Akute lymphoblastische Leukämie (ALL) bei Kindern

Die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) ist die häufigste Krebserkrankung im Kindesalter und macht mit ihren beiden Hauptformen, der B-Zell-ALL und der selteneren T-Zell-ALL, rund ein Viertel aller kindlichen Krebsdiagnosen aus. Sie entsteht, wenn unreife weiße Blutzellen im Knochenmark unkontrolliert wuchern und die normale Blutbildung verdrängen – häufig innerhalb weniger Wochen, sodass Anzeichen wie Blässe, Erschöpfung, Fieber, Knochenschmerzen oder blaue Flecken vergleichsweise rasch auffallen. Für Familien ist die Diagnose zunächst ein Schock, doch die ALL zählt heute zugleich zu den am besten erforschten und am erfolgreichsten behandelbaren Krebsformen der Kinderheilkunde: Dank international standardisierter, risikoangepasster Therapieprotokolle werden inzwischen mehr als 90 Prozent der betroffenen Kinder dauerhaft geheilt. Entscheidend für diesen Erfolg sind eine rasche und präzise Diagnostik, eine exakte molekulargenetische Einordnung sowie eine Behandlung in einem spezialisierten kinderonkologischen Zentrum von Beginn an. Dieser Ratgeber erklärt verständlich und wissenschaftlich fundiert, wie die ALL entsteht, woran Eltern erste Warnzeichen erkennen, welche Untersuchungen zur Diagnose führen und wie Therapie, Prognose sowie Nachsorge heute aussehen.

Wichtiger Hinweis

Die akute lymphoblastische Leukämie ist eine ernste, potenziell lebensbedrohliche Erkrankung des Blut- und Knochenmarksystems, die unbehandelt innerhalb kurzer Zeit fortschreiten kann. Bei Verdacht auf eine ALL – etwa bei anhaltender Blässe, ungewöhnlichen Blutungen oder blauen Flecken, hartnäckigem Fieber, starker Erschöpfung oder Knochen- und Gelenkschmerzen eines Kindes – ist umgehend eine ärztliche Abklärung erforderlich. Diagnosesicherung, Therapieplanung und Behandlung gehören ausschließlich in die Hände eines spezialisierten kinderonkologischen bzw. pädiatrisch-hämatologischen Zentrums mit Anbindung an ein anerkanntes Studienprotokoll (in Deutschland koordiniert über die Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie, GPOH). Dieser Ratgeber dient der allgemeinen Information und Einordnung. Er ersetzt keine individuelle ärztliche Diagnose, Beratung oder Behandlung und darf nicht als Grundlage für eigenständige Therapieentscheidungen verwendet werden. Wenden Sie sich bei jedem Verdacht unverzüglich an eine Kinderärztin oder einen Kinderarzt oder direkt an eine kinderonkologische Klinik.

1. Krankheitsbild und Definition

Die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) ist eine bösartige Erkrankung des blutbildenden Systems, bei der eine einzelne lymphatische Vorläuferzelle im Knochenmark eine entscheidende genetische Veränderung erfährt, sich der normalen Reifungskontrolle entzieht und sich anschließend unkontrolliert klonal vermehrt. Die entarteten, unreifen Zellen – die Lymphoblasten – verdrängen im Knochenmark zunehmend die gesunde Blutbildung und breiten sich über die Blutbahn in andere Organe aus: Lymphknoten, Milz, Leber, das Zentralnervensystem, bei Jungen mitunter die Hoden und, insbesondere bei einer bestimmten Unterform, den Thymus im vorderen Mittelfellraum (Mediastinum). Definitionsgemäß liegt eine ALL vor, wenn im Knochenmark mindestens 20 Prozent lymphatische Blasten nachweisbar sind; liegt der Blastenanteil darunter, während sich die Erkrankung überwiegend als solide Raumforderung – etwa ein Mediastinaltumor – präsentiert, spricht man von einem lymphoblastischen Lymphom. Biologisch handelt es sich um dieselbe Erkrankung mit unterschiedlichem Verteilungsmuster.

Ausgangspunkt der Entartung ist entweder eine Vorläuferzelle der B-Zell-Reihe oder der T-Zell-Reihe des lymphatischen Systems; daraus ergibt sich die grundlegende Zweiteilung in die B-Zell-Vorläufer-ALL (B-ALL) und die T-Zell-ALL (T-ALL), denen jeweils eigene Kapitel dieses Artikels gewidmet sind. Immunphänotypisch werden B-Vorläufer-Blasten nahezu ausnahmslos über die Oberflächenmarker CD19 und zytoplasmatisches CD79a identifiziert, während T-Zell-Blasten durch zytoplasmatisches CD3 sowie CD7 und CD5 charakterisiert sind – diese durchflusszytometrische Linienzuordnung ist in den Leitlinien aller untersuchten Länder der erste Schritt nach Diagnosesicherung. Eine dritte, deutlich seltenere Gruppe bildet die reife B-Zell-ALL vom Burkitt-Typ, die sich immunphänotypisch und genetisch so stark von der "klassischen" B-Vorläufer-ALL unterscheidet, dass sie heute als eigenständige Entität geführt und wie ein Burkitt-Lymphom behandelt wird.

Diese therapeutische Gleichstellung mit dem Burkitt-Lymphom ist mehr als eine formale Randnotiz: Anders als die B-Vorläufer- oder T-ALL wird die reife B-Zell-ALL nicht über die für ALL typische, rund zweijährige Erhaltungstherapie behandelt, sondern mit kurzen, sehr intensiven Chemotherapieblöcken über wenige Monate – ein Regime, das der raschen Zellteilungsrate dieser Blasten Rechnung trägt und zugleich das Risiko eines Tumorlysesyndroms bei Therapiebeginn besonders hoch macht, da die Tumorzellmasse unter der hochwirksamen Behandlung oft innerhalb weniger Stunden massiv zerfällt. Im spanischen Register RETI-SEHOP wird diese Unterform mit einem eigenen Anteil von 3,1 Prozent an allen LLA-Fällen und einem auffälligen Geschlechterverhältnis von 1,9 Jungen je Mädchen separat ausgewiesen.

Innerhalb der beiden Hauptlinien wird die Reifungsstufe der Blasten zusätzlich nach den international gebräuchlichen EGIL-Kriterien (European Group for the Immunological Classification of Leukaemias) verfeinert, die in mehreren europäischen Ländern – etwa in der italienischen AIEOP-Diagnostik – routinemäßig neben der WHO-Klassifikation verwendet werden. Für die B-Linie werden dabei die Reifungsstufen Pro-B- (bzw. Prä-Prä-B-), Common-, Prä-B- und reife B-ALL unterschieden, für die T-Linie Pro-T-, Prä-T-, kortikal-thymische und reif-thymische ALL. Diese immunphänotypische Feindifferenzierung ergänzt die genetische Einteilung und fließt insbesondere bei der T-ALL in die Einordnung der besonders aggressiven Early-T-cell-precursor(ETP)-Form ein, die noch keine der üblichen T-Zell-Reifungsstufen eindeutig erreicht hat und deshalb eine diagnostische Sonderstellung einnimmt.

Die Einordnung der ALL hat in den vergangenen drei Jahrzehnten einen fundamentalen Wandel durchlaufen. Bis in die 1990er-Jahre hinein galt die FAB-Klassifikation (French-American-British), die Leukämiezellen rein nach ihrem mikroskopischen Erscheinungsbild in die Typen L1, L2 und L3 einteilte. Diese Einteilung besitzt, wie unter anderem das WHO International Panel festgestellt hat, keine eigenständige prognostische Aussagekraft und wurde deshalb aufgegeben – mit der bemerkenswerten Ausnahme des Typs L3, der sich als identisch mit der reifen B-Zell-/Burkitt-Leukämie erwies und als solche in der modernen Klassifikation weiterlebt. An die Stelle der Morphologie ist die Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation getreten (aktuell 5. Auflage, 2022, ergänzt durch die International Consensus Classification, ICC 2022), die B-lymphoblastische und T-lymphoblastische Leukämien/Lymphome anhand von Immunphänotyp und rekurrenten genetischen Aberrationen in klar definierte Untergruppen gliedert. Spanischsprachige Übersichtsarbeiten bezeichnen diesen Wandel treffend als "Paradigmenwechsel": Die Genetik einer ALL bestimmt heute nicht mehr nur die Einordnung, sondern unmittelbar auch Risikogruppe und Therapieintensität.

Vom Zellbild zur Genetik: der Klassifikationswandel der ALL

Historisch: FAB-Klassifikation

Kriterium: Zellmorphologie im Lichtmikroskop (Größe, Kernform, Zytoplasma-Anteil)

↓

Einteilung in die Typen L1, L2, L3 nach rein optischen Merkmalen

↓

Grenzen: keine eigene prognostische Aussagekraft, hohe Bewertungsschwankungen zwischen Untersuchern; nur L3 erwies sich als eigenständige biologische Entität

Heute: WHO-Klassifikation (5. Auflage 2022)

Kriterium: Immunphänotyp per Durchflusszytometrie plus Zytogenetik und Molekulargenetik

↓

Genetisch definierte Subtypen, u. a. ETV6::RUNX1, BCR::ABL1, KMT2A-Rearrangement, Hyperdiploidie, "Ph-like"-Profil

↓

Nutzen: direkte Kopplung an Risikostratifizierung, Prognoseabschätzung und zielgerichtete Therapie (z. B. Tyrosinkinase-Inhibitoren)

Der Wechsel von der Morphologie zur Genetik ist mehr als eine akademische Umbenennung: Er ist die Grundlage dafür, dass moderne Therapieprotokolle die Behandlungsintensität heute individuell an das genetisch bestimmte Rückfallrisiko jedes einzelnen Kindes anpassen können.

Klinisch wird die ALL bei Diagnose zusätzlich nach dem Ausmaß der Organbeteiligung eingestuft, unter anderem nach dem Liquorbefund (ZNS-Status 1 bis 3), da dies unmittelbar die Intensität der zentralnervösen Prophylaxe bestimmt. Diese und weitere klinische Aspekte werden in den Kapiteln zu Diagnostik und zu den beiden Hauptunterformen vertieft.

2. Epidemiologie

Die akute lymphoblastische Leukämie ist über nahezu alle untersuchten Weltregionen hinweg die häufigste bösartige Erkrankung des Kindesalters. So unterschiedlich Gesundheitssysteme, Register und Studienstrukturen der einzelnen Länder auch sind – das Grundmuster wiederholt sich: ein Erkrankungsgipfel im Kleinkind- und Vorschulalter, eine leichte Knabenwendigkeit und ein Anteil von rund vier von fünf ALL-Fällen, die auf die B-Zell-Vorläuferreihe entfallen.

Die methodisch belastbarste Datenreihe liefert das spanische Kinderkrebsregister RETI-SEHOP, eines der ältesten bevölkerungsbezogenen pädiatrischen Krebsregister weltweit (Vollerfassungsgrad ca. 95 %, laufend seit 1980). Für den Zeitraum 2000–2022 ermittelte es eine altersstandardisierte Inzidenz von 37,0 Neuerkrankungen pro Million Kinder im Alter von 0–14 Jahren (95-%-Konfidenzintervall 35,5–38,6), mit der höchsten altersspezifischen Rate von 62,3 Fällen pro Million bei ein- bis vierjährigen Kindern. Deutschland liegt mit einer rohen Inzidenz von 4,1 Neuerkrankungen pro 100.000 Kindern unter 15 Jahren (entsprechend ca. 550 bis 600 Neudiagnosen pro Jahr) in vergleichbarer Größenordnung; die ALL macht hier 79,1 Prozent aller kindlichen Leukämien und rund 22 Prozent aller Krebserkrankungen im Kindesalter aus (Deutsches Kinderkrebsregister, Jahresbericht 2022).

Diese Zahlen sind nur eingeschränkt direkt vergleichbar, denn sie hängen erheblich von der Qualität und Vollständigkeit der jeweiligen Krebsregister ab. Das zeigt sich exemplarisch an drei Ländern: In China korreliert die gemeldete Inzidenz kindlicher Krebserkrankungen mit dem regionalen Entwicklungsindex (HDI) – in Regionen mit dem höchsten HDI liegt sie rund 1,4-fach höher als in Regionen mit dem niedrigsten, was die dortigen Autoren plausibel auf eine ungleiche Verteilung pädiatrisch-onkologischer Diagnosezentren zurückführen und nicht auf einen echten biologischen Unterschied. In Südkorea weist das ansonsten sehr gut ausgebaute nationale Krebsregister Leukämien bislang nur als Gesamtgruppe (ICD C91–C95) aus, ohne nach ALL, AML oder anderen Subtypen zu differenzieren; eine belastbare ALL-spezifische Inzidenzrate existiert für Korea daher schlicht nicht, auch wenn vereinzelt Zahlen dazu kursieren, die sich in keiner Primärquelle bestätigen ließen. Und für die Schweiz veröffentlicht das Kinderkrebsregister (KiKR) zwar Inzidenzdaten für 1995–2024, jedoch nur in Formaten, aus denen sich eine zitierfähige ALL-spezifische Rate nicht ohne Weiteres extrahieren lässt.

Eine speziell in Italien untersuchte Fragestellung betrifft mögliche geografische Unterschiede innerhalb eines Landes: Der AIRTUM-Bericht 2012 ("I tumori dei bambini e degli adolescenti") fand für kindliche Tumoren (0–14 Jahre) keine relevanten Nord-Süd-Unterschiede in der Inzidenz – ein bemerkenswerter Kontrast zur Erwachsenenonkologie, bei der ein solches Gefälle in Italien gut dokumentiert ist. Als Erklärung wird die vergleichsweise homogene, über die zentralisierte AIEOP-Zentrenstruktur organisierte pädiatrisch-onkologische Versorgung des Landes angeführt. Regionale Unterschiede innerhalb eines Landes finden sich dagegen in Chile: Die Regionen Magallanes, Biobío und O'Higgins weisen mit 77 bis 80 Neuerkrankungen pro Million Kinder eine deutlich höhere Inzidenz auf als der chilenische Landesdurchschnitt, ohne dass dies bislang abschließend auf eine bestimmte Ursache zurückgeführt werden konnte.

Auch innerhalb einzelner Länder zeigen sich bemerkenswerte Verschiebungen über die Zeit und zwischen Bevölkerungsgruppen. In Saudi-Arabien stieg die altersstandardisierte Inzidenz zwischen 2001 und 2014 kontinuierlich von 1,58 auf 2,35 Fälle pro 100.000 Kinder (mittlerer jährlicher Anstieg 4,58 Prozent) – die Autoren der zugrunde liegenden Studie führen dies ausdrücklich in erster Linie auf eine verbesserte Erfassung und einen besseren Zugang zu Versorgungseinrichtungen zurück, nicht auf eine echte biologische Zunahme. In den USA zeigt die SEER-Datenbank dagegen eine ethnisch differenzierte Entwicklung: Während die Inzidenz bei nicht-hispanischen weißen, schwarzen und asiatischen Kindern über Jahrzehnte stabil blieb, stieg sie bei hispanischen Kindern kontinuierlich an – besonders ausgeprägt bei den 10- bis 19-Jährigen. Dieser Anstieg wird mit einer bei Menschen indigen-amerikanischer und hispanischer Abstammung überdurchschnittlich häufigen genetischen Risikovariante in Verbindung gebracht, die im folgenden Kapitel eingeordnet wird. Auch aus Mexiko wird ein ungewöhnlich hoher Anteil der ALL an allen Kinderkrebserkrankungen berichtet (rund 50 Prozent gegenüber 22 bis 30 Prozent in Spanien oder international üblich) – ob dies eine reale epidemiologische Häufung oder eine Verzerrung durch unvollständige Erfassung solider Tumoren widerspiegelt, lässt sich nach derzeitiger Quellenlage nicht abschließend klären.

Auch für Japan liegt mit der landesweiten Registerstudie der Japanese Society of Pediatric Hematology/Oncology (JSPHO) eine methodisch belastbare Datengrundlage vor: Horibe und Koautoren werteten für den Zeitraum 2006 bis 2010 insgesamt 5.257 hämatologische Malignome bei unter 20-Jährigen aus japanischen Zentren aus; die ALL bildete darin mit 46,6 Prozent die mit Abstand größte Einzelgruppe, vor der AML (16,7 Prozent) und dem Non-Hodgkin-Lymphom (11,9 Prozent). Rechnerisch entspricht dies den von der JSPHO auch aktuell berichteten rund 500 ALL-Neuerkrankungen pro Jahr bei einer Inzidenz von 3 bis 4 Fällen pro 100.000 Kindern – eine Größenordnung, die sich nahtlos in das international beobachtete Muster einfügt.

Südkorea zeigt demgegenüber eine Besonderheit der Datenlage, die für die internationale Vergleichbarkeit relevant ist: Das gut ausgebaute nationale Krebsregister weist Leukämien bei unter 15-Jährigen zwar als häufigste Krebsart überhaupt aus – mit einer rohen Inzidenz von 5,9 pro 100.000 Kindern im Alter von 0 bis 9 Jahren (Jungen 6,5, Mädchen 5,3) noch vor Tumoren des Zentralnervensystems (1,8) und dem Non-Hodgkin-Lymphom (0,9) –, schlüsselt diese Zahl jedoch nicht nach ALL, AML oder anderen Subtypen auf. Eine offiziell bestätigte, ALL-spezifische Inzidenzrate für Südkorea existiert daher schlicht nicht; eine häufig kursierende Zahl von angeblich 35,4 Neuerkrankungen pro 100.000 Kindern ließ sich in keiner Primärquelle verifizieren und ist zudem intern unplausibel, da sie weder zur berichteten Fallzahl noch zur koreanischen Kinderbevölkerung passt. Verlässlicher sind die Angaben der Korean Childhood Leukemia Foundation zu allen Krebserkrankungen im Kindesalter zusammen: Sie beziffert die jährlichen Neudiagnosen mit rund 1.200 bis 1.300 Fällen (2016: 1.433, bis 2020: 1.249) bei einer Gesamtinzidenz von etwa 13 bis 14 pro 100.000 Kindern.

3. Entstehung, Pathophysiologie und Molekulargenetik

Am Ausgangspunkt jeder ALL steht eine einzelne lymphatische Vorläuferzelle im Knochenmark, die durch eine oder mehrere aufeinanderfolgende genetische Veränderungen ihre normale Reifung nicht mehr abschließen kann, dem programmierten Zelltod entgeht und sich stattdessen unkontrolliert klonal teilt. Zytogenetische Untersuchungen zeigen, dass bei etwa 75 Prozent der kindlichen Fälle numerische oder strukturelle Chromosomenveränderungen nachweisbar sind (Sociedad Argentina de Hematología, 2023) – die ALL gehört damit zu den genetisch am besten charakterisierten Krebserkrankungen überhaupt, und genau dieses Wissen ist die Grundlage der heutigen risikoadaptierten Therapie.

Ein besonders instruktives Beispiel für das Zusammenspiel mehrerer genetischer Ereignisse liefert die häufigste strukturelle Aberration der B-Vorläufer-ALL, die ETV6::RUNX1-Fusion durch die Translokation t(12;21). Sie entsteht bereits vor der Geburt in einer blutbildenden Zelle des ungeborenen Kindes und hinterlässt einen sogenannten präleukämischen Klon, der sich bei bis zu 1 bis 5 Prozent aller gesunden Neugeborenen im Nabelschnurblut nachweisen lässt. Tatsächlich an einer ETV6::RUNX1-positiven ALL erkranken jedoch nur etwa 0,0001 Prozent aller Kinder – die eigentliche Erkrankung entsteht erst, wenn im Verlauf der Kindheit ein zweites, unabhängiges onkogenes Ereignis zu dem angeborenen Klon hinzutritt. Dieses Beispiel zeigt exemplarisch, dass eine einzelne genetische Veränderung bei der ALL in aller Regel nicht ausreicht; es ist die im Grunde seltene Kombination mehrerer Treffer in derselben Zelle, die letztlich zur manifesten Leukämie führt.

Was dieses zweite, entscheidende Ereignis auslöst, ist bis heute nicht abschließend geklärt, wird in der internationalen Fachliteratur aber seit den späten 1980er-Jahren unter dem Namen des britischen Leukämieforschers Mel Greaves diskutiert: Die sogenannte Hypothese der "verzögerten Infektion" (delayed infection hypothesis) postuliert, dass eine fehlende oder zeitlich verzögerte Konfrontation des kindlichen Immunsystems mit häufigen, harmlosen Infektionserregern im ersten Lebensjahr zu einer fehlregulierten Immunantwort auf eine spätere, an sich banale Infektion führen kann – und dass gerade diese fehlregulierte Antwort in seltenen Fällen das zweite genetische Ereignis in einer bereits vorbelasteten Zelle auslöst. Belegt wird dieses Modell unter anderem durch die Beobachtung, dass das ETV6::RUNX1-Fusionsgen selbst rund hundertmal häufiger im Nabelschnurblut nachweisbar ist als die tatsächliche Erkrankung – ein starker Hinweis darauf, dass ein zusätzlicher, meist umweltbedingter Auslöser im Kleinkindalter nötig ist, damit aus dem stillen Klon eine manifeste Leukämie wird. Eine ursächliche Beteiligung eines bestimmten Erregers oder eine sichere Vorhersage, bei welchem Kind dieser zweite Trigger eintritt, ist damit allerdings nicht verbunden; die Hypothese erklärt ein statistisches Muster auf Bevölkerungsebene, nicht das Einzelschicksal eines Kindes.

Nach heutigem Verständnis lassen sich die B-Vorläufer-ALL-Fälle anhand ihrer Zytogenetik und Molekulargenetik in prognostisch sehr unterschiedliche Gruppen einteilen – eine Einteilung, die in praktisch identischer Form in den Leitlinien aller untersuchten Länder verwendet wird:

Zytogenetische Weichenstellung bei der B-Vorläufer-ALL

Prognostisch günstige Genetik

Hyperdiploidie: mehr als 50 Chromosomen, ca. 20–25 % der Fälle, gehäuft bei jüngeren Kindern

↓

ETV6::RUNX1-Fusion t(12;21): häufigste strukturelle Aberration, ca. 25 % der Fälle

↓

Konsequenz: Einordnung als Standardrisiko, 5-Jahres-Überleben regelhaft über 95 %

Prognostisch ungünstige Genetik

KMT2A(MLL)-Rearrangement: Kennzeichen der Säuglings-ALL (unter einem Jahr)

↓

Hypodiploidie (weniger als 44 Chromosomen), BCR::ABL1 (Philadelphia-Chromosom) oder "Ph-like"-Genexpressionsprofil

↓

Konsequenz: Einordnung als Hochrisiko, intensivierte Chemotherapie, ggf. Tyrosinkinase-Inhibitoren oder Stammzelltransplantation

Rund die Hälfte aller Kinder mit B-Vorläufer-ALL trägt einen der beiden günstigen Marker – ein wesentlicher Grund dafür, warum die Erkrankung trotz ihrer Aggressivität insgesamt so gut behandelbar geworden ist, während die verbleibenden Hochrisiko-Konstellationen gezielt intensivierte Verfahren erhalten.

Neben dieser klassischen Zweiteilung hat sich in den vergangenen anderthalb Jahrzehnten eine dritte, molekular heterogene Hochrisikogruppe als eigenständig bedeutsam erwiesen: die sogenannte "Ph-like"- oder BCR::ABL1-ähnliche ALL. Sie zeigt ein Genexpressionsmuster, das dem der Philadelphia-Chromosom-positiven ALL täuschend ähnlich sieht, ohne dass die namensgebende BCR::ABL1-Fusion selbst vorliegt, und betrifft je nach Studie 10 bis 20 Prozent aller kindlichen B-Vorläufer-ALL-Fälle. Treibende Läsionen sind bei etwa der Hälfte der Ph-like-Fälle Rearrangements des Gens CRLF2 sowie daneben Fusionen aus der ABL-Kinase-Klasse und dem JAK/STAT-Signalweg. Fachlich bemerkenswert ist eine ausgeprägte ethnische Häufung: Ph-like-ALL tritt bei Kindern mit hispanischer und indigen-amerikanischer Abstammung überproportional häufig auf. Ursächlich beteiligt ist eine vererbte Risikovariante im Gen GATA3 (rs3824662), die bei rund 40 Prozent der Menschen hispanoamerikanischer Abstammung, aber nur bei rund 14 Prozent der Menschen europäischer Abstammung vorliegt (Perez-Andreu et al., Nature Genetics 2013, St. Jude Children's Research Hospital) und sowohl mit einem erhöhten Ph-like-Risiko als auch mit einem erhöhten Rückfallrisiko assoziiert ist. Diese genetische Konstellation liefert eine mögliche Teilerklärung dafür, warum in den USA gerade bei älteren hispanischen Kindern eine steigende ALL-Inzidenz beobachtet wird und warum aus Mexiko und Zentralamerika überdurchschnittlich viele Hochrisikofälle berichtet werden. Trotz eines unter Standardchemotherapie ungünstigeren Verlaufs gilt die Ph-like-ALL heute als potenziell durch zielgerichtete Tyrosinkinase- beziehungsweise JAK-Inhibitoren behandelbar.

Innerhalb der Ph-like-ALL werden nach internationalen Übersichtsarbeiten mindestens zwei molekular unterscheidbare Untergruppen mit jeweils eigenen therapeutischen Konsequenzen beschrieben: Fusionen der sogenannten ABL-Kinase-Klasse – neben ABL1 selbst auch Fusionen der verwandten Kinasegene ABL2, PDGFRB und CSF1R – sprechen in präklinischen und ersten klinischen Untersuchungen auf dieselben Tyrosinkinase-Inhibitoren an, die bereits bei der klassischen Philadelphia-Chromosom-positiven ALL etabliert sind. Fusionen und Mutationen im JAK/STAT-Signalweg – allen voran die bereits erwähnten CRLF2-Rearrangements sowie JAK2-Mutationen – sprechen dagegen eher auf JAK-Inhibitoren an, wie sie auch bei anderen hämatologischen Erkrankungen eingesetzt werden. Diese molekulare Zweiteilung ist der Grund dafür, weshalb eine zuverlässige genetische Subtypisierung – etwa durch RNA-Sequenzierung, wie sie seit AIEOP-BFM ALL 2017 im deutschsprachigen Raum standardmäßig eingesetzt wird – heute so wichtig ist: Nur sie erlaubt es, ein Kind mit Ph-like-ALL frühzeitig dem für seinen konkreten molekularen Subtyp passenden zielgerichteten Wirkstoff zuzuordnen.

Als weitere wiederkehrende molekulare Marker werden in den Leitlinien aller untersuchten Länder außerdem die TCF3::PBX1-Fusion t(1;19) (ca. 5 % der Fälle), die intrachromosomale Amplifikation von Chromosom 21 (iAMP21) sowie Deletionen des Transkriptionsfaktor-Gens IKZF1 als zusätzliche, ungünstige Risikomarker geführt. Das Philadelphia-Chromosom selbst, die BCR::ABL1-Fusion t(9;22), betrifft im Kindesalter nur 2 bis 5 Prozent der Fälle – deutlich seltener als bei Erwachsenen (25 bis 30 %) – und war historisch mit einer sehr ungünstigen Prognose verbunden, bevor Tyrosinkinase-Inhibitoren die Behandlung dieser Subgruppe grundlegend veränderten.

Die T-Zell-ALL folgt einer eigenen genetischen Logik, die sich deutlich von der B-Vorläufer-ALL unterscheidet. Aktivierende Mutationen im NOTCH1-Gen, das für die normale Entwicklung von T-Zellen essenziell ist, finden sich bei mehr als der Hälfte aller kindlichen T-ALL-Fälle (48 bis 56 % je nach Kohorte) und betreffen meist die heterodimerisierende oder die PEST-Domäne des Proteins. Weitere rekurrente Veränderungen sind STIL::TAL1-Fusionen (ca. 20–21 %) und TLX3-Rearrangements durch eine kryptische Translokation t(5;14) (ca. 10–20 %); TLX1-Rearrangements sind seltener, gelten jedoch als eine der günstigsten T-ALL-Subgruppen mit einem publizierten 3-Jahres-Gesamtüberleben von rund 92 Prozent in einer untersuchten Kohorte. Eine besonders aggressive, oft chemotherapieresistente Sonderform ist die "Early-T-cell-precursor"(ETP)-ALL, deren Zellen sich noch nicht endgültig auf die T-Zell-Linie festgelegt haben und teils gleichzeitig myeloische Marker exprimieren; sie wurde unter anderem in einer italienischen AIEOP-Kohorte (Kinder von 1 bis unter 18 Jahren, Diagnosezeitraum 2008–2014) gezielt charakterisiert.

Eine der am besten belegten konstitutionellen Risikokonstellationen ist das Down-Syndrom (Trisomie 21): Kinder mit Trisomie 21 haben gegenüber der übrigen Bevölkerung ein etwa 20-fach erhöhtes Risiko, an einer ALL zu erkranken – eine Zahl, die in deutschen, englischsprachigen und japanischen Quellen übereinstimmend genannt wird. Molekular ist die Down-Syndrom-assoziierte ALL (DS-ALL) durch Rearrangements des Gens CRLF2 gekennzeichnet, meist als P2RY8::CRLF2-Fusion, die bei 50 bis 60 Prozent der Fälle vorliegen und über eine nachfolgende Aktivierung des JAK/STAT-Signalwegs die Zellteilung antreiben; hinzu kommen häufig JAK2-Mutationen und Deletionen des IKZF1-Gens. Als zusätzlicher, davon unabhängiger Mechanismus wird ein Funktionsverlust des Polycomb-repressiven Komplexes 2 (PRC2) beschrieben, der zu einer ungehemmten Proliferation unreifer B-Zellen führt (Goethe-Universität Frankfurt). Dies unterscheidet die DS-ALL molekular deutlich von der ebenfalls bei Trisomie 21 stark gehäuften akuten myeloischen Leukämie des Kleinkindalters, die über einen RUNX1-getriebenen Mechanismus entsteht – trotz derselben chromosomalen Grunderkrankung liegen den beiden Leukämieformen also unterschiedliche molekulare Wege zugrunde.

Eine zweite, regional sehr unterschiedlich ausgeprägte genetische Prädispositionsquelle ist die Verwandtenehe (Konsanguinität). Die Golfstaaten weisen weltweit die höchsten Raten an Verwandtenehen auf (Kuwait 54,3 %, Katar 54 %, Vereinigte Arabische Emirate 50,5 %, Saudi-Arabien 38,9 %, Oman 35,9 %, Bahrain 31,8 %). Eine Untersuchung der United Arab Emirates University an einheimischen emiratischen Familien fand bei Kindern aus konsanguinen Familien ein signifikant erhöhtes relatives Risiko (RR 1,66) für Leukämie gegenüber nicht-konsanguinen Familien (allgemeines Krebsrisiko RR 1,53). Als erklärendes Modell wird angeführt, dass Verwandtenehen die Wahrscheinlichkeit erhöhen, dass ein Kind für seltene, rezessiv vererbte Chromosomeninstabilitäts-Syndrome wie die Fanconi-Anämie, die Ataxia teleangiectatica oder das Bloom-Syndrom homozygot wird – sämtlich Erkrankungen mit einem bekannt erhöhten Leukämierisiko. Eine gesonderte quantitative Aufschlüsselung, welchen Anteil diese Syndrome speziell an der ALL-Krankheitslast in der Golfregion haben, ließ sich in der zugrunde liegenden Literatur nicht identifizieren.

Neben den bereits genannten Haupttreibern rückt die molekulare Diagnostik zunehmend auch seltenere, aber prognostisch bedeutsame Veränderungen in den Blick. Deletionen des Transkriptionsfaktor-Gens IKZF1 (Ikaros), das für die normale Reifung von B-Zellen unverzichtbar ist, gelten unabhängig vom sonstigen genetischen Hintergrund als ungünstiger Risikomarker und werden in aktuellen internationalen Übersichtsarbeiten – unter anderem einer niederländischen Studie der Dutch Childhood Oncology Group (DCOG), auf die auch italienische Fachquellen verweisen – als zusätzliches Kriterium für eine intensivierte Therapie diskutiert. Ergänzend beschreibt die englischsprachige Fachliteratur weitere, jeweils nur einstellig-prozentual auftretende B-Vorläufer-Subgruppen mit eigenem Fusionsprofil: TCF3::HLF (assoziiert mit einer historisch sehr ungünstigen Prognose) sowie Rearrangements der Gene ZNF384 und MEF2D, deren klinische Bedeutung noch Gegenstand laufender Forschung ist. Die fünfte Auflage der WHO-Klassifikation trägt dieser zunehmenden Auffächerung Rechnung, indem sie neben den etablierten Hauptgruppen auch diese selteneren, genetisch definierten B-ALL-Entitäten eigenständig auflistet.

Für die überwiegende Mehrheit der ALL-Erkrankungen bleibt die eigentliche Ursache dagegen unklar; die italienische Fachgesellschaft AIEOP bezeichnet die Ätiologie treffend als "largamente sconosciuta" (weitgehend unbekannt). Als untersuchte, überwiegend aber nicht abschließend gesicherte Kofaktoren gelten hochdosierte ionisierende Strahlung, eine Exposition gegenüber Benzol und Formaldehyd, vorausgegangene Chemo- oder Strahlentherapie sowie bestimmte Virusinfektionen. In Brasilien hat sich rund um die Arbeitsgruppe von Maria S. Pombo-de-Oliveira (INCA/CEMO, Rio de Janeiro) ein eigener Forschungsschwerpunkt zur Säuglings-ALL mit KMT2A-Rearrangement etabliert: Untersuchungen an über 100 betroffenen Säuglingen zeigten einen bereits vorgeburtlichen (intrauterinen) Ursprung dieser Chromosomenveränderung, und begleitende Studien untersuchen eine mütterliche Exposition gegenüber potenziell DNA-schädigenden Substanzen sowie Genvarianten im Fremdstoffwechsel (u. a. NQO1, PON1, MTHFR) als mögliche Kofaktoren. In Deutschland wird seit Langem eine kontrovers diskutierte, bislang kausal nicht geklärte Fragestellung zu einem möglicherweise erhöhten Leukämierisiko bei Kleinkindern in der Umgebung von Kernkraftwerken untersucht; ähnliche räumlich-zeitliche Cluster-Analysen – unter anderem zu Benzol, Pestiziden und niederfrequenten Magnetfeldern – werden in Italien über das Gesundheitsinstitut ISS/Epicentro sowie regionale Gesundheitsbehörden verfolgt. In keinem der gesichteten Fälle liegt nach heutigem Kenntnisstand ein gesicherter kausaler Nachweis vor.

4. Symptome und klinisches Bild

Die Beschwerden der akuten lymphoblastischen Leukämie sind zu Beginn fast immer unspezifisch und lassen sich direkt aus der Ursache erklären: Die leukämischen Blasten verdrängen im Knochenmark zunehmend die normale Blutbildung, sodass rote Blutkörperchen, Blutplättchen und funktionstüchtige weiße Blutkörperchen Mangelware werden. Der Verlauf bis zur Diagnosestellung kann sich über Tage bis mehrere Wochen hinziehen oder – seltener – akut-fulminant mit schwerer Anämie, Blutung oder Infektion einsetzen. Eine internationale Metaanalyse zur kindlichen Leukämie fand, dass mehr als die Hälfte der Kinder bei Diagnose mindestens eines von fünf klassischen Kardinalzeichen aufwies: tastbare Leber, tastbare Milz, Blässe, Fieber oder Hämatome.

Anämiebedingte Symptome: Blässe der Haut und Schleimhäute, rasche Ermüdbarkeit, Reizbarkeit bei kleinen Kindern, Belastungsdyspnoe und Schläfrigkeit entwickeln sich meist schleichend über Wochen und werden von Eltern anfangs oft nicht als Warnzeichen erkannt.

Thrombozytopeniebedingte Symptome: Punktförmige Hauteinblutungen (Petechien), großflächige Hämatome auch bei Bagatelltraumata, Nasenbluten und Zahnfleischbluten sind typisch, sobald die Thrombozytenzahl deutlich unter 50.000/µl fällt; klinisch relevante Blutungen treten überwiegend erst unterhalb von 10.000–20.000/µl auf.

Neutropeniebedingte Symptome: Anhaltendes, oft mittelgradiges Fieber (um 38 °C), das auf Antibiotika nicht anspricht, sowie gehäufte oder ungewöhnlich schwer verlaufende Infekte entstehen durch den Mangel an funktionstüchtigen neutrophilen Granulozyten trotz mitunter sogar erhöhter Gesamtleukozytenzahl im Blutbild (die dann überwiegend aus unreifen Blasten besteht).

Wie ausgeprägt diese Blutbildveränderungen im Einzelfall sein können, zeigen italienische AIEOP-Schätzungen: Rund 40 Prozent der Kinder haben bei Diagnose einen Hämoglobinwert unter 7 g/dl – eine Anämie, die bereits für sich genommen eine Transfusion erforderlich machen kann –, und bei etwa 30 Prozent liegt die Thrombozytenzahl bereits unter 20.000 pro Mikroliter, einem Bereich, in dem spontane Blutungen deutlich wahrscheinlicher werden. Diese Zahlen verdeutlichen, dass das Ausmaß der Knochenmarksverdrängung zum Diagnosezeitpunkt sehr unterschiedlich ausfallen kann: Manche Kinder werden mit vergleichsweise milden, andere erst mit bereits lebensbedrohlichen Zytopenien vorstellig.

Häufig hinzu kommen schmerzlose Lymphknotenschwellungen und eine Hepatosplenomegalie als Ausdruck der extramedullären Organinfiltration – nach italienischen AIEOP-Daten bei etwa einem Drittel der Kinder nachweisbar. Knochen- und Gelenkschmerzen, teils mit Hinken oder Bewegungsvermeidung, betreffen ebenfalls über ein Drittel der betroffenen Kinder und werden in mehreren Sprachregionen (Italien, China, Korea) explizit als typische Fehldeutungsfalle beschrieben: Sie werden von Familien und mitunter auch ärztlich zunächst als „Wachstumsschmerzen“, rheumatisches Fieber oder juvenile Arthritis interpretiert, was die Diagnose verzögern kann. Seltener sind Kopfschmerzen, Sehstörungen, Hirnnervenausfälle (etwa eine Fazialisparese) oder andere neurologische Auffälligkeiten als Erstsymptom einer Beteiligung des Zentralnervensystems, ebenso eine schmerzlose Hodenvergrößerung bei Jungen als möglicher extramedullärer Manifestationsort.

Ein Teil dieser Symptome fällt bei der T-Zell-ALL charakteristisch anders aus als bei der B-Zell-ALL (siehe Kapitel „Unterformen im Detail“): Ein vorderer Mediastinaltumor thymalen Ursprungs findet sich in publizierten Kohorten bei bis zu 61 Prozent der Kinder mit T-ALL (österreichische BFM-Kohorte, Attarbaschi et al. 2002) und kann zu Atemnot, Husten, Stridor sowie zu einer oberen Einflussstauung (Vena-cava-superior-Syndrom) mit gestauten Hals- und Armvenen führen.

Auch die Ausgangsleukozytenzahl bei Diagnose variiert erheblich und ist selbst ein prognostischer Faktor: Nach internationalen Übersichtsdaten entwickeln etwa 8 bis 20 Prozent aller Kinder mit ALL eine Hyperleukozytose, wobei dieser Anteil bei bestimmten Hochrisikokonstellationen – etwa der Philadelphia-Chromosom-positiven ALL oder einem KMT2A-Rearrangement – deutlich höher liegt. In den US-amerikanischen NCI/Rome-Kriterien markiert eine Ausgangsleukozytenzahl von 50.000 pro Mikroliter die Grenze zwischen Standard- und Hochrisikoeinstufung; bei sehr hohen Werten oberhalb von 100.000 pro Mikroliter steigt das Risiko einer Leukostase mit Verlegung kleiner Blutgefäße sprunghaft an (siehe Warnbox). Weil eine unbedachte Bluttransfusion bei ausgeprägter Anämie und gleichzeitig hoher Leukozytenzahl die Blutviskosität weiter erhöhen und eine Leukostase verschlimmern kann, wird bei hämodynamisch stabilen Kindern mit Hyperleukozytose international ein zurückhaltender Einsatz von Erythrozytenkonzentraten empfohlen, bis die Zellzahl durch die einsetzende Therapie sinkt.

5. Diagnostik

Die Diagnose der ALL wird stufenweise gesichert und dient von Anfang an nicht nur der Bestätigung der Erkrankung, sondern auch der exakten Einordnung in Unterform und Risikogruppe, von der die gesamte spätere Therapieintensität abhängt.

Blutbild und Blutausstrich stehen am Anfang: Häufig zeigen sich eine Anämie, eine Thrombozytopenie und im Differenzialblutbild zirkulierende lymphatische Blasten – laut spanischen Multizenterdaten bei rund der Hälfte der Kinder bereits im peripheren Blutausstrich sichtbar. Ein auffälliges Blutbild allein ersetzt jedoch nicht die Knochenmarkdiagnostik.

Knochenmarkpunktion: Die eigentliche Diagnosesicherung erfolgt durch eine Aspiration bzw. Biopsie des Knochenmarks, meist am Beckenkamm. International einheitlich gilt ein Anteil von mindestens 20 Prozent lymphatischer Blasten im Knochenmark (oder ersatzweise im peripheren Blut, falls eine Markpunktion nicht durchführbar ist) als diagnostische Schwelle – dieses Kriterium findet sich sowohl in der US-amerikanischen als auch in der chinesischen Behandlungsnorm (NHC/CSCO-Update 2023) und international in vergleichbarer Form wieder.

Aus dem gewonnenen Material werden parallel mehrere Untersuchungen angestoßen:

Immunphänotypisierung mittels Durchflusszytometrie ordnet die Blasten der B- oder T-Zell-Reihe zu und ist die Grundlage der Unterscheidung zwischen B-ALL und T-ALL: B-Vorläuferzellen exprimieren nahezu immer CD19 und zytoplasmatisches CD79a, T-Vorläuferzellen zytoplasmatisches CD3 sowie CD7 und CD5.

Zytogenetik und FISH decken numerische Chromosomenveränderungen (Hyperdiploidie, Hypodiploidie) sowie strukturelle Translokationen auf. Ergänzend erfolgt eine molekulargenetische Diagnostik zum Nachweis rekurrenter Fusionsgene und Mutationen; seit der Studie AIEOP-BFM ALL 2017 gehören dazu im deutschsprachigen Raum standardisiert auch RNA-Sequenzierung und Array-CGH, wodurch auch seltenere und neuere Subgruppen wie die Ph-like-ALL zuverlässig erfasst werden.

Wie unterschiedlich der Zugang zu dieser hochauflösenden Diagnostik international geregelt ist, zeigt ein Vergleich zwischen zwei technologisch führenden Ländern: Während in Japan die Bestimmung der minimalen Resterkrankung nach Angaben der dortigen Transplantationsfachgesellschaft (JSTCT-Leitlinie 2023) bislang nicht regulär von der gesetzlichen Krankenversicherung übernommen wird und nur im Rahmen klinischer Studien oder des Systems der "fortschrittlichen Medizin" verfügbar ist, hat Südkorea mit dem 2023 abgeschlossenen, von der Lee-Kun-hee-Stiftung finanzierten Nationalprogramm den umgekehrten Weg eingeschlagen: Dort erhalten mittlerweile alle im Programm behandelten Kinder eine kostenlose, auf Next-Generation-Sequencing gestützte MRD-Diagnostik, die nach Angaben der beteiligten Zentren mehr als hundertfach empfindlicher ist als die konventionelle Durchflusszytometrie. Dieser Unterschied verdeutlicht, dass selbst zwischen zwei Ländern mit vergleichbar hohem Versorgungsniveau die Verfügbarkeit modernster Diagnostik erheblich von der jeweiligen Finanzierungsstruktur des Gesundheitssystems abhängt und nicht allein vom technologischen Entwicklungsstand.

Liquorpunktion: Eine Untersuchung der Rückenmarksflüssigkeit ist obligat, um eine Beteiligung des Zentralnervensystems festzustellen oder auszuschließen (Einteilung in die Stadien ZNS 1 bis ZNS 3), da dies sowohl die Risikoeinstufung als auch die Intensität der ZNS-gerichteten Therapie beeinflusst.

Die Einteilung selbst folgt einem international einheitlichen Schema: ZNS 1 bedeutet, dass im Liquor weder Blasten noch eine erhöhte Zellzahl nachweisbar sind; ZNS 2 beschreibt eine geringe Anzahl nachweisbarer Blasten bei insgesamt niedriger Liquorzellzahl unterhalb eines definierten Schwellenwerts; ZNS 3 liegt vor, wenn entweder die Liquorzellzahl deutlich erhöht ist und gleichzeitig Blasten nachweisbar sind, oder wenn klinische Zeichen einer Hirnnervenbeteiligung beziehungsweise eine im MRT sichtbare Raumforderung des Zentralnervensystems vorliegen. Während ZNS 1 und ZNS 2 in den meisten aktuellen Protokollen keine über die ohnehin vorgesehene intrathekale Standardprophylaxe hinausgehende Therapieanpassung nach sich ziehen, erhalten Kinder mit ZNS-3-Status zusätzliche, häufigere intrathekale Gaben und werden in aller Regel automatisch der Hochrisikogruppe zugeordnet – unabhängig davon, wie günstig ihre sonstige Zytogenetik ausfällt.

Bildgebung: Ein Röntgen-Thorax bzw. bei Bedarf eine Schnittbildgebung wird vor allem bei Verdacht auf einen Mediastinaltumor eingesetzt – ein Befund, der wegen des Risikos einer Atemwegskompression insbesondere bei Verdacht auf T-ALL zeitnah erhoben werden muss. Vor Therapiebeginn erfolgt zudem eine Organfunktionsdiagnostik, unter anderem eine Echokardiographie, da die Induktionstherapie potenziell herzbelastende Substanzen wie Anthrazykline enthält.

Wie bedeutsam dieser Wert ist, zeigen die Daten der britischen Studie UKALL 2011: Kinder mit niedrigem MRD-Risiko erreichten ein 5-Jahres-ereignisfreies Überleben von 95,6 Prozent, Kinder mit intermediärem MRD-Risiko 86,7 Prozent und Kinder mit hohem MRD-Risiko nur 80,7 Prozent – ein rund dreifach erhöhtes Rezidivrisiko zwischen den äußeren Gruppen.

Obwohl MRD international als Standard gilt, unterscheiden sich die genauen Messzeitpunkte und Untersuchungsmaterialien zwischen den großen Studiengruppen im Detail:

MRD-Messzeitpunkte im internationalen Vergleich

AIEOP-BFM ALL 2017 (D/A/CH/Italien u. a.)

Tag 15: Knochenmark, Durchflusszytometrie (FCM-MRD)

↓

Tag 33: Ende der Induktion

↓

Tag 78: Ende der Konsolidierung

Children's Oncology Group (USA)

Tag 8: peripheres Blut

↓

Tag 29: Knochenmark

↓

Ende der Konsolidierung

CCCG-ALL-2015 (China)

Tag 19: erste Risikoanpassung

↓

Tag 46: zweite Risikoanpassung

Alle drei Studiengruppen steuern die Therapieintensität anhand der minimalen Resterkrankung – Zeitpunkt und Untersuchungsmaterial unterscheiden sich jedoch protokollabhängig, was internationale Vergleiche von Rohdaten erschwert und stets den Blick auf das jeweilige Gesamtprotokoll erfordert.

Ergänzend fließen in die Risikostratifizierung klinische und genetische Kriterien ein: Alter bei Diagnose, initiale Leukozytenzahl (in den US-amerikanischen NCI/Rome-Kriterien liegt die Grenze bei 50.000/µl), das frühe Ansprechen auf Kortikosteroide (Prednison-Response an Tag 8) sowie die beim jeweiligen Kind nachgewiesenen zytogenetischen Auffälligkeiten, die im folgenden Kapitel im Detail dargestellt werden.

6. Unterformen im Detail

Die WHO-Klassifikation unterteilt die akute lymphoblastische Leukämie primär nach der Ursprungszelle in zwei große Hauptgruppen mit sehr unterschiedlichem molekularem Profil, klinischem Bild und – trotz insgesamt exzellenter Gesamtprognose – unterschiedlichem Risikoprofil: die B-Zell-akute lymphoblastische Leukämie (B-ALL, korrekter: B-Vorläufer-ALL) und die T-Zell-akute lymphoblastische Leukämie (T-ALL). International wie im deutschsprachigen Raum ist die Verteilung sehr konstant: rund 80 bis 85 Prozent B-ALL gegenüber 15 bis 20 Prozent T-ALL.

B-Zell-akute lymphoblastische Leukämie (B-ALL)

Die B-Vorläufer-ALL ist mit 80 bis 85 Prozent die weitaus häufigste Form der kindlichen ALL. Immunphänotypisch sind die leukämischen Zellen praktisch immer positiv für CD19 und zytoplasmatisches CD79a, häufig auch für CD22 – Marker, die auch als Zielstruktur moderner Antikörpertherapien dienen. Die WHO-Klassifikation (5. Auflage, 2022) unterteilt die B-ALL heute konsequent nach genetisch definierten Untergruppen, da diese die Prognose stärker bestimmen als Zellmorphologie oder klinisches Bild allein.

Die häufigste einzelne strukturelle Aberration ist die ETV6::RUNX1-Fusion (t(12;21)), die in einer großen saudi-arabischen Nationalkohorte mit 21 Prozent, in europäischen und US-amerikanischen Kohorten mit etwa 20 bis 25 Prozent beziffert wird und mit einer besonders günstigen Prognose einhergeht. Bemerkenswert: Das zugehörige Fusionsgen lässt sich bei bis zu 1 bis 5 Prozent gesunder Neugeborener im Nabelschnurblut als sogenannter präleukämischer Klon nachweisen, eine tatsächliche ETV6::RUNX1-positive ALL entwickelt sich davon aber nur bei einem verschwindend kleinen Bruchteil – es braucht ein zusätzliches, zweites onkogenes Ereignis, damit aus dem stillen Klon eine Leukämie wird.

Die Ph-like ALL (auch BCR::ABL1-ähnliche ALL) ist keine eigene WHO-Entität im klassischen Sinn, sondern eine biologisch definierte Gruppe mit einem Genexpressionsprofil, das dem der Philadelphia-Chromosom-positiven ALL ähnelt, ohne die eigentliche BCR::ABL1-Fusion zu tragen. Sie macht nach US-amerikanischen Übersichtsarbeiten 10 bis 20 Prozent, nach einer deutschen Ärzteblatt-Übersicht bis zu 15 Prozent der kindlichen B-Vorläufer-ALL aus. Treibende genetische Läsionen sind bei rund der Hälfte der Fälle CRLF2-Rearrangements sowie ABL-Klasse- und JAK/STAT-Kinasefusionen. Fachlich besonders bemerkenswert ist eine ethnisch geclusterte genetische Prädisposition: Eine ererbte GATA3-Risikovariante findet sich bei rund 40 Prozent der Menschen hispanoamerikanischer Abstammung, aber nur bei etwa 14 Prozent europäischstämmiger Personen, und ist mit einem erhöhten Ph-like-ALL- sowie Rückfallrisiko assoziiert (Perez-Andreu et al., Nature Genetics 2013). Trotz initial ungünstigerem Therapieansprechen gilt die Ph-like ALL heute als potenziell durch Tyrosinkinase- beziehungsweise JAK-Inhibitoren gezielt behandelbar.

Auch Kinder mit Down-Syndrom entwickeln überwiegend eine B-Vorläufer-ALL: Ihr Risiko ist gegenüber der Allgemeinbevölkerung um etwa das 20-Fache erhöht, häufig assoziiert mit CRLF2-Überexpression, JAK2-Mutationen und IKZF1-Deletionen. Diese Kinder profitieren trotz oft günstigerer Zytogenetik nicht automatisch von einer besseren Prognose, da sie ein deutlich erhöhtes Risiko für therapieassoziierte Toxizität tragen – eine britische Substudie (UKALL 2011) konnte zeigen, dass eine gezielt deeskalierte Therapie die behandlungsbedingte Sterblichkeit in dieser Gruppe erheblich senkt (3-Jahres-Gesamtüberleben 95,9%).

Die durchflusszytometrisch bestimmten Oberflächenmarker der B-Vorläufer-ALL sind heute nicht mehr nur diagnostisches Werkzeug, sondern unmittelbares Therapieziel: CD19, praktisch immer auf B-Vorläuferzellen vorhanden, ist die Zielstruktur sowohl des bispezifischen Antikörpers Blinatumomab als auch der CAR-T-Zell-Therapie Tisagenlecleucel; CD22 wiederum ist Angriffspunkt des Antikörper-Wirkstoff-Konjugats Inotuzumab Ozogamicin, das bei rezidivierter oder refraktärer B-ALL eingesetzt wird. Diese enge Verzahnung von Immunphänotypisierung und zielgerichteter Therapie ist ein Grund dafür, weshalb die durchflusszytometrische Diagnostik heute weit über die reine Diagnosesicherung hinausgeht und bei jedem Rezidiv erneut durchgeführt wird – ein möglicher Verlust der CD19-Expression unter selektivem Therapiedruck gilt als einer der bekannten Escape-Mechanismen, über die sich B-ALL-Zellen einer CD19-gerichteten Immuntherapie entziehen können.

Welche Bedeutung einzelne genetische Marker für das Rezidivrisiko haben, zeigt eine retrospektive chinesische Kohortenstudie (Children's Hospital of Chongqing Medical University, 852 Kinder unter dem CCCG-ALL-2015-Protokoll, mediane Nachbeobachtung 56 Monate): Ein KMT2A(MLL)-Rearrangement erwies sich bei B-ALL als der stärkste unabhängige Risikofaktor für ein Rezidiv, mit einer Hazard Ratio von 4,177 (95%-Konfidenzintervall 2,086–8,364; p<0,001). Das bedeutet: Kinder mit dieser genetischen Veränderung hatten ein rund vierfach erhöhtes Rezidivrisiko gegenüber Kindern ohne diesen Marker – ein Befund, der die zentrale Rolle der Zytogenetik für die Risikoeinstufung der B-ALL unterstreicht.

Unter modernen, MRD-gesteuerten Protokollen erreicht die B-ALL insgesamt eine ausgezeichnete Prognose: Aktuelle Zentrumsdaten aus Italien (IRCCS Istituto Giannina Gaslini, Genua, Protokoll seit 2017) beziffern das 5-Jahres-Gesamtüberleben mit 97,5 Prozent und das ereignisfreie Überleben mit 94,9 Prozent.

T-Zell-akute lymphoblastische Leukämie (T-ALL)

Die T-Zell-ALL macht 15 bis 20 Prozent aller kindlichen ALL-Fälle aus, tritt tendenziell bei etwas älteren Kindern auf und zeigt eine deutlichere männliche Prädominanz als die B-ALL. Eine spanische Multizenterstudie (SHOP-Kooperationsgruppe, vier konsekutive Protokolle, 218 von 1.652 ALL-Fällen) fand einen T-ALL-Anteil von 13 bis 15 Prozent, einen Jungenanteil von 75 Prozent und ein medianes Erkrankungsalter von 7,8 Jahren – deutlich höher als der klassische B-ALL-Erkrankungsgipfel im Kleinkindalter. Immunphänotypisch definierend ist der Nachweis von zytoplasmatischem CD3 sowie CD7 und CD5.

Genetisch unterscheidet sich die T-ALL grundlegend von der B-ALL: NOTCH1-Mutationen finden sich nach internationalen Kohortenstudien in etwa 48 bis 56 Prozent, nach älteren Übersichten sogar bei über der Hälfte aller pädiatrischen T-ALL-Fälle – meist in der heterodimerisierenden oder der PEST-Domäne des Gens – und sind damit die mit Abstand häufigste rekurrente genetische Veränderung dieser Unterform. Weitere charakteristische Treiber sind STIL-TAL1-Fusionen (rund 20 bis 21 Prozent), TLX3-Rearrangements durch eine kryptische Translokation t(5;14) (10 bis 20 Prozent) sowie seltenere TLX1-Rearrangements, die trotz ihrer Seltenheit zu den prognostisch günstigsten T-ALL-Subgruppen zählen (3-Jahres-Gesamtüberleben um 92 Prozent in einer publizierten Kohorte). Eine besonders aggressive und häufig chemotherapieresistente Sonderform ist die „Early T-cell precursor“(ETP)-ALL, die unter anderem in einer italienischen AIEOP-BFM-Kohorte (Kinder von 1 bis unter 18 Jahren, Diagnosejahre 2008–2014) gezielt untersucht wurde; unter aktueller BFM-basierter Risikostratifizierung und intensivierter Konsolidierung zeigte sich hier ein deutlich günstigerer Verlauf als in älteren, historischen Berichten.

Klinisch verläuft die T-ALL im Durchschnitt aggressiver und geht deutlich häufiger mit einem vorderen Mediastinaltumor thymalen Ursprungs einher als die B-ALL – in publizierten Kohorten bei bis zu zwei Dritteln der Kinder nachweisbar, mit entsprechend erhöhtem Risiko für Atemwegskompression und obere Einflussstauung (siehe Kapitel „Symptome und klinisches Bild“). In der spanischen SHOP-Kohorte erwies sich außerdem eine initiale Leukozytenzahl von 50.000/mm³ als prognostisch bedeutsamer Trennwert, und – wie auch bei der B-ALL – war weibliches Geschlecht mit einem günstigeren Verlauf assoziiert.

Historisch galt die T-ALL gegenüber der B-ALL durchgehend als prognostisch ungünstiger; dieser Abstand hat sich durch intensivierte, MRD-gesteuerte Therapieprotokolle jedoch deutlich verringert. Aktuelle italienische Zentrumsdaten (Gaslini, Genua) beziffern das 5-Jahres-Gesamtüberleben der T-ALL mit 90,4 Prozent gegenüber 97,5 Prozent bei der B-ALL. Wie groß die Prognosespannbreite innerhalb der T-ALL selbst sein kann, verdeutlicht eine chinesische Studie (Tianjin, Institute of Hematology & Blood Diseases Hospital, 105 T-ALL-Patient:innen): Ein eigens entwickeltes, aus neun Faktoren zusammengesetztes Risikoscoresystem unterschied ein 5-Jahres-Gesamtüberleben von 100 Prozent in der Niedrigrisikogruppe über 91,2 Prozent in der Intermediärgruppe bis zu nur 59,0 Prozent in der Hochrisikogruppe.

B-ALL und T-ALL im Vergleich

B-Zell-akute lymphoblastische Leukämie (B-ALL)

Häufigkeit: 80–85% aller kindlichen ALL-Fälle

↓

Immunphänotyp: CD19, zytoplasmatisches CD79a, CD22

↓

Leitgenetik: ETV6::RUNX1, Hyperdiploidie, BCR::ABL1, KMT2A-Rearrangement, Ph-like

↓

Mediastinaltumor: selten

↓

5-Jahres-Gesamtüberleben: 97,5% (Gaslini, Italien)

T-Zell-akute lymphoblastische Leukämie (T-ALL)

Häufigkeit: 15–20% aller kindlichen ALL-Fälle

↓

Immunphänotyp: zytoplasmatisches CD3, CD7, CD5

↓

Leitgenetik: NOTCH1-Mutationen (>50%), STIL-TAL1-, TLX3-, TLX1-Rearrangements

↓

Mediastinaltumor: bis zu zwei Drittel der Fälle

↓

5-Jahres-Gesamtüberleben: 90,4% (Gaslini, Italien)

B-ALL und T-ALL unterscheiden sich in Ursprungszelle, Leitgenetik und typischem klinischem Bild deutlich – unter modernen, MRD-gesteuerten Behandlungsprotokollen nähern sich ihre Heilungschancen jedoch zunehmend an, auch wenn die T-ALL im Mittel weiterhin die etwas ungünstigere Prognose aufweist.

7. Warnzeichen: Wann bei ALL sofort ärztliche Hilfe nötig ist

Warnzeichen-Ampel: Akute lymphoblastische Leukämie

Diese Ampel gilt für ein Kind mit bereits gestellter ALL-Diagnose bzw. während der Behandlung – ein einzelnes Alltagssymptom wie Fieber bedeutet bei einem zuvor gesunden Kind für sich genommen keine Leukämie. Wählen Sie einen Bereich aus, um zu sehen, welche Anzeichen bei bekannter ALL sofortiges Handeln erfordern, welche zeitnah ärztlich abgeklärt werden sollten und welche unauffällig sind.

Fieber & Infektion Blutungen & Blässe Atemnot & Halsschwellung Bewusstsein & Nerven Bauch & Wasserlassen

8. Therapie

Die Behandlung der akuten lymphoblastischen Leukämie ist eine der am längsten und konsequentesten erprobten Therapieformen der pädiatrischen Onkologie überhaupt. Grundlage ist im deutschsprachigen Raum die AWMF-S1-Leitlinie 025/014 „Akute lymphoblastische Leukämie – ALL – im Kindesalter" (GPOH/DGKJ/DGHO, Stand 05/2021), die eine mehrphasige Kombinationschemotherapie über insgesamt etwa zwei Jahre vorsieht: eine Induktionstherapie (Remissionseinleitung, ca. 4–5 Wochen) mit Kortikosteroid, Vincristin und L-Asparaginase, gefolgt von Konsolidierung, Reinduktion/verzögerter Intensivierung und einer bis zu zwei Jahre dauernden Erhaltungstherapie. Begleitend erfolgt über den gesamten Verlauf eine intrathekale Chemotherapie zur Vorbeugung eines ZNS-Rezidivs – eine prophylaktische Schädelbestrahlung ist in den meisten modernen Protokollen, etwa im chinesischen CCCG-ALL-2015-Protokoll bei über 7.600 behandelten Kindern, inzwischen vollständig verzichtbar geworden, ohne dass die ZNS-Rezidivrate messbar anstieg.

Die BFM-Tradition als internationaler Referenzstandard

Das zentrale Therapieprotokoll für Kinder und Jugendliche mit ALL im deutschsprachigen Raum ist AIEOP-BFM ALL 2017, eine prospektive, multizentrische Therapieoptimierungsstudie für 0- bis 17-Jährige, getragen von einer internationalen Kooperation aus Deutschland, Österreich, der Schweiz, Italien, Tschechien, der Slowakei, Israel und Australien. Es handelt sich um die Fortführung der historischen BFM-Studien (Berlin-Frankfurt-Münster), die maßgeblich von Prof. Hansjörg Riehm begründet wurden und deren MRD-basierte Risikostratifizierung – heute weltweiter Standard – im Rahmen dieser deutsch-österreichisch-italienischen, später breiter internationalen Kooperation entscheidend etabliert wurde. In Deutschland, Österreich und der Schweiz wird praktisch jedes Kind mit ALL im Rahmen dieser zentralen, prospektiven Studie behandelt, mit paralleler Erfassung durch das Deutsche Kinderkrebsregister (Erfassungsgrad ca. 90–95 %) – eine im internationalen Vergleich ungewöhnlich lückenlose Studien- und Registerabdeckung.

Zentral für die Steuerung der Therapieintensität ist die Bestimmung der minimalen Resterkrankung (MRD) mittels Durchflusszytometrie und/oder PCR, standardmäßig an Tag 15, am Ende der Induktion (Tag 33) und am Ende der Konsolidierung (Tag 78). Erst dieses molekulare Ansprechen – nicht mehr allein Alter, Ausgangsleukozytenzahl oder Zytogenetik – entscheidet darüber, wie intensiv ein Kind weiterbehandelt wird.

Den wissenschaftlichen Nachweis für die überragende Bedeutung dieses molekularen Ansprechens lieferte die Vorläuferstudie AIEOP-BFM ALL 2000: In der von Valentino Conter und Kollegen ausgewerteten Kohorte von 3.184 Kindern mit B-Vorläufer-ALL (Blood, 2010) erreichte die MRD-Standardrisikogruppe (42 Prozent der Kinder) ein 5-Jahres-ereignisfreies Überleben von 92,3 Prozent, während die MRD-Intermediärrisikogruppe (52 Prozent der Kinder) nur 77,6 Prozent erzielte – trotz vergleichbarer klinischer Ausgangsmerkmale wie Alter oder initialer Leukozytenzahl. Die verbleibende MRD-Hochrisikogruppe kam in einer zeitgleich publizierten Auswertung derselben Studiengruppe (Conter et al., Blood, 2009) nur auf ein 5-Jahres-ereignisfreies Überleben von 58,7 Prozent bei einem Gesamtüberleben von 70,1 Prozent. Diese drei Zahlen belegen eindrücklich, warum die MRD-Bestimmung die klassischen klinischen Risikofaktoren heute weitgehend abgelöst hat: Zwei Kinder mit ähnlichem Alter, ähnlicher Ausgangsleukozytenzahl und ähnlicher Zytogenetik können je nach gemessenem MRD-Wert vollkommen unterschiedliche Heilungsaussichten haben.

Risikoadaptierte Therapieintensität im AIEOP-BFM-Protokoll

Standardrisiko (SR)

Kein Hochrisiko-Kriterium erfüllt

↓

Durchflusszytometrische MRD im Knochenmark an Tag 15 unter 0,1 %

↓

Induktion, Konsolidierung, Reinduktion und Erhaltungstherapie in Standarddosierung, meist ohne zusätzliche Intensivierungsblöcke

↓

Österreichische AIEOP-BFM-ALL-2000-Kohorte: 29 % der Kinder, 98 % Gesamtüberleben, 6 % Rezidive

Hochrisiko (HR)

Keine komplette Remission an Tag 33, oder MRD an Tag 15 ≥ 10 %, oder Prednison-Poor-Response, oder PCR-MRD ≥ 5×10⁻⁴

↓

Intensivierte Polychemotherapie mit zusätzlichen Blöcken, häufiger Anthrazykline, Hochdosis-Methotrexat und -Cytarabin

↓

Bei ausbleibendem Ansprechen: Prüfung von Blinatumomab, Bortezomib im Studienarm oder allogener Stammzelltransplantation

↓

Dieselbe Kohorte: nur 4 % der Kinder, aber 83 % Gesamtüberleben, 29 % Rezidive

Die minimale Resterkrankung entscheidet über die Therapieintensität: Rund 97 von 100 Kindern kommen mit Standard- oder Intermediärrisiko-Therapie aus, nur etwa 4 von 100 benötigen die intensivste Hochrisiko-Therapie – bei ihnen ist trotz Eskalation das Rezidivrisiko am höchsten.

Neue Wirkstoffe und Immuntherapien

Bei der Philadelphia-Chromosom-positiven ALL (BCR::ABL1-Fusion, bei Kindern nur 2–5 % aller Fälle) hat die Kombination der Chemotherapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (Imatinib, in Studien wie COG AALL1631 auch Dasatinib) die Prognose von historisch sehr ungünstig auf inzwischen deutlich verbesserte Werte angehoben. Für Kinder mit chemotherapieresistenter oder rezidivgefährdeter B-Vorläufer-ALL prüft AIEOP-BFM ALL 2017 den bispezifischen CD19/CD3-Antikörper Blinatumomab als Alternative zu besonders toxischen Chemotherapieblöcken; in der US-amerikanischen COG-Studie AALL1331 zeigte Blinatumomab beim ersten B-ALL-Rezidiv einen Überlebensvorteil gegenüber alleiniger Chemotherapie. Eine weitere Randomisierung des Protokolls ("R-eHR") prüft, ob der Proteasom-Inhibitor Bortezomib in der verlängerten Konsolidierung das ereignisfreie Überleben von Hochrisiko-Patienten verbessert.

Für Kinder und junge Erwachsene bis 25 Jahre mit refraktärer B-ALL oder Rezidiv nach Transplantation steht seit der EU-Zulassung im August 2018 die CAR-T-Zell-Therapie Tisagenlecleucel (Kymriah®) zur Verfügung, in Deutschland an 26 spezialisierten Zentren angeboten. Grundlage der Zulassung war die internationale ELIANA-Studie (Maude et al., New England Journal of Medicine, 2018):

Bei besonders therapieresistenten Hochrisikofällen bleibt die allogene Stammzelltransplantation eine Option – in Italien betrifft dies etwa 5 % der Hochrisikopatienten. Um die damit verbundenen Spätfolgen einer Ganzkörperbestrahlung zu vermeiden, hat ein südkoreanisches Team am Seoul National University Hospital in einer prospektiven Phase-2-Studie (2014–2021, 36 Hochrisikopatient:innen) ein bestrahlungsfreies Konditionierungsschema etabliert: 5-Jahres-Überleben 86,1 % bei einer transplantationsassoziierten Mortalität von nur 2,8 %.

Protokolle und Studiengruppen im internationalen Vergleich

Anders als bei vielen Erwachsenenerkrankungen wird die kindliche ALL weltweit fast ausschließlich innerhalb prospektiver, multizentrischer Studienprotokolle behandelt. Die Protokolllandschaft unterscheidet sich jedoch deutlich zwischen Regionen – von einem einzigen landesweiten Protokoll (Spanien) bis zu einem Nebeneinander mehrerer zentrumsspezifischer Schemata (bis vor Kurzem Südkorea, teils noch heute Mexiko und die arabische Golfregion):

Diese Vielfalt an Studienstrukturen erklärt einen erheblichen Teil der weltweiten Überlebensunterschiede mit – nicht die Biologie der Erkrankung unterscheidet sich zwischen den Regionen grundlegend, sondern der Zugang zu standardisierter, protokollgestützter Therapie und begleitender Supportivbehandlung.

Das Nachfolgeprotokoll ALLTogether1 markiert dabei einen bemerkenswerten Strukturwandel innerhalb Europas: Statt wie bisher nebeneinander bestehender nationaler Einzelprotokolle haben sich acht Studiengruppen aus zehn Ländern – NOPHO (die nordischen Länder, Estland und Litauen), UKALL, DCOG (Niederlande), COALL, BSPHO (Belgien), PHOAI (Irland), SHOP (Portugal) und SFCE (Frankreich) – auf ein gemeinsames, randomisiert-kontrolliertes Protokoll verständigt, das seit 2022 schrittweise die bisherigen nationalen Studien ablöst und gezielt sowohl eine Therapiedeeskalation bei nachgewiesenem Niedrigrisiko als auch neue Substanzen bei Hochrisikopatienten prospektiv prüft. Portugal ist seit März 2022 mit den drei onkologischen Zentren IPO Lissabon, IPO Porto und CHU Coimbra eingebunden – für ein Land mit nur drei kinderonkologischen Zentren ein bemerkenswert internationaler Anschluss.

Auch in Lateinamerika existieren neben den bereits genannten Kooperationen weitere nationale und regionale Protokolle, die die fragmentierte Versorgungslandschaft der Region illustrieren: In Kolumbien etwa behandelt die Fundación HOMI (Hospital de la Misericordia) in Bogotá seit 2006 nach dem lokal entwickelten Protokoll ACHOP 2006, dessen Ergebnisse in der Fachzeitschrift Iatreia der Universidad de Antioquia für den Zeitraum 2007–2012 publiziert wurden – ein weiteres Beispiel für die in Lateinamerika verbreitete Praxis institutionsspezifischer statt landesweit einheitlicher Protokolle.

Die regionale MENA-Kooperationsplattform POEM (Pediatric Oncology East and Mediterranean), die inzwischen mehr als 550 Fachleute aus 119 Zentren in 28 Ländern der Region vernetzt, geht dabei über die reine Protokollentwicklung hinaus: Sie organisiert regelmäßige virtuelle, multidisziplinäre Tumorboards, in denen komplexe Einzelfälle länderübergreifend besprochen werden – allein im Leukämie-/Lymphom-Themenschwerpunkt wurden auf diese Weise bereits rund 140 Fälle aus 14 verschiedenen Ländern gemeinsam beurteilt. Für Zentren ohne unmittelbaren Zugang zu spezialisierter Referenzdiagnostik oder Fachexpertise vor Ort bietet ein solches Format die Möglichkeit, von der Erfahrung großer Zentren zu profitieren, ohne dass Patient:innen selbst über Landesgrenzen hinweg verlegt werden müssen.

9. Prognose, Risikostratifizierung und Verlauf

Die kindliche ALL zählt zu den eindrücklichsten Erfolgsgeschichten der Onkologie überhaupt. In den 1950er- und 1960er-Jahren war sie kaum behandelbar: Die mediane Lebenserwartung eines erkrankten Kindes lag bei etwa vier Monaten, und für die 1960er-Jahre wird ein 5-Jahres-Überleben von unter 10 % berichtet. Heute erreichen Kinder in Hocheinkommensländern unter moderner, risikoadaptierter Kombinationschemotherapie 5- bis 15-Jahres-Überlebensraten von rund 90 %.

Historische Entwicklung: von hoffnungslos zu heilbar

US-amerikanische SEER-Daten zeigen den Fortschritt in Langzeitkurven besonders deutlich: Das 5-Jahres-Überleben stieg von 43,2 % im Jahr 1975 über 87 % im Jahr 2005 auf heute nahe 90 %. Für Deutschland dokumentiert die internationale CONCORD-2-Vergleichsstudie (Bonaventure et al., The Lancet Haematology, 2017; Datenbasis 89.828 Kinder aus 198 Registern in 53 Ländern) einen Anstieg des 5-Jahres-Überlebens bei ALL von 86 % (1995–1999) auf 92 % (2005–2009) – nach Presseangaben der Universitätsklinik Freiburg der höchste in der gesamten Studie ermittelte Wert, weit vor Ländern wie China (11 % auf 69 % im selben Zeitraum) oder der Mongolei (19 %). Das spanische Kinderkrebsregister RETI-SEHOP dokumentiert einen ganz ähnlichen, noch länger zurückreichenden Verlauf: von 57,4 % (Diagnosekohorte 1980–1984) über 70,1 % (1990–1994) und 83,2 % (2005–2009) auf 90,3 % (2015–2017).

Einen besonders langen Beobachtungszeitraum deckt die monoinstitutionelle Studienserie "Total Therapy" des St. Jude Children's Research Hospital in Memphis ab, die von der ersten Total-Therapy-Studie bis zur aktuellen Studie XVII kontinuierlich fortgeführt wird und damit eine der am längsten laufenden ALL-Protokollreihen weltweit darstellt. Eine Übersichtsarbeit zu dieser Reihe (Omar et al., Journal of the Egyptian National Cancer Institute, 2022) beziffert das 5-Jahres-Gesamtüberleben der Studie Total Therapy XVI mit 94,3 Prozent – ein Wert, der die kontinuierliche Verbesserung über mehrere Jahrzehnte eindrücklich dokumentiert und in praktisch identischer Höhe unabhängig davon auch von der aktuellen japanischen ALL-B12-Studie erreicht wird.

Auch innerhalb Deutschlands ist die Entwicklung bemerkenswert dokumentiert: Eine Analyse von Wellbrock et al. (HemaSphere, 2022) verglich das ALL-Überleben zwischen den alten und neuen Bundesländern seit der Wiedervereinigung. Zeigte sich 1991–1995 noch ein Überlebensnachteil im Osten (West 85,68 % vs. Ost 83,05 %, entsprechend einer Hazard Ratio von 1,28), kehrte sich dieses Verhältnis bis 2011–2015 um: West 92,11 % vs. Ost 95,17 % (Hazard Ratio 0,59, Trend p=0,002). Bei 5- bis 14-Jährigen sank die Hazard Ratio sogar von 1,46 auf 0,45. Als mögliche Erklärungsansätze werden infrastrukturelle Verbesserungen, bessere Therapieadhärenz und geringere migrationsbedingte Kommunikationsbarrieren diskutiert.

Minimale Resterkrankung als zentrale Steuergröße

Wie stark die molekulare Ansprechmessung die klassischen klinischen Risikofaktoren heute überlagert, zeigt eindrücklich die britische UKALL-2011-Studie: Kinder mit hohem MRD-Risiko hatten ein 5-Jahres-ereignisfreies Überleben von nur 80,7 % (n=940), Kinder mit niedrigem MRD-Risiko dagegen 95,6 % (n=980) – ein rund dreifach erhöhtes Rezidivrisiko allein aufgrund des MRD-Status. Die intermediäre MRD-Gruppe lag mit 86,7 % dazwischen (n=937). Eine retrospektive Analyse aus Chongqing (China, 852 Kinder unter dem CCCG-ALL-2015-Protokoll) bestätigt dies für die B-Vorläufer-ALL: Ein KMT2A/MLL-Rearrangement war der stärkste unabhängige Risikofaktor für ein Rezidiv (Hazard Ratio 4,177, 95-%-Konfidenzintervall 2,086–8,364; p<0,001), gefolgt von einer MRD ≥0,01 % am Tag 46 der Therapie mit einer Hazard Ratio von 2,013 (95-%-Konfidenzintervall 1,163–3,483; p=0,012).

In der österreichischen AIEOP-BFM-ALL-2000-Kohorte (St. Anna Kinderspital Wien, 1999–2009, 608 Patient:innen) übersetzte sich diese MRD-basierte Einteilung in klar getrennte Überlebenskurven: Standardrisiko 98 % Überleben (29 % der Patient:innen, 6 % Rezidive), intermediäres Risiko 95 % Überleben (68 % der Patient:innen, 13 % Rezidive), Hochrisiko 83 % Überleben (4 % der Patient:innen, aber 29 % Rezidive). Das Gesamtüberleben der Kohorte lag bei 91 %, die Gesamtrezidivrate bei 11 %.

Genetik, Alter und weitere prognostische Faktoren

Günstig für den Verlauf sind eine Hyperdiploidie (>50 Chromosomen) und die ETV6::RUNX1-Fusion (t(12;21), häufigste strukturelle Aberration der B-Vorläufer-ALL mit ca. 25 % aller Fälle). Ungünstig wirken sich eine Hypodiploidie, ein KMT2A(MLL)-Rearrangement (charakteristisch für die Säuglings-ALL unter einem Jahr), eine intrachromosomale Amplifikation von Chromosom 21 (iAMP21) sowie – bei bis zu 15 % der kindlichen Prä-B-ALL – die "Ph-like ALL" aus. Historisch sehr ungünstig war die Philadelphia-Chromosom-positive ALL (BCR::ABL1, bei Kindern nur 2–5 % der Fälle), deren Prognose sich durch Tyrosinkinase-Inhibitoren jedoch deutlich verbessert hat. Alter ist ein weiterer unabhängiger Faktor: Säuglinge unter einem Jahr erreichen trotz Therapieintensivierung ein 5-Jahres-Überleben von unter 50 %, während ältere Jugendliche (10–18 Jahre) mit B-Vorläufer-ALL ebenfalls eine ungünstigere Prognose haben als jüngere Kinder.

Die besonders ungünstige Prognose der Säuglings-ALL hängt eng mit ihrem genetischen Profil zusammen: Bei einem Großteil der betroffenen Kinder unter einem Jahr liegt ein KMT2A(MLL)-Rearrangement vor, häufig in Kombination mit einer sehr hohen Ausgangsleukozytenzahl und einem gleichzeitigen ZNS-Befall bereits bei Diagnose. Die bereits erwähnte brasilianische Forschungsgruppe um Maria S. Pombo-de-Oliveira (INCA/CEMO, Rio de Janeiro) konnte an einer der weltweit größten Kohorten von Säuglingen mit KMT2A-rearrangierter ALL zeigen, dass die zugrunde liegende Chromosomenveränderung bereits vor der Geburt entsteht – die betroffenen Kinder tragen die entscheidende genetische Weichenstellung also gewissermaßen bereits bei der Geburt in sich, auch wenn die Erkrankung klinisch erst Wochen oder Monate später manifest wird. Diese besondere Biologie erklärt, warum die Säuglings-ALL in den meisten internationalen Studienprotokollen – anders als die übrige kindliche ALL – nicht im Rahmen des altersgemäß eingestuften Standardprotokolls, sondern nach eigens für diese Altersgruppe entwickelten, intensivierten Therapieschemata behandelt wird, wie sie beispielsweise die japanische MLL-10-Studie oder gesonderte Säuglings-Studienarme innerhalb von AIEOP-BFM vorsehen.

B-ALL versus T-ALL: ein sich schließender Prognoseunterschied

Die T-Zell-ALL galt lange als prognostisch deutlich ungünstiger als die B-Vorläufer-ALL. Eine mexikanische Übersichtsarbeit (Rendón-Macías et al., Boletín Médico del Hospital Infantil de México, 2012) beziffert den Unterschied auf im Mittel rund 10 Prozentpunkte geringeres Überleben bei T-ALL gegenüber B-Linien-ALL; eine spanische Multizenterstudie der SHOP-Kooperationsgruppe (218 von 1.652 Kindern mit T-ALL über vier konsecutive Protokolle) identifizierte eine Ausgangsleukozytenzahl von 50.000/mm³ als prognostisch trennenden Schwellenwert und fand auch bei T-ALL einen Überlebensvorteil für Mädchen. Unter modernen, MRD-gesteuerten Protokollen verringert sich dieser Abstand jedoch deutlich: Aktuelle Zentrumsdaten des IRCCS Istituto Giannina Gaslini (Genua, Protokoll seit 2017) berichten für B-ALL ein 5-Jahres-Gesamtüberleben von 97,5 % (ereignisfreies Überleben 94,9 %) gegenüber 90,4 % für T-ALL – ein Abstand von noch etwa 7 Prozentpunkten statt vormals 10 oder mehr. Eine chinesische Kohortenanalyse aus Chongqing fand zudem keine signifikant unterschiedliche 8-Jahres-Rezidivinzidenz zwischen B-ALL (19,7 %) und T-ALL (21,4 %) – ein Hinweis darauf, dass sich die verbleibende Prognoselücke eher im Ansprechen auf die Ersttherapie als im reinen Rückfallrisiko zeigt. Innerhalb der T-ALL selbst ist die Prognosespanne sehr groß: Ein neues 9-Faktoren-Risikoscoresystem einer chinesischen Arbeitsgruppe (Tianjin, 105 Patient:innen) unterscheidet ein 5-Jahres-Gesamtüberleben von 100 % (Niedrigrisiko) bis 59,0 % (Hochrisiko) allein innerhalb der T-ALL-Population.

Internationaler Vergleich der Überlebensraten

Der Zugang zu standardisierter, protokollgestützter Therapie erklärt einen Großteil der weltweiten Unterschiede im Behandlungserfolg – nicht primär eine unterschiedliche Tumorbiologie:

Der Abstand zwischen Hocheinkommensländern und Teilen Lateinamerikas ist beträchtlich: Die panamerikanische Gesundheitsorganisation (PAHO/OPS) beziffert das durchschnittliche Überleben bei Kinderkrebs in ganz Lateinamerika für 2022 mit nur 55 %, mit dem WHO-CureAll-Ziel von 60 % bis 2030. Ein zentraler Grund liegt im Therapieabbruch ("abandono del tratamiento"): Er liegt in Entwicklungsländern im Schnitt bei 24 %, in Einzelserien bis zu 64 %, meist aus geografischen und sozioökonomischen Zugangsgründen – nicht wegen biologischer Unterschiede der Erkrankung. Das zentralamerikanische AHOPCA-Protokoll erreicht dennoch beachtliche 74,7 % 5-Jahres-Überleben (Standardrisiko 78,6 %, Hochrisiko 61,9 %), die argentinische GATLA-Kohorte (ALL-IC-2010, 2010–2022) 76,0 %.

Die argentinische Studiengruppe GATLA ist dabei selbst Teil eines noch größeren Verbunds: der ALL-IC-BFM-Kollaboration, die BFM-basierte Protokolle an 22 Länder außerhalb der etablierten, EMA-regulierten westeuropäischen Studiengruppen anpasst – von Osteuropa, Griechenland, der Türkei und dem Iran bis nach Uruguay, Chile und Argentinien. Chile selbst hat seine nationale Versorgung zusätzlich in den vergangenen Jahren aktualisiert: Neben dem seit 1988 laufenden staatlichen Kooperationsprogramm PINDA, das internationale Protokolle an die chilenischen Versorgungsstrukturen anpasst, veröffentlichte die Sociedad Chilena de Hematología (SOCHIHEM) 2025 eine eigene, auf dem Literaturstand bis Juli 2024 basierende Praxisleitlinie zu Diagnostik und Therapie der ALL – ein Beleg dafür, dass auch Länder mit historisch geringeren Ressourcen ihre Leitlinienlandschaft kontinuierlich an den internationalen Wissensstand angleichen.

Wie stark der Therapieabbruch je nach Region schwanken kann, zeigt eine mexikanische Einzelstudie aus den Bundesstaaten Puebla, Tlaxcala und Oaxaca: Dort lag die Abbruchrate bei 16,6 Prozent und damit deutlich unter dem für Entwicklungsländer insgesamt berichteten Durchschnitt von 24 Prozent – ein Hinweis darauf, dass selbst innerhalb eines einzelnen Landes erhebliche Unterschiede zwischen Regionen und Versorgungsstrukturen bestehen können. Als Hauptursachen werden geografische Distanz zum nächsten Behandlungszentrum, finanzielle Belastung durch Reise- und Unterbringungskosten sowie ein Verlust des Vertrauens in die Erfolgsaussichten der Behandlung genannt – Faktoren, die sich durch gezielte sozialmedizinische Unterstützung, etwa Fahrt- und Unterbringungshilfen für Familien, zumindest teilweise adressieren lassen.

Rückfall (Rezidiv): Häufigkeit und Aussichten

Die Rezidivrate liegt in europäischen Kohorten meist zwischen 11 % (Österreich) und 15–20 % (Italien), wobei rund 80 % aller Rückfälle innerhalb der ersten zwei Jahre nach Therapieende auftreten. Die Chongqing-Kohorte differenziert das zeitliche Muster genauer: 42,5 % der Rezidive traten sehr früh (innerhalb von 18 Monaten), weitere 31,5 % früh (18–36 Monate) auf. Die 5-Jahres-Überlebensrate bei Kindern mit ALL-Rezidiv liegt nach Angaben der GPOH aktuell zwischen 50 und 60 % – ein deutlicher Fortschritt gegenüber früheren Jahrzehnten, aber weiterhin klar unter der Prognose bei Ersterkrankung. Für rezidivierte/refraktäre Fälle stehen inzwischen mit Blinatumomab und Tisagenlecleucel zwei gezielt zugelassene Optionen zur Verfügung (siehe Abschnitt Therapie), zudem existieren mit dem IntReALL-Register bzw. adaptierten ALL-IC-BFM-Rezidivprotokollen international abgestimmte Behandlungspfade speziell für diese Situation.

Eine international vielbeachtete Frage betrifft dabei nicht die Zahl der Rezidive selbst, sondern deren Ursache: Die Rezidivforschung unterscheidet grundsätzlich zwischen einem echten Rückfall desselben leukämischen Klons und einer zweiten, unabhängigen Leukämie mit neuer Genetik. Molekulargenetische Vergleiche des Erstdiagnose- und des Rezidivmaterials – etwa ein Abgleich der ursprünglichen Fusionsgene und Punktmutationen – erlauben es heute, diese beiden Szenarien sicher zu unterscheiden, was unmittelbare therapeutische Konsequenzen hat: Ein echter Rückfall desselben Klons gilt in aller Regel als deutlich chemotherapieresistenter und rechtfertigt eine intensivierte Rezidivbehandlung bis hin zur Stammzelltransplantation, während eine tatsächlich neue, unabhängige Leukämie unter Umständen wieder mit einem Standardprotokoll behandelt werden kann.

Über das seit 2016 laufende IntReALL-Register (International Study for Treatment of Childhood Relapsed ALL) sowie darauf aufbauende, adaptierte ALL-IC-BFM-Rezidivprotokolle werden Kinder mit rezidivierter ALL in mehreren Dutzend Ländern nach einem gemeinsamen, risikoadaptierten Grundgerüst behandelt, das den Zeitpunkt des Rückfalls (früh vs. spät), das betroffene Kompartiment (Knochenmark, ZNS, Hoden oder eine Kombination) und die Ursprungslinie (B- oder T-Zelle) berücksichtigt. Diese internationale Vernetzung ist bei der vergleichsweise seltenen Rezidivsituation besonders wertvoll, da einzelne Länder oder auch einzelne Zentren allein häufig nicht genügend Fallzahlen erreichen würden, um eigene, statistisch belastbare Rezidivprotokolle zu entwickeln und zu prüfen.

10. Komplikationen, Spätfolgen und Nachsorge

Die intensive, mehrjährige Chemotherapie der ALL rettet heute neun von zehn erkrankten Kindern das Leben – sie ist jedoch nicht ohne Risiko, weder während der akuten Behandlungsphase noch für die Zeit danach. Sowohl akute therapiebedingte Komplikationen als auch Langzeitfolgen bei Überlebenden sind international gut dokumentiert und haben eigene Überwachungs- und Nachsorgesysteme hervorgebracht.

Komplikationen während der Behandlung

Neben dem Tumorlysesyndrom und der Hyperleukozytose, die vor allem zu Beginn der Behandlung eine Rolle spielen, prägen vor allem infektiöse und organtoxische Komplikationen den weiteren Therapieverlauf. Die chinesische CCCG-ALL-2015-Kooperation hat dazu eigene Multicenter-Auswertungen publiziert: Eine Untersuchung zur Sepsis nach Chemotherapie und eine zweite zum akuten Abdomen unter ALL-Behandlung dokumentieren systematisch, wie häufig neutropenische Infektionen und abdominelle Komplikationen (u. a. durch Vincristin-assoziierte Darmmotilitätsstörungen oder Typhlitis) im Therapieverlauf auftreten – ein Hinweis auf eine landesweit koordinierte Erfassung von Therapiekomplikationen, wie sie in dieser Form nicht in jeder Region existiert.

Diese systematische Erfassung ist eingebettet in ein umfassenderes staatliches Steuerungsprogramm: Seit einer gemeinsamen Mitteilung der chinesischen Nationalen Gesundheitskommission, der Entwicklungs- und Reformkommission, des Finanzministeriums und der Krankenversicherungsbehörde aus dem Jahr 2018 existiert in China ein landesweites Programm zur Behandlung kindlicher Leukämien, das benannte Behandlungszentren mit einer gestuften Kostenübernahme aus Grundkrankenversicherung, ergänzendem Großkrankenversicherungsschutz und medizinischer Fürsorge kombiniert und eine sogenannte Ein-Stopp-Abrechnung ermöglicht. Für das CCCG-ALL-2015-Protokoll wurde auf dieser Grundlage eine mittlere Gesamtbehandlungskosten-Schätzung von rund 150.000 Renminbi pro Fall ermittelt – ein Betrag, der ohne die staatliche Kostenbeteiligung für viele Familien kaum aufzubringen wäre. Ein vergleichbares, staatlich koordiniertes Finanzierungsmodell speziell für die kindliche Leukämiebehandlung existiert in dieser Form in kaum einem anderen der hier untersuchten Länder.

Eine unter Dexamethason-Therapie beschriebene Komplikation ist die Osteonekrose: Das Children's Cancer Hospital Egypt "57357" berichtete bei 858 ALL-Patient:innen (Behandlungszeitraum 2009–2012) eine Osteonekrose-Rate von 9,7 % (65 Fälle). Eine besondere Risikogruppe stellen Kinder mit Down-Syndrom dar: Trotz oft günstigerer Zytogenetik ist bei ihnen die therapieassoziierte Mortalität – vor allem durch Methotrexat- und Asparaginase-Toxizität sowie erhöhte Infektanfälligkeit – deutlich höher als bei anderen Kindern mit ALL. Eine gezielt deeskalierte Therapie in der britischen UKALL-2011-Substudie zu Down-Syndrom-ALL senkte diese Mortalität erheblich und erreichte ein 3-Jahres-ereignisfreies Überleben von 92,9 % und ein 3-Jahres-Gesamtüberleben von 95,9 %.

Eine regionale Besonderheit betrifft die arabische Golfregion: Wegen der dort ungewöhnlich hohen Prävalenz eines Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase(G6PD)-Mangels (in Teilen Saudi-Arabiens und Bahrains bis über 25 %) ist das Screening auf diesen Enzymdefekt vor Gabe von Rasburicase – dem international bevorzugten Medikament zur Vorbeugung der Hyperurikämie beim Tumorlysesyndrom – dort besonders praxisrelevant, da eine unerkannte G6PD-Defizienz unter Rasburicase eine schwere, potenziell lebensbedrohliche Hämolyse auslösen kann.

Spätfolgen bei Langzeitüberlebenden

Nach überstandener Therapie stehen international konsistent folgende Spätfolgenkategorien im Vordergrund: Kardiotoxizität durch Anthrazykline (Kardiomyopathie, Rhythmusstörungen), neurokognitive Defizite nach Schädelbestrahlung oder hochdosiertem intrathekalem Methotrexat, endokrine Störungen und Wachstumsstörungen, Osteonekrose und ein erhöhtes Risiko für Zweitmalignome. Eine chinesische Übersichtsarbeit zur Rehabilitation von ALL-Langzeitüberlebenden beziffert die Zweitmalignom-Inzidenz je nach Protokoll und Nachbeobachtungsdauer auf 1–11 %, mit Haut (43 %) und Zentralnervensystem (31 %) als häufigsten Lokalisationen – zugleich wird konstatiert, dass die klinische Nachsorgeforschung für Leukämie-Langzeitüberlebende in China hinter westlichen Industrieländern zurückliegt.

Auch die japanische Fachliteratur benennt ein ganz ähnliches Spektrum an Spätfolgen – Wachstumsstörungen, endokrine Ausfälle wie Wachstumshormonmangel und Fertilitätsstörungen, neurokognitive Beeinträchtigungen nach Schädelbestrahlung oder hochdosiertem Methotrexat, Kardiotoxizität durch Anthrazykline sowie Zahn- und Knochenschäden – weist aber zugleich auf eine strukturelle Lücke hin: Eine flächendeckende Langzeit-Nachsorgestruktur befindet sich dort nach eigener Einschätzung der Fachgesellschaften weiterhin "im Aufbau", wobei staatlich benannte kinderonkologische Zentren und Beratungsstellen eine zentrale Rolle spielen. Dieses Muster – exzellente Akutbehandlungsergebnisse bei gleichzeitig noch im Aufbau befindlicher, systematischer Langzeitnachsorge – findet sich in unterschiedlicher Ausprägung in mehreren der hier untersuchten Länder und macht deutlich, dass der Erfolg der modernen ALL-Therapie eine neue, eigenständige Versorgungsaufgabe nach sich zieht: die lebenslange Begleitung einer wachsenden Zahl junger Erwachsener, die eine potenziell lebensbedrohliche Krebserkrankung im Kindesalter überstanden haben.

Ein Aspekt, der in den Spätfolgen-Übersichten mehrerer Länder auftaucht, aber selten mit konkreten Zahlen unterlegt wird, ist die mögliche Beeinträchtigung der späteren Fruchtbarkeit durch bestimmte Chemotherapeutika sowie – bei den heute selten gewordenen Fällen einer Schädelbestrahlung oder Ganzkörperbestrahlung vor Stammzelltransplantation – durch eine mögliche Schädigung der hormonproduzierenden Keimdrüsen. Internationale Nachsorgeprogramme wie die Long-Term-Follow-Up-Guidelines der Children's Oncology Group empfehlen deshalb eine altersgerechte Aufklärung über dieses Thema bereits im Jugendalter sowie, wo klinisch sinnvoll und organisatorisch möglich, eine Fertilitätsberatung vor besonders keimzellschädigenden Therapieelementen. Verlässliche, international vergleichbare Zahlen dazu, wie häufig ALL-Überlebende tatsächlich von Fertilitätsstörungen betroffen sind, ließen sich in der vorliegenden Recherche nicht in ausreichender Qualität identifizieren – ein Bereich, in dem nach Einschätzung mehrerer der hier ausgewerteten Fachgesellschaften noch weiterer Forschungsbedarf besteht.

Eine besonders detaillierte, aktuelle Datengrundlage liefert eine saudi-arabische Multizenterstudie (Alabbas et al., Health Services Insights, 2025): Von 305 kindlichen Krebsüberlebenden (davon 150 bzw. 49,3 % Leukämie-Überlebende, medianes Alter bei Untersuchung 14 Jahre, mediane Nachbeobachtung 8,5 Jahre) hatten 78 % mindestens eine chronische Gesundheitsstörung, 31,1 % zwei und 14,2 % drei oder mehr. Am häufigsten waren Kleinwuchs bzw. Wachstumsstörungen (ca. 32,5–37,4 %), gefolgt von Endokrinopathien – vor allem der Schilddrüse – (12,1 %), psychischen Beeinträchtigungen (8,2 %) und kardialer Dysfunktion (4,3 %); erfreulicherweise waren 77,3 % der festgestellten Komplikationen mild ausgeprägt. Für Brasilien wird demgegenüber ein strukturelles Versorgungsdefizit benannt: Mehrere Publikationen stellen fest, dass es dort bislang keine nationale Leitlinie zum systematischen Screening von Spätfolgen (etwa Knochendichte oder Wachstum) gibt, wobei Adipositas als eine der häufigsten Komplikationen bei LLA-Überlebenden beschrieben wird.

Strukturierte Langzeitnachsorge im Ländervergleich

Um Spätfolgen frühzeitig zu erkennen und zu behandeln, haben mehrere Länder eigene, strukturierte Nachsorgeprogramme für kindliche Krebsüberlebende aufgebaut:

Strukturierte Langzeitnachsorge im Ländervergleich

Deutschland: LESS

Seit Anfang der 1990er Jahre: Late-Effect-Surveillance-System (LESS)

↓

Prospektive Spätfolgenerfassung, VIVE-Auswertung an ca. 10.000 ehemaligen Patient:innen

↓

Seit 2014 Patientenportal „Nachsorge ist Vorsorge" mit Aufklärungsmaterial für Betroffene und Ärzte

USA: COG Long-Term Follow-Up

Seit 2003: Late Effects Committee der Children's Oncology Group

↓

Risikobasierte, expositionsadaptierte Screening-Leitlinien

↓

De-facto-Standard in Nordamerika, Beginn ab zwei Jahre nach Therapieende

Italien: Passaporto del Lungo Sopravvivente

Seit 2011 im EU-Projekt ENCCA entwickelt (IRCCS Gaslini, Genua)

↓

Digitales Nachsorge-Dokument über CINECA Bologna und AIEOP-Zentren

↓

Ausrichtung an den europäischen PanCare-Leitlinien

Alle drei Modelle verfolgen dasselbe Ziel – Spätfolgen bei Langzeitüberlebenden systematisch zu erfassen und frühzeitig zu behandeln –, unterscheiden sich aber in Trägerschaft und technischer Umsetzung. Ein weltweit oder auch nur europaweit einheitliches Nachsorgeprogramm existiert bislang nicht; in vielen Ländern mit fragmentierter Versorgungslandschaft, etwa in Teilen Lateinamerikas oder Chinas, befindet sich eine vergleichbare Struktur nach eigenen Angaben noch im Aufbau.

Für Familien bedeutet dies: Auch nach erfolgreichem Abschluss der Chemotherapie bleibt die Anbindung an ein kinderonkologisches Nachsorgezentrum wichtig. Regelmäßige Kontrollen von Wachstum, Herzfunktion, Hormonhaushalt, Knochendichte und neurokognitiver Entwicklung ermöglichen es, mögliche Spätfolgen frühzeitig zu erkennen und gezielt zu behandeln – die ganz überwiegende Mehrheit der betroffenen Kinder wächst dabei, wie die saudi-arabischen Daten zeigen, zu Erwachsenen mit überwiegend milden gesundheitlichen Einschränkungen heran.

Ein in der internationalen Literatur wiederkehrendes, aber selten quantifiziertes Thema ist die psychosoziale Belastung der Familien während der oft zwei Jahre dauernden Behandlung. Mehrere der hier ausgewerteten nationalen Fachgesellschaften – darunter die deutsche GPOH über kinderkrebsinfo.de, die italienische AIEOP und die spanische SEHOP – betonen unabhängig voneinander, dass eine strukturierte psychoonkologische Begleitung von Kind und Familie heute als integraler Bestandteil der Behandlung gilt, nicht als optionale Zusatzleistung. Konkrete, international vergleichbare Kennzahlen dazu, wie viele Familien ein solches Angebot tatsächlich in Anspruch nehmen, konnten in der vorliegenden Recherche allerdings nicht in ausreichender Qualität identifiziert werden.

Schließlich verdient die Rolle der Eltern- und Patientenorganisationen selbst eine kurze Erwähnung, da sie in mehreren Ländern über die reine Unterstützungsfunktion hinausgeht: Organisationen wie die Deutsche Kinderkrebsstiftung, die brasilianische Abrale oder die Lee-Kun-hee-Stiftung in Südkorea sind nicht nur Ansprechpartner für betroffene Familien, sondern an der Finanzierung von Forschung, dem Aufbau von Registern oder – wie im südkoreanischen Fall gezeigt – sogar an der Entwicklung landesweiter Behandlungsprotokolle unmittelbar beteiligt. Diese enge Verzahnung von Patientenorganisationen, Fachgesellschaften und akademischer Forschung ist in der pädiatrischen Onkologie im Allgemeinen und bei der ALL im Besonderen international ausgeprägter als bei vielen anderen Erkrankungen des Kindesalters.

11. Internationaler Vergleich

Kein anderer kindlicher Krebs wird weltweit so intensiv in nationalen Registern erfasst und in kooperativen Studien behandelt wie die akute lymphoblastische Leukämie – und kaum irgendwo werden die Unterschiede zwischen Gesundheitssystemen so sichtbar wie bei ihren Überlebensraten. Der Vergleich macht deutlich: Die biologische Erkrankung ist weltweit dieselbe, das Ergebnis der Behandlung hängt aber massiv davon ab, ob ein Land über ein einheitliches, MRD-gesteuertes Studienprotokoll, eine funktionierende Registerinfrastruktur und einen verlässlichen Zugang zu spezialisierten Zentren verfügt.

Die folgende Übersicht bündelt die belastbarsten verfügbaren Zahlen aus neun Sprachregionen. Ein Hinweis zur Einordnung ist dabei wichtig: Nicht jedes Land verfügt über ein bevölkerungsbasiertes Krebsregister wie das Deutsche Kinderkrebsregister oder das spanische RETI-SEHOP. Wo kein Landeswert existierte, wurde die am besten dokumentierte Kohorten- oder Zentrumsstudie herangezogen; dies ist in der Tabelle jeweils vermerkt und sollte bei einem direkten Ländervergleich mitgedacht werden.

Auffällig ist, dass sich die Inzidenz selbst – meist zwischen 3 und 4 Neuerkrankungen pro 100.000 Kindern und Jahr – international recht ähnlich verhält, während die Überlebensraten um teilweise mehr als 40 Prozentpunkte auseinanderklaffen. Diese Lücke wird in der Fachliteratur durchgängig nicht auf eine unterschiedliche Tumorbiologie, sondern auf strukturelle Versorgungsfaktoren zurückgeführt: verzögerte Diagnosestellung, Behandlungsabbruch, ungleicher Zugang zu spezialisierter Diagnostik (insbesondere zur Bestimmung der minimalen Resterkrankung) und – ganz zentral – die Frage, ob ein Kind im Rahmen eines einzigen, landesweit koordinierten Studienprotokolls behandelt wird oder auf mehrere parallele, uneinheitliche Zentrumsprotokolle trifft.

Zwei Versorgungsmodelle im Ländervergleich

Ein Land, ein Protokoll

Beispiele: Spanien (LAL/SEHOP-PETHEMA), Deutschland/Österreich/Schweiz (AIEOP-BFM), Japan (JPLSG), seit 2023 auch Südkorea

↓

Zentralisierte Referenzdiagnostik (Zytogenetik, MRD) und einheitliche Risikostratifizierung für praktisch alle betroffenen Kinder im Land

↓

Fast lückenlose Studien- und Registerabdeckung, dadurch belastbare, landesweite Verlaufsdaten

↓

5-Jahres-Überleben typischerweise 90–94 %

Mehrere parallele Protokolle

Beispiele: viele Länder Lateinamerikas (PINDA, GATLA, AHOPCA, ACHOP, diverse mexikanische Institutionsprotokolle), Golfstaaten vor der POEM-Vernetzung, Korea vor 2023

↓

Zentrumsspezifische Diagnostik- und Behandlungsstandards, MRD-Diagnostik nicht überall gleichermaßen verfügbar

↓

Lückenhafte Registererfassung, Therapieabbruchraten von teils über 20–60 % dokumentiert

↓

5-Jahres-Überleben stark variabel: 46–87 %

Der entscheidende Unterschied zwischen Ländern mit vergleichbarem Wohlstandsniveau liegt seltener in der Verfügbarkeit moderner Medikamente als in der konsequenten Bündelung der Versorgung in einem einzigen, MRD-gesteuerten Studienprotokoll mit zentraler Diagnostik – ein Prinzip, das die deutsch-österreichisch-schweizerische BFM-Kooperation seit Jahrzehnten vorlebt und das inzwischen auch Länder wie Südkorea (seit 2023) oder die MENA-Region über die POEM-Plattform (seit 2013) aktiv nachbauen.

Ägypten wiederum zeigt eine andere Form innovativer Versorgungsarchitektur: Das Children's Cancer Hospital Egypt "57357" in Kairo gilt als eines der weltweit größten ausschließlich der Kinderonkologie gewidmeten Krankenhäuser und wurde vollständig über Spenden finanziert. Es behandelt Kinder unabhängig von der Zahlungsfähigkeit der Familien kostenlos, ist an internationale Studien angebunden und veröffentlicht eigene Auswertungen zu Spätfolgen wie der bereits beschriebenen Osteonekrose-Studie. Damit zeigt sich, dass sich strukturelle Versorgungslücken nicht nur über staatliche Programme wie in China oder Südkorea, sondern auch über groß angelegte philanthropische Einzelinstitutionen schließen lassen – ein drittes, von den übrigen hier beschriebenen Modellen deutlich verschiedenes Finanzierungsprinzip.

Wie ernst manche Länder die strukturelle Lücke einer fehlenden landesweiten Vereinheitlichung inzwischen nehmen, zeigt das südkoreanische Beispiel besonders deutlich: Bis 2023 verfügte Südkorea trotz eines der am besten ausgebauten allgemeinen Krebsregister der Welt über kein einziges landesweit einheitliches ALL-Protokoll, sondern über mehrere nebeneinander bestehende, zentrumsspezifische Behandlungsschemata. Das von der Lee-Kun-hee-Stiftung finanzierte Programm änderte dies grundlegend: Unter Federführung des Seoul National University Hospital und vier weiterer Zentren wurde im September 2023 erstmals ein landesweit einheitliches, fünfstufiges Risikoprotokoll fertiggestellt, kombiniert mit einer für die Familien kostenlosen Genomdiagnostik (bis dahin 220 Patient:innen, 548 Tests) und einer hochsensitiven, auf Next-Generation-Sequencing gestützten MRD-Diagnostik (546 Patient:innen, 1.709 Tests) – nach Angaben der beteiligten Zentren eine weltweit erstmalige, derart flächendeckende Umsetzung. Dieses Modell einer privat-philanthropisch finanzierten, staatlich-universitär koordinierten Präzisionsonkologie ist international ungewöhnlich und zeigt, dass sich strukturelle Versorgungslücken auch außerhalb etablierter öffentlicher Gesundheitssysteme schließen lassen.

12. Häufig gestellte Fragen

Ist eine akute lymphoblastische Leukämie bei einem Kind heute heilbar?

In den meisten Fällen ja. Unter moderner, standardisierter Kombinationschemotherapie liegt das 10- bis 15-Jahres-Überleben in Deutschland, Österreich und der Schweiz laut AWMF-Leitlinie bei rund 90 Prozent. Das ist einer der größten Fortschritte der Onkologie überhaupt: In den 1950er- und 1960er-Jahren betrug die mittlere Lebenserwartung eines erkrankten Kindes noch etwa vier Monate, das 5-Jahres-Überleben lag unter 10 Prozent. „Heilung" bedeutet in der Fachsprache ein dauerhaftes, dokumentiertes ereignisfreies Überleben über viele Jahre – die meisten Rückfälle treten, falls überhaupt, in den ersten zwei bis drei Jahren nach Therapieende auf.

Wie schnell muss die Behandlung nach der Diagnose beginnen?

Sehr schnell – eine akute lymphoblastische Leukämie gilt als onkologischer Notfall. Nach Diagnosesicherung durch die Knochenmarkpunktion beginnt in aller Regel innerhalb weniger Tage eine sogenannte Vorphase mit Kortikosteroiden, bevor die eigentliche Induktionstherapie startet. Der Grund für die Eile: Bei hoher Tumorlast drohen akute Komplikationen wie eine Hyperleukozytose mit Gefäßverstopfung (Leukostase) oder ein Tumorlysesyndrom durch massiven Zellzerfall, sobald die Behandlung die Leukämiezellen abzutöten beginnt. Kinder werden deshalb praktisch immer in einem spezialisierten kinderonkologischen Zentrum mit intensivmedizinischer Überwachungsmöglichkeit behandelt.

Ist die Erkrankung vererbt – müssen Geschwisterkinder untersucht werden?

Nein, in aller Regel nicht im klassischen Sinn einer Erbkrankheit. Die akute lymphoblastische Leukämie entsteht durch zufällig erworbene genetische Veränderungen in einer einzelnen Vorläuferzelle des Kindes selbst, nicht durch eine von den Eltern weitergegebene Mutation. Bemerkenswert ist allerdings, dass die häufigste Genveränderung (die ETV6::RUNX1-Fusion) bei bis zu 1 bis 5 Prozent aller gesunden Neugeborenen im Blut nachweisbar ist – die tatsächliche Erkrankung entwickelt sich daraus aber nur bei etwa einem von einer Million Kindern, weil dafür noch ein zweites, unabhängiges genetisches Ereignis nötig ist. Eine bekannte, gut belegte Ausnahme ist das Down-Syndrom (Trisomie 21): Hier besteht ein etwa 20-fach erhöhtes ALL-Risiko, sodass bei Kindern mit Trisomie 21 eine erhöhte ärztliche Aufmerksamkeit gegenüber entsprechenden Symptomen sinnvoll ist. Ein routinemäßiges Screening gesunder Geschwister wird bei "normaler" ALL ohne bekanntes Prädispositionssyndrom nicht empfohlen.

Was bedeuten die Begriffe Standardrisiko, Intermediärrisiko und Hochrisiko für die Behandlung meines Kindes?

Nach Diagnosesicherung wird jedes Kind anhand von Zytogenetik, Ansprechen auf die ersten Therapietage und vor allem der minimalen Resterkrankung (MRD, dem Anteil verbliebener Leukämiezellen im Knochenmark nach Beginn der Behandlung) einer Risikogruppe zugeordnet. Diese Einteilung bestimmt, wie intensiv die weitere Chemotherapie ausfällt. In einer großen österreichischen Kohortenstudie (St. Anna Kinderspital Wien) lag das Überleben bei Standardrisiko bei 98 Prozent, bei intermediärem Risiko bei 95 Prozent und bei Hochrisiko bei 83 Prozent. Wichtig für Eltern: Eine Einordnung in eine höhere Risikogruppe bedeutet eine intensivere, nicht automatisch eine aussichtslosere Behandlung – das MRD-gesteuerte Vorgehen soll gerade sicherstellen, dass jedes Kind exakt so viel, aber auch nicht mehr Therapie erhält, wie es individuell benötigt.

Wie lange dauert die gesamte Behandlung insgesamt?

Die Gesamttherapie einer akuten lymphoblastischen Leukämie im Kindesalter erstreckt sich typischerweise über etwa zwei bis zweieinhalb Jahre und gliedert sich in mehrere Phasen: eine intensive Induktionstherapie (etwa vier bis fünf Wochen) zur Herbeiführung der Remission, gefolgt von Konsolidierung, Reinduktion beziehungsweise verzögerter Intensivierung und schließlich einer deutlich weniger intensiven, aber lange fortgeführten Erhaltungstherapie. Parallel dazu läuft während der gesamten Behandlung eine Prophylaxe gegen einen Befall des zentralen Nervensystems, meist in Form von intrathekaler Chemotherapie direkt in den Liquorraum.

Was passiert, wenn die Leukämie nach der Behandlung zurückkommt?

Ein Rückfall (Rezidiv) ist ernst, aber nicht automatisch aussichtslos. Nach Angaben der GPOH liegen die 5-Jahres-Überlebensraten bei einem ALL-Rezidiv aktuell zwischen 50 und 60 Prozent – deutlich niedriger als bei der Ersterkrankung, aber weit entfernt von hoffnungslos. Die Behandlung wird dann meist intensiviert und um neuere, gezielt wirkende Substanzen ergänzt, etwa den bispezifischen Antikörper Blinatumomab, der in der US-amerikanischen COG-Studie AALL1331 einen Überlebensvorteil gegenüber alleiniger Chemotherapie beim ersten B-ALL-Rezidiv zeigte. Bei besonders therapieresistenten Verläufen kommt häufig eine allogene Stammzelltransplantation infrage.

Was ist eine CAR-T-Zell-Therapie, und wann kommt sie für mein Kind infrage?

Bei der CAR-T-Zell-Therapie werden körpereigene Immunzellen (T-Zellen) des Kindes gentechnisch so verändert, dass sie die Leukämiezellen gezielt erkennen und zerstören können. Das Präparat Tisagenlecleucel (Handelsname Kymriah) erhielt im August 2018 die EU-Zulassung für Kinder und junge Erwachsene bis 25 Jahre mit einer B-ALL, die nach Stammzelltransplantation zurückgekehrt ist oder auf mehrere vorangegangene Therapien nicht angesprochen hat. In der zulassungsrelevanten ELIANA-Studie erreichten 81 Prozent der stark vorbehandelten Kinder eine komplette Remission, das Gesamtüberleben nach zwölf Monaten lag bei 76 Prozent. In Deutschland ist die Behandlung an spezialisierten Zentren verfügbar; sie kommt in aller Regel erst nach Ausschöpfung der Standardtherapie beziehungsweise bei Hochrisiko-Rezidiv infrage, nicht als Erstlinientherapie.

Welche Spätfolgen können nach überstandener Behandlung auftreten, und wie engmaschig muss mein Kind nachuntersucht werden?

Auch nach erfolgreicher Behandlung ist eine strukturierte, oft jahrelange Nachsorge wichtig, da Chemotherapie, intrathekale Behandlung und – seltener – Schädelbestrahlung das Risiko für Wachstums- und endokrine Störungen, Herzmuskelschäden durch Anthrazykline, neurokognitive Beeinträchtigungen sowie sehr selten Zweitmalignome erhöhen können. In Deutschland existiert seit den 1990er-Jahren mit dem Late-Effect-Surveillance-System (LESS) eine systematische Erfassung solcher Langzeitfolgen; seit 2014 informiert zusätzlich das Patientenportal „Nachsorge ist Vorsorge" Betroffene und Ärzte. International verfolgt beispielsweise die Children's Oncology Group seit 2003 mit ihren „Long-Term Follow-Up Guidelines" ein vergleichbares, risikoadaptiertes Nachsorgekonzept. Konkrete Untersuchungsintervalle legt das behandelnde kinderonkologische Zentrum individuell fest.

Warum werden fast alle Kinder mit dieser Diagnose im Rahmen einer klinischen Studie behandelt?

Das mag zunächst ungewöhnlich klingen, ist bei der kindlichen ALL im deutschsprachigen Raum aber seit Jahrzehnten der Normalfall: Nahezu alle Kinder mit ALL in Deutschland, Österreich und der Schweiz werden im Rahmen der gemeinsamen, prospektiven multizentrischen Studie AIEOP-BFM ALL 2017 behandelt, deren Ursprung auf die von Prof. Hansjörg Riehm begründeten BFM-Protokolle (Berlin-Frankfurt-Münster) zurückgeht. Das bedeutet nicht, dass an den Kindern „experimentiert" wird – die überwältigende Mehrheit der Behandlung folgt einem etablierten, wissenschaftlich gut abgesicherten Therapiestandard. Innerhalb der Studie werden lediglich einzelne, klar abgegrenzte Fragestellungen geprüft, etwa ob der Wirkstoff Bortezomib bei besonders risikoreichen Verläufen einen Zusatznutzen bringt. Diese fast lückenlose Studienteilnahme in Kombination mit der parallelen Erfassung durch das Deutsche Kinderkrebsregister gilt in der internationalen Fachliteratur (etwa in der CONCORD-2-Studie) explizit als einer der Gründe für die im weltweiten Vergleich außergewöhnlich hohen Überlebensraten im deutschsprachigen Raum.

13. Quellen und Fachliteratur

Die folgende Auswahl bündelt die wichtigsten in diesem Artikel verwendeten Register-, Leitlinien- und Studienquellen aus dem deutschsprachigen Raum sowie aus acht weiteren Sprachregionen.

• Jahresbericht 2022 - Deutsches Kinderkrebsregister (DKKR), Universitätsmedizin Mainz, Deutschland, 2022
• S1-Leitlinie 025/014 „Akute lymphoblastische Leukämie – ALL – im Kindesalter" - AWMF/GPOH/DGKJ/DGHO, Deutschland, 2021
• Akute lymphoblastische Leukämie (ALL): Häufigkeit, Prognose, Therapie - GPOH/kinderkrebsinfo.de, Deutschland, laufend aktualisiert
• Akute lymphatische Leukämie im Kindesalter: Klinische Erfolge optimierter risikoadaptierter Therapien - Handgretinger R., Deutsches Ärzteblatt, Deutschland, 2015
• Worldwide comparison of survival from childhood leukaemia for 1995–2009, by subtype, age, and sex (CONCORD-2) - Bonaventure A. et al., The Lancet Haematology/London School of Hygiene & Tropical Medicine, International, 2017
• Survival in Children Below the Age of 15 Years With Leukemia: Temporal Patterns in Eastern and Western Germany Since German Reunification - Wellbrock M. et al., HemaSphere, Deutschland, 2022
• Krebserkrankungen in Österreich 2025 - Statistik Austria, Österreich, 2025
• Rückblick: Revolution in der ALL-Behandlung durch klinische Studie (AIEOP-BFM ALL 2000) - St. Anna Kinderkrebsforschung/Kinderspital Wien, Österreich
• SEER Cancer Stat Facts: Acute Lymphocytic Leukemia - National Cancer Institute (NCI)/SEER Program, USA, 2020–2024
• Survival improvement by decade of patients aged 0–14 years with acute lymphoblastic leukemia: a SEER analysis - Scientific Reports, USA, 2014
• Fifth Edition of the WHO Classification of Tumors of the Hematopoietic and Lymphoid Tissues - World Health Organization, International, 2022/2024
• St. Jude Total Therapy studies from I to XVII for childhood acute lymphoblastic leukemia - Omar et al., Journal of the Egyptian National Cancer Institute, USA, 2022
• UKALL 2011 Trial Protocol und Ergebnisberichte - Children's Cancer and Leukaemia Group (CCLG)/NHS Health Research Authority, Vereinigtes Königreich, laufend
• Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemia (ELIANA-Studie) - Maude S.L. et al., New England Journal of Medicine, USA, 2018
• Cáncer infantil en España. Estadísticas 1980–2023 (RETI-SEHOP) - Cañete Nieto A. et al., Universitat de València/SEHOP, Spanien, 2024
• Leucemia linfoblástica aguda T pediátrica: análisis de supervivencia y factores pronósticos en 4 protocolos consecutivos - Grupo cooperativo SHOP, Medicina Clínica, Spanien, 2012
• Tendencia mundial de la supervivencia en pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda - Rendón-Macías M.E. et al., Boletín Médico del Hospital Infantil de México, Mexiko, 2012
• Mejoría en el pronóstico de la leucemia linfoblástica aguda en niños de un país en desarrollo: Resultados del protocolo nacional chileno PINDA 87 - Revista Chilena de Pediatría, Chile, 1999
• El 55% de los niños con cáncer infantil en América Latina sobrevive - Organización Panamericana de la Salud (PAHO/OPS), Lateinamerika, 2022
• Report of Chinese Children's Cancer Group acute lymphoblastic leukemia 2015 multicenter study - Chinese Children's Cancer Group (CCCG), China, 2022
• China Childhood Hematologic Disease White Paper 2020 - Nationales Kinder-Medizinzentrum/Shanghai Children's Medical Center, VIVA China Children's Cancer Foundation, St. Jude Children's Research Hospital, China/USA, 2021
• 小児白血病・リンパ腫の診療ガイドライン, Kapitel „急性リンパ性白血病 ALL" - Japanese Society of Pediatric Hematology/Oncology (JSPHO), Japan, laufend aktualisiert
• Incidence and survival rates of hematological malignancies in Japanese children and adolescents (2006–2010) - Horibe K. et al., International Journal of Hematology, Japan, 2013
• ALL-B12-Studienergebnisse (JPLSG/JCCG) - Kato M. et al., Journal of Clinical Oncology, Japan, 2024
• 2023년 국가암등록통계 (Nationale Krebsregisterstatistik) - Korea Central Cancer Registry/National Cancer Center, Südkorea, 2026
• MRD-gesteuerte Therapieintensivierung bei pädiatrischer ALL - Kim H. et al., Asan Medical Center, Blood Research, Südkorea, 2025
• Leucemia Linfoblastica Acuta, Schede malattia per famiglie - AIEOP (Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica), Italien
• I Tumori in Italia – Rapporto 2012: I tumori dei bambini e degli adolescenti - AIRTUM, Italien, 2012
• Molecular response to treatment redefines all prognostic factors in children and adolescents with B-cell precursor ALL (AIEOP-BFM ALL 2000) - Conter V. et al., Blood, AIEOP-BFM-Studiengruppe, Italien/Deutschland, 2010
• Giornata Mondiale contro il Cancro Infantile: Pressemitteilung zu aktuellen Überlebensraten - IRCCS Istituto Giannina Gaslini, Genua, Italien, 2026
• Sobrevida das leucemias linfoides agudas em crianças no Município de São Paulo, Brasil - Cadernos de Saúde Pública, Brasilien, 2020
• Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas: Leucemia Linfoblástica Aguda Cromossoma Philadelphia Positivo de Crianças e Adolescentes - Ministério da Saúde, Brasilien, 2021
• Leucemia linfoblástica aguda na criança. Experiência de dez anos com o protocolo DFCI 81-01 - Acta Médica Portuguesa, Portugal
• Clinical Characteristics and Treatment Outcome of Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia in Saudi Arabia: A Multi-Institutional Retrospective National Collaborative Study - Al-Sudairy R. et al., Pediatric Blood & Cancer, Saudi-Arabien, 2014
• Incidence trends of childhood acute lymphoblastic leukemia in Saudi Arabia - Jastaniah W. et al., Cancer Epidemiology, Saudi-Arabien, 2020
• Outcome and Prognostic Factors of Acute Lymphoblastic Leukemia in Children at the National Cancer Institute - National Cancer Institute Kairo Universität, Ägypten