CDA Typ III (Kongenitale Dyserythropoetische Anämie Typ III)

Die Kongenitale Dyserythropoetische Anämie Typ III (CDA Typ III) ist eine sehr seltene angeborene Störung der Blutbildung, bei der die Vorläuferzellen der roten Blutkörperchen im Knochenmark ungewöhnlich große, mehrkernige Riesenzellen bilden und dadurch nicht ausreichend funktionsfähige Erythrozyten hervorbringen. Im Gegensatz zu den Typen I und II wird CDA Typ III meist autosomal-dominant vererbt und geht auf Veränderungen im KIF23-Gen zurück, die die Zellteilung der Erythroblasten stören. Betroffene Kinder fallen häufig durch eine mild bis moderat ausgeprägte, meist gut kompensierte Anämie mit vergrößerten roten Blutkörperchen (Makrozytose) auf, wobei der Verlauf in aller Regel deutlich milder ist als bei den anderen CDA-Formen und regelmäßige Bluttransfusionen selten notwendig werden. Da weltweit nur wenige Familien mit dieser Erkrankung beschrieben wurden, wird sie häufig erst nach einer längeren diagnostischen Odyssee erkannt oder zunächst mit anderen Anämieformen verwechselt. Für Eltern ist es wichtig zu wissen, dass CDA Typ III trotz ihrer Seltenheit gut erforscht ist und mit einer sorgfältigen Verlaufskontrolle in aller Regel eine gute Lebensqualität und Prognose möglich ist. Dieser Ratgeber erklärt ausführlich, wie die Erkrankung entsteht, woran man sie erkennt, wie die Diagnose gesichert wird und worauf Familien im Alltag und in der Nachsorge besonders achten sollten.

Wichtiger Hinweis

Die Diagnose CDA Typ III muss durch spezielle Laboruntersuchungen und in der Regel eine Knochenmarkpunktion gesichert und sorgfältig von anderen Anämieformen abgegrenzt werden – dies gehört ausschließlich in die Hände eines spezialisierten kinderhämatologischen bzw. kinderonkologischen Zentrums mit Erfahrung in seltenen angeborenen Blutbildungsstörungen. Auch die weitere Betreuung, genetische Beratung und regelmäßige Verlaufskontrolle sollten dort erfolgen. Dieser Ratgeber dient ausschließlich der allgemeinen Information und ersetzt keinesfalls die individuelle ärztliche Diagnostik, Beratung und Behandlung. Bei Verdacht auf eine CDA oder bei auffälligen Blutbildveränderungen Ihres Kindes wenden Sie sich bitte umgehend an Ihren Kinderarzt oder direkt an ein kinderhämatologisches Zentrum.

Die kongenitale dyserythropoetische Anämie Typ III (CDA III) ist die seltenste der drei klassischen CDA-Formen. Namensgebend sind die sogenannten Gigantoblasten: außergewöhnlich große, vielkernige Vorstufen der roten Blutkörperchen im Knochenmark, die entstehen, weil sich diese Zellen bei der Reifung nicht mehr sauber teilen können.

1. Krankheitsbild und Definition

CDA III gehört zur Gruppe der kongenitalen dyserythropoetischen Anämien - seltenen, meist erblichen Störungen der Blutbildung, bei denen im Knochenmark zwar reichlich, aber fehlerhaft rote Blutzellvorstufen gebildet werden. Historisch wurden die klassischen CDA anhand ihres charakteristischen Knochenmarkbildes in die Typen I, II und III eingeteilt; erst die moderne Genetik konnte diese rein morphologische Einteilung später konkreten ursächlichen Genen zuordnen.

Der Name „kongenital" weist dabei ausdrücklich auf eine angeborene, also von Geburt an vorhandene genetische Ursache hin - auch wenn sich die Erkrankung, wie im Abschnitt zu Symptomen und Diagnostik beschrieben, klinisch mitunter erst deutlich später bemerkbar macht. Diese Unterscheidung zwischen dem Zeitpunkt der genetischen Ursache und dem Zeitpunkt der klinischen Auffälligkeit ist bei vielen angeborenen Erkrankungen wichtig und gilt auch für CDA Typ III.

Charakteristisch für CDA III ist eine Störung der Zytokinese - jenes letzten Schritts der Zellteilung, bei dem sich eine Zelle nach der Kernteilung physisch in zwei Tochterzellen durchschnürt. Bei CDA III gelingt dieser Schritt den erythroiden Vorläuferzellen im Knochenmark nicht zuverlässig: Kern- und Zellteilung bleiben unvollständig, sodass eine einzelne Zelle mehrere, teils zahlreiche Zellkerne ansammelt, statt sich in mehrere einkernige Tochterzellen aufzuteilen. So entstehen die für CDA III namensgebenden Gigantoblasten, die zu den größten bekannten Zellformen der Erythropoese zählen. Die gestörte Reifung führt zu einer ineffektiven Erythropoese: Ein Teil der fehlgebildeten Vorläuferzellen wird bereits im Knochenmark abgebaut, bevor er zu funktionsfähigen roten Blutkörperchen heranreifen kann, begleitet von einer gewissen Hämolyse.

Um zu verstehen, warum ausgerechnet dieser eine Zellteilungsschritt bei CDA III so schwerwiegende Folgen hat, hilft ein Blick auf die normale Reifung roter Blutkörperchen. Aus einer frühen Vorläuferzelle, dem Proerythroblasten, entsteht über mehrere aufeinanderfolgende Zellteilungen und Reifungsstufen - unter anderem über basophile, polychromatische und orthochromatische Erythroblasten - schließlich der Retikulozyt und daraus die reife rote Blutzelle. Jede dieser Reifungsteilungen setzt eine funktionierende Zytokinese voraus, damit aus einer Vorläuferzelle tatsächlich zwei kleinere Tochterzellen mit jeweils einem eigenen Zellkern werden. Ist wie bei CDA III genau dieser Schritt gestört, wirkt sich der Defekt nicht nur einmal, sondern potenziell bei jeder der mehreren Reifungsteilungen aus - ein Grund dafür, warum die betroffenen Zellen teils außergewöhnlich viele Zellkerne ansammeln können, bevor sie im Knochenmark zugrunde gehen.

Klinisch verläuft CDA III im Vergleich zu vielen anderen CDA-Formen meist gutartig: Die chronische Anämie ist überwiegend mild bis moderat, oft begleitet von Müdigkeit, leichtem Ikterus durch den Blutabbau und gelegentlich einer vergrößerten Milz (Splenomegalie). In bestimmten familiären Formen kommen jedoch organübergreifende Langzeitrisiken hinzu, die über das Blutbild hinausgehen: Netzhautveränderungen mit sogenannten angioiden Streifen sowie im Erwachsenenalter eine erhöhte Neigung zu monoklonalen Gammopathien. Der tatsächliche Schweregrad eines einzelnen Kindes ergibt sich daher nie aus einem einzelnen Laborwert, sondern aus dem Zusammenspiel von Hämoglobin, Retikulozytenzahl, Organbeteiligung, körperlicher Belastbarkeit und dem bisherigen Verlauf.

Teil der Klassifikation ist auch die Abgrenzung gegenüber anderen Ursachen auffällig großer oder mehrkerniger Vorläuferzellen. CDA Typ II zeigt zwar ebenfalls veränderte Erythroblasten, diese sind aber meist binukleär statt vielkernig und erreichen nicht die Zellgröße der CDA-III-Gigantoblasten; ursächlich ist hier eine Genveränderung in SEC23B statt in KIF23 oder RACGAP1. Auch ein Mangel an Vitamin B12 oder Folsäure kann große, megaloblastäre Vorläuferzellen erzeugen, lässt sich aber über die Vitaminwerte und das Fehlen der typischen Mehrkernigkeit unterscheiden. CDA Typ I wiederum zeigt im Elektronenmikroskop ein ganz eigenes Bild mit schwammartig aufgelockertem Chromatin in den Zellkernen sowie schmalen Chromatinbrücken zwischen benachbarten, aber nicht vollständig getrennten Zellkernen; ursächlich ist hier meist eine Genveränderung in CDAN1 statt in KIF23 oder RACGAP1. Diese nosologische Einordnung - CDA III als eigenständige, durch einen Zytokinesedefekt geprägte Entität innerhalb der CDA-Gruppe - bildet die Grundlage für die spätere gezielte molekulare Diagnostik.

Zwei genetisch unterschiedliche Formen von CDA III

Klassische Form

Gen: KIF23 (kodiert MKLP1)

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Erbgang: autosomal-dominant

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Erstbeschreibung: große schwedische und amerikanische Familien mit identischer Variante

Neu beschriebene Form

Gen: RACGAP1

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Erbgang: autosomal-rezessiv

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Besonderheit: gesunde Eltern können unauffällige Anlageträger sein

Beide Formen führen über eine gestörte Zytokinese zum gleichen morphologischen Bild der Gigantoblasten, unterscheiden sich aber grundlegend im Vererbungsmuster und damit im Wiederholungsrisiko für Geschwister und künftige Kinder.

Der Weg zur Diagnose führt in der Praxis fast immer über die Kinderärztin oder den Kinderarzt, die bei einer auffälligen, nicht eindeutig erklärbaren Blutarmut zunächst die häufigeren Ursachen wie Eisenmangel oder eine Infektion ausschließen. Bleibt die Anämie trotz unauffälliger Basisdiagnostik bestehen oder fällt im Blutbild ein untypisches Muster auf, erfolgt in der Regel die Überweisung an ein pädiatrisch-hämatologisches Zentrum, das über die notwendige Erfahrung mit seltenen Knochenmarkerkrankungen sowie den Zugang zu Knochenmarkdiagnostik und molekulargenetischer Untersuchung verfügt. Dieser gestufte Weg ist bei praktisch allen seltenen Bluterkrankungen üblich und kein Hinweis darauf, dass zunächst etwas übersehen wurde.

2. Epidemiologie

Verlässliche bevölkerungsbezogene Häufigkeitszahlen liegen für CDA III nicht vor - die Erkrankung ist so selten, dass sie sich einer klassischen epidemiologischen Erfassung über Inzidenz- oder Prävalenzraten weitgehend entzieht. Innerhalb der ohnehin seltenen Gruppe der kongenitalen dyserythropoetischen Anämien gilt CDA III als die seltenste der drei klassischen Formen und ist damit deutlich seltener als CDA Typ I und Typ II. Das vorhandene Wissen stammt fast ausschließlich aus der detaillierten Beschreibung einzelner großer, mehrgenerationaler Familien sowie aus punktuellen Fallberichten, nicht aus systematischen Bevölkerungsstudien.

Diese Datenlage ist typisch für extrem seltene monogene Erkrankungen: Auch international zusammengeführte Fachgesellschaften und Register für seltene Bluterkrankungen verweisen für CDA Typ III auf Einzelfallberichte und Familienserien statt auf belastbare Häufigkeitsschätzungen. Für betroffene Familien bedeutet das in der Praxis, dass Aussagen zur Prognose und zu Langzeitrisiken vorsichtiger formuliert werden müssen als bei häufigeren Bluterkrankungen, bei denen große, methodisch kontrollierte Studien vorliegen.

Historisch prägend war eine große Familie aus der nordschwedischen Provinz Västerbotten, deren Mitglieder über mehrere Generationen beobachtet wurden. Diese Langzeitbeobachtung lieferte nicht nur die erste ausführliche klinische Beschreibung der klassischen dominanten CDA III, sondern deckte auch organübergreifende Spätfolgen auf: Bei einem Teil der Betroffenen wurden Netzhautveränderungen mit angioiden Streifen sowie eine auffällige Häufung monoklonaler Gammopathien dokumentiert, bei einzelnen erwachsenen Familienmitgliedern sogar ein manifestes multiples Myelom. Später wurde dieselbe ursächliche KIF23-Variante auch in einer amerikanischen Familie identifiziert, was die Zuordnung des Gens als Krankheitsursache zusätzlich absicherte und zeigte, dass die klassische Form nicht auf eine einzelne Population beschränkt ist. Dass bislang vor allem aus Schweden und den USA ausführlich beschriebene Familien vorliegen, spiegelt in erster Linie die sogenannte Ascertainment-Bias einer extrem seltenen Erkrankung wider - also die Tatsache, dass sie dort zuerst systematisch über mehrere Generationen untersucht wurde - und lässt keinen Rückschluss darauf zu, dass CDA III in anderen Regionen der Welt tatsächlich seltener vorkäme.

Weil CDA III in ihrer klassischen Form autosomal-dominant vererbt wird, gibt ein betroffener Elternteil mit KIF23-Variante die Anlage unabhängig vom Geschlecht des Kindes mit einer Wahrscheinlichkeit von 50 Prozent weiter. Das liegt daran, dass KIF23 auf einem der nicht geschlechtsbestimmenden Chromosomen (Autosomen) liegt und nicht, wie einige andere erbliche Bluterkrankungen, auf dem X-Chromosom - Söhne und Töchter eines betroffenen Elternteils tragen deshalb dasselbe Risiko. Der tatsächliche Schweregrad kann dabei selbst innerhalb derselben Familie variieren. Neuere molekulargenetische Untersuchungen haben zusätzlich eine autosomal-rezessive Verlaufsform durch biallelische RACGAP1-Varianten beschrieben; hier können äußerlich gesunde Eltern unauffällige Anlageträger sein, sodass sich das Wiederholungsrisiko für weitere Kinder erst durch eine molekulare Diagnostik zuverlässig einschätzen lässt. Sind tatsächlich beide Elternteile gesunde Anlageträger derselben RACGAP1-Variante, liegt das Wiederholungsrisiko für jedes weitere Kind bei 25 Prozent, weitere 50 Prozent der Kinder werden ihrerseits zu unauffälligen Anlageträgern, und 25 Prozent erben keine der beiden Genkopien mit Variante - dieselbe Grundrechnung, die für jede autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung gilt. Da beide Erbgänge zum gleichen mikroskopischen Bild führen können, lässt sich aus der Familienanamnese allein nicht sicher auf den zugrundeliegenden Vererbungsmodus schließen.

Für die Einordnung der verfügbaren Evidenz ist wichtig zu wissen, dass die molekulare Ursache der klassischen Form erst 2013 aufgeklärt wurde, als KIF23-Varianten in den bekannten Familien identifiziert wurden. Da belastbare Aussagen zu Langzeitrisiken wie Augenbeteiligung oder monoklonaler Gammopathie im Wesentlichen auf der jahrzehntelangen Beobachtung dieser wenigen großen Familien beruhen, lassen sie sich nicht ohne Weiteres auf jede neu diagnostizierte Familie mit einer anderen zugrundeliegenden Variante übertragen. Für Kinder mit neu diagnostizierter, molekulargenetisch noch wenig charakterisierter CDA III bedeutet dies, dass die Betreuung die aus den gut dokumentierten Familien bekannten Organrisiken vorsorglich mitberücksichtigt, ohne sie automatisch vorauszusetzen.

Diese Unsicherheit hat sich mit der Entdeckung eines zweiten ursächlichen Gens noch verschärft: 2022 wurde erstmals bei einem einzelnen, nicht familiär gehäuften Fall eine Variante im Gen RACGAP1 als Ursache einer CDA-III-ähnlichen Erkrankung beschrieben, 2023 folgte der Nachweis einer eigenständigen, autosomal-rezessiv vererbten Familienform durch biallelische RACGAP1-Varianten. Wie groß der Anteil RACGAP1-bedingter Fälle an der Gesamtheit aller CDA-III-Diagnosen tatsächlich ist, lässt sich aufgrund der kurzen Beschreibungsgeschichte und der geringen bisherigen Fallzahlen derzeit nicht seriös beziffern. Für die Familienberatung bedeutet dies, dass am Anfang jeder neuen Diagnose im Zweifel eine molekulargenetische Untersuchung beider Gene stehen sollte, statt von vornherein von der klassischen dominanten KIF23-Form auszugehen.

3. Entstehung, Pathophysiologie und Genetik

Der zentrale Mechanismus von CDA III liegt in der Zellteilung selbst - genauer in ihrem letzten Schritt, der Zytokinese. Zellteilung läuft dabei in zwei getrennten, aufeinanderfolgenden Phasen ab: Zuerst verdoppelt und teilt sich in der Mitose der Zellkern samt Erbgut, danach folgt in der Zytokinese die eigentliche körperliche Trennung der Zelle in zwei Tochterzellen. Bei CDA III ist ausschließlich die zweite Phase betroffen - die Kernteilung selbst funktioniert zunächst normal, weshalb sich mehrere Zellkerne statt eines gestörten einzelnen Kerns ansammeln. Nach der Kernteilung (Mitose) muss sich eine Zelle noch physisch in zwei getrennte Tochterzellen durchschnüren. Bei CDA III gelingt dieser letzte Schritt erythroiden Vorläuferzellen nicht zuverlässig: Kern- und Zellteilung bleiben unvollständig, sodass eine einzelne Zelle mehrere Zellkerne ansammelt, statt sich aufzuteilen. Da sich dieser Fehler über mehrere Reifungsteilungen wiederholen kann, entstehen die charakteristischen Gigantoblasten mit teils zahlreichen Kernen.

Auf zellbiologischer Ebene läuft eine normale Zytokinese über einen sogenannten kontraktilen Ring ab: ein Band aus Aktin- und Myosin-Fasern, das sich unterhalb der Zellmembran zusammenzieht und die Zelle wie eine Schnur in der Mitte einschnürt, bis am Ende nur noch eine dünne Gewebebrücke, der sogenannte Midbody, die beiden Tochterzellen verbindet und schließlich durchtrennt wird. Damit sich dieser Ring exakt zwischen den beiden neu entstandenen Zellkernen bildet, muss zuvor die sogenannte zentrale Spindel korrekt aufgebaut werden - genau an dieser Stelle setzt der Defekt bei CDA III an. Fällt diese koordinierende Funktion durch eine Genvariante aus, entsteht entweder gar kein kontraktiler Ring oder er zieht sich nicht vollständig zusammen, sodass die begonnene Teilung auf halbem Weg stehen bleibt und die Zelle mit doppeltem oder vielfachem Erbgut zurückbleibt.

Ursächlich für die klassische, autosomal-dominant vererbte Form ist eine Variante im Gen KIF23. KIF23 kodiert das Protein MKLP1 (mitotisches Kinesin-artiges Protein 1) - einen molekularen Motorbaustein des zentralen Spindelapparats, der die Teilungsstruktur zwischen den beiden entstehenden Tochterkernen aufbaut und über die die eigentliche Durchschnürung der Zelle abläuft. Die klassische Variante p.P916R in KIF23 beeinträchtigt gezielt diese Funktion von MKLP1 und stört dadurch vor allem die Zellteilung erythroider Vorläuferzellen, ohne andere Zelltypen im gleichen Ausmaß zu betreffen - was erklärt, warum sich die Erkrankung im Wesentlichen auf die Blutbildung auswirkt.

Das KIF23-Gen liegt auf Chromosom 15 und wurde erst 2013 als ursächliches Gen identifiziert; zuvor war der verantwortliche Genort seit einer Kopplungsanalyse an der schwedischen Familie im Jahr 1997 lediglich auf die Chromosomenregion 15q22 eingegrenzt und unter der vorläufigen Bezeichnung CDAN3 geführt worden. Die von Liljeholm und Kollegen 2013 beschriebene ursächliche Variante trägt die vollständige molekulare Bezeichnung c.2747C>G (p.P916R) und fand sich übereinstimmend sowohl in der schwedischen als auch in der amerikanischen Familie - ein starkes Argument dafür, dass es sich tatsächlich um die krankheitsverursachende Veränderung handelt und nicht um einen zufälligen genetischen Nebenbefund. In Experimenten an menschlichen Zellkulturen (HeLa-Zellen) führte dieselbe Variante nachweislich zu einem Versagen der Zytokinese, was die Annahme stützt, dass sie die Zellteilung direkt und ursächlich stört.

Seither wurden auch andere, seltenere Varianten im gleichen Gen beschrieben. Ein 2025 veröffentlichter Fallbericht dokumentierte bei einem sechsjährigen Jungen eine zuvor nicht beschriebene KIF23-Variante (c.2132A>G, p.Gln711Arg), die zunächst als Variante unklarer Signifikanz eingestuft wurde. Das Kind fiel durch Bauchumfangszunahme, eine Gedeihstörung, dunklen Urin, zeitweisen Juckreiz und wiederkehrende Infekte auf; körperlich zeigten sich Blässe sowie eine vergrößerte Leber und Milz, laborchemisch eine milde normozytäre Anämie, erhöhte Leberwerte und eine erythroide Hyperplasie im Knochenmark. Unter supportiver Betreuung blieb der Junge klinisch stabil und benötigte bislang keine Transfusionen. Dieser Fall zeigt zweierlei: Zum einen ist die Bandbreite ursächlicher KIF23-Varianten größer als lange angenommen, weshalb sich die molekulare Diagnostik nicht allein auf die bekannte Gründervariante p.P916R beschränken sollte. Zum anderen kann das klinische Bild im Einzelfall über die klassische Trias aus Blässe, Ikterus und Splenomegalie hinausgehen und zusätzlich eine Lebervergrößerung, erhöhte Leberwerte oder eine Gedeihstörung umfassen.

MKLP1 wirkt dabei nicht isoliert, sondern bildet gemeinsam mit dem Protein RACGAP1 (auch als MgcRacGAP bezeichnet) einen gemeinsamen Funktionskomplex, der in der Fachliteratur als Centralspindlin bezeichnet wird. Centralspindlin lagert sich in der späten Mitose an der zentralen Spindel und anschließend am kontraktilen Ring an und koordiniert von dort aus die eigentliche Durchschnürung der Zelle. RACGAP1 liegt auf einem anderen Chromosom als KIF23, nämlich auf Chromosom 12, und wirkt als GTPase-aktivierendes Protein: Es reguliert die Aktivität kleiner Schaltproteine (Rho-GTPasen), die für den Aufbau des kontraktilen Rings notwendig sind. Fällt diese Funktion durch eine Genvariante aus, bricht dieselbe Teilungsmaschinerie zusammen wie bei einer KIF23-Variante - nur über einen anderen Baustein desselben Komplexes.

Die Entdeckung von RACGAP1 als zweitem ursächlichen CDA-III-Gen erfolgte in zwei Schritten. 2022 beschrieb eine Arbeitsgruppe erstmals eine RACGAP1-Variante bei einem einzelnen, nicht familiär gehäuften (sporadischen) Fall von CDA III und leitete daraus die Hypothese ab, dass eine gestörte Centralspindlin-Funktion die zugrunde liegende Störung erklärt. Erst 2023 gelang einer weiteren Arbeitsgruppe der Nachweis, dass biallelische - also von beiden Elternteilen ererbte - RACGAP1-Varianten auch eine eigenständige, autosomal-rezessiv vererbte Familienform von CDA III verursachen, die dem klassischen KIF23-Bild stark ähnelt. Damit lässt sich das ursprünglich rein morphologisch definierte Krankheitsbild inzwischen auf zwei molekular unterschiedliche, aber mechanistisch eng verwandte Ursachen zurückführen, die beide Komponenten desselben Centralspindlin-Komplexes betreffen.

Zytokinese: normaler Ablauf im Vergleich zur Störung bei CDA III

Normale erythroide Zellteilung

MKLP1 (KIF23) und RACGAP1 organisieren den zentralen Spindelapparat zwischen den Tochterkernen

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Die Zelle schnürt sich vollständig durch

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Zwei normal große Tochterzellen mit je einem Zellkern entstehen

Zellteilung bei CDA III

Eine Variante in KIF23 oder RACGAP1 beeinträchtigt die Funktion von MKLP1 im Spindelapparat

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Die Durchschnürung der Zelle bleibt unvollständig oder unterbleibt

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Ein Gigantoblast mit mehreren, teils zahlreichen Zellkernen entsteht

Der genetische Defekt trifft nicht das Hämoglobin oder die Zellmembran, sondern die Teilungsmaschinerie selbst - anders als etwa bei einer Thalassämie ist die Anämie bei CDA III also Folge einer gestörten Zellvermehrung, nicht einer gestörten Hämoglobinbildung.

Auf zellulärer Ebene resultieren aus der gestörten Zytokinese zwei miteinander verknüpfte Phänomene: eine ineffektive Erythropoese, bei der fehlgebildete Vorläuferzellen bereits im Knochenmark zugrunde gehen, sowie eine begleitende Hämolyse der wenigen tatsächlich freigesetzten, aber funktionell beeinträchtigten roten Blutkörperchen. Beide Prozesse sind bei CDA III in der Regel deutlich schwächer ausgeprägt als bei schweren Verlaufsformen von CDA I oder II, was die meist mildere Anämie erklärt. Als Reaktion auf den chronischen Zellverlust reagiert das Knochenmark mit einer gesteigerten Vorläuferzellproduktion; diese kompensatorische Hyperplasie bleibt jedoch, dem Grundprinzip aller CDA entsprechend, ineffektiv, sodass sich die gesteigerte Produktion nicht in einer entsprechend erhöhten Retikulozytenzahl niederschlägt.

Dieses Grundmuster - viel Produktion, aber wenig funktionierendes Endprodukt - findet sich in ähnlicher Form auch bei anderen Erkrankungen mit ineffektiver Erythropoese, etwa bei schweren Formen der Thalassämie oder bei myelodysplastischen Syndromen, wenn auch mit jeweils anderen molekularen Ursachen. Der gemeinsame Nenner ist ein programmierter Zelltod (Apoptose) eines erheblichen Teils der Vorläuferzellen bereits im Knochenmark, bevor sie das periphere Blut überhaupt erreichen. Bei CDA III ist dieser vorzeitige Untergang unmittelbar mechanistisch erklärbar: Zellen mit mehreren, teils stark vergrößerten Zellkernen sind funktionell so stark beeinträchtigt, dass sie die Qualitätskontrolle der Knochenmarknische nicht durchlaufen und aussortiert werden, anstatt zu funktionsfähigen Erythrozyten heranzureifen.

Warum bestimmte familiäre Formen zusätzlich Netzhautveränderungen und eine erhöhte Neigung zu monoklonalen Gammopathien zeigen, ist molekular noch nicht abschließend geklärt. Da MKLP1 und verwandte Zytokinese-Proteine nicht nur in erythroiden Vorläuferzellen, sondern grundsätzlich in allen sich teilenden Zellen des Körpers eine Rolle spielen, wird diskutiert, ob diese genotypspezifischen Langzeitrisiken Ausdruck einer subtilen, über die Blutbildung hinausgehenden Wirkung derselben gestörten Zellteilungsmaschinerie in anderen Gewebe- und Zelltypen wie Netzhautzellen oder Plasmazellen sein könnten. Ein früher Hinweis in diese Richtung stammt bereits aus der Kopplungsanalyse von 1997/2000: Noch bevor KIF23 als tatsächliches ursächliches Gen identifiziert war, zeigten Genexpressionsdaten aus der zunächst eingegrenzten Chromosomenregion 15q22 eine Aktivität nicht nur in erythroiden Vorläuferzellen, sondern auch in B-Zellen und Netzhautzellen - also genau in den drei Gewebetypen, die bei der klassischen KIF23-Form später klinisch betroffen sein können. Dieser Befund ersetzt keinen bewiesenen Kausalmechanismus, passt aber auffällig zu dem beobachteten klinischen Muster. Belastbare mechanistische Daten hierzu stehen jedoch noch aus, weshalb dieser Zusammenhang bislang als Beobachtung aus der Familienlangzeitbetreuung und nicht als bewiesener Kausalmechanismus zu werten ist.

Zwei Meilensteine auf dem Weg zur zweiten CDA-III-Genursache

2022: erster sporadischer Fall

Ein einzelnes Kind mit CDA III ohne betroffene Familienangehörige

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RACGAP1-Varianten werden erstmals mit CDA III in Verbindung gebracht

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Hypothese: gestörtes Centralspindlin als gemeinsamer Mechanismus mit KIF23

2023: familiäre Bestätigung

Biallelische RACGAP1-Varianten bei mehreren Betroffenen einer Familie

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Autosomal-rezessiver Erbgang wird erstmals eindeutig belegt

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RACGAP1 etabliert sich als zweites eigenständiges CDA-III-Gen

Zwischen dem ersten Verdacht bei einem einzelnen Kind und dem Nachweis eines eigenständigen erblichen Verlaufsmusters lagen nur rund anderthalb Jahre - ein Beispiel dafür, wie schnell sich das Wissen zu extrem seltenen Erkrankungen durch einzelne gut dokumentierte Fälle weiterentwickeln kann.

4. Symptome und klinisches Bild

Das klinische Bild von CDA Typ III ist bei den meisten Familien vergleichsweise mild ausgeprägt – deutlich milder als bei vielen Verläufen von CDA Typ I oder II. Die Beschwerden entstehen dadurch, dass ein Teil der im Knochenmark gebildeten roten Blutkörperchen nicht in ausreichender Zahl und Qualität ins Blut gelangt (ineffektive Erythropoese) und die vorhandenen roten Blutkörperchen zugleich vermehrt vorzeitig abgebaut werden (Hämolyse). Wie stark sich das im Alltag eines Kindes bemerkbar macht, hängt vom Hämoglobinwert, von der Retikulozytenzahl, von einer möglichen Organbeteiligung und von der körperlichen Belastbarkeit ab – zwei Kinder mit demselben Laborwert können den Alltag ganz unterschiedlich erleben.

Wichtig ist außerdem, Müdigkeit und Blässe nicht vorschnell allein der CDA Typ III zuzuschreiben: Auch bei Kindern mit bekannter Diagnose können ein zusätzlicher Eisen-, Vitamin-B12- oder Folsäuremangel, eine Schilddrüsenunterfunktion, unzureichender Schlaf oder ein banaler Infekt die Erschöpfung verstärken und sollten bei einer spürbaren Verschlechterung als mögliche eigenständige Ursachen mitbedacht werden. Eine alleinige Zuschreibung auf die Grunderkrankung kann sonst dazu führen, dass eine gut behandelbare Zusatzursache übersehen wird.

Im Vordergrund steht eine chronische, meist milde bis moderate Blutarmut mit Blässe und rascherer Ermüdbarkeit als bei gleichaltrigen Kindern. Für Eltern oft leichter zu beurteilen als der Hautton, der auch von Veranlagung und Sonnenexposition abhängt, ist ein Blick auf die Bindehaut der Augen oder auf die Mundschleimhaut: Eine blasse statt kräftig rosafarbene Färbung dort kann ein zusätzlicher Hinweis auf eine tatsächliche Verschlechterung der Blutarmut sein, ersetzt aber keine Blutbildkontrolle. Durch den erhöhten Abbau roter Blutkörperchen kann ein leichter Ikterus – eine Gelbfärbung von Haut und Augen – auffallen, der bei manchen Kindern nur zeitweise oder verstärkt unter Belastung, etwa bei fieberhaften Infekten, sichtbar wird. Ursache ist eine vermehrte Freisetzung von indirektem (unkonjugiertem) Bilirubin beim Abbau roter Blutkörperchen in der Milz: Übersteigt die anfallende Bilirubinmenge vorübergehend die Verarbeitungskapazität der Leber, färbt der Farbstoff Haut und Skleren gelblich - derselbe Mechanismus, der auch der bekannten Neugeborenengelbsucht zugrunde liegt, hier aber chronisch statt vorübergehend auftritt. Eine Vergrößerung der Milz (Splenomegalie) kommt vor, ist aber nicht bei jedem betroffenen Kind ausgeprägt und für sich genommen kein Kriterium, das über Schweregrad oder Diagnose entscheidet. Anders als bei vielen schweren Verläufen von CDA Typ I oder II benötigen die meisten Kinder mit der klassischen, dominant vererbten KIF23-Form keine regelmäßigen Bluttransfusionen; Schule und Sport lassen sich in der Regel an den individuellen Hämoglobinwert anpassen, ohne grundsätzliche Einschränkungen.

Die Milzgröße wird bei der körperlichen Untersuchung meist durch vorsichtiges Abtasten des linken Oberbauchs unterhalb des Rippenbogens beurteilt und bei Bedarf per Ultraschall objektiviert und in Zentimetern unterhalb des Rippenbogenrands dokumentiert. Entscheidend ist dabei weniger der einzelne Messwert als die Verlaufsbeobachtung: Eine seit Jahren stabile, leicht vergrößerte Milz hat eine andere Bedeutung als eine Milz, die sich innerhalb weniger Wochen deutlich vergrößert - Letzteres sollte immer eine zeitnahe ärztliche Abklärung nach sich ziehen.

Netzhautveränderungen und angioide Streifen

Bei einem Teil der Familien mit der klassischen KIF23-Variante wurden zusätzlich Veränderungen der Netzhaut beschrieben, insbesondere sogenannte angioide Streifen – rissartige Veränderungen in der Bruch-Membran hinter der Netzhaut – sowie Makulaveränderungen, die langfristig das zentrale Sehen beeinträchtigen können. Angioide Streifen sind kein Merkmal, das ausschließlich bei CDA Typ III vorkommt: Augenärztlich sind sie auch von anderen, meist im Erwachsenenalter auffälligen Erkrankungen bekannt, die die elastischen Fasern der Bruch-Membran verändern, etwa der Pseudoxanthoma elasticum oder dem Morbus Paget des Knochens. Bei CDA Typ III werden sie als eigenständiger, mit der gestörten Zellteilungsmaschinerie assoziierter Befund eingeordnet. Diese Befunde wurden vor allem in einer großen, über mehrere Generationen untersuchten nordschwedischen Familie dokumentiert: In der 1997 veröffentlichten Erstbeschreibung dieses Zusammenhangs fielen bei sechs untersuchten Patienten aus dieser Familie Sehstörungen mit Makuladegeneration und angioiden Streifen auf. Sie sind bislang nicht in jeder CDA-III-Familie in gleicher Häufigkeit beschrieben. Da sich Sehstörungen oft erst im Verlauf entwickeln, ist eine augenärztliche Mitbetreuung vor allem bei bekannter KIF23-Familienanamnese oder bei visuellen Symptomen sinnvoll; ein festes Kontrollintervall wird individuell festgelegt.

Monoklonale Gammopathie und Langzeitrisiko

Eine weitere, erst im Erwachsenenalter relevante Beobachtung aus derselben schwedischen Familie ist eine auffällig erhöhte Häufigkeit monoklonaler Gammopathien: Im Blut lässt sich dabei ein einheitliches Immunglobulin nachweisen, das von einem einzelnen Plasmazellklon stammt. In der 1997 publizierten Familienuntersuchung wiesen 20 Prozent der untersuchten erwachsenen Familienmitglieder entweder eine monoklonale Gammopathie oder bereits ein manifestes multiples Myelom auf. Für Kinder mit CDA III bedeutet das nicht, dass eine onkologische Erkrankung vorprogrammiert wäre – das Risiko wurde in einer spezifischen familiären Kohorte erwachsener Betroffener beobachtet und betrifft nicht automatisch jedes Kind mit dieser Diagnose, zumal sich die 20 Prozent auf eine einzelne, besonders gut untersuchte Familie beziehen und sich nicht ohne Weiteres auf jede neu diagnostizierte Familie mit einer anderen zugrundeliegenden Variante übertragen lassen. Wichtig ist trotzdem, dass diese Familienbeobachtung dokumentiert wird, damit sie beim Übergang in die Erwachsenenmedizin bekannt ist und in die dortige Nachsorge einfließen kann.

Insgesamt zeigt sich bei CDA Typ III ein Nebeneinander aus einer meist gut tolerierten chronischen Anämie und einigen selteneren, aber ernstzunehmenden Langzeitaspekten, die vor allem an bestimmten Genotyp- und Familienkonstellationen hängen. Deshalb wird der Schweregrad nie an einem einzelnen Symptom oder Laborwert festgemacht, sondern immer im Zusammenhang von Blutbild, Organbefunden und individuellem Verlauf beurteilt.

Im Alltag äußert sich eine chronische, auch nur mild bis moderat ausgeprägte Anämie oft weniger dramatisch als eine akute Blutarmut, kann aber dennoch spürbar sein: Manche Kinder wirken in der Schule schneller erschöpft, brauchen längere Erholungspausen nach körperlicher Anstrengung oder zeigen eine geringere Ausdauer beim Sport als gleichaltrige Mitschüler, ohne dass dies auf den ersten Blick als Krankheitszeichen erkennbar wäre. Solche subtilen Belastungsgrenzen lassen sich am ehesten erkennen, wenn Eltern, Lehrkräfte und das behandelnde Team im Gespräch bleiben und die Alltagsbelastbarkeit - nicht nur der Hämoglobinwert - regelmäßig gemeinsam eingeordnet wird.

5. Diagnostik

Die Diagnose einer CDA Typ III stützt sich nie auf einen einzigen Befund, sondern auf das Zusammenspiel aus Blutbild, Knochenmarkmorphologie und molekulargenetischer Untersuchung. Gerade weil die Erkrankung extrem selten ist, lohnt sich eine strukturierte Stufendiagnostik, um sie sicher von anderen, teils behandelbaren Ursachen ähnlicher Blutbildveränderungen abzugrenzen. Wie bei vielen seltenen Erkrankungen kann zwischen ersten auffälligen Blutbildbefunden und der gesicherten Diagnose einige Zeit vergehen, insbesondere wenn ein Kind zunächst wegen einer vermeintlich gewöhnlichen Anämie behandelt wird, bevor die untypische Knochenmarkmorphologie den entscheidenden Hinweis liefert.

Blutbild und Hämolyseparameter

Am Anfang steht ein großes Blutbild mit Differenzialblutbild und Hämolyseparametern. Typisch ist eine chronische Anämie mit verändertem mittlerem Zellvolumen (MCV) der roten Blutkörperchen; Hämoglobinwert und MCV allein erlauben jedoch keine sichere Diagnose, weil ähnliche Veränderungen auch bei Vitaminmangel oder anderen Knochenmarkerkrankungen auftreten können. Wichtig ist dabei, alle Werte anhand altersspezifischer Referenzbereiche zu beurteilen, da sich normale Hämoglobin- und MCV-Werte bei Kindern je nach Alter deutlich unterscheiden und ein Wert, der bei einem Kleinkind auffällig wäre, bei einem Jugendlichen im Normbereich liegen kann. Die Retikulozytenzahl – die Zahl junger, gerade erst aus dem Knochenmark ausgeschwemmter roter Blutkörperchen – ist für das Ausmaß der Knochenmarkaktivität eher niedrig, weil ein erheblicher Teil der Vorläuferzellen die Reifung gar nicht erfolgreich abschließt und bereits im Knochenmark zugrunde geht. Durch den chronisch erhöhten Abbau roter Blutkörperchen kann außerdem das indirekte Bilirubin erhöht sein, was den bereits erwähnten milden Ikterus mit erklärt.

Knochenmarkuntersuchung: die namensgebenden Gigantoblasten

Den entscheidenden diagnostischen Hinweis liefert in der Regel die Knochenmarkpunktion. Sie zeigt bei CDA Typ III eine besonders eindrucksvolle und historisch namensgebende Morphologie: sehr große, mehrkernige erythroide Vorläuferzellen, sogenannte Gigantoblasten, die nach Angaben genetischer Referenzdatenbanken bis zu zwölf Zellkerne in einer einzigen Zelle enthalten können - gegenüber dem einen Zellkern einer gesunden Vorläuferzelle. Diese ausgeprägte Riesenzellbildung mit multiplen Kernen unterscheidet CDA Typ III morphologisch deutlich von den anderen klassischen CDA-Formen und ist meist schon im gefärbten Knochenmarkausstrich unter dem Mikroskop erkennbar.

Praktisch wird die Knochenmarkprobe bei Kindern meist aus dem hinteren Beckenkamm entnommen, in der Regel unter Sedierung oder in Kurznarkose, häufig kombiniert mit einer örtlichen Betäubung der Punktionsstelle. Der Eingriff dauert meist nur wenige Minuten; untersucht werden sowohl ein Ausstrich für die mikroskopische Beurteilung der Zellmorphologie als auch, falls nötig, eine kleine Gewebestanze (Biopsie) für ergänzende Spezialuntersuchungen. Für die meisten Kinder ist die eigentliche Belastung durch den Eingriff selbst geringer, als Eltern zunächst befürchten, gerade weil er heute standardmäßig unter ausreichender Schmerz- und Sedierungsbegleitung durchgeführt wird.

Ergänzend zur reinen Mikroskopie kann in unklaren Fällen eine durchflusszytometrische Untersuchung des Knochenmarks helfen, insbesondere um eine bösartige Erkrankung wie eine akute Leukämie oder ein myelodysplastisches Syndrom sicher auszuschließen: Die Gigantoblasten bei CDA III zeigen dabei ein reifes, erythroides Oberflächenmuster ohne die für Leukämien typischen unreifen Blastenmarker. Eine Chromosomenanalyse (Zytogenetik) des Knochenmarks ist bei typischem Befund nicht zwingend erforderlich, wird aber häufig ergänzend durchgeführt, um erworbene chromosomale Veränderungen auszuschließen, die eher für eine myelodysplastische Erkrankung als für eine angeborene CDA sprechen würden.

Bildgebende und augenärztliche Zusatzdiagnostik

Bildgebende Verfahren spielen bei CDA Typ III eine ergänzende, keine führende Rolle. Eine Ultraschalluntersuchung des Bauchraums kann eine vermutete Milzvergrößerung objektivieren. Bei relevanter Transfusionshistorie oder Verdacht auf erhöhte Eisenspeicher kann eine MRT-gestützte Eisenquantifizierung von Leber oder Herz sinnvoll sein – bei der überwiegend milden klassischen Form ist dieses Risiko allerdings geringer einzuschätzen als bei schweren Verläufen von CDA Typ I oder II. Zusätzlich gehört bei bekannter KIF23-Familienanamnese oder bei visuellen Auffälligkeiten eine augenärztliche Untersuchung mit Fundusspiegelung – bei Bedarf ergänzt durch eine optische Kohärenztomografie (OCT) – zur Diagnostik, um angioide Streifen oder Makulaveränderungen frühzeitig zu erfassen. Die OCT liefert dabei hochauflösende Querschnittsbilder der Netzhautschichten und kann feine Makulaveränderungen oft schon nachweisen, bevor sie das Sehvermögen messbar beeinträchtigen - ein Vorteil gegenüber der reinen Fundusspiegelung, die vor allem fortgeschrittenere Befunde sicher erkennt. Eine Echokardiografie zur Beurteilung einer möglichen Eisenablagerung am Herzen ist bei der überwiegend milden klassischen Verlaufsform nur in den seltenen Fällen mit relevanter Transfusionshistorie oder nachgewiesener schwerer Eisenüberladung angezeigt, nicht routinemäßig bei jedem Kind mit CDA III.

Molekulargenetische Diagnostik

Die molekulargenetische Untersuchung sichert die Diagnose und klärt zugleich den Erbgang. Bei der klassischen, autosomal-dominant vererbten Familienform wird gezielt nach Varianten im Gen KIF23 gesucht; bei unauffälligem KIF23-Befund, bei rezessivem Vererbungsmuster in der Familie oder bei untypischer Klinik sollte zusätzlich das Gen RACGAP1 berücksichtigt werden, das eine rezessive, CDA-III-ähnliche Form verursachen kann. In unklaren Fällen kommen inzwischen breitere genetische Panels zum Einsatz, die auch atypische oder bislang nicht eindeutig zugeordnete Formen erfassen können. Technisch hat sich die genetische Diagnostik in den vergangenen Jahren grundlegend gewandelt: Während früher meist gezielt nur ein einzelnes vermutetes Gen mittels Sanger-Sequenzierung untersucht wurde, ermöglichen heutige Hochdurchsatz-Verfahren (Next-Generation-Sequencing) die gleichzeitige Analyse vieler Gene oder sogar des gesamten Exoms in einem einzigen Untersuchungsschritt. Das erhöht die Chance, auch seltene oder untypische ursächliche Varianten zu finden, ohne dass vorab exakt bekannt sein muss, welches der infrage kommenden Gene tatsächlich betroffen ist. Besonders wertvoll wird die molekulare Diagnostik dann, wenn Morphologie und Klinik nicht eindeutig zusammenpassen, wenn eine folgenreiche oder irreversible Therapieentscheidung ansteht oder wenn die Beratung von Familienangehörigen von einem exakten Genotyp abhängt – denn nur die molekulare Diagnose erlaubt eine verlässliche Aussage zum Wiederholungsrisiko für Geschwister oder zukünftige Kinder.

Da inzwischen auch außerhalb der ursprünglich beschriebenen Familien einzelne neue KIF23- und RACGAP1-Varianten gefunden werden, lässt sich nicht jeder genetische Befund sofort eindeutig einordnen. Wird eine bislang nicht beschriebene Veränderung entdeckt, wird sie zunächst häufig als Variante unklarer Signifikanz (VUS) eingestuft: Es ist zu diesem Zeitpunkt noch nicht abschließend geklärt, ob sie tatsächlich krankheitsverursachend ist oder eine harmlose genetische Normvariante darstellt. In solchen Fällen helfen die Untersuchung weiterer Familienmitglieder (segregiert die Variante mit der Erkrankung in der Familie?), ergänzende Zellstudien sowie der Abgleich mit wachsenden Referenzdatenbanken, den Befund im Verlauf sicherer einzuordnen. Eltern sollten wissen, dass eine zunächst als VUS eingestufte Variante bei eindeutigem Gigantoblasten-Befund im Knochenmark klinisch weiterhin ernst genommen wird, auch wenn ihre genaue Bedeutung erst mit der Zeit - etwa durch weitere gemeldete Fälle weltweit - abschließend geklärt werden kann.

Bei der dominanten KIF23-Form gibt ein betroffener Elternteil die Variante statistisch gesehen mit einer Wahrscheinlichkeit von 50 Prozent an jedes Kind weiter, wobei der Schweregrad innerhalb einer Familie unterschiedlich ausfallen kann. Bei rezessiven RACGAP1-assoziierten Formen können hingegen beide Eltern gesunde, unauffällige Träger sein; auch hier bestimmt erst die molekulare Diagnose das tatsächliche Wiederholungsrisiko für die Familie.

Klassifikation und Differenzialdiagnosen

CDA Typ III gehört zu den klassischen, seit Langem morphologisch definierten Formen der kongenitalen dyserythropoetischen Anämien (CDA I bis III), die inzwischen zunehmend durch eine molekulargenetische Klassifikation ergänzt werden. Die Identifikation von KIF23 im Jahr 2013 lieferte erstmals eine mechanistische Erklärung für die seit Jahrzehnten bekannte schwedische und amerikanische Familienform und ordnete sie einem konkreten Zytokinesedefekt zu. Vor 2013 stützte sich die Diagnose einer CDA Typ III praktisch ausschließlich auf die charakteristische Knochenmarkmorphologie in Kombination mit einer passenden Familienanamnese; eine genetische Bestätigung im heutigen Sinne war schlicht nicht möglich. Seit der Verfügbarkeit der molekularen Diagnostik lässt sich die Diagnose nicht nur absichern, sondern auch bei untypischer oder blander Familienanamnese - etwa bei den erst später entdeckten rezessiven RACGAP1-Formen oder bei sporadischen Neumutationen - überhaupt erst zuverlässig stellen. Für die klinische Praxis bleibt die Abgrenzung zu anderen Ursachen ähnlicher Blutbildveränderungen zentral:

CDA Typ III und CDA Typ II im Vergleich: Knochenmarkbild und Genetik

CDA Typ III

Sehr große, mehrkernige Erythroblasten (Gigantoblasten) mit teils zahlreichen Zellkernen

↓

Genetische Bestätigung über KIF23 (dominante Form) oder RACGAP1 (rezessive Form)

CDA Typ II

Vorwiegend binukleäre Erythroblasten, keine ausgeprägten Riesenzellen

↓

Genetische Bestätigung über SEC23B

Zellgröße und Kernzahl im Knochenmark liefern einen ersten Hinweis; die molekulargenetische Untersuchung sichert die Unterscheidung zwischen den CDA-Subtypen ab.

Eine ganz andere Gruppe von Differenzialdiagnosen betrifft Erkrankungen der Zellmembran statt der Zellteilung, allen voran die hereditäre Sphärozytose. Dort sind die roten Blutkörperchen selbst - nicht ihre Vorläuferzellen im Knochenmark - fehlerhaft aufgebaut und nehmen im Blutausstrich eine kugelige statt die normale bikonkave Scheibenform an, was zu einem vorzeitigen Abbau in der Milz führt. Anämie, Ikterus und Splenomegalie können dabei ähnlich aussehen wie bei CDA Typ III, doch fehlen die für CDA III typischen Gigantoblasten im Knochenmark vollständig, und ursächlich sind hier andere Gene, die Strukturproteine der Zellmembran wie Spektrin oder Ankyrin betreffen. In der Praxis lässt sich diese Differenzialdiagnose meist schon durch den Blutausstrich und gegebenenfalls eine osmotische Resistenzmessung der Erythrozyten von CDA Typ III abgrenzen, ohne dass es einer Knochenmarkpunktion bedarf.

Diese Abgrenzung ist mehr als eine akademische Übung: Nur eine korrekt zugeordnete Diagnose verhindert unnötige Therapien, ermöglicht eine passende Familienberatung und legt fest, welche Verlaufskontrollen – etwa augenärztliche oder laborchemische – für das jeweilige Kind tatsächlich sinnvoll sind.

Ein Beispiel verdeutlicht das: Wird eine CDA Typ III fälschlich als Vitaminmangelanämie eingeordnet, erhält das Kind möglicherweise über Monate wirkungslose Vitaminpräparate, während die eigentliche Ursache und mögliche Organrisiken unbeachtet bleiben. Wird sie umgekehrt vorschnell mit einer myelodysplastischen Erkrankung verwechselt, drohen unnötige Sorgen und unter Umständen sogar invasive Zusatzuntersuchungen, die bei einer gutartigen angeborenen Störung der Zellteilung nicht erforderlich sind. Eine sorgfältige Stufendiagnostik schützt Kinder und Familien vor beiden Extremen: vor einer verzögerten richtigen Diagnose ebenso wie vor einer überschießenden, nicht gerechtfertigten Abklärung.

6. Warnzeichen-Ampel bei CDA Typ III

Wann ist bei CDA Typ III schnelles Handeln nötig?

Diese Ampel hilft einzuordnen, wann Beobachten reicht, wann ein zeitnaher Arzttermin sinnvoll ist und wann es sich um einen Notfall handelt. Sie gilt ausdrücklich für Kinder mit bestätigter CDA Typ III oder mit laufender Diagnostik nach begründetem Verdacht (etwa durch ein auffälliges Blutbild oder eine bekannte Familienmutation) - nicht für gesunde Kinder ohne diese Diagnose. Zeichen wie Blässe, Müdigkeit oder leichtes Fieber sind bei Kindern ganz allgemein meist harmlos; hier werden sie deshalb bewusst nur im Zusammenhang mit einer bereits bekannten CDA Typ III bewertet, weil die Erkrankung sie in diesem Rahmen zu einem eigenständigen Warnzeichen machen kann.

Blutarmut & Belastbarkeit Gelbfärbung (Ikterus) Bauch, Milz & Galle Sehen & Augen Fieber ohne Milz

7. Therapie

Für CDA Typ III gibt es keine ursächliche Behandlung, die den zugrunde liegenden Zytokinesedefekt korrigiert. Die Therapie ist deshalb konsequent supportiv und richtet sich nach dem individuellen Ausmaß der Anämie sowie nach organspezifischen Langzeitrisiken – nicht nach einem einzelnen Laborwert.

Im Zentrum steht die Frage, ob eine klinisch relevante Anämie vorliegt oder ob ein Kind seinen chronisch niedrigen Hämoglobinwert gut kompensiert. Die meisten Kinder und Jugendlichen mit der klassischen, dominant vererbten KIF23-Form kommen ohne regelmäßige Bluttransfusionen aus; eine dauerhafte Transfusionsstrategie ist bei dieser milden bis moderaten Verlaufsform untypisch und bleibt seltenen, besonders ausgeprägten Einzelfällen vorbehalten. Transfusionen werden gezielt eingesetzt, wenn Symptome wie ausgeprägte Erschöpfung, Belastungsintoleranz oder ein rasch fallender Hämoglobinwert dies erfordern – nicht, um einen Zahlenwert allein zu normalisieren.

Diese symptomorientierte statt rein laborwertorientierte Herangehensweise ist bei chronischen, gut kompensierten Anämien im Kindesalter allgemein üblich: Ein Kind, das trotz niedrigem Hämoglobinwert aktiv, konzentrationsfähig und altersgerecht belastbar ist, benötigt in der Regel keine Transfusion allein aufgrund eines Zahlenwerts. Therapieentscheidungen werden deshalb im Gespräch zwischen dem behandelnden hämatologischen Team und der Familie getroffen und regelmäßig überprüft, insbesondere wenn sich Symptome, Wachstum oder Belastbarkeit im Verlauf ändern.

Eine Splenektomie ist bei CDA III nicht durch belastbare Evidenz gestützt; eine gelegentlich vorhandene Splenomegalie allein rechtfertigt den Eingriff nicht, zumal die Milzentfernung lebenslange Infektionsrisiken mit sich bringt. Ebenso ist eine Stammzelltransplantation für die gewöhnliche, klassische Verlaufsform nicht gerechtfertigt – ihr Risiko steht in keinem Verhältnis zu einer meist milden, gut tolerierten Anämie. Für die neu beschriebenen, extrem seltenen schweren rezessiven RACGAP1-Formen wird eine solche Option in der Literatur allenfalls theoretisch diskutiert, ohne dass sich daraus bereits eine Behandlungsempfehlung ableiten lässt.

Kommt es - etwa durch wiederholte Transfusionen oder durch die bei CDA III typische gesteigerte Eisenaufnahme im Darm - zu einer laborchemisch nachgewiesenen Eisenüberladung, richtet sich die Behandlung nach denselben Grundprinzipien wie bei anderen chronischen Anämien mit Eisenüberladung: In erster Linie werden Eisenspeicherwerte wie das Ferritin sowie, bei relevantem Verdacht, eine MRT-gestützte Eisenquantifizierung von Leber und Herz zur Verlaufskontrolle herangezogen. Bei bestätigter, klinisch relevanter Überladung kommt eine medikamentöse Eisenchelat-Therapie infrage; in der Kinderheilkunde stehen dafür sowohl oral einzunehmende Wirkstoffe wie Deferasirox als auch, seltener, subkutan oder intravenös verabreichtes Deferoxamin zur Verfügung. Welcher Wirkstoff, welche Dosis und welches Kontrollintervall im Einzelfall sinnvoll sind, entscheidet das behandelnde hämatologische Zentrum anhand von Eisenwerten, Alter und Verträglichkeit. Ein 2025 publizierter Fallbericht eines Kindes mit CDA III unterstreicht diesen Punkt ausdrücklich und empfiehlt eine langfristige Überwachung insbesondere von Eisenstatus und Milzgröße als festen Bestandteil der Nachsorge, auch wenn das betroffene Kind aktuell keine Transfusionen benötigt.

Werden ausnahmsweise doch Transfusionen notwendig, gelten dieselben allgemeinen Grundsätze der Transfusionsmedizin wie bei anderen chronischen Anämien im Kindesalter: Verwendet werden leukozytendepletierte, auf die Blutgruppenmerkmale des Kindes abgestimmte Erythrozytenkonzentrate, wobei die Transfusionsschwelle nicht an einem starren Hämoglobinwert, sondern an den individuellen Symptomen und der Belastbarkeit des Kindes ausgerichtet wird. Vor einer möglichen, wenn auch seltenen Splenektomie sind die üblichen Vorsichtsmaßnahmen bei anstehender Milzentfernung im Kindesalter zu beachten: eine vollständige Impfung gegen bekapselte Bakterien wie Pneumokokken, Meningokokken und Haemophilus influenzae Typ b möglichst einige Wochen vor dem Eingriff sowie, insbesondere bei jüngeren Kindern, eine vorübergehende Antibiotika-Dauerprophylaxe nach der Operation. Diese Maßnahmen entsprechen der allgemeinen pädiatrisch-hämatologischen Praxis vor Splenektomien unabhängig von der zugrunde liegenden Erkrankung und sind nicht CDA-III-spezifisch.

Angesichts der Seltenheit von CDA III profitieren betroffene Familien in der Regel davon, wenn Betreuung und Verlaufskontrolle an einem Zentrum mit Erfahrung in pädiatrischer Hämatologie gebündelt werden, das bei Bedarf eng mit Augenheilkunde und, im Fall einer familiär bekannten RACGAP1- oder KIF23-Variante, mit der Humangenetik zusammenarbeitet. Eine solche interdisziplinäre Anbindung erleichtert es, seltene Verläufe richtig einzuordnen, unnötige Doppeluntersuchungen zu vermeiden und die in diesem Artikel beschriebenen Kontrollintervalle individuell an das jeweilige Kind anzupassen.

Die passende Betreuungsstrategie hängt außerdem vom zugrunde liegenden Genotyp ab, weil sich dominante und rezessive CDA-III-Formen in ihrer Datenlage deutlich unterscheiden:

Betreuung nach Genotyp: zwei unterschiedlich gut charakterisierte Verlaufsformen

Klassische dominante KIF23-Form

Gut dokumentiert an großen Familien in Schweden und den USA

↓

Meist milde bis moderate Anämie ohne regelmäßige Transfusionen

↓

Bekannte organspezifische Langzeitrisiken an Augen und Plasmazellen

↓

Etablierte Überwachungsroutine für betroffene Familienmitglieder

Rezessive RACGAP1-Form

Erst kürzlich molekular beschrieben, wenige Fälle bekannt

↓

Schweregrad und Organrisiken bislang unzureichend charakterisiert

↓

Therapie ebenfalls supportiv, Überwachung stärker individualisiert

↓

Molekulare Diagnose entscheidend für Einordnung und Familienberatung

Beide Formen werden supportiv behandelt – doch nur für die klassische dominante Familienform liegen jahrzehntelange Verlaufsdaten vor, auf denen sich ein planbares Nachsorgeschema stützen lässt.

Zur Therapie gehört außerdem die frühzeitige Einbindung spezialisierter Zentren, sobald Morphologie und Klinik nicht eindeutig zusammenpassen, eine irreversible Maßnahme wie eine Splenektomie erwogen wird oder die Familienberatung von einem exakten Genotyp abhängt. In diesen Situationen wird die molekulare Diagnostik von KIF23 und – bei passendem Erbgang oder atypischem Bild – RACGAP1 therapieentscheidend.

8. Prognose, Risikostratifizierung und Verlauf

Die klassische, dominant vererbte KIF23-Form von CDA III gilt als eine der prognostisch günstigeren angeborenen dyserythropoetischen Anämien. Die Risikoeinschätzung darf sich aber nicht auf das Blutbild beschränken, sondern muss genotyp- und familienspezifische Langzeitrisiken mit einbeziehen.

Für die reine Blutbildung ist der Verlauf meist stabil: Betroffene Kinder wachsen häufig mit einer chronischen, aber gut kompensierten Anämie auf, ohne dass sich die Situation im Kindesalter dramatisch verschlechtert. Der Schweregrad kann jedoch selbst innerhalb derselben Familie und bei derselben KIF23-Variante variieren – zwei Kinder mit identischem Genbefund können unterschiedlich stark betroffen sein. Für eine solche Variabilität innerhalb derselben Familie werden in der Genetik allgemein zusätzliche, bislang nicht im Detail identifizierte Erbfaktoren (sogenannte Modifikatorgene) sowie individuelle Unterschiede in der Kompensationsfähigkeit des Knochenmarks diskutiert - ein Phänomen, das auch bei vielen anderen erblichen Bluterkrankungen mit einheitlicher ursächlicher Variante bekannt ist. Deshalb wird der Verlauf individuell verfolgt: Ein Kind mit stabilem, chronischem Befund toleriert denselben Hämoglobinwert oft anders als ein Kind mit rasch fortschreitender Verschlechterung, und nur Letzteres benötigt eine Anpassung der Betreuung. Eine solche Anpassung kann bedeuten, dass Blutbildkontrollen vorübergehend engmaschiger erfolgen, dass zusätzliche Ursachen für die Verschlechterung - etwa ein begleitender Infekt oder ein zusätzlicher Eisen- oder Vitaminmangel - gezielt gesucht werden, oder dass in seltenen, ausgeprägten Fällen erstmals über eine Transfusion gesprochen wird.

Die Risikostratifizierung bei CDA III ist deshalb zweigleisig: Sie unterscheidet zwischen der hämatologischen Kurzzeitprognose (Anämieschwere, Transfusionsbedarf, Eisenstatus) und den organspezifischen Langzeitrisiken, die vor allem aus der Langzeitbeobachtung der großen schwedischen Västerbotten-Familie bekannt sind – Netzhautveränderungen mit angioiden Streifen sowie eine im Erwachsenenalter gehäuft auftretende monoklonale Gammopathie oder ein multiples Myelom, von denen in der ursprünglichen Familienuntersuchung von 1997 jeder fünfte erwachsene Betroffene (20 Prozent) berichtet wurde. Diese Beobachtungen stammen aus einer spezifischen, gut untersuchten Familienkohorte und lassen sich nicht automatisch auf jedes Kind mit CDA III übertragen: Ein Kind mit CDA III bekommt nicht zwangsläufig später ein Myelom, doch die Familienanamnese bleibt ein wichtiger Baustein der individuellen Risikoeinschätzung.

Im Vergleich der drei klassischen CDA-Formen ordnet die Fachliteratur CDA Typ III hämatologisch als die insgesamt am mildesten verlaufende Form ein: Während CDA Typ I und II häufiger mit ausgeprägterer Anämie, wiederkehrendem Transfusionsbedarf und einem entsprechend höheren Risiko für eine transfusionsbedingte Eisenüberladung einhergehen können, kommen die meisten Kinder mit der klassischen KIF23-Form von CDA III ohne regelmäßige Transfusionen aus. Diese Einordnung beruht auf der vergleichenden Beschreibung aller drei CDA-Haupttypen in der Fachliteratur und bedeutet nicht, dass CDA Typ III grundsätzlich risikofrei ist - die organspezifischen Langzeitrisiken bei Augen und Plasmazellen bestehen unabhängig vom Schweregrad der Anämie fort.

Neben Blutbild und Organbefunden gehört bei jeder chronischen Anämie im Kindesalter auch die Verlaufsbeobachtung von Wachstum und Entwicklung zur Prognoseeinschätzung: regelmäßiges Eintragen von Größe und Gewicht in die Wachstumskurve, Aufmerksamkeit für die pubertäre Entwicklung sowie ein Blick auf die schulische und psychosoziale Situation. Bei der überwiegend milden klassischen Verlaufsform von CDA III sind ausgeprägte Wachstums- oder Entwicklungsstörungen nicht die Regel; bleiben Größe oder Gewicht dennoch hinter der erwarteten Kurve zurück, sollte dies unabhängig von der CDA-Diagnose eigenständig abgeklärt werden, da hierfür meist andere Ursachen infrage kommen.

Für die Verlaufskontrolle bedeutet das: Bei der klassischen dominanten Form lässt sich die Prognose relativ zuverlässig anhand von Hämoglobin, Retikulozyten und Bilirubin im Zeitverlauf sowie anhand des bekannten Familienphänotyps einschätzen. Bei der rezessiven RACGAP1-Form ist die Datenlage jünger und dünner; hier stützt sich die Risikoeinschätzung stärker auf den Einzelfall und auf breitere genetische Panels, die verhindern sollen, dass atypische oder schwerere Verläufe fälschlich als „klassische", milde CDA III eingeordnet werden.

Insgesamt gilt: Die hämatologische Langzeitprognose der klassischen KIF23-Form ist überwiegend gut. Augenveränderungen und monoklonale Gammopathie sind zusätzliche, genotypabhängige Langzeitaspekte, die eine eigene, lebenslange Überwachung erfordern, ohne dass sie die grundsätzlich günstige Einschätzung der Blutbildungsstörung selbst infrage stellen. Wichtigstes Therapieziel bleibt eine möglichst normale Entwicklung bei minimaler Therapiebelastung – verbunden mit einer genotypangepassten Überwachung von Blutbild, Eisenstatus und, je nach Familienphänotyp, Augen und Plasmazellmarkern.

Zur Lebenserwartung bei CDA Typ III liegen keine gesonderten epidemiologischen Studien vor. Die verfügbaren Familienbeschreibungen und Fallserien deuten allerdings nicht darauf hin, dass die Anämie selbst bei der klassischen, milden Verlaufsform die Lebenserwartung verkürzt; entscheidend für die Langzeitprognose sind vielmehr die organspezifischen Begleitrisiken, allen voran eine mögliche Plasmazellerkrankung im Erwachsenenalter, die bei rechtzeitigem Erkennen behandelbar ist.

9. Komplikationen, Spätfolgen und Nachsorge

Weil die Anämie bei CDA III meist mild bis moderat verläuft, stehen in der Nachsorge weniger akute Blutungs- oder Transfusionskomplikationen im Vordergrund als die gezielte Überwachung organspezifischer Spätfolgen, die vor allem aus der klassischen KIF23-Familienform bekannt sind.

Die augenärztliche Mitbetreuung verdient besondere Aufmerksamkeit: Angioide Streifen und Makulaveränderungen wurden vor allem in der großen schwedischen Familie mit der klassischen KIF23-Variante beschrieben und können das zentrale Sehen langfristig beeinträchtigen. Ein pauschales Augenscreening für alle Formen der CDA lässt sich daraus jedoch nicht ableiten – sinnvoll ist eine genotypangepasste Kontrolle, insbesondere wenn die familiäre KIF23-Variante bekannt ist oder bereits Sehsymptome bestehen. Das genaue Kontrollintervall wird individuell mit der Augenheilkunde festgelegt.

Bei der monoklonalen Gammopathie gilt eine ähnliche Zurückhaltung: Das erhöhte Risiko wurde in einer spezifischen, über Generationen beobachteten Familienkohorte dokumentiert, und einzelne erwachsene Familienmitglieder entwickelten daraus ein multiples Myelom. Für Kinder bedeutet dies keine laufende onkologische Diagnostik und keine Dauerangst vor Krebs – wohl aber, dass die Familiengeschichte sorgfältig dokumentiert und beim Übergang in die Erwachsenenmedizin an das erwachsene hämatologische Team weitergegeben wird, damit dort gezielt auf Plasmazellveränderungen geachtet werden kann.

Eine weitere, oft unterschätzte Folge der chronischen Hämolyse ist ein erhöhtes Risiko für Pigmentgallensteine: Weil beim Abbau roter Blutkörperchen dauerhaft vermehrt Bilirubin anfällt, kann sich dieses in der Gallenblase zu bilirubinhaltigen Steinen zusammenlagern - ein Mechanismus, der von anderen chronischen hämolytischen Anämien im Kindesalter gut bekannt ist. Nicht jedes Kind mit CDA III entwickelt Gallensteine, und die meisten bleiben lange Zeit beschwerdefrei; treten jedoch plötzliche starke Bauchschmerzen, insbesondere im rechten Oberbauch, zusammen mit Fieber oder einer Verstärkung des Ikterus auf, kann dies auf einen Steinverschluss der Gallenwege hindeuten und sollte zeitnah abgeklärt werden, wie es auch die Warnzeichen-Ampel für den Bereich Bauch, Milz und Galle beschreibt.

Beim Eisenhaushalt ist zu beachten, dass CDA III – wie andere Formen der CDA – zu einer erhöhten Eisenaufnahme neigen kann, auch wenn keine regelmäßigen Transfusionen erfolgen: Die ineffektive Erythropoese allein kann die intestinale Eisenresorption steigern. Das Risiko einer relevanten Eisenüberladung erscheint bei der klassischen milden Verlaufsform jedoch insgesamt geringer als bei schwereren Formen wie CDA I oder II. Eisenparameter gehören dennoch zur regelmäßigen Verlaufskontrolle, damit sich eine Überladung – falls sie auftritt – frühzeitig erkennen und behandeln lässt.

Auch die Leber verdient bei CDA III Aufmerksamkeit, auch wenn sie in älteren Übersichtsarbeiten selten im Vordergrund steht. Ein 2025 veröffentlichter Fallbericht eines Kindes mit einer neu beschriebenen KIF23-Variante zeigte neben der erwarteten Milzvergrößerung auch eine Lebervergrößerung und erhöhte Leberwerte als Teil des klinischen Bildes. Das rechtfertigt keine routinemäßige zusätzliche apparative Diagnostik bei jedem Kind mit CDA III, spricht aber dafür, Leberwerte und Lebergröße im Rahmen der ohnehin empfohlenen Verlaufskontrollen im Blick zu behalten - insbesondere wenn zusätzlich zur Blutarmut Bauchbeschwerden oder eine Gedeihstörung auffallen.

Zur strukturierten Nachsorge gehören insgesamt: regelmäßige Kontrollen von Hämoglobin und Retikulozyten zur Beurteilung der Anämie, Bilirubin als Hämolysemarker, Eisenparameter zur Vermeidung sowohl eines unnötigen Eisenmangelverdachts als auch einer unbemerkten Überladung, augenärztliche Untersuchungen entsprechend dem Familienphänotyp sowie – spätestens beim Übergang in die Erwachsenenmedizin – eine strukturierte Übergabe, die den molekularen Befund (KIF23 oder RACGAP1) und die bekannten familiären Langzeitrisiken dokumentiert. Bei auffälliger Symptomatik gehören je nach Einzelfall auch Leberwerte und eine Beurteilung der Lebergröße zu den sinnvollen Ergänzungen dieser Kontrollen, wie die im Abschnitt zu Spätfolgen beschriebenen Einzelfallbeobachtungen nahelegen. Eine gut vorbereitete Transition stellt sicher, dass die Erwachsenenhämatologie den Genotyp kennt und die passende Überwachung – insbesondere hinsichtlich monoklonaler Gammopathie – fortführt.

Unabhängig von diesen spezifischen Kontrollen gilt für die meisten Kinder mit CDA Typ III der reguläre, altersentsprechende Impfkalender ohne besondere Einschränkungen, da die Erkrankung selbst das Immunsystem nicht grundlegend beeinträchtigt. Eine Sonderstellung nehmen ausschließlich die seltenen Kinder nach einer Splenektomie ein: Für sie gelten die im Therapie-Abschnitt beschriebenen zusätzlichen Impfungen gegen bekapselte Bakterien sowie gegebenenfalls eine vorübergehende Antibiotika-Dauerprophylaxe. Eltern, die unsicher sind, ob für ihr Kind Anpassungen am Impfplan sinnvoll sind, sollten dies gezielt mit dem behandelnden hämatologischen Team besprechen, statt Impfungen vorsorglich aufzuschieben.

10. Wichtige praktische Aspekte für den Alltag

Für die meisten Kinder mit der klassischen, durch KIF23 verursachten Form ist die Anämie mild bis moderat, sodass ein weitgehend normaler Alltag möglich ist. Schule und Sport müssen deshalb in der Regel nicht generell eingeschränkt werden; wie viel Belastung ein Kind gut verträgt, richtet sich nach dem individuellen Hämoglobinwert und danach, wie das einzelne Kind seine chronische Anämie klinisch verträgt – nicht nach einer pauschalen Zahl. Reicht die Belastbarkeit im Schulalltag - etwa bei längeren Sportstunden oder Wandertagen - dennoch nicht ohne Weiteres aus, kann ein offenes Gespräch mit der Schule über individuelle Anpassungen, etwa zusätzliche Pausen oder ein angepasstes Sportprogramm, hilfreich sein, ohne dass daraus automatisch eine dauerhafte Sportbefreiung folgen muss. Zwei Kinder mit ähnlichem Hämoglobinwert können im Alltag unterschiedlich belastbar sein, und die Einschätzung sollte gemeinsam mit dem behandelnden Team am tatsächlichen Verlauf ausgerichtet und bei Bedarf angepasst werden.

Eine Einschränkung betrifft in erster Linie Kinder mit einer deutlich vergrößerten Milz: Bei relevanter Splenomegalie wird von Kontaktsportarten mit hohem Verletzungsrisiko, etwa Kampfsport, Rugby oder ähnlichen Sportarten mit direktem Körperkontakt, meist abgeraten, da ein Schlag oder Stoß in den linken Oberbauch im Extremfall zu einer Milzruptur führen kann. Diese Vorsicht gilt unabhängig von CDA Typ III für jede Ursache einer relevanten Milzvergrößerung im Kindesalter und sollte im Einzelfall mit dem behandelnden Team besprochen werden - bei unauffälliger oder nur gering vergrößerter Milz ist eine solche Einschränkung in der Regel nicht erforderlich.

Bei der Ernährung gibt es eine Besonderheit, die viele Eltern überrascht: Eisen sollte nicht vorsorglich gegeben werden. Das betrifft ausdrücklich nur zusätzliche Eisenpräparate oder eisenangereicherte Nahrungsergänzungsmittel; eine normale, ausgewogene Ernährung mit den üblichen eisenhaltigen Lebensmitteln muss bei CDA Typ III nicht eingeschränkt werden, da die übermäßige Eisenaufnahme nicht über die Nahrungsauswahl, sondern über die gesteigerte Aufnahmefähigkeit des Darms selbst gesteuert wird. Obwohl CDA Typ III mit chronischer ineffektiver Blutbildung einhergeht, neigen Betroffene – wie bei anderen Formen der kongenitalen dyserythropoetischen Anämie auch – eher zu einer Eisenüberladung als zu einem Eisenmangel. Eine Eisensupplementierung ist deshalb nur bei tatsächlich nachgewiesenem Mangel sinnvoll und sollte nicht auf Verdacht erfolgen; der Eisenstatus gehört stattdessen zu den Werten, die im Rahmen der Verlaufskontrolle regelmäßig mitkontrolliert werden.

Manche Eltern fragen, ob CDA Typ III die Infektanfälligkeit ihres Kindes erhöht. Bei den meisten Kindern mit intakter Milz ist die Infektabwehr durch die Erkrankung selbst nicht grundlegend verändert; ein einzelner 2025 veröffentlichter Fallbericht beschrieb bei einem Kind mit CDA III allerdings auch wiederkehrende Infekte als Teil des klinischen Bildes. Ein ursächlicher Zusammenhang zwischen CDA Typ III und einer generellen Immunschwäche ist damit nicht belegt, weshalb gehäufte Infekte bei einem Kind mit dieser Diagnose zunächst wie bei jedem anderen Kind kinderärztlich abgeklärt werden sollten. Etwas anderes gilt ausschließlich für die seltenen Kinder, denen die Milz entfernt wurde - für sie gelten die strengeren, in der Warnzeichen-Ampel beschriebenen Regeln bei Fieber.

Weil so wenige Familien mit CDA Typ III bekannt sind, kann der Austausch mit anderen Betroffenen schwerfallen. Selbsthilfe- und Dachorganisationen für seltene Erkrankungen, etwa die Allianz Chronischer Seltener Erkrankungen (ACHSE) in Deutschland oder vergleichbare Organisationen in anderen Ländern, vermitteln teils Kontakte zu spezialisierten Zentren und zu anderen Familien mit seltenen Blutbildungsstörungen, auch wenn es keine eigene, ausschließlich auf CDA Typ III spezialisierte Patientenorganisation gibt. Für die Familienplanung kann außerdem hilfreich sein, sich frühzeitig in einer humangenetischen Beratungsstelle über die konkrete, im eigenen Fall vorliegende Variante und das daraus resultierende Wiederholungsrisiko zu informieren - da sich dieses Risiko, wie in den vorherigen Abschnitten beschrieben, je nach betroffenem Gen und Erbgang deutlich unterscheidet.

Weil CDA Typ III so selten ist, lohnt es sich, wichtige Informationen für Notfälle und für Arztbesuche außerhalb des betreuenden Zentrums schriftlich griffbereit zu haben: die gesicherte Diagnose mit Genotyp (KIF23 oder, falls zutreffend, RACGAP1), der individuelle Ausgangs-Hämoglobinwert, bisherige Transfusionen sowie die Kontaktdaten des behandelnden hämatologischen Zentrums. Beim Übergang in die Erwachsenenmedizin ist zusätzlich sinnvoll, in einem Transitionsbrief festzuhalten, ob in der Familie Netzhautveränderungen oder eine monoklonale Gammopathie bekannt sind, damit die weiterbetreuende Erwachsenenhämatologie den Genotyp und die familiären Langzeitrisiken von Anfang an kennt.

11. Häufig gestellte Fragen

Ist CDA Typ III erblich, und wie hoch ist das Risiko für Geschwister?

Ja, aber der Erbgang hängt davon ab, welches Gen betroffen ist. Ohne molekulare Diagnose lässt sich das Wiederholungsrisiko für die Familie daher nicht zuverlässig angeben.

Als grobe Orientierung: Bei der dominanten KIF23-Form liegt das Risiko bei 50 Prozent pro Kind, wenn ein Elternteil betroffen ist; bei der rezessiven RACGAP1-Form liegt es bei 25 Prozent pro Kind, wenn beide Eltern gesunde Anlageträger derselben Variante sind. Welcher dieser beiden Fälle vorliegt, lässt sich nur durch eine molekulargenetische Untersuchung klären.

Zwei Erbgänge bei CDA Typ III im Vergleich

Klassische Form: KIF23 (autosomal-dominant)

Ein Elternteil trägt die klassische KIF23-Variante p.P916R

↓

Weitergabe an das Kind mit rund 50 Prozent Wahrscheinlichkeit je Schwangerschaft

↓

Familienanamnese meist auffällig – so beschrieben in einer nordschwedischen und einer amerikanischen Familie

Neuere Form: RACGAP1 (autosomal-rezessiv)

Beide Eltern sind gesunde Anlageträger ohne eigene Symptome

↓

Das Kind erbt je eine veränderte Genkopie von Mutter und Vater

↓

Familienanamnese oft unauffällig – nur die molekulare Diagnostik klärt das Wiederholungsrisiko

Beide Formen führen über eine Störung derselben Zytokinese-Maschinerie zu den charakteristischen Gigantoblasten – der Erbgang und damit das Risiko für Geschwister lässt sich aber nur mit einer genetischen Untersuchung sicher unterscheiden.

Kann sich CDA Typ III schon bei der Geburt zeigen?

Bei der klassischen, dominant vererbten KIF23-Form fällt die Erkrankung häufig erst später auf – oft erst im Kindes- oder sogar im Erwachsenenalter, wenn eine milde chronische Anämie, Müdigkeit oder ein zufälliger Blutbildbefund den Anstoß zur weiteren Abklärung geben. Seltenere, schwerere rezessive Zytokinesedefekte können sich dagegen früher bemerkbar machen. Eltern sollten deshalb wissen, dass ein unauffälliger Befund bei der Geburt eine spätere Diagnose nicht ausschließt.

Wann ist eine genetische Untersuchung sinnvoll?

Eine molekulare Diagnostik wird vor allem dann wertvoll, wenn Knochenmarkbefund und Klinik nicht eindeutig zusammenpassen, wenn eine folgenreiche Therapieentscheidung ansteht oder wenn die Beratung der Familie von einem exakten Genotyp abhängt. Untersucht wird in erster Linie das Gen KIF23, das für die klassische dominante Form verantwortlich ist; bei rezessivem oder untypischem Verlauf sollte zusätzlich RACGAP1 in die Analyse einbezogen werden, damit atypische Formen nicht übersehen werden.

Bedeutet die Diagnose automatisch, dass mein Kind regelmäßig Bluttransfusionen braucht?

Nein. Die klassische, durch KIF23 verursachte Form verläuft überwiegend mild bis moderat, und die meisten Kinder mit dieser Diagnose benötigen keine regelmäßigen Transfusionen. Nur bei ausgeprägteren oder seltenen schweren Sonderformen kann der Transfusionsbedarf höher liegen. Wie stark ein einzelnes Kind betroffen ist, ergibt sich erst aus dem Zusammenspiel von Hämoglobinwert, Retikulozytenzahl, Organbeteiligung und dem Verlauf über die Zeit – nicht aus der Diagnose allein.

Sind die riesigen, vielkernigen Zellen im Knochenmark ein Zeichen von Leukämie?

Nein. Die namensgebenden Gigantoblasten entstehen bei CDA Typ III durch einen angeborenen Defekt der Zytokinese: Erythroide Vorläuferzellen teilen ihren Zellkern zwar wiederholt, schließen die eigentliche Zellteilung aber nicht ab, sodass ungewöhnlich große, mehrkernige Zellen zurückbleiben. Das ist ein gutartiger, mechanistisch gut erklärter Vorgang und kein Hinweis auf eine bösartige Erkrankung des Knochenmarks.

Zusätzliche Sicherheit gibt bei Bedarf eine durchflusszytometrische Untersuchung, die zeigt, dass die Gigantoblasten ein reifes erythroides Muster tragen und nicht die unreifen Oberflächenmerkmale zeigen, die für Leukämiezellen typisch wären.

Bekommt jedes Kind mit CDA Typ III später ein Multiples Myelom?

Nein. Das erhöhte Risiko für eine monoklonale Gammopathie und in der Folge für ein Multiples Myelom wurde in einer über Generationen beobachteten Familie mit der klassischen KIF23-Variante beschrieben. Daraus lässt sich nicht ableiten, dass jedes Kind mit CDA Typ III automatisch dieses Risiko trägt. Sinnvoll ist dennoch, dieses Thema beim Übergang in die Erwachsenenmedizin genotypabhängig anzusprechen, damit eine informierte, aber nicht überängstliche Langzeitbeobachtung stattfinden kann.

Ist die bekannte KIF23-Variante p.P916R die einzige Ursache von CDA Typ III?

Nein. Die Variante p.P916R aus der schwedischen und amerikanischen Familie war die erste entdeckte und ist bis heute die am besten untersuchte KIF23-Veränderung, aber nicht die einzige. Ein 2025 veröffentlichter Fallbericht beschrieb bei einem sechsjährigen Jungen eine andere, zuvor nicht bekannte KIF23-Variante, die ebenfalls zu CDA Typ III führte. Solche neu entdeckten Varianten werden zunächst oft vorsichtig als „Variante unklarer Signifikanz" eingestuft, bis weitere Untersuchungen - etwa Zellstudien oder die Beobachtung weiterer betroffener Familienmitglieder - ihre Bedeutung sichern. Für Familien heißt das: Ein unauffälliger Befund für die eine bekannte Variante schließt CDA Typ III nicht sicher aus, weshalb bei typischer Knochenmarkmorphologie oft das gesamte Gen und nicht nur eine einzelne bekannte Variantenstelle untersucht wird.

Ist eine vorgeburtliche Diagnose von CDA Typ III möglich?

Wenn die ursächliche Variante in einer Familie bereits bekannt ist, lässt sich diese grundsätzlich auch vorgeburtlich gezielt untersuchen, etwa über eine Chorionzottenbiopsie oder eine Fruchtwasseruntersuchung in einer darauf spezialisierten humangenetischen Einrichtung; bei bekanntem Genotyp kommt bei entsprechendem Kinderwunsch auch eine Untersuchung von Embryonen vor einer künstlichen Befruchtung (Präimplantationsdiagnostik) grundsätzlich infrage, deren rechtliche Voraussetzungen sich je nach Land unterscheiden. Da die klassische KIF23-Form meist mild verläuft und viele Betroffene ein normales Leben führen, ist eine solche Untersuchung keine automatische Empfehlung, sondern eine individuelle Entscheidung, die am besten im Rahmen einer humangenetischen Beratung besprochen wird, bei der auch die üblicherweise günstige Prognose der klassischen Form Berücksichtigung findet. Ohne bekannte Familienvariante ist eine gezielte vorgeburtliche Diagnostik dagegen nicht möglich.

Gehören Netzhautveränderungen und Augenprobleme zu jeder Form von CDA?

Nein. Angioide Streifen und andere Netzhautveränderungen sind vor allem aus der klassischen, familiären KIF23-Form beschrieben – allen voran aus der großen nordschwedischen Familie, an der diese Zusammenhänge über Jahrzehnte beobachtet wurden. Sie sind kein allgemeines Merkmal aller dyserythropoetischen Anämien und auch nicht jeder CDA-III-Familie. Bei entsprechender Familienanamnese oder bei visuellen Symptomen ist eine augenärztliche Abklärung dennoch empfehlenswert.

12. Quellen und Fachliteratur

• Liljeholm M et al. - CDA III is caused by a mutation in KIF23 - Blood, 2013, PMID 23570799
• Sandström H et al. - Angioid streaks are part of a familial syndrome of CDA III - British Journal of Haematology, 1997, PMID 9326176
• Sandström H, Wahlin A - Congenital dyserythropoietic anemia type III - Haematologica, 2000, PMID 10897128
• Iolascon A et al. - Congenital dyserythropoietic anemias: molecular insights and diagnostic approach - Blood, 2013, PMID 23940284
• Wontakal SN et al. - RACGAP1 variants in a sporadic case of CDA III implicate the dysfunction of centralspindlin as the basis of the disease - Blood, 2022, PMID 34818416
• Hernández G et al. - Mutations in the RACGAP1 gene cause autosomal recessive congenital dyserythropoietic anemia type III - Haematologica, 2023, PMID 36200420
• Russo R, Iolascon A et al. - Updates on clinical and laboratory aspects of hereditary dyserythropoietic anemias - International Journal of Laboratory Hematology, 2024, PMID 38747503
• Hamammdi A et al. - Congenital dyserythropoietic anemia type III associated with a novel KIF23 variant: a case report - Clinical Case Reports, 2025, PMID 40927401