ANHANG I

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Tivicay 10 mg Filmtabletten
Tivicay 25 mg Filmtabletten
Tivicay 50 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Tivicay 10 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Dolutegravir-Natrium, entsprechend 10 mg Dolutegravir.

Tivicay 25 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Dolutegravir-Natrium, entsprechend 25 mg Dolutegravir.

Tivicay 50 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Dolutegravir-Natrium, entsprechend 50 mg Dolutegravir.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette (Tablette).

Tivicay 10 mg Filmtabletten

Weiße, runde, bikonvexe Tabletten mit einem Durchmesser von ungefähr 6 mm, die auf einer Seite mit der Prägung „SV 572“ und auf der anderen Seite mit der Prägung „10“ versehen sind.

Tivicay 25 mg Filmtabletten

Hellgelbe, runde, bikonvexe Tabletten mit einem Durchmesser von ungefähr 7 mm, die auf einer Seite mit der Prägung „SV 572“ und auf der anderen Seite mit der Prägung „25“ versehen sind.

Tivicay 50 mg Filmtabletten

Gelbe, runde, bikonvexe Tabletten mit einem Durchmesser von ungefähr 9 mm, die auf einer Seite mit der Prägung „SV 572“ und auf der anderen Seite mit der Prägung „50“ versehen sind.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Tivicay ist angezeigt in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab einem Alter von 6 Jahren, die mindestens 14 kg wiegen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Tivicay sollte von einem Arzt verschrieben werden, der Erfahrung in der Behandlung der HIV-
Infektion besitzt.

Dosierung

Erwachsene

Patienten, die mit HIV-1 ohne dokumentierte oder klinisch vermutete Integrase-Inhibitor-Resistenz infiziert sind Die empfohlene Dosis für die Einnahme von Dolutegravir beträgt 50 mg einmal täglich.

Dolutegravir sollte von dieser Patientengruppe zweimal täglich eingenommen werden, wenn es
gleichzeitig mit bestimmten Arzneimitteln (z. B. Efavirenz, Nevirapin, Tipranavir/Ritonavir oder
Rifampicin) angewendet wird. Für weitere Informationen siehe Abschnitt 4.5.

Patienten, die mit HIV-1 mit einer Integrase-Inhibitor-Resistenz (dokumentiert oder klinisch vermutet) infiziert sind Die empfohlene Dosis von Dolutegravir beträgt 50 mg zweimal täglich.

Bei Vorliegen einer dokumentierten Resistenz mit einer Mutation an der Position Q148 und mindestens zwei der Sekundärmutationen G140A/C/S, E138A/K/T, L74I deutet eine Modellierung darauf hin, dass eine höhere Dosis für Patienten mit eingeschränkten Behandlungsoptionen (weniger als 2 aktive Wirkstoffe) aufgrund einer fortgeschrittenen Mehrklassen-Resistenz in Betracht gezogen werden kann (siehe Abschnitt 5.2).

Die Entscheidung, Dolutegravir bei diesen Patienten anzuwenden, sollte sich an dem Integrase-
Inhibitor-Resistenzmuster orientieren (siehe Abschnitt 5.1).

Jugendliche im Alter von 12 Jahren bis < 18 Jahren, die mindestens 20 kg wiegen

Bei HIV-1-infizierten Patienten ohne Integrase-Inhibitor-Resistenz beträgt die empfohlene Dosis von Dolutegravir 50 mg einmal täglich. Alternativ können 25 mg zweimal täglich eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Für Jugendliche, die mit HIV-1 mit einer Integrase-Inhibitor-Resistenz infiziert sind, sind keine ausreichenden Daten verfügbar, um eine Dosis für Dolutegravir zu empfehlen.

Kinder im Alter von 6 Jahren bis < 12 Jahren, die mindestens 14 kg wiegen

Bei Patienten, die mit HIV-1 ohne Integrase-Inhibitor-Resistenz infiziert sind, wird die empfohlene Dosis von Dolutegravir anhand des Körpergewichts des Kindes ermittelt (siehe Tabelle 1 und Abschnitt 5.2).

Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen für Kinder und Jugendliche (Filmtabletten)

Körpergewicht (kg) 14 bis < 20 ≥ 20	Dosierung 40 mg einmal täglich 50 mg einmal täglich
Alternativ kann die Dosis zu gleichen Teilen auf zwei Einnahmen verteilt werden, wobei eine Dosis am Morgen und eine Dosis am Abend eingenommen werden soll (siehe Tabelle 2 und Abschnitt 5.2). Tabelle 2: Alternative Dosierungsempfehlungen für Kinder und Jugendliche (Filmtabletten) Körpergewicht (kg) 14 bis < 20 ≥ 20	Dosierung 20 mg zweimal täglich 25 mg zweimal täglich

Für Kinder, die mit HIV-1 mit einer Integrase-Inhibitor-Resistenz infiziert sind, sind keine
ausreichenden Daten verfügbar, um eine Dosis für Dolutegravir zu empfehlen.

Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (dispergierbare Tabletten) Tivicay ist in Form von Filmtabletten für Patienten ab einem Alter von 6 Jahren, die mindestens 14 kg wiegen, erhältlich. Tivicay ist auch in Form dispergierbarer Tabletten für Patienten ab einem Alter von 4 Wochen, die mindestens 3 kg wiegen, oder für Patienten, für die Filmtabletten nicht geeignet sind, erhältlich. Patienten können zwischen Filmtabletten und dispergierbaren Tabletten wechseln. Jedoch ist die Bioverfügbarkeit von Filmtabletten und dispergierbaren Tabletten nicht vergleichbar und deshalb nicht eins zu eins (auf Milligrammbasis) austauschbar (siehe Abschnitt 5.2). Beispielsweise entspricht die empfohlene Dosis für Erwachsene von 50 mg in Form von Filmtabletten der Dosis von 30 mg in Form dispergierbarer Tabletten. Patienten, die zwischen Filmtabletten und dispergierbaren Tabletten wechseln, sollten den Dosierempfehlungen der jeweiligen Formulierung folgen.

Versäumte Dosis Wenn der Patient die Einnahme einer Dosis von Tivicay versäumt, sollte er diese so schnell wie möglich nachholen, sofern die nächste Dosis nicht innerhalb der nächsten 4 Stunden fällig ist. Wenn die nächste Dosis innerhalb der nächsten 4 Stunden fällig ist, sollte der Patient die versäumte Einnahme nicht nachholen und stattdessen mit dem gewohnten Einnahmeschema fortfahren.

Ältere Patienten

Zur Anwendung von Dolutegravir bei Patienten ab 65 Jahren liegen nur eingeschränkt Daten vor. Es gibt keine Hinweise darauf, dass bei älteren Patienten eine andere Dosierung als bei jüngeren Erwachsenen erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung Bei Patienten mit leichter, mittelgradiger oder schwerer (ClKr < 30 ml/min, nicht unter Dialyse) Nierenfunktionsstörung ist eine Anpassung der Dosierung nicht erforderlich. Zu Dialysepatienten liegen keine Daten vor; Abweichungen bezüglich Pharmakokinetik sind bei dieser Patientengruppe jedoch nicht zu erwarten (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörung Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Grad A oder B) ist eine Anpassung der Dosierung nicht erforderlich. Zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Grad C) liegen keine Daten vor; deshalb sollte Dolutegravir bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Dolutegravir ist auch in Form von Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (dispergierbaren Tabletten) für Kinder ab 4 Wochen, die mindestens 3 kg wiegen, erhältlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dolutegravir bei Kindern unter 4 Wochen bzw. mit einem Gewicht unter 3 kg ist bisher noch nicht erwiesen. Für Kinder und Jugendliche, die mit HIV-1 mit einer Integrase-Inhibitor-Resistenz infiziert sind, sind keine ausreichenden Daten verfügbar, um eine Dosis für Dolutegravir zu empfehlen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Tivicay kann mit oder unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Bei Vorliegen einer Integrase-Inhibitor-Resistenz sollte Tivicay bevorzugt zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden, um die Exposition zu erhöhen (insbesondere bei Patienten mit HIV mit einer Q148-Mutation) (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten sollten nicht mehr als eine Tablette gleichzeitig schlucken, um die Gefahr sich zu
verschlucken zu reduzieren. Kinder, die 14 kg bis < 20 kg wiegen, sollten vorzugsweise die
dispergierbare Tablettenformulierung einnehmen.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.

Arzneimittel, die enge therapeutische Fenster aufweisen und Substrate des organischen Kationentransporters 2 (OCT2) sind; dies trifft einschließlich, aber nicht beschränkt auf Fampridin zu (auch als Dalfampridin bekannt; siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Integrase-Inhibitor-Resistenz von besonderer Bedeutung

Bei der Entscheidung, Dolutegravir bei Vorliegen einer Integrase-Inhibitor-Resistenz anzuwenden, sollte berücksichtigt werden, dass die Aktivität von Dolutegravir beträchtlich eingeschränkt ist, wenn die Viruspopulation eine Mutation an der Position Q148 und ≥ 2 der Sekundärmutationen G140A/C/S, E138A/K/T, L74I aufweist (siehe Abschnitt 5.1). In welchem Ausmaß Dolutegravir bei Vorliegen einer solchen Integrase-Inhibitor-Resistenz eine zusätzliche Wirksamkeit bietet, ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.2).

Überempfindlichkeitsreaktionen

Unter Dolutegravir wurden Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, die durch Hautausschlag, Allgemeinsymptome und in manchen Fällen Organdysfunktion einschließlich schwerer Leberreaktionen gekennzeichnet waren. Bei Auftreten von Anzeichen oder Symptomen einer Überempfindlichkeitsreaktion (u. a. schwerer Hautausschlag oder Hautausschlag, der mit einem Anstieg an Leberenzymen einhergeht, Fieber, allgemeines Krankheitsgefühl, Abgeschlagenheit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasenbildung, orale Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödem, Eosinophilie, Angioödem) sollten Dolutegravir und andere dafür in Betracht kommende Arzneimittel sofort abgesetzt werden. Der klinische Zustand, einschließlich der Werte der Leber-Aminotransferasen und des Bilirubins, muss überwacht werden. Wird die Behandlung mit Dolutegravir bzw. anderen in Betracht kommenden Arzneimitteln nach Einsetzen der Überempfindlichkeitsreaktion zu spät abgebrochen, kann dies zu einer lebensbedrohlichen allergischen Reaktion führen.

Immun-Rekonstitutions-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Verläufen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Bei einigen Patienten mit einer Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion wurden zu Beginn der Behandlung mit Dolutegravir erhöhte Leberfunktionswerte beobachtet, die mit einem Immun-Rekonstitutions-Syndrom vereinbar sind. Bei Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion wird empfohlen, die klinisch-chemischen Leberwerte zu überwachen. Besondere Sorgfalt sollte bei der Einleitung bzw. bei der Fortführung einer wirksamen Therapie gegen Hepatitis B (unter Beachtung der einschlägigen Behandlungsleitlinien) angewendet werden, wenn bei Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion eine Behandlung mit Dolutegravir begonnen wird (siehe Abschnitt 4.8).

Opportunistische Infektionen

Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass Dolutegravir oder eine andere antiretrovirale Therapie nicht zu einer Heilung der HIV-Infektion führt und dass sie auch weiterhin opportunistische Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln können. Daher sollten die Patienten unter enger klinischer Überwachung durch Ärzte bleiben, die Erfahrung in der Behandlung derartiger HIV-assoziierter Erkrankungen besitzen.

Arzneimittelwechselwirkungen

Im Falle einer Integrase-Inhibitor-Resistenz sollten Faktoren vermieden werden, die zu einer Reduktion der Dolutegravir-Exposition führen. Dazu zählt die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die die Dolutegravir-Exposition reduzieren (z. B. magnesium- oder aluminiumhaltige Antazida, eisen- und calciumhaltige Ergänzungsmittel, Multivitaminpräparate und Enzym-induzierende Mittel, Etravirin (ohne geboosterte Protease-Inhibitoren), Tipranavir/Ritonavir, Rifampicin, Johanniskraut und bestimmte Antiepileptika) (siehe Abschnitt 4.5).

Wird Tivicay zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen, können Nahrungsergänzungsmittel oder Multivitaminpräparate, die Calcium, Eisen oder Magnesium enthalten, gleichzeitig eingenommen werden. Wenn Tivicay im nüchternen Zustand eingenommen wird, wird eine Einnahme von calcium-, eisen- oder magnesiumhaltigen Nahrungsergänzungsmitteln oder Multivitaminpräparaten 2 Stunden nach oder 6 Stunden vor der Einnahme von Tivicay empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Dolutegravir erhöht die Metformin-Konzentration. Zu Beginn und bei Beendigung der gleichzeitigen Anwendung von Dolutegravir und Metformin sollte eine Anpassung der Metformin-Dosis in Betracht gezogen werden, um die Einstellung des Blutzuckerspiegels aufrecht zu halten (siehe Abschnitt 4.5). Metformin wird renal ausgeschieden; deshalb ist es wichtig, bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Dolutegravir die Nierenfunktion zu überwachen. Diese Kombination könnte bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionsstörung (Stadium 3a, Kreatinin-Clearance [ClKr] 45-59 ml/min) das Risiko für eine Laktatazidose erhöhen, und vorsichtiges Vorgehen ist daher geboten. Eine Reduktion der Metformin-Dosis sollte unbedingt in Betracht gezogen werden.

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von
Kortikosteroiden, Bisphosphonaten, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-
Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung
und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei
Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei
Bewegungen, den Arzt aufzusuchen.

Gewicht und metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Behandlungseffekt auf die Blutlipidwerte und das Gewicht belegt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapieleitlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Lamivudin und Dolutegravir

Das Arzneimittelregime aus zwei antiretroviralen Wirkstoffen, bestehend aus Dolutegravir 50 mg einmal täglich und Lamivudin 300 mg einmal täglich, wurde in zwei großen randomisierten und verblindeten Studien, GEMINI-1 und GEMINI-2, untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Dieses Regime eignet sich nur für die Behandlung von HIV-1-Infektionen, bei denen keine Resistenz gegen die Klasse der Integrase-Inhibitoren oder gegen Lamivudin bekannt ist oder vermutet wird.

Sonstige Bestandteile

Tivicay enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir

Im Falle einer Integrase-Inhibitor-Resistenz sollten alle Faktoren vermieden werden, die zu einer
Reduktion der Dolutegravir-Exposition führen.

Dolutegravir wird hauptsächlich über Metabolisierung via UGT1A1 eliminiert. Dolutegravir ist außerdem Substrat von UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp und BCRP; deshalb können Arzneimittel, die Induktoren dieser Enzyme sind, zu einer Abnahme der Dolutegravir-Plasmakonzentration und der therapeutischen Wirksamkeit von Dolutegravir führen (siehe Tabelle 3). Die gleichzeitige Anwendung von Dolutegravir und anderen Arzneimitteln, die diese Enzyme hemmen, kann zu einem Anstieg der Dolutegravir-Plasmakonzentration führen (siehe Tabelle 3).

Die Resorption von Dolutegravir wird durch bestimmte Antazida reduziert (siehe Tabelle 3).

Einfluss von Dolutegravir auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

In vivo hatte Dolutegravir keinen Einfluss auf das CYP3A4-Substrat Midazolam. Basierend auf den in vivo- und/oder in vitro-Daten ist nicht damit zu rechnen, dass Dolutegravir einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln ausübt, die Substrate der wichtigsten Enzyme oder Transporter, wie z. B. CYP3A4, CYP2C9 und P-gp, sind (für weitere Informationen siehe Abschnitt 5.2).

In vitro hemmt Dolutegravir den renalen Transporter für organische Kationen OCT2 und den Multidrug- und Toxin-Extrusion-Transporter (MATE) 1. In vivo wurde bei Patienten ein Abfall der Kreatinin-Clearance um 10-14 % beobachtet (der ausgeschiedene Anteil ist abhängig von dem Transport durch OCT2 und MATE1). In vivo kann Dolutegravir die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln mit OCT2- und/oder MATE1-abhängiger Ausscheidung erhöhen (z. B. Fampridin [auch als Dalfampridin bekannt], Metformin) (siehe Tabelle 3).

In vitro hemmt Dolutegravir die renalen Aufnahmetransporter für organische Anionen OAT1 und OAT3. Aufgrund der fehlenden Wirkung auf die in vivo-Pharmakokinetik des OAT-Substrats Tenofovir ist eine in vivo-Hemmung des OAT1 unwahrscheinlich. Die Hemmung des OAT3 wurde bisher nicht in vivo untersucht. Dolutegravir kann die Plasmakonzentration der Arzneimittel, deren Ausscheidung von OAT3 abhängig ist, erhöhen.

Bekannte und theoretische Wechselwirkungen mit einer Auswahl antiretroviraler und nicht
antiretroviraler Arzneimittel sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Wechselwirkungstabelle

Wechselwirkungen zwischen Dolutegravir und gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in Tabelle 3 aufgeführt, wobei „↑“ einen Anstieg bedeutet, „↓“ eine Abnahme, „↔“ keine Veränderung,

„AUC“ Fläche unter der Konzentrations „Cτ” die Konzentration am Ende des Dosierungsintervalls	-Zeit-Kurve, „C	max“ maximale beobachtete Konzentration und.
Tabelle 3: Arzneimittelwechselwirkungen Arzneimittel nach Anwendungsgebiete n HIV-1 Antivirale Arzneimittel Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren Etravirin ohne geboosterte Protease-Inhibitoren Lopinavir/Ritonavir + Etravirin Darunavir/Ritonavir + Etravirin Efavirenz Nevirapin Rilpivirin Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren Tenofovir Protease-Inhibitoren Atazanavir Atazanavir/Ritonavir Dolutegravir Tipranavir/Ritonavir (TPV+RTV) Fosamprenavir/ Ritonavir (FPV+RTV) Darunavir/Ritonavir Lopinavir/Ritonavir Andere antivirale Arzneimittel Daclatasvir Andere Arzneimittel Kaliumkanalblocker Fampridin (auch als Dalfampridin bekannt) Antiepileptika Carbamazepin Oxcarbazepin Phenytoin Phenobarbital Azol-Antimykotika Ketoconazol Fluconazol Itraconazol Posaconazol Voriconazol Phytopharmaka Johanniskraut Antazida und Ergänzungsmittel Magnesium-/ aluminiumhaltige Antazida Calciumhaltige Ergänzungsmittel (Einnahme im Nüchternzustand) Eisenhaltige Ergänzungsmittel (Einnahme im Nüchternzustand) Multivitaminpräparat e, die Calcium, Eisen und Magnesium enthalten (Einnahme im Nüchternzustand) Kortikosteroide Prednison Antidiabetika Metformin Arzneimittel gegen Mykobakterien Rifampicin Rifabutin Orale Kontrazeptiva Ethinylestradiol (EE) und Norelgestromin (NGMN) Analgetika Methadon	Wechselwirkung Änderung des geometrischen Mittelwertes (%) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 71 % C max ↓ 52 % C τ ↓ 88 % Etravirin ↔ (Induktion der Enzyme UGT1A1 und CYP3A) Dolutegravir ↔ AUC ↑ 11 % C max ↑ 7 % Cτ ↑ 28 % LPV ↔ RTV ↔ Dolutegravir ↓ AUC ↓ 25 % C max ↓ 12 % C τ ↓ 36 % DRV ↔ RTV ↔ Dolutegravir ↓ AUC ↓ 57 % C max ↓ 39 % Cτ ↓ 75 % Efavirenz ↔ (historische Kontrollen) (Induktion der Enzyme UGT1A1 und CYP3A) Dolutegravir ↓ (Nicht untersucht. Aufgrund der Induktion wird eine Exposition erwartet, die mit der bei Efavirenz beobachteten vergleichbar ist). Dolutegravir ↔ AUC ↑ 12 % C max ↑ 13 % C τ ↑ 22 % Rilpivirin ↔ Dolutegravir ↔ AUC ↑ 1 % C max ↓ 3 % C τ ↓ 8 % Tenofovir ↔ Dolutegravir ↑ AUC ↑ 91 % C max ↑ 50 % Cτ ↑ 180 % Atazanavir ↔ (historische Kontrollen) (Hemmung der Enzyme UGT1A1 und CYP3A) ↑ AUC ↑ 62 % C max ↑ 34 % C τ ↑ 121 % Atazanavir ↔ Ritonavir ↔ (Hemmung der Enzyme UGT1A1 und CYP3A) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 59 % C max ↓ 47 % Cτ ↓ 76 % (Induktion der Enzyme UGT1A1 und CYP3A) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 35 % C max ↓ 24 % Cτ ↓ 49 % (Induktion der Enzyme UGT1A1 und CYP3A) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 22 % C max ↓ 11 % C 24 ↓ 38 % (Induktion der Enzyme UGT1A1 und CYP3A) Dolutegravir ↔ AUC ↓ 4 % C max ↔ 0 % C 24 ↓ 6 % Dolutegravir ↔ AUC ↑ 33 % C max ↑ 29 % C τ ↑ 45 % Daclatasvir ↔ Fampridin ↑ Dolutegravir ↓ AUC ↓ 49 % C max ↓ 33 % C τ ↓ 73 % Dolutegravir ↓ (Nicht untersucht. Durch die Induktion der Enzyme UGT1A1 und CYP3A wird eine Abnahme erwartet. Eine ähnliche Abnahme der Exposition wie bei Carbamazepin wird erwartet.) Dolutegravir ↔ (nicht untersucht) Dolutegravir ↓ (Nicht untersucht. Durch die Induktion der Enzyme UGT1A1 und CYP3A wird eine Abnahme erwartet. Eine ähnliche Abnahme der Exposition wie bei Carbamazepin wird erwartet.) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 74 % C max ↓ 72 % (Komplexbildung mit polyvalenten Ionen) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 39 % C max ↓ 37 % C 24 ↓ 39 % (Komplexbildung mit polyvalenten Ionen) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54 % C max ↓ 57 % C 24 ↓ 56 % (Komplexbildung mit polyvalenten Ionen) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 33 % C max ↓ 35 % C 24 ↓ 32 % (Komplexbildung mit polyvalenten Ionen) Dolutegravir ↔ AUC ↑ 11 % C max ↑ 6 % Cτ ↑ 17 % Metformin ↑ Bei gleichzeitiger Anwendung mit einmal täglich 50 mg Dolutegravir: Metformin AUC ↑ 79 % C max ↑ 66 % Bei gleichzeitiger Anwendung mit zweimal täglich 50 mg Dolutegravir: Metformin AUC ↑ 145 % C max ↑ 111 % Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54 % C max ↓ 43 % Cτ ↓ 72 % (Induktion der Enzyme UGT1A1 und CYP3A) Dolutegravir ↔ AUC ↓ 5 % C max ↑ 16 % Cτ ↓ 30 % (Induktion der Enzyme UGT1A1 und CYP3A) Dolutegravir ↔ EE ↔ AUC ↑ 3 % C max ↓ 1 % NGMN ↔ AUC ↓ 2 % C max ↓ 11 % Dolutegravir ↔ Methadon ↔ AUC ↓ 2 % C max ↔ 0 % C τ ↓ 1 %	Empfehlungen zur Komedikation Etravirin ohne geboosterte Protease-Inhibitoren senkt die Plasmakonzentration von Dolutegravir. Die empfohlene Dosis von Dolutegravir für Erwachsene beträgt zweimal täglich 50 mg, wenn es zusammen mit Etravirin ohne geboosterte Protease-Inhibitoren angewendet wird. Bei Kindern und Jugendlichen sollte die gewichtsbasierte einmal tägliche Dosis zweimal täglich eingenommen werden. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten Viren sollte Dolutegravir mit Etravirin nicht ohne die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir oder Lopinavir/Ritonavir angewendet werden (siehe unten in der Tabelle). Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich. Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz beträgt die empfohlene Dosis von Dolutegravir für Erwachsene zweimal täglich 50 mg. Bei Kindern und Jugendlichen sollte die gewichtsbasierte einmal tägliche Dosis zweimal täglich eingenommen werden. Bei Integrase-Inhibitor-Resistenz sollten andere Kombinationen ohne Efavirenz in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei gleichzeitiger Anwendung mit Nevirapin beträgt die empfohlene Dosis von Dolutegravir für Erwachsene zweimal täglich 50 mg. Bei Kindern und Jugendlichen sollte die gewichtsbasierte einmal tägliche Dosis zweimal täglich eingenommen werden. Bei Integrase-Inhibitor-Resistenz sollten andere Kombinationen ohne Nevirapin in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4). Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich. Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich. Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich. In Kombination mit Atazanavir sollte Tivicay nicht höher als zweimal täglich 50 mg dosiert werden (siehe Abschnitt 5.2), da hierfür keine Daten vorliegen. Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich. In Kombination mit Atazanavir sollte Tivicay nicht höher als zweimal täglich 50 mg dosiert werden (siehe Abschnitt 5.2), da hierfür keine Daten vorliegen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Tipranavir/Ritonavir beträgt die empfohlene Dosis von Dolutegravir für Erwachsene zweimal täglich 50 mg. Bei Kindern und Jugendlichen sollte die gewichtsbasierte einmal tägliche Dosis zweimal täglich eingenommen werden. Bei einer Integrase-Inhibitor-Resistenz sollte diese Kombination vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4). Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich, wenn keine Integrase-Inhibitor-Resistenz vorliegt. Bei einer Integrase-Inhibitor-Resistenz sollten andere Kombinationen ohne Fosamprenavir/Ritonavir in Betracht gezogen werden. Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich. Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich. Daclatasvir veränderte die Plasmakonzentration von Dolutegravir nicht in einem klinisch relevanten Ausmaß. Dolutegravir veränderte nicht die Plasmakonzentration von Daclatasvir. Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich. Die gleichzeitige Anwendung von Dolutegravir kann zu Krampfanfällen führen, da durch die Hemmung des OCT2-Transporters erhöhte Fampridin-Plasmakonzentrationen auftreten können; die gleichzeitige Anwendung wurde nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Fampridin mit Dolutegravir ist kontraindiziert. Die empfohlene Dosis von Dolutegravir für Erwachsene beträgt zweimal täglich 50 mg, wenn es zusammen mit Carbamazepin angewendet wird. Bei Kindern und Jugendlichen sollte die gewichtsbasierte einmal tägliche Dosis zweimal täglich eingenommen werden. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten Viren sollten, wenn möglich, Alternativen zu Carbamazepin angewendet werden. Die empfohlene Dosis von Dolutegravir für Erwachsene beträgt zweimal täglich 50 mg, wenn es zusammen mit diesen Induktoren des Metabolismus angewendet wird. Bei Kindern und Jugendlichen sollte die gewichtsbasierte einmal tägliche Dosis zweimal täglich eingenommen werden. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten Viren sollten, wenn möglich, alternative Kombinationen ohne diese Induktoren des Metabolismus angewendet werden. Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich. Auf Basis von Daten anderer CYP3A4-Hemmer wird kein merklicher Anstieg erwartet. Die empfohlene Dosis von Dolutegravir für Erwachsene beträgt zweimal täglich 50 mg, wenn es zusammen mit Johanniskraut angewendet wird. Bei Kindern und Jugendlichen sollte die gewichtsbasierte einmal tägliche Dosis zweimal täglich eingenommen werden. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten Viren sollten, wenn möglich, alternative Kombinationen ohne Johanniskraut angewendet werden. Magnesium- und aluminiumhaltige Antazida sollten mit deutlichem zeitlichen Abstand zur Einnahme von Dolutegravir genommen werden (mindestens 2 Stunden danach oder 6 Stunden davor). - Wird Tivicay zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen, können Nahrungsergänzungsmittel oder Multivitaminpräparate, die Calcium, Eisen oder Magnesium enthalten, gleichzeitig eingenommen werden. - Wenn Tivicay im nüchternen Zustand eingenommen wird, sollte die Einnahme von derartigen Nahrungsergänzungsmitteln mindestens 2 Stunden nach oder 6 Stunden vor der Einnahme von Tivicay erfolgen. Die angegebene Abnahme der Dolutegravir-Exposition wurde bei der Einnahme von Dolutegravir und diesen Nahrungsergänzungsmitteln im Nüchternzustand beobachtet. Nach einer Mahlzeit wurden die Änderungen hinsichtlich der Exposition bei gleichzeitiger Einnahme von calcium- oder eisenhaltigen Nahrungsergänzungsmitteln durch die Wechselwirkung mit der Nahrung modifiziert; dies führte zu einer Exposition, die der von Dolutegravir bei Einnahme im nüchternen Zustand ähnelt. Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich. Zu Beginn und bei Beendigung der gleichzeitigen Anwendung von Dolutegravir und Metformin sollte eine Anpassung der Metformin-Dosis in Betracht gezogen werden, um die Einstellung des Blutzuckerspiegels aufrecht zu halten. Bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionsstörung sollte bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Dolutegravir eine Anpassung der Metformin-Dosis in Betracht gezogen werden, da bei diesen Patienten das Risiko für eine Laktatazidose durch die erhöhte Metformin-Konzentration erhöht ist (siehe Abschnitt 4.4). Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin beträgt die empfohlene Dosis von Dolutegravir für Erwachsene zweimal täglich 50 mg, wenn keine Integrase-Inhibitor-Resistenz vorliegt. Bei Kindern und Jugendlichen sollte die gewichtsbasierte einmal tägliche Dosis zweimal täglich eingenommen werden. Bei einer Integrase-Inhibitor-Resistenz sollte diese Kombination vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4). Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich. Dolutegravir hat keinen pharmakodynamischen Effekt auf das Luteinisierende Hormon (LH), das Follikelstimulierende Hormon (FSH) und Progesteron. Eine Dosisanpassung von oralen Kontrazeptiva ist bei gleichzeitiger Einnahme von Dolutegravir nicht erforderlich. Für beide Arzneimittel ist eine Anpassung der Dosis nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Tivicay kann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn dies aus klinischer Sicht
notwendig ist.

Weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 1.000 Schwangerschaftsausgänge mit Exposition) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität hin.

Zwei große Beobachtungsstudien über Geburtsausgänge (mehr als 14.000 Schwangerschaftsausgänge) in Botswana (Tsepamo) und Eswatini sowie andere Quellen weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko für Neuralrohrdefekte nach einer Dolutegravir-Exposition hin.

Die Inzidenz von Neuralrohrdefekten in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 0,5 - 1 Fall je
1.000 Lebendgeburten (0,05 - 0,1 %).

Die Daten aus der Tsepamo-Studie zeigen keinen signifikanten Unterschied in der Prävalenz von Neuralrohrdefekten (0,11 %) bei Säuglingen, deren Mütter zum Zeitpunkt der Empfängnis Dolutegravir einnahmen (mehr als 9.400 Expositionen), im Vergleich zu Säuglingen, deren Mütter zum Zeitpunkt der Empfängnis antiretrovirale Behandlungsschemata ohne Dolutegravir erhielten (0,11 %), oder im Vergleich zu Frauen ohne HIV (0,07 %).

Die Daten aus der Eswatini-Studie zeigen die gleiche Prävalenz von Neuralrohrdefekten (0,08 %) bei Säuglingen, deren Mütter zum Zeitpunkt der Empfängnis Dolutegravir einnahmen (mehr als 4.800 Expositionen), wie bei Säuglingen von Frauen ohne HIV (0,08 %).

Die ausgewerteten Daten aus dem antiretroviralen Schwangerschaftsregister (Antiretroviral Pregnancy Register, APR) von mehr als 1.000 Schwangerschaften mit einer Dolutegravir-Behandlung während des ersten Trimesters deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko für schwere Geburtsfehler im Vergleich zur Hintergrundrate oder zu Frauen mit HIV hin.

In tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität wurden keine unerwünschten Auswirkungen auf die Entwicklung, einschließlich Neuralrohrdefekte, festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

Dolutegravir passiert die Plazenta beim Menschen. Bei schwangeren Frauen, die mit HIV leben, war die mediane Dolutegravirkonzentration in der fetalen Nabelschnur etwa 1,3-fach höher als im mütterlichen peripheren Plasma.

Es liegen nur unzureichende Informationen über die Auswirkungen von Dolutegravir auf Neugeborene vor.

Stillzeit

Dolutegravir geht in geringen Mengen in die Muttermilch über (es wurde ein medianes Verhältnis von Dolutegravir in der Muttermilch zum mütterlichen Plasma von 0,033 nachgewiesen). Es liegen nur unzureichende Informationen über die Auswirkungen von Dolutegravir auf Neugeborene/Kinder vor.

Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden.

Fertilität

Bisher liegen keine Daten über den Einfluss von Dolutegravir auf die männliche und weibliche Fertilität bei Menschen vor. Tierstudien deuten nicht auf Effekte von Dolutegravir auf die männliche oder weibliche Fertilität hin (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass im Zusammenhang mit der Anwendung von
Dolutegravir über Schwindel berichtet wurde. Der klinische Zustand des Patienten und das
Nebenwirkungsprofil von Dolutegravir sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, ein
Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogen werden.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die schwerwiegendste Nebenwirkung, die bei einem einzigen Patienten auftrat, war eine Überempfindlichkeitsreaktion mit Hautausschlag und schwerer Leberbeteiligung (siehe Abschnitt 4.4). Die am häufigsten bei der Behandlung aufgetretenen Nebenwirkungen waren Übelkeit (13 %), Durchfall (18 %) und Kopfschmerzen (13 %).

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen, die zumindest als möglicherweise im Zusammenhang mit der Anwendung von Dolutegravir stehend eingestuft werden, sind nach Organsystem, Organklassen und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 4: Nebenwirkungen

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Erkrankungen des Immunsystems	Nicht bekannt Gelegentlich Überempfindlichkeitsreaktion (siehe Abschnitt 4.4) Gelegentlich Immun-Rekonstitutions-Syndrom (siehe	Sideroblastenanämie 1 Abschnitt 4.4) 2
Psychiatrische	Häufig	Schlafstörungen
Erkrankungen	Häufig Häufig Häufig Gelegentlich Panikattacke Gelegentlich Suizidgedanken, Suizidversuch Selten	Anormale Träume Depression Angstzustände * insbesondere bei Patienten mit einer Depression oder einer psychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte Vollendeter Suizid* * insbesondere bei Patienten mit einer Depression oder einer psychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte
Erkrankungen des	Sehr häufig	Kopfschmerzen
Nervensystems	Häufig	Schwindel
Erkrankungen des	Sehr häufig	Übelkeit
Gastrointestinaltrakts	Sehr häufig Häufig Häufig Häufig Häufig Häufig	Durchfall Erbrechen Blähungen Schmerzen im Oberbauch Abdominale Schmerzen Abdominale Beschwerden
Leber- und Gallenerkrankungen	Häufig Gelegentlich Hepatitis Selten	Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALT) und/oder Aspartat-Aminotransferase (AST) Akutes Leberversagen, erhöhtes Bilirubin 3
Erkrankungen der	Häufig	Hautausschlag
Haut und des Unterhautgewebes Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Häufig Gelegentlich Arthralgie Gelegentlich Myalgie	Pruritus
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Häufig	Abgeschlagenheit
Untersuchungen	Häufig	Anstieg der Kreatin-Phosphokinase (CPK), erhöhtes Gewicht

1 Reversible Sideroblastenanämie wurde bei Dolutegravir-haltigen Regimen berichtet. Die
Rolle von Dolutegravir in diesen Fällen ist unklar.

2 siehe unter Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.

3 in Kombination mit erhöhten Transaminasen.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Änderungen der Laborwerte Innerhalb der ersten Behandlungswoche mit Dolutegravir traten erhöhte Serum-Kreatininwerte auf, die über 48 Wochen stabil blieben. Nach 48 Behandlungswochen wurde eine mittlere Änderung von 9,96 µmol/l gegenüber dem Ausgangswert festgestellt. Die Anstiege der Kreatininwerte waren bei den verschiedenen Hintergrundtherapien vergleichbar. Diese Änderungen werden als klinisch nicht relevant erachtet, da sie nicht auf eine Änderung der glomerulären Filtrationsrate zurückgehen.

Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Koinfektion In die Phase-III-Studien konnten Patienten mit einer Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion eingeschlossen werden, sofern die Ausgangswerte der Leberfunktionstests nicht über dem Fünffachen der oberen Normbereichsgrenze (ULN) lagen. Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion vergleichbar mit jenem bei Patienten ohne Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Koinfektion, obwohl in der Untergruppe mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion in allen Behandlungsarmen die Rate von AST- und ALT-Wertveränderungen höher war. Erhöhte, mit einem Immun-Rekonstitutions-Syndrom vereinbare Leberfunktionswerte wurden bei einigen Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion zu Beginn der Behandlung mit Dolutegravir beobachtet, insbesondere in Fällen, in denen die Therapie der Hepatitis B abgebrochen wurde (siehe Abschnitt 4.4).

Immun-Rekonstitutions-Syndrom Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART kann sich eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) wurde berichtet; der Zeitpunkt des Auftretens ist jedoch variabler, und diese Ereignisse können erst viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Auf Basis der verfügbaren Daten aus den laufenden Studien P1093 (ING112578) und ODYSSEY

bei 172 Säuglingen, Kindern und Jugendlichen (ab einem Alter von 4 Wochen bis < 18 Jahren und einem Mindestgewicht von 3 kg), die die empfohlene Dosis der Filmtabletten oder dispergierbaren Tabletten einmal täglich erhielten, traten keine Nebenwirkungen auf, die über die bei Erwachsenen beobachteten Nebenwirkungen hinausgehen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Derzeit liegen nur begrenzte Erfahrungen mit einer Überdosierung von Dolutegravir vor.

Die begrenzten Erfahrungen mit höheren Einzeldosen (bis zu 250 mg bei gesunden Probanden) ließen keine spezifischen Symptome oder Anzeichen erkennen, welche über die als Nebenwirkungen aufgeführten hinausgehen.

Das weitere Vorgehen sollte sich nach den klinischen Erfordernissen oder nach den Empfehlungen des jeweiligen nationalen Giftinformationszentrums richten, sofern vorhanden. Für eine Überdosierung von Dolutegravir ist keine spezifische Behandlung verfügbar. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient die jeweils geeignete unterstützende Behandlung erhalten und entsprechend überwacht werden. Da Dolutegravir eine hohe Plasmaproteinbindung aufweist, ist es unwahrscheinlich, dass es durch Dialyse in nennenswertem Maße entfernt wird.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, andere antivirale Mittel, ATC-Code: J05AJ03

Wirkmechanismus

Dolutegravir hemmt die HIV-Integrase, indem es an das aktive Zentrum der Integrase bindet und den für den Replikationszyklus des HI-Virus essenziellen Strangtransfer und damit die Integration der retroviralen Desoxyribonukleinsäure (DNA) hemmt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Antivirale Aktivität in Zellkulturen Der IC50-Wert für Dolutegravir lag für verschiedene Laborisolate bei mononukleären Blutzellen (PBMC) bei 0,5 nM und reichte bei MT-4-Zellen von 0,7 nM bis 2 nM. Ähnliche IC50-Werte wurden bei klinischen Isolaten ermittelt, ohne größere Unterschiede zwischen den Subtypen; bei einer Reihe von 24 HIV-1-Isolaten (Clade A, B, C, D, E, F und G sowie Gruppe O) betrug der mittlere IC50-Wert 0,2 nM (Bereich 0,02 bis 2,14). Die mittlere IC50 für 3 HIV-2-Isolate betrug 0,18 nM (Bereich 0,09 bis 0,61).

Antivirale Aktivität in Kombination mit anderen antiviralen Wirkstoffen Mit Dolutegravir und anderen getesteten antiretroviralen Wirkstoffen wurden in vitro keine antagonistischen Effekte beobachtet: Stavudin, Abacavir, Efavirenz, Nevirapin, Lopinavir, Amprenavir, Enfuvirtid, Maraviroc und Raltegravir. Außerdem wurde kein antagonistischer Effekt für Dolutegravir und Adefovir gesehen, und Ribavirin hatte keinen erkennbaren Einfluss auf die Wirksamkeit von Dolutegravir.

Wirkung von humanem Serum In 100 % humanem Serum lag im Mittel eine proteinbedingte 75-fache Änderung der IC90 vor, was in einer proteinkorrigierten IC90 von 0,064 µg/ml resultierte.

Resistenz

Resistenz in vitro Die in vitro-Untersuchung der Resistenzentwicklung erfolgte mittels serieller Passage. Bei der Passage des Laborstammes HIV-1 IIIB über 112 Tage traten die selektierten Mutationen langsam auf, mit Substitutionen an Position S153Y und F, was zu einer maximal 4-fach (Bereich von 2-4) veränderten Empfindlichkeit (Fold Change 4, FC 4) führte. Diese Mutationen wurden bei Patienten, die in klinischen Studien mit Dolutegravir behandelt wurden, nicht selektiert. Mit dem NL432-Stamm wurden die Mutationen E92Q (FC 3) und G193E (auch FC 3) selektiert. Die Mutation E92Q wurde bei Patienten mit bereits vorhandener Raltegravir-Resistenz, die dann mit Dolutegravir behandelt wurden, selektiert (gelistet als Sekundärmutation für Dolutegravir).

In weiteren Selektions-Experimenten mit klinischen Isolaten des Subtyps B trat Mutation R263K bei allen fünf Isolaten (nach 20 Wochen und darüber hinaus) auf. Bei Isolaten der Subtypen C (n = 2) und A/G (n = 2) wurde bei einem Isolat die Integrase-Substitution R263K und bei zwei Isolaten G118R selektiert. Im klinischen Programm wurde R263K von zwei einzelnen ART-vorbehandelten, Integrase-Inhibitor-naiven Patienten mit Subtyp B und C berichtet, was aber in vitro keine Auswirkung auf die Empfindlichkeit von Dolutegravir hatte. G118R verringert die Empfindlichkeit von Dolutegravir in zielgerichteten Mutanten (FC 10), wurde aber bei Patienten, die im Phase-III-Programm Dolutegravir erhielten, nicht detektiert.

Primärmutationen gegen Raltegravir/Elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q und T66I) hatten als Einzelmutation keinen Effekt auf die in vitro-Empfindlichkeit von Dolutegravir. Wenn als Integrase-Inhibitor-assoziiert gelistete Sekundärmutationen (gegen Raltegravir/Elvitegravir) zu diesen Primärmutationen in Experimenten mit zielgerichteten Mutanten hinzukamen, war die Empfindlichkeit von Dolutegravir weiterhin unverändert (FC < 2 gegenüber dem Wildtypvirus), außer im Falle von Q148-Mutationen, bei denen in Kombination mit bestimmten Sekundärmutationen ein FC von 5-10 oder höher beobachtet wird. Die Auswirkung der Q148-Mutationen (H/R/K) wurde auch in Passage-Experimenten mit zielgerichteten Mutanten bestätigt. Wurde bei der seriellen Passage mit dem NL432-Stamm mit zielgerichteten Mutanten begonnen, die N155H oder E92Q enthalten, trat keine weitere Resistenz-Selektion auf (FC unverändert um 1). Wurde jedoch mit Mutanten begonnen, die Q148H (FC 1) enthalten, traten verschiedene Sekundärmutationen und in Folge dessen ein Anstieg des FC auf Werte > 10 auf.

Ein klinisch relevanter phänotypischer Schwellenwert (FC gegenüber Wildtyp-Virus) wurde nicht
bestimmt; die genotypische Resistenz war ein besserer Prädiktor für das Ansprechen.

705 Raltegravir-resistente Isolate von Raltegravir-vorbehandelten Patienten wurden auf Empfindlichkeit gegenüber Dolutegravir untersucht. Dolutegravir hat einen FC ≤ 10 gegen 94 % der 705 klinischen Isolate.

Resistenz in vivo Bei nicht vorbehandelten Patienten, die in Phase IIb und Phase III Dolutegravir + 2 NRTIs erhielten, zeigte sich keine Resistenzentwicklung gegen die Klasse der Integrase-Inhibitoren oder gegen die Klasse der NRTIs (n = 1.118, Nachbeobachtung von 48-96 Wochen). Bei nicht vorbehandelten Patienten, die in den GEMINI-Studien bis Woche 144 (n = 716) Dolutegravir + Lamivudin erhielten, zeigte sich keine Resistenzentwicklung gegenüber der Klasse der Integrase-Inhibitoren oder der NRTIs.

Bei Patienten mit vorausgegangenem Therapieversagen, die aber Integrase-Inhibitor-naiv waren (SAILING-Studie), wurden Integrase-Inhibitor-Substitutionen bei HI-Viren von 4 der 354 Patienten, die mit Dolutegravir und einem vom Prüfarzt gewählten Hintergrundregime behandelt wurden, beobachtet (Nachbeobachtung von 48 Wochen). Zwei von diesen 4 Patienten wiesen Viren mit einer spezifischen R263K-Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen FC von 1,93. Ein Patient wies Viren mit einer polymorphen V151V/I-Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen FC von 0,92, und ein Patient hatte HIV mit vorbestehenden Integrase-Mutationen, wobei davon ausgegangen wird, dass er Integrase-Inhibitor vorbehandelt war oder mit einem Integrase-Inhibitor-resistenten Virus infiziert worden war. Die R263K-Mutation wurde auch in vitro selektiert (siehe Resistenz in vitro).

Bei bestehender Integrase-Inhibitor-Resistenz (VIKING-3-Studie) traten bei 32 Patienten mit Protokoll-definiertem virologischen Versagen (PDVF) bis Woche 24 und mit gepaarten Genotypen Viren mit folgenden Mutationen auf (alle wurden mit Dolutegravir 50 mg zweimal täglich + optimierter Hintergrundtherapie behandelt): L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), und N155H (n = 1) und E157E/Q (n = 1). Behandlungsbedingte Integrase-Resistenz trat typischerweise bei Patienten mit Viren mit einer bekannten Q148-Mutation (zu Studienbeginn oder in der Anamnese) auf. Bei fünf weiteren Patienten trat zwischen den Wochen 24 und 48 Protokoll-definiertes virologisches Versagen auf, und Viren von 2 dieser 5 Patienten wiesen behandlungsbedingte Mutationen auf. Die beobachteten behandlungsbedingten Mutationen oder Mischungen aus Mutationen waren L74I (n = 1), N155H (n = 2).

In der VIKING-4-Studie wurde Dolutegravir (plus optimierte Hintergrundtherapie) bei 30 Patienten untersucht, die zum Zeitpunkt des Screenings HI-Viren mit einer primären genotypischen Integrase-Inhibitor-Resistenz aufwiesen. Die beobachteten behandlungsbedingten Mutationen waren konsistent mit den in der VIKING-3-Studie beobachteten.

Bei Kindern und Jugendlichen mit vorherigem Therapieversagen, die jedoch naiv gegenüber der Integraseklasse waren, wurde die Integraseinhibitorresistenz G118R bei 5/159 Patienten festgestellt, die mit Dolutegravir in Kombination mit einem vom Prüfarzt ausgewählten Hintergrundregime behandelt wurden. Von diesen fünf hatten vier Patienten zusätzlich folgende Integrase-assoziierte Substitutionen: L74M, E138E/K, E92E/Q und T66I. Für vier der fünf Patienten, bei denen G118R auftrat, waren phänotypische Daten verfügbar. Der Dolutegravir-FC (fold change verglichen mit dem Wildtyp-Virus) für diese vier Patienten reichte von 6- bis 25-fach.

Effekte auf das Elektrokardiogramm

Bei Überschreitung der klinischen Dosis um etwa das 3-Fache traten keine relevanten Effekte auf das QTc-Intervall auf.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Nicht vorbehandelte Patienten Der Nachweis der Wirksamkeit von Dolutegravir bei HIV-infizierten, nicht vorbehandelten Patienten basiert auf der Analyse der 96-Wochen-Daten aus den zwei randomisierten, internationalen, doppelblinden, verumkontrollierten Studien SPRING-2 (ING113086) und SINGLE (ING114467).

Dies wird gestützt durch die 96-Wochen-Daten aus der offenen, randomisierten und verumkontrollierten Studie FLAMINGO (ING114915) und durch zusätzliche Daten aus der offenen Phase der Studie SINGLE bis 144 Wochen. Der Nachweis der Wirksamkeit von Dolutegravir in Kombination mit Lamivudin bei Erwachsenen wird gestützt durch die 144-Wochen-Daten aus zwei identischen, randomisierten, multizentrischen, doppelblinden Nichtunterlegenheitsstudien GEMINI-1 (204861) und GEMINI-2 (205543) über 148 Wochen.

In SPRING-2 wurden 822 Erwachsene randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Dolutegravir 50 mg einmal täglich oder Raltegravir (RAL) 400 mg zweimal täglich, jeweils zusammen mit entweder ABC/3TC oder TDF/FTC. Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 36 Jahren, 14 % waren weiblich, 15 % waren nicht-kaukasischer Abstammung, 11 % wiesen eine Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion auf und 2 % gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar.

In SINGLE wurden 833 Patienten randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis von entweder Dolutegravir 50 mg einmal täglich mit einer Abacavir-Lamivudin-Fixkombination (Dolutegravir + ABC/3TC) oder eine Dosis einer Fixkombination aus Efavirenz, Tenofovir und Emtricitabin (EFV/TDF/FTC). Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 35 Jahren, 16 % waren weiblich, 32 % waren nicht-kaukasischer Abstammung, 7 % wiesen eine Hepatitis-C-Koinfektion auf und 4 % gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar.

Der primäre Endpunkt und andere 48-Wochen-Ergebnisse für SPRING-2 und SINGLE (auch
aufgeschlüsselt nach den wichtigsten Kovariablen zu Studienbeginn) sind in Tabelle 5
zusammengefasst.

Tabelle 5: Ansprechen in SPRING-2 und SINGLE nach 48 Wochen (FDA Snapshot-Algorithmus, < 50 Kopien/ml)

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml Behandlungsunterschied Virologisches Nicht-Ansprechen † Ausgangswert der Viruslast (Kopien/ml) ≤ 100.000 > 100.000 Ausgangswert der CD4 Zellzahl (Zellen/mm < 200 200 bis < 350 ≥ 350 NRTI-Hintergrundtherapie ABC/3TC TDF/FTC Geschlecht Männlich Weiblich Ethnische Zugehörigkeit Kaukasische Abstammung Afroamerikanische/ Afrikanische Abstammung, Andere Alter (Jahre) < 50 ≥ 50 Mittlere Zunahme vom CD4 + -Ausgangswert * Adjustiert für Stratifizierungsfaktoren zu Studienbeginn. † Umfasst Patienten, die bei der Hintergrundtherapie zu einer neuen Klasse wechselten oder entgegen der Bestimmungen im Prüfplan oder aufgrund mangelnder Wirksamkeit vor Woche 48 ihre Hintergrundtherapie wechselten (nur in SPRING-2), ebenso Patienten, die aufgrund mangelnder oder fehlender Wirksamkeit vor Woche 48 die Behandlung abbrachen sowie Patienten, die im 48-wöchigen Untersuchungsfenster

* HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml, nach Kovariablen zu Studienbeginn + - 3)

Dolutegravir 50 mg einmal täglich + 2 N = 411 2,5 % (95 % KI: -2,2 267/297 43/55 (78 %) 128/144 190/212 145/169 216/242 308/348 53/63 (84 %) 306/346 55/65 (85 %) 324/370 37/41 (90 %)

NRTI 88 % 5 % (90 %) 94/114 (82 %) (89 %) (90 %) (86 %) (89 %) (89 %) (88 %) (88 %) 230

SPRING-2

RAL 400 mg zweimal täglich + 2 N = 411 264/295 87/116 34/50 (68 %) 118/139 199/222 142/164 209/247 305/355 46/56 (82 %) 301/352 50/59 (85 %) 312/365 39/46 (85 %)

NRTI 85 %%; 7,1 %) 8 % (89 %) (75 %) (85 %) (90 %) (87 %) (85 %) (86 %) (86 %) (85 %) 230 ≥ 50 Kopien aufwiesen.

Dolutegravir ABC/3TC einmal täglich 7,4 % (95 % KI: 2,5 %; 12,3 %) 45/57 (79 %) zutreffend zutreffend 57/67 (85 %) 45/53 (85 %)

50 mg + N = 414 88 % 5 % 253/280 (90 %) 111/134 (83 %) 143/163 (88 %) 176/194 (91 %) Nicht Nicht 307/347 (88 %) 255/284 (90 %) 109/130 (84 %) 319/361 (88 %) 246 ‡

SINGLE

EFV/TDF/FT C einmal N = 419 238/288 100/131 48/62 (77 %) 126/159 164/198 zutreffend zutreffend 291/356 47/63 (75 %) 238/285 99/133 (74 %) 302/375 36/44 (82 %)

täglich 81 % 6 % (83 %) (76 %) (79 %) (83 %) Nicht Nicht (82 %) (84 %) (81 %) 187 ‡

‡ Der angepasste mittlere Behandlungsunterschied war statistisch signifikant (p < 0,001).

Zu Woche 48 war Dolutegravir in der Studie SPRING-2 gegenüber Raltegravir nicht unterlegen, und in der Studie SINGLE war Dolutegravir + ABC/3TC gegenüber Efavirenz/TDF/FTC überlegen (p = 0,003), siehe Tabelle 5. In SINGLE war die Zeit bis zur Virussuppression im Median bei den mit Dolutegravir behandelten Patienten kürzer (28 versus 84 Tagen, p < 0,0001, vordefinierte Analyse und adjustiert für Multiplizität).

Die Ergebnisse zu Woche 96 stimmten mit denen zu Woche 48 gezeigten Daten überein. In SPRING-2 war Dolutegravir gegenüber Raltegravir weiterhin nicht unterlegen (Virussuppression bei 81 % versus 76 % der Patienten), mit einem medianen Anstieg der CD4+-Zellzahl von 276 bzw.

264 Zellen/mm3. In SINGLE war Dolutegravir + ABC/3TC weiterhin gegenüber EFV/TDF/FTC überlegen (Virussuppression bei 80 % versus 72 %, Therapieunterschied 8,0 % (2,3; 13,8), p = 0,006), mit einem adjustierten mittleren Anstieg der CD4+-Zellzahl von 325 bzw. 281 Zellen/mm3. Zu Woche 144 der offenen Phase von SINGLE blieb die Virussuppression erhalten, der Dolutegravir+ABC/3TC-Arm (71 %) war dem EFV/TDF/FTC-Arm (63 %) überlegen, der Unterschied der Behandlungen betrug 8,3 % (2,0; 14,6).

In FLAMINGO (ING114815), einer offenen, randomisierten und verumkontrollierten Studie, erhielten 484 HIV-1-infizierte, antiretroviral nicht vorbehandelte Erwachsene einmal täglich entweder 50 mg Dolutegravir (n = 242) oder 800 mg/100 mg Darunavir/Ritonavir (DRV/r) (n = 242), jeweils zusammen mit entweder ABC/3TC oder TDF/FTC. Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 34 Jahre alt, 15 % waren weiblich, 28 % nicht-kaukasischer Abstammung, 10 % wiesen eine Hepatitis-B- und oder Hepatitis-C-Koinfektion auf und 3 % gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsarme waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar. Zu Woche 48 war der Dolutegravir-Arm (90 %) gegenüber dem DRV/r-Arm (83 %) hinsichtlich der Virussuppression (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) überlegen. Der adjustierte Therapieunterschied und das entsprechende 95 %-Konfidenzintervall betrugen 7,1 % (0,9; 13,2), p = 0,025. Zu Woche 96 war der Dolutegravir-Arm (80 %) gegenüber dem DRV/r-Arm (68 %) hinsichtlich der Virussuppression überlegen (adjustierter Unterschied der Behandlungen [Dolutegravir-(DRV+RTV)]: 12,4 %; 95 % KI: [4,7; 20,2]).

In GEMINI-1 (204861) und GEMINI-2 (205543), identische, randomisierte, doppelblinde Studien über 148 Wochen, wurden 1433 HIV-1-infizierte antiretroviral nicht vorbehandelte erwachsene Patienten entweder mit einem einmal täglichen Arzneimittelregime aus zwei antiretroviralen Wirkstoffen bestehend aus Dolutegravir 50 mg plus Lamivudin 300 mg oder einem einmal täglichen Dreifachregime aus Dolutegravir 50 mg plus der Fixdosiskombination TDF/FTC behandelt. Patienten mit Plasma HIV-1-RNA von 1000 Kopien/ml bis ≤ 500.000 Kopien/ml beim Screening wurden eingeschlossen. In der gepoolten Analyse betrug das mediane Alter der Patienten zu Studienbeginn 33 Jahre; 15 % waren weiblich, 31 % nicht-kaukasischer Abstammung, 6 % wiesen eine Hepatitis-C-Koinfektion auf und 9 % gehörten dem CDC-Stadium 3 an. Ungefähr ein Drittel der Patienten war mit einem HIV non-B Subtyp infiziert. Die Behandlungsarme waren in Bezug auf diese Charakteristika ähnlich. Zu Woche 48 war der Dolutegravir plus Lamivudin-Arm gegenüber dem Dolutegravir plus TDF/FTC-Arm hinsichtlich der Virussuppression (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) nicht-unterlegen, wie in Tabelle 6 dargestellt. Die Ergebnisse der gepoolten Analyse stimmten mit denen der einzelnen Studien überein. Der primäre Endpunkt dieser Studien (Unterschied im Anteil an Patienten < 50 Kopien/ml Plasma-HIV-1-RNA zu Woche 48 basierend auf dem Snapshot-Algorithmus) wurde erreicht. Der adjustierte Unterschied betrug -2,6 % (95 % KI: -6,7; 1,5) für GEMINI-1 und -0,7 % (95 % KI: -4,3; 2,9) für GEMINI-2 bei einer vordefinierten Nichtunterlegenheitsspanne von 10 %.

Tabelle 6: Ansprechen in GEMINI 1 + 2 zu Woche 48 (< 50 Kopien/ml, Snapshot), gepoolte Daten

Alle Patienten Ausgangswert der HIV-1-RNA Ausgangswert der CD4 HIV-1-Subtyp	≤ 100.000 Kopien/ml > 100.000 Kopien/ml + -Zellzahl ≤ 200 Zellen/mm 3 > 200 Zellen/mm 3 B Non-B	Adjustierter Unterschied -1,7 % (95 % KI: -4,4; 1,1)	Dolutegravir + 3TC	(N = 716) n/N (%) 655/716 (91) 526/576 (91) 129/140 (92) 605/653 (93) 424/467 (91) 231/249 (93)	50/63 (79)		Dolutegravir + TDF/FTC (N = 717) 669/717 (93) 531/564 (94) 138/153 (90) 618/662 (93) 452/488 (93) 217/229 (95)	n/N (%) 51/55 (93)	a
Rebound bis zu Woche 48	b				6 (< 1)			4 (< 1)
Mittlere Veränderung der CD4 Zellzahl vom Ausgangswert zu Woche 48, Zellen/mm a Adjustiert für Baseline Stratifizierungsfaktoren: Plasma HIV-1-	+ - 3				RNA (≤ 100.000 Kopien/ml vs.	224			217
> 100.000 Kopien/ml) und CD4 b Bestätigte Plasma HIV-1-	+ - Zellzahl (≤ RNA ≥ 200 Kopien/ml nach zuvor bestätigter Virussuppression bei	200 Zellen/mm		3	vs. > 200 Zellen/mm	3).
< 200 Kopien/ml.

Zu Woche 96 und 144 der GEMINI-Studien war die untere Grenze des 95 %-Konfidenzintervalls für den adjustierten Behandlungsunterschied bezüglich der Anteile der Patienten mit einer HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml (Snapshot) größer als die Nichtunterlegenheitsgrenze von -10 %, sowohl für die individuellen Studien als auch für die gepoolte Analyse, siehe Tabelle 7.

Tabelle 7: Virologisches Ansprechen (Snapshot-Algorithmus) in GEMINI 1+2, gepoolte Daten zu Woche 96 und 144

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml Behandlungsunterschied (95 %-Konfidenzintervall) Virologisches Nicht-Ansprechen Gründe Daten im Untersuchungsfenster und Abbruch aufgrund fehlender Wirksamkeit Abbruch aus anderen Gründen und Wechsel der ART Keine virologischen Daten im Untersuchungsfenster zu Woche 96/Woche 144 Gründe DTG=Dolutegravir * Die Ergebnisse der gepoolten Analyse stimmen mit denen der individuellen Studien überein. † Basierend auf einer CMH-stratifizierten Analyse, die für die folgenden Baseline-Stratifizierungsfaktoren N = Anzahl der Patienten im Behandlungsarm	† ≥ 50 Kopien/ml ≥ 50 Kopien/ml Abbruch der Studie aufgrund von unerwünschtem Ereignis oder Tod Abbruch der Studie aus anderen Gründen Loss to Follow-up Einverständniserklärung widerrufen Abweichungen vom Protokoll Entscheidung des Arztes Fehlende Daten im Untersuchungsfenster, aber weiterhin in der Studie angepasst wurde: Plasma HIV-1-RNA (≤ 100.000 Zellen/ml vs. > 100.000 Zellen/ml) und CD4 (≤ 200 Zellen/mm 3 vs. > 200 Zellen/mm 3); gepoolte Analyse auch nach Studien stratifiziert; bewertet unter Verwendung einer Nichtunterlegenheitsgrenze von 10 %.	Gepoolte Daten aus GEMINI-1 und GEMINI-DTG + 3TC N = 716 86 % -3,4 % (-6,7; 0,0) 3 % < 1 % 1 % < 1 % < 1 % 11 % 3 % 8 % 3 % 3 % 1 % 1 % 0 %	Woche 96	DTG + TDF/FTC N = 717 90 % 2 % < 1 % < 1 % < 1 % < 1 % 9 % 3 % 5 % 1 % 2 % 1 % < 1 % < 1 %	2 *	DTG + 3TC N = 716 82 % -1,8 % (-5,8; 2,1) 3 % < 1 % 1 % < 1 % < 1 % 15 % 4 % 11 % 3 % 4 % 2 % 2 % < 1 %	Woche 144	DTG + TDF/FTC N = 717 84 % 3 % < 1 % < 1 % 2 % < 1 % 14 % 4 % 9 % 3 % 3 % 1 % 1 % < 1 % + -Zellzahl
Die mittlere Zunahme der CD4	+ -T-Zellzahlen zu Woche 144 betrug 302 Zellen/mm						3 im Dolutegravir-

plus Lamivudin-Arm und 300 Zellen/mm3 im Dolutegravir- plus Tenofovir/Emtricitabin-Arm.

Behandlungsbedingte Resistenz bei nicht vorbehandelten Patienten mit Therapieversagen Über 96 Behandlungswochen in SPRING-2 und FLAMINGO sowie 144 Behandlungswochen in SINGLE zeigten sich in den Behandlungsarmen mit Dolutegravir keine behandlungsbedingten Primärresistenzen gegenüber der Klasse der Integrase-Inhibitoren oder NRTIs. In den Vergleichsarmen traten bei Patienten, die in FLAMINGO mit Darunavir/r behandelt wurden, ebenfalls keine behandlungsbedingten Resistenzen auf. In SPRING-2 traten im RAL-Arm bei vier Patienten mit Therapieversagen Hauptmutationen gegen NRTI und bei einem Patienten Resistenz gegen Raltegravir auf. In SINGLE traten im EFV/TDF/FTC-Arm bei sechs Patienten mit Therapieversagen NNRTI-Resistenz-assoziierte Mutationen auf, und ein Patient entwickelte eine NRTI-Hauptmutation. In den GEMINI-1- und GEMINI-2-Studien zeigte sich über 144 Wochen weder im Dolutegravir + 3TC-Arm noch im Dolutegravir + TDF/FTC-Vergleichsarm eine Resistenzentwicklung gegenüber der Klasse der Integrase-Inhibitoren oder der NRTIs.

Patienten mit vorausgegangenem Therapieversagen, aber ohne Vorbehandlung mit Integrase-Inhibitoren In der internationalen, multizentrischen, doppelblinden SAILING-Studie (ING111762) wurden 719 HIV-1-infizierte, ART-vorbehandelte Erwachsene randomisiert und erhielten entweder Dolutegravir 50 mg einmal täglich oder Raltegravir 400 mg zweimal täglich, zusammen mit einem vom Prüfarzt ausgewählten Hintergrundregime aus bis zu zwei Wirkstoffen (darunter mindestens eine voll wirksame Substanz). Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 43 Jahre alt, 32 % waren weiblich, 50 % waren nicht-kaukasischer Abstammung, 16 % wiesen eine Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion auf und 46 % gehörten der CDC-Klasse C an. Zu Studienbeginn wiesen alle Patienten HI-Viren mit einer Resistenz in mindestens 2 ART-Klassen auf, bei 49 % der Patienten lagen Viren mit einer Resistenz in mindestens 3 ART-Klassen vor.

48-Wochen-Ergebnisse für SAILING (auch aufgeschlüsselt nach den wichtigsten Kovariablen zu
Studienbeginn) sind in Tabelle 8 zusammengefasst.

Tabelle 8: Ansprechen in SAILING nach 48 Wochen (FDA Snapshot-Algorithmus, < 50 Kopien/ml)

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml Adjustierter Unterschied zwischen Behandlungsgruppen Virologisches Nicht-Ansprechen Ausgangswert der Viruslast (Kopien/ml) ≤ > 50.000 Kopien/ml Ausgangswert der CD4 < 50 50 bis < 200 200 bis < 350 ≥ Hintergrundtherapie Genotypischer Empfindlichkeits-Score* < 2 Genotypischer Empfindlichkeits-Score* = 2 DRV-Anwendung im Hintergrundregime Geschlecht Männlich Weiblich Ethnische Zugehörigkeit Kaukasische Abstammung Afroamerikanische/Afrikanische Abstammung/Andere Alter (Jahre) < 50 ≥ HIV-Subtyp Clade B Clade C Sonstige Mittlerer Anstieg der CD4 ‡ Adjustiert für Stratifizierungsfaktoren zu Studienbeginn. § 4 Patienten wurden wegen der Datenintegrität an einem Studienzentrum von der Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen. * Der genotypische Empfindlichkeits-Score (GSS) war definiert als Gesamtzahl der ARTs im Hintergrundregime, gegenüber denen das Virusisolat eines Patienten zu Studienbeginn gemäß genotypischen Resistenztests empfindlich war.

50.000 Kopien/ml 350 Keine Anwendung von DRV Anwendung von DRV, mit primärer PI-Mutation Anwendung von DRV, ohne primäre PI-Mutation 50 †

‡ HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml, nach Kovariablen zu Studienbeginn + -Zellzahl (Zellen/mm 3) + -Zellzahl (Zellen/mm 3)

Dolutegravir 50 mg einmal täglich + Hintergrundregime 186/249 (75 %) 155/216 (72 %) 143/214 (67 %) 172/247 (70 %) 133/178 (75 %) 118/175 (67 %) 196/269 (73 %) 173/241 (72 %)

N = 354 7,4 % (95 % KI: 0,7 %; 14,2 %) 65/105 (62 %) 33/62 (53 %) 77/111 (69 %) 64/82 (78 %) 77/99 (78 %) 96/138 (70 %) 58/68 (85 %) 50/72 (69 %) 79/107 (74 %) 55/85 (65 %) 34/55 (62 %) 43/57 (75 %)

§ 71 % 20 % 162

zweimal täglich + Hintergrundregime 180/254 (71 %) 129/192 (67 %) 101/169 (60 %) 126/209 (60 156/238 (66 %) 125/175 (71 %) 105/185 (57 %) 172/277 (62 %) 159/246 (65 %)

RAL 400 mg N = 361 50/107 (47 %) 30/59 (51 %) 76/125 (61 %) 53/79 (67 %) 71/98 (72 %) 50/75 (67 %) 54/77 (70 %) 74/123 (60 %) 58/84 (69 %) 29/48 (60 %) 42/67 (63 %)

§ 64 % 28 %%) 153

† Andere Subtypen umfassten: komplex (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), alle anderen < 10.

In der SAILING-Studie wurde nach 48 Wochen im Tivicay-Arm eine statistisch überlegene
Virussuppression (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) von 71 % gegenüber 64 % im Raltegravir-Arm
erreicht (p = 0,03).

Unter Tivicay kam es statistisch seltener zu einem Therapieversagen aufgrund einer
behandlungsbedingten Integrase-Resistenz (4/354, 1 %) als unter Raltegravir (17/361, 5 %)
(p = 0,003) (für Details siehe oben im Abschnitt „Resistenz in vivo“).

davon wurde bei 133 Patienten beim Screening eine Integrase-Inhibitor-Resistenz der HI-Viren festgestellt, bei 50 Patienten lagen Nachweise für eine Resistenz nur in der Anamnese vor (und nicht beim Screening). Raltegravir/Elvitegravir war bei 98 der 183 Patienten Teil des versagenden Regimes (bei den anderen Patienten Teil der vorherigen, versagenden Therapie). Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 48 Jahre alt, 23 % waren weiblich, 29 % waren nicht-kaukasischer Abstammung und 20 % wiesen eine Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion auf. Die CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag im Median bei 140 Zellen/mm3, die Dauer der vorausgegangenen ART betrug im Median 14 Jahre und 56 % der Patienten gehörten der CDC-Klasse C an. Die Patienten wiesen zu Studienbeginn Viren mit einer ART-Mehrklassen-Resistenz auf: 79 % wiesen ≥ 2 NRTI-, 75 % ≥ 1 NNRTI- und 71 % ≥ 2 PI-Hauptmutationen auf; bei 62 % lag ein nicht-R5-tropes Virus vor.

Die mittlere Änderung der HIV-RNA am Tag 8 gegenüber dem Wert zu Studienbeginn (primärer Endpunkt) betrug -1,4 log10 Kopien/ml (95 % KI -1,3 bis -1,5 log10, p < 0,001). Das Ansprechen war, wie in Tabelle 9 gezeigt, mit dem Integrase-Inhibitor-Mutationsmuster zu Studienbeginn assoziiert.

Tabelle 9: Virologisches Ansprechen (Tag 8) nach 7 Tagen funktioneller Monotherapie bei
Patienten mit RAL/EVG als Teil des aktuell versagenden Regimes, VIKING 3
Ausgangs-Parameter Dolutegravir 50 mg zweimal täglich
N = 88*

n Mittlere (SD) Plasma- Median
HIV-1-RNA log10 c/ml
Integrase-Mutationsmuster zu
Studienbeginn mit fortlaufender
RAL/EVG-Therapie
Andere Primärmutation als 48 -1,59 (0,47) -1,64
Q148H/K/Ra
Q148+1 Sekundärmutationb 26 -1,14 (0,61) -1,08
Q148+≥2 Sekundärmutationenb 14 -0,75 (0,84) -0,45

Von 98 Patienten mit RAL/EVG als Teil des aktuell versagenden Regimes hatten 88 Patienten Viren mit nachweisbaren primären INI-Mutationen zu Therapiebeginn und eine an Tag 8 auswertbare HIV-1-RNA-Bestimmung a Einschließlich der primären Integrase-Resistenzmutationen N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q b Sekundär-Mutationen G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

Bei Patienten, deren HI-Viren zu Studienbeginn keine Primärmutation aufwiesen (n = 60) (d. h.

RAL/EVG ist nicht Teil der aktuellen versagenden Therapie) wurde eine Abnahme der Viruslast von 1,63 log10 an Tag 8 ermittelt.

Nach der Phase mit funktioneller Monotherapie hatten die Patienten Gelegenheit, wenn möglich, ihr Hintergrundregime zu optimieren. Die Gesamtansprechrate zu Woche 24 (69 %, 126/183) blieb im Allgemeinen bis zu Woche 48 erhalten, mit 116/183 (63 %) Patienten mit HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml (ITT-E, FDA Snapshot-Algorithmus). Nachdem die Patienten, die die Therapie aufgrund fehlender Wirksamkeit abgebrochen hatten, und die Patienten mit wesentlichen Protokollabweichungen (inkorrekte Dolutegravir-Dosierung, Einnahme nicht erlaubter Komedikation) ausgeschlossen wurden, d. h. bei der sogenannten „Virological Outcome (VO)-Population“, betrugen die entsprechenden Ansprechraten 75 % (120/161, Woche 24) und 69 % (111/160, Woche 48).

Das Ansprechen war geringer, wenn zu Studienbeginn die Q148-Mutation vorlag, insbesondere bei Vorliegen von ≥ 2 zusätzlichen Sekundärmutationen (siehe Tabelle 10). Der Gesamt-Empfindlichkeits-Score (OSS, Overall Susceptibility Score) für die optimierte Hintergrundtherapie (OBT) zeigte weder einen Zusammenhang mit dem Ansprechen zu Woche 24 noch mit dem Ansprechen zu Woche 48.

Tabelle 10: Ansprechen nach Resistenz bei Studienbeginn, VIKING-3 VO-Population (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml, FDA Snapshot-Algorithmus)

			Woche 24 (N = 161)				Woche 48 (N = 160)
IN-Mutations-Gruppe Keine Integrase-Primär-Mutationen 1 Andere Primärmutationen als Q148H/K/R 2 Q148 + 1 Sekundär-Mutation 3 Q148 + ≥2 Sekundär - Mutationen 3 1 Nur historische oder phänotypische Evidenz für eine INI-Resistenz. 2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q 3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I OSS (Gesamtempfindlichkeits-Score): kombinierte genotypische und phänotypische Resistenz (Monogram Biosciences Net Assessment)	OSS = 0 2/2 (100 %) 15/20 (75 %) 19/21 (90 %) 9/12 (75 %) 2/2 (100 %) 2/2 (100 %) 8/12 (67 %) 10/17 (59 %) 1/2 (50 %) 2/11 (18 %) 1/3 (33 %)	OSS = 1 20/20 (100 %)	OSS = 2 21/27 (78 %) 8/10 (80 %)	OSS > 2	--	Gesamt 45/55 (82 %) 51/59 (86 %) 20/31 (65 %) 4/16 (25 %)	Gesamt 38/55 (69 %) 50/58 (86 %) 19/31 (61 %) 4/16 (25 %)
In VIKING-3 betrug, basierend auf den beobachteten Daten, der mediane Anstieg der CD4 gegenüber Studienbeginn 61 Zellen/mm	3	zu Woche 24 und 110 Zellen/mm			3 zu Woche 48.		+ -Zellzahl

In der doppelblinden, Placebo-kontrollierten VIKING-4-Studie (ING116529) wurden 30 HIV-1-infizierte, ART-vorbehandelte Erwachsene mit HI-Viren mit primärer genotypischer Integrase-Inhibitor-Resistenz beim Screening randomisiert und erhielten zusammen mit dem aktuell versagenden Regime entweder 7 Tage lang zweimal täglich 50 mg Dolutegravir oder Placebo, gefolgt von einer unverblindeten Phase, in der alle Patienten Dolutegravir erhielten. Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 49 Jahre alt, 20 % waren weiblich, 58 % waren nicht-kaukasischer Abstammung und 23 % wiesen eine Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion auf. Die CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag im Median bei 160 Zellen/mm3, die Dauer der vorausgegangenen ART betrug im Median 13 Jahre und 63 % der Patienten gehörten der CDC-Klasse C an. Die Patienten wiesen zu Studienbeginn Viren mit einer ART-Resistenz gegen mehrere Klassen auf: 80 % hatten ≥ 2 NRTI-, 73 % ≥ 1 NNRTI- und 67 % ≥ 2 PI-Hauptmutationen; bei 83 % lag ein nicht-R5-tropes Virus vor. Sechzehn der 30 Patienten (53 %) wiesen zu Studienbeginn HI-Viren mit einer Mutation an der Position Q148 auf. Der primäre Endpunkt an Tag 8 zeigte, dass zweimal täglich 50 mg Dolutegravir gegenüber Placebo überlegen war, mit einer adjustierten mittleren Behandlungsdifferenz für die Veränderung der Plasma-HIV-1-RNA gegenüber Studienbeginn von -1,2 log10 Kopien/ml (95 % KI - 1,5 bis -0,8 log10 Kopien/ml, p < 0,001). Das Ansprechen an Tag 8 in dieser Placebo-kontrollierten Studie stimmte mit dem in VIKING-3 (nicht Placebo-kontrolliert) gezeigten überein, auch aufgeschlüsselt nach Integrase-Resistenz-Kategorien bei Studienbeginn. Zu Woche 48 wiesen 12 der 30 Patienten (40 %) < 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml auf (ITT-E, Snapshot-Algorithmus).

In einer kombinierten Analyse der VIKING-3- und der VIKING-4-Studie (n = 186, VO-Population) betrug zu Woche 48 der Anteil an Patienten mit < 50 HIV-RNA-Kopien/ml 123 von 186 (66 %). Der Anteil an Patienten mit < 50 HIV-RNA-Kopien/ml betrug 96 von 126 (76 %), wenn keine Q148-Mutationen vorlagen, sie betrug 22 von 41 (54 %) bei Vorliegen einer Q148-Mutation + 1 Sekundärmutation und betrug 5 von 19 (26 %) bei Vorliegen einer Q148-Mutation + ≥ 2 Sekundärmutationen.

Kinder und Jugendliche

In einer laufenden 48-wöchigen, multizentrischen, unverblindeten Phase-I/II-Studie (P1093/ING112578) wurden die pharmakokinetischen Parameter, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Dolutegravir in Form von Filmtabletten und dispergierbaren Tabletten bei einmal täglicher Dosierung in Kombinationsregimen bei HIV-1-infizierten Säuglingen, Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥ 4 Wochen bis < 18 Jahren untersucht. Die Mehrheit der Patienten war vorbehandelt.

Die Wirksamkeitsergebnisse (Tabelle 11) schließen Patienten ein, die entweder die empfohlene Dosis von Filmtabletten oder dispergierbaren Tabletten einmal täglich erhielten.

Tabelle 11: Antivirale und immunologische Aktivität zu Woche 24 und Woche 48 bei Kindern und Jugendlichen

Anteil der Teilnehmer mit einer HIV RNA < 50 Kopien/ml a, b Anteil der Teilnehmer mit einer HIV RNA < 400 Kopien/ml b Änderung der CD4 + -Zellzahl gegenüber Baseline (Zellen/mm 3)	42/75 62/75 Median (n) 145 (72)	n/N	Woche 24 N = 75	% (95 % KI) (44,1; 67,5) (72,2; 90,4) (Q1, Q3) (-64; 489)	56 82,7	43/66 53/66 Median (n) 184 (62)	n/N	Woche 48 N = 66	% (95 % KI) (52,4; 76,5) (68,7; 89,1) (Q1, Q3) (-179; 665)	65,2 80,3
Prozentuale Änderung der CD4 + - Zellzahl gegenüber Baseline	6 (72)			(2,5; 10)		8 (62)			(0,4; 11)

Q1, Q3 = 1. beziehungsweise 3.Quartil.

a Ergebnisse < 200 Kopien/ml bei der Bestimmung der HIV-1-RNA (wobei ein LLOD von 200 Kopien/ml verwendet wurde) wurden in dieser Analyse als > 50 Kopien/ml angegeben b Snapshot-Algorithmus wurde in dieser Analyse verwendet

Bei Patienten mit virologischem Versagen erwarben 5/36 die Integraseinhibitor-Substitution G118R. Von diesen fünf wurden bei vier Patienten zusätzlich folgende Integrase-assoziierte Substitutionen berichtet: L74M, E138E/K, E92E/Q und T66I. Für vier der fünf Patienten, bei denen G118R auftrat, waren phänotypische Daten verfügbar. Der Dolutegravir FC (fold change verglichen mit dem Wildtyp-Virus) für die HI-Viren dieser vier Patienten reichte von 6- bis 25-fach.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Tivicay eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien bei HIV-infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 4 Wochen bis < 6 Jahren gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Dolutegravir plus Lamivudin als ein Arzneimittelregime aus zwei antiretroviralen Wirkstoffen bei Kindern und Jugendlichen vor.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Dolutegravir zeigt bei gesunden Probanden und bei HIV-infizierten Patienten eine ähnliche Pharmakokinetik. Die Variabilität der Pharmakokinetik ist niedrig bis moderat. In Phase-I-Studien bei gesunden Probanden lag die interindividuelle Variabilität (CVb%) für AUC und Cmax zwischen ca. 20 bis 40 % und für Cτ zwischen 30 bis 65 % über die Studien hinweg. Bei HIV-infizierten Patienten war die interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter von Dolutegravir größer als bei gesunden Probanden. Die intraindividuelle Variabilität (CVw%) ist geringer als die interindividuelle Variabilität.

Filmtabletten und dispergierbare Tabletten haben nicht dieselbe Bioverfügbarkeit. Die relative Bioverfügbarkeit dispergierbarer Tabletten ist verglichen mit den Fimtabletten ungefähr um das 1,6-Fache höher. Daher hat eine 50 mg-Dolutegravir-Dosis angewendet in Form von Filmtablette(n) eine vergleichbare Exposition wie eine 30 mg-Dolutegravir-Dosis angewendet in Form von 6 x 5 mg dispergierbare Tabletten. Gleichermaßen wird eine 40 mg-Dolutegravir-Dosis angewendet in Form von 4 x 10 mg Filmtabletten eine vergleichbare Exposition erreichen wie eine 25 mg-Dolutegravir-Dosis angewendet in Form von 5 x 5 mg dispergierbare Tabletten.

Resorption

Dolutegravir wird nach oraler Anwendung rasch resorbiert, mit einem medianen Tmax von 1 bis 3 Stunden nach der Einnahme einer Filmtablette oder einer Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

Nahrungsmittel führten zu einer höheren und verzögerten Resorption von Dolutegravir. Die Bioverfügbarkeit von Dolutegravir ist von der Zusammensetzung der Mahlzeit abhängig: Mahlzeiten mit niedrigem, mittlerem oder hohem Fettgehalt erhöhten bei Filmtabletten die AUC(0-∞) von Dolutegravir um 33 %, 41 %, bzw. 66 %, erhöhten die Cmax um 46 %, 52 % bzw. 67 % und verlängerten Tmax von 2 Stunden bei Anwendung im Nüchternzustand auf 3, 4 bzw. 5 Stunden. Diese Anstiege können bei bestimmten Integrase-Inhibitor-Resistenzen klinisch relevant sein. Als Vorsichtsmaßnahme wird deshalb empfohlen, dass Patienten, die mit einem HI-Virus mit Integrase-Inhibitor-Resistenz infiziert sind, Tivicay zusammen mit einer Mahlzeit einnehmen (siehe Abschnitt 4.2).

Die absolute Bioverfügbarkeit von Dolutegravir wurde nicht untersucht.

Verteilung

Basierend auf in vitro-Daten weist Dolutegravir eine hohe Plasmaproteinbindung auf (> 99 %). Gemäß einer populationspharmakokinetischen Analyse beträgt das scheinbare Verteilungsvolumen bei HIV-infizierten Patienten 17 l bis 20 l. Die Bindung von Dolutegravir an Plasmaproteine ist unabhängig von der Dolutegravir-Konzentration. Das Konzentrationsverhältnis Gesamtblut zu Plasma der Arzneistoff-bezogenen Radioaktivität lag im Mittel zwischen 0,441 und 0,535, was darauf hinweist, dass die Bindung der Radioaktivität an zelluläre Blutbestandteile minimal ist. Die ungebundene Fraktion von Dolutegravir im Plasma ist bei niedrigen Serumalbuminkonzentrationen (< 35 g/l), wie bei Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung gezeigt, erhöht.

Dolutegravir ist in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) nachweisbar. Bei 13 nicht vorbehandelten
Patienten mit einem Therapieschema aus Dolutegravir und Abacavir/Lamivudin lag die mittlere
Dolutegravir-Konzentration bei 18 ng/ml (vergleichbar mit der Plasmakonzentration des
ungebundenen Wirkstoffs, und über der IC50).

Dolutegravir ist im weiblichen und männlichen Genitaltrakt nachweisbar. Die AUC in der Zervikal- und Vaginalflüssigkeit, dem Zervikalgewebe und dem Vaginalgewebe entsprach 6-10 % der Plasma-AUC im Steady-State. Im Sperma betrug die AUC 7 % und im Rektalgewebe 17 % der Plasma-AUC im Steady-State.

Biotransformation

Dolutegravir wird hauptsächlich durch Glucuronidierung über UGT1A1 und in geringem Maße über CYP3A metabolisiert. Dolutegravir ist die im Plasma überwiegend zirkulierende Verbindung; die renale Ausscheidung in unveränderter Form ist gering (< 1 % der Dosis). 53 % der gesamten oralen Dosis werden unverändert im Stuhl ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob dies vollständig oder teilweise über nicht adsorbierten Wirkstoff oder biliäre Ausscheidung des Glucuronidat-Konjugats, das im Darmlumen weiter zur Ausgangsverbindung abgebaut werden kann, erfolgt. 32 % der gesamten oralen Dosis werden in Form des Ether-Glucuronid von Dolutegravir (18,9 % der Gesamtdosis), des N-dealkylierten Metaboliten (3,6 % der Gesamtdosis) und einem Metaboliten, der durch Oxidation am Benzyl-Kohlenstoff gebildet wird (3,0 % der Gesamtdosis), über den Urin ausgeschieden.

Arzneimittelwechselwirkungen

In vitro zeigte Dolutegravir keine direkte oder nur eine schwache Hemmung (IC50 > 50 µM) der Cytochrom-P450-Enzyme (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT)1A1 oder UGT2B7 bzw. der Transporter P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 oder MRP4. In vitro bewirkte Dolutegravir keine Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4. Basierend auf diesen Daten ist nicht damit zu rechnen, dass Dolutegravir einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln ausübt, die Substrate der wichtigsten Enzyme oder Transporter sind (siehe Abschnitt 4.5).

In vitro war Dolutegravir kein Substrat der humanen Transportsysteme OATP1B1, OATP1B3 oder OCT1.

Elimination

Dolutegravir hat eine terminale Halbwertzeit von ca. 14 Stunden. Basierend auf einer
populationspharmakokinetischen Analyse beträgt die scheinbare orale Clearance (CL/F) bei HIV-
infizierten Patienten etwa 1 l/h.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Linearität der Pharmakokinetik von Dolutegravir ist abhängig von Dosis und Darreichungsform. Nach oraler Anwendung von Dolutegravir in Form von Filmtabletten zeigte Dolutegravir im Allgemeinen eine nichtlineare Pharmakokinetik mit einem unterproportionalen Anstieg der Plasmaspiegel im Dosisbereich zwischen 2 und 100 mg; jedoch scheint der Anstieg der Dolutegravir-Plasmaspiegel im Bereich von 25 mg bis 50 mg bei der Darreichungsform in Form von Filmtabletten dosisproportional zu sein. Mit 50 mg Filmtabletten zweimal täglich hat sich im Vergleich zu 50 mg Filmtabletten einmal täglich die Exposition über 24 Stunden ungefähr verdoppelt.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

In einer randomisierten Dosisfindungsstudie (ING111521) zeigten HIV-1-infizierte Patienten, die mit einer Dolutegravir-Monotherapie behandelt wurden, eine schnelle und dosisabhängige antivirale Aktivität, mit einer mittleren Abnahme des HIV-1-RNA-Werts um 2,5 log10 an Tag 11 für die 50 mg-Dosis. Dieses antivirale Ansprechen blieb in der 50 mg-Gruppe, die die Filmtabletten erhielten, für 3 bis 4 Tage nach der letzten Dosis erhalten.

Eine PK/PD-Modellierung unter Verwendung gepoolter Daten aus klinischen Studien bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten Viren deutet darauf hin, dass eine Erhöhung der Dosis von zweimal täglich 50 mg Filmtabletten auf zweimal täglich 100 mg Filmtabletten die Wirksamkeit von Dolutegravir bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten Viren und eingeschränkten Behandlungsoptionen aufgrund einer fortgeschrittenen Mehrklassen-Resistenz erhöhen könnte.

Bezüglich der Ansprechrate (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) zu Woche 24 wurde bei Patienten mit Viren, die eine Mutation an der Position Q148 und ≥ 2 der Sekundärmutationen G140A/C/S, E138A/K/T, L74I aufweisen, ein Anstieg von 4-18 % prognostiziert. Obwohl diese simulierten Ergebnisse bisher nicht in klinischen Studien bestätigt wurden, könnte diese hohe Dosis bei Vorliegen einer Q148-Mutation + ≥ 2 der Sekundärmutationen G140A/C/S, E138A/K/T, L74I bei Patienten mit insgesamt eingeschränkten Behandlungsoptionen aufgrund einer fortgeschrittenen Mehrklassen-Resistenz in Betracht gezogen werden. Es liegen keine klinischen Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit der Dosierung von zweimal täglich 100 mg Filmtabletten vor. Die gleichzeitige Behandlung mit Atazanavir erhöht die Exposition von Dolutegravir deutlich und sollte nicht in Kombination mit dieser hohen Dosis verwendet werden, da die Sicherheit der resultierenden Dolutegravir-Exposition nicht erwiesen ist.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik einer einmal täglichen Gabe von Dolutegravir in Form von Filmtabletten und dispergierbaren Tabletten bei HIV-1-infizierten Säuglingen, Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥ 4 Wochen bis < 18 Jahren wurde in zwei laufenden Studien (P1093/ING112578 und ODYSSEY/201296) untersucht. Die simulierten Steady-State Plasmakonzentrationen bei einmal täglicher Dosierung sind in Tabelle 12 für die verschiedenen Gewichtsbänder zusammengefasst.

Tabelle 12: Zusammenfassung der simulierten Dolutegravir PK Parameter bei einmal täglicher Dosierung nach Gewichtsband bei HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen

		Ziel: Geometrischer Mittelwert						(37 - 134)	46	(697 - 2260)	995
Gewichtsba	nd (kg)		Dolutegravir Darreichungsform	a	Einmal tägliche Dosierung (mg)		Geometrischer Mittelwert (90 % KI) C max (µ g/ml)	PK Parameter AUC (µ	0-24h g*h/ml)	(ng/ml)	C 24h
3 bis < 6				DT		5	4,02 (2,12; 7,96)	(21,6; 115)	49,4	(247; 3830)	1070
6 bis < 10		b		DT		10	5,90 (3,23; 10,9)	(30,4; 151)	67,4	(257; 4580)	1240
6 bis < 10		c		DT		15	6,67 (3,75; 12,1)	(30,6; 154)	68,4	(158; 4150)	964
10 bis < 14				DT		20	6,61 (3,80; 11,5)	(28,9; 136)	63,1	(102; 3340)	719
14 bis < 20				DT		25	7,17 (4,10; 12,6)	(32,1; 151)	69,5	(122; 3780)	824
				FCT		40	6,96 (3,83; 12,5)	(33,7; 156)	72,6	(150; 4260)	972
20 bis < 25				DT		30	7,37 (4,24; 12,9)	(33,3;156)	72,0	(137; 3960)	881
				FCT		50	7,43 (4,13; 13,3)	(36,8; 171)	78,6	(178; 4690)	1080
25 bis < 30				FCT		50	6,74 (3,73; 12,1)	(33,2; 154)	71,4	(162; 4250)	997
30 bis < 35				FCT		50	6,20 (3,45; 11,1)	(30,5; 141)	66,6	(154; 4020)	944
	≥ 35			FCT		50	4,93 (2,66; 9,08)	(24,4; 118)	54,0	(142; 3310)	814
DT = dispergierbare Tablette FCT = Filmtablette a. b. c.	Die Bioverfügbarkeit von Dolutegravir DT ist ~1,6-fach höher als die der Dolutegravir FCT. < 6 Monate alt ≥ 6 Monate alt

Die simulierte Steady-State Plasmakonzentrationen bei der alternativ empfohlenen zweimal täglichen Dosierung sind in Tabelle 13 für die verschiedenen Gewichtsbänder zusammengefasst. Im Gegensatz zur einmal täglichen Dosierung wurden die simulierten Daten für die alternative zweimal tägliche Dosierung nicht in klinischen Studien bestätigt.

Tabelle 13: Zusammenfassung der simulierten Dolutegravir PK Parameter bei alternativer zweimal täglicher Dosierung nach Gewichtsband bei HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen

Gewichtsband	(kg)	Dolutegravir Darreichungsfo	rm a	Zweimal tägliche Dosierung (mg)		Geometrischer Mittelwert (90 % KI) C max (µ g/ml)	PK Parameter AUC (µ g*h/mL)	0-12h	C 12h (ng/mL)
6 bis < 10	b		DT		5	4,28 (2,10; 9,01)	(14,6; 71,4)	31,6 (509; 5330)	1760
6 bis < 10	c		DT		10	6,19 (3,15; 12,6)	(19,4; 96,9)	43,6 (565; 6960)	2190
10 bis < 14			DT		10	4,40 (2,27; 8,68)	(13,5; 66,0)	30,0 (351; 4480)	1400
			DT		15	5,78 (2,97; 11,4)	(17,6; 86,3)	39,6 (482; 6070)	1890
14 bis < 20			FCT		20	4,98 (2,55; 9,96)	(16,5; 77,4)	35,9 (496; 5650)	1840
			DT		15	5,01 (2,61; 9,99)	(15,8; 76,5)	34,7 (455; 5360)	1690
20 bis < 25			FCT		25	5,38 (2,73; 10,8)	(18,1; 85,4)	39,2 (567; 6250)	2040
			DT		15	4,57 (2,37; 9,05)	(14,6; 69,1)	32,0 (414; 4930)	1580
25 bis< 30			FCT		25	4,93 (2,50; 9,85)	(16,4; 77,4)	35,9 (530; 5760)	1910
30 bis < 35			FCT		25	4,54 (2,31; 9,10)	(15,3; 72,4)	33,3 (494; 5400)	1770
	≥ 35		FCT		25	3,59 (1,76; 7,36)	(12,1; 58,3)	26,8 (425; 4400)	1470
DT = dispergierbare Tablette FCT = Filmtablette a. Die Bioverfügbarkeit von Dolutegravir DT ist ~1,6-fach höher als die der Dolutegravir FCT. b. < 6 Monate alt c. ≥ 6 Monate alt

Ältere Patienten

Eine populationspharmakokinetische Analyse von Dolutegravir, bei der Daten von HIV-1-infizierten Erwachsenen herangezogen wurden, zeigte keinen klinisch relevanten Effekt des Alters auf die Dolutegravir-Exposition.

Zu Patienten, die älter als 65 Jahre sind, liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten vor.

Nierenfunktionsstörung Die renale Ausscheidung von unverändertem Wirkstoff spielt für Dolutegravir eine untergeordnete Rolle. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) wurde eine Studie zur Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 50 mg-Dolutegravir-Filmtabletten durchgeführt und mit Kontrolldaten von nierengesunden Patienten verglichen. Die Dolutegravir-Exposition war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung um ca. 40 % verringert. Der Mechanismus für diese Verminderung ist nicht bekannt. Für Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Tivicay wurde nicht bei Dialyse-Patienten untersucht.

Leberfunktionsstörung Dolutegravir wird in erster Linie über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Eine Einzeldosis von 50 mg Dolutegravir-Filmtabletten wurde bei 8 Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Grad B) und 8 gesunden Fallkontroll-Probanden angewendet. Während die Gesamt-Plasmakonzentration von Dolutegravir ähnlich war, wurde ein 1,5- bis 2-facher Anstieg der Exposition von ungebundenem Dolutegravir bei Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe beobachtet. Bei Patienten mit einer leichten bis mittelgradigen Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Die Auswirkung einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Tivicay wurde nicht untersucht.

Polymorphismen Arzneimittel-metabolisierender Enzyme Es gibt keine Anzeichen dafür, dass häufig auftretende Polymorphismen Arzneimittel-metabolisierender Enzyme die Pharmakokinetik von Dolutegravir in einem klinisch bedeutsamen Ausmaß verändern. In einer Meta-Analyse mit pharmakogenomischen Daten, die in klinischen Studien bei gesunden Probanden gesammelt wurden, hatten Patienten mit UGT1A1-Genotypen, die zu einem verzögerten Dolutegravir-Metabolismus führen (n = 7), eine um 32 % geringere Dolutegravir-Clearance und eine um 46 % höhere AUC als Patienten mit Genotypen, die mit einem normalen Metabolismus via UGT1A1 assoziiert sind (n = 41).

Geschlecht Populationspharmakokinetische Analysen, bei denen gepoolte pharmakokinetische Daten aus Phase-IIb- und Phase-III-Studien an Erwachsenen herangezogen wurden, ließen keine klinisch relevanten geschlechtsspezifischen Effekte auf die systemische Verfügbarkeit von Dolutegravir erkennen.

Ethnische Zugehörigkeit Populationspharmakokinetische Analysen, bei denen gepoolte pharmakokinetische Daten aus Phase-IIb- und Phase-III-Studien an Erwachsenen herangezogen wurden, ließen keine klinisch relevanten Effekte der ethnischen Zugehörigkeit auf die systemische Verfügbarkeit von Dolutegravir erkennen. Die Pharmakokinetik von Dolutegravir nach oraler Anwendung einer Einzeldosis bei japanischen Patienten schien vergleichbar mit den Parametern, die bei westlichen (USA) Patienten beobachtet wurden.

Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Koinfektion Eine populationspharmakokinetische Analyse deutete darauf hin, dass eine Hepatitis-C-Koinfektion keinen klinisch relevanten Effekt auf die systemische Verfügbarkeit von Dolutegravir hat. Für Patienten mit einer Hepatitis-B-Koinfektion sind nur begrenzte Daten verfügbar.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Dolutegravir hat sich in in vitro-Tests an Bakterien und Säugerzellkulturen sowie in vivo im Mikronukleustest an Nagetieren als nicht mutagen oder klastogen erwiesen. In Langzeitstudien an der Maus und der Ratte hat sich Dolutegravir als nicht karzinogen erwiesen.

Dolutegravir hatte bei Ratten bei Dosierungen bis zu 1.000 mg/kg/Tag, der höchsten untersuchten Dosis (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 24-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg zweimal täglich), keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität.

In Tierstudien zur Reproduktionstoxizität wurde nachgewiesen, dass Dolutegravir die Plazenta
passiert.

Bei oraler Verabreichung von Dolutegravir an trächtige Ratten von Tag 6 bis Tag 17 der Gestation in Dosierungen bis zu 1.000 mg/kg (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 27-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg zweimal täglich) wurde keine maternale Toxizität, Entwicklungstoxizität oder Teratogenität beobachtet.

Bei oraler Verabreichung von Dolutegravir an trächtige Kaninchen von Tag 6 bis Tag 18 der Gestation in Dosierungen bis zu 1.000 mg/kg/Tag (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 0,40-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg zweimal täglich) wurde keine Entwicklungstoxizität oder Teratogenität beobachtet. Beim Kaninchen wurde bei 1.000 mg/kg (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 0,40-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg zweimal täglich) maternale Toxizität beobachtet (verminderte Futteraufnahme, verminderte/keine Ausscheidung von Fäzes/Harn, verminderte Gewichtszunahme).

In einer Toxizitätsstudie an jungen Ratten resultierte die Gabe von Dolutegravir bei 75 mg/kg/Tag in zwei Todesfällen während der Säugezeit. In dieser Gruppe nahm die mittlere Körpergewichtszunahme während der Säugezeit unter Behandlung ab und die Abnahme blieb bei weiblichen Tieren nach der Säugezeit über die gesamte Studiendauer bestehen. Die systemische Exposition bei dieser Dosis (basierend auf der AUC) von Dolutegravir war ca. 17- bis 20-fach höher als beim Menschen bei der empfohlenen humanen pädiatrischen Exposition. Bei Jungtieren wurden im Vergleich zu erwachsenen Tieren keine neuen Zielorgane identifiziert. In einer Studie an Ratten zur prä- bzw. postnatalen Entwicklung wurde während der Säugezeit bei einer maternal toxischen Dosis (ca. das 27-Fache der humanen Exposition bei empfohlener Höchstdosis für Menschen) ein verringertes Körpergewicht der sich entwickelnden Jungtiere beobachtet.

Die Auswirkung einer Langzeitbehandlung mit täglichen hohen Dosen Dolutegravir wurde im Rahmen von Toxizitätsstudien mit wiederholter oraler Verabreichung bei Ratten (bis zu 26 Wochen) und bei Affen (bis zu 38 Wochen) untersucht. Der primäre Effekt von Dolutegravir war eine gastrointestinale Unverträglichkeit oder Reizung bei Ratten und Affen bei Dosierungen, die, bezogen auf die AUC, zu systemischen Expositionen von ca. dem 21-Fachen bzw. dem 0,82-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg zweimal täglich führen. Da die gastrointestinale (GI) Unverträglichkeit vermutlich auf die lokale Verabreichung des Wirkstoffs zurückzuführen ist, bilden die Messgrößen mg/kg oder mg/m2 angemessene Sicherheitsdeterminanten im Hinblick auf diese Form der Toxizität. Die gastrointestinale Unverträglichkeit bei Affen trat bei Dosen auf, die dem 15-Fachen der mg/kg-äquivalenten humanen Dosis (ausgehend von einer Person mit 50 kg) und dem 5-Fachen der mg/m2-äquivalenten humanen Dosis bei einer klinischen Dosis von 50 mg zweimal täglich entsprach.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Mannitol (E 421)
Mikrokristalline Cellulose
Povidon
Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz
Natriumstearylfumarat

Filmüberzug

Poly(vinylalkohol)
Titandioxid (E 171)
Macrogol
Talkum
Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172) (für 25 mg- und 50 mg-Tabletten)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Tivicay 10 mg Filmtabletten

5 Jahre

Tivicay 25 mg Filmtabletten

4 Jahre

Tivicay 50 mg Filmtabletten

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Tivicay 10 mg Filmtabletten

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Flasche fest verschlossen halten. Das Trockenmittel nicht entfernen. Das Trockenmittel nicht schlucken.

Tivicay 25 mg und 50 mg Filmtabletten

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen
erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit einem kindergesicherten Polypropylen-
Schraubverschluss und mit einem Heißsiegelverschluss mit Polyethylen-Oberfläche. Die Flaschen
enthalten 30 oder 90 Filmtabletten.

Tivicay 10 mg Filmtabletten
Jede Flasche enthält ein Trockenmittel.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/13/892/001
EU/1/13/892/002
EU/1/13/892/003
EU/1/13/892/004
EU/1/13/892/005
EU/1/13/892/006

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Januar 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 21. September 2018

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Tivicay 5 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (dispergierbare Tablette) enthält
Dolutegravir-Natrium, entsprechend 5 mg Dolutegravir.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

Weiße, runde, bikonvexe Tabletten mit einem Durchmesser von ungefähr 6 mm, die auf einer Seite mit der Prägung „SV H7S“ und auf der anderen Seite mit der Prägung „5“ versehen sind.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Tivicay sollte von einem Arzt verschrieben werden, der Erfahrung in der Behandlung der HIV-
Infektion besitzt.

Dosierung

Erwachsene

Patienten, die mit HIV-1 mit einer Integrase-Inhibitor-Resistenz (dokumentiert oder klinisch vermutet) infiziert sind Die empfohlene Dosis von Dolutegravir beträgt 30 mg (sechs dispergierbare Tabletten zu je 5 mg) zweimal täglich.

Die Entscheidung, Dolutegravir bei diesen Patienten anzuwenden, sollte sich an dem Integrase-
Inhibitor-Resistenzmuster orientieren (siehe Abschnitt 5.1).

Jugendliche, Kinder und Säuglinge ab einem Alter von 4 Wochen, die mindestens 3 kg wiegen

Patienten, die mit HIV-1 ohne Integrase-Inhibitor-Resistenz infiziert sind Die empfohlene Dosis von Dolutegravir wird nach Körpergewicht und Alter bestimmt (siehe Tabelle 1 und Abschnitt 5.2).

Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen für Kinder, Jugendliche und Säuglinge (Tabletten zur

Körpergewicht (kg)	Herstellung einer Suspension zum Einnehmen)	Dosierung
3 bis < 6 6 bis < 10		5 mg einmal täglich
	< 6 Monate	10 mg einmal täglich
	≥ 6 Monate	15 mg einmal täglich
10 bis < 14 14 bis < 20 ≥ 20		20 mg einmal täglich 25 mg einmal täglich 30 mg einmal täglich
Alternativ kann die Dosis zu gleichen Teilen auf zwei Einnahmen verteilt werden, wobei eine Dosis am Morgen und eine Dosis am Abend eingenommen werden soll (siehe Tabelle 2 und Abschnitt 5.2).
Tabelle 2: Alternative Dosierungsempfehlungen für Kinder, Jugendliche und Säuglinge Körpergewicht (kg)	(Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen)	Dosierung
3 bis < 6 6 bis < 10		---
	< 6 Monate	5 mg zweimal täglich
	≥ 6 Monate	10 mg zweimal täglich
10 bis < 14 14 bis < 20 ≥ 20		10 mg zweimal täglich 15 mg zweimal täglich 15 mg zweimal täglich

Patienten, die mit HIV-1 mit einer Integrase-Inhibitor-Resistenz infiziert sind Für Jugendliche, Kinder und Säuglinge, die mit HIV-1 mit einer Integrase-Inhibitor-Resistenz infiziert sind, sind keine ausreichenden Daten verfügbar, um eine Dosis für Dolutegravir zu empfehlen.

Filmtabletten
Tivicay ist in Form dispergierbarer Tabletten für Patienten ab einem Alter von 4 Wochen, die
mindestens 3 kg wiegen, oder für Patienten, für die Filmtabletten nicht geeignet sind, erhältlich.

Tivicay ist auch in Form von Filmtabletten für Patienten ab einem Alter von 6 Jahren, die mindestens 14 kg wiegen, erhältlich. Jedoch ist die Bioverfügbarkeit von Filmtabletten und dispergierbaren Tabletten nicht vergleichbar und deshalb nicht eins zu eins (auf Milligrammbasis) austauschbar (siehe Abschnitt 5.2). Beispielsweise entspricht die empfohlene Dosis für Erwachsene von 30 mg in Form dispergierbarer Tabletten der Dosis einer 50 mg-Filmtablette. Patienten, die zwischen Filmtabletten und dispergierbaren Tabletten wechseln, sollten den Dosierempfehlungen der jeweiligen Formulierung folgen.

Ältere Patienten

Nierenfunktionsstörung Bei Patienten mit leichter, mittelgradiger oder schwerer (ClKr< 30 ml/min, nicht unter Dialyse) Nierenfunktionsstörung ist eine Anpassung der Dosierung nicht erforderlich. Zu Dialysepatienten liegen keine Daten vor; Abweichungen bezüglich Pharmakokinetik sind bei dieser Patientengruppe jedoch nicht zu erwarten (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dolutegravir bei Kindern unter 4 Wochen bzw. mit einem Gewicht unter 3 kg ist bisher noch nicht erwiesen. Für Kinder, Jugendliche und Säuglinge, die mit HIV-1 mit einer Integrase-Inhibitor-Resistenz infiziert sind, sind keine ausreichenden Daten verfügbar, um eine Dosis für Dolutegravir zu empfehlen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Tivicay kann mit oder unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Bei Vorliegen einer Integrase-Inhibitor-Resistenz sollte Tivicay bevorzugt zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden, um die Exposition zu erhöhen (insbesondere bei Patienten mit einer Q148-Mutation) (siehe Abschnitt 5.2). Die Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen können in Wasser dispergiert oder im Ganzen mit etwas Wasser eingenommen werden.

Beim Dispergieren hängt die Menge an Wasser von der Anzahl der verschriebenen Tabletten ab. Die Tablette(n) sollte(n) vor dem Einnehmen vollständig dispergiert sein. Die Tabletten sollten jedoch nicht zerkaut, zerschnitten oder zerdrückt werden. Die Arzneimitteldosis soll innerhalb von 30 Minuten nach Zubereitung eingenommen werden. Wenn mehr als 30 Minuten vergangen sind, sollte die Dosis verworfen und eine neue Dosis zubereitet werden. Eine umfassende Anleitung zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen findet sich in der Packungsbeilage (siehe Schritt-für-Schritt-Anleitung in der Gebrauchsinformation).

Falls die Tabletten im Ganzen eingenommen werden, sollten Patienten nicht mehr als eine Tablette gleichzeitig schlucken, um die Gefahr sich zu verschlucken zu reduzieren.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Integrase-Inhibitor-Resistenz von besonderer Bedeutung

Überempfindlichkeitsreaktionen

Immun-Rekonstitutions-Syndrom

Opportunistische Infektionen

Arzneimittelwechselwirkungen

Osteonekrose

Gewicht und metabolische Parameter

Lamivudin und Dolutegravir

Das Arzneimittelregime aus zwei antiretroviralen Wirkstoffen, bestehend aus Dolutegravir 50 mg Filmtabletten einmal täglich und Lamivudin 300 mg einmal täglich, wurde in zwei großen randomisierten und verblindeten Studien, GEMINI-1 und GEMINI-2, untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Dieses Regime eignet sich nur für die Behandlung von HIV-1-Infektionen, bei denen keine Resistenz gegen die Klasse der Integrase-Inhibitoren oder gegen Lamivudin bekannt ist oder vermutet wird.

Sonstige Bestandteile

Tivicay enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir

Im Falle einer Integrase-Inhibitor-Resistenz sollten alle Faktoren vermieden werden, die zu einer
Reduktion der Dolutegravir-Exposition führen.

Die Resorption von Dolutegravir wird durch bestimmte Antazida reduziert (siehe Tabelle 3).

Einfluss von Dolutegravir auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Bekannte und theoretische Wechselwirkungen mit einer Auswahl antiretroviraler und nicht
antiretroviraler Arzneimittel sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Wechselwirkungstabelle

„AUC“ Fläche unter der Konzentrations „Cτ” die Konzentration am Ende des Dosierungsintervalls	-Zeit-Kurve, „C max.	“ maximale beobachtete Konzentration und
Tabelle 3: Arzneimittelwechselwirkungen Arzneimittel nach Anwendungsgebieten HIV-1 Antivirale Arzneimittel Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren Etravirin ohne geboosterte Protease-Inhibitoren Lopinavir/Ritonavir + Etravirin Darunavir/Ritonavir + Etravirin Efavirenz Nevirapin Rilpivirin Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren Tenofovir Protease-Inhibitoren Atazanavir Atazanavir/Ritonavir Tipranavir/Ritonavir (TPV+RTV) Fosamprenavir/ Ritonavir (FPV+RTV) Darunavir/Ritonavir Lopinavir/Ritonavir Andere antivirale Arzneimittel Daclatasvir Andere Arzneimittel Kaliumkanalblocker Fampridin (auch als Dalfampridin bekannt) Antiepileptika Carbamazepin Oxcarbazepin Phenytoin Phenobarbital Azol-Antimykotika Ketoconazol Fluconazol Itraconazol Posaconazol Voriconazol Phytopharmaka Johanniskraut Antazida und Ergänzungsmittel Magnesium-/ aluminiumhaltige Antazida Calciumhaltige Ergänzungsmittel (Einnahme im Nüchternzustand) Eisenhaltige Ergänzungsmittel (Einnahme im Nüchternzustand) Multivitaminpräparate, die Calcium, Eisen und Magnesium enthalten (Einnahme im Nüchternzustand) Kortikosteroide Prednison Antidiabetika Metformin Arzneimittel gegen Mykobakterien Rifampicin Rifabutin Orale Kontrazeptiva Ethinylestradiol (EE) und Norelgestromin (NGMN) Analgetika Methadon	Wechselwirkung Änderung des geometrischen Mittelwertes (%) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 71 % C max ↓ 52 % C τ ↓ 88 % Etravirin ↔ (Induktion der Enzyme UGT1A1 und CYP3A) Dolutegravir ↔ AUC ↑ 11 % C max ↑ 7 % Cτ ↑ 28 % LPV ↔ RTV ↔ Dolutegravir ↓ AUC ↓ 25 % C max ↓ 12 % C τ ↓ 36 % DRV ↔ RTV ↔ Dolutegravir ↓ AUC ↓ 57 % C max ↓ 39 % Cτ ↓ 75 % Efavirenz ↔ (historische Kontrollen) (Induktion der Enzyme UGT1A1 und CYP3A) Dolutegravir ↓ (Nicht untersucht. Aufgrund der Induktion wird eine Exposition erwartet, die mit der bei Efavirenz beobachteten vergleichbar ist). Dolutegravir ↔ AUC ↑ 12 % C max ↑ 13 % C τ ↑ 22 % Rilpivirin ↔ Dolutegravir ↔ AUC ↑ 1 % C max ↓ 3 % C τ ↓ 8 % Tenofovir ↔ Dolutegravir ↑ AUC ↑ 91 % C max ↑ 50 % Cτ ↑ 180 % Atazanavir ↔ (historische Kontrollen) (Hemmung der Enzyme UGT1A1 und CYP3A) Dolutegravir ↑ AUC ↑ 62 % C max ↑ 34 % C τ ↑ 121 % Atazanavir ↔ Ritonavir ↔ (Hemmung der Enzyme UGT1A1 und CYP3A) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 59 % C max ↓ 47 % Cτ ↓ 76 % (Induktion der Enzyme UGT1A1 und CYP3A) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 35 % C max ↓ 24 % Cτ ↓ 49 % (Induktion der Enzyme UGT1A1 und CYP3A) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 22 % C max ↓ 11 % C 24 ↓ 38 % (Induktion der Enzyme UGT1A1 und CYP3A) Dolutegravir ↔ AUC ↓ 4 % C max ↔ 0 % C 24 ↓ 6 % Dolutegravir ↔ AUC ↑ 33 % C max ↑ 29 % C τ ↑ 45 % Daclatasvir ↔ Fampridin ↑ Dolutegravir ↓ AUC ↓ 49 % C max ↓ 33 % C τ ↓ 73 % Dolutegravir ↓ (Nicht untersucht. Durch die Induktion der Enzyme UGT1A1 und CYP3A wird eine Abnahme erwartet. Eine ähnliche Abnahme der Exposition wie bei Carbamazepin wird erwartet.) Dolutegravir ↔ (nicht untersucht) Dolutegravir ↓ (Nicht untersucht. Durch die Induktion der Enzyme UGT1A1 und CYP3A wird eine Abnahme erwartet. Eine ähnliche Abnahme der Exposition wie bei Carbamazepin wird erwartet.) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 74 % C max ↓ 72 % (Komplexbildung mit polyvalenten Ionen) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 39 % C max ↓ 37 % C 24 ↓ 39 % (Komplexbildung mit polyvalenten Ionen) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54 % C max ↓ 57 % C 24 ↓ 56 % (Komplexbildung mit polyvalenten Ionen) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 33 % C max ↓ 35 % C 24 ↓ 32 % (Komplexbildung mit polyvalenten Ionen) Dolutegravir ↔ AUC ↑ 11 % C max ↑ 6 % Cτ ↑ 17 % Metformin ↑ Bei gleichzeitiger Anwendung mit einmal täglich 50 mg Dolutegravir Filmtabletten: Metformin AUC ↑ 79 % C max ↑ 66 % Bei gleichzeitiger Anwendung mit zweimal täglich 50 mg Dolutegravir Filmtabletten: Metformin AUC ↑ 145 % C max ↑ 111 % Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54 % C max ↓ 43 % Cτ ↓ 72 % (Induktion der Enzyme UGT1A1 und CYP3A) Dolutegravir ↔ AUC ↓ 5 % C max ↑ 16 % Cτ ↓ 30 % (Induktion der Enzyme UGT1A1 und CYP3A) Dolutegravir ↔ EE ↔ AUC ↑ 3 % C max ↓ 1 % NGMN ↔ AUC ↓ 2 % C max ↓ 11 % Dolutegravir ↔ Methadon ↔ AUC ↓ 2 % C max ↔ 0 % C τ ↓ 1 %	Empfehlungen zur Komedikation Etravirin ohne geboosterte Protease-Inhibitoren senkt die Plasmakonzentration von Dolutegravir. Die empfohlene Dosis von Dolutegravir für Erwachsene sollte zweimal täglich zusammen mit Etravirin ohne geboosterte Protease-Inhibitoren eingenommen werden. Bei Kindern und Jugendlichen sollte die gewichtsbasierte einmal tägliche Dosis zweimal täglich eingenommen werden. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten Viren sollte Dolutegravir mit Etravirin nicht ohne die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir oder Lopinavir/Ritonavir angewendet werden (siehe unten in der Tabelle). Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich. Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz sollte die empfohlene Dosis von Dolutegravir für Erwachsene zweimal täglich eingenommen werden. Bei Kindern und Jugendlichen sollte die gewichtsbasierte einmal tägliche Dosis zweimal täglich eingenommen werden. Bei Integrase-Inhibitor-Resistenz sollten andere Kombinationen ohne Efavirenz in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei gleichzeitiger Anwendung mit Nevirapin sollte die empfohlene Dosis von Dolutegravir für Erwachsene zweimal täglich eingenommen werden. Bei Kindern und Jugendlichen sollte die gewichtsbasierte einmal tägliche Dosis zweimal täglich eingenommen werden. Bei Integrase-Inhibitor-Resistenz sollten andere Kombinationen ohne Nevirapin in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4). Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich. Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich. Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich. In Kombination mit Atazanavir sollte Tivicay nicht höher als zweimal täglich 30 mg dosiert werden (siehe Abschnitt 5.2), da hierfür keine Daten vorliegen. Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich. In Kombination mit Atazanavir sollte Tivicay nicht höher als zweimal täglich 30 mg dosiert werden (siehe Abschnitt 5.2), da hierfür keine Daten vorliegen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Tipranavir/Ritonavir sollte die empfohlene Dosis von Dolutegravir für Erwachsene zweimal täglich eingenommen werden. Bei Kindern und Jugendlichen sollte die gewichtsbasierte einmal tägliche Dosis zweimal täglich eingenommen werden. Bei einer Integrase-Inhibitor-Resistenz sollte diese Kombination vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4). Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich, wenn keine Integrase-Inhibitor-Resistenz vorliegt. Bei einer Integrase-Inhibitor-Resistenz sollten andere Kombinationen ohne Fosamprenavir/Ritonavir in Betracht gezogen werden. Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich. Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich. Daclatasvir veränderte die Plasmakonzentration von Dolutegravir nicht in einem klinisch relevanten Ausmaß. Dolutegravir veränderte nicht die Plasmakonzentration von Daclatasvir. Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich. Die gleichzeitige Anwendung von Dolutegravir kann zu Krampfanfällen führen, da durch die Hemmung des OCT2-Transporters erhöhte Fampridin-Plasmakonzentrationen auftreten können; die gleichzeitige Anwendung wurde nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Fampridin mit Dolutegravir ist kontraindiziert. Die empfohlene Dosis von Dolutegravir für Erwachsene sollte zweimal täglich eingenommen werden, wenn es zusammen mit Carbamazepin angewendet wird. Bei Kindern und Jugendlichen sollte die gewichtsbasierte einmal tägliche Dosis zweimal täglich eingenommen werden. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten Viren sollten, wenn möglich, Alternativen zu Carbamazepin angewendet werden. Die empfohlene Dosis von Dolutegravir für Erwachsene sollte zweimal täglich eingenommen werden, wenn es zusammen mit diesen Induktoren des Metabolismus angewendet wird. Bei Kindern und Jugendlichen sollte die gewichtsbasierte einmal tägliche Dosis zweimal täglich eingenommen werden. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten Viren sollten, wenn möglich, alternative Kombinationen ohne diese Induktoren des Metabolismus angewendet werden. Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich. Auf Basis von Daten anderer CYP3A4-Hemmer wird kein merklicher Anstieg erwartet. Die empfohlene Dosis von Dolutegravir für Erwachsene sollte zweimal täglich eingenommen werden, wenn es zusammen mit Johanniskraut angewendet wird. Bei Kindern und Jugendlichen sollte die gewichtsbasierte einmal tägliche Dosis zweimal täglich eingenommen werden. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten Viren sollten, wenn möglich, alternative Kombinationen ohne Johanniskraut angewendet werden. Magnesium- und aluminiumhaltige Antazida sollten mit deutlichem zeitlichen Abstand zur Einnahme von Dolutegravir genommen werden (mindestens 2 Stunden danach oder 6 Stunden davor). - Wird Tivicay zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen, können Nahrungsergänzungsmittel oder Multivitaminpräparate, die Calcium, Eisen oder Magnesium enthalten, gleichzeitig eingenommen werden. - Wenn Tivicay im nüchternen Zustand eingenommen wird, sollte die Einnahme von derartigen Nahrungsergänzungsmitteln mindestens 2 Stunden nach oder 6 Stunden vor der Einnahme von Tivicay erfolgen. Die angegebene Abnahme der Dolutegravir-Exposition wurde bei der Einnahme von Dolutegravir und diesen Nahrungsergänzungsmitteln im Nüchternzustand beobachtet. Nach einer Mahlzeit wurden die Änderungen hinsichtlich der Exposition bei gleichzeitiger Einnahme von calcium- oder eisenhaltigen Nahrungsergänzungsmitteln durch die Wechselwirkung mit der Nahrung modifiziert; dies führte zu einer Exposition, die der von Dolutegravir bei Einnahme im nüchternen Zustand ähnelt. Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich. Zu Beginn und bei Beendigung der gleichzeitigen Anwendung von Dolutegravir und Metformin sollte eine Anpassung der Metformin-Dosis in Betracht gezogen werden, um die Einstellung des Blutzuckerspiegels aufrecht zu halten. Bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionsstörung sollte bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Dolutegravir eine Anpassung der Metformin-Dosis in Betracht gezogen werden, da bei diesen Patienten das Risiko für eine Laktatazidose durch die erhöhte Metformin-Konzentration erhöht ist (siehe Abschnitt 4.4). Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin sollte die empfohlene Dosis von Dolutegravir für Erwachsene zweimal täglich eingenommen werden, wenn keine Integrase-Inhibitor-Resistenz vorliegt. Bei Kindern und Jugendlichen sollte die gewichtsbasierte einmal tägliche Dosis zweimal täglich eingenommen werden. Bei einer Integrase-Inhibitor-Resistenz sollte diese Kombination vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4). Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich. Dolutegravir hat keinen pharmakodynamischen Effekt auf das Luteinisierende Hormon (LH), das Follikelstimulierende Hormon (FSH) und Progesteron. Eine Dosisanpassung von oralen Kontrazeptiva ist bei gleichzeitiger Einnahme von Dolutegravir nicht erforderlich. Für beide Arzneimittel ist eine Anpassung der Dosis nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Tivicay kann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn dies aus klinischer Sicht
notwendig ist.

Weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 1.000 Schwangerschaftsausgänge mit Exposition) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität hin.

Die Inzidenz von Neuralrohrdefekten in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 0,5 - 1 Fall je
1.000 Lebendgeburten (0,05 - 0,1 %).

In tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität wurden keine unerwünschten Auswirkungen auf die Entwicklung, einschließlich Neuralrohrdefekte, festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

Es liegen nur unzureichende Informationen über die Auswirkungen von Dolutegravir auf Neugeborene vor.

Stillzeit

Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden.

Fertilität

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Tabelle 4: Nebenwirkungen

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Erkrankungen des Immunsystems	Nicht bekannt Gelegentlich Überempfindlichkeitsreaktion (siehe Abschnitt 4.4) Gelegentlich Immun-Rekonstitutions-Syndrom (siehe	Sideroblastenanämie 1 Abschnitt 4.4) 2
Psychiatrische	Häufig	Schlafstörungen
Erkrankungen	Häufig Häufig Häufig Gelegentlich Panikattacke Gelegentlich Suizidgedanken, Suizidversuch Selten	Anormale Träume Depression Angstzustände * insbesondere bei Patienten mit einer Depression oder einer psychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte Vollendeter Suizid* * insbesondere bei Patienten mit einer Depression oder einer psychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte
Erkrankungen des	Sehr häufig	Kopfschmerzen
Nervensystems	Häufig	Schwindel
Erkrankungen des	Sehr häufig	Übelkeit
Gastrointestinaltrakts	Sehr häufig Häufig Häufig Häufig Häufig Häufig	Durchfall Erbrechen Blähungen Schmerzen im Oberbauch Abdominale Schmerzen Abdominale Beschwerden
Leber- und Gallenerkrankungen	Häufig Gelegentlich Hepatitis Selten	Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALT) und/oder Aspartat-Aminotransferase (AST) Akutes Leberversagen, erhöhtes Bilirubin 3
Erkrankungen der	Häufig	Hautausschlag
Haut und des Unterhautgewebes Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Häufig Gelegentlich Arthralgie Gelegentlich Myalgie	Pruritus
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Häufig	Abgeschlagenheit
Untersuchungen	Häufig	Anstieg der Kreatin-Phosphokinase (CPK), erhöhtes Gewicht

1 Reversible Sideroblastenanämie wurde bei Dolutegravir-haltigen Regimen berichtet. Die Rolle von Dolutegravir in diesen Fällen ist unklar.

2 siehe unter Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.

3 in Kombination mit erhöhten Transaminasen.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Auf Basis der verfügbaren Daten der laufenden Studien P1093 (ING112578) und ODYSSEY

bei 172 Säuglingen, Kindern und Jugendlichen (im Alter ab 4 Wochen bis < 18 Jahre und mit einem Mindestgewicht von 3 kg), die die empfohlene Dosis dispergierbarer Tabletten oder Filmtabletten einmal täglich erhielten, traten keine Nebenwirkungen auf, die über die bei Erwachsenen beobachteten Nebenwirkungen hinausgehen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Derzeit liegen nur begrenzte Erfahrungen mit einer Überdosierung von Dolutegravir vor.

Die begrenzten Erfahrungen mit höheren Einzeldosen (bis zu 250 mg Filmtabletten bei gesunden
Probanden) ließen keine spezifischen Symptome oder Anzeichen erkennen, welche über die als
Nebenwirkungen aufgeführten hinausgehen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, andere antivirale Mittel, ATC-Code: J05AJ03

Wirkmechanismus

Pharmakodynamische Wirkungen

Wirkung von humanem Serum In 100 % humanem Serum lag im Mittel eine proteinbedingte 75-fache Änderung der IC90 vor, was in einer proteinkorrigierten IC90 von 0,064 µg/ml resultierte.

Resistenz

Ein klinisch relevanter phänotypischer Schwellenwert (FC gegenüber Wildtyp-Virus) wurde nicht
bestimmt; die genotypische Resistenz war ein besserer Prädiktor für das Ansprechen.

Bei bestehender Integrase-Inhibitor-Resistenz (VIKING-3-Studie) traten bei 32 Patienten mit Protokoll-definiertem virologischen Versagen (PDVF) bis Woche 24 und mit gepaarten Genotypen Viren mit folgenden Mutationen auf (alle wurden mit einer Dosis von 50 mg Dolutegravir Filmtabletten zweimal täglich + optimierter Hintergrundtherapie behandelt): L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), und N155H (n = 1) und E157E/Q (n = 1). Behandlungsbedingte Integrase-Resistenz trat typischerweise bei Patienten mit Viren mit einer bekannten Q148-Mutation (zu Studienbeginn oder in der Anamnese) auf. Bei fünf weiteren Patienten trat zwischen den Wochen 24 und 48 Protokoll-definiertes virologisches Versagen auf, und Viren von 2 dieser 5 Patienten wiesen behandlungsbedingte Mutationen auf. Die beobachteten behandlungsbedingten Mutationen oder Mischungen aus Mutationen waren L74I (n = 1), N155H (n = 2).

Bei Kindern und Jugendlichen mit vorherigem Therapieversagen, die jedoch naiv gegenüber der Integraseklasse waren, wurde die Integraseinhibitorresistenz G118R bei 5/159 Patienten festgestellt, die mit Dolutegravir in Kombination mit einem vom Prüfarzt bestimmten Hintergrundregime behandelt wurden. Von diesen fünf hatten vier Patienten zusätzlich folgende Integrase-assoziierte Substitutionen: L74M, E138E/K, E92E/Q und T66I. Für vier der fünf Patienten, bei denen G118R auftrat, waren phänotypische Daten verfügbar. Der Dolutegravir-FC (fold change verglichen mit dem Wildtyp-Virus) für diese vier Patienten reichte von 6- bis 25-fach.

Effekte auf das Elektrokardiogramm

Bei Überschreitung der klinischen Dosis um etwa das 3-Fache traten keine relevanten Effekte auf das QTc-Intervall auf.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In SPRING-2 wurden 822 Erwachsene randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Dolutegravir 50 mg Filmtabletten einmal täglich oder Raltegravir (RAL) 400 mg zweimal täglich, jeweils zusammen mit entweder ABC/3TC oder TDF/FTC. Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 36 Jahren, 14 % waren weiblich, 15 % waren nicht-kaukasischer Abstammung, 11 % wiesen eine Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion auf und 2 % gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar.

In SINGLE wurden 833 Patienten randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis von entweder Dolutegravir 50 mg Filmtabletten einmal täglich mit einer Abacavir-Lamivudin-Fixkombination (Dolutegravir + ABC/3TC) oder eine Dosis einer Fixkombination aus Efavirenz, Tenofovir und Emtricitabin (EFV/TDF/FTC). Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 35 Jahren, 16 % waren weiblich, 32 % waren nicht-kaukasischer Abstammung, 7 % wiesen eine Hepatitis-C-Koinfektion auf und 4 % gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar.

Der primäre Endpunkt und andere 48-Wochen-Ergebnisse für SPRING-2 und SINGLE (auch
aufgeschlüsselt nach den wichtigsten Kovariablen zu Studienbeginn) sind in Tabelle 5
zusammengefasst.

Tabelle 5: Ansprechen in SPRING-2 und SINGLE nach 48 Wochen (FDA Snapshot-Algorithmus, < 50 Kopien/ml)

* HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml, nach Kovariablen zu Studienbeginn + - 3)

Dolutegravir 50 mg einmal täglich + 2 N = 411 2,5 % (95 % KI: -2,2 267/297 94/114 (82 %) 43/55 (78 %) 128/144 190/212 145/169 216/242 308/348 53/63 (84 %) 306/346 55/65 (85 %) 324/370 37/41 (90 %)

NRTI 88 % 5 % (90 %) (89 %) (90 %) (86 %) (89 %) (89 %) (88 %) (88 %) 230

SPRING-2

RAL 400 mg zweimal täglich + 2 N = 411 264/295 87/116 (75 %) 34/50 (68 %) 118/139 199/222 142/164 209/247 305/355 46/56 (82 %) 301/352 50/59 (85 %) 312/365 39/46 (85 %)

NRTI 85 %%; 7,1 %) 8 % (89 %) (85 %) (90 %) (87 %) (85 %) (86 %) (86 %) (85 %) 230 ≥ 50 Kopien aufwiesen.

Dolutegravir ABC/3TC einmal täglich 7,4 % (95 % KI: 2,5 %; 12,3 %) 45/57 (79 %) zutreffend zutreffend 57/67 (85 %) 45/53 (85 %)

50 mg + N = 414 88 % 5 % 253/280 (90 %) 111/134 (83 %) 143/163 (88 %) 176/194 (91 %) Nicht Nicht 307/347 (88 %) 255/284 (90 %) 109/130 (84 %) 319/361 (88 %) 246 ‡

SINGLE

EFV/TDF/FT C einmal N = 419 238/288 100/131 48/62 (77 %) 126/159 164/198 zutreffend zutreffend 291/356 47/63 (75 %) 238/285 99/133 (74 %) 302/375 36/44 (82 %)

täglich 81 % 6 % (83 %) (76 %) (79 %) (83 %) Nicht Nicht (82 %) (84 %) (81 %) 187 ‡

‡ Der angepasste mittlere Behandlungsunterschied war statistisch signifikant (p < 0,001).

In FLAMINGO (ING114815), einer offenen, randomisierten und verumkontrollierten Studie, erhielten 484 HIV-1-infizierte, antiretroviral nicht vorbehandelte Erwachsene einmal täglich entweder 50 mg Dolutegravir Filmtabletten (n = 242) oder 800 mg/100 mg Darunavir/Ritonavir (DRV/r) (n = 242), jeweils zusammen mit entweder ABC/3TC oder TDF/FTC. Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 34 Jahre alt, 15 % waren weiblich, 28 % nicht-kaukasischer Abstammung, 10 % wiesen eine Hepatitis-B- und oder Hepatitis-C-Koinfektion auf und 3 % gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsarme waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar. Zu Woche 48 war der Dolutegravir-Arm (90 %) gegenüber dem DRV/r-Arm (83 %) hinsichtlich der Virussuppression (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) überlegen. Der adjustierte Therapieunterschied und das entsprechende 95 %-Konfidenzintervall betrugen 7,1 % (0,9; 13,2), p = 0,025. Zu Woche 96 war der Dolutegravir-Arm (80 %) gegenüber dem DRV/r-Arm (68 %) hinsichtlich der Virussuppression überlegen (adjustierter Unterschied der Behandlungen [Dolutegravir-(DRV+RTV)]: 12,4 %; 95 % KI: [4,7; 20,2]).

In GEMINI-1 (204861) und GEMINI-2 (205543), identische, randomisierte, doppelblinde Studien über 148 Wochen, wurden 1433 HIV-1-infizierte antiretroviral nicht vorbehandelte erwachsene Patienten entweder mit einem einmal täglichen Arzneimittelregime aus zwei antiretroviralen Wirkstoffen bestehend aus Dolutegravir 50 mg Filmtabletten plus Lamivudin 300 mg oder einem einmal täglichen Dreifachregime aus Dolutegravir 50 mg Filmtabletten plus der Fixdosiskombination TDF/FTC behandelt. Patienten mit Plasma HIV-1-RNA von 1000 Kopien/ml bis ≤ 500.000 Kopien/ml beim Screening wurden eingeschlossen. In der gepoolten Analyse betrug das mediane Alter der Patienten zu Studienbeginn 33 Jahre; 15 % waren weiblich, 31 % nicht-kaukasischer Abstammung, 6 % wiesen eine Hepatitis-C-Koinfektion auf und 9 % gehörten dem CDC-Stadium 3 an. Ungefähr ein Drittel der Patienten war mit einem HIV non-B Subtyp infiziert. Die Behandlungsarme waren in Bezug auf diese Charakteristika ähnlich. Zu Woche 48 war der Dolutegravir plus Lamivudin-Arm gegenüber dem Dolutegravir plus TDF/FTC-Arm hinsichtlich der Virussuppression (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) nicht-unterlegen, wie in Tabelle 6 dargestellt. Die Ergebnisse der gepoolten Analyse stimmten mit denen der einzelnen Studien überein. Der primäre Endpunkt dieser Studien (Unterschied im Anteil an Patienten < 50 Kopien/ml Plasma-HIV-1-RNA zu Woche 48 basierend auf dem Snapshot-Algorithmus) wurde erreicht. Der adjustierte Unterschied betrug -2,6 % (95 % KI: -6,7; 1,5) für GEMINI-1 und -0,7 % (95 % KI: -4,3; 2,9) für GEMINI-2 bei einer vordefinierten Nichtunterlegenheitsspanne von 10 %.

Tabelle 6: Ansprechen in GEMINI 1 + 2 zu Woche Alle Patienten	Ausgangswert der HIV-1-RNA ≤ 100.000 Kopien/ml > 100.000 Kopien/ml Ausgangswert der CD4 ≤ 200 Zellen/mm > 200 Zellen/mm HIV-1-Subtyp B Non-B	Daten + -Zellzahl 3 3	Adjustierter Unterschied -1,7 % (95 % KI: -4,4; 1,1)	Dolutegravir + 3TC	48 (< 50 Kopien/ml, Snapshot), gepoolte (N = 716) n/N (%) 655/716 (91) 526/576 (91) 129/140 (92) 605/653 (93) 424/467 (91) 231/249 (93)	50/63 (79)		Dolutegravir + TDF/FTC (N = 717) 669/717 (93) 531/564 (94) 138/153 (90) 618/662 (93) 452/488 (93) 217/229 (95)	n/N (%) 51/55 (93)	a
Rebound bis zu Woche 48		b				6 (< 1)			4 (< 1)
Mittlere Veränderung der CD4 Zellzahl vom Ausgangswert zu Woche 48, Zellen/mm a Adjustiert für Baseline Stratifizierungsfaktoren: Plasma HIV-1-> 100.000 Kopien /ml) und CD4		+ - 3 + - Zellzahl (≤	200 Zellen/mm			RNA (≤ 100.000 Kopien /ml vs. 3 vs. > 200 Zellen/mm	224 3).			217

b Bestätigte Plasma HIV-1-RNA ≥ 200 Kopien/ml nach zuvor bestätigter Virussuppression bei

< 200 Kopien/ml.

Tabelle 7: Virologisches Ansprechen (Snapshot-Algorithmus) in GEMINI 1+2, gepoolte Daten zu Woche 96 und 144

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml Behandlungsunterschied (95 %-Konfidenzintervall)	†	Gepoolte Daten aus GEMINI-1 und GEMINI-2 DTG + 3TC N = 716	86 % -3,4 % (-6,7; 0,0)	Woche 96	DTG + TDF/FTC N = 717 90 %	DTG + 3TC N = 716 82 % -1,8 % (-5,8; 2,1)	Woche 144	* DTG + TDF/FTC N = 717 84 %
Virologisches Nicht-Ansprechen Gründe Daten im Untersuchungsfenster und Abbruch aufgrund fehlender Wirksamkeit Abbruch aus anderen Gründen und Wechsel der ART Keine virologischen Daten im Untersuchungsfenster zu Woche 96/Woche 144 Gründe DTG=Dolutegravir * Die Ergebnisse der gepoolten Analyse stimmen mit denen der individuellen Studien überein. † Basierend auf einer CMH-stratifizierten Analyse, die für die folgenden Baseline-Stratifizierungsfaktoren N = Anzahl der Patienten im Behandlungsarm	≥ 50 Kopien/ml ≥ 50 Kopien/ml Abbruch der Studie aufgrund von unerwünschtem Ereignis oder Tod Abbruch der Studie aus anderen Gründen Loss to Follow-up Einverständniserklärung widerrufen Abweichungen vom Protokoll Entscheidung des Arztes Fehlende Daten im Untersuchungsfenster, aber weiterhin in der Studie angepasst wurde: Plasma HIV-1-RNA (≤ 100.000 Zellen/ml vs. > 100.000 Zellen/ml) und CD4 (≤ 200 Zellen/mm 3 vs. > 200 Zellen/mm 3); gepoolte Analyse auch nach Studien stratifiziert; bewertet unter Verwendung einer Nichtunterlegenheitsgrenze von 10 %.		3 % < 1 % 1 % < 1 % < 1 % 11 % 3 % 8 % 3 % 3 % 1 % 1 % 0 %		2 % < 1 % < 1 % < 1 % < 1 % 9 % 3 % 5 % 1 % 2 % 1 % < 1 % < 1 %	3 % < 1 % 1 % < 1 % < 1 % 15 % 4 % 11 % 3 % 4 % 2 % 2 % < 1 %		3 % < 1 % < 1 % 2 % < 1 % 14 % 4 % 9 % 3 % 3 % 1 % 1 % < 1 % + -Zellzahl
Die mittlere Zunahme der CD4	+ -T-Zellzahlen zu Woche 144 betrug 302 Zellen/mm						3 im Dolutegravir-

plus Lamivudin-Arm und 300 Zellen/mm3 im Dolutegravir- plus Tenofovir/Emtricitabin-Arm.

Patienten mit vorausgegangenem Therapieversagen, aber ohne Vorbehandlung mit Integrase-Inhibitoren In der internationalen, multizentrischen, doppelblinden SAILING-Studie (ING111762) wurden 719 HIV-1-infizierte, ART-vorbehandelte Erwachsene randomisiert und erhielten entweder Dolutegravir 50 mg Filmtabletten einmal täglich oder Raltegravir 400 mg zweimal täglich, zusammen mit einem vom Prüfarzt ausgewählten Hintergrundregime aus bis zu zwei Wirkstoffen (darunter mindestens eine voll wirksame Substanz). Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 43 Jahre alt, 32 % waren weiblich, 50 % waren nicht-kaukasischer Abstammung, 16 % wiesen eine Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion auf und 46 % gehörten der CDC-Klasse C an. Zu Studienbeginn wiesen alle Patienten HI-Viren mit einer Resistenz in mindestens 2 ART-Klassen auf, bei 49 % der Patienten lagen Viren mit einer Resistenz in mindestens 3 ART-Klassen vor.

48-Wochen-Ergebnisse für SAILING (auch aufgeschlüsselt nach den wichtigsten Kovariablen zu
Studienbeginn) sind in Tabelle 8 zusammengefasst.

Tabelle 8: Ansprechen in SAILING nach 48 Wochen (FDA Snapshot-Algorithmus, < 50 Kopien/ml)

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml Adjustierter Unterschied zwischen Behandlungsgruppen Virologisches Nicht-Ansprechen Ausgangswert der Viruslast (Kopien/ml) ≤ 50.000 Kopien/ml > 50.000 Kopien/ml Ausgangswert der CD4 < 50 50 bis < 200 200 bis < 350 ≥ 350 Hintergrundtherapie Genotypischer Empfindlichkeits-Score* < 2 Genotypischer Empfindlichkeits-Score* = 2 DRV-Anwendung im Hintergrundregime Geschlecht Männlich Weiblich Ethnische Zugehörigkeit Kaukasische Abstammung Afroamerikanische/Afrikanische Abstammung/Andere Alter (Jahre) < 50 ≥ 50 HIV-Subtyp Clade B Clade C Sonstige Mittlerer Anstieg der CD4 ‡ Adjustiert für Stratifizierungsfaktoren zu Studienbeginn. § 4 Patienten wurden wegen der Datenintegrität an einem Studienzentrum von der Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen. * Der genotypische Empfindlichkeits-Score (GSS) war definiert als Gesamtzahl der ARTs im Hintergrundregime, gegenüber denen das Virusisolat eines Patienten zu Studienbeginn gemäß genotypischen Resistenztests empfindlich war.

Keine Anwendung von DRV Anwendung von DRV, mit primärer PI-Mutation Anwendung von DRV, ohne primäre PI-Mutation †

‡ HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml, nach Kovariablen zu Studienbeginn + -Zellzahl (Zellen/mm 3) + -Zellzahl (Zellen/mm 3)

Dolutegravir 50 mg einmal täglich + Hintergrundregime 186/249 (75 %) 65/105 (62 %) 33/62 (53 %) 77/111 (69 %) 64/82 (78 %) 77/99 (78 %) 155/216 (72 %) 96/138 (70 %) 143/214 (67 %) 58/68 (85 %) 50/72 (69 %) 172/247 (70 %) 79/107 (74 %) 133/178 (75 %) 118/175 (67 %) 196/269 (73 %) 55/85 (65 %) 173/241 (72 %) 34/55 (62 %) 43/57 (75 %)

N = 354 § 71 % 7,4 % (95 % KI: 0,7 %; 14,2 %) 20 % 162

zweimal täglich + Hintergrundregime 180/254 (71 %) 129/192 (67 %) 101/169 (60 %) 126/209 (60 156/238 (66 %) 125/175 (71 %) 105/185 (57 %) 172/277 (62 %) 159/246 (65 %)

RAL 400 mg N = 361 50/107 (47 %) 30/59 (51 %) 76/125 (61 %) 53/79 (67 %) 71/98 (72 %) 50/75 (67 %) 54/77 (70 %) 74/123 (60 %) 58/84 (69 %) 29/48 (60 %) 42/67 (63 %)

§ 64 % 28 %%) 153

† Andere Subtypen umfassten: komplex (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), alle anderen < 10.

In der SAILING-Studie wurde nach 48 Wochen im Tivicay-Arm eine statistisch überlegene
Virussuppression (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) von 71 % gegenüber 64 % im Raltegravir-Arm
erreicht (p = 0,03).

Patienten mit vorausgegangenem Therapieversagen unter Anwendung eines Integrase-Inhibitors (und Integrase-Inhibitor-Resistenz) In der multizentrischen, unverblindeten, einarmigen VIKING-3-Studie (ING112574) erhielten HIV-1-infizierte, ART-vorbehandelte Erwachsene mit virologischem Versagen und aktuellem oder historischem Nachweis einer viralen Resistenz gegen Raltegravir und/oder Elvitegravir 7 Tage lang eine Dosis von 50 mg Tivicay Filmtabletten zweimal täglich zusammen mit dem aktuell versagenden Hintergrundregime, jedoch mit optimierter Hintergrund-ART ab Tag 8. In diese Studie wurden 183 Patienten eingeschlossen; davon wurde bei 133 Patienten beim Screening eine Integrase-Inhibitor-Resistenz der HI-Viren festgestellt, bei 50 Patienten lagen Nachweise für eine Resistenz nur in der Anamnese vor (und nicht beim Screening). Raltegravir/Elvitegravir war bei 98 der 183 Patienten Teil des versagenden Regimes (bei den anderen Patienten Teil der vorherigen, versagenden Therapie). Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 48 Jahre alt, 23 % waren weiblich, 29 % waren nicht-kaukasischer Abstammung und 20 % wiesen eine Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion auf. Die CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag im Median bei 140 Zellen/mm3, die Dauer der vorausgegangenen ART betrug im Median 14 Jahre und 56 % der Patienten gehörten der CDC-Klasse C an. Die Patienten wiesen zu Studienbeginn Viren mit einer ART-Mehrklassen-Resistenz auf: 79 % wiesen ≥ 2 NRTI-, 75 % ≥ 1 NNRTI- und 71 % ≥ 2 PI-Hauptmutationen auf; bei 62 % lag ein nicht-R5-tropes Virus vor.

Von 98 Patienten mit RAL/EVG als Teil des aktuell versagenden Regimes hatten 88 Patienten Viren mit nachweisbaren primären INI-Mutationen zu Therapiebeginn und eine an Tag 8 auswertbare HIV-1-RNA-Bestimmung a Einschließlich der primären Integrase-Resistenzmutationen N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q b Sekundär-Mutationen G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

Bei Patienten, deren HI-Viren zu Studienbeginn keine Primärmutation aufwiesen (n = 60) (d. h.

RAL/EVG ist nicht Teil der aktuellen versagenden Therapie) wurde eine Abnahme der Viruslast von 1,63 log10 an Tag 8 ermittelt.

Tabelle 10: Ansprechen nach Resistenz bei Studienbeginn, VIKING-3 VO-Population (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml, FDA Snapshot-Algorithmus)

			Woche 24 (N = 161)				Woche 48 (N = 160)
IN-Mutations-Gruppe Keine Integrase-Primär-Mutationen 1 Andere Primärmutationen als Q148H/K/R 2 Q148 + 1 Sekundär-Mutation 3 Q148 + ≥2 Sekundär - Mutationen 3 1 Nur historische oder phänotypische Evidenz für eine INI-Resistenz. 2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q 3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I OSS (Gesamtempfindlichkeits-Score): kombinierte genotypische und phänotypische Resistenz (Monogram Biosciences Net Assessment)	OSS = 0 2/2 (100 %) 15/20 (75 %) 19/21 (90 %) 9/12 (75 %) 2/2 (100 %) 2/2 (100 %) 8/12 (67 %) 10/17 (59 %) 1/2 (50 %) 2/11 (18 %) 1/3 (33 %)	OSS = 1 20/20 (100 %)	OSS = 2 21/27 (78 %) 8/10 (80 %)	OSS > 2	--	Gesamt 45/55 (82 %) 51/59 (86 %) 20/31 (65 %) 4/16 (25 %)	Gesamt 38/55 (69 %) 50/58 (86 %) 19/31 (61 %) 4/16 (25 %)
In VIKING-3 betrug, basierend auf den beobachteten Daten, der mediane Anstieg der CD4 gegenüber Studienbeginn 61 Zellen/mm	3	zu Woche 24 und 110 Zellen/mm			3 zu Woche 48.		+ -Zellzahl

In der doppelblinden, Placebo-kontrollierten VIKING-4-Studie (ING116529) wurden 30 HIV-1-infizierte, ART-vorbehandelte Erwachsene mit HI-Viren mit primärer genotypischer Integrase-Inhibitor-Resistenz beim Screening randomisiert und erhielten zusammen mit dem aktuell versagenden Regime entweder 7 Tage lang zweimal täglich 50 mg Dolutegravir Filmtabletten oder Placebo, gefolgt von einer unverblindeten Phase, in der alle Patienten Dolutegravir erhielten. Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 49 Jahre alt, 20 % waren weiblich, 58 % waren nicht-kaukasischer Abstammung und 23 % wiesen eine Hepatitis-B- und /oder Hepatitis-C-Koinfektion auf. Die CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag im Median bei 160 Zellen/mm3, die Dauer der vorausgegangenen ART betrug im Median 13 Jahre und 63 % der Patienten gehörten der CDC-Klasse C an. Die Patienten wiesen zu Studienbeginn Viren mit einer ART-Resistenz gegen mehrere Klassen auf: 80 % hatten ≥ 2 NRTI-, 73 % ≥ 1 NNRTI- und 67 % ≥ 2 PI-Hauptmutationen; bei 83 % lag ein nicht-R5-tropes Virus vor. Sechzehn der 30 Patienten (53 %) wiesen zu Studienbeginn HI-Viren mit einer Mutation an der Position Q148 auf. Der primäre Endpunkt an Tag 8 zeigte, dass zweimal täglich 50 mg Dolutegravir Filmtabletten gegenüber Placebo überlegen war, mit einer adjustierten mittleren Behandlungsdifferenz für die Veränderung der Plasma-HIV-1-RNA gegenüber Studienbeginn von - 1,2 log10 Kopien/ml (95 % KI -1,5 bis -0,8 log10 Kopien/ml, p < 0,001). Das Ansprechen an Tag 8 in dieser Placebo-kontrollierten Studie stimmte mit dem in VIKING-3 (nicht Placebo-kontrolliert) gezeigten überein, auch aufgeschlüsselt nach Integrase-Resistenz-Kategorien bei Studienbeginn. Zu Woche 48 wiesen 12 der 30 Patienten (40 %) < 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml auf (ITT-E, Snapshot-Algorithmus).

Kinder und Jugendliche

In einer laufenden 48-wöchigen, multizentrischen, unverblindeten Phase-I/II-Studie (P1093/ING112578) wurden die pharmakokinetischen Parameter, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Dolutegravir bei einmal täglicher Dosierung in Kombinationsregimen bei HIV-1-infizierten Säuglingen, Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥ 4 Wochen bis < 18 Jahren untersucht. Die Mehrheit der Patienten war vorbehandelt.

Die Wirksamkeitsergebnisse (Tabelle 11) schließen Patienten ein, die entweder die empfohlene Dosis in Form von dispergierbaren Tabletten oder Filmtabletten einmal täglich erhielten.

Tabelle 11: Antivirale und immunologische Aktivität zu Woche 24 und Woche 48 bei Kindern und Jugendlichen

Anteil der Teilnehmer mit einer HIV RNA < 50 Kopien/ml a, b Anteil der Teilnehmer mit einer HIV RNA < 400 Kopien/ml b Änderung der CD4 + -Zellzahl gegenüber Baseline (Zellen/mm 3) Prozentuale Änderung der CD4 + - Zellzahl gegenüber Baseline

Median (n) 145 (72) 6 (72)

n/N 42/75 62/75

Woche 24 N = 75

% (95 % KI) (44,1; 67,5) (72,2; 90,4) (Q1, Q3) (-64; 489) (2,5; 10)

56 82,7

43/66 53/66 Median (n) 184 (62) 8 (62)

n/N

Woche 48 N = 66

% (95 % KI) (52,4; 76,5) (68,7; 89,1) (Q1, Q3) (-179; 665) (0,4; 11)

65,2 80,3

Q1, Q3 = 1. beziehungsweise 3.Quartil.

a Ergebnisse < 200 Kopien/ml bei der Bestimmung der HIV-1-RNA (wobei ein LLOD von 200 Kopien/ml verwendet wurde) wurden in dieser Analyse als > 50 Kopien/ml angegeben

b Snapshot-Algorithmus wurde in dieser Analyse verwendet

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Dolutegravir plus Lamivudin als ein Arzneimittelregime aus zwei antiretroviralen Wirkstoffen bei Kindern und Jugendlichen vor.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Dispergierbare Tabletten und Filmtabletten haben nicht dieselbe Bioverfügbarkeit. Die relative Bioverfügbarkeit dispergierbarer Tabletten ist verglichen mit den Fimtabletten ungefähr um das 1,6-Fache höher. Daher hat eine 30 mg-Dolutegravir-Dosis angewendet in Form von 6 x 5 mg dispergierbaren Tabletten eine vergleichbare Exposition wie eine 50 mg-Dolutegravir-Dosis angewendet in Form von Filmtabletten. Gleichermaßen wird eine 25 mg-Dolutegravir-Dosis angewendet in Form von 5 x 5 mg dispergierbaren Tabletten eine vergleichbare Exposition erreichen wie eine 40 mg-Dolutegravir-Dosis angewendet in Form von 4 x 10 mg-Filmtabletten.

Resorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Dolutegravir wurde nicht untersucht.

Verteilung

Biotransformation

Arzneimittelwechselwirkungen

In vitro war Dolutegravir kein Substrat der humanen Transportsysteme OATP1B1, OATP1B3 oder OCT1.

Elimination

Linearität/Nicht-Linearität

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

In einer randomisierten Dosisfindungsstudie (ING111521) zeigten HIV-1-infizierte Patienten, die mit einer Dolutegravir-Monotherapie behandelt wurden, eine schnelle und dosisabhängige antivirale Aktivität, mit einer mittleren Abnahme des HIV-1-RNA-Werts um 2,5 log10 an Tag 11 für die 50 mg-Filmtabletten-Dosis. Dieses antivirale Ansprechen blieb in der 50 mg Gruppe, die die Filmtabletten erhielten, für 3 bis 4 Tage nach der letzten Dosis erhalten.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik einer einmal täglichen Gabe von Dolutegravir in Form von dispergierbaren Tabletten und Filmtabletten bei HIV-1-infizierten Säuglingen, Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥ 4 Wochen bis < 18 Jahren wurde in zwei laufenden Studien (P1093/ING112578 und ODYSSEY/201296) untersucht. Die simulierten Steady-State Plasmakonzentrationen bei einmal täglicher Dosierung sind in Tabelle 12 für die verschiedenen Gewichtsbänder zusammengefasst.

Tabelle 12: Zusammenfassung der simulierten Dolutegravir PK Parameter bei einmal täglicher Dosierung nach Gewichtsband bei HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen

	Ziel: Geometrischer Mittelwert						(37-134)	46	(697-2260)	995
Gewichtsband	(kg)	Dolutegravir Darreichungsf	orm a	Einmal tägliche Dosierung (mg)		Geometrischer Mittelwert (90 % KI) C max (µ g/ml)	PK Parameter AUC (µ	0-24h g*h/ml)	(ng/ml)	C 24h
	3 bis < 6		DT		5	4,02 (2,12; 7,96)	(21,6; 115)	49,4	(247; 3830)	1070
6 bis < 10	b		DT		10	5,90 (3,23; 10,9)	(30,4; 151)	67,4	(257; 4580)	1240
6 bis < 10	c		DT		15	6,67 (3,75; 12,1)	(30,6; 154)	68,4	(158; 4150)	964
10 bis < 14			DT		20	6,61 (3,80; 11,5)	(28,9; 136)	63,1	(102; 3340)	719
14 bis < 20			DT		25	7,17 (4,10; 12,6)	(32,1; 151)	69,5	(122; 3780)	824
			FCT		40	6,96 (3,83; 12,5)	(33,7; 156)	72,6	(150; 4260)	972
			DT		30	7,37 (4,24; 12,9)	(33,3; 156)	72,0	(137; 3960)	881
20 bis < 25			FCT		50	7,43 (4,13; 13,3)	(36,8; 171)	78,6	(178; 4690)	1080
25 bis < 30			FCT		50	6,74 (3,73; 12,1)	(33,2; 154)	71,4	(162; 4250)	997
30 bis < 35	≥ 35		FCT FCT		50 50	6,20 (3,45; 11,1) 4,93 (2,66; 9,08)	(30,5; 141) (24,4; 118)	66,6 54,0	(154; 4020) (142; 3310)	944 814
DT=dispergierbare Tablette FCT=Filmtablette a. Die Bioverfügbarkeit von Dolutegravir DT ist ~1,6-fach höher als die der Dolutegravir FCT. b. < 6 Monate alt c.	≥ 6 Monate alt

Tabelle 13: Zusammenfassung der simulierten Dolutegravir PK Parameter bei alternativer zweimal täglicher Dosierung nach Gewichtsband bei HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen

Gewichtsband	(kg)	Dolutegravir Darreichungsfo	rm a	Zweimal tägliche Dosierun (mg)	g	Geometrischer Mittelwert (90 % KI) C max (µ g/ml)	PK Parameter AUC (µ g*h/mL)	0-12h	C 12h (ng/mL)
6 bis < 10	b		DT		5	4,28 (2,10; 9,01)	(14,6; 71,4)	31,6	1760 (509; 5330)
6 bis < 10	c		DT		10	6,19 (3,15; 12,6)	(19,4; 96,9)	43,6	2190 (565; 6960)
10 bis < 14			DT		10	4,40 (2,27; 8,68)	(13,5; 66,0)	30,0	1400 (351; 4480)
						5,78		39,6	1890
			DT		15	(2,97; 11,4)	(17,6; 86,3)		(482; 6070)
14 bis < 20
			FCT		20	4,98 (2,55; 9,96)	(16,5; 77,4)	35,9	1840 (496; 5650)
20 bis < 25			DT FCT DT		15 25 15	5,01 (2,61; 9,99) 5,38 (2,73; 10,8) 4,57 (2,37; 9,05)	(15,8; 76,5) (18,1; 85,4 (14,6; 69,1)	34,7 39,2 32,0	1690 (455; 5360) 2040 (567; 6250) 1580 (414; 4930)
25 bis < 30			FCT		25	4,93 (2,50; 9,85)	(16,4; 77,4)	35,9	1910 (530; 5760)
30 bis < 35			FCT		25	4,54 (2,31; 9,10)	(15,3; 72,4)	33,3	1770 (494; 5400)
	≥ 35		FCT		25	3,59 (1,76; 7,36)	(12,1; 58,3)	26,8	1470 (425; 4400)
DT=dispergierbare Tablette FCT=Filmtablette a. Die Bioverfügbarkeit von Dolutegravir DT ist ~1,6-fach höher als die der Dolutegravir FCT. b. < 6 Monate alt c. ≥ 6 Monate alt

Ältere Patienten

Zu Patienten, die älter als 65 Jahre sind, liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten vor.

Nierenfunktionsstörung Die renale Ausscheidung von unverändertem Wirkstoff spielt für Dolutegravir eine untergeordnete Rolle. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) wurde eine Studie zur Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 50 mg-Dolutegravir-Filmtablette durchgeführt und mit Kontrolldaten von nierengesunden Patienten verglichen. Die Dolutegravir-Exposition war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung um ca. 40 % verringert. Der Mechanismus für diese Verminderung ist nicht bekannt. Für Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Tivicay wurde nicht bei Dialyse-Patienten untersucht.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Dolutegravir hatte bei Ratten bei Dosierungen bis zu 1.000 mg/kg/Tag, der höchsten untersuchten Dosis (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 24-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer zweimal täglichen Dosis), keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität.

In Tierstudien zur Reproduktionstoxizität wurde nachgewiesen, dass Dolutegravir die Plazenta
passiert.

Bei oraler Verabreichung von Dolutegravir an trächtige Ratten von Tag 6 bis Tag 17 der Gestation in Dosierungen bis zu 1.000 mg/kg/Tag (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 27-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer zweimal täglichen Dosis) wurde keine maternale Toxizität, Entwicklungstoxizität oder Teratogenität beobachtet. In einer Studie an Ratten zur prä- bzw.

postnatalen Entwicklung wurde während der Säugezeit bei einer maternal toxischen Dosis (ca. das 27-Fache der humanen Exposition bei empfohlener Höchstdosis für Menschen) ein verringertes Körpergewicht der sich entwickelnden Jungtiere beobachtet.

Bei oraler Verabreichung von Dolutegravir an trächtige Kaninchen von Tag 6 bis Tag 18 der Gestation in Dosierungen bis zu 1.000 mg/kg/Tag (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 0,40-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer zweimal täglichen Dosis) wurde keine Entwicklungstoxizität oder Teratogenität beobachtet. Beim Kaninchen wurde bei 1.000 mg/kg (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 0,40-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer zweimal täglichen Dosis) maternale Toxizität beobachtet (verminderte Futteraufnahme, verminderte/keine Ausscheidung von Fäzes/Harn, verminderte Gewichtszunahme).

In einer Toxizitätsstudie an jungen Ratten resultierte die Gabe von Dolutegravir bei 75 mg/kg/Tag in zwei Todesfällen während der Säugezeit. In dieser Gruppe nahm die mittlere Körpergewichtszunahme während der Säugezeit unter Behandlung ab und die Abnahme blieb bei weiblichen Tieren nach der Säugezeit über die gesamte Studiendauer bestehen. Die systemische Exposition bei dieser Dosis (basierend auf der AUC) von Dolutegravir war ca. 17- bis 20-fach höher als beim Menschen bei der empfohlenen humanen pädiatrischen Exposition. Bei Jungtieren wurden im Vergleich zu erwachsenen Tieren keine neuen Zielorgane identifiziert. Bei der NOAEL Dosierung von 2 mg/kg/Tag waren die AUC Werte bei jungen Ratten an Tag 13 nach Geburt ~3- bis 6-fach höher als bei pädiatrischen Patienten, die 3 bis <10 kg wiegen (im Alter von 4 Wochen bis >6 Monaten).

Die Auswirkung einer Langzeitbehandlung mit täglichen hohen Dosen Dolutegravir wurde im Rahmen von Toxizitätsstudien mit wiederholter oraler Verabreichung bei Ratten (bis zu 26 Wochen) und bei Affen (bis zu 38 Wochen) untersucht. Der primäre Effekt von Dolutegravir war eine gastrointestinale Unverträglichkeit oder Reizung bei Ratten und Affen bei Dosierungen, die, bezogen auf die AUC, zu systemischen Expositionen von ca. dem 21-Fachen bzw. dem 0,82-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer zweimal täglichen Dosis führen. Da die gastrointestinale (GI) Unverträglichkeit vermutlich auf die lokale Verabreichung des Wirkstoffs zurückzuführen ist, bilden die Messgrößen mg/kg oder mg/m2 angemessene Sicherheitsdeterminanten im Hinblick auf diese Form der Toxizität. Die gastrointestinale Unverträglichkeit bei Affen trat bei Dosen auf, die dem 15-Fachen der mg/kg-äquivalenten humanen Dosis (ausgehend von einer Person mit 50 kg) und dem 5-Fachen der mg/m2-äquivalenten humanen Dosis bei einer zweimal täglichen Dosis entsprach.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Mannitol (E 421)
Mikrokristalline Cellulose
Povidon
Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz
Kolloidales Siliciumdioxid und mikrokristalline Cellulose
Crospovidon
Natriumstearylfumarat
Calciumsulfat-Dihydrat
Sucralose
Erdbeer-Sahne-Aroma

Filmüberzug

Titandioxid (E 171)
Hypromellose
Macrogol

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Flasche fest verschlossen halten. Das Trockenmittel nicht entfernen. Das Trockenmittel nicht schlucken. Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Ein Messbecher und eine Dosierspritze zur oralen Gabe, beide aus Polypropylen mit ml-Graduierung, liegen der Packung bei. Der Spritzenkolben ist aus HDPE.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Eine umfassende Anleitung zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen befindet sich in der
Packungsbeilage (siehe Schritt-für-Schritt-Anleitung).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/13/892/007

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Januar 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 21. September 2018

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

ANHANG II

		A.	HERSTELLER, DER (DIE) FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST (SIND)
		B.	BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN GEBRAUCH
		C.	SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
A.	HERSTELLER, DER (DIE) FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST (SIND)	D.	BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS
Name und Anschrift des (der) Hersteller(s), der (die) für die Chargenfreigabe verantwortlich ist (sind)
Filmtabletten: GLAXO WELLCOME, S.A., Avda. Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spanien ODER Delpharm		Poznań Spółka Akcyjna	, ul. Grunwaldzka 189, 60-322 Pozna ń, Polen

5 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
GLAXO WELLCOME, S.A., Avda. Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spanien

In der Druckversion der Packungsbeilage des Arzneimittels müssen Name und Anschrift des
Herstellers, der für die Freigabe der betreffenden Charge verantwortlich ist, angegeben werden.

B.	BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN GEBRAUCH

Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2).

C.	SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
•	Regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte

Die Anforderungen an die Einreichung von regelmäßig aktualisierten Unbedenklichkeitsberichten für dieses Arzneimittel sind in der nach Artikel 107 c Absatz 7 der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen und im europäischen Internetportal für Arzneimittel veröffentlichten Liste der in der Union festgelegten Stichtage (EURD-Liste) - und allen künftigen Aktualisierungen - festgelegt.

D. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS

Risikomanagement-Plan (RMP)

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen führt die notwendigen, im vereinbarten RMP beschriebenen und in Modul 1.8.2 der Zulassung dargelegten Pharmakovigilanzaktivitäten und Maßnahmen sowie alle künftigen vereinbarten Aktualisierungen des RMP durch.

Ein aktualisierter RMP ist einzureichen:

nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur;
jedes Mal wenn das Risikomanagement-System geändert wird, insbesondere infolge neuer eingegangener Informationen, die zu einer wesentlichen Änderung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses führen können oder infolge des Erreichens eines wichtigen Meilensteins (in Bezug auf Pharmakovigilanz oder Risikominimierung).

ANHANG III

ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE A. ETIKETTIERUNG ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON 10 mg Filmtabletten

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Tivicay 10 mg Filmtabletten
Dolutegravir

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Filmtablette enthält Dolutegravir-Natrium, entsprechend 10 mg Dolutegravir.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

30 Filmtabletten
90 Filmtabletten

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis {MM/JJJJ}

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Flasche fest verschlossen halten. Das Trockenmittel nicht entfernen. Das Trockenmittel nicht schlucken.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Niederlande

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/13/892/003
EU/1/13/892/004

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

tivicay 10 mg

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

ANGABEN AUF DEM BEHÄLTNIS

FLASCHENETIKETT 10 mg Filmtabletten

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Tivicay 10 mg Tabletten
Dolutegravir

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Filmtablette enthält Dolutegravir-Natrium, entsprechend 10 mg Dolutegravir.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

30 Filmtabletten
90 Filmtabletten

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verw. bis {MM/JJJJ}
EXP {MM/JJJJ}

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Flasche fest verschlossen halten. Das Trockenmittel nicht entfernen. Das Trockenmittel nicht schlucken.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

ViiV Healthcare BV

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/13/892/003
EU/1/13/892/004

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

Lot

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON 25 mg Filmtabletten

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Tivicay 25 mg Filmtabletten
Dolutegravir

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Filmtablette enthält Dolutegravir-Natrium, entsprechend 25 mg Dolutegravir.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

30 Filmtabletten
90 Filmtabletten

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis {MM/JJJJ}

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Niederlande

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/13/892/005
EU/1/13/892/006

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

tivicay 25 mg

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

ANGABEN AUF DEM BEHÄLTNIS

FLASCHENETIKETT 25 mg Filmtabletten

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Tivicay 25 mg Tabletten
Dolutegravir

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Filmtablette enthält Dolutegravir-Natrium, entsprechend 25 mg Dolutegravir.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

30 Filmtabletten
90 Filmtabletten

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verw. bis {MM/JJJJ}
EXP {MM/JJJJ}

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

ViiV Healthcare BV

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/13/892/005
EU/1/13/892/006

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

Lot

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON 50 mg Filmtabletten

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Tivicay 50 mg Filmtabletten
Dolutegravir

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Filmtablette enthält Dolutegravir-Natrium, entsprechend 50 mg Dolutegravir.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

30 Filmtabletten
90 Filmtabletten

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis {MM/JJJJ}

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Niederlande

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/13/892/001
EU/1/13/892/002

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

tivicay 50 mg

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

ANGABEN AUF DEM BEHÄLTNIS

FLASCHENETIKETT 50 mg Filmtabletten

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Tivicay 50 mg Tabletten
Dolutegravir

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Filmtablette enthält Dolutegravir-Natrium, entsprechend 50 mg Dolutegravir.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

30 Filmtabletten
90 Filmtabletten

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verw. bis {MM/JJJJ}
EXP {MM/JJJJ}

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

ViiV Healthcare BV

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/13/892/001
EU/1/13/892/002

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

Lot

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON 5 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Tivicay 5 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
Dolutegravir

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthält Dolutegravir-Natrium,

entsprechend 5 mg Dolutegravir.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

60 Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Diese Packung enthält einen Messbecher und eine Dosierspritze zur oralen Gabe.

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis {MM/JJJJ}

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Flasche fest verschlossen halten. Das Trockenmittel nicht entfernen. Das Trockenmittel nicht schlucken.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Niederlande

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/13/892/007

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

tivicay 5 mg

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

ANGABEN AUF DEM BEHÄLTNIS

FLASCHENETIKETT 5 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Tivicay 5 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
Dolutegravir

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthält Dolutegravir-Natrium,

entsprechend 5 mg Dolutegravir.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

60 Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis {MM/JJJJ}
EXP {MM/JJJJ}

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Die Flasche fest verschlossen halten.

Das Trockenmittel nicht entfernen. Das Trockenmittel nicht schlucken.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

ViiV Healthcare BV

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/13/892/007

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

Lot

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT B. PACKUNGSBEILAGE Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Tivicay 10 mg Filmtabletten Tivicay 25 mg Filmtabletten Tivicay 50 mg Filmtabletten

Dolutegravir

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie (oder Ihr Kind, falls es der Patient ist) mit der Einnahme dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich (oder Ihrem Kind, falls es der Patient ist) verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Tivicay und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Tivicay beachten?
3. Wie ist Tivicay einzunehmen?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist Tivicay aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Tivicay und wofür wird es angewendet?

Tivicay enthält den Wirkstoff Dolutegravir. Dolutegravir gehört zu einer Gruppe von antiretroviralen Arzneimitteln, die Integrasehemmer (INIs) genannt werden.

Tivicay wird zur Behandlung der Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab einem Alter von 6 Jahren, die mindestens 14 kg wiegen, eingesetzt.

Tivicay bewirkt keine Heilung der HIV-Infektion; es verringert die Menge der Viren in Ihrem Körper und hält sie auf einem niedrigen Niveau. Infolge dessen erhöht es auch die Zahl der CD4+-Zellen in Ihrem Blut. CD4+-Zellen sind eine Art von weißen Blutkörperchen, die Ihrem Körper bei der Abwehr von Infektionen helfen.

Nicht jeder spricht in gleicher Weise auf die Behandlung mit Tivicay an. Ihr Arzt wird die
Wirksamkeit Ihrer Behandlung überwachen.

Tivicay wird immer in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet (Kombinationstherapie). Um Ihre HIV-Infektion unter Kontrolle zu halten und eine Verschlechterung Ihrer Erkrankung zu verhindern, müssen Sie alle Ihre Arzneimittel zuverlässig einnehmen, bis Ihnen Ihr Arzt sagt, dass Sie die Einnahme beenden sollen.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Tivicay beachten?

Tivicay darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie (oder Ihr Kind, falls es der Patient ist) allergisch gegen Dolutegravir oder einen der in Abschnitt 6 genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.
wenn Sie (oder Ihr Kind) ein anderes Arzneimittel namens Fampridin einnehmen (auch als Dalfampridin bekannt; wird bei Multipler Sklerose angewendet).

→ Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie glauben, dass einer dieser Punkte auf Sie (oder Ihr Kind) zutrifft.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Achten Sie auf wichtige Symptome

Bei einigen Personen, die Arzneimittel zur Behandlung der HIV-Infektion einnehmen, können andere – auch schwerwiegende – Erkrankungen auftreten. Zu diesen gehören:

Symptome von Infektionen und Entzündungen
Gelenkschmerzen, Gelenksteife und Probleme mit den Knochen Sie sollten wissen, auf welche wichtigen Anzeichen und Symptome Sie achten müssen, während Sie (oder Ihr Kind, falls es der Patient ist) Tivicay einnehmen.

→ Lesen Sie die Informationen im Abschnitt 4 dieser Packungsbeilage.

Kinder

Dieses Arzneimittel darf nicht bei Kindern unter 6 Jahren oder bei Kindern, die weniger als 14 kg
wiegen, angewendet werden. Es darf auch nicht bei Kindern mit einer HIV-Infektion, deren Viren
gegenüber anderen, Tivicay-ähnlichen Arzneimitteln resistent sind, angewendet werden. Die
Anwendung von Tivicay Filmtabletten bei Kindern unter 6 Jahren oder mit einem Körpergewicht

unter 14 kg wurde bisher nicht untersucht.

Kinder müssen geplante Arzttermine einhalten (für weitere Informationen siehe „Anwendung bei Kindern und Jugendlichen“ in Abschnitt 3).

Einnahme von Tivicay zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie (oder Ihr Kind) andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.

Nehmen Sie Tivicay nicht zusammen mit folgenden Arzneimitteln ein:

Fampridin (auch als Dalfampridin bekannt), das bei Multipler Sklerose angewendet wird.

Einige Arzneimittel können die Wirksamkeit von Tivicay beeinflussen oder die Wahrscheinlichkeit erhöhen, dass bei Ihnen Nebenwirkungen auftreten.

Tivicay kann auch die Wirksamkeit anderer Arzneimittel beeinflussen.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie (oder Ihr Kind) eines der nachfolgend aufgelisteten
Arzneimittel einnehmen:

Metformin zur Behandlung des Diabetes (Zuckerkrankheit)
Arzneimittel, die Antazida genannt werden und zur Behandlung von Verdauungsstörungen oder Sodbrennen verwendet werden. Nehmen Sie kein Antazidum in den 6 Stunden vor sowie in den 2 Stunden nach der Einnahme von Tivicay ein (siehe auch Abschnitt 3).
Calcium-, eisen- oder magnesiumhaltige Nahrungsergänzungsmittel oder Multivitaminpräparate. Wenn Sie Tivicay zusammen mit einer Mahlzeit einnehmen, können Sie Nahrungsergänzungsmittel oder Multivitaminpräparate, die Calcium, Eisen oder Magnesium enthalten, gleichzeitig mit Tivicay einnehmen. Wenn Sie Tivicay nicht zusammen mit einer Mahlzeit einnehmen, nehmen Sie in den 6 Stunden vor sowie in den 2 Stunden nach der Einnahme von Tivicay kein calcium-, eisen- oder magnesiumhaltiges Nahrungsergänzungsmittel oder Multivitaminpräparat ein (siehe auch Abschnitt 3).
Etravirin, Efavirenz, Fosamprenavir/Ritonavir, Nevirapin oder Tipranavir/Ritonavir zur Behandlung einer HIV-Infektion
Rifampicin zur Behandlung einer Tuberkulose (TB) und anderer bakterieller Infektionen
Phenytoin und Phenobarbital zur Behandlung einer Epilepsie
Oxcarbazepin und Carbamazepin zur Behandlung einer Epilepsie oder bipolarer Störungen • Johanniskraut (Hypericum perforatum), ein pflanzliches Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen.

→ Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie (oder Ihr Kind) eines dieser Arzneimittel einnehmen. Ihr Arzt wird gegebenenfalls entscheiden, ob Sie eine Dosisanpassung oder weitere Kontrolluntersuchungen benötigen.

Schwangerschaft

Wenn Sie schwanger sind oder wenn Sie vermuten schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden:

→ Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über die Risiken und den Nutzen der Einnahme von Tivicay.

Teilen Sie es Ihrem Arzt umgehend mit, wenn Sie schwanger werden oder beabsichtigen, schwanger zu werden. Ihr Arzt wird Ihre Behandlung überprüfen. Setzen Sie Tivicay nicht ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt ab, da dies Ihnen selbst und Ihrem ungeborenen Kind schaden kann.

Stillzeit

Bei HIV-positiven Frauen wird das Stillen nicht empfohlen, da eine HIV-Infektion über die
Muttermilch auf das Kind übertragen werden kann.

Der Inhaltsstoff von Tivicay kann in geringen Mengen ebenfalls in Ihre Muttermilch übergehen.

Wenn Sie stillen oder beabsichtigen zu stillen, sollten Sie dies so schnell wie möglich mit Ihrem
Arzt besprechen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Tivicay kann ein Schwindelgefühl verursachen und andere Nebenwirkungen hervorrufen, die Ihre
Aufmerksamkeit verringern.

→ Führen Sie nur dann ein Fahrzeug oder bedienen Sie eine Maschine, wenn Sie sicher sind, dass das Arzneimittel bei Ihnen nicht zu einer Beeinträchtigung führt.

Tivicay enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

3. Wie ist Tivicay einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei
Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Die übliche Dosis beträgt 50 mg einmal täglich.
Wenn Sie bestimmte andere Arzneimittel einnehmen, beträgt die Dosis 50 mg zweimal täglich.
Für eine HIV-Infektion, die gegenüber anderen, Tivicay-ähnlichen Arzneimitteln resistent ist, beträgt die übliche Dosis 50 mg zweimal täglich.

Ihr Arzt entscheidet, welche Dosis in Ihrem Fall die richtige ist.

Schlucken Sie die Tablette(n) mit etwas Flüssigkeit hinunter.

Tivicay kann mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden. Wenn Sie Tivicay zweimal täglich einnehmen müssen, wird Ihr Arzt Sie gegebenenfalls anweisen, es zusammen mit einer Mahlzeit einzunehmen.

Tivicay ist auch in Form von Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen erhältlich. Filmtabletten und Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen sind nicht identisch. Wechseln Sie deswegen nicht zwischen Filmtabletten und Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen ohne vorher mit Ihrem Arzt zu sprechen.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die Tivicay-Dosis für Kinder muss angepasst werden, wenn sie älter werden oder an Gewicht zunehmen.

→ Deswegen ist es wichtig, dass Kinder geplante Arzttermine einhalten.

Kinder und Jugendliche mit einem Mindestgewicht von 20 kg können die Erwachsenendosis von 50 mg einmal täglich oder 25 mg zweimal täglich einnehmen. Ihr Arzt wird entscheiden, wie Tivicay anzuwenden ist.
Für Kinder im Alter von 6 bis 12 Jahren wird Ihr Arzt abhängig vom Körpergewicht Ihres Kindes die korrekte Dosis von Tivicay festlegen.
Um die Gefahr sich zu verschlucken zu reduzieren, dürfen Kinder nicht mehr als eine Tablette gleichzeitig schlucken.
Tivicay sollte bei Kindern und Jugendlichen mit einer HIV-Erkrankung, deren Viren gegenüber anderen, Tivicay-ähnlichen Arzneimitteln resistent sind, nicht angewendet werden.

Arzneimittel aus der Gruppe der Antazida

Antazida zur Behandlung von Verdauungsstörungen und Sodbrennen können die Aufnahme von Tivicay in den Körper behindern und so dessen Wirksamkeit vermindern.

Nehmen Sie kein Antazidum in den 6 Stunden vor sowie in den 2 Stunden nach der Einnahme von Tivicay ein. Andere Magensäure-reduzierende Arzneimittel wie Ranitidin und Omeprazol können gleichzeitig mit Tivicay eingenommen werden.

→ Fragen Sie zur Einnahme von Magensäure-reduzierenden Arzneimitteln zusammen mit
Tivicay Ihren Arzt um Rat.

Calcium-, eisen- oder magnesiumhaltige Nahrungsergänzungsmittel oder Multivitaminpräparate

Calcium-, eisen- oder magnesiumhaltige Nahrungsergänzungsmittel oder Multivitaminpräparate können die Aufnahme von Tivicay in Ihren Körper behindern und so dessen Wirksamkeit vermindern. Wenn Sie Tivicay zusammen mit einer Mahlzeit einnehmen, können Sie Nahrungsergänzungsmittel oder Multivitaminpräparate, die Calcium, Eisen oder Magnesium enthalten, gleichzeitig mit Tivicay einnehmen. Wenn Sie Tivicay nicht zusammen mit einer Mahlzeit einnehmen, nehmen Sie in den 6 Stunden vor sowie in den 2 Stunden nach der Einnahme von Tivicay kein calcium-, eisen- oder magnesiumhaltiges Nahrungsergänzungsmittel oder Multivitaminpräparat ein.

→ Fragen Sie bezüglich der Anwendung von Tivicay zusammen mit
Nahrungsergänzungsmitteln oder Multivitaminpräparaten, die Calcium, Eisen oder
Magnesium enthalten, Ihren Arzt um Rat.

Wenn Sie eine größere Menge von Tivicay eingenommen haben als Sie sollten

Wenn Sie (oder Ihr Kind) zu viele Tivicay-Tabletten eingenommen haben, fragen Sie Ihren Arzt
oder Apotheker um Rat. Wenn möglich, zeigen Sie ihnen die Tivicay-Packung.

Wenn Sie die Einnahme von Tivicay vergessen haben

Wenn Sie (oder Ihr Kind) eine Dosis vergessen, nehmen Sie diese ein, sobald Sie daran denken. Wenn Ihre nächste Dosis jedoch innerhalb der nächsten 4 Stunden fällig ist, lassen Sie die vergessene Dosis aus und nehmen Sie die nächste Dosis zur üblichen Zeit ein. Fahren Sie dann mit Ihrer gewohnten Einnahme fort.

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen
haben.

Beenden Sie die Einnahme von Tivicay nicht ohne Empfehlung Ihres Arztes

Setzen Sie die Einnahme von Tivicay so lange fort wie es Ihr Arzt empfiehlt. Brechen Sie die
Einnahme nicht ab, es sei denn, Ihr Arzt empfiehlt es Ihnen.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Allergische Reaktionen

Diese treten bei Personen, die Tivicay einnehmen, gelegentlich auf. Zu den Anzeichen zählen:

Hautausschlag
Erhöhte Körpertemperatur (Fieber)
Erschöpfung (Fatigue)
Schwellungen, manchmal im Gesicht oder Mundraum (Angioödem), wo sie zu Atemnot führen • Muskel- oder Gelenkschmerzen → Suchen Sie umgehend einen Arzt auf. Ihr Arzt wird möglicherweise entscheiden, Ihre Leber, Nieren oder Ihr Blut zu untersuchen und kann Ihnen auch verordnen, die Einnahme von Tivicay abzubrechen.

Sehr häufige Nebenwirkungen

Diese können mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen:

Kopfschmerzen
Durchfall
Übelkeit (Nausea)

Häufige Nebenwirkungen

Diese können bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen:

Hautausschlag
Juckreiz (Pruritus)
Erbrechen
Magenschmerzen (Bauchschmerzen)
Magenbeschwerden (Beschwerden im Bauchraum)
Gewichtszunahme
Schlafstörungen
Schwindel
Anormale Träume
Depression (Gefühl einer tiefen Traurigkeit und Minderwertigkeitsgefühl)
Angstzustände
Erschöpfung (Fatigue)
Blähungen (Flatulenz)
Anstieg der Leberenzymwerte im Blut
Anstieg der Menge an Enzymen, die in den Muskeln gebildet werden (Kreatin-Phosphokinase)

Gelegentliche Nebenwirkungen

Diese können bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen:

Leberentzündung (Hepatitis)
Suizidversuch*
Suizidgedanken*
Panikattacke
Gelenkschmerzen
Muskelschmerzen *insbesondere bei Patienten, die zuvor eine Depression oder psychische Erkrankung hatten

Seltene Nebenwirkungen

Diese können bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen:

Leberversagen (zu den Anzeichen können eine Gelbfärbung der Haut und des Weiß der Augen oder ungewöhnlich dunkler Urin zählen)
Anstieg von Bilirubin (ein Wert für die Leberfunktion) in Ihrem Blut
Suizid (insbesondere bei Patienten, die zuvor eine Depression oder psychische Erkrankung hatten)

→ Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, wenn bei Ihnen psychische Probleme auftreten (siehe auch andere psychische Beschwerden weiter oben im Abschnitt 4).

Häufigkeit nicht bekannt

Auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar:

eine Erkrankung, bei der rote Blutkörperchen nicht richtig gebildet werden (Sideroblastenanämie).

Symptome einer Infektion und Entzündung

Personen mit fortgeschrittener HIV-Infektion (AIDS) haben ein schwaches Immunsystem und können daher mit höherer Wahrscheinlichkeit schwere Infektionen entwickeln (opportunistische Infektionen). Vor Behandlungsbeginn waren solche Infektionen möglicherweise „still“ und wurden von dem schwachen Immunsystem nicht erkannt. Nach Behandlungsbeginn wird das Immunsystem stärker und kann die Infektionen bekämpfen, wodurch Symptome einer Infektion oder Entzündung auftreten können. Zu den Symptomen zählen in der Regel Fieber und u. a.:

Kopfschmerzen
Magenschmerzen
Atemschwierigkeiten In seltenen Fällen kann das stärker gewordene Immunsystem auch gesundes Körpergewebe angreifen (Autoimmunerkrankungen). Die Symptome von Autoimmunerkrankungen können viele Monate nach Beginn der Behandlung Ihrer HIV-Infektion auftreten. Zu den Symptomen können zählen:
Herzklopfen (schneller oder unregelmäßiger Herzschlag) oder Zittern
Übermäßige Unruhe und Bewegung (Hyperaktivität)
Schwäche, die in den Händen und Füßen beginnt und sich in Richtung Rumpf fortsetzt.

Wenn bei Ihnen (oder Ihrem Kind) Symptome einer Infektion und einer Entzündung auftreten, oder wenn Sie eines der oben genannten Symptome bemerken:

→ Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt. Nehmen Sie keine anderen Arzneimittel gegen die Infektion ein, ohne den Rat Ihres Arztes einzuholen.

Gelenkschmerzen, Gelenksteife und Knochenprobleme

Bei einigen Personen, die eine Kombinationstherapie gegen HIV erhalten, kann sich eine als Osteonekrose bezeichnete Knochenerkrankung entwickeln. Bei dieser Erkrankung sterben Teile des Knochengewebes infolge unzureichender Blutversorgung des Knochens ab. Diese Erkrankung können Personen mit höherer Wahrscheinlichkeit bekommen:

wenn sie eine Kombinationstherapie bereits über einen langen Zeitraum einnehmen
wenn sie zusätzlich entzündungshemmende Arzneimittel, die Kortikosteroide genannt werden, einnehmen
wenn sie Alkohol trinken
wenn ihr Immunsystem sehr schwach ist
wenn sie übergewichtig sind.

Anzeichen einer Osteonekrose können sein:

Gelenksteife
Gelenkbeschwerden und -schmerzen (insbesondere in Hüfte, Knie und Schulter)
Schwierigkeiten bei Bewegungen.

Wenn Sie eines dieser Anzeichen bei sich bemerken:

→ Informieren Sie Ihren Arzt.

Auswirkungen auf Gewicht, Blutfett und Blutzucker

Während einer HIV-Therapie können Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutfett- und Blutzuckerwerte auftreten. Dies hängt teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammen, manchmal aber auch mit den HIV-Arzneimitteln selbst. Ihr Arzt wird Sie auf diese Veränderungen hin untersuchen.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Tivicay aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und der Flasche nach „verwendbar bis“ bzw. „EXP“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Tivicay 10 mg Filmtabletten In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Flasche fest verschlossen halten. Das Trockenmittel nicht entfernen. Das Trockenmittel nicht schlucken. Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Tivicay 25 mg und 50 mg Filmtabletten
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Tivicay enthält

Der Wirkstoff ist: Dolutegravir. Jede Tablette enthält Dolutegravir-Natrium, entsprechend 10 mg, 25 mg oder 50 mg Dolutegravir.
Die sonstigen Bestandteile sind: Mannitol (E421), mikrokristalline Cellulose, Povidon, Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz, Natriumstearylfumarat, Poly(vinylalkohol), Titandioxid (E171), Macrogol, Talkum und für 25 mg- und 50 mg-Tabletten Eisen(III)-hydroxid-oxid (E172).

Wie Tivicay aussieht und Inhalt der Packung

Tivicay 10 mg Filmtabletten sind weiße, runde, bikonvexe Tabletten, die auf einer Seite mit dem Code „SV 572“ und auf der anderen Seite mit „10“ markiert sind. Die Flasche enthält ein Trockenmittel, um die Feuchtigkeit zu reduzieren. Belassen Sie das Trockenmittel nach dem Öffnen der Flasche in der Flasche, entfernen Sie es nicht.

Tivicay 25 mg Filmtabletten sind hellgelbe, runde, bikonvexe Tabletten, die auf einer Seite mit dem Code „SV 572“ und auf der anderen Seite mit „25“ markiert sind.

Tivicay 50 mg Filmtabletten sind gelbe, runde, bikonvexe Tabletten, die auf einer Seite mit dem Code „SV 572“ und auf der anderen Seite mit „50“ markiert sind.

Die Filmtabletten sind in Flaschen mit 30 oder 90 Tabletten erhältlich.

Möglicherweise sind in Ihrem Land nicht alle Packungsgrößen verfügbar.

Pharmazeutischer Unternehmer

ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Niederlande

Hersteller

Glaxo Wellcome, S.A., Avda. Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spanien
oder
Delpharm Poznań Spółka Akcyjna, ul. Grunwaldzka 189, 60-322 Poznań, Polen

Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

België/Belgique/Belgien ViiV Healthcare srl/bv Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00	Lietuva ViiV Healthcare BV Tel: + 370 80000334
България ViiV Healthcare BV Te л.: + 359 80018205	Luxembourg/Luxemburg ViiV Healthcare srl/bv Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Česká republika GlaxoSmithKline, s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 cz.info@gsk.com	Magyarország ViiV Healthcare BV Tel.: + 36 80088309
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf.: + 45 36 35 91 00 dk-info@gsk.com	Malta ViiV Healthcare BV Tel: + 356 80065004
Deutschland ViiV Healthcare GmbH Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10 viiv.med.info@viivhealthcare.com	Nederland ViiV Healthcare BV Tel: + 31 (0)33 2081199
Eesti ViiV Healthcare BV Tel: + 372 8002640	Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00
Ελλάδα GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E. Τηλ: + 30 210 68 82 100 España Laboratorios ViiV Healthcare, S.L. Tel: + 34 900 923 501 es-ci@viivhealthcare.com	Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com Polska GSK Services Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000
France ViiV Healthcare SAS Tél.: + 33 (0)1 39 17 69 69 Infomed@viivhealthcare.com	Portugal VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA Tel: + 351 21 094 08 01 viiv.fi.pt@viivhealthcare.com
Hrvatska ViiV Healthcare BV Tel: + 385 800787089	România ViiV Healthcare BV Tel: + 40800672524
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000	Slovenija ViiV Healthcare BV Tel: + 386 80688869
Ísland Vistor ehf. Sími: + 354 535 7000	Slovenská republika ViiV Healthcare BV Tel: + 421 800500589
Italia ViiV Healthcare S.r.l Tel: + 39 (0)45 7741600	Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Κύπρος ViiV Healthcare BV Τηλ: + 357 80070017	Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com

Latvija

ViiV Healthcare BV
Tel: + 371 80205045

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im {Monat JJJJ}.

Weitere Informationsquellen

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Tivicay 5 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Dolutegravir

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie (oder Ihr Kind, falls es der Patient ist) mit der Einnahme dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich (oder Ihrem Kind, falls es der Patient ist) verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Tivicay und wofür wird es angewendet?

Tivicay enthält den Wirkstoff Dolutegravir. Dolutegravir gehört zu einer Gruppe von antiretroviralen Arzneimitteln, die Integrasehemmer (INIs) genannt werden.

Tivicay wird zur Behandlung der Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab einem Alter von 4 Wochen, die mindestens 3 kg wiegen, eingesetzt.

Nicht jeder spricht in gleicher Weise auf die Behandlung mit Tivicay an. Ihr Arzt wird die
Wirksamkeit Ihrer Behandlung überwachen.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Tivicay beachten?

Tivicay darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie (oder Ihr Kind, falls es der Patient ist) allergisch gegen Dolutegravir oder einen der in Abschnitt 6 genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.
wenn Sie (oder Ihr Kind) ein anderes Arzneimittel namens Fampridin einnehmen (auch als Dalfampridin bekannt; wird bei Multipler Sklerose angewendet).

→ Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie glauben, dass einer dieser Punkte auf Sie (oder Ihr Kind) zutrifft.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Achten Sie auf wichtige Symptome

Bei einigen Personen, die Arzneimittel zur Behandlung der HIV-Infektion einnehmen, können andere – auch schwerwiegende – Erkrankungen auftreten. Zu diesen gehören:

Symptome von Infektionen und Entzündungen
Gelenkschmerzen, Gelenksteife und Probleme mit den Knochen Sie sollten wissen, auf welche wichtigen Anzeichen und Symptome Sie achten müssen, während Sie (oder Ihr Kind, falls es der Patient ist) Tivicay einnehmen.

→ Lesen Sie die Informationen im Abschnitt 4 dieser Packungsbeilage.

Kinder

Dieses Arzneimittel darf nicht bei Kindern unter 4 Wochen oder bei Kindern, die weniger als 3 kg
wiegen, angewendet werden. Es darf auch nicht bei Kindern mit einer HIV-Infektion, deren Viren
gegenüber anderen, Tivicay-ähnlichen Arzneimitteln resistent sind, angewendet werden. Die
Anwendung von Tivicay Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen bei Kindern
unter 4 Wochen oder mit einem Körpergewicht unter 3 kg wurde bisher nicht untersucht.

Kinder müssen geplante Arzttermine einhalten (für weitere Informationen siehe „Kinder und
Jugendliche“ in Abschnitt 3).

Einnahme von Tivicay zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie (oder Ihr Kind) andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.

Nehmen Sie Tivicay nicht zusammen mit folgenden Arzneimitteln ein:

Fampridin (auch als Dalfampridin bekannt), das bei Multipler Sklerose angewendet wird.

Einige Arzneimittel können die Wirksamkeit von Tivicay beeinflussen oder die Wahrscheinlichkeit erhöhen, dass bei Ihnen Nebenwirkungen auftreten.

Tivicay kann auch die Wirksamkeit anderer Arzneimittel beeinflussen.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie (oder Ihr Kind) eines der nachfolgend aufgelisteten
Arzneimittel einnehmen:

Metformin zur Behandlung des Diabetes (Zuckerkrankheit)
Arzneimittel, die Antazida genannt werden und zur Behandlung von Verdauungsstörungen oder Sodbrennen verwendet werden. Nehmen Sie kein Antazidum in den 6 Stunden vor sowie in den 2 Stunden nach der Einnahme von Tivicay ein (siehe auch Abschnitt 3).
Calcium-, eisen- oder magnesiumhaltige Nahrungsergänzungsmittel oder Multivitaminpräparate. Wenn Sie Tivicay zusammen mit einer Mahlzeit einnehmen, können Sie Nahrungsergänzungsmittel oder Multivitaminpräparate, die Calcium, Eisen oder Magnesium enthalten, gleichzeitig mit Tivicay einnehmen. Wenn Sie Tivicay nicht zusammen mit einer Mahlzeit einnehmen, nehmen Sie in den 6 Stunden vor sowie in den 2 Stunden nach der Einnahme von Tivicay kein calcium-, eisen- oder magnesiumhaltiges Nahrungsergänzungsmittel oder Multivitaminpräparat ein (siehe auch Abschnitt 3).
Etravirin, Efavirenz, Fosamprenavir/Ritonavir, Nevirapin oder Tipranavir/Ritonavir zur Behandlung einer HIV-Infektion
Rifampicin zur Behandlung einer Tuberkulose (TB) und anderer bakterieller Infektionen
Phenytoin und Phenobarbital zur Behandlung einer Epilepsie
Oxcarbazepin und Carbamazepin zur Behandlung einer Epilepsie oder bipolarer Störungen • Johanniskraut (Hypericum perforatum), ein pflanzliches Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen.

→ Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie (oder Ihr Kind) eines dieser
Arzneimittel einnehmen. Ihr Arzt wird gegebenenfalls entscheiden, ob Sie eine
Dosisanpassung oder weitere Kontrolluntersuchungen benötigen.

Schwangerschaft

Wenn Sie schwanger sind oder wenn Sie vermuten schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden:

→ Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über die Risiken und den Nutzen der Einnahme von Tivicay.

Stillzeit

Bei HIV-positiven Frauen wird das Stillen nicht empfohlen, da eine HIV-Infektion über die
Muttermilch auf das Kind übertragen werden kann.

Der Inhaltsstoff von Tivicay kann in geringen Mengen ebenfalls in Ihre Muttermilch übergehen.

Wenn Sie stillen oder beabsichtigen zu stillen, sollten Sie dies so schnell wie möglich mit Ihrem
Arzt besprechen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Tivicay kann ein Schwindelgefühl verursachen und andere Nebenwirkungen hervorrufen, die Ihre
Aufmerksamkeit verringern.

→ Führen Sie nur dann ein Fahrzeug oder bedienen Sie eine Maschine, wenn Sie sicher sind, dass das Arzneimittel bei Ihnen nicht zu einer Beeinträchtigung führt.

Tivicay enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

3. Wie ist Tivicay einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei
Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Erwachsene

Die übliche Dosis für Erwachsene beträgt 30 mg (entspricht der Einnahme von sechs Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen zu je 5 mg) einmal täglich.
Wenn Sie bestimmte andere Arzneimittel einnehmen, beträgt die Dosis 30 mg (entspricht der Einnahme von sechs Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen zu je 5 mg) zweimal täglich.
Für eine HIV-Infektion, die gegenüber anderen, Tivicay-ähnlichen Arzneimitteln resistent ist, beträgt die übliche Dosis 30 mg (entspricht der Einnahme von sechs Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen zu je 5 mg) zweimal täglich.

Ihr Arzt entscheidet, welche Dosis in Ihrem Fall die richtige ist.

Kinder und Jugendliche

Die Tivicay-Dosis für Kinder muss angepasst werden, wenn sie älter werden oder an Gewicht zunehmen.

→ Deswegen ist es wichtig, dass Kinder geplante Arzttermine einhalten.

Kinder und Jugendliche mit einem Mindestgewicht von 20 kg können die Erwachsenendosis von 30 mg einmal täglich oder 15 mg zweimal täglich einnehmen. Ihr Arzt wird entscheiden, wie Tivicay anzuwenden ist.
Für Kinder ab 4 Wochen, die zwischen 3 und 20 kg wiegen, wird Ihr Arzt abhängig vom Körpergewicht und vom Alter Ihres Kindes die korrekte Dosis von Tivicay festlegen.
Wenn die Tabletten im Ganzen mit Wasser eingenommen werden, dürfen Kinder nicht mehr als eine Tablette gleichzeitig schlucken, um die Gefahr sich zu verschlucken zu reduzieren.
Tivicay sollte bei Kindern und Jugendlichen mit einer HIV-Erkrankung, deren Viren gegenüber anderen, Tivicay-ähnlichen Arzneimitteln resistent sind, nicht angewendet werden.

Wie sollten die Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen eingenommen
werden?

Die Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen können in Wasser dispergiert (sehr fein verteilt) oder im Ganzen mit etwas Wasser eingenommen werden. Beim Dispergieren hängt die Menge an Wasser von der Anzahl der verschriebenen Tabletten ab. Die Tablette(n) sollte(n) vor dem Einnehmen komplett dispergiert sein.

Beachten Sie die zusätzliche Anleitung zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen und der Gabe der Tabletten mit dem Messbecher und der Dosierspritze am Ende dieser Packungsbeilage.

Zerkauen, zerschneiden oder zerdrücken Sie die Tabletten nicht.
Tivicay kann mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden. Wenn Sie Tivicay zweimal täglich einnehmen müssen, wird Ihr Arzt Sie gegebenenfalls anweisen, es zusammen mit einer Mahlzeit einzunehmen.

Tivicay ist auch in Form von Filmtabletten erhältlich. Filmtabletten und Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen sind nicht identisch. Wechseln Sie deswegen nicht zwischen Filmtabletten und Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen, ohne vorher mit Ihrem Arzt zu sprechen.

Arzneimittel aus der Gruppe der Antazida

Antazida zur Behandlung von Verdauungsstörungen und Sodbrennen können die Aufnahme von Tivicay in den Körper behindern und so dessen Wirksamkeit vermindern.

→ Fragen Sie zur Einnahme von Magensäure-reduzierenden Arzneimitteln zusammen mit
Tivicay Ihren Arzt um Rat.

Calcium-, eisen- oder magnesiumhaltige Nahrungsergänzungsmittel oder Multivitaminpräparate

→ Fragen Sie bezüglich der Anwendung von Tivicay zusammen mit
Nahrungsergänzungsmitteln oder Multivitaminpräparaten, die Calcium, Eisen oder
Magnesium enthalten, Ihren Arzt um Rat.

Wenn Sie eine größere Menge von Tivicay eingenommen haben als Sie sollten

Wenn Sie (oder Ihr Kind) zu viele Tivicay-Tabletten eingenommen haben, fragen Sie Ihren Arzt
oder Apotheker um Rat. Wenn möglich, zeigen Sie ihnen die Tivicay-Packung.

Wenn Sie die Einnahme von Tivicay vergessen haben

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen
haben.

Beenden Sie die Einnahme von Tivicay nicht ohne Empfehlung Ihres Arztes

Setzen Sie die Einnahme von Tivicay so lange fort wie es Ihr Arzt empfiehlt. Brechen Sie die
Einnahme nicht ab, es sei denn, Ihr Arzt empfiehlt es Ihnen.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Allergische Reaktionen

Diese treten bei Personen, die Tivicay einnehmen, gelegentlich auf. Zu den Anzeichen zählen:

Hautausschlag
Erhöhte Körpertemperatur (Fieber)
Erschöpfung (Fatigue)
Schwellungen, manchmal im Gesicht oder Mundraum (Angioödem), wo sie zu Atemnot führen • Muskel- oder Gelenkschmerzen → Suchen Sie umgehend einen Arzt auf. Ihr Arzt wird möglicherweise entscheiden, Ihre Leber, Nieren oder Ihr Blut zu untersuchen und kann Ihnen auch verordnen, die Einnahme von Tivicay abzubrechen.

Sehr häufige Nebenwirkungen

Diese können mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen:

Kopfschmerzen
Durchfall
Übelkeit (Nausea)

Häufige Nebenwirkungen

Diese können bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen:

Hautausschlag
Juckreiz (Pruritus)
Erbrechen
Magenschmerzen (Bauchschmerzen)
Magenbeschwerden (Beschwerden im Bauchraum)
Gewichtszunahme
Schlafstörungen
Schwindel
Anormale Träume
Depression (Gefühl einer tiefen Traurigkeit und Minderwertigkeitsgefühl)
Angstzustände
Erschöpfung (Fatigue)
Blähungen (Flatulenz)
Anstieg der Leberenzymwerte im Blut
Anstieg der Menge an Enzymen, die in den Muskeln gebildet werden (Kreatin-Phosphokinase)

Gelegentliche Nebenwirkungen

Diese können bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen:

Leberentzündung (Hepatitis)
Suizidversuch*
Suizidgedanken*
Panikattacke
Gelenkschmerzen
Muskelschmerzen *insbesondere bei Patienten, die zuvor eine Depression oder psychische Erkrankung hatten

Seltene Nebenwirkungen

Diese können bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen:

Leberversagen (zu den Anzeichen können eine Gelbfärbung der Haut und des Weiß der Augen oder ungewöhnlich dunkler Urin zählen)
Anstieg von Bilirubin (ein Wert für die Leberfunktion) in Ihrem Blut
Suizid (insbesondere bei Patienten, die zuvor eine Depression oder psychische Erkrankung hatten)

→ Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, wenn bei Ihnen psychische Probleme auftreten (siehe auch andere psychische Beschwerden weiter oben im Abschnitt 4).

Häufigkeit nicht bekannt

Auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar:

eine Erkrankung, bei der rote Blutkörperchen nicht richtig gebildet werden (Sideroblastenanämie).

Symptome einer Infektion und Entzündung

Kopfschmerzen
Magenschmerzen
Atemschwierigkeiten In seltenen Fällen kann das stärker gewordene Immunsystem auch gesundes Körpergewebe angreifen (Autoimmunerkrankungen). Die Symptome von Autoimmunerkrankungen können viele Monate nach Beginn der Behandlung Ihrer HIV-Infektion auftreten. Zu den Symptomen können zählen:
Herzklopfen (schneller oder unregelmäßiger Herzschlag) oder Zittern
Übermäßige Unruhe und Bewegung (Hyperaktivität)
Schwäche, die in den Händen und Füßen beginnt und sich in Richtung Rumpf fortsetzt.

Wenn bei Ihnen (oder Ihrem Kind) Symptome einer Infektion und einer Entzündung auftreten
oder wenn Sie eines der oben genannten Symptome bemerken:

→ Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt. Nehmen Sie keine anderen Arzneimittel gegen die Infektion ein, ohne den Rat Ihres Arztes einzuholen.

Gelenkschmerzen, Gelenksteife und Knochenprobleme

wenn sie eine Kombinationstherapie bereits über einen langen Zeitraum einnehmen
wenn sie zusätzlich entzündungshemmende Arzneimittel, die Kortikosteroide genannt werden, einnehmen
wenn sie Alkohol trinken
wenn ihr Immunsystem sehr schwach ist
wenn sie übergewichtig sind.

Anzeichen einer Osteonekrose können sein:

Gelenksteife
Gelenkbeschwerden und -schmerzen (insbesondere in Hüfte, Knie und Schulter)
Schwierigkeiten bei Bewegungen.

Wenn Sie eines dieser Anzeichen bei sich bemerken:

→ Informieren Sie Ihren Arzt.

Auswirkungen auf Gewicht, Blutfett und Blutzucker

Meldung von Nebenwirkungen

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Tivicay aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und der Flasche nach „verwendbar bis“ bzw. „EXP“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Tivicay enthält

Der Wirkstoff ist: Dolutegravir. Jede Tablette enthält Dolutegravir-Natrium, entsprechend 5 mg Dolutegravir.
Die sonstigen Bestandteile sind: Mannitol (E421), mikrokristalline Cellulose, Povidon, Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz, kolloidales Siliciumdioxid und mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Natriumstearylfumarat, Calciumsulfat-Dihydrat, Sucralose, Erdbeer-Sahne-Aroma, Titandioxid (E171), Hypromellose und Macrogol.

Wie Tivicay aussieht und Inhalt der Packung

Tivicay 5 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen sind weiße, runde, bikonvexe Tabletten, die auf einer Seite mit dem Code „SV H7S“ und auf der anderen Seite mit „5“ markiert sind. Die Flasche enthält ein Trockenmittel, um die Feuchtigkeit zu reduzieren. Belassen Sie das Trockenmittel nach dem Öffnen der Flasche in der Flasche, entfernen Sie es nicht.

Die Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen sind in Flaschen mit 60 Tabletten
erhältlich.

Ein Messbecher und eine Dosierspritze zur oralen Gabe liegen der Packung bei.

Pharmazeutischer Unternehmer

ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Niederlande

Hersteller

Glaxo Wellcome, S.A., Avda. Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spanien

Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

België/Belgique/Belgien ViiV Healthcare srl/bv Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00	Lietuva ViiV Healthcare BV Tel: + 370 80000334
България ViiV Healthcare BV Te л.: + 359 80018205	Luxembourg/Luxemburg ViiV Healthcare srl/bv Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Česká republika GlaxoSmithKline, s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 cz.info@gsk.com	Magyarország ViiV Healthcare BV Tel.: + 36 80088309
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf.: + 45 36 35 91 00 dk-info@gsk.com	Malta ViiV Healthcare BV Tel: + 356 80065004
Deutschland ViiV Healthcare GmbH Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10 viiv.med.info@viivhealthcare.com	Nederland ViiV Healthcare BV Tel: + 31 (0)33 2081199
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Ελλάδα GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E. Τηλ: + 30 210 68 82 100	Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com
España Laboratorios ViiV Healthcare, S.L. Tel: + 34 900 923 501 es-ci@viivhealthcare.com	Polska GSK Services Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000
France ViiV Healthcare SAS Tél.: + 33 (0)1 39 17 69 69 Infomed@viivhealthcare.com	Portugal VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA Tel: + 351 21 094 08 01 viiv.fi.pt@viivhealthcare.com
Hrvatska ViiV Healthcare BV Tel: + 385 1 800787089	România ViiV Healthcare BV Tel: + 40800672524
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000	Slovenija ViiV Healthcare BV Tel: + 386 80688869
Ísland Vistor ehf. Sími: + 354 535 7000	Slovenská republika ViiV Healthcare BV Tel: + 421 800500589
Italia ViiV Healthcare S.r.l Tel: + 39 (0)45 7741600	Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
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Latvija

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Tel: + 371 80205045

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im {Monat JJJJ}.

Weitere Informationsquellen

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

Schritt-für-Schritt-Anleitung für die Einnahme

Lesen Sie diese Anwendungshinweise, bevor Sie eine Dosis des Arzneimittels anwenden.

Befolgen Sie die Schritte und verwenden Sie sauberes Trinkwasser, um eine Dosis vorzubereiten; geben Sie diese einem Kleinkind oder Kind, das die Tabletten nicht schlucken kann.

Wichtige Information

Wenden Sie dieses Arzneimittel immer genau so an, wie Ihr Arzt oder Apotheker Sie dazu anweist. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Zerkauen, zerschneiden oder zerdrücken Sie die Tabletten nicht.

Wenn Sie eine Dosis des Arzneimittels vergessen, wenden Sie diese an, sobald Sie daran denken. Wenn die nächste Dosis jedoch innerhalb der nächsten 4 Stunden fällig ist, lassen Sie die vergessene Dosis aus und wenden Sie die nächste Dosis zur üblichen Zeit an. Fahren Sie dann mit der Behandlung wie gewohnt fort. Wenden Sie nicht zwei Dosen zur selben Zeit oder mehr an, als Ihr Arzt verschrieben hat.

Wenn Sie zu viel des Arzneimittels angewendet haben, suchen Sie unverzüglich medizinische Notfallhilfe auf.

Sie können die folgenden Schritte überspringen, wenn Ihr Kind die Tabletten schlucken kann und dies bevorzugt.

Ihre Packung beinhaltet:

Eine Flasche mit 60 Tabletten.
Dosier-Kit:
Messbecher: Verwenden Sie den Messbecher, um das Arzneimittel vorzubereiten und es Kindern zu geben.
Dosierspritze zur oralen Gabe: Verwenden Sie die Dosierspritze, um Kleinkindern das Arzneimittel in den Mund zu geben.

Was Sie noch benötigen:

Sauberes Trinkwasser.

Vorbereitung

1. Messen Sie das Wasser ab

Füllen Sie sauberes Trinkwasser in den Messbecher.

Die Dosierempfehlung für die Wassermenge oben zeigt die Menge an Wasser, die für die verschriebene Dosis benötigt wird.

Verwenden Sie nur Trinkwasser.

Verwenden Sie keine anderen Getränke oder Nahrungsmittel, um die Dosis zuzubereiten.

2. Bereiten Sie das Arzneimittel zu

Geben Sie die Anzahl der verschriebenen Tablette(n) in das Wasser.
Schwenken Sie den Messbecher vorsichtig für 1 bis 2 Minuten, um die Tablette(n) zu dispergieren (sehr fein zu verteilen). Das Arzneimittel wird trüb werden. Achten Sie darauf, kein Arzneimittel zu verschütten.
Stellen Sie sicher, dass das Arzneimittel fertig zubereitet ist. Wenn noch Klumpen der Tabletten vorhanden sind, schwenken Sie weiter, bis diese zerfallen sind.

Sollten Sie Arzneimittel verschütten, wischen Sie dieses auf.

Verwerfen Sie den Rest des zubereiteten Arzneimittels und bereiten Sie eine neue Dosis vor.

Sie müssen die Dosis des Arzneimittels innerhalb von 30 Minuten nach der Zubereitung anwenden. Wenn mehr als 30 Minuten vergangen sind, verwerfen Sie die Dosis und bereiten Sie eine neue Dosis des Arzneimittels zu.

Arzneimittelgabe

3. Wenden Sie das Arzneimittel an

Stellen Sie sicher, dass das Kind aufrecht sitzt. Geben Sie dem Kind das komplett zubereitete Arzneimittel.
Geben Sie weitere 5 ml Trinkwasser in den Messbecher, schwenken Sie und geben Sie alles Ihrem Kind.
Wiederholen Sie die Schritte, falls noch Arzneimittel im Messbecher zurückbleibt, um sicher zu gehen, dass das Kind die gesamte Dosis erhält.
Halten Sie die Spitze der Dosierspritze zur Gabe in den Mund in das vorbereitete Arzneimittel und ziehen Sie das komplette Arzneimittel in die Dosierspritze auf, indem Sie den Kolben nach oben ziehen.
Halten Sie die Spitze der Dosierspritze gegen die Innenseite der Wange des Säuglings. Drücken Sie den Kolben vorsichtig nach unten, um die Dosis langsam abzugeben.
Geben Sie weitere 5 ml Wasser in den Messbecher und schwenken Sie. Ziehen Sie das verbliebene Arzneimittel in die Dosierspritze auf und geben Sie es dem Säugling vollständig.
Wiederholen Sie die Schritte, falls noch Arzneimittel im Messbecher zurückbleibt, um sicher zu gehen, dass der Säugling die gesamte Dosis erhält.

Räumen Sie Zeit zum Schlucken des Arzneimittels ein.

Reinigung

4. Reinigen Sie die Dosierhilfen

Waschen Sie den Messbecher mit Wasser.
Ziehen Sie den Kolben aus der Dosierspritze zur oralen Gabe und waschen Sie die Bestandteile der Dosierspritze einzeln in Wasser. Lassen Sie die Bestandteile komplett trocknen, bevor Sie sie erneut zusammensetzen und aufbewahren.
Alle verwendeten Bestandteile müssen sauber sein, bevor Sie die nächste Dosis vorbereiten.

Information zur Aufbewahrung

Bewahren Sie die Tabletten in der Flasche auf. Lassen Sie die Flasche fest verschlossen.

Die Flasche enthält ein Behältnis mit Trockenmittel zur Reduktion der Feuchtigkeit. Essen Sie das Trockenmittel nicht. Entfernen Sie das Trockenmittel nicht.

Bewahren Sie das Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Information zur Entsorgung

Wenn alle Tabletten in der Flasche eingenommen wurden oder diese nicht mehr benötigt werden, werfen Sie die Flasche, den Messbecher und die Dosierspritze zur Gabe in den Mund weg. Entsorgen Sie alles entsprechend den nationalen Anforderungen.

Sie werden in Ihrer nächsten Packung einen neuen Messbecher und eine neue Dosierspritze zur oralen Gabe erhalten.

Montag	8:00 – 18:00
Dienstag	8:00 – 16:00
Mittwoch	8:00 – 18:00
Donnerstag	8:00 – 13:00
Freitag	8:00 – 13:00
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Sonntag	geschlossen