Trecondi – Beipackzettel (Fach- und Gebrauchsinformation)

ANHANG I

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Trecondi 1 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
Trecondi 5 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Trecondi 1 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
Eine Durchstechflasche Pulver enthält 1 g Treosulfan.

Trecondi 5 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
Eine Durchstechflasche Pulver enthält 5 g Treosulfan.

Nach der Rekonstitution gemäß Abschnitt 6.6 enthält 1 ml Infusionslösung 50 mg Treosulfan.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

Weißes kristallines Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Treosulfan wird in Kombination mit Fludarabin im Rahmen einer Konditionierungstherapie vor einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (allo-HSCT) bei erwachsenen Patienten sowie Jugendlichen und Kindern älter als 1 Monat mit malignen und nicht-malignen Erkrankungen angewendet.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Anwendung von Treosulfan muss von einem Arzt überwacht werden, der Erfahrung mit
Konditionierungstherapien und anschließender allo-HSCT hat.

Dosierung

Erwachsene mit malignen Erkrankungen

Treosulfan wird in Kombination mit Fludarabin angewendet.

Empfohlene Dosierung und Behandlungsplan:

• Treosulfan 10 g/m² Körperoberfläche (KOF) pro Tag als zweistündige intravenöse Infusion an drei aufeinanderfolgenden Tagen (Tag -4, -3, -2) vor der Stammzelleninfusion (Tag 0). Die Gesamtdosis Treosulfan beträgt 30 g/m².
• Fludarabin 30 mg/m² KOF pro Tag als halbstündige intravenöse Infusion an fünf aufeinanderfolgenden Tagen (Tag -6, -5, -4, -3, -2) vor der Stammzelleninfusion (Tag 0). Die Gesamtdosis Fludarabin beträgt 150 mg/m².
• Treosulfan muss an den Tagen -4, -3, -2 vor Fludarabin gegeben werden (FT10 Schema).

Erwachsene mit nicht-malignen Erkrankungen

Treosulfan wird in Kombination mit Fludarabin mit oder ohne Thiotepa angewendet.

Empfohlene Dosierung und Behandlungsplan:

• Treosulfan 14 g/m² Körperoberfläche (KOF) pro Tag als zweistündige intravenöse Infusion an drei aufeinanderfolgenden Tagen (Tag -6, -5, -4) vor der Stammzelleninfusion (Tag 0). Die Gesamtdosis Treosulfan beträgt 42 g/m².
• Fludarabin 30 mg/m² KOF pro Tag als halbstündige intravenöse Infusion an fünf aufeinanderfolgenden Tagen (Tag -7, -6, -5, -4, -3) vor der Stammzelleninfusion (Tag 0). Die Gesamtdosis Fludarabin beträgt 150 mg/m².
• Treosulfan muss an den Tagen -6, -5, -4 vor Fludarabin gegeben werden (FT14 Schema).
• Thiotepa 5 mg/kg wird zweimal täglich in Form von zwei intravenösen Infusionen über 2-4 Stunden an Tag -2 vor der Stammzelleninfusion gegeben (Tag 0).

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche älter als 1 Monat

Treosulfan wird in Kombination mit Fludarabin mit Thiotepa (intensiviertes Behandlungsschema;

FT10-14TT Schema) oder ohne Thiotepa (FT10-14 Schema) gegeben.

Empfohlene Dosierung und Behandlungsplan:

• Treosulfan 10-14 g/m² Körperoberfläche (KOF) pro Tag als zweistündige intravenöse Infusion an drei aufeinanderfolgenden Tagen (Tag -6, -5, -4) vor der Stammzelleninfusion (Tag 0). Die Gesamtdosis Treosulfan beträgt 30–42 g/m².

Die Dosis Treosulfan ist wie folgt an die KOF des Patienten anzupassen (siehe Abschnitt 5.2):

• Fludarabin 30 mg/m² KOF pro Tag als halbstündige intravenöse Infusion an fünf aufeinanderfolgenden Tagen (Tag -7, -6, -5, -4, -3) vor der Stammzelleninfusion (Tag 0). Die Gesamtdosis Fludarabin beträgt 150 mg/m².
• Treosulfan muss vor Fludarabin gegeben werden.
• Thiotepa (intensiviertes Behandlungsschema mit 5 mg/kg zweimal täglich) wird in Form von zwei intravenösen Infusionen über 2–4 Stunden an Tag -2 vor der Stammzelleninfusion gegeben (Tag 0).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Treosulfan bei Kindern im Alter von unter 1 Monat ist bisher noch nicht erwiesen.

Ältere Patienten

In keiner Untergruppe von älteren Patienten ist eine Dosisanpassung notwendig.

Nieren- und Leberfunktionsstörungen

Bei einer leichten oder mittelschweren Beeinträchtigung ist keine Dosisanpassung erforderlich, jedoch ist Treosulfan bei Patienten mit einer schweren Erkrankung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Art der Anwendung

Treosulfan wird als zweistündige intravenöse Infusion verabreicht.

Vorsichtsmaßnahmen vor / bei der Handhabung bzw. vor / während der Anwendung des Arzneimittels

Bei der Handhabung von Treosulfan sind Inhalation, Haut- und Schleimhautkontakt zu vermeiden. Schwangeres Personal muss vom Umgang mit zytotoxischen Substanzen ausgeschlossen werden.

Bei der intravenösen Gabe ist auf eine sichere Technik zu achten, um eine Extravasation zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• Aktive, nicht kontrollierte Infektionskrankheit
• Schwere begleitende Herz-, Lungen-, Leber- und Nierenerkrankung
• Fanconi-Anämie und andere Erkrankungen, die auf eine Störung der DNA-Reparatur zurückgehen
• Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)
• Impfung mit Lebendvakzinen

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Myelosuppression

Die erwünschte therapeutische Wirkung einer Treosulfan-basierten Konditionierungsbehandlung ist eine ausgeprägte Myelosuppression mit Panzytopenie bei allen behandelten Patienten. Daher werden häufige Kontrollen der Blutwerte bis zur Erholung des hämatopoetischen Systems empfohlen.

In Phasen von schwerer Neutropenie (die mediane Dauer der neutropenischen Phase beträgt 14-17,5 Tage bei Erwachsenen und 20-22 Tage bei Kindern und Jugendlichen) besteht ein erhöhtes Infektionsrisiko. Daher ist eine prophylaktische oder empirische anti-infektiöse Behandlung (gegen Bakterien, Viren, Pilze) zu erwägen. Je nach Bedarf sind unterstützende Gaben von Wachstumsfaktoren (G-CSF, GM-CSF), Thrombozyten und/oder Erythrozyten erforderlich.

Sekundäre Malignome

Sekundäre Malignome sind bekannte Komplikationen bei Langzeitüberlebenden nach einer allo-HSCT. In welchem Ausmaß Treosulfan zum Auftreten dieser Komplikationen beiträgt, ist nicht bekannt. Der Patient muss über das Risiko eines sekundären Malignoms aufgeklärt werden. Auf der Grundlage der vorliegenden Daten beim Menschen wurde Treosulfan von der International Agency for Research on Cancer (IARC) als karzinogen für den Menschen eingestuft.

Mukositis

Orale Mukositis (einschließlich Fälle mit hohem Schweregrad) ist eine häufige Nebenwirkung von Treosulfan-basierten Konditionierungsbehandlungen mit anschließender allo-HSCT (siehe Abschnitt 4.8). Die Anwendung einer Mukositis-Prophylaxe (z. B. topische Antibiotika, Präparate zum Schutz der Mundschleimhaut, Eis und eine angemessene Mundhygiene) wird empfohlen.

Impfungen

Die gleichzeitige Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen wird nicht empfohlen.

Fertilität

Treosulfan kann die Fertilität beeinträchtigen. Männer, die mit Treosulfan behandelt werden, sind daher anzuweisen, während der gesamten Behandlungsdauer sowie für bis zu 6 Monate nach der Behandlung kein Kind zu zeugen und sich vor Behandlungsbeginn in Bezug auf eine Kryokonservierung von Sperma beraten zu lassen, da bei der Therapie mit Treosulfan die Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität besteht.

Bei prämenopausalen Patientinnen kommt es häufig zu einer ovariellen Suppression und Amenorrhoe mit menopausalen Symptomen (siehe Abschnitt 4.6).

Kinder und Jugendliche

Krampfanfälle

Es liegen vereinzelte Berichte über Krampfanfälle bei Säuglingen (im Alter von ≤ 4 Monaten) mit

primären Immunschwächezuständen nach einer Konditionierungstherapie mit Treosulfan in einer
Kombination mit Fludarabin oder Cyclophosphamid vor. Säuglinge ≤ 4 Monaten sind daher auf

Anzeichen für unerwünschte neurologische Reaktionen zu überwachen. Obwohl nicht erwiesen ist, dass Treosulfan die Ursache dafür war, kann bei Kindern unter 1 Jahr eventuell die Anwendung einer Clonazepam-Prophylaxe in Erwägung gezogen werden.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Es bestand ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Lebensalter und einer Atemwegstoxizität bei Kindern und Jugendlichen, die mit einer Treosulfan-basierten Konditionierungstherapie behandelt wurden.

Kinder unter 1 Jahr (mit überwiegend nicht-malignen Erkrankungen, insbesondere
Immunschwächezuständen) zeigten häufiger eine Atemwegstoxizität von Grad III/IV, die
möglicherweise auf bereits vor der Konditionierungstherapie bestehende Lungeninfektionen
zurückzuführen war.

Windeldermatitis

Bei kleinen Kindern kann es aufgrund der Ausscheidung von Treosulfan im Urin zu Windeldermatitis kommen. Daher sind die Windeln in den 6–8 Stunden nach jeder Treosulfan-Infusion häufig zu wechseln.

Extravasation

Treosulfan gilt als reizend. Bei der intravenösen Anwendung ist auf eine sichere Technik zu achten. Bei Verdacht auf eine Extravasation sind allgemeine Sicherheitsmaßnahmen zu ergreifen. Es gibt keine spezielle Maßnahme, die sich als empfehlenswert erwiesen hat.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei hochdosierter Chemotherapie wurden keine Wechselwirkungen mit Treosulfan beobachtet.

Detaillierte In-vitro-Studien schlossen mögliche Wechselwirkungen zwischen hohen Plasmakonzentrationen von Treosulfan und CYP3A4-, CYP2C19- oder P-Glycoprotein (P-gp)-Substraten nicht vollständig aus. Die Physiologie-basierte pharmakokinetische Modellierung sagte eine schwache (AUC-Verhältnis ≥ 1,25 und < 2) bis moderate (AUC-Verhältnis ≥ 2 und < 5)

Wechselwirkung für CYP3A4, eine schwache Wechselwirkung für CYP2C19 und eine
vernachlässigbare (AUC-Verhältnis < 1,25) Wechselwirkung für P-gp voraus. Deshalb sollten
Arzneimittel mit einem niedrigen therapeutischen Index (z. B. Tacrolimus), die CYP3A4- oder
CYP2C19-Substrate sind, während der Therapie mit Treosulfan nicht gegeben werden.

Unter Berücksichtigung der allgemeinen zeitlichen Abfolge der Behandlungen und der jeweiligen pharmakokinetischen Eigenschaften der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel (z. B. Halbwertszeit), kann das Wechselwirkungspotential auf „keine Wechselwirkung‟ (AUC-Verhältnis < 1,25) reduziert

werden, wenn alle gleichzeitig angewendeten Arzneimittel 2 Stunden vor oder 8 Stunden nach der zweistündigen intravenösen Infusion von Treosulfan verabreicht werden.

Die Wirkung von Treosulfan auf die Pharmakokinetik von Fludarabin ist nicht bekannt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Sowohl sexuell aktive Männer als auch Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der gesamten Behandlungsdauer und für einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Treosulfan bei Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Abschnitt 5.3). Treosulfan ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt ob Treosulfan in die Muttermilch übergeht. Das Stillen soll während der
Behandlung mit Treosulfan unterbrochen werden.

Fertilität

Treosulfan kann die Fertilität von Männern und Frauen beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.4). Männer sollten sich vor der Behandlung wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität in Bezug auf eine Kryokonservierung von Sperma beraten lassen.

Wie von anderen alkylierenden Arzneimitteln für die Konditionierungsbehandlung bekannt, kann auch Treosulfan bei prämenopausalen Frauen zu einer ovarialen Suppression und Amenorrhoe mit Menopausen-Symptomen führen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Treosulfan hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen. Es ist wahrscheinlich, dass bestimmte Nebenwirkungen von Treosulfan wie Übelkeit,
Erbrechen oder Schwindel diese Funktionen beeinträchtigen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die erwünschte therapeutische Wirkung einer Konditionierungsbehandlung ist eine ausgeprägte Myelosuppression/Panzytopenie, die bei allen behandelten Patienten auftritt. Die Blutwerte erholen sich normalerweise nach der HSCT.

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen (bei Erwachsenen/Kindern und Jugendlichen) nach einer Treosulfan-basierten Konditionierungstherapie und anschließender allo-HSCT waren Infektionen insgesamt (10,1 %/11,6 %), gastrointestinale Erkrankungen (Übelkeit [38,0 %/26,4 %], Stomatitis [36,4 %/66,1 %], Erbrechen [22,5 %/42,1 %], Diarrhoe [14,4 %/33,1 %], Abdominalschmerz [9,6 %/17,4 %]), Ermüdung (14,4 %/1,7 %), Hepatotoxizität (0,3 %/26,4 %), febrile Neutropenie (10,1 %/1,7 %), verminderter Appetit (8,0 %/0,8 %), makulopapulöser Ausschlag (5,2 %/7,4 %), Pruritus (2,8 %/10,7 %), Alopezie (1,5 %/9,9 %), Pyrexie (4,1 %/13,2 %), Ödeme (6,2 %/0,8 %), Ausschlag (0,7 %/5,8 %) sowie Anstiege der Alanin-Transaminase (ALT [4,9 %/10,7 %]), Aspartat-Transaminase (AST [4,1 %/6,6 %]) und des Bilirubins (17,1 %/6,6 %).

Erwachsene

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Häufigkeitsangaben für die in der nachstehenden Tabelle aufgelisteten Nebenwirkungen stammen aus 5 klinischen Prüfungen (bei insgesamt 613 Patienten), in denen Treosulfan in Kombination mit Fludarabin als Konditionierungsbehandlung vor einer allo-HSCT bei erwachsenen Patienten untersucht wurde. Treosulfan wurde in einer Dosis von 10–14 g/m² KOF an 3 aufeinanderfolgenden Tagen gegeben.

Die unten genannten Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen mit den folgenden Häufigkeitsangaben aufgelistet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100; < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000; < 1/100), selten (≥ 1/10 000; < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die
Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

• Siehe ausführliche Abschnitte unten.

a Klinisch oder mikrobiologisch dokumentierte Infektion mit Neutropenie 3. oder 4. Grades (absolute Neutrophilenzahl [ANC] < 1,0 x 109/l) und Sepsis b Die Azidose könnte eine Folge der Freisetzung von Methansulfonsäure durch Aktivierung/Spaltung von Treosulfan im Plasma sein.

c Aus anderer Quelle bezogene Fallberichte (> 2) nach einer Treosulfan-basierten
Konditionierungsbehandlung
d Bronzepigmentierung
e Fieber ohne Neutropenie, wobei eine Neutropenie definiert ist als ANC < 1,0 x 109/l.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infektionen insgesamt

Die Gesamtinzidenz von Infektionen lag bei 10,1 % (62/613). Dies schließt die Inzidenz von bakteriellen, viralen und mykotischen Infektionen (50/613; 8,1 %) und für Sepsis insgesamt (12/613; 2 %) ein. Die häufigste Infektionsart war eine Lungeninfektion (10/62 [16,1 %]). Die Erreger waren Bakterien (z. B. Staphylococcus, Enterococcus, Corynebacterium), Viren (z. B. das Cytomegalovirus [CMV], Epstein-Barr-Virus [EBV]) und Pilze (z. B. Candida). Sepsis insgesamt umfasst Sepsis (9/613; 1,5 %), Staphylokokken-Sepsis (2/613; 0,3 %) und Enterokokken-Sepsis (1/613; 0,2 %). Die Infektionsrate war bei denjenigen Patienten am niedrigsten (8,1 %), die mit einer Dosis von 10 g/m² Treosulfan täglich von Tag -4 bis -2 behandelt wurden.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Von den 613 erwachsenen Patienten entwickelte eine Patientin (0,2 %) ein sekundäres Malignom (Brustkrebs). Von anderen Prüfärzten wurden einige weitere Fälle von sekundären Malignomen nach einer Treosulfan-basierten Konditionierungsbehandlung gemeldet. Nach einer Langzeittherapie mit herkömmlichen Dosen von oralem Treosulfan bei Patienten mit soliden Tumoren wurde bei 1,4 % der 553 Patienten eine akute myeloische Leukämie beobachtet.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Bei 62 der 613 erwachsenen Patienten (10,1 %) wurden Bluterkrankungen festgestellt. Die häufigste Nebenwirkung war eine febrile Neutropenie (10,1 %). Die niedrigste Inzidenz wurde bei einem Dosierungsschema von 10 g/m²/Tag an Tag -4 bis -2 festgestellt (4,4 %).

Die mediane Dauer (25 %/75 % Perzentile) der Neutropenie betrug 14 (12, 20) Tage bei einer
Treosulfan-Dosis von 10 g/m² und 17,5 (14, 21) Tage bei einer Treosulfan-Dosis von 14 g/m².

Herzerkrankungen

Herzerkrankungen wurden bei 21 Patienten (3,4 %) beobachtet. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Herzrhythmusstörungen, wie z B. Vorhofflimmern (1,0 %), Sinustachykardie (0,8 %), supraventrikuläre Tachykardie (0,3 %) und ventrikuläre Extrasystole (0,3 %). In Einzelfällen kam es zu Herzstillstand, Herzinsuffizienz und Myokardinfarkt. Die niedrigste Häufigkeit von Herzerkrankungen wurde bei dem Dosierungsschema mit 10 g/m²/Tag an Tag -4 bis -2 (2,6 %) beobachtet.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts wurden bei 379 Patienten (61,8 %) beobachtet. Die am
häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Übelkeit (38,0 %), Stomatitis (36,4 %), Erbrechen
(22,5 %), Durchfall (14,4 %) und Bauchschmerzen (9,6 %). Die niedrigsten Häufigkeiten dieser
Nebenwirkungen wurden unter dem Dosisschema mit 10 g/m² täglich an Tag -4 bis -2 (21,5 %,
32,2 %, 14,8 %, 5,9 % bzw. 6,7 % jeweils) beobachtet.

Leber- und Gallenerkrankungen

Die Gesamtinzidenz einer Lebervenenverschlusskrankheit (VOD) betrug 0,8 % (5/613). Eine VOD trat nur unter dem Dosisschema mit 14 g/m² Treosulfan täglich auf. Keiner dieser Fälle verlief tödlich oder war lebensbedrohlich.

Kinder und Jugendliche

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die in der nachstehenden Tabelle aufgelisteten Nebenwirkungen stammen aus zwei klinischen Studien (bei insgesamt 121 Patienten, medianes Alter 7 Jahre [Bereich 0–17 Jahre]), in denen Treosulfan in Kombination mit Fludarabin (und meistens noch mit zusätzlich Thiotepa) als Konditionierungsbehandlung vor einer allo-HSCT bei pädiatrischen Patienten mit malignen oder nicht-malignen Erkrankungen angewendet wurde. Treosulfan wurde in einer Dosis von 10–14 g/m² KOF an drei aufeinanderfolgenden Tagen gegeben.

Die unten genannten Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen mit den folgenden

• Siehe ausführliche Abschnitte unten.

a Aus anderen Quellen bezogene Fallberichte (> 1) nach einer Treosulfan-basierten
Konditionierungsbehandlung
b Bronzepigmentierung
c Fieber ohne Neutropenia, wobei eine Neutropenie definiert ist als ANC < 1,0 x 109/l.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infektionen

Die Gesamtinzidenz von Infektionen bei den 121 pädiatrischen Patienten betrug 11,6 % (14/121) und war somit der von Erwachsenen vergleichbar. Die Häufigkeit war in der pädiatrischen Altersgruppe 12–17 Jahre höher (6/39 [15,4 %]) als bei jüngeren Kindern (7/59 [11,9 %]).

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Es wurde ein Fall eines sekundären Malignoms (myelodysplastisches Syndrom) bei einem Kind
gemeldet, das etwa 12 Monate zuvor eine Treosulfan-basierte Konditionierungsbehandlung gegen
Sichelzellkrankheit erhalten hatte.

Von anderen Prüfärzten wurden sechs Fälle eines sekundären Malignoms nach einer Treosulfan-basierten Konditionierungsbehandlung gemeldet. Fünf pädiatrische Patienten erhielten ein allo-HSCT wegen primärer Immunschwächezustände, d h. Erkrankungen, die per se mit einem erhöhten Risiko für Neoplasien einhergehen. Sie entwickelten ein myelodysplastisches Syndrom, akute lymphoblastische Leukämie und Ewing-Sarkom. Ein Patient mit hämophagozytischer Lymphohistiozytose entwickelte eine sekundäre juvenile chronische myeloische Leukämie.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Die mediane Dauer (25 %/75 % Perzentile) der Neutropenie betrug 22 (17, 26) Tage bei pädiatrischen Patienten mit malignen Erkrankungen und 20 (15, 25) Tage bei Patienten mit nicht-malignen Erkrankungen.

Erkrankungen des Nervensystems

Bei einem der 121 pädiatrischen Patienten wurde über einen Krampfanfall im Zusammenhang mit einer infektiösen Enzephalitis berichtet. Ein Bericht von einer nicht kommerziellen klinischen Studie bei Kindern mit primären Immunschwächezuständen nennt fünf Fälle mit Krampfanfällen, die nach anderen Treosulfan-basierten Konditionierungsschemata auftraten (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Die hauptsächliche toxische Wirkung von Treosulfan ist eine starke Myeloablation und Panzytopenie. Darüber hinaus können Azidose, Hauttoxizität, Übelkeit, Erbrechen und Gastritis auftreten. Ohne eine hämatopoetische Stammzellentransplantation würde die empfohlene Dosis Treosulfan eine Überdosis darstellen. Es ist kein spezifisches Antidot gegen eine Treosulfan-Überdosierung bekannt. Der Blutstatus muss genau überwacht werden und bei Bedarf sind medizinische Unterstützungsmaßnahmen zu ergreifen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Alkylierende Mittel, ATC Code:

L01AB02

Wirkmechanismus

Treosulfan ist ein Prodrug eines bifunktionellen Alkylierungsmittels mit zytotoxischer Wirkung gegen hämatopoetische Vorläuferzellen. Die Wirkung von Treosulfan beruht auf der spontanen Umwandlung in ein Monoepoxid-Zwischenprodukt und L-Diepoxybutan (siehe Abschnitt 5.2).

Die gebildeten Epoxide alkylieren nukleophile Zentren der Desoxyribonukleinsäure (DNA) und sind in der Lage, DNA-Querverbindungen zu induzieren, die für die Stammzellen abbauenden und antineoplastischen Wirkungen verantwortlich gemacht werden.

Pharmakodynamische Wirkungen

Treosulfan besitzt eine breite antineoplastische und antileukämische Wirkung. Diese wurde gegen
transplantierte Lymphome/Leukämien, Sarkome und Hepatome von Maus und Ratte, humane
Tumorxenotransplantate, humane Tumorbiopsien und Zelllinien nachgewiesen.

Die immunsupprimierenden Wirkungen von Treosulfan werden zurückgeführt auf seine Toxizität gegenüber primitiven und festgelegten Vorläuferzellen, T- und NK-Zellen, die Verringerung der Zellularität von primären und sekundären lymphatischen Organen und eine ausschließliche Wirkung auf den „Zytokinsturm“, welcher der Entwicklung einer Graft-versus-Host-Krankheit (GvHD) vorausgeht und an der Pathogenese einer Venenverschlusskrankheit beteiligt ist.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie wurden erwachsene Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) oder myelodysplastischem Syndrom (MDS) und einem erhöhten Risiko bei Standardkonditionierungstherapien aufgrund eines höheren Lebensalters (≥ 50 Jahre) oder

Begleiterkrankungen (hämatopoetischer Zelltransplantations-Komorbiditätsindex [HCT-CI] Score > 2) randomisiert einem Konditionierungsschema mit 3 × 10 g/m² Treosulfan in Kombination mit Fludarabin (FT10; n = 268) oder einem Schema mit intravenösem Busulfan (Gesamtdosis 6,4 mg/kg) in Kombination mit Fludarabin (FB2; n = 283), gefolgt von einer allo-HSCT, zugewiesen.

Vierundsechzig Prozent der Patienten hatten eine AML und 36 % eine MDS. Das mediane Alter der Patienten betrug 60 Jahre (Bereich 31–70 Jahre); 25 % der Patienten waren älter als 65 Jahre.

Der primäre Endpunkt dieser Studie war das ereignisfreie Überleben (EFS) nach 2 Jahren. Ein Krankheitsrezidiv, Transplantatversagen oder Tod waren als Ereignisse definiert (je nachdem, was zuerst eintrat). Die Nichtunterlegenheit von FT10 gegenüber der Referenzbehandlung FB2 wurde statistisch belegt. Der p-Wert von 0,0005787 deutet auf eine Überlegenheit von Treosulfan im Vergleich zu Busulfan hin (Abbildung 1).

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Schätzungen des ereignisfreien Überlebens (vollständiges Analyseset)

1,0

0,8

0,6 erlebensrate

0,4

a Angepasst um den Spendertyp als Faktor sowie Risikogruppe und Prüfzentrum als Strata; verwendet wurde ein Regressionsmodell nach Cox.

b Zur Untersuchung der Nichtunterlegenheit von Treosulfan im Vergleich zu Busulfan.

c Zur Untersuchung der Überlegenheit von Treosulfan im Vergleich zu Busulfan.

Die Analysen des EFS nach 2 Jahren für verschiedene vordefinierte Untergruppen (Spendertyp, Risikogruppe, Erkrankung, Altersgruppe, HCT-CI-Score, Remissionsstatus bei Studieneintritt und verschiedene Kombinationen dieser Parameter) fielen stets zugunsten der Treosulfan-Therapie aus (Hazard Ratio [HR] von FT10 vs. FB2 < 1), mit nur einer Ausnahme (Risikogruppe II von Patienten mit passendem Spender in der Familie [matched related donor, MRD]; HR 1,18 [95 % KI 0,61; 2,26]). Weitere Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.

Tabelle 1: Behandlungsergebnisse nach 24 Monaten (vollständiges Analyseset)

Parameter Treosulfan Busulfan Hazard Ratiob P-Wertb 95 % KI

Anzahl Patienten 268 283 Gesamtüberlebena; % (95 % KI) 72,7 (66,8; 77,8) 60,2 (54,0; 65,8) 0,64 (0,48; 0,87) 0,0037

Kumulative Inzidenz von Rezidiv/Progression; % (95 % 22,0 (16,9; 27,1) 25,2 (20,0; 30,3) 0,82 (0,59; 1,16) 0,2631 KI)

Kumulative Inzidenz von transplantatbedingter Mortalität; 12,8 (9,2; 17,7) 24,1 (19,1; 30,2) 0,52 (0,34; 0,82) 0,0043% (95 % KI) a Basierend auf den Kaplan-Meier-Schätzungen; b angepasst um Spendertyp, Risikogruppe und Prüfzentrum; verwendet wurde ein Regressionsmodell nach Cox Die Ergebnisse für die GvHD sind in Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 2: Kumulative Inzidenz von GvHD (vollständiges Analyseset)

a Bis zu 2 Jahre nach der allo-HSCT

Es liegen nur begrenzte Informationen über eine Treosulfan-basierte Konditionierungsbehandlung (FT14 Schema ± Thiotepa; siehe Abschnitt 4.2) bei erwachsenen Patienten mit nicht-malignen Erkrankungen vor. Die Hauptanwendungsgebiete für eine allo-HSCT mit Treosulfan-Konditionierung bei erwachsenen Patienten mit nicht-malignen Erkrankungen sind Bluterkrankungen (wie z. B.

Sichelzellkrankheit, Thalassämie major [TM]), primäre Immunschwäche, Hämophagozytose,
Immundysregulation und Knochenmarkinsuffizienz.

In einer Studie wurden 31 Patienten mit nicht-malignen Erkrankungen mit dem FT14-Schema plus Anti-Thymozyten-Globulin behandelt. Das Alter der Patienten reichte von 0,4 bis 30,5 Jahre und 29 % hatten HCT-CI-Scores > 2. Alle Patienten erhielten eine Transplantation; die mediane Dauer bis zur Neutrophilen-Transplantation betrug 21 (Bereich 12–46) Tage. Das prognostizierte 2-Jahres-Gesamtüberleben betrug 90 %. Ein vollständiges Ansprechen der Krankheit, beurteilt anhand der klinischen Symptome und der Laboruntersuchungen, wurde bei 28 Patienten (90 %) festgestellt (Burroughs LM et al., Biology of Blood and Marrow Transplantation 2014; 20(12):1996-2003).

Eine italienische Gruppe behandelte 60 Patienten mit TM (Altersbereich 1–37 Jahre, darunter 12 Erwachsene) nach dem FT14-plus-Thiotepa-Schema. Alle Patienten erhielten eine Transplantation, mit Ausnahme eines Patienten, der an Tag +11 verstarb. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Neutrophilen und Thrombozyten betrug 20 Tage. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 36 Monate (Bereich 4–73) und die 5-Jahres-Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit lag bei 93 % (95 % KI 83–97 %). Es wurde kein Unterschied in Bezug auf das Behandlungsergebnis zwischen Kindern und Erwachsenen festgestellt (Bernardo ME et al.; Blood 2012; 120(2):473-6).

Ein retrospektiver Vergleich der Treosulfan-basierten (n = 16) versus Busulfan-basierten Konditionierung (n = 81) bei erwachsenen Patienten zeigte vergleichbare Überlebensraten (70,3 ± 15,1 % vs. 69,3 ± 5,5 %), während das Risiko für eine akute GvHD in der Treosulfan-Gruppe niedriger war (Odds Ratio 0,28; 95 % KI 0,12-0,67; P = 0,004) (Caocci G et al.; American Journal of Hematology 2017; 92(12):1303-1310).

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Treosulfan-basierten Konditionierungsbehandlungen wurden bei 70 Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL), AML, MDS oder juveniler myelomonozytärer Leukämie (JMML) untersucht, die ein Konditionierungsschema mit Treosulfan und Fludarabin mit (n = 65) oder ohne (n = 5) Thiotepa erhalten hatten (siehe Abschnitt 4.2). Die Treosulfan-Dosis wurde an die Körperoberfläche des Patienten angepasst. Es wurden täglich 10, 12 oder 14 g/m² KOF als zweistündige intravenöse Infusion an Tag -6, -5 und -4 vor der Stammzellinfusion (Tag 0) verabreicht. Insgesamt waren 37 Patienten (52,9 %) jünger als 12 Jahre.

Ein primäres Transplantatversagen trat bei keinem Patienten auf, aber ein Patient mit ALL zeigte ein sekundäres Transplantatversagen. Die Inzidenz eines vollständigen Spender-Chimärismus betrug 94,2 % (90 % KI 87,2-98,0 %) bei dem Besuchstermin an Tag +28, 91,3 % (90 % KI 83,6--96,1 %) bei dem Besuchstermin an Tag +100 und 91,2 % (90 % KI 82,4-96,5 %) bei dem Besuchstermin in Monat 12.

Das Gesamtüberleben nach 24 Monaten betrug 85,7 % (90 % KI 77,1-91,2 %). Von den 70 Patienten starben insgesamt 12 (17,1 %), 8 Patienten an einem Rezidiv bzw. aufgrund der Progression der Erkrankung und 4 Patienten transplantatbedingt. Die Freiheit von transplantatbedingter Mortalität bis Tag +100 nach der HSCT (primärer Endpunkt) betrug 98,6 % (90 % KI 93,4-99,9 %). Es wurde ein Todesfall aufgrund der Transplantation/einer behandlungsbedingten Ursache bis Tag +100 nach der HSCT festgestellt. Die transplantatbedingte Mortalität nach 24 Monaten betrug 4,6 % (90 % KI 1,8-11,4 %). Sechzehn Patienten erlitten ein Rezidiv oder zeigten eine Progression der Erkrankung. Die kumulative Inzidenz von Rezidiv/Progression betrug 23,0 % (90 % KI 14,7-31,3 %) in Monat +24.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Treosulfan/Fludarabin ± Thiotepa-basierten Konditionierungsbehandlungen wurden bei 51 Patienten mit nicht-malignen Erkrankungen (primäre Immundefizienz, Hämoglobinopathie, angeborene Stoffwechselstörung oder Knochenmarkinsuffizienz-Syndromen) näher untersucht. Die Treosulfan-Dosis wurde an die Körperoberfläche des Patienten angepasst. Es wurden täglich 10, 12 oder 14 g/m² KOF als zweistündige intravenöse Infusion an Tag -6, -5 und -4 vor der Stammzellinfusion (Tag 0) verabreicht. Das Dosierungsschema wurde während der Studie hinsichtlich der für die unterschiedlichen Dosen angewandten KOF-Kategorien angepasst, weswegen 2 Patienten eine gegenüber dem ursprünglichen Dosierungsschema höhere Dosis erhielten. Als aktive Kontrollgruppe dienten 50 auswertbare Patienten, die mit dem Referenz-Konditionierungsschema Busulfan/Fludarabin ± Thiotepa behandelt wurden. Die Busulfan-Dosis wurde an das Körpergewicht des Patienten angepasst; an den Tagen -7, -6, -5 und -4 wurden 3,2 bis 4,8 mg/kg/Tag verabreicht. Die meisten Studienteilnehmer (84 % in beiden Armen) erhielten das intensivierte Behandlungsschema mit Thiotepa – verabreicht als 2 Einzeldosen zu 5 mg/kg/Körpergewicht an Tag -2. Das Alter der meisten Patienten lag zwischen 28 Tagen und 11 Jahren (88,2 % im Treosulfan-Arm und 80 % im Busulfan-Arm). In dieser Studie erfolgte keine Kontrolle des Alpha-Fehlers für multiple Tests. Die Inzidenz einer Freiheit von transplantatbedingter (behandlungsbedingter) Mortalität bis Tag +100 (primärer Endpunkt) betrug im Treosulfan-Arm 100,0 % (90 % KI 94,3–100,0 %) und 90,0 % (90 % KI 80,1–96,0 %) im Busulfan-Arm. Das Gesamtüberleben nach 1 Jahr lag bei 96,1 % (90 % KI 88,0–98,8 %) unter Treosulfan und bei 88,0 % unter Busulfan (90 % KI 77,9–93,7 %). Bei insgesamt 2 Patienten (3,9 %) im Treosulfan-Arm und 2 Patienten (4,0 %) im Busulfan-Arm kam es zu einem primären Transplantatversagen, während ein sekundäres Transplantatversagen bei 9 Patienten (18,4 %) berichtet wurde, die die Treosulfan-basierte Konditionierungsbehandlung erhielten. Die Inzidenz eines vollständigen Spender-Chimärismus war zwischen den Gruppen vergleichbar.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Treosulfan ist ein Prodrug, das unter physiologischen Bedingungen (pH 7,4; 37 °C) spontan in ein
Monoepoxid-Zwischenprodukt und L-Diepoxybutan mit einer Halbwertzeit von 2,2 Stunden
umgewandelt wird.

Resorption

Nach intravenöser Gabe werden die Spitzenspiegel im Plasma am Ende der Infusionsdauer erreicht. Die maximalen Plasmaspiegel (Mittelwert ± Standardabweichung) bei erwachsenen Patienten nach einer 2-stündigen intravenösen Infusion von 10, 12 oder 14 g/m² Treosulfan waren 306 ± 94 µg/ml, 461 ± 102 µg/ml bzw. 494 ± 126 µg/ml.

Verteilung

Treosulfan verteilt sich schnell im Körper, passiert die Blut-Hirn-Schranke jedoch nur in einem sehr begrenzten Umfang (siehe Abschnitt 5.3). Das Verteilungsvolumen bei erwachsenen Patienten beträgt ca. 20–30 Liter. Bei der empfohlenen täglichen Behandlung an drei aufeinanderfolgenden Tagen wurde keine Dosisakkumulation beobachtet.

Treosulfan bindet nicht an Plasmaproteine.

Biotransformation

Unter physiologischen Bedingungen (pH 7,4, Temperatur 37 °C) wird das pharmakologisch inaktive Treosulfan spontan (nicht enzymatisch) in das aktive Monoepoxid-Zwischenprodukt (S,S-EBDM = (2S, 3S) -1,2-Epoxybutan-3,4-Diol-4-Methansulfonat) und schließlich zu L-Diepoxybutan (S,S-DEB = (2S,3S)-1,2: 3,4-Diepoxybutan) umgewandelt.

Treosulfan bewirkt keine Hemmung von CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 oder CYP3A4, wenn Testosteron als Substrat verwendet wird. Dagegen war Treosulfan ein reversibler Hemmer von CYP2C19 und CYP3A4, wenn Midazolam als Substrat verwendet wurde. Treosulfan hemmt den Substrattransport über verschiedene Transportproteine nicht, mit Ausnahme von P-gp und MATE2 bei sehr hohen Konzentrationen.

Elimination

Die Treosulfan-Plasmakonzentrationen nehmen exponentiell ab und werden am besten durch einen Eliminationsprozess erster Ordnung beschrieben, der durch ein Zwei-Kompartiment-Modell angepasst ist.

Die terminale Halbwertzeit (T1/2ß) von intravenös verabreichtem Treosulfan (bis zu 47 g/m²) beträgt etwa 2 Stunden. Etwa 25–40 % der Treosulfan-Dosis werden innerhalb von 24 Stunden unverändert mit dem Urin ausgeschieden, davon fast 90 % innerhalb der ersten 6 Stunden nach Gabe.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Regressionsanalyse der Fläche unter der Kurve (AUC0-∞) im Vergleich zur Treosulfan-Dosis
zeigte eine lineare Korrelation.

Nieren- und Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Treosulfan durchgeführt, da solche Patienten im Allgemeinen von einer allo-HSCT ausgeschlossen sind. Treosulfan wird zu etwa 25–40 % mit dem Urin ausgeschieden. Es wurde jedoch kein Einfluss der Nierenfunktion auf die renale Clearance von Treosulfan beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Eine herkömmliche, nur auf KOF-Werten basierende Dosisberechnung führt bei kleineren Kindern und Säuglingen mit einer geringen KOF zu einer signifikant höheren Exposition (AUC) verglichen mit Jugendlichen oder Erwachsenen. Daher sollte die Dosierung von Treosulfan bei pädiatrischen Patienten an die KOF angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2), was bei Kindern aller Altersgruppen zu einer vergleichbaren Exposition gegenüber Treosulfan führt, entsprechend einer Exposition von 3 x 14 g/m² bei Erwachsenen.

Die mittlere scheinbare terminale Halbwertzeit von Treosulfan war zwischen den verschiedenen
Altersgruppen vergleichbar und lag zwischen 1,3 und 1,6 Stunden.

Die Beurteilung der PK/PD ergab keine signifikante Veränderung der Zeit bis zur Transplantation als Funktion der AUC.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die vierwöchige subchronische, intravenöse Behandlung von Ratten führte zu hämatologischen Veränderungen in Form von verringerten Leukozyten- und neutrophilen Granulozytenwerten, verringerten relativen Milz- und Thymusgewichten im Zusammenhang mit einer Lymphatrophie und Knochenmarkdepression. Es wurden lymphohistiozytäre Infiltrate in der Skelettmuskulatur und histopathologische Veränderungen in der Harnblase beobachtet. Anzeichen von Hämaturie wurden vorwiegend bei männlichen Tieren beobachtet.

Aufgrund seines alkylierenden Wirkmechanismus gilt Treosulfan als genotoxische Substanz mit karzinogenem Potenzial. Es wurden keine spezifischen Studien zur Reproduktionstoxizität und zur Entwicklungstoxizität von Treosulfan bei Tieren durchgeführt. Bei chronischen Toxizitätstests an Ratten waren jedoch die Spermatogenese und die Funktion der Eierstöcke signifikant beeinträchtigt. In veröffentlichten Literaturdaten wird über die Gonadotoxizität von Treosulfan bei männlichen und weiblichen Mäusen vor und während der Pubertät berichtet.

Veröffentlichte Daten zur Behandlung von Mäusen und Ratten mit L-Diepoxybutan (dem
alkylierenden Umwandlungsprodukt von Treosulfan) zeigten eine Beeinträchtigung der Fertilität
sowie der Entwicklung von Uterus, Ovarien und Spermien.

Juvenile Tierstudien

In Studien zur Toxizität bei jungen Ratten induzierte Treosulfan eine geringfügige Verzögerung der körperlichen Entwicklung und einen geringfügig verzögerten Zeitpunkt der Vaginalöffnung bei den weiblichen Tieren. Bei Ratten passierte Treosulfan die Blut-Hirn-Schranke nur in sehr geringen Mengen. Die Treosulfan-Konzentrationen im Hirngewebe waren 95 %–98 % niedriger als im Plasma. Es wurde jedoch eine etwa 3-fach höhere Exposition im Hirngewebe von juvenilen Ratten festgestellt als bei jungen ausgewachsenen Tieren.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Keine.

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen
Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche:

5 Jahre

Nach Rekonstitution der Infusionslösung Nach der Rekonstitution mit 0,45%iger Natriumchloridlösung (4,5 mg/ml) wurde die chemische und physikalische Stabilität für 3 Tage bei 25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht muss das Produkt sofort verwendet werden, es sei denn, die
Rekonstitutionsmethode schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn die
rekonstituierte Lösung nicht sofort verwendet wird, ist der Benutzer für die Lagerdauer
und -bedingungen während des Gebrauchs verantwortlich.

Nicht im Kühlschrank lagern (2 °C–8 °C), da dies zur Ausfällung führen kann.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Trecondi 1 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
Durchstechflasche aus farblosem Typ I-Glas mit Gummistopfen und Aluminiumkappe, die 1 g
Treosulfan enthält.

Trecondi 5 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
Durchstechflasche aus farblosem Typ I-Glas mit Gummistopfen und Aluminiumkappe, die 5 g
Treosulfan enthält.

Trecondi wird in Packungen zu 1 oder 5 Durchstechflaschen angeboten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Wie bei allen zytotoxischen Substanzen sind auch beim Umgang mit Treosulfan entsprechende
Vorsichtsmaßnahmen zu treffen.

Das Arzneimittel darf nur von geschultem Personal rekonstituiert werden. Bei der Handhabung von Treosulfan sind Inhalation, Haut- und Schleimhautkontakt zu vermeiden (es wird empfohlen, geeignete Einweghandschuhe, eine Schutzbrille, einen Schutzkittel und eine Maske zu tragen).

Kontaminierte Körperbereiche müssen gründlich mit Wasser und Seife gereinigt werden. Die Augen müssen mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung gespült werden. Nach Möglichkeit wird empfohlen, auf einer speziellen Sicherheitswerkbank mit Laminar-Fluss-Haube und flüssigkeitsundurchlässiger, saugfähiger Einwegfolie zu arbeiten. Bei der Entsorgung von Gegenständen (Spritzen, Nadeln usw.), die zur Rekonstitution von zytotoxischen Arzneimitteln verwendet wurden, sind angemessene Vorsichtsmaßnahmen zu treffen. Für alle Spritzen und Sets sind Luer-Lock-Anschlüsse zu verwenden. Um den Druck und eine mögliche Aerosolbildung zu minimieren, werden Nadeln mit großem Durchmesser empfohlen. Aerosolbildung kann auch durch die Verwendung einer Belüftungsnadel reduziert werden.

Schwangeres Personal muss vom Umgang mit zytotoxischen Substanzen ausgeschlossen werden.

Anweisungen für die Rekonstitution von Treosulfan:

1. Treosulfan wird in seinem Original-Glasbehälter rekonstituiert. Rekonstituierte Treosulfan-Lösungen können in größeren Durchstechflaschen, PVC-Beuteln oder PE-Beuteln kombiniert werden.

2. Zur Vermeidung von Löslichkeitsproblemen erwärmen Sie das Lösungsmittel, 4,5 mg/ml (0,45 %ige) Natriumchloridlösung, auf 25 °C bis 30 °C (nicht höher), beispielsweise in einem Wasserbad.

3. Lösen Sie das Treosulfan-Pulver vorsichtig durch Schütteln von der Innenseite der Durchstechflasche. Diese Maßnahme ist sehr wichtig, da Pulver, das an der Oberfläche anhaftet, zum Verklumpen führt. Wenn dies der Fall ist, muss die Durchstechflasche gründlich geschüttelt werden, damit sich die Verklumpung wieder auflöst.

4. Der Inhalt jeder Durchstechflasche Trecondi, die 1 g Treosulfan enthält, ist in 20 ml einer vorgewärmten (maximal 30 °C) 0,45%igen Natriumchloridlösung (4,5 mg/ml) durch Schütteln zu rekonstituieren.

Der Inhalt jeder Durchstechflasche Trecondi, die 5 g Treosulfan enthält, ist in 100 ml einer vorgewärmten (maximal 30 °C) 0,45 %igen Natriumchloridlösung (4,5 mg/ml) durch Schütteln zu rekonstituieren.

Zur Herstellung einer 0,45 %igen Natriumchloridlösung (4,5 mg/ml) können lösungsäquivalente Volumina von 0,9 %iger Natriumchloridlösung (9 mg/ml) und Wasser für Injektionszwecke gemischt werden.

Die rekonstituierte Lösung enthält 50 mg Treosulfan pro ml und ist eine klare farblose Lösung.

Lösungen, die Anzeichen von Ausfällung zeigen, dürfen nicht verwendet werden.

Treosulfan hat ein mutagenes und karzinogenes Potenzial. Arzneimittelreste sowie alle Materialien, die zur Rekonstitution und Anwendung verwendet wurden, müssen gemäß den Standardverfahren für antineoplastische Arzneimittel und unter Beachtung der geltenden Gesetze bezüglich der Beseitigung von gefährlichen Abfällen vernichtet werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/18/1351/001 (1 g, 1 Durchstechflasche)
EU/1/18/1351/002 (1 g, 5 Durchstechflaschen)
EU/1/18/1351/003 (5 g, 1 Durchstechflasche)
EU/1/18/1351/004 (5 g, 5 Durchstechflaschen)

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. Juni 2019

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 05. Januar 2024

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

ANHANG II

Name und Anschrift des (der) Hersteller(s), der (die) für die Chargenfreigabe verantwortlich ist (sind)

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Deutschland

Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2).

(PSURs)]

Die Anforderungen an die Einreichung von PSURs für dieses Arzneimittel sind in der nach
Artikel 107 c Absatz 7 der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen und im europäischen
Internetportal für Arzneimittel veröffentlichten Liste der in der Union festgelegten Stichtage
(EURD-Liste) - und allen künftigen Aktualisierungen - festgelegt.

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen (MAH) legt den ersten PSUR für dieses
Arzneimittel innerhalb von 6 Monaten nach der Zulassung vor.

D. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS

• Risikomanagement-Plan (RMP)

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen (MAH) führt die notwendigen, im
vereinbarten RMP beschriebenen und in Modul 1.8.2 der Zulassung dargelegten
Pharmakovigilanzaktivitäten und Maßnahmen sowie alle künftigen vereinbarten
Aktualisierungen des RMP durch.

Ein aktualisierter RMP ist einzureichen:

• nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur;
• jedes Mal wenn das Risikomanagement-System geändert wird, insbesondere infolge neuer eingegangener Informationen, die zu einer wesentlichen Änderung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses führen können oder infolge des Erreichens eines wichtigen Meilensteins (in Bezug auf Pharmakovigilanz oder Risikominimierung).

ANHANG III

ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE A. ETIKETTIERUNG ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

Umkarton

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Trecondi 1 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

Trecondi 5 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

Treosulfan

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Durchstechflasche enthält 1 g Treosulfan.

Jede Durchstechflasche enthält 5 g Treosulfan.

Nach der Rekonstitution enthält 1 ml Lösung 50 mg Treosulfan.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

1 g
5 g

1 Durchstechflasche
5 Durchstechflaschen

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Zur intravenösen Anwendung nach Rekonstitution.

Packungsbeilage beachten.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

Zytotoxisch.

8. VERFALLDATUM

Verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

Die Leitlinien für die sichere Entsorgung von antineoplastischen Arzneimitteln müssen beachtet
werden.

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

medac GmbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Deutschland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/18/1351/001 (1 g, 1 Durchstechflasche)
EU/1/18/1351/002 (1 g, 5 Durchstechflaschen)
EU/1/18/1351/003 (5 g, 1 Durchstechflasche)
EU/1/18/1351/004 (5 g, 5 Durchstechflaschen)

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Der Begründung, keine Angaben in Blindenschrift aufzunehmen, wird zugestimmt.

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

ANGABEN AUF DEM BEHÄLTNIS

Etikett der Durchstechflasche

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Trecondi 1 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

Trecondi 5 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

Treosulfan

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Durchstechflasche enthält 1 g Treosulfan.

Jede Durchstechflasche enthält 5 g Treosulfan.

Nach der Rekonstitution enthält 1 ml Lösung 50 mg Treosulfan.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

1 g
5 g

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Zur intravenösen Anwendung nach Rekonstitution.

Packungsbeilage beachten.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

Zytotoxisch.

8. VERFALLDATUM

Verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

medac GmbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Deutschland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/18/1351/001 (1 g, 1 Durchstechflasche)
EU/1/18/1351/002 (1 g, 5 Durchstechflaschen)
EU/1/18/1351/003 (5 g, 1 Durchstechflasche)
EU/1/18/1351/004 (5 g, 5 Durchstechflaschen)

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT B. PACKUNGSBEILAGE Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Trecondi 1 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung Trecondi 5 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Treosulfan

• Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
• Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.
• Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Trecondi und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Trecondi beachten?
3. Wie ist Trecondi anzuwenden?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist Trecondi aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Trecondi und wofür wird es angewendet?

Trecondi enthält den Wirkstoff Treosulfan, der zu einer Gruppe von Arzneimitteln gehört, die als
Alkylierungsmittel bezeichnet werden. Treosulfan wird angewendet, um Patienten auf eine
Knochenmarktransplantation (hämatopoetische Stammzellentransplantation) vorzubereiten.

Treosulfan zerstört die Knochenmarkzellen und ermöglicht die Transplantation von neuen
Knochenmarkzellen, wodurch gesunde Blutzellen gebildet werden.

Trecondi wird angewendet als Behandlung vor einer Blutstammzellentransplantation bei
Erwachsenen sowie Jugendlichen und Kindern ab einem Alter von 1 Monat mit Krebs und nicht
krebsartigen Erkrankungen.

2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Trecondi beachten?

Trecondi darf nicht bei Ihnen angewendet werden,

• wenn Sie allergisch gegen Treosulfan sind.
• wenn Sie an einer aktiven Infektion leiden, die nicht durch eine Behandlung kontrolliert ist.
• wenn Sie an einer schweren Herz-, Lungen-, Leber oder Nierenerkrankung leiden.
• wenn Sie an einer erblichen DNA-Reparaturstörung leiden; dies ist eine Erkrankung, bei der die Fähigkeit zur Reparatur der DNA (die Ihre genetischen Informationen trägt) eingeschränkt ist.
• wenn Sie schwanger sind oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Trecondi ist ein zellabtötendes (zytotoxisches) Arzneimittel, das zur Verringerung der Anzahl von Blutzellen verwendet wird. Dies ist die erwünschte Wirkung einer Behandlung mit der empfohlenen Dosis. Während der Behandlung werden regelmäßig Blutuntersuchungen durchgeführt, um zu überprüfen, dass die Anzahl der Blutzellen nicht zu weit absinkt.

Zur Vorbeugung und Behandlung von Infektionen erhalten Sie Arzneimittel wie Antibiotika,
Antipilzmittel oder Virostatika (virenhemmende Arzneimittel).

Trecondi kann das Risiko für das Auftreten einer anderen Krebserkrankung in der Zukunft erhöhen.

Da eine Entzündung der Mundschleimhaut eine häufige Nebenwirkung dieses Arzneimittels ist, muss auf eine gute Mundhygiene geachtet werden. Vorbeugende Maßnahmen wie die Anwendung von Mundspüllösungen (z. B. mit einem Mittel zum Schutz der Mundschleimhaut, einem Antimikrobiotikum) oder die Anwendung von Eis in der Mundhöhle (zur Verminderung der Durchblutung der Mundschleimhaut und Verringerung der Treosulfan-Menge, die in die Zellen gelangt) werden empfohlen.

Sie dürfen während der Behandlung mit Treosulfan keine Impfungen mit Lebendimpfstoffen erhalten.

Trecondi kann Menopausen-Symptome (Ausbleiben der Regelblutung) hervorrufen.

Kinder und Jugendliche

Bei Säuglingen unter 4 Monaten können in sehr seltenen Fällen Krampfanfälle auftreten. Bei Kindern unter 1 Jahr können schwerer ausgeprägte, die Atmung betreffende Nebenwirkungen auftreten, als bei älteren Kindern. Ihr Kind wird auf Anzeichen für Nebenwirkungen, die Nerven- und Atemprobleme verursachen, überwacht.

Bei Säuglingen, Kleinkindern und allen Kindern, die Windeln tragen, kann ein Windelausschlag mit wunden Stellen um den After auftreten, weil das mit dem Urin ausgeschiedene Treosulfan die Haut schädigen kann. Daher ist in den 6–8 Stunden nach jeder Dosis dieses Arzneimittels ein häufiges Wechseln der Windeln erforderlich.

Es liegen keine ausreichenden Informationen über die Anwendung von Treosulfan bei Kindern unter 1 Monat vor.

Anwendung von Trecondi zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit

Sie dürfen während der gesamten Behandlungsdauer mit diesem Arzneimittel sowie für einen Zeitraum von 6 Monaten danach nicht schwanger werden. Wenn entweder Sie selbst oder Ihr Partner/Ihre Partnerin dieses Arzneimittel erhalten, müssen Sie eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt um Rat.

Sie müssen vor dem Beginn der Behandlung mit diesem Arzneimittel abstillen.

Wenn Sie ein Mann sind und mit diesem Arzneimittel behandelt werden, dürfen Sie während der
gesamten Behandlungsdauer sowie für einen Zeitraum von 6 Monaten danach kein Kind zeugen.

Dieses Arzneimittel kann zu Unfruchtbarkeit führen und es ist für Sie unter Umständen nach der Behandlung nicht mehr möglich, schwanger zu werden. Wenn Sie einen Kinderwunsch haben, sollten Sie dies vor der Behandlung mit Ihrem Arzt besprechen. Männer sollten sich vor Therapiebeginn im Hinblick auf die Möglichkeit einer Spermakonservierung beraten lassen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann zu Übelkeit, Erbrechen und Schwindel führen und somit Ihre Fähigkeit zum Führen eines Fahrzeugs oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Wenn Sie von diesen Symptomen betroffen sind, dürfen Sie kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen.

3. Wie ist Trecondi anzuwenden?

Anwendung bei Erwachsenen

Dieses Arzneimittelwird in einer Kombination mit Fludarabin angewendet.

Die empfohlene Dosis beträgt 10–14 g/m² Körperoberfläche (berechnet auf der Grundlage Ihrer
Körpergröße und Ihres Körpergewichts).

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Dieses Arzneimittel wird in einer Kombination mit Fludarabin und in den meisten Fällen auch mit Thiotepa angewendet. Die empfohlene Dosis beträgt 10–14 g/m² Körperoberfläche.

Wie Trecondi angewendet wird

Dieses Arzneimittel wird Ihnen von Ihrem Arzt gegeben. Es wird an 3 Tagen vor der
Blutstammzelleninfusion als 2-stündige Infusion (Tropf) in eine Vene gegeben.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Schwerwiegende Nebenwirkungen

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen der Treosulfan-Therapie oder der Transplantation sind:

• Abnahme der Blutzellzahl; dies ist die beabsichtigte Wirkung des Arzneimittels, um Sie auf Ihre Transplantatinfusion vorzubereiten (alle Patienten: sehr häufig)
• Infektionen durch Bakterien, Viren und Pilze (Erwachsene: häufig; Kinder und Jugendliche: sehr häufig)
• Verschluss einer Lebervene (Erwachsene: gelegentlich; Kinder und Jugendliche: nicht bekannt) • Lungenentzündung (Pneumonie) (Erwachsene: gelegentlich)

Ihr Arzt wird Ihre Blut- und Leberenzymwerte regelmäßig kontrollieren, um diese Ereignisse zu
erkennen und zu behandeln.

Erwachsene

Eine Liste aller anderen Nebenwirkungen mit Häufigkeitsangabe ist nachfolgend aufgeführt.

Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)

• Abnahme der weißen Blutkörperchen mit Fieber (febrile Neutropenie)
• Schleimhautentzündung in verschiedenen Bereichen des Körpers, insbesondere im Mund (mit daraus resultierender Bildung von Mundgeschwüren), Durchfall, Übelkeit, Erbrechen
• Müdigkeit
• Erhöhter Bilirubinspiegel im Blut (ein Leberpigment, häufig ein Zeichen für Leberprobleme)

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

• Blutvergiftung (Sepsis)
• Allergische Reaktionen
• Verminderter Appetit
• Schlafstörung (Insomnie)
• Kopfschmerz, Schwindel
• Herzrhythmusstörungen (unregelmäßiger, zu schneller oder zu langsamer Herzschlag)
• Bluthochdruck oder niedriger Blutdruck, Hitzewallung mit Hautrötung (Flush)
• Atembeschwerden, Nasenbluten
• Schmerzen im Mund, Magenschleimhautentzündung, Magenverstimmung, Bauchschmerzen, Verstopfung, Schluckbeschwerden, Schmerzen in der Speiseröhre oder Magenschmerzen
• Hautausschlag mit flachen oder erhabenen roten Unebenheiten (makulopapulöser Ausschlag), rote Flecken auf der Haut (Purpura), Hautrötung (Erythem), Hand-Fuß-Syndrom (mit Kribbeln, Taubheit, schmerzhafter Schwellung oder Rötung der Handflächen oder Fußsohlen), Juckreiz, Haarausfall
• Schmerzen in Armen oder Beinen, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Gelenkschmerzen • Plötzliche Abnahme der Nierenfunktion, Blut im Urin
• Flüssigkeitsretention im Körper mit daraus resultierenden Schwellungen (Ödeme), Fieber und Schüttelfrost
• Anstieg der Leberenzymwerte, Anstieg des C-reaktiven Proteins (ein Entzündungsmarker im Körper), Gewichtszunahme, Gewichtsverlust Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)
• Abnormale Blutzuckerspiegelkontrolle einschließlich erhöhter oder erniedrigter Blutzuckerspiegel
• Verwirrtheit
• Hirnblutung, Nervenerkrankung in den Armen oder Beinen mit Symptomen wie Taubheit, verminderte oder erhöhte Sensibilität, Kribbeln, brennende Schmerzen (periphere sensorische Neuropathie)
• Drehschwindel (Vertigo)
• Bluterguss
• Flüssigkeitsansammlung um die Lunge (Pleuraerguss), Rachenentzündung, Entzündung oder Schmerzen der Stimmbänder, Schluckauf
• Blutung im Mund, Völlegefühl, Mundtrockenheit
• Hautausschlag mit roten Flecken und mitunter blauroten oder blasenbildenden Zentren (Erythema multiforme), Akne, Ausschlag, trockene Haut
• Muskelschmerzen
• Schmerzen im Harnwegsbereich
• Nicht durch Herzprobleme bedingte Schmerzen im Brustkorb, Schmerzen
• Erhöhter Spiegel der alkalischen Phosphatase im Blut (Ihr Arzt wird Sie daraufhin untersuchen)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

• Lebensbedrohlicher Zustand nach Blutvergiftung (septischer Schock)
• Eine durch die Chemotherapie verursachte andere Krebserkrankung (sekundäres Malignom) • Übersäuerung des Blutes
• Hirnfunktionsstörung (Enzephalopathie), Unruhe, sich wiederholende oder unwillkürliche Bewegungen und schnelles Sprechen (extrapyramidale Störung), Ohnmacht, Kribbeln, Stechen oder Taubheit (Parästhesien)
• Trockenes Auge
• Verminderte Pumpleistung des Herzens, es kann nicht mehr genug Blut für die Bedürfnisse des Körpers liefern (Herzinsuffizienz), Herzinfarkt, Flüssigkeitsansammlung im Herzbeutel
  (Perikarderguss)
• Verstopfung eines Blutgefäßes (Embolie)
• Halsschmerzen, Heiserkeit, Husten
• Magen-Darm-Blutung, Dickdarmentzündung, Speiseröhrenentzündung, Afterentzündung
• Durch Arzneimittel verursachter Leberschaden, Lebervergrößerung
• Hautentzündung (Dermatitis), Absterben von Hautgewebe, Hautgeschwür, bronzefarbene Hautpigmentierung
• Nierenversagen, Entzündung der Harnblase mit Blutung (hämorrhagische Zystitis), Schmerzen beim Wasserlassen (Dysurie)
• Erhöhter Laktatdehydrogenase-Spiegel im Blut (eine Substanz, die auf Gewebe- oder Zellschäden hinweist)

Kinder und Jugendliche

Eine Liste aller anderen Nebenwirkungen mit Häufigkeitsangabe ist nachfolgend aufgeführt.

Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)

• Schleimhautentzündung, insbesondere im Mund (mit Geschwüren), Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen
• Leberschaden
• Juckreiz, Haarausfall
• Fieber
• Erhöhte Blutspiegel eines Leberenzyms (ALT)

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

• Kopfschmerzen
• Halsschmerzen, Nasenbluten
• Schluckbeschwerden, Afterentzündung, Schmerzen im Mund
• Rötung und Ablösung großer Hautflächen am Körper (Dermatitis exfoliativa), Hautausschlag mit flachen oder erhabenen roten Unebenheiten (makulopapulöser Ausschlag), Ausschlag, Hautrötung (Erythem), Nesselausschlag, Hautschmerzen, bronzefarbene Hautpigmentierung • Schüttelfrost
• Erhöhte Blutspiegel eines Leberenzyms (AST) und von Bilirubin (ein Leberpigment, häufig ein Anzeichen für Leberprobleme), erhöhtes C-reaktives Protein (ein Marker für Entzündung im Körper)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

• Eine durch die Chemotherapie verursachte andere Krebserkrankung (sekundäres Malignom) • Abnahme der weißen Blutkörperchen mit Fieber (febrile Neutropenie)
• Erniedrigter Säuregehalt des Blutes (Alkalose), abnormaler Elektrolytspiegel im Blut, erniedrigter Magnesiumspiegel im Blut, verminderter Appetit
• Krampfanfall, Kribbeln, Stechen oder Taubheitsgefühl (Parästhesien)
• Blutung im Auge, trockenes Auge
• Flüssigkeitsaustritt aus den Kapillaren (kleine Blutgefäße), Bluthochdruck, niedriger Blutdruck • Verminderte Sauerstoffversorgung von Teilen des Körpers (Hypoxie), Husten
• Dickdarmentzündung, Magenverstimmung, Entzündung der Darmschleimhaut des Enddarms, Schmerzen im Zahnfleisch, Schmerzen in der Speiseröhre, Verstopfung
• Lebervergrößerung
• Hautgeschwüre, Hautausschlag mit roten Flecken und mitunter blauroten oder blasenbildenden Zentren (Erythema multiforme), eine Hauterkrankung mit flüssigkeitsgefüllten Blasen (Dermatitis bullosa), Akne, Hand-Fuß-Syndrom (mit Kribbeln, Taubheit, schmerzhafter Schwellung oder Rötung der Handflächen oder Fußsohlen), Windelausschlag mit Geschwürbildung um den After
• Schmerzen in Armen oder Beinen
• Abnahme der Nierenfunktion, Nierenversagen, Harnblasenentzündung (Zystitis), Blut im Urin • Rötung der Hodensackhaut, Schmerzen im Penis
• Ansammlung von Flüssigkeit im Gewebe, die zur Schwellung des Gesichts führt, Müdigkeit, Schmerzen
• Erhöhte Blutspiegel eines Leberenzyms (Gamma-Glutamyltransferase)

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für mögliche Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Trecondi aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und dem Umkarton nach „Verw. bis“ bzw. „Verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Für Hinweise zu den Lagerungsbedingungen nach der Rekonstitution des Arzneimittels siehe
Informationen für medizinisches Fachpersonal weiter unten.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Trecondi enthält

Der Wirkstoff ist Treosulfan. Dieses Arzneimittel enthält keine sonstigen Bestandteile.

Trecondi 1 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
1 Durchstechflasche Pulver enthält 1 g Treosulfan.

Trecondi 5 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
1 Durchstechflasche Pulver enthält 5 g Treosulfan.

Nach der Rekonstitution enthält 1 ml Lösung 50 mg Treosulfan.

Wie Trecondi aussieht und Inhalt der Packung

Weißes kristallines Pulver in einer Glasdurchstechflasche mit Gummistopfen und Aluminiumkappe. Trecondi wird in Packungen zu 1 oder 5 Durchstechflaschen (Typ I-Glas) angeboten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Deutschland

E-Mail: contact@medac.de

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im <{MM/JJJJ}><{Monat JJJJ}>.

Weitere Informationsquellen

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar. Sie finden dort auch Links zu anderen Internetseiten über seltene Erkrankungen und Behandlungen.

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Die folgenden Informationen sind für medizinisches Fachpersonal bestimmt:

Wie bei allen zytotoxischen Substanzen sind auch beim Umgang mit Treosulfan entsprechende
Vorsichtsmaßnahmen zu treffen.

Das Arzneimittel darf nur von geschultem Personal rekonstituiert werden. Bei der Handhabung von Treosulfan sind Inhalation, Haut- und Schleimhautkontakt zu vermeiden (es wird empfohlen, geeignete Einweghandschuhe, eine Schutzbrille, einen Schutzkittel und eine Maske zu tragen).

Kontaminierte Körperbereiche müssen gründlich mit Wasser und Seife gereinigt werden. Die Augen müssen mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung gespült werden. Nach Möglichkeit wird empfohlen, auf einer speziellen Sicherheitswerkbank mit Laminar-Fluss-Haube und flüssigkeitsundurchlässiger, saugfähiger Einwegfolie zu arbeiten. Bei der Entsorgung von Gegenständen (Spritzen, Nadeln usw.), die zur Rekonstitution von zytotoxischen Arzneimitteln verwendet wurden, sind angemessene Vorsichtsmaßnahmen zu treffen. Für alle Spritzen und Sets sind Luer-Lock-Anschlüsse zu verwenden. Um den Druck und eine mögliche Aerosolbildung zu minimieren, werden Nadeln mit großem Durchmesser empfohlen. Aerosolbildung kann auch durch die Verwendung einer Belüftungsnadel reduziert werden.

Schwangeres Personal muss vom Umgang mit zytotoxischen Substanzen ausgeschlossen werden.

Anweisungen für die Rekonstitution von Treosulfan:

1. Treosulfan wird in seinem Original-Glasbehälter rekonstituiert. Rekonstituierte Treosulfan-Lösungen können in größeren Durchstechflaschen, PVC-Beuteln oder PE-Beuteln kombiniert werden.

2. Zur Vermeidung von Löslichkeitsproblemen erwärmen Sie das Lösungsmittel, 4,5 mg/ml (0,45 %ige) Natriumchloridlösung, auf 25 °C bis 30 °C (nicht höher), beispielsweise in einem Wasserbad.

3. Lösen Sie das Treosulfan-Pulver vorsichtig durch Schütteln von der Innenseite der Durchstechflasche. Diese Maßnahme ist sehr wichtig, da Pulver, das an der Oberfläche anhaftet, zum Verklumpen führt. Wenn dies der Fall ist, muss die Durchstechflasche gründlich geschüttelt werden, damit sich die Verklumpung wieder auflöst.

4. Der Inhalt jeder Durchstechflasche Trecondi, die 1 g Treosulfan enthält, ist in 20 ml einer vorgewärmten (maximal 30 °C) 0,45%igen Natriumchloridlösung (4,5 mg/ml) durch Schütteln zu rekonstituieren.

Der Inhalt jeder Durchstechflasche Trecondi, die 5 g Treosulfan enthält, ist in 100 ml einer vorgewärmten (maximal 30 °C) 0,45 %igen Natriumchloridlösung (4,5 mg/ml) durch Schütteln zu rekonstituieren.

Zur Herstellung einer 0,45 %igen Natriumchloridlösung (4,5 mg/ml) können lösungsäquivalente Volumina von 0,9 %iger Natriumchloridlösung (9 mg/ml) und Wasser für Injektionszwecke gemischt werden.

Rekonstitution der Infusionslösung
Die rekonstituierte Lösung enthält 50 mg Treosulfan pro ml und ist eine klare farblose Lösung.

Lösungen, die Anzeichen von Ausfällung zeigen, dürfen nicht verwendet werden.

Nach der Rekonstitution mit 4,5 mg/ml (0,45 %) Natriumchloridlösung wurde die chemische und
physikalische Stabilität für 3 Tage bei 25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht muss das Produkt sofort verwendet werden, es sei denn, die
Rekonstitutionsmethode schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn die
rekonstituierte Lösung nicht sofort verwendet wird, ist der Benutzer für die Lagerdauer
und -bedingungen während des Gebrauchs verantwortlich.

Die rekonstituierte Lösung nicht im Kühlschrank lagern (2 °C–8 °C), da dies zur Ausfällung führen kann.

Treosulfan hat ein mutagenes und karzinogenes Potenzial. Arzneimittelreste sowie alle Materialien, die zur Rekonstitution und Anwendung verwendet wurden, müssen gemäß den Standardverfahren für antineoplastische Arzneimittel unter Beachtung der geltenden Gesetze bezüglich der Beseitigung von gefährlichen Abfällen vernichtet werden.