelegentlich mehrere verschiedene klinische Syndrome beschrieben, die idiosynkratische Manifestationen einer Überempfindlichkeit zu sein scheinen. Klinische Merkmale sind unter anderem allgemeines Unwohlsein, Schwindelgefühl, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Fieber, Schüttelfrost, Hautausschlag, Erythema nodosum, Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie, Hypotonie, Herzfunktionsstörung, Nierenfunktionsstörung, Leberfunktionsstörung und Cholestase.

In vielen Fällen wurde ein Zusammenhang mit Azathioprin nach Re-Exposition bestätigt.

Ein sofortiges Absetzen von Azathioprin und, bei Bedarf, Maßnahmen zur Unterstützung des
Kreislaufs führen in den meisten Fällen zu einer Erholung.

In sehr seltenen Fällen wurde über einen letalen Verlauf berichtet, zu dem andere ausgeprägte
Begleiterkrankungen beigetragen haben.

Nach dem Auftreten einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Azathioprin (Tabletten und Injektionen) muss die Notwendigkeit einer weiteren Verabreichung von Azathioprin in jedem Einzelfall sorgfältig abgewogen werden.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Bei der ersten Einnahme von Azathioprin tritt bei manchen Patienten Übelkeit auf. Bei der oralen Verabreichung scheint eine Übelkeit gelindert zu werden, wenn die Tabletten nach dem Essen eingenommen werden. Allerdings kann bei der Verabreichung von Azathioprin-Tabletten nach dem Essen die orale Resorption verringert sein. Daher sollte bei dieser Art der Verabreichung eine Überwachung der therapeutischen Wirksamkeit in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2,

4.5 und 5.2).

Schwere Komplikationen – einschließlich Kolitis, Divertikulitis und Darmperforation – wurden bei Transplantatempfängern unter immunsuppressiver Therapie beschrieben. Die Ätiologie ist jedoch nicht eindeutig nachgewiesen; ebenso können hoch dosierte Kortikosteroide beteiligt sein. Bei Patienten, die wegen einer entzündlichen Darmerkrankung eine Azathioprin-Therapie erhalten, wurden schwere Durchfälle beobachtet, die bei Re-Exposition erneut auftraten. Die Möglichkeit, dass die Exazerbation von Symptomen mit dem Arzneimittel zusammenhängt, muss bei der Behandlung solcher Patienten bedacht werden.

Bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten unter Azathioprin-Therapie – insbesondere bei Patienten nach Nierentransplantation und bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen – wurde über eine Pankreatitis berichtet.

Leber- und Gallenerkrankungen

In Zusammenhang mit einer Azathioprin-Therapie wurde gelegentlich über Cholestasen und Verschlechterungen der Leberfunktion berichtet, die nach Absetzen der Therapie üblicherweise reversibel sind. Diese können mit Symptomen einer Überempfindlichkeitsreaktion in Zusammenhang stehen (siehe Erkrankungen des Immunsystems).

Seltene, jedoch lebensbedrohliche Leberschädigungen wurden in Verbindung mit chronischer Anwendung von Azathioprin-beschrieben. Histologische Befunde umfassen sinusoidale Dilatation, Peliosis hepatis, Venenverschluss und noduläre regenerative Hyperplasie. In einigen Fällen konnte durch Absetzen der Behandlung mit Azathioprin eine vorübergehende oder andauernde Erholung der histologischen Leberveränderungen und -ihrer Symptomatik erreicht werden.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Bei Patienten, die Azathioprin und andere Immunsuppressiva erhielten, wurde bei einer Reihe von
Anlässen über Haarausfall berichtet. In vielen Fällen trat trotz Weiterführung der Therapie eine
spontane Besserung ein.

Kinder und Jugendliche

Es wird erwartet, dass Häufigkeit, Art und Schweregrad von Nebenwirkungen bei Kindern die
gleichen sind wie bei Erwachsenen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website: http://www.basg.gv.at/

4.9 Überdosierung

Symptome und Anzeichen

Die häufigsten Anzeichen einer Überdosierung von Azathioprin sind ungeklärte Infektionen, Ulzerationen im Rachenraum, Blutergüsse und Blutungen in Folge einer Myelosuppression, die maximal 9 bis 14 Tage nach der Überdosierung auftreten. Diese Anzeichen sind eher nach chronischer Überdosierung als nach einer zu hohen Einzeldosis zu erwarten. Es liegt ein Bericht über einen Patienten vor, der 7,5 g Azathioprin als Einzeldosis eingenommen hatte. Die sofortigen toxischen Wirkungen dieser Überdosis waren Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, gefolgt von einer leichten Leukopenie und leichten Beeinträchtigungen der Leberfunktion. Die Erholung war komplikationslos.

Behandlung

Da es kein spezifisches Antidot gibt, sollten die Blutwerte engmaschig überwacht und bei Bedarf allgemeine unterstützende Maßnahmen eingeleitet sowie entsprechende Bluttransfusionen verabreicht werden. Aktive Maßnahmen (wie die Verwendung von Aktivkohle) sind im Fall einer Azathioprin-Überdosierung wahrscheinlich nur dann wirksam, wenn sie innerhalb von 60 Minuten nach der Einnahme durchgeführt werden.

Die weitere Vorgehensweise sollte darauf basieren, was klinisch indiziert oder von der jeweiligen
nationalen Vergiftungszentrale (falls zutreffend) empfohlen wird.

Obwohl Azathioprin teilweise dialysierbar ist, ist der Nutzen einer Dialyse bei Patienten mit einer
Azathioprin-Überdosierung nicht bekannt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ANTINEOPLASTISCHE UND IMMUNMODULIERENDE

MITTEL, IMMUNSUPPRESSIVA, Andere Immunsuppressiva, ATC-Code: L04AX01

Azathioprin wird als ein immunsuppressiver Antimetabolit entweder alleine, oder häufiger in Kombination mit anderen Wirkstoffen (normalerweise Kortikosteroide), welche die Immunantwort beeinflussen, verwendet.

Azathioprin ist ein Prodrug des 6-Mercaptopurins (6-MP). 6-MP ist inaktiv, wirkt allerdings als ein Purin-Antagonist und wirkt erst nach zellulärer Aufnahme und intrazellulärer Umwandlung zu Thioguanin-Nukleotiden (TGN) immunsuppressiv. TGN und andere Metaboliten (z. B. 6-Methylmercaptopurin-Ribonukleotide) hemmen die de-novo-Purin-Synthese und Purin-Nukleotid-Umwandlungen. TGN wird ebenfalls in Nukleinsäuren eingebaut, was zur immunsuppressiven Wirkung des Arzneimittels beiträgt. Weitere potenzielle Wirkmechanismen von Azathioprin sind:

Die Hemmung mehrerer Stufen der Nukleinsäure-Biosynthese und somit Hemmung der Proliferation und Aktivität immunkompetenter Zellen (B- und T-Lymphozyten).

Die Aktivität des Azathioprin-Metaboliten Methylnitroimidazol wurde, im Gegensatz zu 6-MP, bisher noch nicht ganz geklärt. Im Vergleich zu 6-MP scheint es allerdings in verschiedenen Systemen die Azathioprin-Aktivität zu modifizieren.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Azathioprin wird nach oraler Verabreichung gut resorbiert. Es wurden zwar keine Untersuchungen mit Azathioprin zur Auswirkung von Nahrungsmitteln durchgeführt, aber es liegen Daten aus pharmakokinetischen Studien mit 6-Mercaptopurin vor, die für Azathioprin relevant sind. Die mittlere relative Bioverfügbarkeit von 6-Mercaptopurin lag nach einer Verabreichung mit Nahrung und Milch um etwa 27 % niedriger als nach einer nächtlichen Nüchternphase. 6-Mercaptopurin ist in Milch aufgrund des Vorhandenseins von Xanthinoxidase nicht stabil (Abbau um 30 % innerhalb von 30 Minuten) (siehe Abschnitt 4.2). Azathioprin kann zusammen mit Nahrung oder auf leeren Magen eingenommen werden. Allerdings sollten die Patienten die Art der Verabreichung standardisieren. Die Dosis sollte nicht mit Milch oder Milchprodukten eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Nach oraler Verabreichung von [35S]-Azathioprin wurde die maximale Radioaktivität im Plasma nach 1-2 Stunden erreicht und mit einer Halbwertszeit von 4-6 Stunden abgebaut. Dies ist keine Schätzung der Halbwertszeit von Azathioprin selbst, sondern spiegelt die Elimination von Azathioprin und den [35S]-haltigen Metaboliten der Substanz aus dem Plasma wieder. In Folge der rapiden und umfassenden Biotransformation von Azathioprin besteht nur ein Bruchteil der im Plasma gemessenen Radioaktivität aus nicht-verstoffwechselter Substanz. Studien zur Bestimmung der Plasmakonzentration von Azathioprin und 6-Mercaptopurin nach intravenöser Verabreichung von Azathioprin schätzen die mittlere Plasma-T1/2 von Azathioprin auf 6-28 Minuten und die mittlere Plasma-T1/2 von 6-Mercaptopurin auf 38-114 Minuten nach intravenöser Verabreichung der Substanz.

Azathioprin wird prinzipiell als 6-Thioharnsäure im Urin ausgeschieden. Auch 1-Methyl-4-Nitro-5-Thioimidazol wurde im Urin als untergeordnetes Ausscheidungsprodukt nachgewiesen. Dies würde darauf hinweisen, dass Azathioprin nicht ausschließlich nukleophil an der 5er-Position des Nitroimidazolrings in 6-Mercaptopurin und 1-Methyl-4-Nitro-5-(S-Glutathionyl-)Imidazol aufgespaltet wird, sondern ein kleiner Teil der Substanz unter Umständen zwischen dem S-Atom und dem Purinring gespaltet wird. Nur eine geringe Menge der verabreichten Azathioprin-Dosis wird unverändert im Urin ausgeschieden.

Biotransformation

Thiopurinmethyltransferase (TPMT) Die TMPT-Aktivität steht in umgekehrtem Verhältnis zur Konzentration der aus erythrozytärem 6-Mercaptopurin generierten Thioguanin-Nucleotide. Dementsprechend führen höhere Thioguanin-Nucleotide-Konzentrationen zu einer größeren Reduktion der Leukozyten- und Neutrophilenzahlen. Personen mit einem TPMT-Mangel entwickeln sehr hohe zytotoxische Thioguanin-Nucleotide-Konzentrationen.

Mittels Genotypisierung kann das Allel-Muster eines Patienten bestimmt werden. Derzeit sind 3 Allele —TPMT*2, TPMT*3A und TPMT*3C — für etwa 95 % der Fälle mit reduzierter TPMT-Aktivität verantwortlich. Etwa 0,3 % (1:300) der Patienten haben zwei nicht-funktionale Allele (homozygot-defizient) des TPMT-Gens und weisen eine geringfügige oder keine nachweisbare Enzymaktivität auf. Etwa 10 % der Patienten haben ein nicht-funktionales Allel (heterozygot) des TPMT-Gens mit daraus resultierender niedriger oder mittlerer TPMT-Aktivität, und 90 % der Personen weisen eine normale TPMT-Aktivität mit zwei funktionalen Allelen auf. Vermutlich gibt es eine Gruppe von etwa 2 % mit sehr hoher TPMT-Aktivität. Mit einer Phänotypisierung können Thiopurin-Nukleotid-Konzentrationen oder die TPMT-Aktivität in Erythrozyten bestimmt und Daten erhoben werden (siehe Abschnitt 4.4).

Spezielle Patientengruppen

Kinder und Jugendliche – übergewichtige Kinder In einer US-amerikanischen klinischen Studie wurden 18 Kinder (im Alter von 3-14 Jahren) gleichmäßig auf zwei Gruppen aufgeteilt – mit einem Quotienten aus Gewicht/Körpergröße ober- oder unterhalb des 75. Perzentils. Alle Kinder erhielten eine Erhaltungstherapie mit 6-Mercaptopurin, wobei die Dosierung anhand der Körperoberfläche berechnet wurde. Die mittlere AUC (0-∞) von 6-Mercaptopurin in der Gruppe oberhalb des 75. Perzentils war 2,4-mal kleiner als die der Gruppe unterhalb des 75. Perzentils. Daher benötigen als übergewichtig geltende Kinder gegebenenfalls Azathioprin-Dosen im oberen Bereich des Dosisspektrums, und eine engmaschige Überwachung hinsichtlich des Ansprechens auf die Behandlung wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen In Studien mit Azathioprin bei urämischen Patienten haben sich im Vergleich zu Patienten nach Nierentransplantation hinsichtlich der Pharmakokinetik von 6-Mercaptopurin keine Unterschiede gezeigt. Da über die aktiven Metaboliten von Azathioprin bei Niereninsuffizienz nur wenig bekannt ist, sollte bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Azathioprin und/oder seine Metaboliten können mittels Hämodialyse eliminiert werden. Etwa 45 % der radioaktiven Metaboliten werden während einer 8-stündigen Dialyse eliminiert.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen Eine Studie mit Azathioprin wurde in drei Gruppen von Patienten mit Nierentransplantation durchgeführt: Patienten ohne Lebererkrankung, Patienten mit Leberinsuffizienz (ohne Zirrhose) und Patienten mit Leberinsuffizienz und Zirrhose. Die Studie zeigte, dass die Exposition mit 6-Mercaptopurin bei Patienten mit Leberinsuffizienz (ohne Zirrhose) bzw. bei Patienten mit Leberinsuffizienz und Zirrhose 1,6-mal bzw. 6-mal größer war als bei Patienten ohne Lebererkrankung. Daher sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Teratogenität Studien mit trächtigen Ratten, Mäusen und Kaninchen und Azathioprin-Dosierungen von 5 bis 15 mg/kg Körpergewicht/Tag während des Zeitraums der Organogenese haben unterschiedliche Ausmaße an fetalen Anomalien gezeigt. Eine Teratogenität wurde bei Kaninchen und einer Dosierung von 10 mg/kg Körpergewicht/Tag gezeigt.

6 PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

TABLETTENKERN
Lactose-Monohydrat
Maistärke
Vorgelatinierte Stärke
Magnesiumstearat
Stearinsäure

FILMÜBERZUG
Hypromellose
Macrogol 400

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre .

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

In einer Braunglasflasche (Typ I) respektive in einer PVC/AL Blisterpackung sind 50 Filmtabletten enthalten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Sichere Handhabung Bei der Handhabung von unbeschichteten Azathioprin-Tabletten muss das medizinische Fachpersonal die Leitlinien zur Handhabung zytotoxischer Arzneimittel entsprechend den maßgeblichen lokalen Empfehlungen und/oder Bestimmungen befolgen.

Solange die Beschichtung der Filmtabletten intakt ist, besteht bei der Handhabung von Azathioprin-Filmtabletten kein Risiko.

Beschichtete Azathioprin-Filmtabletten dürfen nicht geteilt werden. Solange die Beschichtung der Filmtabletten intakt ist, sind bei ihrer Handhabung keine weiteren Vorsichtsmaßnahmen erforderlich.

Entsorgung Azathioprin-Tabletten müssen entsprechend den maßgeblichen lokalen behördlichen Anforderungen zur Vernichtung gefährlicher Substanzen entsorgt werden.

beseitigen.

7 INHABER DER ZULASSUNG

Aspen Pharma Trading Limited
3016 Lake Drive
Citywest Business Campus
Dublin 24
Ireland

8 ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.: 13.362

9 DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19.02.1968

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19.01.2012

10 STAND DER INFORMATION

November 2025

Rezeptpflicht / Apothekenpflicht

Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.