Akute undifferenzierte Leukämie (AUL) bei Kindern

Die akute undifferenzierte Leukämie (AUL) ist eine sehr seltene Sonderform der akuten Leukämie im Kindesalter, bei der die bösartig entarteten Blasten im Knochenmark keinerlei eindeutige Reifungsmerkmale einer bestimmten Blutzelllinie tragen – weder myeloische noch B- oder T-lymphatische Marker lassen sich mit den heute verfügbaren immunphänotypischen, zytochemischen und molekularen Verfahren sicher nachweisen. Gemeinsam mit der gemischtphänotypischen akuten Leukämie (MPAL) bildet die AUL innerhalb der WHO-Klassifikation die Gruppe der „akuten Leukämien mit unklarer Linienzugehörigkeit" und macht nach übereinstimmenden internationalen Angaben deutlich unter ein Prozent aller akuten Leukämien im Kindesalter aus. Weil die Diagnose praktisch immer eine Ausschlussdiagnose ist – erst wenn sämtliche linienspezifischen Marker für AML, B-ALL und T-ALL negativ ausfallen, gilt eine AUL als gesichert –, ist sie auf eine besonders sorgfältige, mehrstufige Labordiagnostik in einem darauf spezialisierten Zentrum angewiesen. Diese Seltenheit hat weitreichende praktische Folgen: Ein eigenes, weltweit standardisiertes Therapieprotokoll existiert für die AUL bislang nicht, sodass Kinderonkologinnen und -onkologen die Behandlung im Einzelfall meist eng an etablierte Leukämie-Protokolle anlehnen und das Therapieansprechen besonders engmaschig überwachen. Für betroffene Familien bedeutet die Diagnose deshalb häufig zusätzliche Unsicherheit – gerade weil selbst Fachleute auf eine vergleichsweise kleine Zahl internationaler Fallserien statt auf große, gut abgesicherte Studien zurückgreifen können. Dieser Ratgeber ordnet den aktuellen Kenntnisstand zu Entstehung, Diagnostik, Therapie und Prognose der AUL verständlich und wissenschaftlich fundiert ein und zeigt, worauf es bei Verdacht, Diagnosesicherung und Behandlung ankommt.

Wichtiger Hinweis

Die akute undifferenzierte Leukämie ist eine seltene, aber ernste und potenziell lebensbedrohliche Erkrankung des blutbildenden Systems, die unbehandelt rasch fortschreiten kann. Bei Verdacht auf eine akute Leukämie eines Kindes – etwa bei anhaltender Blässe, ungewöhnlichen Blutungen oder blauen Flecken, hartnäckigem Fieber, starker Erschöpfung oder Knochen- und Gelenkschmerzen – ist umgehend eine ärztliche Abklärung erforderlich. Weil die AUL wegen ihrer Seltenheit eine besonders anspruchsvolle immunphänotypische und molekulargenetische Diagnostik sowie eine individuell abgestimmte Therapieplanung ohne standardisiertes Protokoll erfordert, gehören Diagnosesicherung und Behandlung ausschließlich in die Hände eines spezialisierten kinderonkologischen bzw. pädiatrisch-hämatologischen Zentrums mit Erfahrung in der Einordnung seltener Leukämieformen (in Deutschland koordiniert über die Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie, GPOH). Dieser Ratgeber dient der allgemeinen Information und Einordnung. Er ersetzt keine individuelle ärztliche Diagnose, Beratung oder Behandlung und darf nicht als Grundlage für eigenständige Therapieentscheidungen verwendet werden. Wenden Sie sich bei jedem Verdacht unverzüglich an eine Kinderärztin oder einen Kinderarzt oder direkt an eine kinderonkologische Klinik.

1. Krankheitsbild und Definition

Die akute undifferenzierte Leukämie (AUL, im englischsprachigen Original "acute undifferentiated leukemia") ist eine der seltensten Unterformen akuter Leukämien überhaupt. Sie gehört zusammen mit der gemischtphänotypischen akuten Leukämie (MPAL, "mixed phenotype acute leukemia") zur WHO/ICC-Oberkategorie der "akuten Leukämien mehrdeutiger Linienzugehörigkeit" (Acute Leukemias of Ambiguous Lineage, ALAL). Beiden gemeinsam ist, dass sich die leukämischen Blasten nicht eindeutig einer der drei klassischen Reifungslinien des blutbildenden Systems zuordnen lassen – myeloisch, B-lymphatisch oder T-lymphatisch. Der entscheidende Unterschied liegt jedoch in der Richtung dieser Unklarheit: Während die Blasten bei MPAL Marker von mindestens zwei Linien gleichzeitig tragen, zeigen sie bei der AUL überhaupt keine ausreichende Differenzierung entlang irgendeiner Linie. Die AUL ist damit eine reine Ausschlussdiagnose.

Grundlage der heutigen Definition sind die 2022 überarbeiteten Klassifikationssysteme WHO-HAEM5 (5. Auflage der WHO-Klassifikation hämatologischer Neoplasien) und die International Consensus Classification (ICC) 2022, die in ihren Kriterien für die AUL weitgehend übereinstimmen. Vorausgegangen war diesen modernen Systemen das EGIL-Punktesystem (European Group for the Immunological Characterization of Leukemias), das 1995 von einem europäischen, unter anderem französisch geprägten Konsortium um die Hämatologin Marie C. Béné (Nancy/Nantes) veröffentlicht wurde und jeder Zelllinie gewichtete Antigen-Scores zuordnete. Nach EGIL sprach man noch von "biphänotypischer akuter Leukämie" (BAL) – ein Konzept, das in der heutigen ALAL/MPAL/AUL-Terminologie aufgegangen ist. Die deutsche Onkopedia-Leitlinie "Akute myeloische Leukämie" der DGHO (Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie) führt die AUL in ihrer aktuellen Klassifikationstabelle ausdrücklich als eigene Kategorie neben den verschiedenen MPAL-Subtypen (u. a. MPAL mit t(9;22)/BCR::ABL1, mit KMT2A-Rearrangement, B/myeloisch NOS und T/myeloisch NOS) auf und verweist auf die Abgrenzung von der älteren EGIL-Klassifikation.

Wichtig für die Einordnung historischer oder älterer Texte: Der Begriff "acute undifferentiated leukemia" wurde bereits 1948 vom US-amerikanischen Pathologen Sidney Farber in Boston verwendet – damals jedoch in einer rein morphologischen, mikroskopisch begründeten Bedeutung, lange vor Einführung von Durchflusszytometrie und Immunphänotypisierung. Die damit bezeichneten Fälle entsprechen nach heutigem Verständnis vermutlich überwiegend dem, was man heute als akute lymphoblastische Leukämie (ALL) klassifizieren würde, und sind nicht mit der modernen, immunphänotypisch streng definierten WHO/ICC-Entität AUL gleichzusetzen.

Sidney Farber ist dabei weit über diesen einzelnen Begriff hinaus eine der prägendsten Figuren der pädiatrischen Onkologie überhaupt: Der am Boston Children's Hospital tätige Pathologe wird in der medizinhistorischen Literatur als Begründer der pädiatrischen Pathologie und als "Vater der modernen Chemotherapie" bezeichnet (Kumar Upadhyay et al., Cureus, 2024). Mit dem Folsäure-Gegenspieler (Antifolat) Aminopterin erzielte er 1948 bei Kindern mit akuter Leukämie erstmals vorübergehende Remissionen – ein Meilenstein, der weit von einer Heilung entfernt lag, aber erstmals zeigte, dass sich der Verlauf akuter Leukämien im Kindesalter medikamentös überhaupt beeinflussen lässt. Seine damalige, rein mikroskopische Verwendung des Begriffs "undifferenziert" ist historisch bedeutsam, lässt sich aber – wie oben ausgeführt – aus methodischen Gründen nicht direkt in die heutige, durchflusszytometrisch begründete WHO/ICC-Terminologie übertragen.

In Deutschland gibt es für diese Diagnose bislang keine eigenständige Patienteninformation: Weder die Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) über ihr Portal kinderkrebsinfo.de noch das Deutsche Kinderkrebsregister (DKKR) führen die AUL als eigenständiges Krankheitsbild – dort werden ausschließlich ALL, AML, CML und myelodysplastische Syndrome (MDS) einzeln dargestellt. Meldetechnisch würde eine AUL-Diagnose am ehesten unter dem ICD-10-GM-Code C95.- ("Leukämie nicht näher bezeichneten Zelltyps") erfasst, der auf der offiziellen DKKR-Meldeliste steht.

AUL und MPAL im Vergleich: zwei Unterformen derselben WHO-Oberkategorie

Akute undifferenzierte Leukämie (AUL)

Blasten zeigen keine ausreichenden Marker irgendeiner Linie – weder myeloisch (MPO negativ) noch B- noch T-lymphatisch

↓

Reine Ausschlussdiagnose: erst nach vollständigem, negativem Abgleich aller drei Linien gestellt

↓

Extreme Rarität innerhalb der ohnehin seltenen ALAL-Gruppe: in der bislang größten pädiatrischen Kohorte (iBFM AMBI2012) erfüllten nur 5 von 233 Kindern mit ALAL die strengen AUL-Kriterien

↓

Kein etabliertes Standardprotokoll; laut internationalen Fallserien spricht reine AUL auf klassische ALL-Induktionstherapie deutlich schlechter an als MPAL

Gemischtphänotypische akute Leukämie (MPAL)

Blasten zeigen Marker von mindestens zwei Linien gleichzeitig, z. B. myeloisch plus B-lymphatisch

↓

Positive Diagnose über Nachweis definierender Doppelmarker bzw. linienübergreifender Fusionsgene (u. a. BCR::ABL1, KMT2A-Rearrangements)

↓

Deutlich häufigere Form innerhalb der ALAL-Gruppe; macht in internationalen Kohorten den weit überwiegenden Teil der ALAL-Fälle bei Kindern aus

↓

ALL-artige Induktionstherapie gilt inzwischen als bevorzugter Erstlinienansatz mit vergleichsweise gutem Ansprechen

Beide Formen fallen unter denselben WHO/ICC-Oberbegriff "ambiguous lineage" und werden diagnostisch mit denselben Methoden (Durchflusszytometrie, Zyto-/Molekulargenetik) abgeklärt. Klinisch und prognostisch verhalten sie sich jedoch unterschiedlich genug, dass die exakte Abgrenzung – gerade bei Kindern – über die spätere Therapiewahl entscheidet.

2. Epidemiologie

Die AUL ist so selten, dass praktisch kein nationales oder internationales Kinderkrebsregister sie als eigenständige epidemiologische Kategorie ausweist. Das gilt für den deutschsprachigen, den englischsprachigen, den französischsprachigen und den spanischsprachigen Raum gleichermaßen – ein bemerkenswert konsistenter Befund über vier Sprachregionen hinweg.

Das Deutsche Kinderkrebsregister (DKKR, Mainz) weist in seinem Jahresbericht 2022 (Datenbasis 2012–2021, Autorin Claudia Spix) alle Leukämien zusammen mit 6.697 Fällen in zehn Jahren aus (29,2 % aller Krebserkrankungen bei unter 18-Jährigen in Deutschland, standardisierte Inzidenz 52,5 pro Million). Davon entfallen 5.011 Fälle (21,9 %) auf lymphatische Leukämien, vor allem ALL, und 933 Fälle (4,1 %) auf AML. Zieht man diese sowie die chronischen myeloproliferativen Erkrankungen (125 Fälle) und die myelodysplastischen Syndrome (558 Fälle) von der Gesamtsumme ab, verbleibt eine rechnerische Restgruppe von etwa 70 Fällen pro Jahrzehnt beziehungsweise rund 7 Fällen pro Jahr bundesweit (etwa 1 % aller kindlichen Leukämien). Diese Differenzberechnung stammt nicht vom DKKR selbst als eigene Statistikkategorie, sondern wurde aus den publizierten Teilsummen abgeleitet – sie umfasst zudem nicht ausschließlich AUL, sondern auch andere seltene oder vorläufig unklassifizierte Leukämieformen einschließlich MPAL.

Zur Einordnung dieser Restgröße hilft ein Blick auf die Gesamtzahl: Der DKKR-Jahresbericht 2022 beziffert das Erkrankungsrisiko für Leukämien insgesamt – über alle Unterformen von ALL bis zur genannten Restgruppe hinweg – auf etwa 1 von 1.110 Kindern unter 18 Jahren in Deutschland; Jungen sind dabei insgesamt rund 30 Prozent häufiger betroffen als Mädchen. Der Erkrankungsgipfel der mit Abstand häufigsten Unterform, der ALL, liegt bei 2 bis 4 Jahren – ein Altersmuster, das sich nach bisheriger Datenlage nicht auf die sehr viel seltenere und, wie die weiter unten dargestellten SEER-Zahlen zeigen, im höheren Erwachsenenalter gehäufte AUL übertragen lässt.

Zur Vollständigkeit der DKKR-Aufschlüsselung: Von den eingangs genannten 6.697 Leukämiefällen der Jahre 2012–2021 entfallen neben ALL und AML auch 125 Fälle (0,5 %) auf chronische myeloproliferative Erkrankungen, vor allem die chronische myeloische Leukämie (CML), mit einem 15-Jahres-Überleben von 95 % seit Einführung der Tyrosinkinase-Inhibitoren, sowie 558 Fälle (2,4 %) auf myelodysplastische Syndrome (MDS) mit einem 15-Jahres-Überleben von 82 %. Beide Gruppen werden vom DKKR – anders als die Restgruppe, in die AUL fallen würde – mit eigenen Inzidenz- und Überlebenskurven ausgewiesen, was den Kontrast zur AUL zusätzlich verdeutlicht: Selbst diese selteneren, aber klar definierten Leukämieformen erreichen eine ausreichende Fallzahl für stabile Registerstatistiken, während die AUL darunterbleibt.

Auch andere große, methodisch etablierte nationale Kinderkrebsregister außerhalb Deutschlands liefern trotz jahrzehntelanger, sehr granularer Auswertung keine gesonderte AUL-Zahl. Das französische Registre National des Hémopathies Malignes de l'Enfant (Inserm, Nancy) etwa schlüsselt seine Daten regelmäßig bis auf einzelne ICCC-3-Untergruppen herunter (Desandes et al., Pediatric Blood & Cancer, 2004, für die Erkrankungsjahre 1990–1999; Desandes et al., Cancer Epidemiology, 2020, für Krebserkrankungen im Säuglingsalter 2000–2014) – auch in diesen sonst sehr detaillierten Auswertungen bleibt die AUL unterhalb der Auflösungsschwelle.

Die bislang größte populationsbasierte Datenquelle zur AUL überhaupt ist die US-amerikanische SEER-Registeranalyse von Qasrawi und Kollegen (2020, Leukemia Research): Zwischen 2000 und 2016 wurden 1.888 AUL-Fälle erfasst (1.444 nach Ausschluss von Patienten mit relevanten Vorerkrankungen), mit einer Inzidenz von 1,34 pro Million Personenjahre. Entscheidend für das Verständnis dieser Diagnose bei Kindern: Das mediane Diagnosealter lag bei 74 Jahren – deutlich höher als bei AML (65 Jahre) und um ein Vielfaches höher als bei ALL (12 Jahre). Registerbasiert ist die AUL also ganz überwiegend eine Erkrankung des höheren Erwachsenenalters; Kinder stellen darin eine kleine Minderheit. Zum Vergleich nennt eine weitere, nur indirekt zitierte SEER-Auswertung (Shi & Munker 2015, referenziert nach Sherban & Wolach 2026) für die gesamte ALAL-Gruppe eine Inzidenz von etwa 0,35 pro Million Personenjahre und einen Anteil von 2–3 % an allen akuten Leukämien.

Die methodisch belastbarste rein pädiatrische Datenquelle ist die internationale iBFM-Kooperationsstudie AMBI2012 (Hrušák et al. 2018, Blood): Unter 233 weltweit eingeschlossenen Kindern und Jugendlichen mit ALAL erfüllten nach zentraler, streng referenzpathologisch geprüfter Klassifikation nur 5 die engen Kriterien einer reinen AUL – der weitaus größte Teil der Kohorte entfiel auf MPAL. Diese Studie liefert damit zwar die größte je berichtete pädiatrische AUL-Fallserie, zeigt aber zugleich, wie klein diese Fallzahl selbst im internationalen Maßstab bleibt. Für die verwandte MPAL berichten Oberley und Kollegen (2020, Leukemia) aus sechs US-amerikanischen Zentren 112 zwischen 2008 und 2016 diagnostizierte pädiatrische Fälle, von denen 94 (83,9 %) nach zentraler Referenzpathologie bestätigt wurden; 46 % der Kinder waren jünger als 10 Jahre, 54 % waren 10 Jahre oder älter.

Diese Publikationsarmut ist selbst ein aussagekräftiger Befund: Eine gezielte Literatursuche nach dem exakten spanischen Fachbegriff "leucemia aguda indiferenciada" erbrachte weltweit lediglich zwei Treffer, keiner davon eine Kohorten- oder Registerstudie; länderspezifische Kombinationssuchen für Mexiko, Kolumbien oder Argentinien ergaben keinerlei Treffer. Auch die spanische pädiatrisch-onkologische Fachgesellschaft SEHOP und das französische nationale Kinderkrebsregister (Registre National des Hémopathies Malignes de l'Enfant, Inserm/Nancy) weisen die AUL nicht gesondert aus. Ein methodischer Vorbehalt betrifft zudem den internationalen Vergleich selbst: Die SEER-Autoren diskutieren ausdrücklich, dass ein Teil der als "AUL" registrierten Fälle – vor allem bei älteren, gebrechlichen Erwachsenen – eher eine unvollständige diagnostische Aufarbeitung als eine streng WHO-definierte AUL widerspiegeln könnte, während die europäische iBFM-Kohorte durch zentrale Referenzpathologie deutlich strenger geprüft wurde. Ein historischer französischer Bericht (Leblanc et al. 1994, mit A. Baruchel) beschreibt bei 26 Kindern mit rezidivierter oder therapierefraktärer akuter Leukämie 4 als "undifferentiated leukemia" eingestufte Fälle; da diese Klassifikation aus der Zeit vor den heutigen WHO/EGIL-Kriterien stammt, ist sie nicht mit aktuellen Inzidenzzahlen vergleichbar.

3. Entstehung, Pathophysiologie, Genetik und Molekularbiologie

Pathophysiologisch entsteht die AUL wie jede akute Leukämie durch eine bösartige Entartung einer blutbildenden Vorläuferzelle im Knochenmark, die unkontrolliert proliferiert und dabei die normale Blutbildung verdrängt. Das Besondere an der AUL liegt in der Reifungsblockade selbst: Die entartete Zelle bleibt auf einer sehr frühen, undifferenzierten Entwicklungsstufe stehen, bevor sie sich für eine bestimmte Reifungsrichtung "entschieden" hat – anders als bei ALL oder AML, wo die Blasten trotz Entartung noch linientypische Merkmale exprimieren. Diese biologische Nähe zu einer sehr frühen, multipotenten Vorläuferzelle wird als Erklärung dafür diskutiert, warum die Blasten keine der üblichen diagnostischen Marker zeigen – belastbare, für Kinder spezifisch bestätigte Daten zur genauen zellulären Ursprungszelle liegen in der zugänglichen Literatur allerdings nicht vor.

Zum allgemeinen Verständnis: Im normalen Knochenmark entwickelt sich jede Blutzelle aus einer gemeinsamen blutbildenden Stammzelle, die sich zunächst in Richtung einer myeloischen oder einer lymphatischen Vorläuferzelle differenziert, bevor daraus über weitere Zwischenstufen die reifen Zellen der jeweiligen Linie entstehen (rote Blutkörperchen, Blutplättchen und myeloische weiße Blutkörperchen auf der einen, B- und T-Lymphozyten auf der anderen Seite). Entartet eine Vorläuferzelle und teilt sich unkontrolliert weiter, bevor dieser Abzweigungspunkt überhaupt erreicht ist, lässt sie sich theoretisch keiner der beiden Hauptlinien eindeutig zuordnen – ein Modell, das plausibel erklärt, warum AUL-Blasten weder myeloische noch lymphatische Marker in ausreichendem Maß zeigen. Dieses Modell ist jedoch, wie oben ausgeführt, eine biologisch naheliegende Erklärung und keine für Kinder mit AUL im Speziellen bewiesene Tatsache.

Diagnostisch und klassifikatorisch spielte die europäische, insbesondere französische Hämatologie eine historisch führende Rolle bei der Methodik, mit der sich ambiguen Leukämien überhaupt erst systematisch erfassen ließen (zum EGIL-Punktesystem selbst siehe Kapitel 1). Die federführende EGIL-Autorin Marie C. Béné (Nancy/Nantes, Frankreich) hat das Feld über fast drei Jahrzehnte hinweg mitgeprägt: Sie veröffentlichte unter anderem "Biphenotypic, bilineal, ambiguous or mixed lineage: strange leukemias!" (Haematologica, 2009), gemeinsam mit Anna Porwit "Acute leukemias of ambiguous lineage" (Seminars in Diagnostic Pathology, 2012) und eine Arbeit zur multiparametrischen Durchflusszytometrie bei MPAL (Cytometry B Clinical Cytometry, 2019) sowie zuletzt "Mixed Phenotype/Lineage Leukemia: Has Anything Changed for 2021 on Diagnosis, Classification, and Treatment?" (Current Oncology Reports, 2022). Diese seltene Kontinuität einzelner Fachpersonen über fast drei Jahrzehnte gilt selbst als Beleg dafür, wie klein und spezialisiert dieses Forschungsfeld bis heute geblieben ist.

Die heutigen WHO-HAEM5- und ICC-2022-Kriterien haben das EGIL-System weitgehend abgelöst, arbeiten aber mit demselben Grundprinzip: eindeutige, gewichtete Marker je Linie, deren Fehlen in allen drei Linien die AUL-Diagnose begründet. Bemerkenswert an dieser Ablösung ist, dass sie nicht aus einem einzigen, einheitlichen Prozess hervorging: WHO-HAEM5 und ICC 2022 wurden 2022 von zwei getrennt arbeitenden internationalen Gremien veröffentlicht, nachdem sich die internationale Fachwelt zuvor nicht auf einen gemeinsamen weiteren Weg der hämatologischen Klassifikation hatte einigen können. Für die allermeisten Entitäten – darunter auch die AUL – kamen beide Systeme inhaltlich jedoch zum selben Ergebnis, was in der Fachwelt als Zeichen gewertet wird, dass die zugrunde liegende Evidenz für diese seltenen Fälle bereits robust genug für einen Konsens über Gremiengrenzen hinweg war.

Zur eigentlichen genetischen Landschaft der AUL liegen deutlich weniger Daten vor als zu ALL oder AML, da die Fallzahlen für systematische Sequenzierungsstudien zu klein sind. Eine aktuelle Übersichtsarbeit (Sherban & Wolach 2026, Haematologica) fasst die bislang am häufigsten beschriebenen Veränderungen zusammen: Trisomie 13 sowie Mutationen in den Genen PHF6, SRSF2, RUNX1, ASXL1 und BCOR. Bemerkenswert ist dabei, dass Mutationen in PHF6 und SRSF2 bei AUL im Vergleich zur nahe verwandten AML mit minimaler Differenzierung angereichert gefunden wurden – ein möglicher molekularer Anhaltspunkt dafür, dass es sich bei AUL nicht nur um eine besonders "unreife" AML handelt, sondern um eine biologisch eigenständige Entität. In vereinzelten Fallberichten wurden zudem rekurrente Fusionsgene nachgewiesen, insbesondere PICALM::MLLT10 (Caldwell et al. 2021; Mastrodicasa et al. 2025) und KMT2A::MLLT4 (Caldwell et al. 2021). Eine Kohortenstudie zu PICALM::MLLT10-positiven Leukämien unterschiedlicher Linienzugehörigkeit (Ma et al. 2024, Leukemia; n=20, davon 10 AML, 8 T-ALL/lymphoblastisches Lymphom, 1 MPAL und 1 AUL) identifizierte eine Aktivierung des HOXA-Genclusters gemeinsam mit einer Inaktivierung von PHF6 als wiederkehrendes, kooperierendes molekulares Ereignis.

Ein Teil der molekularbiologischen Literatur zu ALAL bezieht sich, weil AUL-Einzelfallzahlen so klein sind, primär auf die häufigere MPAL. Diese Befunde sind fachlich hochrelevant für das Verständnis der übergeordneten ALAL-Gruppe, dürfen aber nicht unbesehen auf die reine AUL übertragen werden:

Neben diesen strukturellen Aberrationen werden bei MPAL zudem häufig Mutationen in RUNX1, DNMT3A und FLT3 beschrieben. Ob diese bei MPAL erhobenen molekularen Muster auch für die reine, definitionsgemäß linienmarker-freie AUL gelten, ist in der zugänglichen Literatur nicht separat validiert worden – eine wichtige Einschränkung, die auch die zitierten Übersichtsarbeiten selbst benennen. Ergänzend zeigt die Onkopedia-Leitlinie der DGHO, dass eine myeloische Marker-Koexpression auch bei einem Teil klassischer ALL-Fälle vorkommt (bei etwa 29 % aller ALL-Patientinnen und -Patienten), dort aber als prognostisch nicht relevant eingestuft wird – ein Hinweis darauf, dass eine gewisse immunphänotypische "Unschärfe" nicht automatisch eine ambigue Leukämie im engeren Sinne bedeutet, sondern erst das vollständige Fehlen linientypischer Marker die AUL-Diagnose rechtfertigt.

4. Symptome und klinisches Bild

Ein für die akute undifferenzierte Leukämie (AUL) spezifisches Beschwerdebild existiert nicht – und diese Aussage ist selbst ein zentrales Rechercheergebnis, kein Ausweichen. Weder die aktuelle Übersichtsarbeit von Sherban und Wolach (Haematologica, 2026, Israel/international) noch die Diagnostik-Übersicht von Fuda und Chen (Cancers, 2025, USA) noch das Update der französischen Fachgesellschaft SFCE (Bulletin du Cancer, Frankreich, 2023) beschreiben ein Symptommuster, das ein Kind mit AUL am Krankenbett von einem Kind mit akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) oder akuter myeloischer Leukämie (AML) unterscheidbar machen würde. Die SFCE betont in ihrem Update sogar ausdrücklich die Notwendigkeit einer engen Abstimmung zwischen Klinikern und Labormedizinern, weil die Erstdiagnose praktisch ausschließlich im Labor – durch Durchflusszytometrie, Zytochemie und Genetik – gestellt wird, nicht durch das klinische Bild. Auch die deutschen Patienteninformationen der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH, kinderkrebsinfo.de) behandeln ausschließlich ALL, AML, CML und MDS als eigene Krankheitsbilder; eine AUL-spezifische Elterninformation gibt es in Deutschland nicht.

Kinder mit AUL fallen ihren Eltern und dem behandelnden Kinderarzt deshalb zunächst wie Kinder mit jeder anderen akuten Leukämie auf: durch die Folgen einer zunehmenden Verdrängung der normalen Blutbildung im Knochenmark durch die leukämischen Blasten. Drei Zellreihen sind betroffen, und jede erzeugt ein eigenes Beschwerdebild:

Hinzu kommen bei akuten Leukämien im Kindesalter häufig Knochen- und Gelenkschmerzen (durch die Ausdehnung des expandierenden Knochenmarks), eine Vergrößerung von Leber und Milz (Hepatosplenomegalie) sowie geschwollene, meist schmerzlose Lymphknoten. Bei einem Teil der Kinder ist zum Diagnosezeitpunkt bereits das Zentralnervensystem beteiligt, was sich – wenn überhaupt – durch Kopfschmerzen, Erbrechen oder neurologische Auffälligkeiten zeigen kann. Alle diese Zeichen sind, wie oben ausgeführt, unspezifisch für AUL: Sie treten in gleicher Weise bei ALL und AML auf, und kein Quellentext ordnet ihnen bei AUL eine andere Häufigkeit oder Ausprägung zu.

Warum überhaupt so viele unterschiedliche Beschwerden gleichzeitig auftreten, erklärt sich aus einem einzigen zugrunde liegenden Mechanismus: Die unkontrolliert wachsenden leukämischen Blasten verdrängen im Knochenmark schrittweise die gesunde Blutbildung aller drei Zellreihen und dringen zugleich in den ohnehin begrenzten Markraum der Knochen ein, was die häufig berichteten Knochen- und Gelenkschmerzen erklärt. Zusätzlich können die Blasten aus dem Knochenmark in die Blutbahn übertreten und sich in anderen Organen wie Leber, Milz und Lymphknoten ansiedeln, was zu deren Vergrößerung führt. Dieser Mechanismus – Verdrängung plus Organinfiltration – ist prinzipiell bei jeder akuten Leukämie im Kindesalter gleich, unabhängig davon, welcher Linie sich die entarteten Zellen später zuordnen lassen oder ob sich überhaupt keine Linie zuordnen lässt wie bei der AUL.

Eine indirekte, aber aufschlussreiche Beobachtung liefert die bislang größte Registerauswertung zur AUL überhaupt: die US-amerikanische SEER-Datenbankstudie von Qasrawi und Kollegen (Leukemia Research, 2020). Sie zeigt, dass AUL registerbasiert überwiegend eine Erkrankung des höheren Erwachsenenalters ist – ein Kontrast, der miterklärt, warum aussagekräftige pädiatrische Fallserien so rar sind:

Die letzte Kachel bezieht sich auf die international mit Abstand größte und methodisch strengste Kohorte von Kindern mit einer akuten Leukämie unklarer Linienzugehörigkeit überhaupt: die iBFM-Kooperationsstudie AMBI2012 (Hrusak et al., Blood, 2018). Unter 233 eingeschlossenen Kindern und Jugendlichen erfüllten nach zentraler Referenzdiagnostik nur 5 die strengen Kriterien einer reinen AUL ohne jeglichen linienspezifischen Marker – alle übrigen Kinder hatten eine gemischt-phänotypische Leukämie (MPAL), bei der zumindest einzelne Marker zweier Zelllinien nachweisbar sind. Diese Zahl verdeutlicht, in welcher Größenordnung sich die Erkrankung bei Kindern tatsächlich bewegt, und warum eine über die allgemeine Leukämie-Symptomatik hinausgehende, gesicherte AUL-spezifische Beschreibung bislang nicht vorliegt.

5. Diagnostik

Weil sich AUL klinisch nicht von anderen akuten Leukämien unterscheidet, fällt der gesamten Last der Diagnosestellung der Labordiagnostik zu. Nach den international massgeblichen Klassifikationssystemen – der WHO-Klassifikation hämatologischer Neoplasien 5. Auflage (WHO-HAEM5, 2022) und der International Consensus Classification (ICC 2022), beide zusammengefasst u. a. in der Übersicht von Fuda und Chen (Cancers, USA, 2025) sowie in der Klassifikationstabelle der deutschen Onkopedia-Leitlinie „Akute myeloische Leukämie" (DGHO) – ist die AUL eine reine Ausschlussdiagnose: Sie darf erst gestellt werden, wenn eine umfassende Aufarbeitung sämtliche Kriterien einer myeloischen, B-lymphatischen oder T-lymphatischen Linienzugehörigkeit ausgeschlossen hat.

Blutbild und Basislabor

Am Anfang steht ein großes Blutbild mit Differenzialblutbild, das bei akuten Leukämien typischerweise eine Kombination aus Anämie, Thrombozytopenie und einer auffälligen Leukozytenzahl (erniedrigt, normal oder stark erhöht) zeigt, häufig begleitet vom mikroskopischen Nachweis unreifer Blasten im peripheren Blutausstrich. Ergänzt wird dies um Gerinnungsparameter, Leber- und Nierenwerte sowie Marker eines beginnenden Tumorlyse-Syndroms (Harnsäure, Kalium, Phosphat, Kalzium, LDH) – Standardbestandteile der Notfalllabordiagnostik bei jeder akuten Leukämie im Kindesalter, wie sie auch in der deutschen und französischen Fachliteratur als Basis vor Therapiebeginn beschrieben werden.

Weil Blässe, punktförmige Einblutungen und anhaltendes Fieber grundsätzlich auch bei einer Reihe gutartiger Ursachen auftreten können – etwa bei bestimmten viralen Infektionen mit vorübergehender Knochenmarksuppression, bei einer aplastischen Anämie oder bei einer immunthrombozytopenischen Purpura –, muss die Basislabordiagnostik diese Differenzialdiagnosen zunächst mitbedenken. Erst der Nachweis einer relevanten Blastenpopulation im Blutausstrich oder im Knochenmark lenkt den Verdacht gezielt auf eine akute Leukämie und macht die im Folgenden beschriebene weiterführende Diagnostik erforderlich. Diese Abgrenzung ist bei der AUL nicht anders als bei ALL oder AML – die eigentliche diagnostische Herausforderung beginnt erst danach, wenn die akute Leukämie bereits gesichert ist und es um die Zuordnung zu einer Zelllinie geht.

Knochenmark: Zytomorphologie und Zytochemie

Die eigentliche Diagnose erfordert eine Knochenmarkpunktion. Nach WHO-HAEM5/ICC-2022-Kriterien gilt eine akute Leukämie ab einem Blastenanteil von mindestens 20 Prozent im Knochenmark als gesichert. Am Knochenmarkausstrich werden zunächst zytochemische Färbungen durchgeführt – die deutsche Onkopedia-Leitlinie der DGHO nennt hier ausdrücklich die Peroxidase- und die Esterase-Reaktion –, um erste Hinweise auf eine myeloische oder monozytäre Differenzierung zu erhalten. Bei der AUL fällt diese zytochemische Basisdiagnostik jedoch charakteristischerweise unauffällig bzw. negativ aus, ohne die Blasten damit bereits einer bestimmten Linie zuordnen zu können.

Immunphänotypisierung per Durchflusszytometrie – das diagnostische Kernstück

Den entscheidenden Schritt bildet die multiparametrische Durchflusszytometrie, mit der ein breites Panel von Oberflächen- und intrazellulären Markern gleichzeitig an den Blasten gemessen wird. Historisch wurde diese Auswertung mit dem EGIL-Score vorgenommen, den die französische Hämatologin Marie C. Béné mit der European Group for the Immunological Characterization of Leukaemias 1995 in der Fachzeitschrift „Leukemia" veröffentlichte (bis heute mehrere hundertfach zitiert) und der jeder Zelllinie ein Punktgewicht für bestimmte Antigene zuordnete. Dieses Punktesystem wurde inzwischen durch die qualitativen, marker-basierten Kriterien von WHO-HAEM5 (2022) und ICC (2022) abgelöst, die international – von der deutschen Onkopedia-Leitlinie bis zu US-amerikanischen Übersichtsarbeiten wie Fuda und Chen (2025) – einheitlich referenziert werden. Die grundlegende Logik ist dabei über alle Sprachregionen hinweg dieselbe geblieben: Für jede der drei Linien gibt es ein Bündel definierender Marker, und eine Linie gilt nur als „positiv", wenn dieses Bündel hinreichend erfüllt ist.

Warum die AUL keines der drei Linienkriterien erfüllt

Myeloische Linie

Kriterium: Myeloperoxidase (MPO) positiv oder monozytäre Marker (CD11c, CD14, CD64, Lysozym) ausreichend exprimiert

↓

Befund bei AUL: MPO negativ, monozytäre Marker nicht ausreichend nachweisbar → Kriterium nicht erfüllt

B-lymphatische Linie

Kriterium: CD19 deutlich positiv plus mindestens ein weiterer B-Marker (CD79a, zytoplasmatisches CD22 oder CD10)

↓

Befund bei AUL: CD19 fehlt oder Zusatzmarker unzureichend → Kriterium nicht erfüllt

T-lymphatische Linie

Kriterium: zytoplasmatisches oder membranständiges CD3 in ausreichender Intensität

↓

Befund bei AUL: CD3 negativ oder zu schwach exprimiert → Kriterium nicht erfüllt

Erst wenn alle drei Spalten mit „nicht erfüllt" enden, darf nach WHO-HAEM5 (2022) und ICC 2022 die Ausschlussdiagnose „akute undifferenzierte Leukämie" gestellt werden. Sind stattdessen Marker aus zwei Linien gleichzeitig positiv, handelt es sich um die verwandte, insgesamt deutlich häufigere gemischt-phänotypische Leukämie (MPAL) – nicht um eine AUL.

Zur Einordnung, wie selten eine tatsächliche Ausschlussdiagnose auf allen drei Ebenen ist: Nach der deutschen Onkopedia-Leitlinie zeigen etwa 29 Prozent aller ALL-Fälle eine myeloische Marker-Koexpression – die Blasten bleiben dabei aber eindeutig einer lymphatischen Linie zuordenbar, die Koexpression gilt laut Leitlinie ausdrücklich als „prognostisch nicht relevant". Das ist keine Ambiguous-Lineage-Leukämie im engeren Sinn, verdeutlicht aber, warum die Abgrenzung sorgfältige, mehrdimensionale Immunphänotypisierung erfordert und nicht an einem einzelnen auffälligen Marker festgemacht werden darf.

Zytogenetik und Molekulargenetik

Ergänzend zur Immunphänotypisierung ist eine zyto- und molekulargenetische Untersuchung des Knochenmarks obligat – zum einen, um definierende Translokationen auszuschließen, die eine Einordnung als bestimmter MPAL-Subtyp nach sich ziehen würden (etwa BCR::ABL1 oder KMT2A-Rearrangements), zum anderen, um nach den bei AUL selbst beschriebenen, allerdings noch wenig charakterisierten Veränderungen zu suchen. Eine aktuelle internationale Übersichtsarbeit (Sherban und Wolach, Haematologica, 2026) sowie Einzelfallberichte des St. Jude Children's Research Hospital (USA) nennen hierzu:

Diese Auflistung stammt überwiegend aus Einzelfallberichten und kleinen, altersgemischten Serien, nicht aus großen pädiatrischen Kohorten – eine Einschränkung, die auch die zitierten Autorinnen und Autoren selbst benennen. Zum Vergleich: Für die verwandte, aber häufigere MPAL sind zytogenetische Auffälligkeiten in bis zu 90 Prozent der Fälle nachweisbar, mit im Kindesalter angereicherten Veränderungen wie ZNF384-Rearrangements (bis zu 50 Prozent der pädiatrischen B/myeloischen MPAL), KMT2A-Rearrangements (rund 10 Prozent bei Säuglingen und Kleinkindern) und BCL11B-Aktivierung (10–15 Prozent aller MPAL-Fälle, ein Drittel der T/myeloischen Form; Karasek et al., Frontiers in Pediatrics, Polen/international, 2025). Ob diese MPAL-Befunde eins zu eins auf die deutlich seltenere reine AUL übertragbar sind, ist nach aktuellem Kenntnisstand nicht separat validiert und sollte nicht unterstellt werden.

Klassifikationssysteme im Ländervergleich

Trotz unterschiedlicher Terminologie verwenden alle vier hier verglichenen Sprachregionen inzwischen dieselben internationalen Klassifikationsgrundlagen. Die deutsche Onkopedia-Leitlinie der DGHO listet „Akute undifferenzierte Leukämie" und „Akute Leukämien unklarer Linienzugehörigkeit" explizit als eigene Kategorien und stützt sich ausdrücklich auf „WHO HAEM5 und ICC 2022". Die französische Fachgesellschaft SFCE verwendet in ihrem Update 2023 den Sammelbegriff „leucémies aiguës de lignée ambiguë" und bezeichnet die AUL selbst zusätzlich als „leucémie aiguë indéterminée" – eine im Detail von der deutschen/englischen Terminologie leicht abweichende, aber inhaltlich deckungsgleiche Bezeichnung. Die spanischsprachige Literatur ordnet die Entität unter „leucemias agudas de linaje ambiguo" nach der WHO-Klassifikation von 2016 ein; der bislang einzige auffindbare pädiatrische Fallbericht aus dem spanischsprachigen Raum (Tello Vera et al., Revista Cubana de Hematología, Inmunología y Hemoterapia, 2022, Fallbeschreibung aus Peru) wurde mit Unterstützung eines Ko-Autors der Universität Salamanca, Spanien – Alberto Orfao, ein international federführender Experte des EuroFlow-Konsortiums für durchflusszytometrische Leukämiediagnostik – erstellt, was die enge fachliche Verflechtung bei komplexer Diagnostik über den Atlantik hinweg illustriert. Im englischsprachigen Raum schließlich fassen aktuelle US-amerikanische Übersichtsarbeiten (Fuda und Chen, Cancers, 2025; Sherban und Wolach, Haematologica, 2026) AUL konsequent unter dem Oberbegriff „Acute Leukemias of Ambiguous Lineage" (ALAL) zusammen. Im Kern gilt in allen vier Regionen: Es handelt sich um eine Ausschlussdiagnose per WHO-HAEM5/ICC-2022-Kriterien, für die kein Land ein eigenständiges, abweichendes diagnostisches Regelwerk führt.

Bildgebung und Staging

Bildgebende Verfahren spielen bei der Diagnosestellung selbst keine Rolle – dies wird sowohl in der französischen (SFCE 2023) als auch in der englischsprachigen Literatur (Fuda und Chen 2025) ausdrücklich festgehalten. Ihre Aufgabe ist, wie bei allen akuten Leukämien im Kindesalter, die Ausbreitungsdiagnostik (Staging): eine Lumbalpunktion mit zytologischer Liquoruntersuchung zur Abklärung einer Beteiligung des Zentralnervensystems sowie – je nach klinischem Befund – eine Sonographie oder Schnittbildgebung des Abdomens bei Organomegalie oder eine Bildgebung des Mediastinums bei Verdacht auf eine T-lymphatische Beteiligung. Eine AUL-spezifische Abweichung von diesem allgemeinen Staging-Vorgehen ist in der recherchierten Literatur nicht beschrieben.

6. Warnzeichen: Wann bei akuter undifferenzierter Leukämie sofort ärztliche Hilfe nötig ist

Warnzeichen-Ampel bei akuter Leukämie im Kindesalter

Wählen Sie einen Beobachtungsbereich aus: Die Ampel zeigt, welche Anzeichen unauffällig sind, welche zeitnah ärztlich abgeklärt werden sollten und bei welchen sofort die Notaufnahme aufgesucht werden muss.

Fieber & Infektionszeichen Blutungszeichen Bewusstsein, Atmung & Sehen Urinausscheidung, Bauch & Herzschlag

7. Therapie

Für die akute undifferenzierte Leukämie (AUL) gibt es weltweit kein eigenständiges, evaluiertes Therapieprotokoll – dafür ist die Diagnose zu selten. Die aktuelle internationale Übersichtsarbeit von Sherban und Wolach (Haematologica 2026) bringt es auf den Punkt: „der optimale Therapieansatz bei AUL ist unbekannt". Behandelt wird die Erkrankung deshalb fast überall als Ableitung aus der Therapie der verwandten, aber deutlich häufigeren gemischtphänotypischen akuten Leukämie (MPAL) und der klassischen akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) – nicht auf Basis eigener Studien, sondern per fachlichem Analogieschluss.

Grundlage jeder Therapieentscheidung ist zunächst die exakte Einordnung nach WHO-HAEM5 (2022) und ICC 2022: Erst wenn die umfassende Immunphänotypisierung, Zytochemie und Molekulargenetik eine echte AUL bestätigt – also das vollständige Fehlen myeloischer, B- und T-lymphatischer Linienmarker –, statt einer MPAL mit nachweisbaren Markern zweier Linien, wird der weitere Therapiepfad festgelegt. Die deutsche Onkopedia-Leitlinie der DGHO fasst für die gesamte Gruppe „Akuter Leukämien unklarer Linienzugehörigkeit" zusammen, dass Betroffene „analog den betreffenden ALL-Protokollen behandelt" werden.

Induktionstherapie: der Analogieschluss zur ALL

Die bislang aussagekräftigste Grundlage für diese Praxis liefert die internationale iBFM-Studie AMBI2012 (Hrušák et al., Blood 2018), in der 233 Kinder und Jugendliche mit Leukämien unklarer Linienzugehörigkeit aus zahlreichen Ländern retrospektiv nach ihrer initialen Induktionsstrategie ausgewertet wurden.

Drei Induktionsstrategien im Vergleich – iBFM-Studie AMBI2012 (2018)

ALL-gerichtete Induktion

Induktion nach Standard-ALL-Schema (Kortikosteroid, Vincristin, Asparaginase, ggf. Anthrazyklin)

↓

5-Jahres-EFS 80 % ± 4
(CD19-positive Fälle: 83 % ± 5,3)

AML-gerichtete Induktion

Induktion nach Standard-AML-Schema (z. B. Cytarabin/Anthrazyklin-Doppelinduktion)

↓

5-Jahres-EFS 36 % ± 7,2
(CD19-positive Fälle: 0 %)

Kombinierte Induktion

Gleichzeitige oder sequenzielle Elemente aus ALL- und AML-Protokoll

↓

5-Jahres-EFS 50 % ± 12
(CD19-positive Fälle: 28 % ± 14)

In der bislang größten internationalen Kinderkohorte mit Leukämien unklarer Linienzugehörigkeit war die ALL-gerichtete Induktion den beiden anderen Strategien statistisch deutlich überlegen (p < 0,0001). Für die 5 Kinder mit reiner AUL – also ganz ohne jeglichen Linienmarker – erwies sich jedoch selbst die ALL-Therapie als „besonders wirkungslos", wie die Studienautoren wörtlich festhalten. Das deutet darauf hin, dass sich die echte AUL biologisch von der häufigeren MPAL unterscheiden könnte, auch wenn die Fallzahl von 5 Kindern für eine gesicherte, eigene Therapieempfehlung nicht ausreicht.

Protokolle und Studiengruppen im Sprachraum-Vergleich

Da keine Fachgesellschaft für diese seltene Diagnose eigene Studienzahlen erreicht, unterscheidet sich international vor allem der Grad, in dem die AUL explizit aus den allgemeinen ALAL/MPAL-Empfehlungen herausgenommen wird:

Bemerkenswert ist dabei vor allem der Unterschied zwischen der deutschen und der französischen Position: Während die DGHO-Leitlinie die AUL sprachlich in der übergeordneten Gruppe „unklarer Linienzugehörigkeit" mitführt und ihr damit implizit dieselbe ALL-analoge Therapieempfehlung zuordnet wie der häufigeren MPAL, nimmt die französische SFCE die AUL ausdrücklich aus ihrer Therapieempfehlung heraus und benennt sie als offenen, individuell zu lösenden Sonderfall. Beide Positionen beruhen letztlich auf denselben internationalen Daten (vor allem der iBFM-Studie) – sie ziehen daraus aber unterschiedliche Schlussfolgerungen, wie explizit die Unsicherheit rund um die reine AUL benannt werden sollte.

Stammzelltransplantation

Für die allogene Blutstammzelltransplantation (HSCT) in erster Remission zeigt sich bei pädiatrischer MPAL laut der aktuellen Übersichtsarbeit von Sherban und Wolach (2026) „kein klarer Überlebensvorteil" gegenüber einer alleinigen ALL-artigen Chemotherapie. Bei Rezidiv, bei hohem Risiko oder – wie in den unten beschriebenen Fallberichten – bei therapierefraktärer reiner AUL wird die HSCT jedoch regelhaft eingesetzt, meist als konsolidierender Schritt nach Erreichen einer erneuten Remission.

Neue zielgerichtete Therapieansätze bei Rezidiv

Wegen der insgesamt aggressiven Biologie der AUL und der begrenzten Wirksamkeit der Standardansätze bei reiner AUL rücken zunehmend molekular geleitete, individualisierte Therapien in den Fokus spezialisierter Zentren. Am St. Jude Children's Research Hospital (Memphis, USA) dokumentierten Caldwell und Kollegen (Cancer 2021) zwei Fälle rezidivierter AUL – ein 12-jähriges Mädchen mit der genetischen Veränderung KMT2A::MLLT4 und ein 19-jähriger junger Erwachsener mit PICALM::MLLT10 –, bei denen ein sogenanntes BH3-Profiling eine Abhängigkeit der Leukämiezellen vom Überlebensprotein BCL2 nachwies. Beide erreichten unter einer Kombination aus dem BCL2-Hemmer Venetoclax und niedrig dosierter Chemotherapie eine Remission ohne nachweisbare minimale Resterkrankung (MRD-negativ) und konnten anschließend allogen transplantiert werden. Einen vergleichbaren, individualisierten Weg beschreibt ein internationaler Fallbericht (Mastrodicasa et al., Haematologica 2025): Hier steuerte ein Labortest, der die Empfindlichkeit der Leukämiezellen gegenüber verschiedenen Wirkstoffen außerhalb des Körpers („ex-vivo") prüft, die Therapieentscheidung bei einer hochriskanten AUL mit derselben PICALM::MLLT10-Veränderung. Beide Ansätze sind bislang auf Einzelfälle beschränkt und ersetzen keine etablierte Standardtherapie, zeigen aber eine vielversprechende Richtung für eine Erkrankung, für die es sonst keine spezifische Evidenz gibt.

Charakteristisch für beide beschriebenen Fallberichte ist, dass die Therapieentscheidung nicht auf einem festen Protokoll, sondern auf einer individuellen molekularen und funktionellen Charakterisierung der jeweiligen Leukämiezellen beruhte – ein Vorgehen, das in der onkologischen Versorgung häufig als molekular gestütztes Tumorboard oder Präzisionsonkologie-Ansatz bezeichnet wird. Solche interdisziplinären Fallbesprechungen, an denen Kinderonkologie, Hämatopathologie und Humangenetik gemeinsam beteiligt sind, gewinnen gerade bei Diagnosen wie der AUL an Bedeutung, für die es aufgrund der geringen Fallzahlen niemals eine klassische randomisierte Studie geben wird. Die publizierten Einzelfälle sind damit nicht nur Behandlungsberichte, sondern zugleich ein Baustein einer wachsenden, fallbasierten Evidenzgrundlage für zukünftige Entscheidungen bei vergleichbaren Patientinnen und Patienten.

8. Prognose, Risikostratifizierung und Verlauf

Für die übergeordnete Gruppe der Leukämien unklarer Linienzugehörigkeit (ALAL, überwiegend MPAL) hat sich das Bild in den letzten Jahren deutlich zum Positiven gewandelt: Unter konsequent ALL-artiger Therapie erreichten Kinder in der iBFM-Studie AMBI2012 ein 5-Jahres-EFS von 80 % ± 4 – eine Prognose, die nahe an der klassischer Standard- bis Mittelrisiko-ALL liegt und deutlich besser ist, als früher angenommen wurde. Für die kleine Untergruppe der reinen AUL ist die Datenlage dagegen bewusst zurückhaltend zu bewerten: In derselben Studie erfüllten nur 5 von 233 Kindern die strengen Kriterien einer reinen AUL, und bei ihnen erwies sich die ALL-Therapie als „besonders wirkungslos" – eine belastbare, separate Überlebensrate für diese Untergruppe lässt sich aus so kleinen Fallzahlen jedoch nicht seriös berechnen und wird in der Literatur auch nicht genannt.

Diese beiden Werte betreffen nicht die AUL selbst, sondern die benachbarten Leukämiegruppen, für die das Deutsche Kinderkrebsregister tatsächlich eigene Überlebenskurven veröffentlicht. Sie dienen hier ausschließlich als grobe Orientierung, weil die reine AUL nach dem Prinzip der ALL-analogen Behandlung therapiert wird – eine eigene, gesicherte deutsche oder internationale pädiatrische Überlebensrate für AUL existiert nicht.

Risikostratifizierung durch minimale Resterkrankung (MRD)

Der derzeit wichtigste verfügbare prognostische Marker bei pädiatrischer ALAL/MPAL ist die minimale Resterkrankung (MRD) am Ende der Induktionstherapie – also der Anteil verbliebener Leukämiezellen, der mit hochempfindlichen Labormethoden noch nachweisbar ist, obwohl im Knochenmark mikroskopisch bereits eine Remission vorliegt. Die multizentrische US-Studie von Oberley und Kollegen (Leukemia 2020, 6 Zentren, 112 diagnostizierte, 94 zentral bestätigte pädiatrische Fälle) liefert hierzu die aussagekräftigsten Zahlen.

Technisch wird die MRD meist auf zwei Wegen bestimmt: durchflusszytometrisch, indem nach dem für die ursprünglichen Blasten charakteristischen, aberranten Markermuster im Knochenmark gesucht wird, oder molekulargenetisch mittels hochsensitiver PCR-Verfahren, sofern ein geeigneter, patientenspezifischer genetischer Marker vorliegt. Beide Verfahren sind so empfindlich, dass sie einzelne verbliebene Leukämiezellen unter mehreren Zehntausend bis Hunderttausend gesunden Blutzellen aufspüren können – weit unterhalb dessen, was unter dem Mikroskop je sichtbar wäre. Diese enorme Empfindlichkeit ist der Grund, warum die MRD-Bestimmung heute als zuverlässigerer Gradmesser für den tatsächlichen Therapieerfolg gilt als die rein mikroskopische Beurteilung einer Remission.

Risikostratifizierung anhand der MRD nach Induktionstherapie – Oberley et al. 2020

MRD-negativ (< 0,01 %)

70 % der Kinder erreichen diesen Status am Ende der Induktion

↓

Deutlich günstigeres ereignisfreies Überleben und Gesamtüberleben

MRD-positiv

Verbleibende 30 % der Kinder

↓

Hazard Ratio 6,00 für schlechteres EFS (p < 0,001), Hazard Ratio 9,57 für schlechteres Gesamtüberleben (p = 0,003)

Die MRD-Bestimmung nach Induktion ist damit der stärkste bislang verfügbare Baustein, um innerhalb der Gruppe der Leukämien unklarer Linienzugehörigkeit frühzeitig zwischen einem eher günstigen und einem eher risikoreichen Verlauf zu unterscheiden. Wichtig für die Einordnung: Diese Kohorte bestand überwiegend aus Kindern mit MPAL; eine eigenständige Validierung dieses Markers speziell für die reine AUL liegt nicht vor.

Für den Verlauf unter Therapie gilt – wie bei der klassischen ALL – das Prinzip der ansprechgesteuerten Intensivierung: Die französische SFCE betont in ihrem Update 2023 ausdrücklich die Notwendigkeit einer engen, fortlaufenden Abstimmung zwischen behandelnden Ärztinnen/Ärzten und Laborspezialistinnen/-spezialisten, weil das Ansprechen auf die Ersttherapie (unter anderem gemessen an der MRD) unmittelbar darüber entscheidet, ob und wie stark die weitere Behandlung intensiviert werden muss. Als langfristige Perspektive nennt die SFCE die Einbindung von Kindern mit ALAL/AUL in das gesamteuropäische ALLTogether-Studienprotokoll, verbunden mit vertiefter molekularer Diagnostik – mit dem erklärten Ziel, langfristig auch für diese seltene Gruppe eine belastbarere, prospektiv erhobene Prognoseeinschätzung zu ermöglichen.

9. Komplikationen, Spätfolgen und Nachsorge

Akute Komplikationen unter Therapie

Entitätsspezifische, nur für die AUL beschriebene Komplikationen sind in der recherchierten Fachliteratur nicht dokumentiert. Es gelten die allgemeinen onkologischen Notfallrisiken jeder intensiven Leukämietherapie im Kindesalter: schwere Infektionen und Sepsis während neutropener Phasen, Blutungskomplikationen bei therapiebedingter Thrombozytopenie, ein Tumorlysesyndrom vor allem zu Therapiebeginn bei hoher Tumorlast sowie Schleimhautschäden (Mukositis) durch die intensive Chemotherapie. Da bei kombinierten Induktionsschemata (gleichzeitige oder sequenzielle ALL- und AML-Elemente) tendenziell mit einer längeren und tieferen Knochenmarksuppression zu rechnen ist als bei einem reinen ALL-Schema, kommt der engmaschigen Infektionsüberwachung in dieser Therapiephase besondere Bedeutung zu. Kommt es trotz Ersttherapie zu einem Rezidiv oder zu einer therapierefraktären Erkrankung, wird – wie im Therapieabschnitt beschrieben – zunehmend auf individualisierte, molekular geleitete Salvage-Ansätze wie Venetoclax-basierte Kombinationen mit anschließender allogener Stammzelltransplantation zurückgegriffen.

Spätfolgen

Zu Spätfolgen, die spezifisch nach einer AUL-Behandlung im Kindesalter aufgetreten sind, liegen keine verifizierbaren Studiendaten vor – vermutlich auch deshalb, weil die winzigen Fallzahlen keine eigenen Langzeitkohorten erlauben. Da Kinder mit AUL nach den oben beschriebenen ALL-artigen oder kombinierten Protokollen behandelt werden und bei Hochrisikoverläufen eine allogene Stammzelltransplantation hinzukommen kann, ist es naheliegend, dass grundsätzlich dasselbe Spätfolgenspektrum gilt wie nach intensiver pädiatrischer ALL-/AML-Therapie beziehungsweise nach HSCT – diese Übertragung ist jedoch eine Ableitung und keine für AUL selbst belegte Aussage. Dazu zählen typischerweise:

Nachsorge

Ein eigenes, für AUL entwickeltes Nachsorgeprogramm existiert nicht. In der Praxis ist davon auszugehen, dass Kinder nach AUL-Behandlung in dieselben allgemeinen kinderonkologischen Nachsorgestrukturen eingebunden werden wie Kinder nach ALL- oder AML-Therapie: regelmäßige klinische und laborchemische Kontrollen, Überwachung von Wachstum und Pubertätsentwicklung, kardiologisches Screening nach anthrazyklinhaltiger Therapie sowie – bei transplantierten Kindern – eine strukturierte Transplantations-Nachsorge einschließlich endokrinologischer und immunologischer Kontrollen. Allgemeine Forschungsinfrastrukturen zu Spätfolgen nach kindlicher ALL, etwa Neurotoxizitätskohorten im Rahmen europäischer Studiengruppen, liefern zwar wichtige Vergleichsdaten für die Nachsorgeplanung, sind aber nicht eins zu eins auf die reine AUL übertragbar. Wegen der extremen Seltenheit der Diagnose spricht vieles dafür, dass Behandlung und Langzeitnachsorge idealerweise an spezialisierten kinderonkologischen Zentren erfolgen, die an internationale Register und Studiengruppen (etwa iBFM oder das künftige ALLTogether-Protokoll) angebunden sind – denn genau dort entsteht, Fallbericht für Fallbericht, der überschaubare Wissensstand, auf dem heutige Therapieentscheidungen überhaupt beruhen.

Dieses Vorgehen folgt einem allgemeinen Prinzip der Versorgung ultraseltener Erkrankungen: Wo die Fallzahlen für randomisierte Studien prinzipiell nicht ausreichen, wird Wissen stattdessen schrittweise aus sorgfältig dokumentierten Einzelfällen und internationalen Registern zusammengetragen – jeder neu gemeldete Fall verbessert die Datenlage für den nächsten. Die bei AUL beschriebenen Einzelfallberichte zu Venetoclax oder zum Ex-vivo-Drug-Response-Profiling sind Beispiele für genau diesen Mechanismus: Ohne eine solche internationale Vernetzung gäbe es zu einer derart seltenen Diagnose vermutlich überhaupt keine über Lehrbuchwissen hinausgehenden Behandlungsansätze.

10. Internationaler Vergleich

Fuer die akute undifferenzierte Leukaemie (AUL) existiert – anders als fuer ALL, AML oder CML – in keinem der vier untersuchten Sprachraeume ein eigenes nationales Register, eine eigene Leitlinie oder eine gesicherte, isoliert ausgewiesene Kennzahl fuer das Kindesalter. Die folgende Tabelle stellt deshalb bewusst nebeneinander, was jede Region tatsaechlich misst und veroeffentlicht: teils die AUL selbst (meist als Restkategorie oder Einzelfallserie), teils nur die uebergeordnete WHO/ICC-Kategorie „akute Leukaemien mehrdeutiger Linienzugehoerigkeit" (ALAL), zu der neben der AUL auch die haeufigere gemischt-phaenotypische Leukaemie (MPAL) gehoert.

Diese uneinheitliche Datenlage hat auch methodische Gruende: Waehrend bevoelkerungsbasierte Register wie das DKKR oder SEER grundsaetzlich jede gemeldete Krebsdiagnose in einem bestimmten Gebiet erfassen und damit repraesentative, aber bei sehr seltenen Diagnosen statistisch instabile Kennzahlen liefern, beruhen internationale Kooperationsstudien wie die iBFM-Studie AMBI2012 auf freiwillig gemeldeten, zentral referenzpathologisch ueberprueften Einzelfaellen aus spezialisierten Zentren. Solche Kohorten sind diagnostisch praeziser, aber nicht bevoelkerungsrepraesentativ, da sie tendenziell eher komplexe, an Universitaetskliniken behandelte Faelle erfassen. Fuer eine derart seltene Diagnose wie die AUL ist deshalb keiner der beiden Ansatzpunkte allein ausreichend – erst ihre gemeinsame Betrachtung ergibt das im Folgenden dargestellte Gesamtbild.

Warum die Wahl des Therapiekonzepts international so wichtig ist

ALL-gerichtete Induktion

Behandlung nach dem Vorbild der akuten lymphoblastischen Leukaemie

↓

5-Jahres-EFS 80 % ± 4

AML-gerichtete Induktion

Behandlung nach dem Vorbild der akuten myeloischen Leukaemie

↓

5-Jahres-EFS 36 % ± 7,2

Kombinierte Induktion

Kombination aus ALL- und AML-Therapieelementen

↓

5-Jahres-EFS 50 % ± 12

In der bislang groessten internationalen Kohorte (iBFM-Studie AMBI2012, 233 Kinder mit akuter Leukaemie unklarer Linienzugehoerigkeit) war dieser Unterschied statistisch hochsignifikant (p < 0,0001). Diese Erkenntnis ist der Grund, warum heute in Deutschland, Frankreich und international uebereinstimmend eine ALL-artige Induktion als Erstlinientherapie fuer die gesamte Gruppe der Leukaemien unklarer Linienzugehoerigkeit empfohlen wird. Bei den nur 5 Kindern mit reiner akuter undifferenzierter Leukaemie in dieser Studie erwies sich die ALL-Therapie trotz der insgesamt klaren Ueberlegenheit jedoch als „besonders wirkungslos" – ein Hinweis, dass sich die reine AUL biologisch von der haeufigeren MPAL unterscheiden koennte, auch wenn die Fallzahl fuer eine eigene, gesicherte Therapieempfehlung nicht ausreicht.

11. Haeufig gestellte Fragen

Ist eine akute undifferenzierte Leukaemie dasselbe wie eine „normale" Leukaemie?

Nicht ganz. Bei den meisten akuten Leukaemien im Kindesalter lassen sich die entarteten Blutzellen unter dem Mikroskop und im Labor eindeutig einer Zellreihe zuordnen – entweder der lymphatischen Reihe (dann spricht man von ALL) oder der myeloischen Reihe (dann von AML). Bei der akuten undifferenzierten Leukaemie (AUL) gelingt genau das nicht: Die Blasten zeigen keine ausreichenden Merkmale weder der myeloischen noch der B- oder T-lymphatischen Linie. Fachlich ist die AUL deshalb eine sogenannte Ausschlussdiagnose innerhalb der WHO-Kategorie „akute Leukaemien mehrdeutiger Linienzugehoerigkeit" und wird erst gestellt, nachdem eine umfassende Immunphaenotypisierung per Durchflusszytometrie alle anderen Zuordnungen ausgeschlossen hat.

Wie selten ist diese Diagnose bei Kindern wirklich?

Sehr selten – so selten, dass belastbare Zahlen allein fuer Kinder kaum existieren. In Deutschland fuehrt das Kinderkrebsregister die AUL nicht als eigene Kategorie; die rechnerische Restgruppe, in die sie WHO-nosologisch fallen wuerde, umfasst schaetzungsweise 7 Faelle pro Jahr bundesweit – und selbst das ist keine reine AUL-Zahl, sondern schliesst weitere seltene Leukaemieformen ein. Die groesste je zusammengetragene Kinderkohorte weltweit (die europaeisch-internationale iBFM-Studie AMBI2012) fand unter 233 Kindern mit verwandten Diagnosen nur 5 mit einer wirklich reinen AUL. Zum Vergleich: An einer Leukämie insgesamt – also allen Unterformen zusammen, allen voran der ALL – erkrankt in Deutschland etwa 1 von 1.110 Kindern unter 18 Jahren; die AUL liegt um Groessenordnungen darunter.

Warum gibt es kein spezielles Therapieprotokoll fuer diese Diagnose?

Weil die Fallzahlen weltweit zu klein sind, um eine eigene Studie mit statistisch aussagekraeftigen Ergebnissen durchzufuehren. Weder die deutsche GPOH noch die franzoesische SFCE, die US-amerikanische Children's Oncology Group oder die spanische SEHOP fuehren ein eigenstaendiges AUL-Protokoll. Stattdessen werden betroffene Kinder in aller Regel im Rahmen der bestehenden Therapieoptimierungsstudien fuer die akute lymphoblastische Leukaemie mitbehandelt, weil sich diese Strategie in internationalen Vergleichsstudien als deutlich wirksamer erwiesen hat als eine an der AML orientierte Behandlung. Die franzoesische Fachgesellschaft SFCE plant zudem, betroffene Kinder kuenftig in das gesamteuropaeische ALLTogether-Studienprotokoll einzubinden, um trotz der Seltenheit belastbarere Daten zu sammeln.

Was sagt der Test auf minimale Resterkrankung (MRD) nach den ersten Therapiewochen aus?

Die MRD-Messung prueft per empfindlicher Labortechnik, ob nach der ersten Therapiephase noch winzige Mengen an Leukaemiezellen im Knochenmark nachweisbar sind – weit unterhalb dessen, was unter dem Mikroskop sichtbar waere. Sie gilt bei den verwandten, gemeinsam untersuchten Leukaemien unklarer Linienzugehoerigkeit als der staerkste verfuegbare Hinweisgeber auf den weiteren Verlauf: In einer US-amerikanischen Multicenter-Studie an 112 Kindern erreichten 70 Prozent nach der Induktionstherapie MRD-Negativitaet. Blieb dagegen eine messbare Resterkrankung bestehen, war dies statistisch stark mit einem ungueultigeren Verlauf verbunden (Hazard Ratio 6,00 fuer das ereignisfreie und 9,57 fuer das Gesamtueberleben). Aerztinnen und Aerzte nutzen dieses Ergebnis, um zu entscheiden, ob die Therapie in der bisherigen Intensitaet fortgesetzt oder verstaerkt werden sollte. Diese Erkenntnis stammt allerdings ueberwiegend aus Studien zur gemischt-phaenotypischen Leukaemie (MPAL); eine getrennte Bestaetigung speziell fuer die reine AUL steht noch aus.

Gibt es neue, zielgerichtete Medikamente, falls die Standardtherapie nicht ausreichend wirkt?

Bei einzelnen Kindern und jungen Erwachsenen mit rueckfaelliger AUL wurde in den USA (St. Jude Children's Research Hospital) erfolgreich der Wirkstoff Venetoclax eingesetzt, ein sogenannter BCL2-Hemmer, der gezielt einen Ueberlebensmechanismus der Leukaemiezellen blockiert. In einer veroeffentlichten Fallserie erreichten beide behandelten Patienten – ein 12-jaehriges Maedchen und ein 19-Jaehriger – unter Venetoclax kombiniert mit niedrig dosierter Chemotherapie eine Remission ohne nachweisbare Resterkrankung und konnten anschliessend einer Stammzelltransplantation zugefuehrt werden. Auch der individuelle Test, welche Medikamente die Leukaemiezellen eines einzelnen Kindes im Labor tatsaechlich abtoeten (sogenanntes Drug-Response-Profiling), wurde bereits erfolgreich zur Therapiesteuerung bei einem Hochrisikofall eingesetzt. Solche Ansaetze sind derzeit auf einzelne, hoch spezialisierte Zentren mit umfassender genetischer Diagnostik beschraenkt und noch keine breit verfuegbare Standardbehandlung.

Warum unterscheiden sich Angaben zur Haeufigkeit und zum Verlauf zwischen verschiedenen Laendern und Studien so stark?

Vor allem, weil unterschiedliche Datenquellen unterschiedliche Patientengruppen erfassen. Das US-amerikanische SEER-Register zaehlt ueberwiegend aeltere Erwachsene (medianes Diagnosealter 74 Jahre) und die Autoren selbst weisen darauf hin, dass ein Teil dieser Faelle moeglicherweise eher eine unvollstaendige diagnostische Abklaerung als eine streng nach WHO-Kriterien gesicherte AUL widerspiegelt. Die europaeische iBFM-Kohorte dagegen wurde zentral referenzpathologisch ueberprueft und bezieht sich ausschliesslich auf Kinder und Jugendliche – ist mit 5 reinen AUL-Faellen aber zu klein fuer eine eigene, statistisch gesicherte Ueberlebensrate. Franzoesische und spanischsprachige Quellen wiederum berichten meist nur die groessere Sammelkategorie ALAL, die auch die haeufigere gemischt-phaenotypische Leukaemie einschliesst. Eltern sollten deshalb jede im Internet gefundene Prozentzahl kritisch danach hinterfragen, auf welche Patientengruppe und welches Land sie sich tatsaechlich bezieht.

Wird mein Kind an einem spezialisierten Zentrum behandelt werden muessen?

Aufgrund der extremen Seltenheit dieser Diagnose sammelt kaum eine einzelne Kinderklinik ueber die Jahre eigene Erfahrung mit mehr als einem oder wenigen Faellen. Behandlungsteams stuetzen sich deshalb bewusst auf die internationale Zusammenarbeit: Die europaeische iBFM-Kooperation, die US-amerikanische Children's Oncology Group und nationale Fachgesellschaften wie die deutsche GPOH oder die franzoesische SFCE tauschen sich ueber Studienregister und gemeinsame Empfehlungen aus, auch wenn es keine eigene AUL-Leitlinie gibt. Bei komplexen Diagnostik- oder Therapiefragen – etwa dem Einsatz neuerer Wirkstoffe wie Venetoclax oder einer Stammzelltransplantation – werden Faelle haeufig an universitaere Zentren mit umfassender molekulargenetischer und durchflusszytometrischer Diagnostik-Infrastruktur angebunden.

12. Quellen und Fachliteratur

Die folgenden Quellen bilden die Grundlage dieses Artikels; sie stammen aus deutsch-, englisch-, franzoesisch- und spanischsprachiger Fachliteratur und umfassen Register-, Leitlinien- und Studienpublikationen.

• Jahresbericht 2022 des Deutschen Kinderkrebsregisters (Datenbasis 2012–2021) - Universitaetsmedizin der Johannes Gutenberg-Universitaet Mainz, Deutschland, 2025
• Liste der an das DKKR zu meldenden Erkrankungen - Deutsches Kinderkrebsregister, Mainz, Deutschland, 2025
• Onkopedia-Leitlinie Akute myeloische Leukaemie (AML) - Deutsche Gesellschaft fuer Haematologie und Medizinische Onkologie (DGHO), Deutschland, 2026
• Patienteninformationen Akute lymphoblastische Leukaemie (ALL) und Akute myeloische Leukaemie (AML) - GPOH/kinderkrebsinfo.de, Deutschland, 2026
• AWMF-Leitlinienregister Nr. 025-014, Akute lymphoblastische Leukaemien im Kindes- und Jugendalter - GPOH, Deutschland
• Acute undifferentiated leukemia: data on incidence and outcomes from a large population-based database (Qasrawi et al., SEER-Registerdaten) - Leukemia Research, USA, 2020
• International cooperative study identifies treatment strategy in childhood ambiguous lineage leukemia, Studie AMBI2012 (Hrusak et al.) - Blood, iBFM-Studiengruppe, international, 2018
• Significance of minimal residual disease in pediatric mixed phenotype acute leukemia (Oberley et al.) - Leukemia, USA, 2020
• Activity of venetoclax against relapsed acute undifferentiated leukemia (Caldwell et al.) - Cancer, St. Jude Children's Research Hospital, USA, 2021
• Genomic and global gene expression profiling in pediatric and young adult acute leukemia with PICALM::MLLT10 Fusion (Ma et al.) - Leukemia, St. Jude Children's Research Hospital, USA, 2024
• Ex vivo drug response profiling guides therapy in a case of high-risk acute undifferentiated leukemia (Mastrodicasa et al.) - Haematologica, international, 2025
• Acute leukemia of ambiguous lineage: the known and the uncertain (Sherban & Wolach) - Haematologica, Israel/international, 2026
• Acute Leukemia of Ambiguous Lineage: Diagnosis and Evaluation by Flow Cytometry (Fuda & Chen) - Cancers, USA, 2025
• Mixed phenotype acute leukemia, the dissection of an enigmatic disease in the era of novel therapies (Karasek et al.) - Frontiers in Pediatrics, Polen/international, 2025
• Update on acute leukemia of ambiguous lineage in 2023, Empfehlungen der SFCE (Simonin et al.) - Bulletin du Cancer, Frankreich, 2023
• Proposals for the immunological classification of acute leukemias, EGIL-Klassifikation (Bene et al.) - Leukemia, europaeisches Konsortium, 1995
• Mixed Phenotype/Lineage Leukemia: Has Anything Changed for 2021 on Diagnosis, Classification, and Treatment? (Bene & Porwit) - Current Oncology Reports, Frankreich/Schweden, 2022
• Leucemia aguda de fenotipo mixto: presentacion de un caso pediatrico de Peru (Tello Vera et al.) - Revista Cubana de Hematologia, Inmunologia y Hemoterapia, Kuba/Peru, 2022
• Infant cancers in France: Incidence and survival 2000-2014 (Desandes et al.) - Cancer Epidemiology, Registre National des Hemopathies Malignes de l'Enfant/Inserm, Frankreich, 2020