BeneFIX – Beipackzettel (Fach- und Gebrauchsinformation)

ANHANG I

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

BeneFIX 250 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
BeneFIX 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
BeneFIX 1000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
BeneFIX 1500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
BeneFIX 2000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
BeneFIX 3000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

BeneFIX 250 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
Jede Durchstechflasche enthält nominell 250 I.E. Nonacog alfa (rekombinanter

Blutgerinnungsfaktor IX). Nach der Rekonstitution mit den mitgelieferten 5 ml (0,234 %) Natriumchlorid-Lösung zur Injektion enthält jeder Milliliter der Lösung etwa 50 I.E. Nonacog alfa.

BeneFIX 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
Jede Durchstechflasche enthält nominell 500 I.E. Nonacog alfa (rekombinanter

Blutgerinnungsfaktor IX). Nach der Rekonstitution mit den mitgelieferten 5 ml (0,234 %) Natriumchlorid-Lösung zur Injektion enthält jeder Milliliter der Lösung etwa 100 I.E. Nonacog alfa.

BeneFIX 1000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
Jede Durchstechflasche enthält nominell 1000 I.E. Nonacog alfa (rekombinanter

Blutgerinnungsfaktor IX). Nach der Rekonstitution mit den mitgelieferten 5 ml (0,234 %) Natriumchlorid-Lösung zur Injektion enthält jeder Milliliter der Lösung etwa 200 I.E. Nonacog alfa.

BeneFIX 1500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
Jede Durchstechflasche enthält nominell 1500 I.E. Nonacog alfa (rekombinanter

Blutgerinnungsfaktor IX). Nach der Rekonstitution mit den mitgelieferten 5 ml (0,234 %) Natriumchlorid-Lösung zur Injektion enthält jeder Milliliter der Lösung etwa 300 I.E. Nonacog alfa.

BeneFIX 2000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
Jede Durchstechflasche enthält nominell 2000 I.E. Nonacog alfa (rekombinanter

Blutgerinnungsfaktor IX). Nach der Rekonstitution mit den mitgelieferten 5 ml (0,234 %) Natriumchlorid-Lösung zur Injektion enthält jeder Milliliter der Lösung etwa 400 I.E. Nonacog alfa.

BeneFIX 3000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
Jede Durchstechflasche enthält nominell 3000 I.E. Nonacog alfa (rekombinanter

Blutgerinnungsfaktor IX). Nach der Rekonstitution mit den mitgelieferten 5 ml (0,234 %) Natriumchlorid-Lösung zur Injektion enthält jeder Milliliter der Lösung etwa 600 I.E. Nonacog alfa.

Die Aktivität (I.E.) wird anhand eines Ein-Stufen-Tests gemäß Europäischer Pharmakopöe bestimmt. Die spezifische Aktivität von BeneFIX beträgt mindestens 200 I.E./mg Protein.

BeneFIX enthält den rekombinanten Blutgerinnungsfaktor IX (INN = Nonacog alfa). Nonacog alfa ist ein gereinigtes einkettiges Protein mit 415 Aminosäuren. Die primäre Aminosäuresequenz ist vergleichbar mit der allelischen Form Ala148 des aus Plasma hergestellten Faktors IX. Einige posttranslationale Modifikationen des rekombinanten Moleküls unterscheiden sich von denen des aus Plasma hergestellten Moleküls. Der rekombinante Blutgerinnungsfaktor IX ist ein Glykoprotein, das von gentechnisch veränderten Säugetierzellen (Ovarial-Zelllinie des chinesischen Hamsters [CHO]) sezerniert wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

BeneFIX 250 I.E., 500 I.E., 1000 I.E., 1500 I.E., 2000 I.E., 3000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung Weißes/ nahezu weißes Pulver und klares, farbloses Lösungsmittel

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Therapie und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie B (angeborener Mangel an
Faktor IX)

BeneFIX kann bei allen Altersgruppen angewendet werden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Therapie sollte unter Aufsicht eines in der Behandlung der Hämophilie erfahrenen Arztes
erfolgen.

Überwachung der Behandlung Zur Festlegung der benötigten Dosis und Infusionshäufigkeit werden im Verlauf der Behandlung geeignete Bestimmungen der Faktor-IX-Spiegel empfohlen. Das Ansprechen der jeweiligen Patienten auf Faktor IX kann variieren, was sich an unterschiedlichen Halbwertszeiten und Wiederfindungsraten zeigt. Die Dosierung auf Basis des Körpergewichts muss für unter- oder übergewichtige Patienten unter Umständen angepasst werden. Insbesondere bei größeren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie mittels einer Gerinnungsanalyse (Faktor-IX-Aktivität im Plasma) unerlässlich.

Bei Verwendung eines auf der Thromboplastinzeit (aPTT) basierenden einstufigen In-vitro-Gerinnungstests zur Bestimmung der Faktor-IX-Aktivität in Blutproben des Patienten können die Ergebnisse der Faktor-IX-Aktivität sowohl von der Art des verwendeten aPTT-Reagenz als auch vom verwendeten Referenzstandard erheblich beeinflusst werden. Dies ist besonders dann wichtig, wenn das Labor und/ oder die im Test verwendeten Reagenzien gewechselt werden.

Dosierung

Dosis und Dauer der Substitutionstherapie sind vom Schweregrad des Faktor-IX-Mangels, von Ort und Ausmaß der Blutung und vom klinischen Zustand des Patienten abhängig.

Die Zahl der verabreichten Faktor-IX-Einheiten wird in Internationalen Einheiten (I.E.), entsprechend dem aktuellen WHO-Standard für Faktor-IX-Produkte, angegeben. Die Faktor-IX-Aktivität im Plasma wird entweder als Prozentsatz (bezogen auf normales menschliches Plasma) oder in Internationalen Einheiten (bezogen auf einen internationalen Standard für Faktor IX im Plasma) angegeben.

1 Internationale Einheit (I.E.) Faktor-IX-Aktivität entspricht der Menge an Faktor IX in 1 ml
normalem menschlichen Plasma.

Bedarfsbehandlung Die Berechnung der benötigten Dosis an BeneFIX kann auf Grundlage der Beobachtung erfolgen, dass 1 Einheit der Faktor-IX-Aktivität pro kg Körpergewicht bei Patienten ≥ 12 Jahre den Spiegel an zirkulierendem Faktor IX durchschnittlich um ca. 0,8 I.E./dl (Streubreite: 0,4 bis 1,4 I.E./dl) erhöht (weitere Informationen siehe Abschnitt 5.2).

Die benötigte Dosis wird unter Verwendung der nachfolgenden Formel bestimmt:

Die zu verabreichende Dosis und die Häufigkeit der Anwendung sollten sich stets nach der
individuellen klinischen Wirksamkeit richten.

Im Falle folgender hämorrhagischer Ereignisse darf die Faktor-IX-Aktivität im angegebenen Zeitraum nicht unter den angegebenen Plasmaaktivitätsspiegel (in % des Normalwerts oder in I.E./dl) fallen. Folgende Tabelle kann als Richtlinie für die Dosierung bei Blutungsepisoden und chirurgischen Eingriffen verwendet werden:

Prophylaxe BeneFIX kann zur Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie B verabreicht werden. In einer klinischen Studie wurde zur routinemäßigen Sekundärprophylaxe bei Patienten, die bereits mit Faktor-IX-haltigen Produkten behandelt wurden (previously treated patients; PTPs), eine durchschnittliche Dosis von 40 I.E./kg (Bereich: 13 bis 78 I.E./kg) in 3- bis 4-tägigem Abstand verabreicht.

In einigen Fällen, insbesondere bei jüngeren Patienten, können kürzere Dosierungsintervalle oder
höhere Dosen erforderlich sein.

Kinder und Jugendliche

Es gibt für Kinder im Alter unter 6 Jahren in begrenztem Umfang Daten zur Bedarfsbehandlung und Behandlung bei chirurgischen Eingriffen mit BeneFIX.

Die mittlere Prophylaxedosis (± Standardabweichung) betrug 63,7 (± 19,1) I.E./kg verabreicht in 3- bis 7-tägigem Abstand. Bei jüngeren Patienten können kürzere Dosierungsintervalle oder höhere Dosen erforderlich sein. Der Faktor-IX-Verbrauch zur Routineprophylaxe betrug bei den 22 auswertbaren Patienten pro Jahr 4.607 (± 1.849) I.E./kg bzw. monatlich 378 (± 152) I.E./kg.

Entsprechend der klinischen Indikation müssen sowohl die Faktor-IX-Aktivität im Plasma als auch die pharmakokinetischen Parameter, wie z. B. Recovery und Halbwertszeit, gründlich überwacht werden, um die Dosierung je nach Bedarf anzupassen.

Ältere Patienten

In die klinischen Studien mit BeneFIX war keine ausreichende Zahl von Patienten im Alter von
65 Jahren oder älter eingeschlossen, um feststellen zu können, ob diese Patienten anders auf die
Behandlung reagieren als jüngere Patienten. Wie bei allen Patienten, die mit BeneFIX behandelt
werden, sollte die Dosis auch bei älteren Patienten individuell angepasst werden.

Art der Anwendung

BeneFIX wird nach Auflösen des lyophilisierten Pulvers zur Herstellung einer Injektionslösung mit einer sterilen 0,234%igen Natriumchlorid-Lösung intravenös verabreicht (siehe Abschnitt 6.6).

BeneFIX muss langsam injiziert werden. In den meisten Fällen wurde eine Injektionsrate von bis zu 4 ml pro Minute verwendet. Die Injektionsrate sollte so gewählt werden, wie sie für den Patienten angenehm ist.

Bei Verdacht auf eine Überempfindlichkeitsreaktion im Zusammenhang mit der Verabreichung von BeneFIX sollte die Infusionsgeschwindigkeit herabgesetzt oder die Infusion abgebrochen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Agglutination von roten Blutkörperchen im Schlauchsystem oder der Spritze Es liegen Berichte über Agglutination von roten Blutkörperchen im Schlauchsystem oder der Spritze während der Verabreichung von BeneFIX vor. Es wurden keine Nebenwirkungen im Zusammenhang mit diesen Berichten beobachtet. Um die Möglichkeit einer Agglutination zu minimieren ist es wichtig, die Blutmenge, die in das Infusionsbesteck gelangt, zu begrenzen. Es darf kein Blut in die Spritze gelangen. Wenn eine Agglutination von roten Blutkörperchen im Schlauchsystem oder in der Spritze bemerkt wird, muss das gesamte Material (Schlauchsystem, Spritze, BeneFIX-Lösung) verworfen und der Verabreichungsvorgang mit einer neuen Packung wiederholt werden.

Kontinuierliche Infusion
Die Anwendung als kontinuierliche Infusion ist nicht zugelassen und wird nicht empfohlen (siehe
auch Abschnitte 4.4 und 6.6).

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.

Bekannte allergische Reaktion gegen Hamsterproteine.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rückverfolgbarkeit Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Patienten können eines der abziehbaren Etiketten von der Durchstechflasche zur Dokumentation der Chargennummer in ihr Tagebuch kleben oder zur Meldung von Nebenwirkungen nutzen.

Überempfindlichkeit Es können allergische Überempfindlichkeitsreaktionen mit BeneFIX auftreten. Das Produkt enthält Spuren von Hamsterproteinen. Es wurden bei Faktor-IX-Produkten, einschließlich BeneFIX, potenziell lebensbedrohliche anaphylaktische/ anaphylaktoide Reaktionen beobachtet. Die Patienten sollten angewiesen werden, dass sie bei Anzeichen einer Überempfindlichkeit die Anwendung des Arzneimittels abbrechen und sich an ihren Arzt wenden. Sie sollten über frühe Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen aufgeklärt werden, darunter Atembeschwerden, Kurzatmigkeit, Schwellung, Nesselsucht, generalisierte Urtikaria, Juckreiz, Engegefühl im Brustbereich, Bronchospamus, Laryngospasmus, Stenoseatmung, Blutdruckabfall, verschwommenes Sehen und Anaphylaxie.

In einigen Fällen führten diese Reaktionen zu einer schweren Anaphylaxie. Bei Schock muss die Behandlung nach den aktuellen medizinischen Leitlinien zur Schocktherapie erfolgen. Im Falle von schweren allergischen Reaktionen sollten alternative hämostatische Maßnahmen ergriffen werden.

Hemmkörper Bei Patienten, die bereits mit Faktor-IX-haltigen Produkten behandelt wurden (previously treated patients; PTPs), werden gelegentlich Hemmkörper nachgewiesen. Da ein mit BeneFIX behandelter PTP während der klinischen Studien einen klinisch relevanten Hemmkörper niedrigen Titers entwickelte und da zur Antigenität des rekombinanten Faktor IX noch wenig Erfahrungswerte vorliegen, müssen Patienten, die mit BeneFIX behandelt werden, sorgfältig auf die Bildung von Faktor-IX-Hemmkörpern hin überwacht werden. Für diese Hemmkörper muss unter Verwendung geeigneter biologischer Testverfahren eine Titration in Bethesda-Einheiten (B.U.) durchgeführt werden.

In der Literatur wurde über einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten eines Faktor-IX-Hemmkörpers und allergischen Reaktionen berichtet. Deshalb sollten Patienten, die eine allergische Reaktion entwickeln, auf die Anwesenheit eines Hemmkörpers untersucht werden. Weiterhin sollte bedacht werden, dass Patienten mit Faktor-IX-Hemmkörpern ein erhöhtes Anaphylaxierisiko bei fortgesetzter Faktor-IX-Behandlung aufweisen können. Vorläufige Informationen weisen auf eine mögliche Beziehung zwischen dem Vorliegen größerer Deletionsmutationen innerhalb des Faktor-IX-Gens eines Patienten und einem gesteigerten Risiko einer Hemmkörperbildung und einer akuten Überempfindlichkeitsreaktion hin. Patienten, bei denen größere Deletionsmutationen innerhalb des Faktor-IX-Gens bekannt sind, sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome akuter Überempfindlichkeitsreaktionen hin überwacht werden, insbesondere während der Frühphase der erstmaligen Exposition an das Produkt.

Aufgrund des Risikos von allergischen Reaktionen auf Faktor-IX-Konzentrate sollte die initiale Gabe von Faktor IX nach Ermessen des behandelnden Arztes unter klinischer Beobachtung durchgeführt werden, sodass gegebenenfalls eine angemessene Therapie von allergischen Reaktionen erfolgen kann.

Thrombotische Ereignisse Obwohl BeneFIX nur Faktor IX enthält, muss das Risiko einer Thrombosebildung und einer Verbrauchskoagulopathie (disseminierte intravasale Gerinnung, DIC) berücksichtigt werden. Da bei Verwendung von Faktor-IX-Komplex-Konzentraten in der Vergangenheit thromboembolische Komplikationen beobachtet wurden, können Produkte, die Faktor IX enthalten, eine potenzielle Gefährdung für Patienten darstellen, die Anzeichen einer Fibrinolyse aufweisen oder an Verbrauchskoagulopathie (DIC) leiden. Wegen des möglichen Risikos thromboembolischer Komplikationen ist bei Patienten mit Lebererkrankungen, bei frisch operierten Patienten, bei Neugeborenen und bei Patienten, bei denen das Risiko thrombotischer Ereignisse oder einer Verbrauchskoagulopathie besteht, eine klinische Beobachtung mit geeigneten biologischen Testverfahren erforderlich, um Frühzeichen einer thrombotischen Komplikation oder einer Verbrauchskoagulopathie festzustellen. In den genannten Fällen muss der Nutzen einer Behandlung mit BeneFIX gegen die Risiken dieser Komplikationen abgewogen werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von BeneFIX als kontinuierliche Infusion sind nicht belegt (siehe auch Abschnitte 4.2 und 4.8). Nach Markteinführung gab es Berichte über das Auftreten von Thrombosen, einschließlich des lebensbedrohlichen Vena-cava-superior-Syndroms (SVC-Syndrom) bei kritisch kranken Neugeborenen, die eine kontinuierliche Infusion von BeneFIX über einen zentralvenösen Katheter erhielten (siehe auch Abschnitt 4.8).

Kardiovaskuläre Ereignisse Bei Patienten mit bestehenden kardiovaskulären Risikofaktoren kann eine Substitutionstherapie mit Faktor IX das kardiovaskuläre Risiko erhöhen.

Nephrotisches Syndrom Es liegen Berichte über das Auftreten eines nephrotischen Syndroms nach versuchter Immuntoleranzinduktion bei Hämophilie-B-Patienten mit Faktor-IX-Hemmkörpern und allergischen Reaktionen in der Anamnese vor. Sicherheit und Wirksamkeit von BeneFIX zur Immuntoleranzinduktion wurden nicht nachgewiesen.

Besondere Populationen Zur Behandlung von Patienten, die zuvor noch nicht mit Faktor-IX-Präparaten behandelt wurden (previously untreated patients; PUPs), liegen keine ausreichenden Ergebnisse aus klinischen Studien mit BeneFIX vor.

Natriumgehalt Nach der Rekonstitution enthält BeneFIX 0,2 mmol Natrium (4,6 mg) pro Durchstechflasche, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“. Abhängig vom Körpergewicht des Patienten und der Dosierung von BeneFIX können Patienten mehrere Durchstechflaschen erhalten. Dies ist zu berücksichtigen, wenn der Patient eine natriumarme Diät einhalten soll.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Wechselwirkungen von humanen Blutgerinnungsfaktor-IX-(rDNA)-Produkten mit anderen Arzneimitteln berichtet.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Es wurden keine Reproduktionsstudien am Tier mit Faktor-IX-Produkten durchgeführt. Wegen des seltenen Auftretens von Hämophilie B bei Frauen gibt es keine Erfahrung zur Anwendung von Faktor IX während der Schwangerschaft und Stillzeit. Deshalb sollte Faktor IX in der Schwangerschaft und Stillzeit nur bei eindeutiger Indikationsstellung angewendet werden.

Die Wirkung von BeneFIX auf die Fruchtbarkeit ist nicht untersucht worden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

BeneFIX hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Überempfindlichkeitsreaktionen oder allergische Reaktionen (z. B. Angioödem, Brennen und Stechen an der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerz, Nesselsucht, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Engegefühl im Brustbereich, Kribbeln, Erbrechen und Stenoseatmung) wurden beobachtet und können in manchen Fällen zu einer schweren Anaphylaxie (einschließlich Schock) führen. In einigen Fällen führten diese Reaktionen zu einer schweren Anaphylaxie und traten in einem engen zeitlichen Zusammenhang mit der Entwicklung von Faktor-IX-Hemmkörpern auf (siehe auch Abschnitt 4.4). Es liegen Berichte vor über das Auftreten eines nephrotischen Syndroms nach versuchter Immuntoleranzinduktion bei Hämophilie-B-Patienten mit Faktor-IX-Hemmkörpern und allergischen Reaktionen in der Anamnese.

Sehr selten wurde die Entwicklung von Antikörpern gegen Hamsterproteine mit entsprechenden
Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet.

Patienten mit Hämophilie B können neutralisierende Antikörper (Hemmkörper) gegen Faktor IX entwickeln. Bei Auftreten solcher Hemmkörper kann sich dieser Zustand in einem unzureichenden klinischen Ansprechen manifestieren. In solchen Fällen wird die Kontaktaufnahme mit einem auf Hämophilie spezialisierten Zentrum empfohlen.

Es besteht ein potenzielles Risiko für thromboembolische Ereignisse nach der Verabreichung von
Faktor-IX-Produkten, siehe Abschnitt 4.4.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die nachfolgende Tabelle entspricht der MedDRA-Systemorganklassifizierung (SOC und Preferred-Term-Level). Die Häufigkeiten wurden gemäß der folgenden Konvention bewertet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). In der Tabelle sind Nebenwirkungen aufgeführt, die in klinischen Studien mit Patienten berichtet wurden, die bereits mit Faktor-IX-haltigen Produkten behandelt worden waren, und solche, die bei der Anwendung nach der Markteinführung identifiziert wurden. Die Häufigkeiten basieren auf Nebenwirkungen jeglicher Ursache, die in gepoolten klinischen Studien mit 224 Teilnehmern bei der Behandlung auftraten.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach absteigender Schwere
angegeben.

• Nebenwirkung nach Markteinführung identifiziert a einschließlich Zellulitis b transiente Bildung niedrigtitriger Hemmkörper c einschließlich Arzneimittelüberempfindlichkeit, Angioödem, Bronchospasmus, Stenoseatmung, Dyspnoe und Laryngospasmus d einschließlich Migräne, Sinuskopfschmerz e einschließlich szintillierendes Skotom und verschwommenes Sehen f einschließlich erhöhte Herzfrequenz, Sinustachykardie g einschließlich Hitzewallung, Wärmegefühl, warme Haut h einschließlich erniedrigter Blutdruck i Vena-cava-superior-Syndrom (SVC-Syndrom) bei Neugeborenen in kritischem Zustand während der Verabreichung einer kontinuierlichen Infusion von BeneFIX durch einen Zentralvenenkatheter j einschließlich Husten mit Auswurf k einschließlich makulöser, papulöser oder makulo-papulöser Ausschlag l entwickelt bei einem Hepatitis-C-Antikörper-positivem Patienten 12 Tage nach einer wegen einer Blutung gegebenen BeneFIX-Dosis.

m einschließlich Schmerzen an der Injektionsstelle, Beschwerden an der Infusionsstelle
n einschließlich Juckreiz an der Infusionsstelle, Erythem an der Infusionsstelle
o einschließlich Brustkorbschmerz, Brustenge
p Wurde so gemeldet. Es wurde kein Preferred Term aus der MedDRA-Datenbank 17.1 abgerufen.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Überempfindlichkeits-/ allergische Reaktionen Bei Verdacht auf eine Überempfindlichkeitsreaktion im Zusammenhang mit der Verabreichung von BeneFIX siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.

Entwicklung von Hemmkörpern Bei 1 von 65 mit BeneFIX behandelten Patienten (darunter 9 Patienten, die nur an der Chirurgiestudie teilnahmen), die zuvor Plasmaprodukte erhalten hatten, wurde ein klinisch relevanter niedrigtitriger Hemmkörper nachgewiesen. Bei diesem Patienten konnte die Behandlung mit BeneFIX fortgesetzt werden, ohne dass ein Anstieg des Hemmkörpertiters gegenüber den anamnestischen Werten oder anaphylaktische Reaktionen festgestellt wurden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Allergische Reaktionen könnten bei Kindern häufiger auftreten als bei Erwachsenen.

Es gibt keine ausreichenden Daten, um Informationen über das Auftreten von Hemmkörpern bei PUPs zur Verfügung stellen zu können (siehe auch Abschnitt 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über

Es wurden keine Symptome einer Überdosierung in Zusammenhang mit rekombinanten
Blutgerinnungsfaktor-IX-Produkten berichtet.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagischer Blutgerinnungsfaktor IX, ATC-Code:

B02BD04

Wirkmechanismus

BeneFIX enthält den rekombinanten Blutgerinnungsfaktor IX (Nonacog alfa). Bei dem rekombinanten Blutgerinnungsfaktor IX handelt es sich um ein einkettiges Glykoprotein mit einer relativen Molekülmasse von ca. 55.000 Dalton, das zur Familie der Serinproteasen der Vitamin-K-abhängigen Blutgerinnungsfaktoren gehört. Der rekombinante Blutgerinnungsfaktor IX ist ein rekombinantes therapeutisches Protein, dessen strukturelle und funktionelle Eigenschaften mit denen des endogenen Faktor IX vergleichbar sind. Faktor IX wird durch einen Komplex aus Faktor VII und Gewebefaktor auf exogenem Weg (extrinsisches System) sowie durch Faktor XIa auf endogenem Weg (intrinsisches System) aktiviert. Der aktivierte Faktor IX aktiviert in Verbindung mit dem aktivierten Faktor VIII den Faktor X. Dies führt zur Umwandlung von Prothrombin in Thrombin, das dann Fibrinogen in Fibrin umsetzt. Damit wird die Blutgerinnung (Gerinnselbildung) ermöglicht. Die Aktivität des Faktors IX ist bei Hämophilie B entweder nicht vorhanden oder aber stark vermindert. Eine Substitutionstherapie kann erforderlich sein.

Pharmakodynamische Wirkungen Hämophilie B ist eine geschlechtsspezifische hereditäre Blutgerinnungsstörung aufgrund eines verminderten Faktor-IX-Spiegels, die, entweder spontan oder aufgrund eines Unfalls oder chirurgischen Eingriffs, zu einer profusen Blutung in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen führt. Da bei Substitutionstherapie der Faktor-IX-Plasmaspiegel erhöht wird, werden eine vorübergehende Korrektur des Faktormangels und eine Abnahme der Blutungstendenz möglich.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeitsanalyse in Studie 3090A1-301-WW basierte auf 22 auswertbaren pädiatrischen Patienten, die ein Prophylaxeregime erhielten, darunter 4 Patienten, die nach kurzer Zeit der Bedarfsbehandlung zur Prophylaxebehandlung wechselten. 2 Patienten unterzogen sich operativen Eingriffen (Beschneidung und Einsatz eines Portkatheters). Die Sicherheitsanalyse von 25 auswertbaren Patienten zeigte ein erwartungsgemäßes Sicherheitsprofil. Das einzige dokumentierte schwerwiegende Ereignis, welches mit BeneFIX im Zusammenhang stand, wurde bei dem einzigen eingeschlossenen PUP berichtet, bei dem Überempfindlichkeit und Entwicklung von Hemmkörpern auftrat.

In zwei offenen Studien erwies sich BeneFIX bei einmal wöchentlicher Gabe von 100 I.E./kg als unbedenklich. Aufgrund der Halbwertszeit des Produkts (siehe Abschnitt 5.2) und der begrenzten Daten aus pharmakokinetischen Studien bezüglich der einmal wöchentlichen Gabe kann dieses Dosierungsschema im Allgemeinen jedoch nicht zur Langzeitprophylaxe bei Patienten mit schwerer Hämophilie B empfohlen werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Eine randomisierte Cross-Over-Studie zur Pharmakokinetik an 24 vorbehandelten Patienten (≥ 12 Jahre) und bei einer Dosis von 75 I.E./kg ergab, dass in 0,234 %iger Natriumchloridlösung rekonstituiertes BeneFIX pharmakokinetisch äquivalent ist zu dem zuvor vermarkteten BeneFIX (mit sterilem Wasser rekonstituiert). Außerdem wurden bei 23 dieser Patienten die pharmakokinetischen Parameter nach wiederholter Gabe von BeneFIX über einen Zeitraum von 6 Monaten weiter erhoben, wobei keine Veränderung gegenüber den Werten der initialen Bestimmung festgestellt wurde. Eine Zusammenfassung der pharmakokinetischen Daten findet sich in Tabelle 1.

Tabelle 1: Pharmakokinetische Parameterschätzungen für BeneFIX (75 I.E./kg), initial und nach 6 Monaten bei vorbehandelten Patienten mit Hämophilie B

Abkürzungen: AUC0-∞ = Fläche unter der Plasmaspiegel-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt Null bis unendlich;

Cmax = Spitzenkonzentration; t1/2 = Plasma-Eliminationshalbwertszeit; CL = Clearance;

SA = Standardabweichung

Es wurde ein populationskinetisches Modell entwickelt, welches gesammelte Daten von 73 Patienten im Alter von 7 Monaten bis 60 Jahren verwendet. Tabelle 2 zeigt die mittels des finalen 2-Kompartment-Modells geschätzten Parameter. Bei Säuglingen und Kindern fanden sich eine höhere Clearance, ein größeres Verteilungsvolumen, eine kürzere Halbwertszeit und eine niedrigere Recovery als bei Jugendlichen und Erwachsenen. Aufgrund fehlender Messpunkte bei pädiatrischen Patienten < 6 Jahre jenseits von 24 Stunden ist die terminale Phase nicht eindeutig beschrieben.

Präklinische Daten zeigen auf der Basis konventioneller Genotoxizitätsstudien kein spezifisches
Risiko für den Menschen.

Es wurden keine Studien zur Kanzerogenität, zur Beeinträchtigung der Fertilität oder zur fetalen
Entwicklung durchgeführt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Pulver
Sucrose
Glycin
L-Histidin
Polysorbat 80

Lösungsmittel
Natriumchlorid-Lösung

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen
Arzneimitteln gemischt werden. Es sollte nur das beigepackte Infusionsset verwendet werden.

Behandlungsfehler können als Folge einer Adsorption des humanen Blutgerinnungsfaktor IX an der inneren Oberfläche einiger Infusionsbestecke auftreten.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Das rekonstituierte Produkt enthält kein Konservierungsmittel und sollte sofort, jedoch nicht später als 3 Stunden nach Rekonstitution, angewendet werden. Die chemische und physikalische Stabilität bei der Anwendung wurde für 3 Stunden bei Temperaturen bis 25 °C nachgewiesen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern. Nicht einfrieren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

BeneFIX 250 I.E., 500 I.E., 1000 I.E., 1500 I.E., 2000 I.E., 3000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung BeneFIX 250 I.E., 500 I.E., 1000 I.E., 1500 I.E., 2000 I.E., 3000 I.E. Pulver in einer 10-ml-Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit einem Verschlussstopfen (Chlorbutyl) und einem „Flip-off“-Deckel (Aluminium) und 5 ml klares, farbloses Lösungsmittel in einer vorgefüllten Spritze (Typ-I-Glas) mit einem Verschlussstopfen für den Kolben (Brombutyl), einer Spritzenkappe (Brombutyl) und einem sterilen Adapter für die Durchstechflasche als Hilfsmittel zur Rekonstitution, einem sterilen Infusionsset, zwei Alkoholtupfern, einem Heftpflaster und einem Tupfer aus Verbandmull.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nach dem Auflösen des lyophilisierten Pulvers zur Injektion mit dem mitgelieferten Lösungsmittel (0,234 % w/v Natriumchlorid-Lösung) aus der Fertigspritze wird BeneFIX als intravenöse Infusion verabreicht (für Anleitungen zur Rekonstitution siehe auch Abschnitt 3 der Packungsbeilage).

Nach dem Auflösen enthält BeneFIX Polysorbat 80, das bekanntermaßen die Extraktionsrate von Di-(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP) aus Polyvinylchlorid (PVC) erhöht. Dies ist bei der Zubereitung und Verabreichung von BeneFIX zu beachten. Es ist wichtig, dass die Anwendungsempfehlungen in Abschnitt 4.2 genau eingehalten werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Da die Anwendung von BeneFIX als kontinuierliche Infusion nicht untersucht wurde, sollte BeneFIX nicht mit anderen Infusionslösungen gemischt oder als Tropfinfusion gegeben werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brüssel
Belgien

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/97/047/004
EU/1/97/047/005
EU/1/97/047/006
EU/1/97/047/009
EU/1/97/047/007
EU/1/97/047/008

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 27. August 1997

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20. Juli 2012

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

ANHANG II

Name und Anschrift des Herstellers des Wirkstoffs biologischen Ursprungs

Wyeth BioPharma
Division of Wyeth Pharmaceuticals LLC
One Burtt Road
Andover MA 01810
USA

Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist

Wyeth Farma S.A.

Autovia del Norte. A-1, Km. 23. Desvio Algete, Km. 1, 28700 San Sebastian de los Reyes, Madrid Spanien

Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2).

• Regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte [Periodic Safety Update Reports

(PSURs)]

Die Anforderungen an die Einreichung von PSURs für dieses Arzneimittel sind in der nach Artikel 107 c Absatz 7 der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen und im europäischen Internetportal für Arzneimittel veröffentlichten Liste der in der Union festgelegten Stichtage (EURD-Liste) - und allen künftigen Aktualisierungen - festgelegt.

• Risikomanagement-Plan (RMP)

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen (MAH) führt die notwendigen, im vereinbarten RMP beschriebenen und in Modul 1.8.2 der Zulassung dargelegten Pharmakovigilanzaktivitäten und Maßnahmen sowie alle künftigen vereinbarten Aktualisierungen des RMP durch.

Ein aktualisierter RMP ist einzureichen:

• nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur;
• jedes Mal wenn das Risikomanagement-System geändert wird, insbesondere infolge neuer eingegangener Informationen, die zu einer wesentlichen Änderung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses führen können oder infolge des Erreichens eines wichtigen Meilensteins (in Bezug auf Pharmakovigilanz oder Risikominimierung).

ANHANG III

ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE A. ETIKETTIERUNG ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

AUSSENKARTON

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

BeneFIX 250 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

BeneFIX 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

BeneFIX 1000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

BeneFIX 1500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

BeneFIX 2000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

BeneFIX 3000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Nonacog alfa (rekombinanter Blutgerinnungsfaktor IX)

2. WIRKSTOFF(E)

1 Durchstechflasche: 250 I.E. Nonacog alfa (ca. 50 I.E./ml nach der Rekonstitution)

1 Durchstechflasche: 500 I.E. Nonacog alfa (ca. 100 I.E./ml nach der Rekonstitution)

1 Durchstechflasche: 1000 I.E. Nonacog alfa (ca. 200 I.E./ml nach der Rekonstitution)

1 Durchstechflasche: 1500 I.E. Nonacog alfa (ca. 300 I.E./ml nach der Rekonstitution)

1 Durchstechflasche: 2000 I.E. Nonacog alfa (ca. 400 I.E./ml nach der Rekonstitution)

1 Durchstechflasche: 3000 I.E. Nonacog alfa (ca. 600 I.E./ml nach der Rekonstitution)

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Sucrose, Glycin, L-Histidin, Natriumchlorid, Polysorbat 80

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

1 Durchstechflasche mit 250 I.E. Nonacog alfa
1 Durchstechflasche mit 500 I.E. Nonacog alfa
1 Durchstechflasche mit 1000 I.E. Nonacog alfa
1 Durchstechflasche mit 1500 I.E. Nonacog alfa
1 Durchstechflasche mit 2000 I.E. Nonacog alfa
1 Durchstechflasche mit 3000 I.E. Nonacog alfa

1 Fertigspritze mit 5 ml Lösungsmittel
1 steriler Adapter für die Durchstechflasche als Hilfsmittel für die Rekonstitution
1 steriles Infusionsset
2 Alkoholtupfer
1 Heftpflaster
1 Tupfer aus Verbandmull

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Nur für die intravenöse Injektion und einmalige Anwendung.

Packungsbeilage beachten.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

Zum Auflösen nur die Fertigspritze mit Lösungsmittel aus der Packung verwenden.

8. VERFALLDATUM

Verw. bis
Sofort oder innerhalb von 3 Stunden nach Auflösen verwenden.

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Nicht über 30 °C lagern. Nicht einfrieren.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brüssel
Belgien

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/97/047/004
EU/1/97/047/005
EU/1/97/047/006
EU/1/97/047/009
EU/1/97/047/007
EU/1/97/047/008

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

BeneFIX 250
BeneFIX 500
BeneFIX 1000
BeneFIX 1500
BeneFIX 2000
BeneFIX 3000

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC:

SN:

NN:

MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN

INNENETIKETT DER WIRKSTOFFFLASCHE

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG

BeneFIX 250 I.E. Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

BeneFIX 500 I.E. Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

BeneFIX 1000 I.E. Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

BeneFIX 1500 I.E. Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

BeneFIX 2000 I.E. Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

BeneFIX 3000 I.E. Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Nonacog alfa (rekombinanter Blutgerinnungsfaktor IX)
Intravenöse Anwendung.

2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG

Zur einmaligen Injektion.

3. VERFALLDATUM

Verw. bis

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B. (Lot)

Siehe vorderes Etikett (Ch.-B., Verw. bis)

5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN

250 I.E.

500 I.E.

1000 I.E.

1500 I.E.

2000 I.E.

3000 I.E.

6. WEITERE ANGABEN

Nicht über 30 °C lagern. Nicht einfrieren.

Zum Auflösen nur die Fertigspritze aus der Packung verwenden.

MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN

ETIKETT DER LÖSUNGSMITTELSPRITZE

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG

Lösungsmittel für BeneFIX.

Intravenöse Anwendung.

2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG

Gesamten Inhalt verwenden.

3. VERFALLDATUM

Verw. bis

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

Pfizer Europe MA EEIG

5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN

Enthält 5 ml 0,234 % Natriumchlorid-Lösung zur Injektion.

6. WEITERE ANGABEN

B. PACKUNGSBEILAGE Gebrauchsinformation: Information für Anwender

BeneFIX 250 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
BeneFIX 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
BeneFIX 1000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
BeneFIX 1500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
BeneFIX 2000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
BeneFIX 3000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Nonacog alfa (rekombinanter Blutgerinnungsfaktor IX)

• Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
• Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.
• Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.
• Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist BeneFIX und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie vor der Anwendung von BeneFIX beachten?
3. Wie ist BeneFIX anzuwenden?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist BeneFIX aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist BeneFIX und wofür wird es angewendet?

BeneFIX ist ein mittels rekombinanter DNS-Technologie hergestelltes Blutgerinnungsfaktor-IX-Präparat zur Injektion. Der wirksame Bestandteil in BeneFIX ist Nonacog alfa. Patienten mit angeborener Hämophilie B (Christmas-Erkrankung) haben nicht genügend Blutgerinnungsfaktor IX, um Blutungen zu kontrollieren. BeneFIX ersetzt bei Patienten mit Hämophilie B den Faktor IX und ermöglicht so die Blutgerinnung.

BeneFIX dient zur Behandlung und Vorbeugung von Blutungen bei Patienten aller Altersgruppen mit Hämophilie B (angeborener Mangel an Faktor IX).

2. Was sollten Sie vor der Anwendung von BeneFIX beachten?

BeneFIX darf nicht angewendet werden,

• wenn Sie allergisch gegen Nonacog alfa oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.
• wenn Sie allergisch gegen Hamsterproteine sind.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

• Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie BeneFIX anwenden.
• Suchen Sie sofort den Arzt auf, wenn die Blutung nicht wie erwartet aufhört.
• Es können allergische Reaktionen auftreten. Das Produkt kann Spuren von Hamsterproteinen enthalten (siehe „BeneFIX darf nicht angewendet werden“). Potenziell lebensbedrohliche anaphylaktische Reaktionen (schwere allergische Reaktionen) wurden bei Faktor-IX-Produkten, einschließlich BeneFIX, beobachtet. Frühe Anzeichen von allergischen Reaktionen können sein: Atembeschwerden, Kurzatmigkeit, Schwellung, Nesselsucht, Juckreiz, generalisierte Urtikaria, Engegefühl im Brustbereich, pfeifende Atmung, niedriger Blutdruck, verschwommenes Sehen und Anaphylaxie (schwere allergische Reaktion, die Schluck- und/ oder Atembeschwerden, Rötungen oder Schwellungen im Gesicht und/ oder an den Händen hervorrufen kann).
• Wenn allergische oder anaphylaktoide Reaktionen auftreten, beenden Sie sofort die Infusion,

kontaktieren Sie Ihren Arzt oder suchen Sie sofort eine medizinische Notfalleinrichtung

auf. Im Falle von schweren allergischen Reaktionen sollte eine alternative Therapie in
Erwägung gezogen werden.

• Bei Patienten, die bereits mit Faktor-IX-haltigen Produkten behandelt wurden, werden Aktivitäts-neutralisierende Antikörper (Hemmkörper) nur gelegentlich nachgewiesen. Dennoch sollte – wie bei allen Faktor-IX-Produkten – während der Behandlung mit BeneFIX sorgfältig darauf geachtet werden, ob Sie Faktor-IX-Hemmkörper entwickeln.
• Forschungsergebnisse haben ein Zusammenhang zwischen dem Auftreten eines Faktor-IX-Hemmkörpers und allergischen Reaktionen gezeigt. Daher sollten Sie, wenn Sie allergische Reaktionen, wie z. B. die oben beschriebenen entwickeln, auf die Anwesenheit eines Hemmkörpers hin untersucht werden. Es sollte bedacht werden, dass Patienten mit Faktor-IX-Hemmkörpern ein erhöhtes Anaphylaxierisiko bei zukünftiger Behandlung mit BeneFIX aufweisen können.
• Die Bildung von Faktor IX im Körper wird durch das Faktor-IX-Gen kontrolliert. Patienten, die bestimmte Mutationen, innerhalb ihres Faktor-IX-Gens aufweisen, wie z. B. größere Deletion, haben möglicherweise eine höhere Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung eines Faktor-IX-Hemmkörpers und/ oder einer allergischen Reaktion. Wenn somit bekannt ist, dass Sie eine solche Mutation haben, wird Ihr Arzt Sie möglicherweise engmaschiger auf Anzeichen einer allergischen Reaktion hin überwachen, insbesondere, wenn Sie erstmals BeneFIX erhalten.
• Aufgrund des Risikos von allergischen Reaktionen mit Faktor IX sollten die anfänglichen Verabreichungen von BeneFIX unter klinischer Beobachtung durchgeführt werden, wodurch gegebenenfalls eine angemessene Therapie von allergischen Reaktionen erfolgen kann.
• Auch bei Abwesenheit eines Faktor-IX-Hemmkörpers können höhere Dosen von BeneFIX notwendig werden, als bei der Behandlung mit anderen aus Plasma hergestellten Faktor-IX-Präparaten, die Sie möglicherweise zuvor erhalten haben. Deshalb muss eine engmaschige Überwachung der Faktor-IX-Aktivität im Plasma (womit die Fähigkeit Ihres Bluts zur Blutgerinnselbildung gemessen wird) durchgeführt werden, um die Dosierung gegebenenfalls anpassen zu können. Wenn die Blutung nicht mit der empfohlenen Dosis kontrolliert werden kann, nehmen Sie Kontakt mit Ihrem Arzt auf.
• Wenn Sie an Leber- oder Herzerkrankungen leiden oder sich kürzlich einer Operation unterzogen haben, besteht ein erhöhtes Risiko für Störungen der Blutgerinnung (Koagulation).
• Es wurde über eine Nierenerkrankung (nephrotisches Syndrom) nach Gabe hoher Dosen von aus Plasma hergestelltem Faktor IX bei Hämophilie-B-Patienten mit Faktor-IX-Hemmkörpern berichtet, in deren Vorgeschichte allergische Reaktionen auftraten.
• Zur Behandlung von zuvor unbehandelten Patienten mit BeneFIX (Patienten, die nie zuvor eine Faktor-IX-Infusion erhielten), liegen keine ausreichenden Daten aus klinischen Studien vor.
• Es wird empfohlen, dass Sie bei jeder Verabreichung von BeneFIX den Produktnamen und die Chargennummer dokumentieren. Sie können eines der abziehbaren Etiketten von der Durchstechflasche zur Dokumentation der Chargennummer in Ihr Tagebuch kleben oder zur Meldung von Nebenwirkungen nutzen.

Anwendung von BeneFIX zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/ anwenden,
kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/ angewendet haben oder beabsichtigen, andere
Arzneimittel einzunehmen/ anzuwenden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein, oder beabsichtigen, schwanger zu werden, sollten Sie BeneFIX nur nach ausdrücklicher ärztlicher Anweisung anwenden. Es ist nicht bekannt, ob BeneFIX zu einer Schädigung des Fötus führt, wenn es in der Schwangerschaft angewendet wird. Im Falle einer eintretenden Schwangerschaft oder in der Stillzeit kann Ihr Arzt Ihnen zum Absetzen der Behandlung mit BeneFIX raten.

Fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

BeneFIX hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen.

BeneFIX enthält Natrium

Nach der Rekonstitution enthält BeneFIX 0,2 mmol Natrium (4,6 mg) pro Durchstechflasche, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“. Abhängig von Ihrem Körpergewicht und Ihrer Dosis BeneFIX können Sie jedoch mehrere Durchstechflaschen erhalten. Dies ist zu berücksichtigen, wenn Sie eine natriumarme Diät einhalten sollen.

3. Wie ist BeneFIX anzuwenden?

Wenden Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker an.

Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Die Dosierung von BeneFIX wird von Ihrem Arzt festgelegt. Die Dosierung und die Behandlungsdauer hängen von Ihrem individuellen Bedarf für die Faktor-IX-Substitutionstherapie und davon ab, wie schnell Ihr Körper Faktor IX verarbeitet, was regelmäßig überprüft wird.

Möglicherweise bemerken Sie einen Unterschied in der Dosis, die Sie erhalten, wenn Sie von einem aus Plasma hergestellten Faktor-IX-Produkt zu BeneFIX wechseln.

Im Ermessen des Arztes kann während der Behandlung mit BeneFIX eine Dosisänderung erfolgen.

Auflösung und Verabreichung

Die unten beschriebene Vorgehensweise stellt nur eine Richtlinie für das Auflösen und die Verabreichung von BeneFIX dar. Die Patienten sollten die genauen Anweisungen zur Venenpunktion befolgen, die von ihrem Arzt zur Verfügung gestellt werden.

Nachdem das Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung mit dem mitgelieferten Lösungsmittel
(eine Natriumchlorid [Salz]-Lösung) aus der Fertigspritze aufgelöst wurde, wird BeneFIX mittels
intravenöser (i.v.) Infusion verabreicht.

Waschen Sie sich stets Ihre Hände bevor Sie die folgenden Schritte durchführen. Bitte unbedingt auf aseptische Arbeitsweise (das bedeutet sauber und keimfrei) achten.

Auflösung:

BeneFIX wird nach Auflösen mit dem sterilen Lösungsmittel zur Injektion mittels intravenöser (i.v.) Infusion verabreicht.

1. Bringen Sie eine Durchstechflasche mit lyophilisiertem (gefriergetrocknetem) BeneFIX und die Fertigspritze auf Raumtemperatur.

2. Entfernen Sie die „Flip-off“-Schutzkappe aus Plastik von der BeneFIX-Durchstechflasche, so dass der mittlere Teil des Gummistopfens sichtbar wird.

3. Wischen Sie den Gummistopfen der Durchstechflasche mit einem der beiliegenden Alkoholtupfer oder mit einer anderen Lösung zur Desinfektion ab, und lassen Sie ihn trocknen. Berühren Sie den Gummistopfen nach der Reinigung nicht mehr mit der Hand, und lassen Sie ihn nicht mit anderen Oberflächen in Berührung kommen.

4. Ziehen Sie die Folie von der klaren Verpackung des Adapters für die Durchstechflasche.

Entnehmen Sie den Adapter nicht aus der Verpackung.

5. Stellen Sie die Durchstechflasche auf eine ebene Oberfläche. Halten Sie die Verpackung des Adapters fest und platzieren Sie den Adapter senkrecht über der Durchstechflasche. Drücken Sie den Adapter kräftig auf, bis die Spitze des Adapters den Verschlussstopfen der Durchstechflasche vollständig durchdringt und der Adapter oben auf der Durchstechflasche richtig einrastet.

6. Heben Sie die Verpackung vom Adapter ab und verwerfen Sie diese.

7. Befestigen Sie den Spritzenkolben an der Fertigspritze mit dem Lösungsmittel, indem Sie den Kolben in die Öffnung des Verschlussstopfens der Spritze einsetzen und dann den Kolben kräftig andrücken und einschrauben.

8. Brechen Sie die beschädigungsresistente Plastikkappe an der Perforation von der Spritze ab, indem Sie die Perforation der Kappe brechen. Dies erreichen Sie durch ein Hin- und Herbiegen der Kappe, bis die Perforation bricht. Berühren Sie weder die Innenseite der Kappe noch die Spitze der Spritze. Legen Sie die Kappe mit der Bruchstelle nach oben ab, denn es kann sein, dass die Kappe nochmals aufgesteckt werden muss (wenn Sie das aufgelöste BeneFIX nicht sofort anwenden).

9. Stellen Sie die Durchstechflasche auf eine ebene Oberfläche. Verbinden Sie die Spritze mit dem Lösungsmittel mit dem Adapter, indem Sie die Spitze der Spritze auf den Adapter aufstecken und die Spritze dann mit Druck im Uhrzeigersinn einschrauben, bis sie fest sitzt.

10. Drücken Sie langsam den Spritzenstempel hinunter, um alles Lösungsmittel in die Durchstechflasche mit BeneFIX zu injizieren.

11. Schwenken Sie die Durchstechflasche leicht, bis das Pulver gelöst ist, ohne die Spritze vom Adapter zu entfernen.

12. Die fertige Lösung sollte vor Verabreichung optisch auf feine Partikel geprüft werden. Die
Lösung sollte klar und farblos erscheinen.

Anmerkung: Wenn Sie mehr als eine Durchstechflasche BeneFIX je Infusion verwenden, sollte jede Durchstechflasche wie oben beschrieben rekonstituiert werden. Die Lösungsmittelspritze wird entfernt, wobei der Adapter auf der Durchstechflasche verbleibt. Eine separate, größere Spritze mit sogenanntem Luer-Lock-Anschluss (zur Verbindung der Spritze mit der Durchstechflasche) kann benutzt werden, um die Lösungen der einzelnen Durchstechflaschen aufzuziehen.

13. Stellen Sie sicher, dass der Spritzenstempel noch vollständig nach unten gedrückt ist, und drehen Sie die Durchstechflasche auf den Kopf. Ziehen Sie die Lösung langsam vollständig in die Spritze auf.

14. Nehmen Sie die Spritze vom Adapter ab, indem Sie sie vorsichtig gegen den Uhrzeigersinn drehend abziehen. Verwerfen Sie die Durchstechflasche mit dem darauf befestigten Adapter.

Anmerkung: Wenn die Lösung nicht sofort gebraucht wird, sollte die Spritzenkappe vorsichtig wieder aufgesetzt werden. Berühren Sie weder die Spritzenspitze noch das Innere der Kappe.

BeneFIX unverzüglich oder innerhalb von 3 Stunden nach Auflösen verabreichen. Die
gebrauchsfertige Lösung kann bis zur Verabreichung bei Raumtemperatur gelagert werden.

Verabreichung (intravenöse Injektion):

Verwenden Sie zur Verabreichung von BeneFIX die mitgelieferte Lösungsmittel-Fertigspritze oder eine sterile Luer-Lock-Einmalspritze aus Kunststoff. Ziehen Sie die Lösung mit Hilfe des Adapters aus der Durchstechflasche auf.

BeneFIX sollte über mehrere Minuten intravenös verabreicht werden. Ihr Arzt kann Ihre empfohlene Infusionsrate verändern, um die Infusion für Sie angenehmer zu machen.

Es liegen Berichte vor über Verklumpungen (Agglutination) von roten Blutkörperchen im
Schlauchsystem oder der Spritze während der Verabreichung von BeneFIX. Es wurden keine
Nebenwirkungen im Zusammenhang mit diesen Berichten beobachtet. Um die Möglichkeit einer
Verklumpung zu minimieren ist es wichtig, die Blutmenge, die in das Schlauchsystem gelangt, zu
begrenzen. Es darf kein Blut in die Spritze gelangen. Wenn eine Verklumpung von roten
Blutkörperchen im Schlauchsystem oder in der Spritze bemerkt wird, muss das gesamte Material
(Schlauchsystem, Spritze, BeneFIX-Lösung) verworfen und der Verabreichungsvorgang mit einer
neuen Packung wiederholt werden.

BeneFIX nicht mit Infusionslösungen mischen oder als kontinuierliche Infusion („Tropf“) verabreichen, da die Verwendung von BeneFIX als kontinuierliche Infusion nicht untersucht wurde.

Um Verletzungen durch falsche Handhabung zu vermeiden, entsorgen Sie nicht verwendete Lösung, leere Durchstechflaschen sowie verwendete Kanülen und Spritzen bitte in einem dafür vorgesehenen Abfallbehälter.

Wenn Sie eine größere Menge von BeneFIX angewendet haben, als Sie sollten

Bei Injektion einer größeren als der vom Arzt empfohlenen Menge von BeneFIX konsultieren Sie
umgehend Ihren Arzt.

Wenn Sie die Anwendung von BeneFIX abbrechen

Brechen Sie die Anwendung von BeneFIX nicht ab, ohne sich mit Ihrem Arzt zu beraten.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Überempfindlichkeit/ allergische Reaktionen

Es können allergische Überempfindlichkeitsreaktionen mit BeneFIX auftreten. Solche Reaktionen können beispielsweise ein Anschwellen des Gesichts oder der Kehle, Brennen und Stechen an der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, Juckreiz, Kopfschmerzen, Nesselsucht, niedriger Blutdruck, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Herzrasen, Engegefühl in der Brust, Kribbeln, Erbrechen und pfeifende Atmung sein. In einigen Fällen führten diese Reaktionen zu einer schweren Anaphylaxie. Allergische Reaktionen können zusammen mit der Entwicklung von Faktor-IX-Hemmkörpern auftreten (siehe auch „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“).

Diese Reaktionen sind potenziell lebensbedrohlich. Wenn allergische/ anaphylaktische Reaktionen auftreten, beenden Sie sofort die Infusion, kontaktieren Sie Ihren Arzt oder suchen Sie sofort eine medizinische Notfalleinrichtung auf. Die erforderliche Behandlung hängt von der Art und Schwere der Nebenwirkungen ab (siehe auch „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“).

Entwicklung von Hemmkörpern

Patienten mit Hämophilie B können neutralisierende Antikörper (Hemmkörper, Inhibitoren) gegen Faktor IX entwickeln. Eine erhöhte Menge an dem üblicherweise zur Behandlung einer Blutung benötigten BeneFIX und/ oder eine nach der Behandlung weiterbestehende Blutung können ein Anzeichen für Auftreten von solchen Hemmkörpern sein. In solchen Fällen wird die Kontaktaufnahme mit einem auf Hämophilie spezialisierten Zentrum empfohlen. Ihr Arzt wird Sie möglicherweise im Hinblick auf die Entwicklung von Hemmkörpern überwachen wollen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“).

Es wurde über eine Nierenerkrankung (nephrotisches Syndrom) nach Gabe hoher Dosen von aus Plasma hergestelltem Faktor IX zur Induktion einer Immuntoleranz bei Hämophilie-B-Patienten mit Faktor-IX-Hemmkörpern berichtet, in deren Vorgeschichte allergische Reaktionen auftraten (siehe auch „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“).

Thrombotische Ereignisse

Wenn Sie Risikofaktoren für die Entwicklung von Blutgerinnseln haben, einschließlich eines venösen Dauerkatheters, kann BeneFIX das Risiko einer Thrombose (unnormales Blutgerinnsel) in Ihrem Körper erhöhen. Es gibt Berichte über schwerwiegende Gerinnselbildungen, einschließlich lebensbedrohlicher Blutgerinnsel bei kritisch kranken Neugeborenen, die BeneFIX durch einen zentralvenösen Katheter als kontinuierliche Infusion erhielten. Fälle von peripherer Thrombophlebitis (Schmerzen und Rötung der Venen) und Thrombosen der tiefen Venen (Blutgerinnsel in den Extremitäten) wurden ebenfalls berichtet. In den meisten dieser Fälle wurde BeneFIX als kontinuierliche Infusion angewendet, was keine zugelassene Art der Anwendung ist.

Sehr häufige Nebenwirkungen (können mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)

• Kopfschmerzen
• Husten
• Fieber Häufige Nebenwirkungen (können bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)
• Überempfindlichkeits-/ allergische Reaktionen
• Schwindelgefühl, Geschmacksstörungen
• Venenentzündung (Schmerzen und Rötung der Venen), Hitzegefühl
• Erbrechen, Übelkeit
• Hautausschlag, Nesselsucht
• Brustkorbbeschwerden (einschließlich Brustkorbschmerzen)
• Reaktion an der Infusionsstelle (einschließlich Juckreiz und Rötung an der Infusionsstelle), Schmerzen und Beschwerden an der Infusionsstelle Gelegentliche Nebenwirkungen (können bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)
• Entwicklung neutralisierender Antikörper (Hemmstoffe)
• Gewebsentzündung an der Infusionsstelle (Schmerzen und Rötung der Haut)
• Schläfrigkeit, Zittern
• Sehstörungen (einschließlich verschwommenes Sehen, Sehen von Flecken/ Lichterscheinungen) • Herzrasen, niedriger Blutdruck
• Niereninfarkt (Unterbrechung der Blutzufuhr zur Niere)

Nebenwirkungen mit unbekannter Häufigkeit (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

• Anaphylaktische Reaktion
• Thrombotische Ereignisse (abnorme Blutgerinnsel)
• Unzureichendes Ansprechen auf die Behandlung (Blutungen werden nicht gestoppt oder verhindert)

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist BeneFIX aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und dem Etikett der Durchstechflasche angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

BeneFIX darf nicht über 30 °C gelagert werden und muss vor Ablauf des auf dem Etikett angegebenen Verfalldatums verwendet werden.

Nicht einfrieren, um eine Beschädigung der Lösungsmittel-Fertigspritze zu vermeiden.

Nach Auflösen das Präparat unverzüglich oder innerhalb von 3 Stunden verwenden.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht verwenden, wenn die Lösung nicht klar und farblos ist.

Zum Auflösen nur die in der Faltschachtel enthaltene Fertigspritze verwenden. Zur Anwendung
können andere sterile Einwegspritzen benutzt werden.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was BeneFIX enthält

• Der Wirkstoff ist: Nonacog alfa (rekombinanter Blutgerinnungsfaktor IX). Jede Durchstechflasche BeneFIX enthält nominell 250, 500, 1000, 1500, 2000 oder 3000 I.E.

Nonacog alfa.

• Die sonstigen Bestandteile sind: Sucrose, Glycin, L-Histidin, Polysorbat 80. Ein Lösungsmittel (0,234%ige Natriumchlorid-Lösung) zur Rekonstitution ist ebenfalls beigepackt.
• Nach Rekonstitution mit dem beigepackten Lösungsmittel (0,234%ige Natriumchlorid-Lösung) enthält die Durchstechflasche 50, 100, 200, 300, 400 oder 600 I.E. je Milliliter (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Stärke (Aktivität) von BeneFIX je Milliliter hergestellter Lösung.

Wie BeneFIX aussieht und Inhalt der Packung

BeneFIX wird in einer Glasdurchstechflasche als Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung und mit einem Lösungsmittel in einer Fertigspritze geliefert.

Der Inhalt einer Packung ist:

• 1 Durchstechflasche mit BeneFIX 250, 500, 1000, 1500, 2000 oder 3000 I.E. Pulver
• 1 Fertigspritze mit Lösungsmittel, 5 ml 0,234%ige Natriumchlorid-Lösung zur Injektion zum Auflösen, mit einem Spritzenkolben
• 1 steriler Adapter für die Durchstechflasche als Hilfsmittel zum Auflösen
• 1 steriles Infusionsset
• 2 Alkoholtupfer
• 1 Heftpflaster
• 1 Tupfer aus Verbandmull

Pharmazeutischer Unternehmer

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brüssel
Belgien

Hersteller

Wyeth Farma S.A.

Autovia del Norte. A-1 Km 23, Desvio Algete Km 1, 28700 San Sebastian de los Reyes, Madrid
Spanien

Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

Κύπρος

Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch)
Τηλ: +357 22817690

Latvija

Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel: +371 670 35 775

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar. Sie finden dort auch Links zu anderen Internetseiten über seltene Erkrankungen und Behandlungen.