Libmeldy – Beipackzettel (Fach- und Gebrauchsinformation)

ANHANG I

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Libmeldy 2–10 x 106 Zellen/ml Infusionsdispersion

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

2.1 Allgemeine Beschreibung

Libmeldy (Atidarsagen autotemcel) ist eine mit genetisch veränderten autologen CD34+-Zellen angereicherte Population mit hämatopoetischer Stamm- und Vorläuferzellen (haematopoietic stem and progenitor cells, HSPC), die ex vivo unter Verwendung eines lentiviralen Vektors mit Expression des Gens für humane Arylsulfatase A (ARSA) transduziert wurden.

2.2 Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jeder patientenspezifische Infusionsbeutel von Libmeldy enthält Atidarsagene Autotemcel mit einer chargenabhängigen Konzentration einer mit genetisch veränderten autologen CD34+-Zellen angereicherten Population. Das Arzneimittel ist in einem oder mehreren Infusionsbeuteln verpackt, die insgesamt eine Dispersion von 2-10 x 106 Zellen/ml einer mit lebensfähigen CD34+-Zellen angereicherten Population enthalten, die einer Lösung mit Kryokonservierungsmittel suspendiert ist.

Jeder Infusionsbeutel enthält 10 bis 20 ml von Libmeldy.

Die quantitativen Angaben zum Arzneimittel, einschließlich der Anzahl der zu verwendenden Infusionsbeutel (siehe Abschnitt 6), sind dem Chargeninformationsblatt (Lot Information Sheet, LIS) im Deckel des für den Transport verwendeten Kryoversandbehälters zu entnehmen.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimittel enthält 3,5 mg Natrium pro ml und 55 mg Dimethylsulfoxid (DMSO) pro ml.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Infusionsdispersion.

Eine klare bis leicht trübe, farblose bis gelbe oder rosafarbene Dispersion.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Libmeldy wird angewendet zur Behandlung von metachromatischer Leukodystrophie (MLD), die
durch Mutationen in beiden Allelen des Gens für die Arylsulfatase A (ARSA) gekennzeichnet ist,
welche zu einer Verringerung der enzymatischen Aktivität von ARSA führt:

• bei Kindern mit im präsymptomatischen späten Säuglings- (pre-symptomatic late infantile, PSLI) oder präsymptomatischen frühen Kindesalter (pre-symptomatic early juvenile, PSEJ) auftretenden Formen,
• bei Kindern mit der im frühsymptomatischen frühen Kindesalter (early symptomatic early juvenile, ESEJ) auftretenden Form, die jedoch noch selbständig gehen können, vor dem Einsetzen einer kognitiven Verschlechterung (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Libmeldy muss in einem qualifizierten Behandlungszentrum von einem Arzt angewendet werden, der über Erfahrung in der Transplantation hämatopoetischer Stammzellen (Haematopoietic Stemm Cell Transplantation, HSZT) verfügt und in der Anwendung und im Management von mit dem Arzneimittel behandelten Patienten geschult ist.

Dosierung

Libmeldy ist für die autologe Anwendung bestimmt (siehe Abschnitt 4.4) und darf nur einmal
verabreicht werden.

Die Dosis von Libmeldy muss auf der Grundlage des Körpergewichts des Patienten zum Zeitpunkt der Infusion festgelegt werden.

Die Behandlung besteht aus einer einzelnen Dosis zur Infusion, die eine Dispersion von lebensfähigen CD34+-Zellen in einem oder mehreren Infusionsbeuteln enthält.

Die empfohlene Mindestdosis von Libmeldy beträgt 3 × 106 CD34+-Zellen/kg Körpergewicht. In
klinischen Studien wurden Dosen von bis zu 30 × 106 CD34+-Zellen/kg verabreicht.

Weitere Informationen zur Dosis sind dem beigefügten Chargeninformationsblatt (LIS) zu entnehmen.

Mobilisation von peripheren Blutstammzellen und Apherese Die autologen CD34+-Zellen werden aus mobilisierten Blutstammzellen (mobilised peripheral blood, mPB) isoliert. Dies erfolgt mittels Aphereseverfahren im Anschluss an die Mobilisation aus dem peripheren Blut.

Für die Herstellung von Libmeldy müssen dem Patienten mindestens 8 × 106 CD34+-Zellen/kg
entnommen werden, denn der optimale Bereich liegt bei 20–30 × 106 CD34+-Zellen/kg.

Die Mindestanzahl an CD34+-Zellen kann im Rahmen von einem oder mehreren Apheresetagen
gewonnen werden.

Wenn nach der Herstellung des Arzneimittels die Libmeldy-Mindestdosis von 3 × 106 CD34+-Zellen/kg nicht erreicht wird, muss dem Patienten möglicherweise ein weiteres Mobilisationsprotokoll mit einem oder mehreren Apheresezyklen durchgeführt werden, um mehr Zellen für die zusätzliche Herstellung zu erhalten (siehe Mobilisation und Apherese in Abschnitt 5.1).

Es ist außerdem eine zusätzliche Gewinnung von HSPC mit mindestens 2 × 106 CD34+-Zellen/kg zur Anwendung als Backup erforderlich, falls die Qualität von Libmeldy nach Beginn der myeloablativen Konditionierung und vor der Libmeldy-Infusion beeinträchtigt ist oder es zu einem Scheitern des primären Engraftments oder zu einer länger anhaltenden Knochenmarkaplasie nach der Behandlung mit Libmeldy kommt (siehe Abschnitt 4.4).

Diese Zellen müssen dem Patienten entnommen und im Einklang mit den in der jeweiligen Einrichtung üblichen Verfahren vor der myeloablativen Konditionierung kryokonserviert werden. Die Back-up-Zellen können entweder mittels mPB-Apherese oder Knochenmarkentnahme gewonnen werden.

Mobilisation von Stammzellen aus dem peripheren Blut Bei den Patienten ist eine HSPC-Mobilisation mit Granulozytenkolonie-stimulierendem Faktor (granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF) mit oder ohne Plerixafor und anschließender Apherese durchzuführen, um CD34+-Stammzellen für die Herstellung des Arzneimittels zu erhalten (siehe Abschnitt 5.1 bzgl. einer Beschreibung des in klinischen Studien verwendeten Mobilisationsschemas).

Vorbehandlung Konditionierung

Der behandelnde Arzt sollte bestätigen, dass die Verabreichung einer autologen HSPC-Gentherapie bei dem Patienten klinisch angemessen ist, bevor mit der myeloablativen Konditionierung begonnen wird (siehe Abschnitt 4.4).

Vor der Infusion von Libmeldy ist eine myeloablative Konditionierung erforderlich, um ein effizientes Engraftment der genetisch veränderten autologen CD34+-Zellen zu begünstigen (Abschnitt 5.1 enthält eine Beschreibung des in klinischen Studien verwendeten Myeloablationsregimes).

Als Arzneimittel zur Konditionierung wird Busulfan empfohlen.

Mit der myeloablativen Konditionierung sollte erst begonnen werden, wenn das vollständige Set an Infusionsbeuteln, aus denen sich die Libmeldy-Dosis zusammensetzt, bei dem qualifizierten Behandlungszentrum eingegangen ist und dort gelagert wurde und die Verfügbarkeit der zusätzlich entnommenen Backup-Zellen bestätigt ist.

Es wird empfohlen, dass die Patienten gleichzeitig mit dem Konditionierungsschema und vor der Behandlung mit Libmeldy im Einklang mit den vor Ort geltenden Richtlinien eine Prophylaxe gegen die Venenverschlusskrankheit (veno-occlusive disease, VOD) und damit verbundene Komplikationen aufgrund einer Endothelschädigung, d. h. transplantationsassoziierte thrombotische Mikroangiopathie (TA-TMA) oder atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom (aHUS), erhalten.

Abhängig von dem jeweils angewendeten myeloablativen Konditionierungsschema sollte auch eine Prophylaxe gegen Krampfgeschehen in Betracht gezogen werden. Phenytoin wird nicht empfohlen, da es die Clearance von Busulfan erhöhen könnte.

Zur Prävention und Behandlung von Infektionen, insbesondere in der neutropenischen Phase nach der Konditionierung, sollte die prophylaktische und empirische Anwendung von Arzneimitteln gegen Infektionen (bakteriell, mykotisch, viral) in Betracht gezogen werden. Es wird empfohlen, im Einklang mit den vor Ort geltenden Richtlinien eine routinemäßige Überwachung gängiger Viren, bei denen einer Reaktivierung stattfinden kann, durchzuführen. Während des Krankenhausaufenthaltes sollten im Einklang mit den vor Ort geltenden Standards Infektionskontrollmaßnahmen und Isolierungsverfahren angewendet werden.

Prämedikation

Es wird empfohlen, 15 bis 30 Minuten vor der Infusion von Libmeldy eine Prämedikation mit intravenösem Chlorpheniramin (0,25 mg/kg, maximale Dosis 10 mg) oder äquivalenten Arzneimitteln zu verabreichen, um die Möglichkeit einer Infusionsreaktion zu verringern.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Libmeldy wurde bei Patienten über 65 Jahre nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörung Es wurden für Libmeldy keine Studien bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Die Patienten sollten auf Nierenfunktionsstörungen untersucht werden, um sicherzustellen, dass die Anwendung einer autologen HSPC-Gentherapie vertretbar ist. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Leberfunktionsstörung
Es wurden für Libmeldy keine Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Die
Patienten sollten auf Leberfunktionsstörungen untersucht werden, um sicherzustellen, dass die
Anwendung einer autologen HSPC-Gentherapie angemessen ist Es ist keine Dosisanpassung
erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Libmeldy wurden bei Patienten mit der im späten Kindesalter auftretenden Form der Krankheit (d. h. mit typischem Beginn jenseits des Alters von 7 Jahren) noch nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Libmeldy ist nur für die intravenöse Infusion bestimmt.

Vorsichtsmaßnahmen vor/bei der Handhabung bzw. vor/während der Anwendung des Arzneimittels Dieses Arzneimittel enthält genetisch veränderte menschliche Zellen. Angehörige von

Gesundheitsberufen sollten daher angemessene Vorsichtsmaßnahmen treffen (Handschuhe und Schutzbrille tragen), um eine mögliche Übertragung von Infektionskrankheiten beim Umgang mit dem Produkt zu vermeiden.

Vorbereitung der Infusion Vor der Anwendung ist zu bestätigen, dass die Identität des Patienten mit den eindeutigen Patienteninformationen auf den Libmeldy-Infusionsbeuteln und den Begleitunterlagen übereinstimmt. Ferner ist die Gesamtzahl der zu verwendenden Infusionsbeutel anhand der patientenspezifischen Informationen auf dem Chargeninformationsblatt (Lot Information Sheet, LIS) zu bestätigen (siehe Abschnitt 4.4).

Der Zeitpunkt des Auftauens und der Infusion von Libmeldy sollte zeitlich entsprechend abgestimmt werden. Der Zeitpunkt des Beginns der Infusion sollte vorab bestätigt und auf das Auftauen abgestimmt werden, damit Libmeldy für die Infusion verfügbar ist, wenn der Patient bereit ist. Zur Erhaltung der Viabilität des Produkts wird empfohlen, Libmeldy sofort nach dem Auftauen zu infundieren. Die Infusion muss innerhalb von 2 Stunden nach dem Zeitpunkt des Auftauens durchgeführt werden.

Anwendung Das Produkt sollte als intravenöse Infusion über einen zentralen Venenkatheter verabreicht. Wenn mehr als ein Beutel Libmeldy benötigt wird, sollte pro Stunde nur ein Beutel Arzneimittel infundiert werden. Jeder Beutel sollte innerhalb von ca. 30 Minuten mit einer Infusionsrate von maximal 5 ml/kg/h infundiert werden. Das empfohlene Infusionsset besteht aus einem Bluttransfusionsset, das mit einem 200-µm-Filter ausgestattet ist (siehe Abschnitt 6.6).

Ausführliche Anweisungen zu Zubereitung, Anwendung, Maßnahmen im Falle einer versehentlichen Exposition und Beseitigung von Libmeldy, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.

Vorhergehende Behandlung mit einer Gentherapie mit hämatopoetischen Stammzellen.

Es sind Gegenanzeigen gegen die Mobilisation und die Arzneimittel zur Myeloablation zu
berücksichtigen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rückverfolgbarkeit

Es müssen die Anforderungen an die Rückverfolgbarkeit zellbasierter Arzneimittel für neuartige Therapien eingehalten werden. Um die Rückverfolgbarkeit zu gewährleisten, sind die Bezeichnung des angewendeten Arzneimittels, die Chargenbezeichnung und der Name des behandelten Patienten für einen Zeitraum von 30 Jahren nach dem Verfallsdatum des Arzneimittels aufzubewahren.

Autologe Anwendung

Libmeldy ist ausschließlich für die autologe Anwendung bestimmt und darf unter keinen Umständen an andere Patienten verabreicht werden. Libmeldy darf nicht angewendet werden, wenn die Angaben auf den Produktetiketten und dem Chargeninformationsblatt (Lot Information Sheet, LIS) und die Identität des Patienten nicht übereinstimmen.

Schnell fortschreitende Phase der Erkrankung

Die Behandlung mit Libmeldy sollte durchgeführt werden, bevor die Erkrankung in ihre schnell
fortschreitende Phase gelangt.

Die Eignung für die Behandlung mit Libmeldy sollte zunächst vom behandelnden Arzt durch eine vollständige neurologische Untersuchung, eine Beurteilung der motorischen Funktion und eine auf das Alter des Patienten abgestimmte neurokognitive Untersuchung abgeklärt werden.

Vor Beginn der Zellenentnahme und vor Beginn der Konditionierung sollte der behandelnde Arzt überprüfen, ob die Gabe der autologen HSPC-Gentherapie nach wie vor bei dem Patienten klinisch angemessen und die Behandlung mit Libmeldy weiterhin indiziert ist.

Mobilisation und myeloablative Konditionierung von Arzneimitteln

Es sind die Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei der Mobilisation und myeloablativen
Konditionierung von Arzneimitteln zu berücksichtigen.

Komplikationen im Zusammenhang mit einem zentralen Venenkatheter (ZVK), einschließlich
Infektionen und Thrombosen

In klinischen Studien wurde über Infektionen im Zusammenhang mit der Verwendung von ZVKs berichtet, und es besteht ein ZVK-assoziiertes Thromboserisiko. Die Patienten sollten engmaschig auf mögliche Infektionen und katheterbedingte Ereignisse überwacht werden.

Übertragung eines Infektionserregers

Obwohl Libmeldy auf Sterilität und Mykoplasmen getestet wurde, besteht ein Risiko für die Übertragung von Infektionserregern. Angehörige von Gesundheitsberufen, die Libmeldy anwenden, müssen daher die Patienten nach der Behandlung auf Anzeichen und Symptome von Infektionen überwachen und bei Bedarf entsprechend behandeln.

Interferenz mit virologischen Tests

Aufgrund begrenzter und kurzer Abschnitte identischer genetischer Informationen zwischen dem zur Herstellung von Libmeldy verwendeten lentiviralen Vektor und HIV kann das Ergebnis in einigen HIV-Nukleinsäuretests (Nucleic Acid Test, NAT) falschpositiv ausfallen. Daher sollten Patienten, die Libmeldy erhalten haben, nicht mit einem PCR-basierten Assay hinsichtlich einer HIV-Infektion gescreent werden.

Spende von Blut, Organen, Geweben und Zellen Patienten, die mit Libmeldy behandelt werden, dürfen kein Blut, keine Organe, kein Gewebe und keine Zellen für eine Transplantation spenden. Diese Informationen sind im Patientenpass enthalten, der den Patienten nach der Behandlung ausgehändigt werden muss.

Überempfindlichkeit und infusionsbedingte Reaktionen

Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, können auf Dimethylsulfoxid (DMSO) in Libmeldy zurückzuführen sein. Patienten, die bislang kein DMSO erhalten haben, sollten unter genauer Beobachtung bleiben. Vor Beginn der Infusion, während der Infusion und nach der Infusion jedes Beutels Libmeldy gemäß Standards der Einrichtung sind die Vitalzeichen (Blutdruck, Herzfrequenz und Sauerstoffsättigung) und das Auftreten von Symptomen zu überwachen.

Wenn mehr als ein Beutel Libmeldy benötigt wird, sollte außerdem pro Stunde nur ein Beutel Arzneimittel infundiert werden und vor Beginn der Infusion des nächsten Beutels sollte sichergestellt werden, dass keine allergische Reaktion vom Soforttyp auftritt.

Scheitern der Rekonstitution nach der Transplantation (fehlendes Engraftment)

In klinischen Studien blieb die Rekonstitution des Knochenmarks nach der Transplantation (Engraftment) bei keinem Patienten aus, wie durch die Anzahl der Neutrophilen im peripheren Blut gemessen wurde. Das Scheitern des Neutrophilen-Engraftments ist ein kurzfristiges, aber potenziell bedeutendes Risiko. Es ist definiert als Nichterreichen einer absoluten Neutrophilenzahl (ANC) > 500 Zellen/μl ohne Anzeichen für eine Rekonstitution des Knochenmarks (d. h. hypozelluläres Knochenmark) an Tag 60 nach der Libmeldy-Infusion. Im Falle eines fehlenden Engraftments sollten die nicht transduzierten Backup-Stammzellen im Einklang mit den lokalen Standards infundiert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Länger anhaltende Zytopenie

Die Patienten können nach der myeloablativen Konditionierung und der Libmeldy-Infusion mehrere Wochen lang schwere Zytopenien aufweisen, beispielsweise eine schwere Neutropenie [definiert als absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 500 Zellen/μl] und eine verlängerte Thrombozytopenie. In klinischen Studien betrug die mediane Anzahl der Tage mit absoluter Aplasie 6 (Bereich 2–29 Tage, d. h. bis zu 4 Wochen) und die mediane Anzahl der Tage von der Behandlung mit Libmeldy bis zum Engraftment der Neutrophilen 38 (Bereich 18–50 Tage, d. h. bis zu 7 Wochen). Die Patienten sollten daher nach der Infusion mindestens 7 Wochen lang auf Anzeichen und Symptome einer Zytopenie überwacht werden.

Die Erythrozyten sind nach medizinischem Ermessen zu überwachen, bis ein Engraftment dieser Zellen und eine Rekonstitution erreicht sind. Der medizinischen Einschätzung und den Gepflogenheiten in der jeweiligen Einrichtung entsprechend sollte eine unterstützende Transfusion von Erythrozyten und Blutplättchen erfolgen. Beim Auftreten klinischer Symptome, die auf eine Anämie hinweisen, sollten unverzüglich die Bestimmung der Anzahl der Blutzellen und andere geeignete Tests in Betracht gezogen werden.

Wenn die Zytopenie trotz der Anwendung von Granulozyten-mobilisierenden Arzneimitteln länger als sieben bis acht Wochen anhält, sollten die nicht-transduzierten Backup-Stammzellen infundiert werden. Wenn die Zytopenie trotz der Infusion der nicht-transduzierten Backup-Stammzellen persistiert, sollten alternative Behandlungen in Betracht gezogen werden.

Verzögertes Thrombozyten-Engraftment

Ein Thrombozyten-Engraftment ist definiert als der erste von drei aufeinanderfolgenden Tagen mit Thrombozytenwerten ≥ 20 x 109/l, die nach der Libmeldy-Infusion erhalten wurden, wobei 7 Tage unmittelbar vor dem sowie während des Beurteilungszeitraums (bis zu 60 Tage nach der Gentherapie) keine Thrombozytentransfusion stattgefunden haben darf.

In klinischen Studien betrug die mediane Anzahl der Tage von der Behandlung mit Libmeldy bis zum Thrombozyten-Engraftment 35 (Bereich 11–109 Tage). Bei vier von 49 Patienten (8 %) war das Thrombozyten-Engraftment verzögert (Median: 85,5 Tage, Bereich 67–109 Tage), jedoch nicht verbunden mit einer erhöhten Inzidenz von Blutungen. Alle Patienten (N = 49) erhielten im Rahmen der Standardbehandlung/Prophylaxe eine unterstützende Thrombozytentransfusion. Die Thrombozytenzahl sollte nach medizinischem Ermessen überwacht werden, bis ein Engraftment dieser Zellen und eine Rekonstitution erreicht sind. Eine unterstützende Thrombozytentransfusion sollte der medizinischen Einschätzung und den Gepflogenheiten in der jeweiligen Einrichtung entsprechend erfolgen.

Metabolische Azidose

Vor einer Behandlung mit Libmeldy sollten das Vorhandensein einer renalen tubulären Azidose sowie die Risiken in Verbindung mit dem Konditionierungsarzneimittel und die Risiken des Gentherapieverfahrens, die zur Entwicklung einer metabolischen Azidose beitragen können, abgeklärt werden. Der Säure-Base-Status sollte während der gesamten Konditionierung überwacht werden, bis der Patient keinem metabolischen Stress mehr ausgesetzt ist. Der behandelnde Arzt sollte zusätzlich zu etwaigen anderen erforderlichen Behandlungen die Gabe von Natriumbicarbonat in Betracht ziehen und versuchen, alle gleichzeitig vorliegenden Nebenwirkungen, die zu einer metabolischen Azidose beitragen könnten, zu korrigieren.

Überwachung der Schilddrüsenfunktion

Bei manchen Patienten wurde in klinischen Studien ein vorübergehender Anstieg von Thyreotropin (TSH), freiem T4 (FT4; Thyroxin) und freiem T3 (FT3; Triiodthyronin) beobachtet. In Anbetracht der Tatsache, dass Schilddrüsenerkrankungen möglicherweise durch eine kritische Erkrankung überdeckt oder durch Begleitmedikamente hervorgerufen werden können, sollten Patienten vor der Behandlung mit Libmeldy, wie auch für kurze Zeit nach der Behandlung und danach bei Bedarf hinsichtlich der Funktion und Struktur ihrer Schilddrüse untersucht werden.

Risiko einer Insertionsonkogenese

Nach der Behandlung mit Libmeldy besteht ein theoretisches Risiko zur Ausbildung einer Leukämie oder eines Lymphoms. Falls bei einem Patienten, der Libmeldy erhalten hat, eine Leukämie oder ein Lymphom festgestellt wird, sollten Blutproben für die Integrationsstellenanalyse entnommen werden.

Anti-ARSA-Antikörper

Alle Patienten (N = 39) in den klinischen Studien wurden auf Anti-ARSA-Antikörper (AAA) getestet und 15 % hatten ein positives Ergebnis. Ein ähnlicher Prozentsatz der Patienten, die entweder im Rahmen eines Härtefall-Programms (Compassionate Use) oder im kommerziellen Umfeld behandelt wurden, wiesen positive AAA-Ergebnisse auf. Die Titer waren im Allgemeinen niedrig und die meisten Fälle waren spontan oder nach Behandlung mit Rituximab reversibel (siehe Abschnitt 4.8). Die Überwachung auf AAA wird vor der Behandlung sowie 1 bis 2 Monate lang nach der Gentherapie und dann 6 Monate, 1 Jahr, 3 Jahre, 5 Jahre, 7 Jahre, 9 Jahre, 12 Jahre und 15 Jahre nach der Behandlung empfohlen.

Bei Krankheitsbeginn oder bedeutsamer Krankheitsprogression wird eine zusätzliche
AAA-Überwachung empfohlen.

Serologische Untersuchungen

Libmeldy wurde nicht bei Patienten mit HIV-1-, HIV-2-, HTLV-1-, HTLV-2-, HBV-, HCV- oder
Mykoplasmainfektion untersucht.

Alle Patienten sollten vor der Mobilisation auf HIV-1/2, HTLV-1/2, HBV, HCV und Mykoplasmen getestet werden, um die Annahme des zellulären Ausgangsmaterials für die Herstellung von Libmeldy zu gewährleisten.

Anwendung von antiretroviralen Medikamenten Patienten sollten ab mindestens einen Monat vor der Mobilisation bis mindestens 7 Tage nach der Libmeldy-Infusion keine antiretroviralen Medikamente einnehmen (siehe Abschnitt 4.5). Wenn ein Patient nach Exposition gegenüber HIV/HTLV antiretrovirale Medikamente benötigt, sollte die Einleitung der Behandlung mit Libmeldy verschoben werden, bis 6 Monate nach der Exposition ein HIV/HTLV-Western-Blot und ein Test der Viruslast durchgeführt worden sind.

Nach der Infusion von Libmeldy

Nach der Infusion sind die Standardverfahren für das Patientenmanagement nach HSPC-
Transplantation zu befolgen.

Der Immunglobulin G-Spiegel sollte bei über 5 g/l gehalten werden, um mögliche Spätinfektionen (die später als 100 Tage nach der Therapie auftreten) in Verbindung mit einer schweren Hypogammaglobinämie infolge der Apherese/Knochenmarkentnahme und Konditionierung zu verhindern.

Alle Blutprodukte, die innerhalb der ersten 3 Monate nach der Libmeldy-Infusion benötigt werden, müssen bestrahlt werden.

Langzeitnachbeobachtung

Die Patienten werden voraussichtlich an einer Langzeitnachbeobachtung teilnehmen, um die
langfristige Sicherheit und Wirksamkeit von Libmeldy genauer zu beschreiben.

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält 35–560 mg Natrium pro Dosis, entsprechend 2 bis 28 % der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Aufnahme von 2 g Natrium für Erwachsene.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Bei Libmeldy werden aufgrund der Art des Medikaments keine pharmakokinetischen
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln erwartet.

Antiretrovirale Medikamente

Patienten sollten ab mindestens einem Monat vor der Mobilisation bis mindestens 7 Tage nach der Libmeldy-Infusion keine antiretroviralen Medikamente einnehmen (siehe Abschnitt 4.4).

Lebendimpfstoffe

Die Sicherheit einer Immunisierung mit Lebendvirusimpfstoffen während oder nach der Behandlung mit Libmeldy wurde nicht untersucht. Als Vorsichtsmaßnahme wird für mindestens 6 Wochen vor Beginn des Konditionierungsschemas, während der Behandlung mit Libmeldy und bis zur hämatologischen Regeneration nach der Behandlung eine Impfung mit Lebendimpfstoffen nicht empfohlen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Da Libmeldy nicht für die Anwendung bei Erwachsenen bestimmt ist, liegen keine Daten zur
Anwendung während der Schwangerschaft oder Stillzeit beim Menschen vor und es wurden keine
tierexperimentellen Reproduktionsstudien durchgeführt.

Was die Fertilität anbelangt, ist die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für das
Arzneimittel zur myeloablativen Konditionierung zu konsultieren. Es ist zu beachten, dass der
behandelnde Arzt die Eltern/Betreuer des Patienten über die Optionen zur Kryokonservierung von
Spermatogonien oder Ovarialgewebe informieren sollte.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Libmeldy wurde bei 49 Patienten mit MLD evaluiert.

Die mediane Dauer der Nachbeobachtung im integrierten Sicherheitsdatensatz betrug 5,6 Jahre
(Bereich: 0,5 bis 13,2 Jahre). Drei Patienten verstarben, und insgesamt 46 Patienten blieben in der
Nachbeobachtungsphase.

In Anbetracht des kleinen Patientenkollektivs ermöglichen die Nebenwirkungen in der folgenden
Tabelle keinen vollständigen Überblick über Art und Häufigkeit dieser Ereignisse.

Der Behandlung mit Libmeldy gehen medizinische Eingriffe voraus, d. h. die Gewinnung hämatopoetischer Stammzellen durch Mobilisation des peripheren Blutes mit G-CSF mit oder ohne Plerixafor, gefolgt von Apherese und myeloablativer Konditionierung (vorzugsweise unter Verwendung von Busulfan), die jeweils mit eigenen Risiken einhergehen. Bei der Beurteilung der Sicherheit einer Behandlung mit Libmeldy sollten zusätzlich zu den mit der Gentherapie verbundenen Risiken das Sicherheitsprofil und die Produktinformationen der Arzneimittel berücksichtigt werden, die zur Stammzellmobilisation aus dem peripheren Blut und zur myeloablativen Konditionierung verwendet werden.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (≥ 1/10) und häufig (≥ 1/100 und < 1/10).

• Auf der Grundlage von 49 Patienten im integrierten Sicherheitskollektiv, bei denen eine myeloablative Konditionierung mit Busulfan durchgeführt wurde.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Vorhandensein von Anti-ARSA-Antikörpern Alle Patienten (N = 39) in den klinischen Studien wurden auf Anti-ARSA-Antikörper (AAA) getestet und 15 % hatten ein positives Ergebnis. Ein ähnlicher Prozentsatz der Patienten, die entweder im Rahmen eines Härtefall-Programms (Compassionate Use) oder im kommerziellen Umfeld behandelt wurden, wiesen positive AAA-Ergebnisse auf.

Die Antikörpertiter waren im Allgemeinen niedrig und die meisten Fälle waren entweder spontan oder nach einer Behandlung mit Rituximab reversibel.

Mit Libmeldy behandelte Patienten sollten regelmäßig auf AAA kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Mobilisation von peripheren Blutstammzellen und Apherese Während der klinischen Studien wurden hämatopoetische Stammzellen entweder mittels Knochenmarkentnahme oder Mobilisation aus dem peripheren Blut gewonnen. Das Sicherheitsprofil der Knochenmarkentnahme und der Mobilisation/Apherese korrelierten mit der bekannten Sicherheit und Verträglichkeit beider Verfahren und den Angaben in der SmPC (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels) der Arzneimittel zur Mobilisation (G-CSF und Plerixafor).

Es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse gemeldet, die möglicherweise auf Mobilisation und Apherese zurückzuführen waren, und bei keinem der Patienten, bei denen eine Mobilisation durchgeführt wurde, traten in der Vorbehandlungsphase unerwünschte Ereignisse auf, die auf die Arzneimittel zur Mobilisation zurückzuführen sein könnten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über

Es liegen keine Daten aus klinischen Studien in Bezug auf eine Überdosierung von Libmeldy vor.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere hämatologische Wirkstoffe, ATC-Code: A16AB21.

Wirkmechanismus

Bei Libmeldy handelt es sich um eine Gentherapie mit ex vivo genetisch veränderten autologen CD34+-hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen (haematopoietic stem and progenitor cell, HSPC). Autologe CD34+-HSPCs werden aus mobilisierten Blutstammzellen (mobilised peripheral blood, mPB) gewonnen und mit einem lentiviralen Vektor (ARSA-LVV) transduziert. Dieser fügt eine oder mehrere Kopien der humanen ARSA-komplementären Desoxyribonukleinsäure (complementary deoxyribonucleic acid, cDNA) in das Zellgenom ein, so dass genetisch veränderte Zellen in die Lage versetzt werden, das funktionelle ARSA-Enzym zu exprimieren. Bei Verabreichung an den Patienten nach einer Behandlung zur myeloablativen Konditionierung tritt eine Regeneration (Engraftment) der genetisch veränderten Zellen ein und es kommt zu einer Neubesiedelung des hämatopoetischen Kompartiments mit diesen Zellen. Eine Subpopulation der infundierten HSPCs und/oder der von ihnen abstammenden myeloischen Zellen kann durch die Blut-Hirn-Schranke ins Gehirn wandern und sich im Zentralnervensystem (ZNS) als Mikroglia oder perivaskuläre ZNS-Makrophagen etablieren. HSPC rufen außerdem endoneurale Makrophagen im peripheren Nervensystem (PNS) hervor. Diese genetisch veränderten Zellen können das funktionelle ARSA-Enzym produzieren und sezernieren, das von umgebenden Zellen aufgenommen werden kann. Dieser Prozess wird als „Cross Correction“ bezeichnet und ermöglicht den Abbau oder die Verhinderung der Einlagerung schädlicher Sulfatide. Nach einem erfolgreichen und stabilen Engraftment beim Patienten wird davon ausgegangen, dass die Wirkung des Produkts dauerhaft bestehen bleibt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Einen Monat nach der Verabreichung von Libmeldy wurde ein dauerhaftes und stabiles peripheres Engraftment genetisch veränderter Zellen, d. h. die Vektorkopienzahl (vector copy number, VCN) in den gesamten mononukleären Zellen des peripheren Blutes (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs), festgestellt und hielt während der gesamten Nachbeobachtungszeit an. Eine persistierende VCN wurde außerdem in während der Nachbeobachtung aus dem Knochenmark isolierten CD34+-Zellen beobachtet. Biologische Befunde belegen ein anhaltendes Engraftment genkorrigierter Zellen mehrerer Abstammungslinien, was für die Unterstützung der langfristigen Bildung von ARSA und den daraus resultierenden langfristigen klinischen Nutzen wesentlich ist.

In Jahr 1 nach der Behandlung betrug der geometrische Mittelanteil der aus KM stammenden Kolonien, die das LVV-Genom enthielten (% LV+), an den in klinischen Studien behandelten PSLI-, PSEJ- und ESEJ-Patienten 56,9 % (95 %-KI: 47,6 % bis 68,0 % [n = 33]). Der geometrische Mittelanteil der aus KM stammenden Kolonien mit dem LVV-Genom (% LV+) in Jahr 5 betrug 59,8 % (95 %-KI: 45,6 % bis 78,5 % [n = 15]), was auf ein stabiles Engraftment im Zeitverlauf in dem behandelten Kollektiv hindeutet.

Bei allen in den klinischen Studien behandelten PSLI-, PSEJ-, ESEJ-MLD-Patienten wurde eine Rekonstitution der ARSA-Aktivität im hämatopoetischen System beobachtet, mit einer progressiven Rekonstitution der ARSA-Spiegel in PBMCs, die 3 Monate nach der Behandlung geometrische Mittelwerte innerhalb des normalen Referenzbereichs erreichten und während der gesamten Dauer der Nachbeobachtung stabil im normalen Bereich oder darüber lagen (siehe Abbildung 1).

/h)g
/m
(nmol
tät

-AktiviA
S
AR

0,5 1,5 2,5 3,5 4,5 5,5 6,5 7,5 8,5 9,5 10,5 11,5 12,5
Zeit seit der Durchführung der Gentherapie (Jahre)
Anzahl der Patienten zum Zeitpunkt:

PSLI
PSEJ
ESEJ

PSLI insgesamt: GM und 95 %-KI PSEJ insgesamt: GM und 95 %-KI ESEJ insgesamt: GM und 95 %-KI
PSLI, individuelles Datum PSEJ, individuelles Datum ESEJ, individuelles Datum

Referenzbereich: Min, Max
Hinweis: Werte < LLQ werden dem LLQ-Wert zugerechnet. Der LLQ-Wert beträgt 25,79 nmol/mg/h.

Geometrische Mittel und 95 %-KIs werden präsentiert, wenn es mindestens 3 Patienten ohne fehlende Daten gibt.

ARSA: Arylsulfatase A; KI: Konfidenzintervall; LLQ: untere Quantifizierungsgrenze; PBMCs: mononukleäre Zellen aus dem peripheren Blut; PSLI: präsymptomatisches spätes Säuglingsalter; PSEJ: präsymptomatisches frühes Kindesalter; ESEJ: frühsymptomatisches frühes Kindesalter.

Die ARSA-Aktivität wurde auch in der Zerebrospinalflüssigkeit (cerebrospinal fluid, CSF) als
Surrogatkompartiment für die metabolische Korrektur im Gehirn gemessen. Die geometrischen
Mittelwerte für ARSA-Aktivität in der Zerebrospinalflüssigkeit stiegen von nicht nachweisbaren
Mengen zum Studienbeginn auf Werte im Referenzbereich 6 Monate nach der Behandlung an und
blieben während der gesamten Nachbeobachtungszeit nahe dem oder im Referenzbereich.

Klinische Wirksamkeit

Die klinische Wirksamkeit wurde im integrierten Wirksamkeitskollektiv (N = 45) untersucht, das Patienten mit PSLI-, PSEJ-, ESEJ-MLD umfasste, die mit Libmedy behandelt wurden. Dies umfasste Patienten, die in der Zulassungsstudie (Studie 201222) behandelt worden waren, Patienten, die in einer Studie mit der kommerziellen (kryokonservierten) Formulierung (Studie 205756) behandelt worden waren, Patienten, die im Rahmen von 3 erweiterten Zugangsprogrammen behandelt worden waren, und Patienten, die in eine beobachtende langfristige Nachbeobachtungsstudie aufgenommen und entweder im Rahmen eines Härtefall-Programms (Compassionate Use) oder im kommerziellen Umfeld behandelt worden waren.

Die mediane Nachbeobachtungsdauer nach der Behandlung betrug 6,1 Jahre bei PSLI-Patienten (Bereich: 2,0 Jahre bis 13,2 Jahre), 3,3 Jahre bei PSEJ-Patienten (Bereich: 0,6 Jahre bis 11,0 Jahre) und 9,2 Jahre bei ESEJ-Patienten (Bereich: 0,5 Jahre bis 10,9 Jahre).

Das MLD-Krankheitsspektrum umfasst mehrere klinische Formen, welche sich hauptsächlich nach dem Alter, in dem die ersten Symptome der Krankheit auftreten, richten. In die klinischen Studien zu Libmeldy wurden Patienten mit PSLI, PSEJ und ESEJ-MLD mit Mutationen in beiden Allelen des ARSA-Gens einbezogen, die zu einer Verringerung der ARSA-Enzymaktivität führten. „Mutationen in beiden Allelen des ARSA-Gens, die zu einer Verringerung der ARSA-Enzymaktivität führten“ bezieht sich auf Mutationen, die zu einer partiellen oder kompletten Störung der ARSA-Enzymaktivität und zu einer Einlagerung von Sulfatiden führen. Diese biallelischen Mutationen schließen häufige neutrale Mutationen aus, die in Verbindung mit ARSA-Pseudomangel-Allelen beschrieben wurden.

Patienten und Krankheitsmerkmale

Die MLD-Subtypen wurden durch das Vorhandensein der folgenden Kriterien während der klinischen Entwicklung definiert:

• Spätes Säuglingsalter (LI): Alter bei Symptombeginn des/der älteren Geschwister(s) ≤ 30 Monate und/oder 2 mutierte Nullallele (0) der ARSA und/oder periphere Neuropathie in einer
  Elektroneurographie(ENG)-Untersuchung.
• Frühes Kindesalter (EJ): Alter bei Symptombeginn (des Patienten oder des älteren Geschwisters) 30 Monate bis < 7 Jahre und/oder 1 mutiertes Nullallel (0) und 1 mutiertes Allel mit Restfunktion (R) der ARSA und/oder periphere Neuropathie in einer ENG-Untersuchung.

In der vorstehenden Definition bezieht sich Nullallel (0) bzw. Allel mit Restfunktion (R) auf bekannte oder neuartige Mutationen.

Der symptomatische Status der Patienten war folgenderweise definiert:

• Prä-symptomatisch: Zum Zeitpunkt der Aufnahme in die klinischen Studien waren Patienten mit der LI- oder EJ-Form ohne neurologische Beeinträchtigung (krankheitsbedingte Symptome), mit oder ohne Anzeichen der Erkrankung bei der Untersuchung mit technischen Hilfsmitteln, d. h.

Elektroneurographie (ENG) und Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns.

Auf der Grundlage einer Analyse der Baseline-Charakteristika von präsymptomatischen LI- und EJ-Patienten, die im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms behandelt wurden, wurde die Definition des präsymptomatischen Status weiter präzisiert, um den Behandlungsnutzen zu maximieren.

Unter Berücksichtigung der Ergebnisse dieser Analyse sollte die Behandlung eines
präsymptomatischen Patienten mit Libmeldy in Betracht gezogen werden:

• bei Patienten mit der LI-Form der Krankheit: es darf keine Verzögerung der Fähigkeit, unabhängig stehen zu können, und der Fähigkeit, ohne Hilfe gehen zu können, in Verbindung mit abnormalen Anzeichen bei der neurologischen Bewertung vorliegen.
• bei Patienten mit der EJ-Form der Krankheit: wenn keine neurologischen Anzeichen oder Symptome der Erkrankung vorliegen, die zu einer kognitiven, motorischen oder verhaltensbezogenen funktionellen Beeinträchtigung oder Verschlechterung führen (belegt durch eine neurologische Untersuchung, eine Einschätzung der grobmotorischen Funktion und/oder durch altersentsprechende neuropsychologische Untersuchungen).
• Frühsymptomatisch: Frühsymptomatische EJ-Patienten erfüllten die folgenden 2 Kriterien zum Zeitpunkt der Aufnahme in die klinischen Studien: Intelligenzquotient (IQ) ≥ 70 und die Fähigkeit, ≥ 10 Schritte ohne äußere Hilfe zu gehen.

Auf der Grundlage der Analyse klinisch relevanter Vorteile für die motorischen und kognitiven Funktionen wurde die Wirksamkeit nur bei Patienten aufgezeigt, die vor dem Einsetzen einer kognitiven Verschlechterung zu einem Zeitpunkt behandelt wurden, als sie noch in der Lage waren, ohne äußere Hilfe zu gehen.

Unter Berücksichtigung dieser Ergebnisse sollte die Behandlung eines Patienten mit einer
frühsymptomatischen EJ-Form der Erkrankung mit Libmeldy in Betracht gezogen werden:

• Wenn dieser Patient in der Lage ist, unabhängig zu gehen, was bedeutet, dass der GMFC-MLD (Gross Motor Function Classification for Metachromatic Leukodystrophy, Klassifikation der grobmotorischen Funktionen bei metachromatischer Leukodystrophie)-Score des Patienten ≤ 1 ist, und
• wenn die kognitiven Fähigkeiten des Patienten sich nicht schnell verschlechtern und der IQ des Patienten bei ≥ 85 liegt.

Von den 45 Patienten mit MLD im integrierten Wirksamkeitskollektiv waren 24 PSLI, 14 waren PSEJ und 7 waren ESEJ (siehe Tabelle 3). Alle präsymptomatischen Patienten wurden identifiziert, nachdem ein älteres Geschwister Symptome entwickelt und eine MLD-Diagnose erhalten hatte, was dazu geführt hatte, dass auch andere Familienmitglieder getestet wurden.

Tabelle 3 Zusammenfassung der demografischen Merkmale der Patienten mit PSLI, PSEJ und ESEJ zum Zeitpunkt der Gentherapie (integriertes Wirksamkeitskollektiv [N = 45])

PSLI PSEJ ESEJ (n = 24) (n = 14) (n = 7)

Geschlecht, n (%)

Weiblich 9 (38) 3 (21) 3 (43)

Männlich 15 (63) 11 (79) 4 (57)

Alter zum Zeitpunkt der GT in Jahren

Median 0,9 3,1 7,8

Min 0,6 0,8 3,2

Max 1,5 6,3 11,6

Mobilisation und Apherese

Im Rahmen der klinischen Studien wurden 17 Patienten mit verfügbaren Daten, bei denen die Entscheidung getroffen wurde, mPB als Ausgangsmaterial zu verwenden – und keine Knochenmarkentnahme durchzuführen –, G-CSF (Bereich: 7,9–13,6 mcg/kg/Tag) verabreicht, um CD34+-Zellen vor dem Aphereseverfahren zu mobilisieren. Ab Tag 3 der G-CSF-Verabreichung wurde bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation abhängig von den Leukozyten und der CD34+-Zellzahl im peripheren Blut des Patienten einmal täglich ein zusätzliches Mobilisierungsmittel, Plerixafor (Bereich: 0,22–0,37 mg/kg, subkutan), verabreicht. Sobald die Anzahl der CD34+-Zellen eine angemessene Höhe erreicht hatte, wurde eine Apherese nach Standardverfahrensweisen durchgeführt.

Wenn die gewünschte Anzahl der entnommenen CD34+-Zellen zur Herstellung von Libmeldy und zur Bereitstellung des Backup-Transplantats nicht mit einer einzigen Apherese erreicht wurde, wurde ein zweites Verfahren durchgeführt. Allen Patienten wurde die Mindestanzahl von CD34+-Zellen zur Herstellung von Libmeldy (8 x 106 CD34+-Zellen/kg) mit 1 Mobilisationszyklus und 1 oder 2 Apheresetagen entnommen.

Konditionierung vor der Behandlung

Die Exposition gegenüber der Konditionierung vor der Behandlung wurde im integrierten
Wirksamkeitskollektiv (n = 49) untersucht.

Alle 49 Patienten erhielten vor der Behandlung mit Libmeldy eine systemische Konditionierung mit Busulfan. Die mediane kumulative Fläche unter der Kurve (area under the curve, AUC) betrug 79 964 mcg*h/l im integrierten Sicherheitskollektiv (Bereich 63 420 bis 88 310 mcg*h/l [N = 49]). Die mediane kumulative AUC betrug 79 948 mcg*h/l bei den PSLI-Patienten (Bereich 63 420 bis 87 741 mcg*h/l [n = 24]), 79 995 bei den PSEJ-Patienten (Bereich 72 000 bis 84 995 mcg*h/l [n = 14]) und 79 299 mcg*h/l bei den ESEJ-Patienten (Bereich 70 843 bis 85 000 mcg*h/l [n = 7]).

Bei den Patienten im integrierten Sicherheitskollektiv, die in klinischen Entwicklungsstudien oder EAP (n = 39) behandelt worden waren, erhielten dreizehn Patienten (33,3 %) eine sub-myeloablative Konditionierung (sub-myeloablative conditioning, SMAC), definiert als kumulativer AUC-Zielwert von 67 200 mcg*h/l. Sechsundzwanzig Patienten (66,7 %) erhielten eine myeloablative Konditionierung (myeloablative conditioning, MAC), definiert als kumulativer AUC-Zielwert von 85 000 mcg*h/l.

Für die SMAC erhielten die Patienten insgesamt 14 Dosen Busulfan (je nach dem Körpergewicht des Patienten) als 2-stündige intravenöse Infusion, die von Tag -4 bis Tag -1 alle 6 Stunden verabreicht wurde. Die Plasmakonzentration von Busulfan wurde durch serielle Entnahme von Proben zur Bestimmung der Pharmakokinetik überwacht und unter Heranziehung eines AUC-Zieldosiswerts von 4 800 mcg*h/l (Bereich: 4 200 bis 5 600 mcg*h/l), der einem erwarteten kumulativen AUC-Wert von 67 200 mcg*h/l (Bereich 58 800 bis 78 400 mcg*h/l) entspricht, angepasst. Die durchschnittliche kumulative AUC bei Patienten, die eine SMAC erhielten, war höher als erwartet, blieb aber im Zielbereich (Median 70 843 mcg*h/l; Bereich 63 420 bis 84 305 mcg*h/l).

Für die MAC-Behandlung erhielten die Patienten insgesamt 4 Dosen von Busulfan, wobei die Dosierung auf die Körperoberfläche und das Alter der Patienten abgestimmt war (80 mg/m2/Dosis, wenn ≤ 1 Jahr alt; 120 mg/m2/Dosis, wenn > 1 Jahr alt). Die Gabe erfolgte als 3-stündige intravenöse Infusion alle 20 bis 24 Stunden von Tag -4 bis Tag -1. Die Plasmakonzentration von Busulfan wurde durch serielle Entnahme von Proben zur Bestimmung der Pharmakokinetik überwacht und unter Heranziehung eines kumulativen AUC-Zielwerts von 85 000 mcg*h/l (Bereich: 76 500 bis 93 500 mcg*h/l) angepasst. Die durchschnittliche kumulative AUC bei Patienten, die eine MAC erhielten, blieb im Zielbereich (Median 80 036 mcg*h/l; Bereich 78 000 bis 88 310 mcg*h/l).

Teilgruppenanalysen nach Konditionierungsbehandlung, d. h. Vergleiche der Teilgruppen von Patienten mit MAC bzw. SMAC, ergaben keine feststellbaren Unterschiede hinsichtlich des Grades des Engraftments transduzierter Zellen oder der ARSA-Enzymaktivität (in Gesamt-PBMCs und aus dem KM stammenden mononukleären Zellen). Darüber hinaus erwiesen sich die Sicherheitsprofile der beiden Behandlungen als vergleichbar.

Die Entscheidung, das MAC- oder SMAC-Regime für die Konditionierung vor der Behandlung zu verwenden, liegt im Ermessen des behandelnden Arztes, wobei die klinischen Charakteristika des Patienten wie beispielsweise unter anderem das Alter, die Leberfunktion, die Frühreife und das Vorliegen einer Thrombophilie zu berücksichtigen sind. Es wird ein vollständiges myeloablatives Busulfan-Schema empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Während der klinischen Entwicklung war entsprechend den Gepflogenheiten in der jeweiligen
Einrichtung eine Prophylaxe gegen Venenverschlusskrankheit (VOD) und damit verbundene
Komplikationen aufgrund einer Endothelverletzung mit Ursodesoxycholsäure oder Defibrotid
erforderlich.

Infusion von Libmeldy

Alle Patienten (N = 49) erhielten das Arzneimittel mit einer medianen (min, max) Zelldosis von
14,3 x 106 (4,2; 37,2) CD34+-Zellen/kg als intravenöse Infusion.

Integrierte Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit PSLI-, PSEJ- und ESEJ-MLD (N=45)

GMFM- und ARSA-Aktivität in PBMCs

In der Zulassungsstudie zu Libmeldy (Studie 201222) waren die primären Wirksamkeitsendpunkte:

• Index der grobmotorischen Funktion (GMFM): Verbesserung des GMFM-Gesamtscores bei behandelten Patienten um > 10 % verglichen mit den GMFM-Scores im altersgematchten, unbehandelten, historischen MLD-Kontrollkollektiv (d. h. TIGET-Studie des natürlichen Verlaufs [NHx]) bei Beurteilung in Jahr 2 nach der Behandlung (siehe Tabelle 4), und
• ARSA-Aktivität: Eine signifikante (≥ 2 Std.-Abw.) Steigerung der ARSA-Restaktivität verglichen mit den Werten vor der Behandlung, gemessen in mononukleären Zellen im peripheren Blut (PBMC) in Jahr 2 nach der Behandlung (siehe „Pharmakodynamische Wirkungen“, Abbildung 1 und Tabelle 5).

Die Daten für diese Endpunkte werden für die integrierte Wirksamkeitspopulation (n = 45) für PSLI-, PSEJ- und ESEJ- Patienten 2, 3 und 5 Jahre nach der Behandlung dargestellt. Patienten mit früh manifestierender MLD, die vor dem Einsetzen eindeutiger Symptome behandelt wurden, zeigten eine normale motorische Entwicklung, eine Stabilisation oder eine Verlangsamung der Geschwindigkeit des Fortschreitens der motorischen Funktionsstörung bei Messung anhand des GMFM-Gesamtscores (%) (siehe Tabelle 4).

Unter Heranziehung eines ANCOVA-Modells mit Berichtigung nach Alter bei der GMFM-Untersuchung und bei der Behandlung ergab sich ein mittlerer Unterschied zwischen behandelten, PSLI-Patienten und altersgematchten unbehandelten LI-Patienten aus der NHx-Studie von 70,5 % in Jahr 2, von 82,5 % in Jahr 3 und von 81,7 % in Jahr 5. Der mittlere Unterschied zwischen behandelten PSEJ-Patienten und altersgematchten unbehandelten EJ-Patienten betrug 45,4 % in Jahr 2 und 49,9 % in Jahr 3. Begrenzte Daten waren für PSEJ-Patienten in Jahr 5 verfügbar. Der durchschnittliche Unterschied zwischen behandelten ESEJ-Patienten und gleichaltrigen unbehandelten Patienten betrug 41,3 % in Jahr 2 und 43,8 % in Jahr 3. Diese Behandlungsunterschiede waren zugunsten von Libmeldy alle statistisch signifikant.

Es wurde ein klarer, jedoch statistisch nicht signifikanter, Unterschied in Bezug auf den GMFM-Score zwischen behandelten, ESEJ-Patienten und gleichaltrigen unbehandelten EJ-Patienten in Jahr 5 festgestellt (31,4 %; p = 0,176).

a Der Index der grobmotorischen Funktion zwei Jahre nach der Behandlung war einer der primären Endpunkte der klinischen Zulassungsstudie. Hinweis: Kovarianzanalyse unter Berichtigung nach Behandlung und Alter. Die p-Werte stammen aus einem zweiseitigen Test der Hypothese eines Unterschieds von 5 %, wobei ein Unterschied von 10 % die Nullhypothese darstellte.

KI: Konfidenzintervall; GMFM: Index der grobmotorischen Funktion; NC: nicht berechnet; NHx: natürlicher Verlauf.

In Jahr 2 (46,2-facher Anstieg; p < 0,001), in Jahr 3 (54,7-facher Anstieg; p < 0,001) und in Jahr 5 (43,1-facher Anstieg; p < 0,001) nach der Behandlung wurde im Vergleich zu Baseline-Werten vor der Behandlung bei PSLI-Patienten ein statistisch signifikanter Anstieg der ARSA-Aktivität in PBMCs festgestellt. Bei PSEJ-Patienten wurde ein statistisch signifikanter Anstieg der ARSA-Aktivität in PBMCs in Jahr 2 (13,4-facher Anstieg; p < 0,001) und in Jahr 3 (26,5-facher Anstieg; p < 0,001) festgestellt. Begrenzte Daten waren für PSEJ-Patienten in Jahr 5 verfügbar. Bei ESEJ-Patienten wurde ein statistisch signifikanter Anstieg der ARSA-Aktivität in PBMCs in Jahr 2 (4,7-facher Anstieg;

p = 0,033), in Jahr 3 (8,7-facher Anstieg; p = 0,004) und in Jahr 5 (16,6-facher Anstieg; p = 0,002) festgestellt (siehe Tabelle 5).

a Verhältnis der berichtigten Mittelwerte der Daten auf einer Logarithmusskala aus einem Mischmodell für Wiederholungsmessungen, Berichtigung nach Besuch, Baseline, Baseline nach Besuchsinteraktion, Subtyp der Erkrankung und Subtyp der Erkrankung nach Besuchsinteraktion.

KI: Konfidenzintervall; NC: nicht berechnet.

Überleben ohne schwere motorische Beeinträchtigung

Die Verschlechterung der grobmotorischen Funktion wurde auch anhand des Endpunkts „Überleben ohne schwere motorische Beeinträchtigung“ (Zeitraum von der Geburt bis zum ersten Auftreten von GMFC-MLD Level 5 oder höher oder bis zum Tod) bei Patienten mit PSLI, PSEJ und ESEJ im integrierten Wirksamkeitskollektiv (N = 45) beurteilt.

Das Risiko einer schweren motorischen Beeinträchtigung (GMFC-MLD Level ≥ 5) oder des Todes war bei den behandelten Patienten mit PSLI, PSEJ und ESEJ im Vergleich zu NHx-Patienten mit dem gleichen MLD-Subtyp signifikant geringer (unstratifizierter Log-Rank-Test p < 0,001 [PSLI], p = 0,001 [PSEJ], p < 0,001 [ESEJ]) (siehe Abbildung 2).

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Diagramm zum Überleben ohne schwere motorische
Beeinträchtigung nach Behandlung bei behandelten Patienten mit PSLI, PSEJ und ESEJ

PSLI

ent
roz
-P
eier
-M
plan
Ka

Libmeldy
Natürlicher Verlauf
ZENSIERT

Chronologisches Alter (Jahre)
Anzahl der Probanden mit Risiko
Libmeldy
Natürlicher Verlauf

PSEJ

ent
roz
-P
eier
-M
plan
Ka

Libmeldy
Natürlicher Verlauf
ZENSIERT

Chronologisches Alter (Jahre)
Anzahl der Probanden mit Risiko
Libmeldy
Natürlicher Verlauf

ESEJ

ent
roz
-P
eier
-M
plan
Ka

Libmeldy
Natürlicher Verlauf
ZENSIERT

Chronologisches Alter (Jahre)
Anzahl der Probanden mit Risiko
Libmeldy
Natürlicher Verlauf

Das Überleben ohne schwere motorische Beeinträchtigung ist definiert als der Zeitraum von der
Geburt bis zum früheren Eintritt des Verlusts der Fortbewegungsfähigkeit und der Fähigkeit, ohne
Unterstützung zu sitzen (GMFC-MLD Level 5 oder höher) oder bis zum Tod jeglicher Ursache;

andernfalls wird der Patient zum letzten GMFC-MLD-Bewertungsdatum zensiert.

Kognition

Die Kognition wurde im integrierten Wirksamkeitskollektiv (N = 45) bei Patienten mit PSLI, PSEJ und ESEJ beurteilt.

Die kognitive Funktion wurde wie folgt definiert: normale kognitive Funktion, IQ-Wert ≥ 85; leichte kognitive Beeinträchtigung, IQ-Wert ≥ 70 und < 85; mittelgradige kognitive Beeinträchtigung, IQ-Wert > 55 und < 70; schwere kognitive Beeinträchtigung, IQ-Wert ≤ 55. Die kognitive Funktion wurde regelmäßig anhand des Leistungs-IQ (PIQ) sowie des verbalen IQ (VIQ) bewertet.

Für die PSLI-Gruppe liegen Daten von 24 Patienten über einen medianen Zeitraum von 4,3 Jahren (Bereich 0,9 bis 13,2 Jahre) nach der Behandlung vor. Bei der letzten verfügbaren Nachuntersuchung für den PIQ erzielten insgesamt 17/24 einen Wert von ≥ 85, 5/24 Patienten einen Wert von ≥ 70 und < 85, 1/24 einen Wert von > 55 und < 70 und 1/24 einen Wert von ≤ 55. Bei der letzten verfügbaren Nachuntersuchung für den VIQ erzielten 14/24 ≥ 85, 7/24 ≥ 70 und < 85 und 3/24 > 55 und < 70, was darauf hindeutet, dass die Mehrheit der behandelten PSLI-Patienten eine normale oder leicht beeinträchtigte kognitive Funktion aufwies. Unbehandelte LI-Patienten zeigten schwere kognitive Beeinträchtigungen, wobei die meisten Patienten die niedrigsten kognitiven Werte aufwiesen.

Für die PSEJ-Gruppe liegen Daten von 10 Patienten über einen medianen Zeitraum von 3,5 Jahren (Bereich 1,9 bis 9,2 Jahre) nach der Behandlung vor. Bei der letzten verfügbaren Nachuntersuchung für den PIQ erzielten alle 10 Patienten einen Wert von ≥ 85. Bei der letzten verfügbaren Nachuntersuchung für den VIQ erzielten 9/10 ≥ 85 und 1/10 ≥ 70 und < 85, was darauf hindeutet, dass die Mehrheit der behandelten PSEJ-Patienten eine normale oder leicht beeinträchtigte kognitive Funktion aufwies. Für die ESEJ-Gruppe liegen Daten von 5 Patienten über einen medianen Zeitraum von 3,5 Jahren (Bereich 1,9 bis 9,2 Jahre) nach der Behandlung vor. Bei der letzten verfügbaren Nachuntersuchung für den PIQ erzielten 2/5 einen Wert von ≥ 85, 3/5 ≥ 70 und < 85. Bei der letzten verfügbaren Nachuntersuchung für den VIQ erzielten 1/5 ≥ 85, 2/5 ≥ 70 und < 85 und 2/5 ≥ 55 und < 70, was darauf hindeutet, dass die Mehrheit der behandelten ESEJ-Patienten eine normale oder leicht beeinträchtigte kognitive Funktion aufwies. Unbehandelte EJ-Patienten zeigten schwere kognitive Beeinträchtigungen, wobei die meisten Patienten die niedrigsten kognitiven Werte aufwiesen.

Gesamtüberleben

Das Sterberisiko war bei PSLI-Patienten im Vergleich zu NHx LI-Patienten signifikant reduziert (unstratifizierter Log-Rank-Test p < 0,001). Keiner der behandelten PSLI-Patienten ist verstorben, und 6 von 24 Patienten haben das Alter von 10 Jahren erreicht. Im Vergleich dazu sind 20 von 31 NHx-LI-Patienten (65 %) verstorben, und das mediane tatsächliche Alter zum Zeitpunkt des Todes lag bei den NHx-LI-Patienten bei 5,9 Jahren (Bereich 3,5 bis 13,4 Jahre).

Das Sterberisiko für behandelte EJ-Patienten (PSEJ und ESEJ) war dem Risiko für die NHx-EJ-
Patienten ähnlich (unstratifizierter Log-Rank-Test p = 0,976 [PSEJ], p = 0,153 [ESEJ]). Die
unbehandelten NHx-EJ-Patienten entwickelten sich alle zu einem schwer geschwächten Zustand
(siehe Abbildung 2), während die mit Libmeldy behandelten EJ-Patienten ihre motorischen und
kognitiven Fähigkeiten beibehielten.

Einer von 14 (7 %) PSEJ-Patienten starb infolge eines zerebralen ischämischen Infarkts, der als nicht mit Libmeldy in Zusammenhang stehend erachtet wurde.

Zu beachten ist, dass es zwei weitere Todesfälle aufgrund der Progression der Erkrankung bei EJ-
Patienten aus der Zulassungsstudie (Studie 201222) gab, die zum Zeitpunkt der Behandlung in die
schnell fortschreitende Phase der Erkrankung eingetreten waren (siehe nächster Abschnitt). Beide
Todesfälle wurden als nicht mit der Libmeldy-Behandlung in Zusammenhang stehend erachtet.

Patienten mit fortgeschrittenen Symptomen, die während der klinischen Entwicklung mit Libmeldy behandelt wurden (n = 4)

Ein LI-Patient und 3 EJ-Patienten, die im Rahmen der klinischen Studien behandelt wurden, wurden nicht in die integrierte Wirksamkeitspopulation aufgenommen, da ihre Erkrankung zum Zeitpunkt der Behandlung bereits zu weit fortgeschritten war. Der LI-Patient entwickelte zwischen dem Screening und der Verabreichung von Libmeldy erkrankungsbedingte Symptome und wurde als zum Zeitpunkt der Behandlung symptomatisch betrachtet. Das Fortschreiten der Erkrankung bei diesem Patienten nach der Behandlung war sowohl hinsichtlich der kognitiven als auch motorischen Funktionen mit der Situation bei unbehandelten NHx-Patienten vergleichbar.

Drei symptomatische EJ-Patienten, die zum Zeitpunkt der Behandlung mit Libmeldy das frühe symptomatische Stadium überwunden hatten und in die schnell fortschreitende Phase der Erkrankung eingetreten waren, wiesen eine Verschlechterung der motorischen und kognitiven Funktionen auf, die mit der bei unbehandelten NHx-Patienten vergleichbar war. Zwei dieser Patienten verstarben infolge des Fortschreitens der Erkrankung. Bei zwei der drei Patienten trat zwischen dem Screening und den Baseline-Beurteilungen (Beginn der Konditionierungsbehandlung) eine Verschlechterung ein und sie hatten zum Behandlungszeitpunkt einen IQ < 85 (82 und 58).

Kinder und Jugendliche

Libmeldy wurde bei Säuglingen und Kindern in einem Altersbereich zwischen 0,6 Monaten und
11,6 Jahren zum Behandlungszeitpunkt untersucht.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung zur Vorlage der Ergebnisse von Studien mit Libmeldy in der Untergruppe der pädiatrischen Patienten mit der im späten Kindesalter auftretenden Form der metachromatischen Leukodystrophie (d. h. MLD-Patienten im Alter zwischen 7 und unter 17 Jahren zum Zeitpunkt der Manifestation der Krankheit) zurückgestellt (siehe Abschnitt

4.2 bezüglich Angaben zur pädiatrischen Anwendung).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Libmeldy ist ein gentherapeutisches Arzneimittel, das aus autologen, ex vivo genetisch veränderten Zellen besteht. Aufgrund der Art von Libmeldy sind konventionelle Untersuchungen zu Pharmakokinetik, Resorption, Metabolismus und Elimination nicht anwendbar. Die Biodistribution von Libmeldy und Tochterzellen wurde hingegen untersucht, und die Anzeichen für Biodistribution in hämatopoetischem Gewebe und Zielorganen der Erkrankung (einschließlich des Gehirns) wurden beobachtet.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Aufgrund der Art von Libmeldy war eine standardmäßige toxikologische Beurteilung nicht
durchführbar, und es wurden keine konventionellen Studien zu Mutagenität, Karzinogenität sowie
Reproduktionstoxizität und Entwicklungstoxizität durchgeführt.

Die Pharmakologie, Toxikologie und Genotoxizität von Libmeldy wurden in vitro und in vivo untersucht. Vor und nach der Transplantation wurden Integrationsstellenanalysen (ISA) von Maus-Knochenmarkzellen ohne Expression von Zellabstammungslinienmarkern („Lineage negative“ bzw. Lin-) und humanen CD34+-Zellen, die mit ARSA-LVV transduziert waren, durchgeführt und ließen keine gehäufte Insertion in Gene, die mit Krebs im Zusammenhang stehen, oder in deren Nähe und keine klonale Dominanz erkennen. Ein mit ARSA-LVV verwandter Prototyp eines lentiviralen Vektors induzierte keine In-vitro-Transformation und kein anhaltendes Wachstum von transduzierten Lin--Knochenmarkzellen von Wildtyp-Mäusen aufgrund einer Insertionstransformation. Lin--Knochenmarkzellen von Cdkn2a-/--Mäusen, eines Stamms mit Anfälligkeit für durch Insertionsmutagenese durch Gamma-Retroviren ausgelösten Krebs, die mit demselben lentiviralen Prototypvektor transduziert waren, zeigten nach Transplantation in Wildtyp-Mäuse kein genotoxisches Potential.

Studien zur Toxizität und Onkogenese (Tumorigenität) wurden in einem Mausmodell für MLD durchgeführt. Es ergaben sich keine Hinweise auf Toxizität aufgrund einer ARSA-Überexpression und kein abnormales oder malignes Wachstum von transplantierten Zellen oder hämatopoetischen Tumoren im Zusammenhang mit der Integration von ARSA-LVV. Die Überexpression von ARSA in humanen HSPCs und in ARSA-Tg-Mäusen hatte keine Auswirkungen auf die Aktivierung anderer vom Sulfatase-Aktivator SUMF-1 abhängiger Sulfatasen und auf die Proliferations- und Differenzierungskapazität transduzierter Zellen und induzierte keine Toxizität oder Funktionsstörung bei den ARSA-Tg-Mäusen.

In zusätzlichen Studien mit humanen CD34+-Zellen, die mit ARSA-LVV transduziert und
immundefizienten Mäusen nach Myeloablation verabreicht wurde, waren keine Toxizität, keine
Vektormobilisierung und keine Bystander-Transduktion männlicher Gonaden zu erkennen.

In molekularen Tests wurde kein replikationsfähiges Lentivirus (RCL) nachgewiesen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Sonstige Bestandteile

Dimethylsulfoxid
Natriumchlorid
Humanalbumin

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen
Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

6 Monate.

Nach dem Auftauen: maximal 2 Stunden bei Raumtemperatur (20 °C–25 °C).

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Der/die Infusionsbeutel ist/sind in der Metallkassette/den Metallkassetten aufzubewahren.

Libmeldy ist in der Dampfphase von Flüssigstickstoff bei < -130 °C zu lagern und muss im gefrorenen Zustand bleiben, bis der Patient für die Behandlung bereit ist, um sicherzustellen, dass lebensfähige Zellen für die Gabe an den Patienten zur Verfügung stehen. Aufgetautes Arzneimittel darf nicht wieder eingefroren werden.

Bezüglich der Aufbewahrungsbedingungen nach dem Auftauen des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

50-ml-Infusionsbeutel aus Ethylenvinylacetat (EVA) mit zwei verfügbaren Stechdorn-Ports in einem EVA-Außenbeutel in einer Metallkassette.

Libmeldy wird in einem Kryoversandbehälter, der mehrere Metallkassetten enthalten kann, die für
jeweils einen Patienten bestimmt sind, vom Herstellungsort zum Lager des Behandlungszentrums
verschickt. Jede Metallkassette enthält einen Infusionsbeutel Libmeldy.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Vorsichtsmaßnahmen vor/bei der Handhabung bzw. vor/während der Anwendung des Arzneimittels

• Dieses Arzneimittel enthält menschliche Blutzellen. Angehörige von Gesundheitsberufen müssen daher bei der Handhabung von Libmeldy angemessene Vorsichtsmaßnahmen treffen (Handschuhe, Schutzkleidung und Schutzbrille tragen), um eine mögliche Übertragung von Infektionskrankheiten zu vermeiden.
• Libmeldy muss durchgehend bei < -130 °C aufbewahrt werden, bis der Inhalt des Beutels für die Infusion aufgetaut wird.

Definition der anzuwendenden Dosis

• Unter Berücksichtigung der Angaben zur Dosierung in Abschnitt 4.2 sollten die zu infundierende Dosis und die Anzahl der zu verwendenden Infusionsbeutel (d. h. die „zugeführte Dosis“, berechnet auf Basis des Körpergewichts des Patienten zum Zeitpunkt der Zellentnahme) auf der Grundlage der Gesamtzahl der bereitgestellten CD34+-Zellen, die auf dem Chargeninformationsblatt angegeben ist, festgelegt werden. Im Zusammenhang mit der zu verabreichenden Libmeldy-Dosis sollten auch das Gewicht des Patienten zum Behandlungszeitpunkt und die Tatsache berücksichtigt werden, dass jeder verwendete Beutel vollständig infundiert werden sollte.

Vorbereitung vor der Anwendung

• Ein Patient kann mehrere Infusionsbeutel erhalten. Jeder Infusionsbeutel befindet sich in einem Außenbeutel, der sich wiederum in einer Metallkassette befindet.
• Die Infusionsbeutel sind in der Metallkassette/den Metallkassetten in der Dampfphase von Flüssigstickstoff bei < -130 °C aufzubewahren, bis sie aufgetaut und für die Infusion verwendet werden.
• Es sind alle Infusionsbeutel zu dokumentieren, und anhand des beiliegenden Chargeninformationsblatts ist zu bestätigen, dass das Verfallsdatum der Infusionsbeutel nicht abgelaufen ist.
• Zum Spülen des Schlauchs vor der Infusion und zum Spülen des Infusionsbeutels und des Schlauchs nach der Infusion sollte eine sterile Lösung mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid für Injektionszwecke bereitstehen.

Vor dem Auftauen durchzuführende Überprüfungen

• Die Metallkassette erst dann aus der kryogenen Aufbewahrung nehmen bzw. Libmeldy erst dann auftauen, wenn der Patient für die Infusion bereit ist. Der Zeitpunkt des Auftauens des/der Infusionsbeutel mit Libmeldy und der Zeitpunkt der Infusion sind entsprechend aufeinander abzustimmen. Der Zeitpunkt der Infusion ist vorab zu bestätigen. Die Startzeit für das Auftauen ist so abzustimmen, dass die Behandlung für die Infusion verfügbar ist, wenn der Patient bereit ist.
• Die Metallkassette öffnen und den Außenbeutel und den Infusionsbeutel vor dem Auftauen auf Anzeichen von Beschädigungen überprüfen. Wenn ein Infusionsbeutel beschädigt ist, sind die vor Ort geltenden Richtlinien für den Umgang mit Abfällen von Humanmaterial zu befolgen, und Orchard Therapeutics ist unverzüglich zu benachrichtigen.
• Vor dem Auftauen von Libmeldy ist zu prüfen, ob die Identität des Patienten mit den individuellen Patienteninformationen übereinstimmt, die auf den Verpackungsetiketten und auf dem zugehörigen Chargeninformationsblatt angegeben sind. Libmeldy ist ausschließlich für die autologe Anwendung bestimmt. Libmeldy darf nicht aufgetaut bzw. infundiert werden, wenn die Angaben auf dem patientenspezifischen Etikett auf dem Infusionsbeutel und die Identität des zu behandelnden Patienten nicht übereinstimmen.

Auftauen

• Nach vorsichtiger Entnahme aus der Metallkassette wird der Infusionsbeutel in seinem versiegelten Außenbeutel bei 37 °C in einer kontrollierten Auftauvorrichtung aufgetaut, bis sich kein sichtbares Eis mehr im Infusionsbeutel befindet.
• Sobald der Auftauvorgang abgeschlossen ist, ist der Beutel sofort aus der Auftauvorrichtung zu nehmen.
• Den Außenbeutel vorsichtig öffnen, um den Infusionsbeutel zu entnehmen. Diesen bis zur Infusion bei Raumtemperatur (20 °C–25 °C) aufbewahren.
• Den Infusionsbeutel vorsichtig massieren, um die Zellen zu resuspendieren. Der Inhalt des Infusionsbeutels sollte auf Vorhandensein etwaiger verbliebener sichtbarer Zellklumpen geprüft werden. Kleine Klumpen von zellulärem Material sollten durch vorsichtiges manuelles Mischen dispergiert werden. Den Beutel nicht schütteln.
• Der Infusionsbeutel darf vor der Infusion nicht gewaschen, zentrifugiert und/oder in einem anderen Medium resuspendiert werden, und es darf auch nichts aus dem Infusionsbeutel entnommen werden.
• Libmeldy darf nicht bestrahlt werden, da eine Bestrahlung zu einer Inaktivierung des Produkts führen könnte.
• Wenn mehr als ein Infusionsbeutel für die Behandlungsdosis des Patienten vorgesehen ist, sollte der nächste Beutel erst dann aufgetaut werden, wenn der Inhalt des vorhergehenden Beutels vollständig infundiert worden ist.

Anwendung

• Libmeldy sollte nach den in der die Behandlung durchführenden Einrichtung üblichen Vorgehensweisen für Zelltherapieprodukte als intravenöse Infusion über einen zentralen Venenkatheter verabreicht werden.
• Das empfohlene Infusionsset besteht aus einem Bluttransfusionsset, das mit einem 200-µm-Filter ausgestattet ist.
• Jeder Beutel sollte innerhalb von 2 Stunden nach dem Auftauen, einschließlich etwaiger Unterbrechungen der Infusion, durch Einwirkung der Schwerkraft infundiert werden, um eine maximale Viabilität des Produkts zu gewährleisten.
• Die Infusionsrate beträgt maximal 5 ml/kg/h, und der Inhalt jedes Beutels sollte innerhalb von ungefähr 30 Minuten infundiert werden.
• Wenn mehr als ein Beutel Libmeldy benötigt wird, sollte pro Stunde nur ein Beutel infundiert werden.
• Patienten, die bislang kein DMSO erhalten haben, sollten unter genauer Beobachtung bleiben. Vor Beginn der Infusion, während der Infusion und nach der Infusion jedes Libmeldy-Beutels sollte eine Überwachung der Vitalzeichen (Blutdruck, Herzfrequenz und Sauerstoffsättigung) und des Auftretens jeglicher Symptome gemäß Standards der Einrichtung stattfinden.
• Am Ende der Infusion sind alle im Infusionsbeutel und in daran angeschlossenen Schläuchen verbliebenen Restmengen von Libmeldy mit 9 mg/ml Natriumchloridlösung (0,9 %) für Injektionszwecke herauszuspülen, um sicherzustellen, dass dem Patienten so viele Zellen wie möglich infundiert werden. Es ist sorgfältig darauf zu achten, das Infusionsvolumen auf das Alter und das Körpergewicht des Patienten abzustimmen.

Im Falle einer versehentlichen Exposition zu ergreifende Maßnahmen

• Im Falle einer versehentlichen Exposition sind die vor Ort geltenden Richtlinien für den Umgang mit Material menschlicher Herkunft zu befolgen. Arbeitsflächen und Materialien, die möglicherweise mit Libmeldy in Kontakt gekommen sind, müssen mit einem geeigneten Desinfektionsmittel dekontaminiert werden.

Vorsichtsmaßnahmen bei der Entsorgung des Arzneimittels

• Nicht verwendetes Arzneimittel und sämtliches Material, das mit Libmeldy in Kontakt gekommen ist (feste und flüssige Abfälle), ist nach den vor Ort geltenden Richtlinien für den Umgang mit Humanmaterial als potenziell infektiöser Abfall zu behandeln und zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Orchard Therapeutics (Netherlands) B.V.

Bargelaan 200,
2333 CW Leiden,
Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/20/1493/001

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ERSTZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erstzulassung: 17. Dezember 2020
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 21. November 2025

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel finden Sie auf der Website der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu.

ANHANG II

Name und Anschrift des Herstellers des Wirkstoffs biologischen Ursprungs

AGC Biologics S.p.A.

Zambon Scientific Park
Via Meucci 3
20091 Bresso (MI)
Italien

Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist

AGC Biologics S.p.A.

Zambon Scientific Park
Via Meucci 3
20091 Bresso (MI)
Italien

In der Druckversion der Packungsbeilage des Arzneimittels müssen Name und Anschrift des
Herstellers, der für die Freigabe der betreffenden Charge verantwortlich ist, angegeben werden.

Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2).

(PSURs)]

Die Anforderungen an die Einreichung von PSURs für dieses Arzneimittel sind in der nach
Artikel 107 c Absatz 7 der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen und im europäischen
Internetportal für Arzneimittel veröffentlichten Liste der in der Union festgelegten Stichtage
(EURD-Liste) – und allen künftigen Aktualisierungen – festgelegt.

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen (MAH) führt die notwendigen, im
vereinbarten RMP beschriebenen und in Modul 1.8.2 der Zulassung dargelegten
Pharmakovigilanzaktivitäten und Maßnahmen sowie alle künftigen vereinbarten
Aktualisierungen des RMP durch.

Ein aktualisierter RMP ist einzureichen:

• nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur;
• jedes Mal, wenn das Risikomanagement-System geändert wird, insbesondere infolge neuer eingegangener Informationen, die zu einer wesentlichen Änderung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses führen können oder infolge des Erreichens eines wichtigen Meilensteins (in Bezug auf Pharmakovigilanz oder Risikominimierung).
• Zusätzliche Maßnahmen zur Risikominimierung Vor der Markteinführung von Libmeldy in jedem Mitgliedstaat stimmt der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen Inhalt und Format des Informationsprogramms und Programms zur kontrollierten Abgabe mit der nationalen zuständigen Behörde ab.

Das Informationsprogramm und Programm zur kontrollierten Abgabe zielt darauf ab, Auskünfte über die sichere Anwendung von Libmeldy bereitzustellen.

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen stellt sicher, dass in sämtlichen Mitgliedstaaten, in denen Libmeldy in Verkehr gebracht wird, alle Angehörigen der Gesundheitsberufe und alle Patienten/Betreuer, von denen zu erwarten ist, dass sie Libmeldy verschreiben, abgeben und/oder anwenden, Zugang zu den folgenden Informationspaketen haben oder diese bereitgestellt bekommen:

• Schulungsmaterial für Ärzte
• Informationsmaterialien für Patienten Das Schulungsmaterial für Ärzte muss Folgendes enthalten:
• Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels
• Leitfaden für Angehörige von Gesundheitsberufen
• Leitfaden zur Handhabung und Art der Anwendung.
• Der Leitfaden für Angehörige von Gesundheitsberufen muss folgende wesentliche Elemente enthalten:
• Warnung, dass theoretisch die Möglichkeit besteht, dass die Behandlung mit Libmeldy mit dem Risiko einer Insertionsonkogenese verbunden ist, die möglicherweise zur Entwicklung eines Malignoms führt. Alle Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer onkogenen Transformation, Leukämie oder eines Lymphoms überwacht werden. Sie sind über die Symptome und Anzeichen von Leukämie oder Lymphom zu informieren und anzuweisen, sofort einen Arzt aufsuchen, wenn eines der Symptome auftritt.
• Warnung vor einer verzögerten Regeneration (Engraftment) von Thrombozyten und Richtlinien zu deren Management.
• Warnung vor dem Auftreten von Anti-ARSA-Antikörpern und Richtlinien zu deren Management.
• Warnung vor dem potenziellen Risiko eines Scheiterns des Engraftment und der Notwendigkeit einer Überwachung der Patienten.
• Informationen darüber, dass die Behandlung mit Libmeldy durchgeführt werden sollte, bevor die Erkrankung in ihre schnell fortschreitende Phase eintritt.
• Informationen über die Studie LongTERM-MLD und deren Zweck und Ablauf
• Empfehlungen zu den wichtigsten Gesichtspunkten, die mit den Patienten und/oder Betreuern im Zusammenhang mit Libmeldy zu besprechen sind:
• Mögliche Risiken einer Behandlung mit Libmeldy
• Anzeichen eines Malignoms, z. B. Leukämie/Lymphom, und welche Maßnahmen zu ergreifen sind
• Inhalt des Leitfadens für Patienten und Eltern/Betreuer
• Hinweis darauf, dass der Patientenpass stets mitzuführen und jedem Angehörigen eines Gesundheitsberufs vorzuzeigen ist
• Die Bedeutung einer regelmäßigen Überwachung und Langzeitnachbeobachtung.
• Bereitstellung von Kontaktdaten zur Meldung aller vermuteten Nebenwirkungen und zur Angabe der individuellen Chargennummer des Arzneimittels, die auf dem Patientenpass
  vermerkt ist.
• Der Leitfaden zur Handhabung und zur Art der Anwendung des Arzneimittels für Angehörige von Gesundheitsberufen muss folgende wichtigen Informationen enthalten:
• Hinweis darauf, dass Libmeldy in einem qualifizierten Behandlungszentrum mit Erfahrung in der Transplantation hämatopoetischer Stammzellen (haematopoietic stem and progenitor
  cells, HSZT) verabreicht werden muss.
• Anweisungen in Bezug auf die zu treffenden Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung oder Verabreichung von Libmeldy.
• Anweisungen zur Entgegennahme und Aufbewahrung von Libmeldy.
• Anweisungen zur Überprüfung von Libmeldy vor der Verabreichung.
• Anweisungen zum Auftauen von Libmeldy.
• Bereitstellung von Kontaktdaten zur Meldung aller vermuteten Nebenwirkungen und zur Angabe der individuellen Chargennummer des Arzneimittels, die auf dem Patientenpass vermerkt ist.

Die Informationsmaterialien für Patienten müssen Folgendes enthalten:

• Die Packungsbeilage
• Den Leitfaden für Patienten und Eltern/Betreuer
• Der Patientenpass
• Der Behandlungsleitfaden für Patienten und Eltern/Betreuer muss die folgenden wichtigen Informationen enthalten:
• Warnung, dass der Patient auf Symptome einer Leukämie oder eines Lymphoms überwacht werden und sich bei Symptomen sofort an den Facharzt wenden muss, da ein geringes Risiko besteht, dass ein Patient Leukämie oder Lymphom entwickelt. Der Facharzt wird während der jährlichen Routineuntersuchungen, die auch nach der Behandlung fortgesetzt werden, das Blut des Patienten auf Anzeichen von Leukämie oder Lymphom untersuchen.
• Hinweise auf die Notwendigkeit, dass der Patient oder seine Eltern/Betreuer den Patientenpass mit sich führen muss/müssen, um alle behandelnden Angehörigen der Gesundheitsberufe darüber zu informieren, dass das Kind mit Libmeldy behandelt wurde.
• Hinweise auf die Wichtigkeit einer regelmäßigen Überwachung und der Benachrichtigung des Facharztes, der das Kind behandelt, über Symptome und im Fall von Bedenken.
• Informationen über die Studie LongTERM-MLD und ihren Zweck.
• Angabe von Kontaktdaten zur Meldung von Nebenwirkungen oder Symptomen des Patienten und Erläuterung dessen, was es bedeutet, wenn ein Arzneimittel einer zusätzlichen Überwachung unterliegt (▼).

Der Patientenpass muss die folgenden wichtigen Informationen enthalten:

• Erklärung, dass der Patient mit Libmeldy behandelt wurde, inkl. Chargennummer des Arzneimittels und des Behandlungsdatums, um die Rückverfolgbarkeit gemäß der Richtlinie zur Nachverfolgung von Sicherheit und Wirksamkeit sowie zum Risikomanagement von Arzneimitteln für neuartige Therapien (EMEA/149995/2008) sicherzustellen.
• Kontaktdaten des behandelnden Arztes.
• Informationen zur Möglichkeit einer falschen Positivität bestimmter kommerzieller HIV-Tests aufgrund von Libmeldy.
• Erklärung, dass der Patient mit einer Gentherapie behandelt wurde und kein Blut, keine Organe, kein Gewebe und keine Zellen spenden sollte.
• Einzelheiten zur Meldung von Nebenwirkungen und zur zusätzlichen Überwachung von Libmeldy▼.
• Kontaktdaten, unter denen ein Angehöriger eines Gesundheitsberufs weitere Informationen erhalten kann.

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen muss sicherstellen, dass in jedem Mitgliedstaat, in dem Libmeldy in den Verkehr gebracht wird, ein System vorhanden ist, das darauf abzielt, die Abgabe des Arzneimittels über das normale Kontrollmaß hinaus, das durch Routinemaßnahmen zur Risikominimierung gewährleistet ist, zu kontrollieren. Die folgenden Anforderungen müssen erfüllt sein, bevor das Produkt verschrieben, hergestellt, abgegeben und angewendet wird:

Libmeldy wird nur über vom Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen qualifizierte Behandlungszentren erhältlich sein, um die Rückverfolgbarkeit der Zellen des Patienten und des hergestellten Arzneimittels zwischen dem behandelnden Krankenhaus und dem Herstellungsstandort sicherzustellen. Die Auswahl der Behandlungszentren erfolgt gegebenenfalls in Absprache mit den nationalen Gesundheitsbehörden. Die Angehörigen der Gesundheitsberufe werden im Rahmen des Qualifizierungsprozesses des Zentrums in den Schulungsmaterialien für Ärzte geschult.

•Verpflichtung zur Durchführung von Maßnahmen nach der Zulassung

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen schließt innerhalb des festgelegten
Zeitrahmens folgende Maßnahmen ab:

ANHANG III

ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE A. ETIKETTIERUNG ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG UND DEM BEHÄLTNIS

METALLKASSETTE UND AUSSENBEUTEL

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Libmeldy 2–10 x 106 Zellen/ml Infusionsdispersion
Atidarsagen autotemcel (CD34+-Zellen)

2. WIRKSTOFF

Eine mit autologen CD34+-Zellen angereicherte Population mit hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen (haematopoietic stem and progenitor cells, HSPC), die ex vivo unter Verwendung eines lentiviralen Vektors, der das Gen für humane Arylsulfatase A (ARSA) exprimiert, transduziert wurden. Dieses Arzneimittel enthält Zellen menschlicher Herkunft.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält auch Dimethylsulfoxid, Humanalbumin und Natriumchlorid.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Infusionsdispersion 10–20 ml pro Infusionsbeutel Siehe das Chargeninformationsblatt bezüglich der Anzahl der Infusionsbeutel und CD34+-Zellen pro Beutel für den betreffenden Patienten.

5. HINWEISE ZUR UND ART DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zur intravenösen Anwendung.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel unzugänglich für Kinder aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

Nur zur autologen Anwendung.

8. VERFALLSDATUM

Verwendbar bis
Haltbarkeit nach dem Auftauen: 2 Stunden bei Raumtemperatur (20 °C–25 °C)

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Gefroren (< -130 °C) lagern und transportieren. Den Infusionsbeutel bis zum Auftauen und zur
Infusion in der Metallkassette lassen. Den Außenbeutel erst nach dem Auftauen öffnen. Nach dem
Auftauen nicht wieder einfrieren.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

Dieses Arzneimittel enthält menschliche Blutzellen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder

Abfallmaterial muss gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien für den Umgang mit Abfall
menschlichen Materials entsorgt werden.

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Orchard Therapeutics (Netherlands) B.V.

Bargelaan 200,
2333 CW Leiden,
Niederlande

12. ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/20/1493/001

13. CHARGENBEZEICHNUNG, SPENDER- UND PRODUKTCODE

Vorname:

Nachname:

Geburtsdatum des Patienten/der Patientin:

DIN:

COI ID:

Ch.-B.:

Beutel-ID:

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Der Begründung, keine Angaben in Blindenschrift aufzunehmen, wird zugestimmt.

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

Nicht zutreffend.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

Nicht zutreffend.

MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN

INFUSIONSBEUTEL

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART DER ANWENDUNG

Libmeldy 2–10 x 106 Zellen/ml Infusionsdispersion
Atidarsagen autotemcel
Zur intravenösen Anwendung (CD34+-Zellen)

2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

3. VERFALLSDATUM

Verwendbar bis

4. CHARGENBEZEICHNUNG, SPENDER- UND PRODUKTCODE

Vorname:

Nachname:

Geburtsdatum des Patienten/der Patientin:

DIN:

COI ID:

Ch.-B.:

Beutel-ID:

5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN

10–20 ml Zelldispersion pro Beutel.

Siehe das Chargeninformationsblatt bezüglich der Anzahl der Infusionsbeutel und CD34+-Zellen pro Beutel für den betreffenden Patienten.

6. WEITERE ANGABEN

Nur zur autologen Anwendung.

ANGABEN AUF DEM CHARGENINFORMATIONSBLATT (LOT INFORMATION SHEET, LIS), DAS JEDER LIEFERUNG FÜR EINEN PATIENTEN BEILIEGT

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Libmeldy 2–10 x 106 Zellen/ml Infusionsdispersion

2. WIRKSTOFF

Eine mit autologen CD34+-Zellen angereicherte Population mit hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen (haematopoietic stem and progenitor cells, HSPC), die ex vivo unter Verwendung eines lentiviralen Vektors, der das Gen für humane Arylsulfatase A (ARSA) exprimiert, transduziert wurden.

3. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEIT UND DOSIS DES

ARZNEIMITTELS

INFORMATIONEN ÜBER GELIEFERTE CHARGE(N)

Die Lieferung enthält die folgende(n) Charge(n):

Gesamtanzahl der Beutel:

Gesamtanzahl der CD34+-Zellen (x 106):

Die bereitgestellte Dosis (auf der Grundlage des Körpergewichts des Patienten zum Zeitpunkt der
Zellentnahme berechnet) ist:

_____ × 106 CD34+-Zellen/kg.

Die empfohlene zu verabreichende Mindestdosis von Libmeldy beträgt 3 × 106 CD34+-Zellen/kg.

In klinischen Studien wurden Dosen von bis zu 30 × 106 CD34+-Zellen/kg verabreicht.

Die zu infundierende Dosis sollte vom behandelnden Arzt auf der Grundlage der Gesamtzahl der bereitgestellten CD34+-Zellen, des Gewichts des Patienten zum Behandlungszeitpunkt und der Tatsache berücksichtigt werden, dass jeder verwendete Beutel vollständig infundiert werden sollte.

Das maximal zu verabreichende Libmeldy-Volumen sollte < 20 % des geschätzten Plasmavolumens des Patienten betragen.

4. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

5. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

BEWAHREN SIE DIESES DOKUMENT AUF UND HALTEN SIE ES BEI DER
VOERBEREITUNG DER ANWENDUNG VON LIBMELDY ZUR VERFÜGUNG.

Nur zur autologen Anwendung.

6. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

HINWEISE ZUR AUFBEWAHRUNG UND ANWENDUNG

Gefroren (< -130 °C) lagern und transportieren. Den Infusionsbeutel bis zum Auftauen und zur
Infusion in der Metallkassette lassen. Den Außenbeutel erst nach dem Auftauen öffnen. Nach dem
Auftauen nicht wieder einfrieren.

Dauer der Haltbarkeit: 6 Monate bei < -130 °C. Haltbarkeit nach dem Auftauen: 2 Stunden bei
Raumtemperatur (20 °C–25 °C).

7. VERFALLSDATUM UND ANDERE CHARGENSPEZIFISCHE ANGABEN

Die Angaben entnehmen Sie der Tabelle in Abschnitt 3 oben.

8. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

Dieses Arzneimittel enthält menschliche Blutzellen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder

Abfallmaterial muss gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien für den Umgang mit Abfall
menschlichen Materials entsorgt werden.

9. CHARGENBEZEICHNUNG, SPENDER- UND PRODUKTCODE

SEC:

Vorname:

Nachname:

Geburtsdatum des Patienten/der Patientin:

Gewicht bei der ersten Entnahme (kg):

DIN:

COI-ID:

Die Angaben zur Chargennummer und Beutel-ID entnehmen Sie der Tabelle in Abschnitt 3 oben.

10. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Orchard Therapeutics (Netherlands) B.V.

Bargelaan 200,
2333 CW Leiden,
Niederlande

11. ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/20/1493/001

B. PACKUNGSBEILAGE Packungsbeilage: Information für Patienten oder Betreuer

Libmeldy 2–10 × 106 Zellen/ml Infusionsdispersion Atidarsagen autotemcel (CD34+-Zellen)

• Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
• Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an den Arzt bzw. die Ärztin Ihres Kindes oder an das medizinische Fachpersonal.
• Der Arzt bzw. die Ärztin Ihres Kindes oder das medizinische Fachpersonal wird Ihnen einen Patientenpass aushändigen. Lesen Sie diesen Patientenpass sorgfältig durch und befolgen Sie die Instruktionen darauf.
• Zeigen Sie den Patientenpass bei jedem Arztbesuch und bei jeder Krankenhauseinweisung Ihres Kindes dem Arzt bzw. der Ärztin oder dem medizinischen Fachpersonal.
• Wenn Sie bei Ihrem Kind Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an den Arzt bzw. die Ärztin Ihres Kindes oder an das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Libmeldy und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie beachten, bevor Ihr Kind Libmeldy erhält?
3. Wie wird Libmeldy angewendet?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist Libmeldy aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Libmeldy und wofür wird es angewendet?

Was ist Libmeldy?

Libmeldy (Atidarsagen autotemcel) ist eine Art von Arzneimittel, die als Gentherapie bezeichnet
wird. Es wird speziell für Ihr Kind aus den eigenen Blutzellen Ihres Kindes hergestellt.

Wofür wird Libmeldy angewendet?

Libmeldy wird zur Behandlung einer schwerwiegenden Erkrankung mit der Bezeichnung
metachromatische Leukodystrophie (MLD) angewendet:

• bei Kindern mit im späten Säuglings- oder frühen Kindesalter auftretenden Formen der Erkrankung, die noch keine Anzeichen oder Symptome entwickelt haben,
• bei Kindern mit der im frühen Kindesalter auftretenden Form der Erkrankung, die bereits Symptome entwickelt haben, welche sich aber noch nicht rapide verschlechtern.

Personen mit MLD weisen einen Fehler in dem Gen zur Bildung eines als Arylsulfatase A (ARSA) bezeichneten Enzyms auf. Dies führt zu einer Ansammlung von Substanzen, die als Sulfatide bezeichnet werden, im Gehirn und im Nervensystem, was zu einer Schädigung des Nervensystems und einem fortschreitenden Verlust der körperlichen Fähigkeiten und später der geistigen Fähigkeiten und schlussendlich zum Tod führt.

Wie wirkt Libmeldy?

Ihrem Kind werden aus dem Blut Stammzellen entnommen und anschließend im Labor verändert, um ihnen ein funktionierendes Gen zur Herstellung von ARSA einzusetzen. Wenn Ihr Kind Libmeldy erhält, das aus diesen veränderten Zellen besteht, beginnen die Zellen mit der Herstellung von ARSA, um die Sulfatide in den Nervenzellen und anderen Zellen des Körpers Ihres Kindes abzubauen.

Dadurch soll sich das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamen und die Lebensqualität Ihres Kindes verbessern.

Libmeldy wird durch einen Tropf (Infusion) in eine Vene (intravenös) verabreicht. Weitere Informationen darüber, was vor und während der Behandlung passiert, finden Sie in Abschnitt 3, Wie wird Libmeldy angewendet?

Wenn Sie Fragen zur Wirkungsweise von Libmeldy haben oder dazu, warum Ihrem Kind dieses Arzneimittels verordnet worden ist, wenden Sie sich bitte an den Arzt bzw. die Ärztin Ihres Kindes.

2. Was sollten Sie beachten, bevor Ihr Kind Libmeldy erhält?

Ihr Kind darf Libmeldy nicht erhalten,

• wenn Ihr Kind allergisch gegen Atidarsagen autotemcel oder einen der in Abschnitt 6 genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels ist. Wenn Sie denken, dass Ihr Kind möglicherweise allergisch sein könnte, fragen Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin um Rat.
• wenn Ihr Kind bereits zuvor eine Gentherapie erhalten hat, die aus seinen eigenen Blutstammzellen hergestellt wurde.
• wenn Ihr Kind gegen einen der sonstigen Bestandteile der Arzneimittel, die Ihr Kind vor der Behandlung mit Libmeldy erhält, allergisch ist oder wenn Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin der Ansicht ist, dass diese Arzneimittel bei Ihrem Kind inakzeptable Nebenwirkungen haben würden (siehe Abschnitt 3).

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Ihr Kind Libmeldy erhält.

• Informationen über zellbasierte Arzneimittel wie Libmeldy müssen 30 Jahre im Krankenhaus aufbewahrt werden. Was Ihr Kind anbelangt, so werden der Name Ihres Kindes und die Chargennummer des bei ihm angewendeten Libmeldy-Präparats aufbewahrt.
• Libmeldy wird aus den Stammzellen Ihres Kindes hergestellt und darf nur Ihrem Kind verabreicht werden.

Vor der Behandlung mit Libmeldy

• Bevor eine Entscheidung zur Anwendung von Libmeldy getroffen wird, findet eine ärztliche Beurteilung Ihres Kindes statt, um zu bestätigen, dass es an MLD leidet, und um es auf Symptome und Auswirkungen seiner Erkrankung zu untersuchen. Möglicherweise weist Ihr Kind zum Zeitpunkt der Eingangsuntersuchung keine körperlichen Anzeichen der Krankheit auf.

Wenn die MLD Ihres Kindes vor Beginn der Behandlung fortgeschritten ist und sich verschlechtert hat, stellt der Arzt bzw. die Ärztin unter Umständen fest, dass die Erkrankung eine „schnell fortschreitende Phase“ erreicht hat. In diesem Fall kann es sein, dass Ihr Kind keinen Nutzen aus der Behandlung zieht und der Arzt bzw. die Ärztin Ihres Kindes eventuell beschließt, Libmeldy nicht zu geben.

• Zentrale Venenkatheter sind dünne, biegsame Schläuche, die vom Arzt in eine große Vene eingeführt werden, um Zugang zum Blutstrom Ihres Kindes zu erhalten. Die Risiken solcher Katheter sind Infektionen und die Bildung von Blutgerinnseln. Das ärztliche und medizinische Fachpersonal wird Ihr Kind im Hinblick auf Komplikationen mit dem zentralen Venenkatheter überwachen.
• Libmeldy wird auf das Vorhandensein infektiöser Mikroorganismen getestet, bevor es Ihrem Kind verabreicht wird. Es besteht ein geringes Infektionsrisiko. Ihr Kind wird vom ärztlichen und medizinischen Fachpersonal während der gesamten Infusion auf Anzeichen einer Infektion überwacht und erhält im Bedarfsfall eine Behandlung.
• Der Arzt bzw. die Ärztin wird die Schilddrüse Ihres Kindes untersuchen. Die Schilddrüse befindet sich im Hals und bildet Hormone, die wichtig sind, damit der Körper normal funktioniert. Bei Bedarf wird sie auch nach der Behandlung überwacht.

Nach der Behandlung mit Libmeldy

• Nach der Behandlung wird Ihr Kind eventuell gebeten, an einer Studie zur Nachbeobachtung über eine Dauer von bis zu 15 Jahren teilzunehmen, um die Langzeitauswirkungen von Libmeldy besser zu verstehen.
• Wenn Ihr Kind innerhalb der ersten 3 Monate nach Erhalt von Libmeldy eine Bluttransfusion benötigt, sollten die Blutprodukte bestrahlt sein. Das bedeutet, dass die weißen Blutkörperchen, Lymphozyten genannt, reduziert sind, um das Risiko einer Reaktion auf die Transfusion zu minimieren. Der Arzt bzw. die Ärztin wird Ihr Kind auf Bluttransfusionsreaktionen überwachen.
• Nach der Behandlung mit Libmeldy weist Ihr Kind eine Zeit lang eine niedrige Anzahl an Blutzellen auf. Dies betrifft infektionsbekämpfende Blutzellen, sogenannte Neutrophile, die mit einem einfachen Bluttest gemessen werden können. Wenn die Anzahl der Neutrophilen Ihres Kindes nach 60 Tagen immer noch niedrig ist, wird dies eventuell als „Scheitern der Regeneration nach der Transplantation“ oder „fehlendes Engraftment“ bezeichnet. In diesem Fall beschließt der Arzt bzw. die Ärztin Ihres Kindes möglicherweise, Ihrem Kind die zuvor entnommenen Zellen für die Reservetherapie zu verabreichen (siehe Abschnitt 3). Den Zellen für die Reservetherapie wird das funktionierende ARSA-Gen nicht hinzugefügt und sie produzieren daher kein ARSA-Enzym.
• Nach Erhalt des Konditionierungsmittels hat Ihr Kind möglicherweise eine geringe Anzahl von Blutplättchen im Blut. Das bedeutet, dass das Blut Ihres Kindes möglicherweise nicht normal gerinnen kann und Ihr Kind nach der Behandlung einige Zeit lang zu Blutungen neigt. Der Arzt bzw. die Ärztin wird die Anzahl der Blutplättchen bei Ihrem Kind mit einfachen Blutuntersuchungen überwachen und Ihr Kind bei Bedarf entsprechend behandeln, eventuell mit einer Transfusion von Blutplättchen, um deren Anzahl zu erhöhen.
• Es kann eine metabolische Azidose auftreten, bei welcher der Säuregehalt im Blut steigt. Dafür kann es viele verschiedene Gründe geben, und die Erkrankung tritt bei Patienten mit MLD häufiger auf. Zu den Symptomen einer metabolischen Azidose gehören Atemnot, schnelles Atmen, Übelkeit und Erbrechen. Der Arzt bzw. die Ärztin wird Ihr Kind auf Anzeichen und Symptome einer metabolischen Azidose überwachen.
• Das Einfügen eines neuen Gens in die Stammzellen könnte theoretisch zu Blutkrebs (Leukämie und Lymphom) führen. Nach der Behandlung wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Ihr Kind auf
  Anzeichen einer Leukämie oder eines Lymphoms überwachen.
• In den klinischen Studien entwickelten einige Patienten Antikörper gegen das ARSA-Enzym, sogenannte Anti-ARSA-Antikörper (siehe Nebenwirkungen von Libmeldy in Abschnitt 4). Diese verschwanden von selbst oder nach der Behandlung mit einem geeigneten Arzneimittel. Der Arzt bzw. die Ärztin Ihres Kindes wird dessen Blut auf Anti-ARSA-Antikörper überwachen und Ihr Kind bei Bedarf behandeln.
• Nachdem Ihr Kind Libmeldy erhalten hat, finden bei ihm zur Kontrolle regelmäßige Blutuntersuchungen statt, beispielsweise mit einer Messung von Blut-Antikörpern, die als Immunglobuline bekannt sind. Wenn der Immunglobulinspiegel niedrig ist, benötigt Ihr Kind möglicherweise eine Immunglobulinersatztherapie. Der Arzt bzw. die Ärztin Ihres Kindes wird dies mit Ihnen besprechen, falls eine solche Therapie erforderlich sein sollte.
• Libmeldy wird unter Verwendung von Teilen des humanen Immundefizienzvirus (HIV)

hergestellt. Diese wurden so verändert, dass sie keine Infektion verursachen können. Das veränderte Virus wird verwendet, um das ARSA-Gen in die Stammzellen Ihres Kindes einzusetzen. Libmeldy kann bei Ihrem Kind keine HIV-Infektion hervorrufen. Die Tatsache, dass es sich im Blut befindet, kann aber bei einigen kommerziellen Tests (sogenannten „PCR-basierten Tests“), die ein Stück HIV erkennen, das zur Herstellung von Libmeldy verwendet wird, zu einem falsch positiven HIV-Testergebnis führen. Wenn Ihr Kind nach der Libmeldy-Behandlung positiv auf HIV getestet wird, wenden Sie sich bitte an das für Ihr Kind zuständige ärztliche oder medizinische Fachpersonal.

• Nach einer Behandlung mit Libmeldy kann Ihr Kind kein Blut, keine Organe, Gewebe oder Zellen mehr spenden. Dies liegt daran, dass Libmeldy ein Gentherapieprodukt ist.

Bevor Ihr Kind Libmeldy erhält, wird der Arzt bzw. die Ärztin Folgendes überprüfen:

• Lunge, Herz, Nieren, Leber und Blutdruck Ihres Kindes.
• Vorliegen von Anzeichen einer Infektion. Jede Infektion wird behandelt, bevor Ihrem Kind Libmeldy verabreicht wird.
• Vorhandensein von Hepatitis B, Hepatitis C, des humanen lymphotropen T-Zell-Virus (HTLV), HIV oder Mykoplasmen.
• Ob Ihr Kind in den letzten 6 Wochen geimpft wurde oder ob in den nächsten Monaten eine Impfung geplant ist.

Wenn die Behandlung mit Libmeldy nicht bis zum Ende durchgeführt werden kann

Bevor Libmeldy verabreicht wird, erhält Ihr Kind ein Konditionierungsmittel, um Zellen aus dem
Knochenmark zu entfernen.

Wenn Libmeldy nicht verabreicht werden kann, nachdem Ihr Kind das Konditionierungsmittel erhalten hat, oder wenn die veränderten Stammzellen im Körper Ihres Kindes nicht einwachsen (Engraftment), beschließt der Arzt bzw. die Ärztin Ihres Kindes möglicherweise, Ihrem Kind die zuvor entnommenen Zellen für die Reservetherapie zu verabreichen (siehe auch Abschnitt 3 Wie wird Libmeldy angewendet?). Den Zellen für die Reservetherapie wird das funktionierende ARSA-Gen nicht hinzugefügt und sie produzieren daher kein ARSA-Enzym. Wenn Sie weitere Einzelheiten erfahren möchten, wenden Sie sich bitte an den Arzt bzw. die Ärztin Ihres Kindes.

Anwendung von Libmeldy zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Ihr Kind andere Arzneimittel einnimmt,
kürzlich andere Arzneimittel eingenommen hat oder einnehmen könnte.

• Ihr Kind sollte ab mindestens einen Monat vor Erhalt der Mobilisationsmedikamente bis mindestens 7 Tage nach der Libmeldy-Infusion keine Medikamente gegen eine HIV-Infektion einnehmen (siehe auch Abschnitt 3, Wie wird Libmeldy hergestellt und angewendet?)
• Ihr Kind darf in den 6 Wochen vor dem Erhalt des Konditionierungsmittels zur Vorbereitung auf die Behandlung mit Libmeldy sowie nach der Behandlung, solange sich sein Immunsystem (das Abwehrsystem des Körpers) regeneriert, keine so genannten Lebendimpfstoffe erhalten.

Libmeldy enthält Natrium und Dimethylsulfoxid (DMSO)

Jede Dosis dieses Arzneimittels enthält 35–560 mg Natrium (Hauptbestandteil von Koch-/Tafelsalz). Dies entspricht 2 bis 28 % der empfohlenen maximalen über die Nahrung aufgenommenen Tagesdosis an Natrium für einen Erwachsenen.

Wenn Ihr Kind zuvor nicht mit DMSO (einer Substanz zur Konservierung gefrorener Zellen) in
Kontakt gekommen ist, sollte das ärztliche oder medizinische Fachpersonal Ihr Kind während und
nach der Infusion jedes Beutels genau bezüglich des Auftretens von Reaktionen beobachten.

3. Wie wird Libmeldy angewendet?

Libmeldy wird Ihrem Kind immer von einem Arzt in einem qualifizierten Behandlungszentrum
verabreicht und nur einmal gegeben.

Andere Arzneimittel, die Ihr Kind vor Libmeldy erhält

Ihr Kind wird möglicherweise Arzneimittel erhalten, die als Mobilisierungs- und
Konditionierungsmittel bezeichnet werden (weitere Informationen zu diesen Arzneimitteln,
einschließlich ihrer möglichen Nebenwirkungen, finden Sie in den Abschnitten 3 und 4).

Libmeldy wird aus den Stammzellen Ihres Kindes hergestellt. Daher wird Blut Ihres Kindes etwa
2 Monate vor der Behandlung aus einer Vene entnommen, um das Arzneimittel herzustellen.

• Ihr Kind erhält zunächst ein Mobilisierungsmittel, um zu erreichen, dass die Blutstammzellen aus dem Knochenmark Ihres Kindes in den Blutkreislauf wandern.
• Die Blutstammzellen können dann mithilfe einer Maschine gewonnen werden, die Blutbestandteile trennt (Apheresegerät). Es kann länger als einen Tag dauern, bis genügend Blutstammzellen zusammenkommen, um Libmeldy herzustellen.

Die aus dem Blut gewonnenen Stammzellen werden auf folgende Proben aufgeteilt:

• Die Behandlungsprobe – diese wird versendet, um Libmeldy herzustellen, indem eine funktionierende Kopie des ARSA-Gens in die Stammzellen der Probe eingesetzt wird.
• Die Reserveprobe – diese wird eingefroren und gelagert und enthält die Reservestammzellen für Ihr Kind, die gegeben werden, wenn Libmeldy nicht verabreicht werden kann oder nicht funktioniert (siehe „Wenn die Behandlung mit Libmeldy nicht bis zum Ende durchgeführt werden kann“ in Abschnitt 2). Bitte beachten Sie, dass die Reservezellen alternativ aus dem Knochenmark Ihres Kindes entnommen werden können. In einem solchen Fall werden Ihrem Kind vor dem Eingriff Arzneimittel zur Entspannung und Ausschaltung des Schmerzempfindens oder Ausschaltung des Bewusstseins verabreicht. Der Arzt entnimmt Ihrem Kind Knochenmark mit einer speziellen Spritze.

Wie wird Libmeldy Ihrem Kind verabreicht?

• Libmeldy wird Ihrem Kind in einem qualifizierten Behandlungszentrum und von Ärzten verabreicht, die in der Anwendung dieser Art von Medikamenten geschult sind.
• Die Ärzte werden anhand der Beschriftung der Infusionsbeutel überprüfen, ob das Libmeldy darin tatsächlich aus der Probe Ihres Kindes stammt.
• Libmeldy ist eine einmalige Behandlung. Sie wird Ihrem Kind nicht noch einmal gegeben.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin oder das medizinische Fachpersonal.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Manche Nebenwirkungen hängen mit dem Konditionierungsmedikament zusammen, das gegeben
wird, um das Knochenmark Ihres Kindes auf die Behandlung mit Libmeldy vorzubereiten.

Sprechen Sie mit dem Arzt bzw. der Ärztin Ihres Kindes über die Nebenwirkungen des Konditionierungsmedikaments. Sie können auch die Packungsbeilage des betreffenden Medikaments lesen.

Nebenwirkungen des Konditionierungsmedikaments

➔ Informieren Sie unverzüglich den Arzt bzw. die Ärztin oder das medizinische Fachpersonal, wenn bei Ihrem Kind nach Erhalt des Konditionierungsmedikaments eine der folgenden Nebenwirkungen auftritt. Dies ist meist in einem Zeitraum zwischen den ersten Tagen und mehreren Wochen nach Erhalt des Konditionierungsmedikaments der Fall, mitunter aber auch erst viel später.

Sehr häufige Nebenwirkungen (können mehr als 1 von 10 Personen betreffen)

• niedrige Anzahl der weißen Blutkörperchen in Blutuntersuchungen mit oder ohne Fieber
• wunde Stellen im Mund, Entzündung im Mund und an den Lippen
• Erbrechen
• Vergrößerung der Leber
• Verlust der Funktion oder Verringerung der Funktion der Eierstöcke

Häufige Nebenwirkungen (können bis zu 1 von 10 Personen betreffen)

• virale und bakterielle Infektionen
• Bronchieninfektion (Pneumonie)
• laufende Nase
• extreme Reaktion auf eine Infektion
• niedrige Anzahl roter Blutkörperchen (Anämie)
• niedrige Anzahl weißer Blutkörperchen
• abnormale Blutung oder Bluterguss – kann durch eine niedrige Anzahl an Blutplättchen und eine dadurch bedingte reduzierte Gerinnungsfähigkeit des Blutes verursacht werden
• metabolische Azidose, ein Zustand, bei dem die Säurekonzentration im Blut erhöht ist
• Wasseransammlung im Körper
• Schlafstörungen
• Kopfschmerzen
• Infektionen, die bei Ihrem Kind Fieber, Schüttelfrost oder Schwitzen hervorrufen können
• Infektion im Brustkorb (Pneumonie)
• Infektion der an der Urinausscheidung beteiligten Organe (zum Beispiel der Blase und Harnwege) • Nasenbluten
• Schmerzen in Mund und Rachen
• Diarrhö
• Blutung im Verdauungstrakt
• Übelkeit
• Obstipation
• Indigestion
• erhöhte Leberenzyme (Transaminasen und Aminotransferasen) in Blutuntersuchungen
• verringerte Leberenzyme (Albumin) im Bluttest
• Schmerzen im rechten Oberbauch unter den Rippen, Gelbfärbung der Augen oder Haut, schnelle Gewichtszunahme, Schwellung von Armen, Beinen und Abdomen (Bauch) und Atmungsbeschwerden. Dies können Anzeichen für eine schwerwiegende Lebererkrankung mit der Bezeichnung Venenverschlusskrankheit sein
• Schälen der Haut
• Windelausschlag
• juckende Haut
• Hautentzündung
• Rückenschmerzen
• Knochenschmerzen
• Schmerz im Gelenk
• verringerte Urinproduktion
• Fieber
• Entzündung des Verdauungstrakts
• positiver Test auf Aspergillus (Pilz, der eine Lungenerkrankung verursachen kann)

Nebenwirkungen von Libmeldy

Die folgenden Nebenwirkungen wurden im Zusammenhang mit Libmeldy berichtet:

Sehr häufige Nebenwirkungen (können mehr als 1 von 10 Personen betreffen)

• positiver Test auf Antikörper gegen ARSA. Antikörper sind eine natürliche Abwehrreaktion des Körpers auf alles, was vom Körper als fremd betrachtet wird.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie bei Ihrem Kind Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an den Arzt bzw. die Ärztin Ihres Kindes oder an das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem* anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Libmeldy aufzubewahren?

Die folgenden Hinweise sind nur für Ärzte bestimmt.

Da dieses Arzneimittel in einem Krankenhaus verabreicht wird, ist das Krankenhaus für die korrekte Lagerung des Arzneimittels vor und während seiner Anwendung sowie für die ordnungsgemäße Entsorgung verantwortlich.

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Etikett auf der Umverpackung und auf den
Infusionsbeuteln nach „Verwendbar bis“ angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden.

Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht, wenn Sie bemerken, dass der Infusionsbeutel beschädigt oder undicht ist.

Bei < -130 °C für bis zu 6 Monate lagern. Das Produkt erst unmittelbar vor der Verwendung auftauen. Das aufgetaute Produkt bei Raumtemperatur (20 °C–25 °C) aufbewahren und innerhalb von 2 Stunden verwenden. Nicht einfrieren.

Dieses Arzneimittel enthält genetisch veränderte menschliche Zellen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial muss gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien für den Umgang mit menschlichem Material entsorgt werden.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Libmeldy enthält

• Der Wirkstoff besteht aus den Stammzellen Ihres Kindes, die funktionierende Kopien des ARSA-Gens enthalten. Die Konzentration je Beutel beträgt 2–10 × 106 Zellen pro Milliliter.
• Die sonstigen Bestandteile sind eine Lösung zur Konservierung eingefrorener Zellen und Natriumchlorid (siehe Abschnitt 2, Libmeldy enthält Natriumchlorid).

Dieses Arzneimittel enthält genetisch veränderte menschliche Blutzellen.

Wie Libmeldy aussieht und Inhalt der Packung

Libmeldy ist eine klare bis leicht trübe, farblose bis gelbe oder rosafarbene Dispersion von Zellen, die in einem oder mehreren transparenten Infusionsbeuteln geliefert wird, welche sich jeweils in einem Beutel in einem geschlossenen Metallbehälter befinden.

Auf jedem Infusionsbeutel und jedem Metallbehälter sind der Name und das Geburtsdatum Ihres
Kindes sowie verschlüsselte Angaben, die Ihr Kind als Patienten identifizieren, aufgedruckt.

Pharmazeutischer Unternehmer

Orchard Therapeutics (Netherlands) B.V.

Bargelaan 200,
2333 CW Leiden,
Niederlande

Hersteller

AGC Biologics S.p.A.

Zambon Scientific Park
Via Meucci 3
20091 Bresso (MI)
Italien

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im

Weitere Informationsquellen

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur verfügbar: http://www.ema.europa.eu.

Diese Packungsbeilage ist auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur in allen EU-Amtssprachen verfügbar.

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Die folgenden Informationen sind für medizinisches Fachpersonal bestimmt:

Es ist wichtig, dass Sie diese Vorgehensweise vollständig durchlesen, bevor Sie Libmeldy
verabreichen.

Vorsichtsmaßnahmen vor/bei der Handhabung bzw. vor/während der Anwendung des Arzneimittels

• Dieses Arzneimittel enthält menschliche Blutzellen. Angehörige von Gesundheitsberufen müssen daher bei der Handhabung von Libmeldy angemessene Vorsichtsmaßnahmen treffen (Handschuhe, Schutzkleidung und Schutzbrille tragen), um eine mögliche Übertragung von Infektionskrankheiten zu vermeiden.
• Libmeldy muss durchgehend bei < -130 °C aufbewahrt werden, bis der Inhalt des Beutels für die Infusion aufgetaut wird.

Definition der anzuwendenden Dosis

• Die zu infundierende Dosis und die Anzahl der zu verwendenden Infusionsbeutel mit Libmeldy (d. h. die „zugeführte Dosis“, berechnet auf Basis des Körpergewichts des Patienten zum Zeitpunkt der Zellentnahme) ist auf der Grundlage der Gesamtzahl der bereitgestellten CD34+-Zellen, die auf dem Chargeninformationsblatt angegeben ist, festzulegen. Im Zusammenhang mit der zu verabreichenden Libmeldy-Dosis sollten auch das Gewicht des Patienten zum Behandlungszeitpunkt und die Tatsache berücksichtigt werden, dass jeder verwendete Beutel vollständig infundiert werden sollte.

Vorbereitung vor der Anwendung

• Ein Patient kann mehrere Infusionsbeutel erhalten. Jeder Infusionsbeutel befindet sich in einem Außenbeutel, der sich wiederum in einer Metallkassette befindet.
• Die Infusionsbeutel sind in der Metallkassette/den Metallkassetten in der Dampfphase von Flüssigstickstoff bei < -130 °C aufzubewahren, bis sie aufgetaut und für die Infusion verwendet werden.
• Es sind alle Infusionsbeutel zu dokumentieren, und anhand des beiliegenden Chargeninformationsblatts ist zu bestätigen, dass das Verfallsdatum der Infusionsbeutel nicht abgelaufen ist.
• Zum Spülen des Schlauchs vor der Infusion und zum Spülen des Infusionsbeutels und des Schlauchs nach der Infusion sollte eine sterile Lösung mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid für Injektionszwecke bereitstehen.

Vor dem Auftauen durchzuführende Überprüfungen

• Die Metallkassette erst dann aus der kryogenen Aufbewahrung nehmen bzw. Libmeldy erst dann auftauen, wenn der Patient für die Infusion bereit ist. Der Zeitpunkt des Auftauens des/der Infusionsbeutel mit Libmeldy und der Zeitpunkt der Infusion sind entsprechend aufeinander abzustimmen. Der Zeitpunkt der Infusion ist vorab zu bestätigen. Die Startzeit für das Auftauen ist so abzustimmen, dass Libmeldy für die Infusion verfügbar ist, wenn der Empfänger bereit ist.
• Die Metallkassette öffnen und den Außenbeutel und den Infusionsbeutel vor dem Auftauen auf Anzeichen von Beschädigungen überprüfen. Wenn ein Infusionsbeutel beschädigt ist, sind die vor Ort geltenden Richtlinien für den Umgang mit Abfällen von Humanmaterial zu befolgen, und Orchard Therapeutics ist unverzüglich zu benachrichtigen.
• Vor dem Auftauen von Libmeldy ist zu prüfen, ob die Identität des Patienten mit den individuellen Patienteninformationen übereinstimmt, die auf den Verpackungsetiketten und auf dem zugehörigen Chargeninformationsblatt angegeben sind. Libmeldy ist ausschließlich für die autologe Anwendung bestimmt. Libmeldy darf nicht aufgetaut bzw. infundiert werden, wenn die Angaben auf dem patientenspezifischen Etikett auf dem Infusionsbeutel und die Identität des zu behandelnden Patienten nicht übereinstimmen.

Auftauen

• Nach vorsichtiger Entnahme aus der Metallkassette wird der Infusionsbeutel in seinem versiegelten Außenbeutel bei 37 °C in einer kontrollierten Auftauvorrichtung aufgetaut, bis sich kein sichtbares Eis mehr im Infusionsbeutel befindet.
• Sobald der Auftauvorgang abgeschlossen ist, ist der Beutel sofort aus der Auftauvorrichtung zu nehmen.
• Den Außenbeutel vorsichtig öffnen, um den Infusionsbeutel zu entnehmen. Diesen bis zur Infusion bei Raumtemperatur (20 °C–25 °C) aufbewahren.
• Den Infusionsbeutel vorsichtig massieren, um die Zellen zu resuspendieren. Der Inhalt des Infusionsbeutels sollte auf Vorhandensein etwaiger verbliebener sichtbarer Zellklumpen geprüft werden. Kleine Klumpen von zellulärem Material sollten durch vorsichtiges manuelles Mischen dispergiert werden. Den Beutel nicht schütteln.
• Der Infusionsbeutel darf vor der Infusion nicht gewaschen, zentrifugiert und/oder in einem anderen Medium resuspendiert werden, und es darf auch nichts aus dem Infusionsbeutel entnommen werden.
• Libmeldy darf nicht bestrahlt werden, da eine Bestrahlung zu einer Inaktivierung des Produkts führen könnte.
• Wenn mehr als ein Infusionsbeutel für die Behandlungsdosis des Patienten vorgesehen ist, sollte der nächste Beutel erst dann aufgetaut werden, wenn der Inhalt des vorhergehenden Beutels vollständig infundiert worden ist.

Anwendung

• Libmeldy sollte nach den in dem qualifizierten Behandlungszentrum üblichen Standardverfahren für Zelltherapieprodukte als intravenöse Infusion über einen zentralen Venenkatheter verabreicht werden.
• Das empfohlene Infusionsset besteht aus einem Bluttransfusionsset, das mit einem 200-µm-Filter ausgestattet ist.
• Jeder Beutel sollte innerhalb von 2 Stunden nach dem Auftauen, einschließlich etwaiger Unterbrechungen der Infusion, durch Einwirkung der Schwerkraft infundiert werden, um eine
  maximale Viabilität des Produkts zu gewährleisten.
• Die Infusionsrate beträgt maximal 5 ml/kg/h, und der Inhalt jedes Beutels sollte innerhalb von ungefähr 30 Minuten infundiert werden.
• Wenn mehr als ein Beutel Libmeldy benötigt wird, sollte pro Stunde nur ein Beutel infundiert werden.
• Patienten, die bislang kein DMSO erhalten haben, sollten unter genauer Beobachtung bleiben. Vor der Infusion, während der Infusion und nach der Infusion jedes Libmeldy-Beutels sollte eine Überwachung der Vitalzeichen (Blutdruck, Herzfrequenz und Sauerstoffsättigung) und des Auftretens jeglicher Symptome gemäß Standards der Einrichtung stattfinden.
• Am Ende der Infusion sind alle im Infusionsbeutel und in daran angeschlossenen Schläuchen verbliebenen Restmengen von Libmeldy mit 9 mg/ml Natriumchloridlösung (0,9 %) für Injektionszwecke herauszuspülen, um sicherzustellen, dass dem Patienten so viele Zellen wie möglich infundiert werden. Es ist sorgfältig darauf zu achten, das Infusionsvolumen auf das Alter und das Körpergewicht des Patienten abzustimmen.

Im Falle einer versehentlichen Exposition zu ergreifende Maßnahmen

• Im Falle einer versehentlichen Exposition sind die vor Ort geltenden Richtlinien für den Umgang mit Material menschlicher Herkunft zu befolgen. Arbeitsflächen und Materialien, die möglicherweise mit Libmeldy in Kontakt gekommen sind, müssen mit einem geeigneten Desinfektionsmittel dekontaminiert werden.

Vorsichtsmaßnahmen bei der Entsorgung des Arzneimittels

• Nicht verwendetes Arzneimittel und sämtliches Material, das mit Libmeldy in Kontakt gekommen ist (feste und flüssige Abfälle), ist nach den vor Ort geltenden Richtlinien für den Umgang mit Humanmaterial als potenziell infektiöser Abfall zu behandeln und zu entsorgen.