Maviret – Beipackzettel (Fach- und Gebrauchsinformation)

ANHANG I

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Maviret 100 mg/40 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 100 mg Glecaprevir und 40 mg Pibrentasvir.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Filmtablette enthält 7,48 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette (Tablette).

Rosafarbene, länglich-ovale, bikonvexe Filmtablette mit den Abmessungen 18,8 mm x 10,0 mm und mit der Prägung „NXT“ auf einer Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Maviret wird bei Erwachsenen und bei Kindern im Alter von 3 Jahren und älter zur Behandlung der akuten und chronischen Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion angewendet (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Maviret sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit einer HCV-Infektion eingeleitet und überwacht werden.

Dosierung

Erwachsene, Jugendliche im Alter von 12 Jahren und älter oder Kinder mit einem Körpergewicht von mindestens 45 kg Die empfohlene Dosis von Maviret beträgt 300 mg/120 mg (drei Tabletten mit je 100 mg/40 mg) einmal pro Tag zur gleichen Zeit. Die Einnahme erfolgt zusammen mit einer Mahlzeit (siehe Abschnitt 5.2).

Die empfohlene Behandlungsdauer für Maviret bei Patienten mit den HCV-Genotypen 1, 2, 3, 4, 5
oder 6 und einer kompensierten Lebererkrankung (mit oder ohne Zirrhose) sind in Tabelle 1 und
Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 1: Empfohlene Behandlungsdauer für Maviret bei therapienaiven Patientena

Empfohlene Behandlungsdauer Genotyp Ohne Zirrhose Zirrhose

GT 1, 2, 3, 4, 5, 6 8 Wochen 8 Wochen
a. Patienten, die für die aktuelle Infektion keine Behandlung erhalten haben

Tabelle 2: Empfohlene Behandlungsdauer für Maviret bei Patienten, bei denen eine Vorbehandlung mit peg-IFN + Ribavirin +/- Sofosbuvir oder mit Sofosbuvir + Ribavirin versagt hata

Genotyp Empfohlene Behandlungsdauer

Ohne Zirrhose Zirrhose

GT 1, 2, 4 - 6 8 Wochen 12 Wochen

GT 3 16 Wochen 16 Wochen

a. Patienten, bei denen die Behandlung der aktuellen Infektion fehlgeschlagen ist

Für Patienten, bei denen eine Vorbehandlung mit einem NS3/4A- und/oder einem NS5A-Inhibitor
versagt hat, siehe Abschnitt 4.4.

Versäumte Einnahme Wird die Einnahme einer Dosis von Maviret versäumt, kann die verordnete Dosis innerhalb von 18 Stunden nach dem eigentlichen Einnahmezeitpunkt eingenommen werden. Sind mehr als 18 Stunden seit der üblichen Einnahmezeit von Maviret vergangen, sollte die versäumte Dosis nicht eingenommen werden und der Patient sollte die nächste Dosis dem üblichen Dosierungsschema gemäß einnehmen. Patienten sollten angewiesen werden, keine doppelte Dosis einzunehmen.

Tritt innerhalb von 3 Stunden nach der Einnahme Erbrechen auf, sollte eine weitere Dosis von Maviret eingenommen werden. Tritt nach mehr als 3 Stunden nach der Einnahme Erbrechen auf, so ist eine weitere Dosis von Maviret nicht erforderlich.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung von Maviret erforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und
5.2).

Nierenfunktionsstörung Bei Patienten mit jeglichem Grad einer Nierenfunktionsstörung, einschließlich Dialysepatienten, ist keine Dosisanpassung von Maviret erforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Leberfunktionsstörung Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) ist keine Dosisanpassung von Maviret erforderlich. Maviret wird bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) nicht empfohlen und ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Leber- oder nierentransplantierte Patienten Eine 12-wöchige Behandlungsdauer für leber- oder nierentransplantierte Patienten mit oder ohne Zirrhose wurde untersucht und wird empfohlen (siehe Abschnitt 5.1). Eine 16-wöchige Behandlungsdauer sollte bei Genotyp-3-infizierten Patienten mit einer Vorbehandlung mit peg-IFN + Ribavirin +/- Sofosbuvir oder mit Sofosbuvir + Ribavirin in Betracht gezogen werden.

Patienten mit HIV-1-Koinfektion
Folgen Sie den Dosierungsempfehlungen in den Tabellen 1 und 2. Hinsichtlich der
Dosierungsempfehlungen mit antiviralen Wirkstoffen gegen HIV, siehe Abschnitt 4.5.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Maviret bei Kindern, die jünger als 3 Jahren sind oder ein
Körpergewicht von unter 12 kg haben, ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Maviret in überzogener Granulatform ist für Kinder im Alter von 3 bis unter 12 Jahren mit einem Körpergewicht von 12 kg bis unter 45 kg bestimmt. Gewichtsabhängige Dosierungsanweisungen sind der Fachinformation für überzogenes Maviret-Granulat in Beuteln zu entnehmen. Da die Formulierungen ein unterschiedliches pharmakokinetisches Profil aufweisen, sind die Tabletten und das überzogene Granulat nicht austauschbar. Daher ist ein vollständiger Behandlungszyklus mit derselben Formulierung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten im Ganzen und gemeinsam mit einer Mahlzeit zu
schlucken. Die Tabletten sind nicht zu kauen, zu zerstoßen bzw. zu zerbrechen, da dies die
Bioverfügbarkeit der Wirkstoffe verändern kann (siehe Abschnitt 5.2).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

Gleichzeitige Anwendung mit Atazanavir enthaltenden Arzneimitteln, Atorvastatin, Simvastatin, Dabigatranetexilat, ethinylestradiolhaltigen Arzneimitteln, starken P-gp- und CYP3A-Induktoren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Johanniskraut (Hypericum perforatum), Phenobarbital, Phenytoin und Primidon) (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus

Während oder nach der Behandlung mit direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen wurden Fälle einer Hepatitis-B-Virus(HBV)-Reaktivierung berichtet. Manche dieser Fälle waren tödlich. Alle Patienten sollten vor dem Beginn der Behandlung auf eine vorliegende HBV-Infektion untersucht werden.

HBV/HCV-koinfizierte Patienten haben das Risiko einer HBV-Reaktivierung und sollten daher nach den aktuellen klinischen Leitlinien überwacht und behandelt werden.

Leberfunktionsstörung

Es wird nicht empfohlen, Maviret bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) anzuwenden. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) ist Maviret kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Patienten, bei denen eine Vorbehandlung mit einem NS5A- und/oder einem NS3/4A-Inhibitor versagt hat

In den Studien MAGELLAN-1 und B16-439 wurden Genotyp-1-infizierte (und eine sehr begrenzte Anzahl an Genotyp-4-infizierten) Patienten mit einem vorausgegangenen Versagen unter einem Therapieregime untersucht, das eine Resistenz gegenüber Glecaprevir/Pibrentasvir verursacht haben könnte (Abschnitt 5.1). Das Risiko eines Versagens war erwartungsgemäß bei denen am höchsten, die mit beiden Klassen vorbehandelt waren. Ein Resistenzalgorithmus, der das Risiko eines Versagens auf der Basis der Baseline-Resistenzen vorhersagen kann, ist nicht bekannt. Im Allgemeinen wurde eine Akkumulation von Resistenzen gegen beide Klassen bei Patienten festgestellt, die bei der Re-Therapie mit Glecaprevir/Pibrentasvir in der MAGELLAN-1-Studie versagt hatten. Es gibt keine Daten zur Re-Therapie von Patienten mit den Genotypen 2, 3, 5 oder 6. Maviret wird für eine Re-Therapie von Patienten, die mit NS3/4A- und/oder mit NS5A-Inhibitoren vorbehandelt sind, nicht empfohlen.

Arzneimittelwechselwirkungen

Bei verschiedenen Arzneimitteln wird eine gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen, wie in
Abschnitt 4.5 dargestellt.

Anwendung bei Patienten mit Diabetes

Bei Diabetikern kann es nach Einleitung einer direkt wirkenden antiviralen (DAA) Behandlung gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV) zu einer verbesserten Kontrolle des Blutzuckerspiegels und damit potenziell zu einer symptomatischen Hypoglykämie kommen. Zu Beginn der direkt wirkenden antiviralen Therapie – insbesondere in den ersten 3 Monaten – ist der Blutzuckerspiegel diabetischer Patienten engmaschig zu überwachen. Bei Bedarf sind Änderungen der Diabetes-Arzneimittel vorzunehmen. Der für die Diabetes-Behandlung des Patienten zuständige Arzt sollte bei Einleitung einer direkt wirkenden antiviralen Therapie hiervon in Kenntnis gesetzt werden.

Lactose

Maviret enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette. Das heißt, es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Möglichkeit, dass Maviret andere Arzneimittel beeinflusst

Glecaprevir und Pibrentasvir sind Inhibitoren des P-Glycoproteins (P-gp), des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP) und des Organo-Anion-Transporters (Organic Anion Transporting Polypeptide, OATP) 1B1/3. Die gleichzeitige Anwendung mit Maviret kann die Plasmakonzentration von Arzneimitteln erhöhen, die Substrate von P-gp (z. B. Dabigatranetexilat, Digoxin), BCRP (z. B. Rosuvastatin) oder OATP1B1/3 (z. B. Atorvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Rosuvastatin, Simvastatin) sind. Für spezifische Empfehlungen hinsichtlich der Wechselwirkungen mit sensitiven Substraten von P-gp, BCRP, OATP1B1/3, siehe Tabelle 3. Bei anderen P-gp-, BCRP- oder OATP1B1/3-Substraten kann eine Dosisanpassung notwendig sein.

Glecaprevir und Pibrentasvir sind in vivo schwache Inhibitoren des Cytochroms P450 (CYP) 3A und der Uridin-Glucuronosyltransferase (UGT) 1A1. Bei der gleichzeitigen Anwendung mit Maviret wurden für sensitive Substrate von CYP3A (Midazolam, Felodipin) oder UGT1A1 (Raltegravir) keine klinisch signifikanten Erhöhungen der Exposition beobachtet.

Glecaprevir und Pibrentasvir inhibieren beide in vitro den Salztransporter BSEP (Bile Salt Export
Pump).

Eine signifikante Hemmung von CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9,
UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 oder MATE2K wird nicht erwartet.

Mit Vitamin-K-Antagonisten behandelte Patienten

Da sich die Leberfunktion während der Behandlung mit Maviret ändern kann, wird eine engmaschige Überwachung des INR-Wertes (International Normalised Ratio, INR) empfohlen.

Möglichkeit, dass andere Arzneimittel Maviret beeinflussen

Anwendung mit starken P-gp-/CYP3A-Induktoren
Arzneimittel, die starke P-gp- und CYP3A-Induktoren sind (z. B. Rifampicin, Carbamazepin,
Johanniskraut (Hypericum perforatum), Phenobarbital, Phenytoin und Primidon), können die
Plasmakonzentrationen von Glecaprevir und Pibrentasvir signifikant erniedrigen und zu einem
verringerten therapeutischen Effekt von Maviret oder dem Verlust des virologischen Ansprechens
führen. Die gleichzeitige Anwendung derartiger Arzneimittel mit Maviret ist kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung von Maviret mit Arzneimitteln, die mittelstarke P-gp- und CYP3A-Induktoren sind (z. B. Oxcarbazepin, Eslicarbazepin, Lumacaftor, Crizotinib), können die Plasmakonzentrationen von Glecaprevir und Pibrentasvir verringern. Die gleichzeitige Anwendung mit mittelstarken Induktoren wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4.).

Glecaprevir und Pibrentasvir sind Substrate der Effluxtransporter P-gp und/oder BCRP. Glecaprevir ist zusätzlich ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1/3. Die gleichzeitige Anwendung von Maviret mit Arzneimitteln, die P-gp und BCRP inhibieren (z. B. Ciclosporin,

Cobicistat, Dronedaron, Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir), kann die Elimination von Glecaprevir und Pibrentasvir verlangsamen und dadurch die Plasmaexposition der antiviralen Wirkstoffe erhöhen. Arzneimittel, die OATP1B1/3 hemmen (z. B. Elvitegravir, Ciclosporin, Darunavir, Lopinavir), erhöhen die systemische Konzentration von Glecaprevir.

Bekannte und andere mögliche Arzneimittelwechselwirkungen

In Tabelle 3 wird die Wirkung des Mittelwertverhältnisses der kleinsten Quadrate (Least-Squares
Means Ratio, 90 %-Konfidenzintervall) auf die Konzentration von Maviret sowie einiger
gebräuchlicher Begleitmedikationen dargestellt. Die Richtung des Pfeils zeigt die Richtung der
Veränderung der Exposition (Cmax, AUC und Cmin) von Glecaprevir, Pibrentasvir und der

DAA = direkt wirkender antiviraler Wirkstoff
a. Die Wirkung von Rifampicin auf Glecaprevir und Pibrentasvir 24 Stunden nach der letzten
Rifampicin-Dosis.

b. Es wird die Wirkung von Atazanavir und Ritonavir auf die erste Dosis Glecaprevir und Pibrentasvir berichtet.

c. HCV-infizierte Transplantatempfänger, die eine mediane Ciclosporin-Dosis von 100 mg pro Tag erhielten, hatten eine 2,4-fach höhere Glecaprevir-Exposition als jene, die kein Ciclosporin erhielten.

Weitere Arzneimittelwechselwirkungsstudien wurden mit den folgenden Arzneimitteln durchgeführt und zeigten keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen mit Maviret: Abacavir, Amlodipin, Buprenorphin, Koffein, Dextromethorphan, Dolutegravir, Emtricitabin, Felodipin, Lamivudin, Lamotrigin, Methadon, Midazolam, Naloxon, Norethindron oder andere Kontrazeptiva mit Progestin als alleinigen Wirkstoff, Rilpivirin, Tenofoviralafenamid und Tolbutamid.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Glecaprevir oder Pibrentasvir bei Schwangeren vor.

Studien mit Glecaprevir oder Pibrentasvir an Ratten/Mäusen weisen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Effekte in Bezug auf die Reproduktion hin. Bei Kaninchen wurde unter Glecaprevir maternale Toxizität, die mit einem Verlust des Embryos/Fötus assoziiert ist, beobachtet. Aufgrund dieser maternalen Toxizität kann die embryo-fötale Toxizität von Glecaprevir bei klinischen Expositionen in dieser Spezies nicht beurteilt werden (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen wird die Anwendung von Maviret in der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Glecaprevir oder Pibrentasvir in die Muttermilch übergehen. Die zur
Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten an Tieren haben gezeigt, dass Glecaprevir und
Pibrentasvir in die Milch übergehen (für Details siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für den Säugling
kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss abgewogen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist
oder ob auf die Behandlung mit Maviret verzichtet werden soll/die Behandlung mit Maviret zu
unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der
Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Glecaprevir und/oder Pibrentasvir auf die Fertilität beim
Menschen vor. Tierexperimentelle Studien zeigen bei höheren Expositionen als den humanen
therapeutischen Expositionen keinen Hinweis auf schädigende Wirkungen von Glecaprevir oder
Pibrentasvir auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Maviret hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die
Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In gepoolten klinischen Phase-II- und Phase-III-Studien mit erwachsenen Studienteilnehmern, die Maviret bei einer chronischen HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 erhielten, waren die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen (Häufigkeit ≥ 10 %) Kopfschmerzen und Fatigue. Weniger als 0,1 % der Studienteilnehmer, die mit Maviret behandelt wurden, hatten schwerwiegende Nebenwirkungen (transitorische ischämische Attacke). Der Anteil an Studienteilnehmern, die die Behandlung mit Maviret aufgrund von Nebenwirkungen dauerhaft abbrachen, betrug 0,1 %.

In einer klinischen Phase-IIIb-Studie mit erwachsenen Studienteilnehmenden, die Maviret zur Behandlung einer akuten HCV-Infektion der Genotypen 1, 2, 3 oder 4 erhielten, waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 2 %) Fatigue, Asthenie und Kopfschmerzen, die jeweils bei weniger als 4 % der Studienteilnehmenden auftraten. Keiner der mit Maviret behandelten Studienteilnehmenden hatte eine schwere Nebenwirkung; bei keinem Studienteilnehmenden wurde die Behandlung wegen einer Nebenwirkung abgebrochen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in Zulassungsstudien der Phase II und III bei chronisch HCV-infizierten Erwachsenen mit oder ohne Zirrhose beobachtet, die über 8, 12 oder 16 Wochen, bzw. nach Markteinführung, mit Maviret behandelt wurden (Tabelle 4). Die Nebenwirkungen sind nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) oder nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 4: Nebenwirkungen, die für Maviret identifiziert wurden

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Chronische HCV-Infektion

Nebenwirkungen bei Studienteilnehmern mit schwerer Nierenfunktionsstörung, einschließlich
dialysepflichtiger Studienteilnehmer

Die Sicherheit von Maviret bei Studienteilnehmern mit einer chronischen Nierenerkrankung (einschließlich Dialysepatienten) und einer chronischen HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 mit kompensierter Lebererkrankung (mit oder ohne Zirrhose) wurde bei Erwachsenen in EXPEDITION-4 (n = 104) und in EXPEDITION-5 (n = 101) untersucht. Die häufigsten Nebenwirkungen bei Studienteilnehmern mit schwerer Nierenfunktionsstörung waren Pruritus (17 %) und Fatigue (12 %) in EXPEDITION-4 und Pruritus (14,9 %) in EXPEDITION-5.

Nebenwirkungen bei Studienteilnehmern mit Leber- oder Nierentransplantat

Die Sicherheit von Maviret wurde bei 100 erwachsenen Leber- oder Nierentransplantatempfängern mit einer chronischen HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4 oder 6 ohne Zirrhose untersucht (MAGELLAN-2). Das allgemeine Sicherheitsprofil bei Transplantatempfängern war vergleichbar mit dem der Studienteilnehmer in den Phase-II- und -III-Studien. Nebenwirkungen, die bei ≥ 5 % der Studienteilnehmer, die mit Maviret über 12 Wochen behandelt wurden, beobachtet wurden, waren Kopfschmerzen (17 %), Fatigue (16 %), Übelkeit (8 %) und Pruritus (7 %).

Sicherheit bei HCV/HIV-1-koinfizierten Studienteilnehmern
Das allgemeine Sicherheitsprofil bei HCV/HIV-1-koinfizierten erwachsenen Studienteilnehmern
(ENDURANCE-1 und EXPEDITION-2) war mit dem der HCV-monoinfizierten erwachsenen
Studienteilnehmer vergleichbar.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Maviret bei HCV-GT1-6-infizierten Jugendlichen basiert auf Daten aus einer
offenen Phase-II-/III-Studie mit 47 Studienteilnehmern im Alter von 12 bis < 18 Jahren, die mit
Maviret über 8 oder 16 Wochen behandelt wurden (DORA Teil 1). Die Nebenwirkungen waren
vergleichbar mit denen aus klinischen Studien mit Maviret bei Erwachsenen.

Bilirubinanstieg im Serum Bei 1,3 % der Studienteilnehmer wurden Anstiege des Gesamtbilirubins von mindestens 2-fach über dem oberen normalen Grenzwert (Upper Limit of Normal, ULN) beobachtet aufgrund einer Glecaprevir-vermittelten Inhibition der Bilirubintransporter und des Bilirubinmetabolismus. Anstiege des Bilirubins waren asymptomatisch, vorübergehend und traten typischerweise früh während der Behandlung auf. Anstiege des Bilirubins waren überwiegend indirekt und nicht assoziiert mit ALT-Anstiegen. Direkte Hyperbilirubinämie wurde bei 0,3 % der Studienteilnehmer berichtet.

Akute HCV-Infektion

Insgesamt war das beobachtete Sicherheitsprofil bei mit Maviret behandelten Studienteilnehmenden mit akuter HCV-Infektion mit dem beobachteten Sicherheitsprofil bei Studienteilnehmenden mit chronischer HCV-Infektion konsistent. Es wurden keine neuen Sicherheitsbefunde identifiziert.

Sicherheit bei HCV/HIV-1-koinfizierten Studienteilnehmenden

Das allgemeine Sicherheitsprofil bei erwachsenen Studienteilnehmenden mit HCV/HIV-1-Koinfektion war vergleichbar mit dem beobachteten Sicherheitsprofil bei erwachsenen Probanden mit HCV-Monoinfektion.

Leberwerte

Erhöhungen des Gesamtbilirubins von mehr als dem 1,5-Fachen der oberen Normgrenze (ULN) wurden bei 5,3 % der mit Maviret behandelten erwachsenen Studienteilnehmenden beobachtet. Bei erwachsenen Studienteilnehmenden mit einem Bilirubinanstieg traten keine gleichzeitigen Anstiege von ALT oder AST oder Anzeichen einer Leberdekompensation oder eines Leberversagens auf und diese Laborbefunde führten nicht zum Abbruch der Behandlung. Alle Probanden mit einem Ausgangs-ALT-Wert von mehr als dem 3-Fachen der ULN verbesserten sich bis zum letzten Behandlungsbesuch gegenüber dem Ausgangswert.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über

Die höchste dokumentierte Dosis, die gesunden Freiwilligen gegeben wurde, betrug für Glecaprevir 1 200 mg einmal täglich über 7 Tage und für Pibrentasvir 600 mg einmal täglich über 10 Tage.

Asymptomatische ALT-Anstiege im Serum (> 5x ULN) wurden bei 1 von 70 gesunden Studienteilnehmern nach mehrfacher Dosierung von Glecaprevir (700 mg oder 800 mg) bei einmal täglicher Einnahme für ≥ 7 Tage beobachtet. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient auf alle Anzeichen und Symptome von Toxizitäten überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8). Eine geeignete Symptombehandlung muss umgehend begonnen werden. Glecaprevir und Pibrentasvir werden durch Hämodialyse nicht signifikant aus dem Körper entfernt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung; direkt wirkende

antivirale Mittel, ATC-Code: J05AP57

Wirkmechanismus

Bei Maviret handelt es sich um eine Fixdosiskombination aus zwei pangenotypischen, direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen, Glecaprevir (NS3/4A-Proteaseinhibitor) und Pibrentasvir (NS5A-Inhibitor), die an mehreren Stufen des HCV-Lebenszyklus angreifen.

Glecaprevir Glecaprevir ist ein pangenotypischer Inhibitor der HCV-NS3/4A-Protease, die für die proteolytische Spaltung des HCV-codierten Polyproteins (in reife Formen der NS3-, NS4A-, NS4B-, NS5A- und NS5B-Proteine) erforderlich und für die Virusreplikation von entscheidender Bedeutung ist.

Pibrentasvir Pibrentasvir ist ein pangenotypischer Inhibitor von HCV-NS5A, das für die virale RNA-Replikation und den Aufbau von Virionen notwendig ist. Der Wirkmechanismus von Pibrentasvir wurde anhand der antiviralen Aktivität in Zellkulturen und Mapping-Studien zur Arzneimittelresistenz charakterisiert.

Antivirale Aktivität

n. v. = Keine Daten verfügbar

Resistenz

In Zellkulturen

In Zellkulturen selektierte oder für die Inhibitorklasse wichtige Aminosäuresubstitutionen in NS3 oder NS5A wurden in Replikons phänotypisch charakterisiert.

Für die HCV-Protease-Inhibitorklasse wichtige Substitutionen an den Positionen 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 oder 170 in NS3 hatten keine Auswirkung auf die Aktivität von Glecaprevir. Substitutionen an der Aminosäureposition 168 in NS3 hatten keine Auswirkung im Genotyp 2, wohingegen manche Substitutionen an der Position 168 die Empfindlichkeit gegenüber Glecaprevir um bis zu 55-fach (Genotypen 1, 3, 4) beziehungsweise um mehr als das 100-Fache (Genotyp 6) reduzierten. Einige der Substitutionen an der Position 156 reduzierten die Empfindlichkeit gegenüber Glecaprevir (Genotypen 1 bis 4) um mehr als das 100-Fache. Substitutionen an der Aminosäureposition 80 reduzierten die Empfindlichkeit gegenüber Glecaprevir nicht, außer die Q80R beim Genotyp 3a, die die Empfindlichkeit gegenüber Glecaprevir um das 21-Fache reduzierte.

Einzelne Substitutionen, die für die NS5A-Inhibitorklasse an den Positionen 24, 28, 30, 31, 58, 92 oder 93 in NS5A der Genotypen 1 – 6 wichtig sind, hatten keine Auswirkung auf die Aktivität von Pibrentasvir. Insbesondere bei Genotyp 3a hatten A30K oder Y93H keine Auswirkung auf die Aktivität von Pibrentasvir. Einige Kombinationen von Substitutionen bei den Genotypen 1a und 3a (einschließlich A30K+Y93H bei Genotyp 3a) zeigten eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Pibrentasvir. Im Genotyp-3b-Replikon reduzierte das Vorliegen der natürlich vorkommenden Polymorphismen K30 und M31 in NS5A die Empfindlichkeit gegenüber Pibrentasvir um das 24-Fache, im Vergleich zur Aktivität von Pibrentasvir im Genotyp-3a-Replikon.

In klinischen Studien mit Studienteilnehmenden mit chronischer HCV-Infektion
Studien mit therapienaiven und mit Peginterferon (peg-IFN), Ribavirin (RBV) und/oder Sofosbuvir
vorbehandelten erwachsenen Studienteilnehmern mit oder ohne Zirrhose

Bei 22 der ungefähr 2 300 mit Maviret über 8, 12 oder 16 Wochen in den Zulassungsstudien der klinischen Phase II und III behandelten Studienteilnehmer trat ein virologisches Versagen auf (2 mit Genotyp-1-, 2 mit Genotyp-2-, 18 mit Genotyp-3-Infektion).

Bei den 2 mit Genotyp 1 infizierten Studienteilnehmern mit virologischem Versagen traten bei einem Studienteilnehmer die therapiebedingten Substitutionen A156V in NS3 und Q30R/L31M/H58D in NS5A auf, und bei einem Studienteilnehmer traten Q30R/H58D in NS5A auf (Y93N lagen zu Baseline und nach Therapieende vor).

Bei den 2 mit Genotyp 2 infizierten Studienteilnehmern wurden keine therapiebedingten
Substitutionen in NS3 oder NS5A beobachtet (ein M31-Polymorphismus in NS5A lag bei beiden
Studienteilnehmern zu Therapiebeginn und nach Therapieende vor).

Bei den 18 mit Genotyp 3 infizierten Studienteilnehmern, die über 8, 12 oder 16 Wochen mit Maviret behandelt wurden und bei denen ein virologisches Versagen auftrat, wurden bei 11 Studienteilnehmern die therapiebedingten NS3-Substitutionen Y56H/N, Q80K/R, A156G oder Q168L/R beobachtet. Bei 5 Studienteilnehmern lagen A166S oder Q168R zu Therapiebeginn und nach Therapieende vor. Die therapiebedingten NS5A-Substitutionen M28G, A30G/K, L31F, P58T oder Y93H wurden bei 16 Studienteilnehmern beobachtet, und 13 Studienteilnehmer wiesen A30K (n = 9) oder Y93H (n = 5) zu Therapiebeginn und nach Therapieende auf.

Studien mit erwachsenen Studienteilnehmern mit oder ohne kompensierter Zirrhose, die mit NS3/4A-Protease- und/oder NS5A-Inhibitoren vorbehandelt waren

Bei 10 von 113 Studienteilnehmern, die im Rahmen der MAGELLAN-1-Studie über 12 oder
16 Wochen mit Maviret behandelt wurden, trat ein virologisches Versagen auf.

Bei den 10 mit Genotyp 1 infizierten Studienteilnehmern mit virologischem Versagen wurden bei 7 Studienteilnehmern die therapiebedingten NS3-Substitutionen V36A/M, R155K/T, A156G/T/V oder D168A/T nachgewiesen. Fünf der 10 wiesen Kombinationen von V36M, Y56H, R155K/T oder D168A/E in NS3 zu Therapiebeginn und nach Therapieende auf. Alle mit dem Genotyp 1 infizierten Studienteilnehmer mit virologischem Versagen wiesen eine oder mehrere NS5A-Substitutionen L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, P32-Deletion, H58C/D oder Y93H zu Therapiebeginn auf, mit zusätzlichen therapiebedingten NS5A-Substitutionen M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D oder Y93H, welche zum Zeitpunkt des Versagens bei 7 Studienteilnehmern beobachtet wurden.

Bei 13 der 177 Studienteilnehmer mit einer chronischen HCV-GT1-Infektion (alle Studienteilnehmer, bei denen ein virologisches Versagen auftrat, hatten eine GT1a-Infektion) und einer Vorbehandlung mit einem NS5A-Inhibitor + SOF, die mit Maviret in der Studie B16-439 über 12 Wochen (9 von 13) oder 16 Wochen (4 von 13) behandelt wurden, trat ein virologisches Versagen auf. Unter den 13 Studienteilnehmern, bei denen ein virologisches Versagen auftrat, wurden die therapiebedingten NS3-Substitutionen bei 4 Studienteilnehmern zum Zeitpunkt des Versagens beobachtet: A156V (n = 2) oder R155W + A156G (n = 2); bei 3 dieser 4 Studienteilnehmer trat zusätzlich eine Q80K-Substitution zu Therapiebeginn und nach Therapieende auf. 12 der 13 Studienteilnehmer hatten zu Therapiebeginn eine oder mehrere NS5A-Polymorphismen, welche an Aminosäuresignatur-Positionen detektiert wurden (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q oder Y93H/N), und bei 10 dieser 13 Studienteilnehmer entwickelten sich noch zusätzlich NS5A-Substitutionen (M28A/S/T (n = 3), Q30N (n = 1), L31M/V (n = 2), P32del (n = 1), H58D (n = 4), E62D (n = 1)) zum Zeitpunkt des Versagens.

In klinischen Studien mit Studienteilnehmenden mit akuter HCV-Infektion Bei Studienteilnehmenden, die in der klinischen Phase-IIIb-Studie (M20-350) Maviret über 8 Wochen erhielten, hatten Baseline-Polymorphismen in NS3 und/oder NS5A keinen Einfluss auf das Behandlungsergebnis; bei keinem Studienteilnehmenden kam es zu einem virologischen Versagen.

Auswirkung von HCV-Aminosäuren-Polymorphismen zu Therapiebeginn auf das Therapieansprechen

Eine gepoolte Analyse mit therapienaiven und mit pegyliertem Interferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelten erwachsenen Studienteilnehmenden mit einer chronischen HCV-Infektion, die Maviret in den klinischen Studien der Phase II und III erhielten, wurde durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen Polymorphismen zu Therapiebeginn und dem Behandlungsergebnis zu untersuchen und die bei virologischem Versagen beobachteten Substitutionen zu beschreiben. Die Polymorphismen zu Therapiebeginn im Verhältnis zu einer subtypspezifischen Referenzsequenz an den Aminosäurepositionen 155, 156 und 168 in NS3 und 24, 28, 30, 31, 58, 92 und 93 in NS5A wurden mit Hilfe einer Next-generation-Sequenzierung mit 15%iger Nachweisgrenze ausgewertet.

Polymorphismen zu Therapiebeginn wurden in NS3 bei 1,1 % (9/845), 0,8 % (3/398), 1,6 % (10/613), 1,2 % (2/164), 41,9 % (13/31) und 2,9 % (1/34) der Studienteilnehmer mit HCV-Infektion der Genotypen 1, 2, 3, 4, 5 bzw. 6 beobachtet. Polymorphismen zu Therapiebeginn wurden in NS5A bei jeweils 26,8 % (225/841), 79,8 % (331/415), 22,1 % (136/615), 49,7 % (80/161), 12,9 % (4/31) und 54,1 % (20/37) der Studienteilnehmer mit HCV-Infektion der Genotypen 1, 2, 3, 4, 5 bzw. 6 beobachtet.

Genotypen 1, 2, 4, 5 und 6: Polymorphismen zu Therapiebeginn hatten bei den Genotypen 1, 2, 4, 5 und 6 keine Auswirkung auf das Behandlungsergebnis.

Genotyp 3: Bei Studienteilnehmern, die das empfohlene Behandlungsschema erhielten (n = 313), hatte ein NS5A- (inklusive Y93H) oder ein NS3-Polymorphismus zu Therapiebeginn keinen relevanten Einfluss auf das Behandlungsergebnis. Alle Studienteilnehmer (15/15) mit Y93H und 77 % (17/22) mit A30K in NS5A zu Therapiebeginn erreichten eine SVR12. Die Gesamtprävalenz von A30K und von Y93H zu Therapiebeginn entsprach 7,0 % bzw. 4,8 %. Die Bestimmung des Einflusses von Baseline-Polymorphismen in NS5A war bei therapienaiven Studienteilnehmern mit Zirrhose und vorbehandelten Studienteilnehmern aufgrund der geringen Prävalenz von A30K (3,0 %, 4/132) und Y93H (3,8 %, 5/132) limitiert.

Kreuzresistenzen

In-vitro-Daten zeigen, dass die Mehrzahl der resistenzassoziierten Substitutionen in NS5A an den Aminosäurepositionen 24, 28, 30, 31, 58, 92 oder 93, die eine Resistenz gegen Ombitasvir, Daclatasvir, Ledipasvir, Elbasvir oder Velpatasvir bewirken, gegenüber Pibrentasvir empfindlich blieben. Einige Kombinationen der NS5A-Substitutionen an diesen Positionen zeigten eine Verringerung der Empfindlichkeit gegenüber Pibrentasvir. Glecaprevir war gegen resistenzassoziierte Substitutionen in NS5A uneingeschränkt aktiv. Pibrentasvir war gegen resistenzassoziierte Substitutionen in NS3 uneingeschränkt aktiv. Sowohl Glecaprevir als auch Pibrentasvir waren uneingeschränkt aktiv gegen Substitutionen, die mit einer Resistenz gegenüber nukleotidischen und nicht nukleotidischen NS5B-Inhibitoren assoziiert waren.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Chronische HCV-Infektion

Tabelle 7 fasst die mit Maviret durchgeführten klinischen Studien bei erwachsenen und jugendlichen Studienteilnehmern mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 zusammen.

Tabelle 7: Klinische Studien, die mit Maviret bei Studienteilnehmern mit chronischer HCV-
Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 durchgeführt wurden

TN = therapienaiv (nicht vorbehandelt), PRS-TE = therapieerfahren (vorbehandelt; dazu gehört eine frühere Behandlung, die pegIFN (oder IFN) und/oder RBV und/oder Sofosbuvir einschließt), PI = Proteaseinhibitor, CKD = chronische Nierenerkrankung (Chronic Kidney Disease) a. ENDURANCE-1 umfasste 33 Studienteilnehmer mit HIV-1-Koinfektion. DORA umfasste 2 Studienteilnehmer mit HIV-1-Koinfektion.

b. GT2 in der Studie SURVEYOR-2 Teil 1 und 2 – Maviret über 8 Wochen (n = 54) oder 12 Wochen (n = 25); GT2 in der Studie SURVEYOR-2 Teil 4 – Maviret über 8 Wochen (n = 145).

c. GT3 ohne Zirrhose in der Studie SURVEYOR-2 Teil 1 und 2 – Maviret über 8 Wochen (n = 29) oder 12 Wochen (n = 54); GT3 ohne Zirrhose in der Studie SURVEYOR-2 Teil 3 – Maviret über 12 Wochen (n = 22) oder 16 Wochen (n = 22).

d. GT3 mit Zirrhose in der Studie SURVEYOR-2 Teil 2 – Maviret über 12 Wochen (n = 24) oder 16 Wochen (n = 4); GT3 mit Zirrhose in der Studie SURVEYOR-2 Teil 3 – Maviret über 12 Wochen (n = 40) oder 16 Wochen (n = 47).

e. GT1, 4 in der Studie MAGELLAN-1 Teil 1 – Maviret über 12 Wochen (n = 22); GT1, 4 in der
Studie MAGELLAN-1 Teil 2 – Maviret über 12 Wochen (n = 44) oder 16 Wochen (n = 47).

f. VOYAGE-1 und VOYAGE-2 waren regionale Studien in Asien.

g. Maviret wird für eine Re-Therapie von Patienten, die mit NS3/4A- und/oder mit NS5A-Inhibitoren vorbehandelt sind, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

HCV-RNA-Werte im Serum wurden während der klinischen Studien mit dem Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV-Test (Version 2.0) mit einer unteren Bestimmungsgrenze (Lower Limit of Quantification, LLOQ) von 15 IE/ml gemessen (mit Ausnahme von SURVEYOR-1 und SURVEYOR-2, bei denen Roche COBAS TaqMan, ein Real-Time Reverse Transkriptase-PCR-Test (RT-PCR) V. 2.0, mit einer LLOQ von 25 IE/ml verwendet wurde). Das anhaltende virologische Ansprechen (Sustained Virologic Response, SVR12) wurde definiert als HCV-RNA-Konzentration von weniger als LLOQ 12 Wochen nach Therapieende und war in allen Studien der primäre Endpunkt zur Bestimmung der HCV-Heilungsrate.

Klinische Studien mit therapienaiven oder vorbehandelten Studienteilnehmern mit oder ohne Zirrhose

Von den 2 409 behandelten erwachsenen Studienteilnehmern mit kompensierter Lebererkrankung (mit oder ohne Zirrhose), die therapienaiv oder mit Kombinationen aus Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelt waren, betrug das mediane Alter 53 Jahre (Bereich: 19 bis 88); 73,3 % waren therapienaiv, 26,7 % waren vorbehandelt mit einer Kombination aus entweder Sofosbuvir, Ribavirin und/oder Peginterferon; 40,3 % wiesen den HCV-Genotyp 1 auf; 19,8 % wiesen den HCV-Genotyp 2 auf; 27,8 % wiesen den HCV-Genotyp 3 auf; 8,1 % wiesen den HCV-Genotyp 4 auf; 3,4 % wiesen die HCV-Genotypen 5 – 6 auf; 13,1 % waren ≥ 65 Jahre alt; 56,6 % waren männlich; 6,2 % waren Schwarze; 12,3 % hatten eine Zirrhose; 4,3 % hatten eine schwere oder terminale Nierenfunktionsstörung; 20,0 % hatten einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg pro m2; 7,7 % hatten eine HIV-1-Koinfektion und die mediane HCV-RNA-Konzentration zu Baseline betrug 6,2 log10 IE/ml.

Tabelle 8: SVR12 bei therapienaiven und mit Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandeltena erwachsenen Studienteilnehmern mit chronischer HCV-Genotyp-1-, -2-, -4-, -5- und -6-Infektion, die über den empfohlenen Zeitraum behandelt wurden (gepoolte Daten aus ENDURANCE-1b, SURVEYOR-1, -2 und EXPEDITION-1, -2b, -4 und -8)

a. Prozentualer Anteil an Studienteilnehmern, die mit Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelt waren: 26 %, 14 %, 24 %, 0 % und 13 % für die Genotypen 1, 2, 4, 5 bzw. 6. Keiner der Studienteilnehmer mit GT5 und 3 Studienteilnehmer mit GT6 waren mit Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelt.

b. Schließt insgesamt 154 Studienteilnehmer mit HIV-1-Koinfektion in ENDURANCE-1 und
EXPEDITION-2 ein, die über die empfohlene Therapiedauer behandelt wurden.

c. Relapse wird bei Studienteilnehmern mit abgeschlossener Behandlung definiert als HCV-RNA ≥ LLOQ nach dem Ansprechen auf die Behandlung zu Therapieende (End-of-Treatment-Response). d. Einschließlich der Studienteilnehmer, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen die Behandlung vorzeitig abbrachen, nicht für die Nachbeobachtung zur Verfügung standen (Lost to follow-up) oder aus der Studie ausschieden (Subject withdrawals).

Von den Genotyp-1-, -2-, -4-, -5- oder -6-infizierten Studienteilnehmern mit terminaler Nierenfunktionsstörung, die in EXPEDITION-4 aufgenommen wurden, wiesen 97,8 % (91/93) eine SVR12 und keiner ein virologisches Versagen auf.

Klinische Studie mit Studienteilnehmern mit einer Genotyp-5- oder -6-Infektion ENDURANCE-5,6 war eine offene Studie mit 84 erwachsenen HCV-GT5- (N = 23) oder -6-infizierten (N = 61) TN- oder TE-PRS-Studienteilnehmern. Patienten ohne Zirrhose wurden mit Maviret über 8 Wochen behandelt und Patienten mit kompensierter Zirrhose wurden mit Maviret über 12 Wochen behandelt. Die 84 behandelten Studienteilnehmer hatten ein medianes Alter von 59 Jahren (Bereich 24 bis 79); 27 % waren mit dem HCV-Genotyp 5 und 73 % waren mit dem HCV-Genotyp 6 infiziert; 54 % waren weiblich, 30 % waren Weiße, 68 % waren Asiaten; 90 % waren HCV TN; 11 % hatten eine kompensierte Zirrhose.

Insgesamt erreichten 97,6 % (82/84) der Studienteilnehmer eine SVR12. Dabei erreichten 95,7 % (22/23) der Studienteilnehmer mit einer GT5-Infektion und 98,4 % (60/61) der Studienteilnehmer mit einer GT6-Infektion eine SVR12. Ein TN-Studienteilnehmer mit einer GT5-Infektion ohne Zirrhose hatte einen Relapse und bei einem TN-Studienteilnehmer mit GT6-Infektion und kompensierter Zirrhose kam es zu einem virologischen Versagen unter der Therapie.

Studienteilnehmer mit Genotyp-1-, -2-, -4-, -5- oder -6-Infektion mit Zirrhose, die Maviret über
8 Wochen erhalten haben

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Maviret, das über 8 Wochen bei therapienaiven erwachsenen Studienteilnehmern mit einer kompensierten Zirrhose sowie GT 1, 2, 4, 5 oder 6 angewendet wurde, wurde in einer einarmigen, offenen Studie (EXPEDITION-8) untersucht.

Die 280 behandelten Studienteilnehmer hatten ein medianes Alter von 60 Jahren (Bereich: 34 bis 88); 81,8 % waren mit dem HCV-Genotyp 1, 10 % mit dem HCV-Genotyp 2, 4,6 % mit dem HCV-Genotyp 4, 0,4 % mit dem HCV-Genotyp 5 und 3,2 % mit dem HCV-Genotyp 6 infiziert; 60 % waren männlich; 9,6 % waren Schwarze.

Insgesamt erreichten 98,2 % (275/280) der Studienteilnehmer eine SVR12. Es kam zu keinem
virologischen Versagen.

Studienteilnehmer mit Genotyp-3-Infektion

Die Wirksamkeit von Maviret bei therapienaiven oder mit einer Kombination von Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelten Studienteilnehmern mit chronischer HCV-Infektion vom Genotyp 3 wurde in den klinischen Studien ENDURANCE-3 (therapienaive Erwachsene ohne Zirrhose), EXPEDITION-8 (therapienaive Erwachsene mit Zirrhose) und SURVEYOR-2 Teil 3 (Erwachsene mit und ohne Zirrhose und/oder vorbehandelte Studienteilnehmer) nachgewiesen.

ENDURANCE-3 war eine teilrandomisierte, offene, aktiv-kontrollierte Studie mit therapienaiven und Genotyp-3-infizierten Studienteilnehmern. Die Studienteilnehmer wurden entweder randomisiert auf Maviret über 12 Wochen oder auf die Kombination von Sofosbuvir und Daclatasvir über 12 Wochen (2 : 1); nachträglich wurde die Studie um einen (nicht randomisierten) dritten Arm mit Maviret über 8 Wochen erweitert. EXPEDITION-8 war eine einarmige, offene Studie, in der therapienaive Studienteilnehmer mit kompensierter Zirrhose und einer Genotyp-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-Infektion mit Maviret über 8 Wochen behandelt wurden. SURVEYOR-2 Teil 3 war eine offene Studie, in der die Wirksamkeit von Maviret bei vorbehandelten Studienteilnehmern mit einer Genotyp-3-Infektion ohne Zirrhose und mit kompensierter Zirrhose über 16 Wochen untersucht wurde. Von den vorbehandelten Studienteilnehmern hatten 46 % (42/91) unter einem vorangegangenen Regime mit Sofosbuvir versagt.

Tabelle 9: SVR12 bei therapienaiven, chronisch mit HCV-Genotyp 3 infizierten Studienteilnehmern ohne Zirrhose (ENDURANCE-3)

a. Relapse wird definiert als HCV-RNA ≥ LLOQ nach Ansprechen auf die Behandlung zu
Therapieende bei Studienteilnehmern mit abgeschlossener Behandlung.

b. Einschließlich der Studienteilnehmer, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen die Behandlung vorzeitig abbrachen, nicht für die Nachbeobachtung zur Verfügung standen (Lost to follow-up) oder aus der Studie ausschieden (Subject withdrawals).

In einer gepoolten Analyse mit therapienaiven erwachsenen Studienteilnehmern ohne Zirrhose (die Daten der Phase II und III einschloss) wurde die SVR12 hinsichtlich des Vorliegens von A30K zu Therapiebeginn beurteilt. Bei Studienteilnehmern mit A30K, die über 8 Wochen behandelt wurden, wurde im Vergleich zu denen, die 12 Wochen behandelt wurden, eine numerisch niedrigere SVR12-Rate erreicht [78 % (14/18) vs. 93 % (13/14)].

Tabelle 10: SVR12 bei chronisch mit HCV-Genotyp 3 infizierten Studienteilnehmern mit oder ohne Zirrhose (SURVEYOR-2 Teil 3 und EXPEDITION-8)

Von den mit Genotyp-3-infizierten Studienteilnehmern mit terminaler Nierenfunktionsstörung, die in EXPEDITION-4 aufgenommen wurden, erreichten 100 % (11/11) eine SVR12.

Studienteilnehmer mit Genotyp-3b-Infektion

Der GT3b ist ein Subtyp, der bei einer relativ kleinen Anzahl von mit HCV infizierten Patienten in China und einigen Ländern Süd- und Südostasiens, aber selten außerhalb dieser Region vorkommt. Die Studien VOYAGE-1 und VOYAGE-2 wurden in China, Singapur und Südkorea bei mit HCV vom Genotyp 1 – 6 infizierten erwachsenen Studienteilnehmern ohne Zirrhose (VOYAGE-1) oder mit kompensierter Zirrhose (VOYAGE-2), die entweder therapienaiv (TN) oder mit einer Kombination aus Interferon, Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir (TE-PRS) vorbehandelt waren, durchgeführt. Alle Studienteilnehmer ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose wurden über 8 oder 12 Wochen mit Maviret behandelt, außer GT3-TE-PRS-Studienteilnehmer, die über 16 Wochen mit Maviret behandelt wurden. Insgesamt lagen die SVR12-Raten bei 97,2 % (352/362) und 99,4 % (159/160) in VOYAGE-1 und VOYAGE-2.

Bei Studienteilnehmern mit GT3b ohne Zirrhose wurde eine numerisch niedrigere SVR12-Rate von 58,3 % (7/12) [62,5 % (5/8) für TN-Studienteilnehmer und 50 % (2/4) für TE-PRS-Studienteilnehmer] im Vergleich zu Studienteilnehmern mit GT3a ohne Zirrhose (92,9 % (13/14)) beobachtet. Drei TN-Studienteilnehmer mit GT3b hatten einen Relapse und bei zwei TE-PRS-Studienteilnehmern mit GT3b kam es zu einem virologischen Versagen unter der Therapie. Bei den Studienteilnehmern mit kompensierter Zirrhose lag die SVR12-Rate insgesamt bei GT3b-infizierten Studienteilnehmern bei 87,5 % (7/8) [85,7 % (6/7) für TN-Studienteilnehmer und 100 % (1/1) für TE-PRS-Studienteilnehmer] und 100 % (6/6) für Studienteilnehmer, die mit GT3a infiziert waren. Ein TN-Studienteilnehmer, der mit GT3b infiziert war, hatte einen Relapse.

SVR12-Rate insgesamt in klinischen Studien mit therapienaiven oder vorbehandelten erwachsenen
Studienteilnehmern mit oder ohne Zirrhose

Von den therapienaiven oder vorbehandelten (vorbehandelt mit einer Kombination aus Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir) Studienteilnehmern, die über die empfohlene Therapiedauer behandelt wurden, erreichten 97,5 % (1 395/1 431) insgesamt eine SVR12, während 0,2 % (3/1 431) während der Behandlung ein virologisches Versagen und 0,9 % (12/1 407) nach Therapieende einen Relapse aufwiesen.

Von den therapienaiven oder vorbehandelten Studienteilnehmern mit kompensierter Zirrhose, die über die empfohlene Therapiedauer behandelt wurden, erreichten 97,1 % (431/444) eine SVR12 (davon erreichten 97,7 % [335/343] der therapienaiven Studienteilnehmer eine SVR12), während 0,2 % (1/444) während der Behandlung ein virologisches Versagen und 0,9 % (4/434) nach Therapieende einen Relapse aufwiesen.

Von den therapienaiven Studienteilnehmern ohne Zirrhose, die über die empfohlene Therapiedauer von 8 Wochen behandelt wurden, erreichten 97,5 % (749/768) eine SVR12, während 0,1 % (1/768) während der Behandlung ein virologisches Versagen und 0,7 % (5/755) nach Therapieende einen Relapse aufwiesen.

Von den vorbehandelten Studienteilnehmern ohne Zirrhose, die über die empfohlene Therapiedauer behandelt wurden, erreichten 98,2 % (215/219) eine SVR12, während 0,5 % (1/219) während der Behandlung ein virologisches Versagen und 1,4 % (3/218) nach Therapieende einen Relapse aufwiesen.

Das Vorliegen einer HIV-1-Koinfektion hat die Wirksamkeit nicht beeinträchtigt. Die SVR12-Rate bei therapienaiven oder vorbehandelten HCV/HIV-1-koinfizierten Studienteilnehmern mit einer Behandlung über 8 oder 12 Wochen (jeweils ohne Zirrhose und mit kompensierter Zirrhose) betrug 98,2 % (165/168) in den Studien ENDURANCE-1 und EXPEDITION-2. Bei einem Studienteilnehmer (0,6 %, 1/168) kam es während der Behandlung zu einem virologischen Versagen und kein Studienteilnehmer (0 %, 0/166) zeigte einen Relapse.

Klinische Studie mit Leber- oder Nierentransplantatempfängern

MAGELLAN-2 war eine einarmige, offene Studie, in der 100 erwachsene Studienteilnehmer nach einer Leber- oder Nierentransplantation mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1 – 6 ohne Zirrhose über 12 Wochen mit Maviret behandelt wurden. Mit Ausnahme von Genotyp-3-infizierten Studienteilnehmern, die alle therapienaiv waren, schloss die Studie therapienaive oder mit einer Kombination aus Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelte Studienteilnehmer ein.

Die 100 behandelten Studienteilnehmer hatten ein medianes Alter von 60 Jahren (Bereich: 39 bis 78); 57 % waren mit dem HCV-Genotyp 1, 13 % mit dem HCV-Genotyp 2, 24 % mit dem HCV-Genotyp 3, 4 % mit dem HCV-Genotyp 4 und 2 % waren mit dem HCV-Genotyp 6 infiziert; 75 % waren männlich; 8 % waren Schwarze; 66 % waren HCV-therapienaiv; keiner hatte eine Zirrhose und 80 % hatten bei Behandlungsbeginn einen Fibrosegrad von F0 oder F1; 80 % der Studienteilnehmer hatten vorher eine Lebertransplantation und 20 % eine Nierentransplantation. Zulässige Immunsuppressiva für die gleichzeitige Anwendung waren Ciclosporin ≤ 100 mg pro Tag, Tacrolimus, Sirolimus, Everolimus, Azathioprin, Mycophenolsäure, Prednison und Prednisolon.

Insgesamt erreichten 98,0 % (98/100) der Studienteilnehmer nach einer Transplantation eine SVR12. Es kam während der Behandlung zu einem Relapse und keinem virologischen Versagen.

Klinische Studie mit Studienteilnehmern mit eingeschränkter Nierenfunktion

EXPEDITION-5 war eine offene Studie mit 101 HCV-GT1–6-infizierten erwachsenen Studienteilnehmern ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose und chronischer Nierenerkrankung (CKD) Stadium 3b, 4 oder 5. Die Studienteilnehmer waren entweder therapienaiv oder mit einer Kombination aus Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelt und erhielten Maviret über 8, 12 oder 16 Wochen entsprechend der zugelassenen Behandlungsdauer.

Von den 101 behandelten Studienteilnehmern betrug das mediane Alter 58 Jahre (Bereich 32 – 87); 53 % waren mit dem HCV-Genotyp 1, 27 % mit dem HCV-Genotyp 2, 15 % mit dem HCV-Genotyp 3 und 4 % mit dem HCV-Genotyp 4 infiziert; 59 % waren männlich; 73 % waren Weiße;

80 % waren HCV-therapienaiv; 13 % hatten eine Zirrhose und 65 % hatten bei Behandlungsbeginn einen Fibrosegrad von F0 oder F1; 7 % waren CKD Stadium 3b; 17 % waren CKD Stadium 4 und 76 % waren CKD Stadium 5 (alle erhielten eine Dialyse); 84 Studienteilnehmer erhielten eine 8-wöchige Behandlung, 13 Studienteilnehmer erhielten eine 12-wöchige Behandlung und 4 Studienteilnehmer erhielten eine 16-wöchige Behandlung.

Insgesamt erreichten 97 % (98/101) der Studienteilnehmer eine SVR12. Es kam zu keinem
virologischen Versagen.

Dauer eines anhaltenden virologischen Ansprechens (Sustained Virologic Response, SVR)

In einer Langzeit-Follow-up-Studie (M13-576) konnten 99,5 % (374/376) der erwachsenen Studienteilnehmer, die in vorherigen klinischen Studien mit Maviret eine SVR12 erreicht hatten, die SVR bis zu ihrer letzten Nachbeobachtungsvisite beibehalten (mediane Nachbeobachtungsdauer:

35,5 Monate): 100 %, 99,6 % und 95,8 % der Studienteilnehmer, die eine 8-, 12- bzw. 16-wöchige Maviret-Therapie erhalten hatten. Von den 2 Probanden, die die SVR nicht beibehalten konnten, erlitt einer 390 Tage nach der Maviret-Therapie einen späten Rückfall, und bei dem anderen Probanden kam es zu einer Re-Infektion mit einem anderen HCV-Genotyp.

Ältere Patienten

Klinische Studien mit Maviret umfassten 328 Studienteilnehmende mit einem Alter von mindestens 65 Jahren (13,8 % der Gesamtanzahl aller Studienteilnehmende). Die Ansprechrate bei Studienteilnehmern ≥ 65 Jahren war in allen Behandlungsgruppen gleich der der Studienteilnehmende < 65 Jahren.

Akute HCV-Infektion

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Maviret bei Studienteilnehmenden mit dokumentierter akuter HCV-Infektion wurde in M20-350 untersucht, einer einarmigen, offenen Studie mit 286 Erwachsenen, die therapienaiv für die aktuelle Infektion waren und Maviret über 8 Wochen erhielten (siehe Tabelle 11).

Das mediane Alter betrug 43 Jahre (Bereich: 20 bis 78); 82 % wiesen keine Vorgeschichte einer früheren HCV-Infektion auf; 64 % hatten HCV-Genotyp 1, 4 % HCV-Genotyp 2, 13 % HCV-Genotyp 3 und 19 % HCV-Genotyp 4; 6 % waren ≥ 65 Jahre alt; 89 % waren männlich; 11 % waren Schwarz; 2 % hatten eine Zirrhose; 50 % hatten eine HIV-Koinfektion; 9 % hatten einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m²; und der mediane HCV-RNA-Ausgangswert betrug 5,4 log10 IU/mL. Die gesamte SVR12-Rate betrug 96,2 % (275/286); bei keinem Probanden trat ein virologisches Versagen auf.

Die SVR12-Rate betrug 97,2 % (138/142) bei Probanden mit HCV/HIV-1-Koinfektion und 95,1 % (137/144) bei Probanden mit HCV-Monoinfektion.

Tabelle 11: Klinische Studie mit Maviret bei Studienteilnehmenden mit akuter HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3 oder 4

a. M20-350 umfasste 142 Studienteilnehmenden mit einer HIV-1-Koinfektion.

Die HCV-RNA-Werte im Serum wurden während der klinischen Studie entweder mit dem Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV-Test (Version 2.0) oder dem Roche Cobas 6800 Test gemessen; beide haben eine untere Quantifizierungsgrenze (LLOQ) von 15 IU/mL. SVR12, definiert als HCV-RNA unterhalb der LLOQ 12 Wochen nach Beendigung der Behandlung, war der primäre Endpunkt zur Bestimmung der HCV-Heilungsrate.

Ältere Patienten

Die Studie umfasste 16 Studienteilnehmende im Alter von 65 Jahren und älter (5,6 % der Gesamtzahl der Studienteilnehmenden). Die beobachtete Ansprechrate bei Probanden im Alter von ≥ 65 Jahren war ähnlich wie bei Probanden unter 65 Jahren.

Kinder und Jugendliche

Chronische HCV-Infektion

DORA (Teil 1) war eine offene Studie, in der die Sicherheit und Wirksamkeit bei Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit chronischer HCV-Infektion untersucht wurde, die über 8 oder 16 Wochen mit Maviret 300 mg/120 mg (drei 100-mg-/40-mg-Filmtabletten) behandelt wurden. Es wurden 47 Studienteilnehmer in DORA (Teil 1) aufgenommen. Das mediane Alter betrug 14 Jahre (Bereich: 12 bis 17); 79 % waren mit dem HCV-Genotyp 1, 6 % mit dem HCV-Genotyp 2, 9 % mit dem HCV-Genotyp 3 und 6 % mit dem HCV-Genotyp 4 infiziert; 55 % waren weiblich; 11 % waren Schwarze; 77 % waren HCV-therapienaiv; 23 % waren mit Interferon vorbehandelt; 4 % hatten eine HIV-Koinfektion; kein Studienteilnehmer hatte eine Zirrhose; das mittlere Gewicht war 59 kg (Bereich: 32 bis 109 kg).

Insgesamt erreichten 100 % (47/47) der Studienteilnehmer eine SVR12. Bei keinem Studienteilnehmer trat ein virologisches Versagen auf.

Klinische Studiendaten aus DORA Teil 2, in dem die Sicherheit und Wirksamkeit einer gewichtsabhängigen Dosierung von Maviret-Granulat über 8, 12 oder 16 Wochen bei 80 Kindern im Alter von 3 Jahren bis unter 12 Jahren untersucht wurde, sind der Fachinformation zu Maviret-Granulat zu entnehmen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften der Bestandteile von Maviret sind in Tabelle 12 aufgeführt.

Tabelle 12: Pharmakokinetische Eigenschaften der Bestandteile von Maviret bei gesunden erwachsenen Studienteilnehmern

Glecaprevir Pibrentasvir Resorption

T (h)a 5,0 5,0
max
Einfluss einer Mahlzeit (im Vergleich ↑ 83 - 163 % ↑ 40 - 53 %
zur Nüchterngabe)b

Verteilung

% gebunden an humane Plasmaproteine 97,5 > 99,9
Blut-Plasma-Verhältnis 0,57 0,62

Biotransformation

Biotransformation sekundär keiner

Elimination

Haupteliminationsweg Biliäre Exkretion Biliäre Exkretion
t1/2 (h) im Steady State 6 - 9 23 - 29
% der im Urin ausgeschiedenen Dosisc 0,7 0
% der im Stuhl ausgeschiedenen Dosisc 92,1d 96,6

Transport

Substrate der Transporter P-gp, BCRP und P-gp und nicht
OATP1B1/3 auszuschließen
BCRP
a. Mediane Tmax nach einer Einzeldosis Glecaprevir und Pibrentasvir bei gesunden
Studienteilnehmern.

b. Mittlere systemische Exposition bei mäßig oder stark fettreichen Mahlzeiten.

c. Gabe einer Einzeldosis [14C]Glecaprevir oder [14C]Pibrentasvir bei Massenbilanzstudien.

d. Oxidative Metaboliten und deren Nebenprodukte machten 26 % der radioaktiven Dosis aus. Es
wurden keine Glecaprevir-Metaboliten im Plasma beobachtet.

Bei Studienteilnehmern mit chronischer Hepatitis-C-Infektion ohne Zirrhose betrugen die geometrischen AUC24-Mittelwerte nach 3 Tagen Monotherapie entweder mit Glecaprevir 300 mg täglich (n = 6) oder Pibrentasvir 120 mg täglich (n = 8) 13 600 ng · h/ml für Glecaprevir und 459 ng · h/ml für Pibrentasvir. Die Abschätzung der pharmakokinetischen Parameter unter Verwendung populationspharmakokinetischer Modelle weist wegen der Nicht-Linearität der Dosis und der Wechselwirkungen zwischen Glecaprevir und Pibrentasvir eine inhärente Unsicherheit auf. Basierend auf populationspharmakokinetischen Modellen für Maviret bei Studienteilnehmern mit chronischer Hepatitis-C-Infektion waren die AUC24-Werte im Steady State für Glecaprevir und Pibrentasvir bei Studienteilnehmern ohne Zirrhose (n = 1 804) 4 800 bzw. 1 430 ng · h/ml, bei Studienteilnehmern mit Zirrhose (n = 280) 10 500 bzw. 1 530 ng · h/ml. Im Vergleich zu gesunden Studienteilnehmern (n = 230) waren die Abschätzungen für die Population bei HCV-infizierten Studienteilnehmern ohne Zirrhose für die AUC24,SS für Glecaprevir ähnlich (10 % Unterschied) und für Pibrentasvir 34 % niedriger.

Linearität/Nicht-Linearität

Die AUC von Glecaprevir stieg mehr als dosisproportional an (1 200 mg einmal täglich führten zu einer 516-fach höheren Exposition als 200 mg einmal täglich), was mit einer Sättigung der Aufnahme- und der Effluxtransporter zusammenhängen könnte.

Die AUC von Pibrentasvir stieg mehr als dosisproportional bei Dosierungen bis zu 120 mg an (über 10-fach höherer Anstieg der Exposition bei 120 mg einmal täglich verglichen mit 30 mg einmal täglich). Bei Dosierungen ≥ 120 mg zeigte sich aber eine lineare Pharmakokinetik. Der nicht lineare Anstieg der Exposition < 120 mg könnte mit der Sättigung der Effluxtransporter zusammenhängen.

Die Bioverfügbarkeit von Pibrentasvir ist bei gleichzeitiger Gabe mit Glecaprevir 3-fach erhöht als bei alleiniger Gabe von Pibrentasvir. Glecaprevir wird in einem geringeren Ausmaß durch die gleichzeitige Gabe mit Pibrentasvir beeinflusst.

Pharmakokinetik besonderer Patientengruppen

Ethnische Unterschiede
Es ist keine Dosisanpassung von Maviret in Abhängigkeit von der ethnischen Zugehörigkeit
notwendig.

Geschlecht oder Körpergewicht Es ist keine Dosisanpassung von Maviret in Abhängigkeit von Geschlecht oder Körpergewicht ≥ 45 kg notwendig.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung von Maviret erforderlich. Die populationspharmakokinetische Analyse von chronisch HCV-infizierten Studienteilnehmenden zeigte, dass innerhalb des analysierten Altersbereichs (12 bis 88 Jahre) das Alter keine klinisch relevante Auswirkung auf die Exposition mit Glecaprevir oder Pibrentasvir hat.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern, die 12 Jahre und älter sind oder ein Körpergewicht von mindestens 45 kg haben, ist keine Dosisanpassung von Maviret erforderlich. Die Exposition von Glecaprevir und Pibrentasvir bei Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit chronischer HCV-Infektion war vergleichbar mit derjenigen bei Erwachsenen der Phase-II-/III-Studien.

Maviret ist als Granulat für Kinder im Alter von 3 Jahren bis unter 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von 12 kg bis unter 45 kg erhältlich und wird abhängig vom Körpergewicht dosiert. Kinder, die 45 kg oder mehr wiegen, sollten die Tabletten einnehmen. Da die Formulierungen ein unterschiedliches pharmakokinetisches Profil aufweisen, sind die Tabletten und das überzogene Granulat nicht austauschbar.

Bei pädiatrischen Patienten mit akuter HCV-Infektion und pädiatrischen Patienten mit chronischer HCV-Infektion werden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Maviret-Exposition erwartet.Bei Kindern im Alter von < 3 Jahren oder mit einem Körpergewicht von unter 12 kg wurde die Pharmakokinetik von Glecaprevir und Pibrentasvir noch nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörung Die AUC von Glecaprevir und Pibrentasvir war bei nicht HCV-infizierten Studienteilnehmenden mit leichter, mittelschwerer, schwerer oder terminaler Nierenfunktionsstörung ohne Dialyse im Vergleich zu Studienteilnehmern mit normaler Nierenfunktion um ≤ 56 % erhöht. Die AUC von Glecaprevir und Pibrentasvir war mit und ohne Dialyse bei dialyseabhängigen, nicht HCV-infizierten Studienteilnehmern vergleichbar (≤ 18 % Unterschied). Bei der populationspharmakokinetischen Analyse von chronisch HCV-infizierten Studienteilnehmern wurde bei Studienteilnehmern mit terminaler Niereninsuffizienz (mit oder ohne Dialyse) im Vergleich zu Studienteilnehmern mit normaler Nierenfunktion eine 86 % höhere AUC für Glecaprevir und eine 54 % höhere AUC für Pibrentasvir beobachtet. Größere Anstiege können erwartet werden, wenn die ungebundene Konzentration berücksichtigt wird.

Insgesamt waren die Veränderungen bei einer Exposition mit Maviret bei chronisch HCV-infizierten Studienteilnehmern mit Nierenfunktionsstörung (mit oder ohne Dialyse) klinisch nicht signifikant.

Leberfunktionsstörung Bei klinischer Dosierung war die AUC von Glecaprevir bei Studienteilnehmern mit Child-Pugh A im Vergleich zu nicht HCV-infizierten Studienteilnehmern mit normaler Leberfunktion um 33 % erhöht, bei Child-Pugh-B-Studienteilnehmern um 100 % erhöht und bei Child-Pugh-C-Studienteilnehmern um das 11-Fache erhöht. Die AUC von Pibrentasvir war bei Child-Pugh-A-Patienten vergleichbar, bei Child-Pugh-B-Studienteilnehmern um 26 % erhöht und bei Child-Pugh-C-Studienteilnehmern um 114 % erhöht. Größere Anstiege können erwartet werden, wenn die ungebundene Konzentration berücksichtigt wird.

Die populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass bei Einnahme von Maviret bei chronisch HCV-infizierten Studienteilnehmern mit kompensierter Zirrhose im Vergleich zu chronisch HCV-infizierten Studienteilnehmern ohne Zirrhose die Exposition von Glecaprevir ungefähr das 2-Fache betrug und die Exposition von Pibrentasvir vergleichbar war. Der Mechanismus für die Unterschiede zwischen der Glecaprevirexposition bei Studienteilnehmern mit chronischer Hepatitis C und mit bzw. ohne Zirrhose ist nicht bekannt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Glecaprevir und Pibrentasvir zeigten keine Genotoxizität in einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Tests. Diese beinhalteten Tests zur bakteriellen Mutagenität, zu Chromosomenaberrationen an Lymphozyten aus humanem peripheren Blut sowie In-vivo-Mikronukleus-Tests an Nagern. Studien zur Karzinogenität wurden mit Glecaprevir und Pibrentasvir nicht durchgeführt.

Bei Nagern wurden keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten, die weibliche oder männliche Fertilität oder die frühe embryonale Entwicklung bis zu den höchsten untersuchten Dosen beobachtet. Die systemische Exposition (AUC) mit Glecaprevir und Pibrentasvir war ungefähr 63- bzw. 102-fach höher als die humane therapeutische Exposition.

In tierexperimentellen Reproduktionsstudien wurden keine unerwünschten Entwicklungseffekte beobachtet, wenn die Bestandteile von Maviret getrennt während der Organogenese in einer bis 53-fachen Exposition (Ratten; Glecaprevir) bzw. einer 51- und 1,5-fachen Exposition (Mäuse bzw. Kaninchen; Pibrentasvir) als die beim Menschen empfohlene Dosis von Maviret verabreicht wurden. Beim Kaninchen trat schon bei vergleichbar humantherapeutischen Expositionen maternale Toxizität auf (Anorexie, geringeres Körpergewicht und geringerer Zuwachs des Körpergewichts), die mit Embryo- bzw. Fetotoxizität (Anstieg der Abgänge nach Einnistung und Anstieg der Anzahl an Resorptionen und Abfall des mittleren fetalen Körpergewichts) assoziiert war. Deshalb kann die embryo-fötale Toxizität von Glecaprevir bei klinischen Expositionen in dieser Spezies nicht beurteilt werden. Bei keiner der beiden Substanzen traten in Studien mit Nagern zur peri-/postnatalen Entwicklung, in denen die maternale systemische Exposition (AUC) mit Glecaprevir und Pibrentasvir ungefähr das 47- bzw. 74-Fache der klinischen Exposition war, schädliche Effekte auf. Bei laktierenden Ratten war unverändertes Glecaprevir der Hauptbestandteil der Milch und es wurde kein negativer Effekt auf die säugenden Jungtiere gesehen. Bei laktierenden Ratten war Pibrentasvir der einzige Bestandteil, der in der Milch gemessen wurde, und hatte keinen Einfluss auf die säugenden Jungtiere.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Copovidon (K-Wert 28)
Tocofersolan
Hochdisperses Siliciumdioxid
Propylenglycolmonocaprylat (Typ II)
Croscarmellose-Natrium
Natriumstearylfumarat

Filmüberzug

Hypromellose 2910 (E464)
Lactose-Monohydrat
Titandioxid
Macrogol (3350)
Eisen(III)-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PE/PCTFE-Aluminiumfolienblisterpackung.

Packung mit 84 (4 Kartons à 21 Tabletten) Filmtabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstraße
67061 Ludwigshafen
Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/17/1213/001

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. Juli 2017

Datum der letzten Verlängerung: 22. März 2022

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Maviret 50 mg/20 mg überzogenes Granulat im Beutel

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder Beutel enthält 50 mg Glecaprevir und 20 mg Pibrentasvir.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jeder Beutel mit überzogenem Granulat enthält 26 mg Lactose (als Monohydrat) und 4 mg

Propylenglycol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Überzogenes Granulat
Rosafarbenes und gelbes Granulat.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Maviret überzogenes Granulat wird bei Kindern im Alter von 3 Jahren und älter zur Behandlung der akuten und chronischen Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion angewendet (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Maviret sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit einer HCV-Infektion eingeleitet und überwacht werden.

Dosierung

Kinder im Alter von 3 Jahren bis unter 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von 12 kg bis unter 45 kg Die empfohlene Behandlungsdauer für Maviret bei Patienten mit den HCV-Genotypen 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 und einer kompensierten Lebererkrankung (mit oder ohne Zirrhose) sind in Tabelle 1 und Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 3 zeigt die Anzahl der Beutel und die gewichtsabhängige Dosis für Kinder. Der Inhalt der Beutel sollte einmal täglich zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Tabelle 1: Empfohlene Behandlungsdauer für Maviret bei therapienaiven Patientena

Empfohlene Behandlungsdauer Genotyp Ohne Zirrhose Zirrhose

GT 1, 2, 3, 4, 5, 6 8 Wochen 8 Wochen

a. Patienten, die für die aktuelle Infektion keine Behandlung erhalten haben

Tabelle 2: Empfohlene Behandlungsdauer für Maviret bei Patienten, bei denen eine Vorbehandlung mit peg-IFN + Ribavirin +/- Sofosbuvir oder mit Sofosbuvir + Ribavirin versagt hata

Genotyp Empfohlene Behandlungsdauer

Ohne Zirrhose Zirrhose

GT 1, 2, 4 – 6 8 Wochen 12 Wochen

GT 3 16 Wochen 16 Wochen

a. Patienten, bei denen die Behandlung der aktuellen Infektion fehlgeschlagen ist

Für Patienten, bei denen eine Vorbehandlung mit einem NS3/4A- und/oder einem NS5A-Inhibitor
versagt hat, siehe Abschnitt 4.4.

Tabelle 3: Empfohlene Dosis für Kinder im Alter von 3 bis unter 12 Jahren

Körpergewicht Kind Anzahl der Beutel einmal täglich (kg) (Glecaprevir + Pibrentasvir)

≥ 12 kg bis < 20 kg 3 Beutel (150 mg + 60 mg)
≥ 20 kg bis < 30 kg 4 Beutel (200 mg + 80 mg)
≥ 30 kg bis < 45 kg 5 Beutel (250 mg + 100 mg)

Für Kinder mit einem Körpergewicht von 45 kg oder mehr sollte die Erwachsenendosis der Maviret-Tabletten angewendet werden. Dosierungshinweise sind der Fachinformation zu Maviret-Filmtabletten zu entnehmen.

Versäumte Einnahme Wird die Einnahme einer Dosis von Maviret versäumt, kann die verordnete Dosis innerhalb von 18 Stunden nach dem eigentlichen Einnahmezeitpunkt eingenommen werden. Sind mehr als 18 Stunden seit der üblichen Einnahmezeit von Maviret vergangen, sollte die versäumte Dosis nicht eingenommen werden und der Patient sollte die nächste Dosis gemäß dem üblichen Dosierungsschema einnehmen. Patienten sollten angewiesen werden, keine doppelte Dosis einzunehmen.

Tritt innerhalb von 3 Stunden nach der Einnahme Erbrechen auf, sollte eine weitere Dosis von Maviret eingenommen werden. Tritt nach mehr als 3 Stunden nach der Einnahme Erbrechen auf, so ist eine weitere Dosis von Maviret nicht erforderlich.

Nierenfunktionsstörung Bei Patienten mit jeglichem Grad einer Nierenfunktionsstörung, einschließlich Dialysepatienten, ist keine Dosisanpassung von Maviret erforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Leberfunktionsstörung Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) ist keine Dosisanpassung von Maviret erforderlich. Maviret wird bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) nicht empfohlen und ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Leber- oder nierentransplantierte Patienten Eine 12-wöchige Behandlungsdauer für leber- oder nierentransplantierte Patienten mit oder ohne Zirrhose wurde untersucht und wird empfohlen (siehe Abschnitt 5.1). Eine 16-wöchige Behandlungsdauer sollte bei Genotyp-3-infizierten Patienten mit einer Vorbehandlung mit peg-IFN + Ribavirin +/- Sofosbuvir oder mit Sofosbuvir + Ribavirin in Betracht gezogen werden.

Patienten mit HIV-1-Koinfektion
Folgen Sie den Dosierungsempfehlungen in den Tabellen 1 und 2. Hinsichtlich der
Dosierungsempfehlungen mit antiviralen Wirkstoffen gegen HIV, siehe Abschnitt 4.5.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Maviret bei Kindern unter 3 Jahren oder mit einem Körpergewicht von unter 12 kg sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Kinder, die 45 kg oder mehr wiegen, sollten die Tabletten einnehmen. Da die Formulierungen ein unterschiedliches pharmakokinetisches Profil aufweisen, sind die Tabletten und das überzogene Granulat nicht austauschbar. Daher ist ein vollständiger Behandlungszyklus mit derselben Formulierung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

• Die Patienten sind anzuweisen, die empfohlene Dosis Maviret einmal täglich mit einer Mahlzeit einzunehmen.
• Das Granulat für die gesamte Tagesdosis (der gesamte Inhalt der erforderlichen Anzahl Beutel, rosafarbenes und gelbes Granulat) wird auf eine kleine Menge eines weichen Nahrungsmittels mit niedrigem Wassergehalt gestreut, das an einem Löffel haften bleibt und ohne Kauen geschluckt werden kann (z. B. Erdnussbutter, Nuss-Nougat-Creme, Frischkäse, dicke Marmelade oder griechischer Joghurt).
• Flüssigkeiten oder Lebensmittel, die vom Löffel tropfen oder gleiten könnten, sollten nicht verwendet werden, da sich das Arzneimittel sonst schnell auflöst und weniger wirksam werden kann.
• Die Mischung aus Nahrungsmittel und Granulat ist umgehend zu schlucken; das Granulat darf nicht zerdrückt oder gekaut werden.
• Maviret-Granulat darf nicht über enterale Ernährungssonden verabreicht werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

Gleichzeitige Anwendung mit Atazanavir enthaltenden Arzneimitteln, Atorvastatin, Simvastatin, Dabigatranetexilat, ethinylestradiolhaltigen Arzneimitteln, starken P-gp- und CYP3A-Induktoren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Johanniskraut (Hypericum perforatum), Phenobarbital, Phenytoin und Primidon) (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus

Während oder nach der Behandlung mit direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen wurden Fälle einer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Reaktivierung berichtet. Manche dieser Fälle waren tödlich. Alle Patienten sollten vor dem Beginn der Behandlung auf eine vorliegende HBV-Infektion untersucht werden.

HBV/HCV-koinfizierte Patienten haben das Risiko einer HBV-Reaktivierung und sollten daher nach den aktuellen klinischen Leitlinien überwacht und behandelt werden.

Leberfunktionsstörung

Es wird nicht empfohlen, Maviret bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) anzuwenden. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) ist Maviret kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Patienten, bei denen eine Vorbehandlung mit einem NS5A- und/oder einem NS3/4A-Inhibitor versagt hat

In den Studien MAGELLAN-1 und B16-439 wurden Genotyp-1-infizierte (und eine sehr begrenzte Anzahl an Genotyp-4-infizierten) Patienten mit einem vorausgegangenen Versagen unter einem Therapieregime untersucht, das eine Resistenz gegenüber Glecaprevir/Pibrentasvir verursacht haben könnte (Abschnitt 5.1). Das Risiko eines Versagens war erwartungsgemäß bei denen am höchsten, die mit beiden Klassen vorbehandelt waren. Ein Resistenzalgorithmus, der das Risiko eines Versagens auf der Basis der Baseline-Resistenzen vorhersagen kann, ist nicht bekannt. Im Allgemeinen wurde eine Akkumulation von Resistenzen gegen beide Klassen bei Patienten festgestellt, die bei einer erneuten Therapie mit Glecaprevir/Pibrentasvir in der MAGELLAN-1-Studie versagt hatten. Es gibt keine Daten zur Re-Therapie von Patienten mit den Genotypen 2, 3, 5 oder 6. Maviret wird für eine Re-Therapie von Patienten, die mit NS3/4A- und/oder mit NS5A-Inhibitoren vorbehandelt sind, nicht empfohlen.

Arzneimittelwechselwirkungen

Bei verschiedenen Arzneimitteln wird eine gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen, wie in
Abschnitt 4.5 dargestellt.

Anwendung bei Patienten mit Diabetes

Bei Diabetikern kann es nach Einleitung einer direkt wirkenden antiviralen (DAA) Behandlung gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV) zu einer verbesserten Kontrolle des Blutzuckerspiegels und damit potenziell zu einer symptomatischen Hypoglykämie kommen. Zu Beginn der direkt wirkenden antiviralen Therapie – insbesondere in den ersten 3 Monaten – ist der Blutzuckerspiegel diabetischer Patienten engmaschig zu überwachen. Bei Bedarf sind Änderungen der Diabetes-Arzneimittel vorzunehmen. Der für die Diabetes-Behandlung des Patienten zuständige Arzt sollte bei Einleitung einer direkt wirkenden antiviralen Therapie hiervon in Kenntnis gesetzt werden.

Lactose

Maviret-Granulat enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,
vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel
nicht einnehmen.

Propylenglycol

Jeder Beutel dieses Arzneimittels enthält 4 mg Propylenglycol.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Beutel. Das heißt, es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Möglichkeit, dass Maviret andere Arzneimittel beeinflusst

Glecaprevir und Pibrentasvir sind Inhibitoren des P-Glycoproteins (P-gp), des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP) und des Organo-Anion-Transporters (Organic Anion Transporting Polypeptide, OATP) 1B1/3. Die gleichzeitige Anwendung mit Maviret kann die Plasmakonzentration von Arzneimitteln erhöhen, die Substrate von P-gp (z. B. Dabigatranetexilat, Digoxin), BCRP (z. B. Rosuvastatin) oder OATP1B1/3 (z. B. Atorvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Rosuvastatin, Simvastatin) sind. Für spezifische Empfehlungen hinsichtlich der Wechselwirkungen mit sensitiven Substraten von P-gp, BCRP, OATP1B1/3, siehe Tabelle 4. Bei anderen P-gp-, BCRP- oder OATP1B1/3-Substraten kann eine Dosisanpassung notwendig sein.

Glecaprevir und Pibrentasvir sind in vivo schwache Inhibitoren des Cytochroms P450 (CYP) 3A und der Uridin-Glucuronosyltransferase (UGT) 1A1. Bei der gleichzeitigen Anwendung mit Maviret wurden für sensitive Substrate von CYP3A (Midazolam, Felodipin) oder UGT1A1 (Raltegravir) keine klinisch signifikanten Erhöhungen der Exposition beobachtet.

Glecaprevir und Pibrentasvir inhibieren beide in vitro den Salztransporter BSEP (Bile Salt Export
Pump).

Eine signifikante Hemmung von CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9,
UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 oder MATE2K wird nicht erwartet.

Mit Vitamin-K-Antagonisten behandelte Patienten

Da sich die Leberfunktion während der Behandlung mit Maviret ändern kann, wird eine engmaschige Überwachung des INR-Wertes (International Normalised Ratio, INR) empfohlen.

Möglichkeit, dass andere Arzneimittel Maviret beeinflussen

Anwendung mit starken P-gp-/CYP3A-Induktoren
Arzneimittel, die starke P-gp- und CYP3A-Induktoren sind (z. B. Rifampicin, Carbamazepin,
Johanniskraut (Hypericum perforatum), Phenobarbital, Phenytoin und Primidon), können die
Plasmakonzentrationen von Glecaprevir und Pibrentasvir signifikant erniedrigen und zu einem
verringerten therapeutischen Effekt von Maviret oder dem Verlust des virologischen Ansprechens
führen. Die gleichzeitige Anwendung derartiger Arzneimittel mit Maviret ist kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung von Maviret mit Arzneimitteln, die mittelstarke P-gp- und CYP3A-Induktoren sind (z. B. Oxcarbazepin, Eslicarbazepin, Lumacaftor, Crizotinib), können die Plasmakonzentrationen von Glecaprevir und Pibrentasvir verringern. Die gleichzeitige Anwendung mit mittelstarken Induktoren wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4.).

Glecaprevir und Pibrentasvir sind Substrate der Effluxtransporter P-gp und/oder BCRP. Glecaprevir ist zusätzlich ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1/3. Die gleichzeitige Anwendung von Maviret mit Arzneimitteln, die P-gp und BCRP inhibieren (z. B. Ciclosporin,

Cobicistat, Dronedaron, Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir), kann die Elimination von Glecaprevir und Pibrentasvir verlangsamen und dadurch die Plasmaexposition der antiviralen Wirkstoffe erhöhen. Arzneimittel, die OATP1B1/3 hemmen (z. B. Elvitegravir, Ciclosporin, Darunavir, Lopinavir), erhöhen die systemische Konzentration von Glecaprevir.

Bekannte und andere mögliche Arzneimittelwechselwirkungen

In Tabelle 4 wird die Wirkung des Mittelwertverhältnisses der kleinsten Quadrate (Least-Squares
Means Ratio, 90 %-Konfidenzintervall) auf die Konzentration von Maviret sowie einiger
gebräuchlicher Begleitmedikationen dargestellt. Die Richtung des Pfeils zeigt die Richtung der
Veränderung der Exposition (Cmax, AUC und Cmin) von Glecaprevir, Pibrentasvir und der

DAA = direkt wirkender antiviraler Wirkstoff
a. Die Wirkung von Rifampicin auf Glecaprevir und Pibrentasvir 24 Stunden nach der letzten
Rifampicin-Dosis.

b. Es wird die Wirkung von Atazanavir und Ritonavir auf die erste Dosis Glecaprevir und Pibrentasvir berichtet.

c. HCV-infizierte Transplantatempfänger, die eine mediane Ciclosporin-Dosis von 100 mg pro Tag erhielten, hatten eine 2,4-fach höhere Glecaprevir-Exposition als jene, die kein Ciclosporin erhielten.

Weitere Arzneimittelwechselwirkungsstudien wurden mit den folgenden Arzneimitteln durchgeführt und zeigten keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen mit Maviret: Abacavir, Amlodipin, Buprenorphin, Koffein, Dextromethorphan, Dolutegravir, Emtricitabin, Felodipin, Lamivudin, Lamotrigin, Methadon, Midazolam, Naloxon, Norethindron oder andere Kontrazeptiva mit Progestin als alleinigen Wirkstoff, Rilpivirin, Tenofoviralafenamid und Tolbutamid.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Glecaprevir oder Pibrentasvir bei Schwangeren vor.

Studien mit Glecaprevir oder Pibrentasvir an Ratten/Mäusen weisen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Effekte in Bezug auf die Reproduktion hin. Bei Kaninchen wurde unter Glecaprevir maternale Toxizität, die mit einem Verlust des Embryos/Fötus assoziiert ist, beobachtet. Aufgrund dieser maternalen Toxizität kann die embryo-fötale Toxizität von Glecaprevir bei klinischen Expositionen in dieser Spezies nicht beurteilt werden (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen wird die Anwendung von Maviret in der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Glecaprevir oder Pibrentasvir in die Muttermilch übergehen. Die zur
Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten an Tieren haben gezeigt, dass Glecaprevir und
Pibrentasvir in die Milch übergehen (für Details siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für den Säugling
kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss abgewogen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist
oder ob auf die Behandlung mit Maviret verzichtet werden soll/die Behandlung mit Maviret zu
unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der
Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Glecaprevir und/oder Pibrentasvir auf die Fertilität beim
Menschen vor. Tierexperimentelle Studien zeigen bei höheren Expositionen als den humanen
therapeutischen Expositionen keinen Hinweis auf schädigende Wirkungen von Glecaprevir oder
Pibrentasvir auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Maviret hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die
Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In gepoolten klinischen Phase-II- und Phase-III-Studien mit erwachsenen Studienteilnehmern, die Maviret bei einer chronischen HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 erhielten, waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (Häufigkeit ≥ 10 %) Kopfschmerzen und Fatigue. Weniger als 0,1 % der Studienteilnehmer, die mit Maviret behandelt wurden, hatten schwerwiegende Nebenwirkungen (transitorische ischämische Attacke). Der Anteil an Studienteilnehmern, die die Behandlung mit Maviret aufgrund von Nebenwirkungen dauerhaft abbrachen, betrug 0,1 %.

In einer klinischen Phase-IIIb-Studie mit erwachsenen Studienteilnehmenden, die Maviret zur Behandlung einer akuten HCV-Infektion der Genotypen 1, 2, 3 oder 4 erhielten, waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 2 %) Fatigue, Asthenie und Kopfschmerzen, die jeweils bei weniger als 4 % der Studienteilnehmenden auftraten. Keiner der mit Maviret behandelten Studienteilnehmenden hatte eine schwere Nebenwirkung; bei keinem Studienteilnehmenden wurde die Behandlung wegen einer Nebenwirkung abgebrochen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die folgenden Nebenwirkungen wurden in Zulassungsstudien der Phase II und III bei chronisch HCV-infizierten Erwachsenen mit oder ohne Zirrhose beobachtet, die über 8, 12 oder 16 Wochen, bzw. nach Markteinführung, mit Maviret behandelt wurden. Die Nebenwirkungen sind nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt (Tabelle 5). Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) oder nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 5: Nebenwirkungen, die für Maviret identifiziert wurden

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Chronische HCV-Infektion

Nebenwirkungen bei Studienteilnehmern mit schwerer Nierenfunktionsstörung, einschließlich
dialysepflichtiger Studienteilnehmer

Die Sicherheit von Maviret bei Studienteilnehmern mit einer chronischen Nierenerkrankung (einschließlich Dialysepatienten) und einer chronischen HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 mit kompensierter Lebererkrankung (mit oder ohne Zirrhose) wurde bei Erwachsenen in EXPEDITION-4 (n = 104) und in EXPEDITION-5 (n = 101) untersucht. Die häufigsten Nebenwirkungen bei Studienteilnehmern mit schwerer Nierenfunktionsstörung waren Pruritus (17 %) und Fatigue (12 %) in EXPEDITION-4 und Pruritus (14,9 %) in EXPEDITION-5.

Nebenwirkungen bei Studienteilnehmern mit Leber- oder Nierentransplantat

Die Sicherheit von Maviret wurde bei 100 erwachsenen Leber- oder Nierentransplantatempfängern mit einer chronischen HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4 oder 6 ohne Zirrhose untersucht (MAGELLAN-2). Das allgemeine Sicherheitsprofil bei Transplantatempfängern war vergleichbar mit dem der Studienteilnehmer in den Phase-II- und -III-Studien. Nebenwirkungen, die bei ≥ 5 % der Studienteilnehmer, die mit Maviret über 12 Wochen behandelt wurden, beobachtet wurden, waren Kopfschmerzen (17 %), Fatigue (16 %), Übelkeit (8 %) und Pruritus (7 %).

Sicherheit bei HCV/HIV-1-koinfizierten Studienteilnehmern

Das allgemeine Sicherheitsprofil bei HCV/HIV-1-koinfizierten erwachsenen Studienteilnehmern
(ENDURANCE-1 und EXPEDITION-2) war mit dem der HCV-monoinfizierten erwachsenen
Studienteilnehmer vergleichbar.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Maviret bei HCV-GT1–6-infizierten Jugendlichen basiert auf Daten aus einer offenen Phase-II-/III-Studie mit 47 Studienteilnehmern im Alter von 12 bis < 18 Jahren, die mit Maviret-Tabletten über 8 oder 16 Wochen behandelt wurden (DORA Teil 1). Die Nebenwirkungen waren vergleichbar mit denen aus klinischen Studien mit Maviret bei Erwachsenen.

Die Sicherheit von Maviret bei HCV-GT1–6-infizierten Kindern im Alter von 3 bis unter 12 Jahren basiert auf Daten aus einer offenen Phase-II-/III-Studie mit 80 Studienteilnehmern im Alter von 3 bis < 12 Jahren, die mit Maviret-Granulat in einer vom Körpergewicht abhängigen Dosierung über 8, 12 oder 16 Wochen behandelt wurden (DORA Teil 2). Das Muster der Nebenwirkungen war vergleichbar mit dem aus klinischen Studien mit Maviret-Filmtabletten bei Jugendlichen und Erwachsenen.

Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen traten bei pädiatrischen Studienteilnehmern etwas häufiger auf als bei Jugendlichen (Nebenwirkungen: 3,8 % vs. 0 %, 3,8 % vs. 0 % bzw. 7,5 % vs. 2,1 %).

Bilirubinanstieg im Serum

Bei 1,3 % der Studienteilnehmer wurden Anstiege des Gesamtbilirubins von mindestens 2-fach über dem oberen normalen Grenzwert (Upper Limit of Normal, ULN) beobachtet aufgrund einer Glecaprevir-vermittelten Inhibition der Bilirubintransporter und des Bilirubinmetabolismus. Anstiege des Bilirubins waren asymptomatisch, vorübergehend und traten typischerweise früh während der Behandlung auf. Anstiege des Bilirubins waren überwiegend indirekt und nicht assoziiert mit einem Anstieg der ALT-Werte. Direkte Hyperbilirubinämie wurde bei 0,3 % der Studienteilnehmer berichtet.

Akute HCV-Infektion

Insgesamt war das beobachtete Sicherheitsprofil bei mit Maviret behandelten Studienteilnehmenden mit akuter HCV-Infektion, mit dem beobachteten Sicherheitsprofil bei Studienteilnehmenden mit chronischer HCV-Infektion konsistent. Es wurden keine neuen Sicherheitsbefunde identifiziert.

Sicherheit bei HCV/HIV-1-koinfizierten Studienteilnehmern

Das allgemeine Sicherheitsprofil bei erwachsenen Studienteilnehmenden mit HCV/HIV-1-Koinfektion war vergleichbar mit dem beobachteten Sicherheitsprofil bei erwachsenen Probanden mit HCV-Monoinfektion.

Leberwerte

Erhöhungen des Gesamtbilirubins von mehr als dem 1,5-Fachen der oberen Normgrenze (ULN) wurden bei 5,3 % der mit Maviret behandelten erwachsenen Studienteilnehmenden beobachtet. Bei erwachsenen Studienteilnehmenden mit einem Bilirubinanstieg traten keine gleichzeitigen Anstiege von ALT oder AST oder Anzeichen einer Leberdekompensation oder eines Leberversagens auf, und diese Laborbefunde führten nicht zum Abbruch der Behandlung. Alle Probanden mit einem Ausgangs-ALT-Wert von mehr als dem 3-Fachen der ULN verbesserten sich bis zum letzten Behandlungsbesuch gegenüber dem Ausgangswert.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Die höchste dokumentierte Dosis, die gesunden Freiwilligen gegeben wurde, betrug für Glecaprevir 1 200 mg einmal täglich über 7 Tage und für Pibrentasvir 600 mg einmal täglich über 10 Tage.

Asymptomatische ALT-Anstiege im Serum (> 5 x ULN) wurden bei 1 von 70 gesunden Studienteilnehmern nach mehrfacher Dosierung von Glecaprevir (700 mg oder 800 mg) bei einmal täglicher Einnahme für ≥ 7 Tage beobachtet. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient auf alle Anzeichen und Symptome von Toxizitäten überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8). Eine geeignete Symptombehandlung muss umgehend begonnen werden. Glecaprevir und Pibrentasvir werden durch Hämodialyse nicht signifikant aus dem Körper entfernt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung; direkt wirkende

antivirale Mittel, ATC-Code: J05AP57

Wirkmechanismus

Bei Maviret handelt es sich um eine Fixdosiskombination aus zwei pangenotypischen, direkt
wirkenden antiviralen Wirkstoffen, Glecaprevir (NS3/4A-Proteaseinhibitor) und Pibrentasvir
(NS5A-Inhibitor), die an mehreren Stufen des HCV-Lebenszyklus angreifen.

Glecaprevir Glecaprevir ist ein pangenotypischer Inhibitor der HCV-NS3/4A-Protease, die für die proteolytische Spaltung des HCV-codierten Polyproteins (in reife Formen der NS3-, NS4A-, NS4B-, NS5A- und NS5B-Proteine) erforderlich und für die Virusreplikation von entscheidender Bedeutung ist.

Pibrentasvir Pibrentasvir ist ein pangenotypischer Inhibitor von HCV-NS5A, das für die virale RNA-Replikation und den Aufbau von Virionen notwendig ist. Der Wirkmechanismus von Pibrentasvir wurde anhand der antiviralen Aktivität in Zellkulturen und Mapping-Studien zur Arzneimittelresistenz charakterisiert.

Antivirale Aktivität

n. v. = Keine Daten verfügbar

Resistenz

In Zellkulturen

In Zellkulturen selektierte oder für die Inhibitorklasse wichtige Aminosäuresubstitutionen in NS3 oder NS5A wurden in Replikons phänotypisch charakterisiert.

Für die HCV-Protease-Inhibitorklasse wichtige Substitutionen an den Positionen 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 oder 170 in NS3 hatten keine Auswirkung auf die Aktivität von Glecaprevir. Substitutionen an der Aminosäureposition 168 in NS3 hatten keine Auswirkung im Genotyp 2, wohingegen manche Substitutionen an der Position 168 die Empfindlichkeit gegenüber Glecaprevir um bis zu 55-fach (Genotypen 1, 3, 4) beziehungsweise um mehr als das 100-Fache (Genotyp 6) reduzierten. Einige der Substitutionen an der Position 156 reduzierten die Empfindlichkeit gegenüber Glecaprevir (Genotypen 1 bis 4) um mehr als das 100-Fache. Substitutionen an der Aminosäureposition 80 reduzierten die Empfindlichkeit gegenüber Glecaprevir nicht, außer die Q80R beim Genotyp 3a, die die Empfindlichkeit gegenüber Glecaprevir um das 21-Fache reduzierte.

Einzelne Substitutionen, die für die NS5A-Inhibitorklasse an den Positionen 24, 28, 30, 31, 58, 92 oder 93 in NS5A der Genotypen 1 – 6 wichtig sind, hatten keine Auswirkung auf die Aktivität von Pibrentasvir. Insbesondere bei Genotyp 3a hatten A30K oder Y93H keine Auswirkung auf die Aktivität von Pibrentasvir. Einige Kombinationen von Substitutionen bei den Genotypen 1a und 3a (einschließlich A30K+Y93H bei Genotyp 3a) zeigten eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Pibrentasvir. Im Genotyp-3b-Replikon reduzierte das Vorliegen der natürlich vorkommenden Polymorphismen K30 und M31 in NS5A die Empfindlichkeit gegenüber Pibrentasvir um das 24-Fache, im Vergleich zur Aktivität von Pibrentasvir im Genotyp-3a-Replikon.

In klinischen Studien mit Studienteilnehmenden mit chronischer HCV-Infektion

Studien mit therapienaiven und mit Peginterferon (peg-IFN), Ribavirin (RBV) und/oder Sofosbuvir
vorbehandelten erwachsenen Studienteilnehmern mit oder ohne Zirrhose

Bei 22 der ungefähr 2 300 mit Maviret über 8, 12 oder 16 Wochen in den Zulassungsstudien der
klinischen Phase II und III behandelten erwachsenen Studienteilnehmer trat ein virologisches
Versagen auf (2 mit Genotyp-1-, 2 mit Genotyp-2-, 18 mit Genotyp-3-Infektion).

Bei den 2 mit Genotyp 1 infizierten Studienteilnehmern mit virologischem Versagen traten bei einem Studienteilnehmer die therapiebedingten Substitutionen A156V in NS3 und Q30R/L31M/H58D in NS5A auf, und bei einem Studienteilnehmer traten Q30R/H58D in NS5A auf (Y93N lagen zu Baseline und nach Therapieende vor).

Bei den 2 mit Genotyp 2 infizierten Studienteilnehmern wurden keine therapiebedingten
Substitutionen in NS3 oder NS5A beobachtet (ein M31-Polymorphismus in NS5A lag bei beiden
Studienteilnehmern zu Therapiebeginn und nach Therapieende vor).

Bei den 18 mit Genotyp 3 infizierten Studienteilnehmern, die über 8, 12 oder 16 Wochen mit Maviret behandelt wurden und bei denen ein virologisches Versagen auftrat, wurden bei 11 Studienteilnehmern die therapiebedingten NS3-Substitutionen Y56H/N, Q80K/R, A156G oder Q168L/R beobachtet. Bei 5 Studienteilnehmern lagen A166S oder Q168R zu Therapiebeginn und nach Therapieende vor. Die therapiebedingten NS5A-Substitutionen M28G, A30G/K, L31F, P58T oder Y93H wurden bei 16 Studienteilnehmern beobachtet, und 13 Studienteilnehmer wiesen A30K (n = 9) oder Y93H (n = 5) zu Therapiebeginn und nach Therapieende auf.

Studien mit erwachsenen Studienteilnehmern mit oder ohne kompensierter Zirrhose, die mit
NS3/4A-Protease- und/oder NS5A-Inhibitoren vorbehandelt waren

Bei 10 von 113 Studienteilnehmern, die im Rahmen der MAGELLAN-1-Studie über 12 oder 16 Wochen mit Maviret behandelt wurden, trat ein virologisches Versagen auf. Bei den 10 mit Genotyp 1 infizierten Studienteilnehmern mit virologischem Versagen wurden bei 7 Studienteilnehmern die therapiebedingten NS3-Substitutionen V36A/M, R155K/T, A156G/T/V oder D168A/T nachgewiesen. Fünf der 10 wiesen Kombinationen von V36M, Y56H, R155K/T oder D168A/E in NS3 zu Therapiebeginn und nach Therapieende auf. Alle mit dem Genotyp 1 infizierten Studienteilnehmer mit virologischem Versagen wiesen eine oder mehrere NS5A-Substitutionen L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, P32-Deletion, H58C/D oder Y93H zu Therapiebeginn auf, mit zusätzlichen therapiebedingten NS5A-Substitutionen M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D oder Y93H, welche zum Zeitpunkt des Versagens bei 7 Studienteilnehmern beobachtet wurden.

Bei 13 der 177 Studienteilnehmer mit einer chronischen HCV-GT1-Infektion (alle Studienteilnehmer, bei denen ein virologisches Versagen auftrat, hatten eine GT1a-Infektion) und einer Vorbehandlung mit einem NS5A-Inhibitor + SOF, die mit Maviret in der Studie B16-439 über 12 Wochen (9 von 13) oder 16 Wochen (4 von 13) behandelt wurden, trat ein virologisches Versagen auf. Unter den 13 Studienteilnehmern, bei denen ein virologisches Versagen auftrat, wurden die therapiebedingten NS3-Substitutionen bei 4 Studienteilnehmern zum Zeitpunkt des Versagens beobachtet: A156V (n = 2) oder R155W + A156G (n = 2); bei 3 dieser 4 Studienteilnehmer trat zusätzlich eine Q80K-Substitution zu Therapiebeginn und nach Therapieende auf. 12 der 13 Studienteilnehmer hatten zu Therapiebeginn eine oder mehrere NS5A-Polymorphismen, welche an Aminosäuresignatur-Positionen detektiert wurden (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q oder Y93H/N), und bei 10 dieser 13 Studienteilnehmer entwickelten sich noch zusätzlich NS5A-Substitutionen (M28A/S/T (n = 3), Q30N (n = 1), L31M/V (n = 2), P32del (n = 1), H58D (n = 4), E62D (n = 1)) zum Zeitpunkt des Versagens.

In klinischen Studien mit Studienteilnehmenden mit akuter HCV-Infektion Bei Studienteilnehmenden, die in der klinischen Phase-IIIb-Studie (M20-350) Maviret über 8 Wochen erhielten, hatten Baseline-Polymorphismen in NS3 und/oder NS5A keinen Einfluss auf das Behandlungsergebnis; bei keinem Studienteilnehmenden kam es zu einem virologischen Versagen.

Auswirkung von HCV-Aminosäuren-Polymorphismen zu Therapiebeginn auf das Therapieansprechen

Eine gepoolte Analyse mit therapienaiven und mit pegyliertem Interferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelten erwachsenen Studienteilnehmenden mit chronischer HCV-Infektion, die Maviret in den klinischen Studien der Phase II und III erhielten, wurde durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen Polymorphismen zu Therapiebeginn und dem Behandlungsergebnis zu untersuchen und die bei virologischem Versagen beobachteten Substitutionen zu beschreiben. Die Polymorphismen zu Therapiebeginn im Verhältnis zu einer subtypspezifischen Referenzsequenz an den Aminosäurepositionen 155, 156 und 168 in NS3 und 24, 28, 30, 31, 58, 92 und 93 in NS5A wurden mit Hilfe einer Next-generation-Sequenzierung mit 15%iger Nachweisgrenze ausgewertet.

Polymorphismen zu Therapiebeginn wurden in NS3 bei 1,1 % (9/845), 0,8 % (3/398), 1,6 % (10/613), 1,2 % (2/164), 41,9 % (13/31) und 2,9 % (1/34) der Studienteilnehmer mit HCV-Infektion der Genotypen 1, 2, 3, 4, 5 bzw. 6 beobachtet. Polymorphismen zu Therapiebeginn wurden in NS5A bei jeweils 26,8 % (225/841), 79,8 % (331/415), 22,1 % (136/615), 49,7 % (80/161), 12,9 % (4/31) und 54,1 % (20/37) der Studienteilnehmer mit HCV-Infektion der Genotypen 1, 2, 3, 4, 5 bzw. 6 beobachtet.

Genotypen 1, 2, 4, 5 und 6: Polymorphismen zu Therapiebeginn hatten bei den Genotypen 1, 2, 4, 5 und 6 keine Auswirkung auf das Behandlungsergebnis.

Genotyp 3: Bei Studienteilnehmern, die das empfohlene Behandlungsschema erhielten (n = 313), hatte ein NS5A- (inklusive Y93H) oder ein NS3-Polymorphismus zu Therapiebeginn keinen relevanten Einfluss auf das Behandlungsergebnis. Alle Studienteilnehmer (15/15) mit der Y93H Substitution und 77 % (17/22) mit der A30K-Substitution in NS5A zu Therapiebeginn erreichten eine SVR12. Die Gesamtprävalenz von A30K und von Y93H zu Therapiebeginn entsprach 7,0 % bzw. 4,8 %. Die Bestimmung des Einflusses von Baseline-Polymorphismen in NS5A war bei therapienaiven Studienteilnehmern mit Zirrhose und vorbehandelten Studienteilnehmern aufgrund der geringen Prävalenz von A30K (3,0 %, 4/132) und Y93H (3,8 %, 5/132) limitiert.

Kreuzresistenzen

In-vitro-Daten zeigen, dass die Mehrzahl der resistenzassoziierten Substitutionen in NS5A an den Aminosäurepositionen 24, 28, 30, 31, 58, 92 oder 93, die eine Resistenz gegen Ombitasvir, Daclatasvir, Ledipasvir, Elbasvir oder Velpatasvir bewirken, gegenüber Pibrentasvir empfindlich blieben. Einige Kombinationen der NS5A-Substitutionen an diesen Positionen zeigten eine Verringerung der Empfindlichkeit gegenüber Pibrentasvir. Glecaprevir war gegen resistenzassoziierte Substitutionen in NS5A uneingeschränkt aktiv. Pibrentasvir war gegen resistenzassoziierte Substitutionen in NS3 uneingeschränkt aktiv. Sowohl Glecaprevir als auch Pibrentasvir waren uneingeschränkt aktiv gegen Substitutionen, die mit einer Resistenz gegenüber nukleotidischen und nicht nukleotidischen NS5B-Inhibitoren assoziiert waren.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Chronische HCV-Infektion

Tabelle 8 fasst die mit Maviret durchgeführten klinischen Studien bei Studienteilnehmern mit
HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 zusammen.

Tabelle 8: Klinische Studien, die mit Maviret bei Studienteilnehmern mit chronischer
HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 durchgeführt wurden

TN = therapienaiv (nicht vorbehandelt), PRS-TE = therapieerfahren (vorbehandelt; dazu gehört eine frühere Behandlung, die peg-IFN (oder IFN) und/oder RBV und/oder Sofosbuvir einschließt), PI = Proteaseinhibitor, CKD = chronische Nierenerkrankung (Chronic Kidney Disease) a. ENDURANCE-1 umfasste 33 Studienteilnehmer mit HIV-1-Koinfektion. DORA umfasste 3 Studienteilnehmer mit HIV-1-Koinfektion.

b. GT2 in der Studie SURVEYOR-2 Teil 1 und 2 – Maviret über 8 Wochen (n = 54) oder 12 Wochen (n = 25); GT2 in der Studie SURVEYOR-2 Teil 4 – Maviret über 8 Wochen (n = 145).

c. GT3 ohne Zirrhose in der Studie SURVEYOR-2 Teil 1 und 2 – Maviret über 8 Wochen (n = 29)
oder 12 Wochen (n = 54); GT3 ohne Zirrhose in der Studie SURVEYOR-2 Teil 3 – Maviret über
12 Wochen (n = 22) oder 16 Wochen (n = 22).

d. GT3 mit Zirrhose in der Studie SURVEYOR-2 Teil 2 – Maviret über 12 Wochen (n = 24) oder 16 Wochen (n = 4); GT3 mit Zirrhose in der Studie SURVEYOR-2 Teil 3 – Maviret über 12 Wochen (n = 40) oder 16 Wochen (n = 47).

e. GT1, 4 in der Studie MAGELLAN-1 Teil 1 – Maviret über 12 Wochen (n = 22); GT1, 4 in der
Studie MAGELLAN-1 Teil 2 – Maviret über 12 Wochen (n = 44) oder 16 Wochen (n = 47).

f. VOYAGE-1 und VOYAGE-2 waren regionale Studien in Asien.

g. Maviret wird für eine Re-Therapie von Patienten, die mit NS3/4A- und/oder mit NS5A-Inhibitoren vorbehandelt sind, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

HCV-RNA-Werte im Serum wurden während der klinischen Studien mit dem Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV-Test (Version 2.0) mit einer unteren Bestimmungsgrenze (Lower Limit of Quantification, LLOQ) von 15 IE/ml gemessen (mit Ausnahme von SURVEYOR-1 und SURVEYOR-2, bei denen Roche COBAS TaqMan, ein Real-Time Reverse Transkriptase-PCR-Test (RT-PCR) V. 2.0, mit einer LLOQ von 25 IE/ml verwendet wurde). Das anhaltende virologische Ansprechen (Sustained Virologic Response, SVR12) wurde definiert als HCV-RNA-Konzentration von weniger als LLOQ 12 Wochen nach Therapieende und war in allen Studien der primäre Endpunkt zur Bestimmung der HCV-Heilungsrate.

Klinische Studien mit therapienaiven oder vorbehandelten Studienteilnehmern mit oder ohne Zirrhose

Von den 2 409 behandelten erwachsenen Studienteilnehmern mit kompensierter Lebererkrankung (mit oder ohne Zirrhose), die therapienaiv oder mit Kombinationen aus Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelt waren, betrug das mediane Alter 53 Jahre (Bereich: 19 bis 88); 73,3 % waren therapienaiv, 26,7 % waren vorbehandelt mit einer Kombination aus entweder Sofosbuvir, Ribavirin und/oder Peginterferon; 40,3 % wiesen den HCV-Genotyp 1 auf; 19,8 % wiesen den HCV-Genotyp 2 auf; 27,8 % wiesen den HCV-Genotyp 3 auf; 8,1 % wiesen den HCV-Genotyp 4 auf; 3,4 % wiesen die HCV-Genotypen 5 – 6 auf; 13,1 % waren ≥ 65 Jahre alt; 56,6 % waren männlich; 6,2 % waren Schwarze; 12,3 % hatten eine Zirrhose; 4,3 % hatten eine schwere oder terminale Nierenfunktionsstörung; 20,0 % hatten einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg pro m2; 7,7 % hatten eine HIV-1-Koinfektion und die mediane HCV-RNA-Konzentration zu Baseline betrug 6,2 log10 IE/ml.

Tabelle 9: SVR12 bei therapienaiven und mit Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandeltena erwachsenen Studienteilnehmern mit chronischer HCV-Genotyp-1-, -2-, -4-, -5- und -6-Infektion, die über den empfohlenen Zeitraum behandelt wurden (gepoolte Daten aus ENDURANCE-1b, SURVEYOR-1, -2 und EXPEDITION-1, -2b, -4 und -8)

VF = Virologisches Versagen (virologic failure) a. Prozentualer Anteil an Studienteilnehmern, die mit Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelt waren: 26 %, 14 %, 24 %, 0 % bzw. 13 % für die Genotypen 1, 2, 4, 5 und 6. Keiner der Studienteilnehmer mit GT5 und 3 Studienteilnehmer mit GT6 waren mit Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelt.

b. Schließt insgesamt 154 Studienteilnehmer mit HIV-1-Koinfektion in ENDURANCE-1 und
EXPEDITION-2 ein, die über die empfohlene Therapiedauer behandelt wurden.

c. Relapse wird bei Studienteilnehmern mit abgeschlossener Behandlung definiert als HCV-RNA ≥ LLOQ nach dem Ansprechen auf die Behandlung zu Therapieende (End-of-Treatment-Response). d. Einschließlich der Studienteilnehmer, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen die Behandlung vorzeitig abbrachen, nicht für die Nachbeobachtung zur Verfügung standen (Lost to follow-up) oder aus der Studie ausschieden (Subject withdrawals).

Von den Genotyp-1-, -2-, -4-, -5- oder -6-infizierten Studienteilnehmern mit terminaler Nierenfunktionsstörung, die in EXPEDITION-4 aufgenommen wurden, wiesen 97,8 % (91/93) eine SVR12 und keiner ein virologisches Versagen auf.

Klinische Studie mit Studienteilnehmern mit einer Genotyp-5- oder -6-Infektion

ENDURANCE-5,6 war eine offene Studie mit 84 erwachsenen HCV-GT5- (N = 23) oder -6 infizierten (N = 61) TN- oder TE-PRS-Studienteilnehmern. Patienten ohne Zirrhose wurden mit Maviret über 8 Wochen behandelt und Patienten mit kompensierter Zirrhose wurden mit Maviret über 12 Wochen behandelt. Die 84 behandelten Studienteilnehmer hatten ein medianes Alter von 59 Jahren (Bereich 24 bis 79); 27 % waren mit dem HCV-Genotyp 5 und 73 % waren mit dem HCV-Genotyp 6 infiziert; 54 % waren weiblich, 30 % waren Weiße, 68 % waren Asiaten; 90 % waren HCV TN; 11 % hatten eine kompensierte Zirrhose.

Insgesamt erreichten 97,6 % (82/84) der Studienteilnehmer eine SVR12. Dabei erreichten 95,7 % (22/23) der Studienteilnehmer mit einer GT5-Infektion und 98,4 % (60/61) der Studienteilnehmer mit einer GT6-Infektion eine SVR12. Ein TN-Studienteilnehmer mit einer GT5-Infektion ohne Zirrhose hatte einen Relapse und bei einem TN-Studienteilnehmer mit GT6-Infektion und kompensierter Zirrhose kam es zu einem virologischen Versagen unter der Therapie.

Studienteilnehmer mit Genotyp-1-, -2-, -4-, -5- oder -6-Infektion mit Zirrhose, die Maviret über
8 Wochen erhalten haben

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Maviret, das über 8 Wochen bei therapienaiven erwachsenen Studienteilnehmern mit einer kompensierten Zirrhose sowie GT 1, 2, 4, 5 oder 6 angewendet wurde, wurde in einer einarmigen, offenen Studie (EXPEDITION-8) untersucht.

Die 280 behandelten Studienteilnehmer hatten ein medianes Alter von 60 Jahren (Bereich: 34 bis 88); 81,8 % waren mit dem HCV-Genotyp 1, 10 % mit dem HCV-Genotyp 2, 4,6 % mit dem HCV-Genotyp 4, 0,4 % mit dem HCV-Genotyp 5 und 3,2 % mit dem HCV-Genotyp 6 infiziert; 60 % waren männlich; 9,6 % waren Schwarze.

Insgesamt erreichten 98,2 % (275/280) der Studienteilnehmer eine SVR12. Es kam zu keinem
virologischen Versagen.

Studienteilnehmer mit Genotyp-3-Infektion

Die Wirksamkeit von Maviret bei therapienaiven oder mit einer Kombination von Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelten Studienteilnehmern mit chronischer HCV-Infektion vom Genotyp 3 wurde in den klinischen Studien ENDURANCE-3 (therapienaive Erwachsene ohne Zirrhose), EXPEDITION-8 (therapienaive Erwachsene mit Zirrhose) und SURVEYOR-2 Teil 3 (Erwachsene mit und ohne Zirrhose und/oder vorbehandelte Erwachsene) nachgewiesen.

ENDURANCE-3 war eine teilrandomisierte, offene, aktiv-kontrollierte Studie mit therapienaiven und Genotyp-3-infizierten Studienteilnehmern. Die Studienteilnehmer wurden entweder randomisiert auf Maviret über 12 Wochen oder auf die Kombination von Sofosbuvir und Daclatasvir über 12 Wochen (2 : 1); nachträglich wurde die Studie um einen (nicht randomisierten) dritten Arm mit Maviret über 8 Wochen erweitert. EXPEDITION-8 war eine einarmige, offene Studie, in der therapienaive Studienteilnehmer mit kompensierter Zirrhose und einer Genotyp-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-Infektion mit Maviret über 8 Wochen behandelt wurden. SURVEYOR-2 Teil 3 war eine offene Studie, in der die Wirksamkeit von Maviret bei vorbehandelten Studienteilnehmern mit einer Genotyp-3-Infektion ohne Zirrhose und mit kompensierter Zirrhose über 16 Wochen untersucht wurde. Von den vorbehandelten Studienteilnehmern hatten 46 % (42/91) unter einem vorangegangenen Regime mit Sofosbuvir versagt.

Tabelle 10: SVR12 bei therapienaiven, chronisch mit HCV-Genotyp 3 infizierten erwachsenen Studienteilnehmern ohne Zirrhose (ENDURANCE-3)

SVR Maviret über Maviret über SOF + DCV über 8 Wochen 12 Wochen 12 Wochen n = 157 n = 233 n = 115

94,9 % (149/157) 95,3 % (222/233) 96,5 % (111/115)
Behandlungsunterschied -1,2 %;

95 %-Konfidenzintervall (-5,6 % bis 3,1 %)
Behandlungsunterschied -0,4 %;

97,5 %-Konfidenzintervall (-5,4 % bis 4,6 %)

Ergebnis für Studienteilnehmer ohne SVR12

VF während der 0,6 % (1/157) 0,4 % (1/233) 0 % (0/115) Behandlung Relapsea 3,3 % (5/150) 1,4 % (3/222) 0,9 % (1/114) Andereb 1,3 % (2/157) 3,0 % (7/233) 2,6 % (3/115) a. Relapse wird bei Studienteilnehmern mit abgeschlossener Behandlung definiert als HCV-RNA ≥ LLOQ nach dem Ansprechen auf die Behandlung zu Therapieende (End-of-Treatment-Response). b. Einschließlich der Studienteilnehmer, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen die Behandlung vorzeitig abbrachen, nicht für die Nachbeobachtung zur Verfügung standen (Lost to follow-up) oder aus der Studie ausschieden (Subject withdrawals).

In einer gepoolten Analyse mit therapienaiven erwachsenen Studienteilnehmern ohne Zirrhose (die Daten der Phase II und III einschloss) wurde die SVR12 hinsichtlich des Vorliegens von A30K zu Therapiebeginn beurteilt. Bei Studienteilnehmern mit A30K, die über 8 Wochen behandelt wurden, wurde im Vergleich zu denen, die 12 Wochen behandelt wurden, eine numerisch niedrigere SVR12-Rate erreicht [78 % (14/18) vs. 93 % (13/14)].

Tabelle 11: SVR12 bei chronisch mit HCV-Genotyp 3 infizierten Studienteilnehmern mit oder ohne Zirrhose (SURVEYOR-2 Teil 3 und EXPEDITION-8)

a. Relapse wird bei Studienteilnehmern mit abgeschlossener Behandlung definiert als HCV-RNA ≥ LLOQ nach dem Ansprechen auf die Behandlung zu Therapieende (End-of-Treatment-Response). b. Einschließlich der Studienteilnehmer, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen die Behandlung vorzeitig abbrachen, nicht für die Nachbeobachtung zur Verfügung standen (Lost to follow-up) oder aus der Studie ausschieden (Subject withdrawals).

Von den mit Genotyp-3-infizierten Studienteilnehmern mit terminaler Nierenfunktionsstörung, die in EXPEDITION-4 aufgenommen wurden, erreichten 100 % (11/11) eine SVR12.

Studienteilnehmer mit Genotyp-3b-Infektion

Der GT3b ist ein Subtyp, der bei einer relativ kleinen Anzahl von mit HCV infizierten Patienten in China und einigen Ländern Süd- und Südostasiens, aber selten außerhalb dieser Region vorkommt. Die Studien VOYAGE-1 und VOYAGE-2 wurden in China, Singapur und Südkorea bei mit HCV vom Genotyp 1 – 6 infizierten erwachsenen Studienteilnehmern ohne Zirrhose (VOYAGE-1) oder mit kompensierter Zirrhose (VOYAGE-2), die entweder therapienaiv (TN) oder mit einer Kombination aus Interferon, Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir (TE-PRS) vorbehandelt waren, durchgeführt. Alle Studienteilnehmer ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose wurden über 8 oder 12 Wochen mit Maviret behandelt, außer GT3-TE-PRS-Studienteilnehmer, die über 16 Wochen mit Maviret behandelt wurden. Insgesamt lagen die SVR12-Raten bei 97,2 % (352/362) und 99,4 % (159/160) in VOYAGE-1 und VOYAGE-2.

Bei Studienteilnehmern mit GT3b ohne Zirrhose wurde eine numerisch niedrigere SVR12-Rate von 58,3 % (7/12) [62,5 % (5/8) für TN-Studienteilnehmer und 50 % (2/4) für TE-PRS-Studienteilnehmer] im Vergleich zu Studienteilnehmern mit GT3a ohne Zirrhose (92,9 % (13/14)) beobachtet. Drei TN-Studienteilnehmer mit GT3b hatten einen Relapse und bei zwei TE-PRS-Studienteilnehmern mit GT3b kam es zu einem virologischen Versagen unter der Therapie. Bei den Studienteilnehmern mit kompensierter Zirrhose lag die SVR12-Rate insgesamt bei GT3b-infizierten Studienteilnehmern bei 87,5 % (7/8) [85,7 % (6/7) für TN-Studienteilnehmer und 100 % (1/1) für TE-PRS-Studienteilnehmer] und 100 % (6/6) für Studienteilnehmer, die mit GT3a infiziert waren. Ein TN-Studienteilnehmer, der mit GT3b infiziert war, hatte einen Relapse.

SVR12-Rate insgesamt in klinischen Studien mit therapienaiven oder vorbehandelten erwachsenen
Studienteilnehmern mit oder ohne Zirrhose

Von den therapienaiven oder vorbehandelten (vorbehandelt mit einer Kombination aus Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir) Studienteilnehmern, die über die empfohlene Therapiedauer behandelt wurden, erreichten 97,5 % (1 395/1 431) insgesamt eine SVR12, während 0,2 % (3/1 431) während der Behandlung ein virologisches Versagen und 0,9 % (12/1 407) nach Therapieende einen Relapse aufwiesen.

Von den therapienaiven oder vorbehandelten Studienteilnehmern mit kompensierter Zirrhose, die über die empfohlene Therapiedauer behandelt wurden, erreichten 97,1 % (431/444) eine SVR12 (davon erreichten 97,7 % [335/343] der therapienaiven Studienteilnehmer eine SVR12), während 0,2 % (1/444) während der Behandlung ein virologisches Versagen und 0,9 % (4/434) nach Therapieende einen Relapse aufwiesen.

Von den therapienaiven Studienteilnehmern ohne Zirrhose, die über die empfohlene Therapiedauer von 8 Wochen behandelt wurden, erreichten 97,5 % (749/768) eine SVR12, während 0,1 % (1/768) während der Behandlung ein virologisches Versagen und 0,7 % (5/755) nach Therapieende einen Relapse aufwiesen.

Von den vorbehandelten Studienteilnehmern ohne Zirrhose, die über die empfohlene Therapiedauer behandelt wurden, erreichten 98,2 % (215/219) eine SVR12, während 0,5 % (1/219) während der Behandlung ein virologisches Versagen und 1,4 % (3/218) nach Therapieende einen Relapse aufwiesen.

Das Vorliegen einer HIV-1-Koinfektion hat die Wirksamkeit nicht beeinträchtigt. Die SVR12-Rate bei therapienaiven oder vorbehandelten HCV/HIV-1-koinfizierten Studienteilnehmern mit einer Behandlung über 8 oder 12 Wochen (jeweils ohne Zirrhose und mit kompensierter Zirrhose) betrug 98,2 % (165/168) in den Studien ENDURANCE-1 und EXPEDITION-2. Bei einem Studienteilnehmer (0,6 %, 1/168) kam es während der Behandlung zu einem virologischen Versagen und kein Studienteilnehmer (0 %, 0/166) zeigte einen Relapse.

Klinische Studie mit Leber- oder Nierentransplantatempfängern

MAGELLAN-2 war eine einarmige, offene Studie, in der 100 erwachsene Studienteilnehmer nach einer Leber- oder Nierentransplantation mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1 – 6 ohne Zirrhose über 12 Wochen mit Maviret behandelt wurden. Mit Ausnahme von Genotyp-3-infizierten Studienteilnehmern, die alle therapienaiv waren, schloss die Studie therapienaive oder mit einer Kombination aus Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelte Studienteilnehmer ein.

Die 100 behandelten Studienteilnehmer hatten ein medianes Alter von 60 Jahren (Bereich: 39 bis 78); 57 % waren mit dem HCV-Genotyp 1, 13 % mit dem HCV-Genotyp 2, 24 % mit dem HCV-Genotyp 3, 4 % mit dem HCV-Genotyp 4 und 2 % mit dem HCV-Genotyp 6 infiziert; 75 % waren männlich; 8 % waren Schwarze; 66 % waren HCV-therapienaiv; keiner hatte eine Zirrhose und 80 % hatten bei Behandlungsbeginn einen Fibrosegrad von F0 oder F1; 80 % der Studienteilnehmer hatten vorher eine Lebertransplantation und 20 % eine Nierentransplantation. Zulässige Immunsuppressiva für die gleichzeitige Anwendung waren Ciclosporin ≤ 100 mg pro Tag, Tacrolimus, Sirolimus, Everolimus, Azathioprin, Mycophenolsäure, Prednison und Prednisolon.

Insgesamt erreichten 98,0 % (98/100) der Studienteilnehmer nach einer Transplantation eine SVR12. Es kam während der Behandlung zu einem Relapse und keinem virologischen Versagen.

Klinische Studie mit Studienteilnehmern mit eingeschränkter Nierenfunktion

EXPEDITION-5 war eine offene Studie mit 101 HCV-GT1–6-infizierten erwachsenen Studienteilnehmern ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose und chronischer Nierenerkrankung (CKD) Stadium 3b, 4 oder 5. Die Studienteilnehmer waren entweder therapienaiv oder mit einer Kombination aus Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelt und erhielten Maviret über 8, 12 oder 16 Wochen entsprechend der zugelassenen Behandlungsdauer.

Von den 101 behandelten Studienteilnehmern betrug das mediane Alter 58 Jahre (Bereich 32 – 87); 53 % waren mit dem HCV-Genotyp 1, 27 % mit dem HCV-Genotyp 2, 15 % mit dem HCV-Genotyp 3 und 4 % mit dem HCV-Genotyp 4 infiziert; 59 % waren männlich; 73 % waren Weiße; 80 % waren HCV-therapienaiv; 13 % hatten eine Zirrhose und 65 % hatten bei Behandlungsbeginn einen Fibrosegrad von F0 oder F1; 7 % waren CKD Stadium 3b; 17 % waren CKD Stadium 4 und 76 % waren CKD Stadium 5 (alle erhielten eine Dialyse); 84 Studienteilnehmer erhielten eine 8-wöchige Behandlung, 13 Studienteilnehmer erhielten eine 12-wöchige Behandlung und 4 Studienteilnehmer erhielten eine 16-wöchige Behandlung.

Insgesamt erreichten 97 % (98/101) der Studienteilnehmer eine SVR12. Es kam zu keinem
virologischen Versagen.

Dauer eines anhaltenden virologischen Ansprechens (Sustained Virologic Response, SVR)

In einer Langzeit-Follow-up-Studie (M13-576) konnten 99,5 % (374/376) der erwachsenen Studienteilnehmer, die in vorherigen klinischen Studien mit Maviret eine SVR12 erreicht hatten, die SVR bis zu ihrer letzten Nachbeobachtungsvisite beibehalten (mediane Nachbeobachtungsdauer:

35,5 Monate): 100 %, 99,6 % und 95,8 % der Studienteilnehmer, die eine 8-, 12- bzw. 16-wöchige Maviret-Therapie erhalten hatten. Von den 2 Probanden, die die SVR nicht beibehalten konnten, erlitt einer 390 Tage nach der Maviret-Therapie einen späten Rückfall, und bei dem anderen Probanden kam es zu einer Re-Infektion mit einem anderen HCV-Genotyp.

Ältere Patienten

Klinische Studien mit Maviret umfassten 328 Studienteilnehmenden mit einem Alter von mindestens 65 Jahren (13,8 % der Gesamtanzahl aller Studienteilnehmer). Die Ansprechrate bei Studienteilnehmenden ≥ 65 Jahren war in allen Behandlungsgruppen gleich der der Studienteilnehmenden < 65 Jahren.

Akute HCV-Infektion

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Maviret bei Studienteilnehmenden mit dokumentierter akuter HCV-Infektion wurde in M20-350 untersucht, einer einarmigen, offenen Studie mit 286 Erwachsenen, die therapienaiv für die aktuelle Infektion waren und Maviret über 8 Wochen erhielten (siehe Tabelle 12).

Das mediane Alter betrug 43 Jahre (Bereich: 20 bis 78); 82 % wiesen keine Vorgeschichte einer früheren HCV-Infektion auf; 64 % hatten HCV-Genotyp 1, 4 % HCV-Genotyp 2, 13 % HCV-Genotyp 3 und 19 % HCV-Genotyp 4; 6 % waren ≥ 65 Jahre alt; 89 % waren männlich; 11 % waren Schwarz; 2 % hatten eine Zirrhose; 50 % hatten eine HIV-Koinfektion; 9 % hatten einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m²; und der mediane HCV-RNA-Ausgangswert betrug 5,4 log10 IU/mL. Die gesamte SVR12-Rate betrug 96,2 % (275/286); bei keinem Probanden trat ein virologisches Versagen auf.

Die SVR12-Rate betrug 97,2 % (138/142) bei Probanden mit HCV/HIV-1-Koinfektion und 95,1 % (137/144) bei Probanden mit HCV-Monoinfektion.

Tabelle 12: Klinische Studie mit Maviret bei Studienteilnehmenden mit akuter HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3 oder 4

a. M20-350 umfasste 142 Probanden mit einer HIV-1-Koinfektion.

Die HCV-RNA-Werte im Serum wurden während der klinischen Studie entweder mit dem Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV-Test (Version 2.0) oder dem Roche Cobas 6800 Test gemessen; beide haben eine untere Quantifizierungsgrenze (LLOQ) von 15 IU/mL. SVR12, definiert als HCV-RNA unterhalb der LLOQ 12 Wochen nach Beendigung der Behandlung, war der primäre Endpunkt zur Bestimmung der HCV-Heilungsrate.

Ältere Patienten

Die Studie umfasste 16 Studienteilnehmende im Alter von 65 Jahren und älter (5,6 % der Gesamtzahl der Probanden). Die beobachtete Ansprechrate bei Probanden im Alter von ≥ 65 Jahren war ähnlich wie bei Probanden unter 65 Jahren.

Kinder und Jugendliche

Chronische HCV-Infektion

Die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von Maviret bei Kindern im Alter von 3 Jahren bis unter 18 Jahren mit chronischer HCV-Infektion wurden in einer offenen Studie nachgewiesen, die aus zwei Teilen bestand – DORA Teil 1 und Teil 2.

In DORA Teil 1 wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Maviret 300 mg/120 mg (drei 100-mg-/40-mg-Filmtabletten) über 8 oder 16 Wochen bei 47 Jugendlichen im Alter von 12 Jahren bis unter 18 Jahren untersucht. Das mediane Alter betrug 14 Jahre (Bereich: 12 bis 17); 79 % waren mit dem HCV-Genotyp 1, 6 % mit dem HCV-Genotyp 2, 9 % mit dem HCV-Genotyp 3 und 6 % mit dem HCV-Genotyp 4 infiziert; 55 % waren weiblich; 11 % waren Schwarze; 77 % waren HCV-therapienaiv; 23 % waren mit Interferon vorbehandelt; 4 % hatten eine HIV-Koinfektion; kein Studienteilnehmer hatte eine Zirrhose; das mittlere Gewicht war 59 kg (Bereich: 32 bis 109 kg).

Insgesamt erreichten in DORA Teil 1 100 % (47/47) der Studienteilnehmer eine SVR12. Bei keinem Studienteilnehmer trat ein virologisches Versagen auf.

In DORA Teil 2 wurden die Sicherheit und Wirksamkeit einer vom Körpergewicht abhängigen Dosierung von Maviret-Granulat über 8, 12 oder 16 Wochen bei 80 Kindern im Alter von 3 Jahren bis unter 12 Jahren untersucht. 18 Studienteilnehmer erhielten die niedrigere Anfangsdosis und 62 Studienteilnehmer die finale empfohlene Dosis. Das mediane Alter betrug 7 Jahre (Bereich: 3 bis 11); 73 % waren mit dem HCV-Genotyp 1, 3 % mit dem HCV-Genotyp 2, 23 % mit dem HCV-Genotyp 3 und 3 % mit dem HCV-Genotyp 4 infiziert; 55 % waren weiblich; 6 % waren Schwarze; 97,5 % waren HCV-therapienaiv; 2,5 % waren mit Interferon vorbehandelt; 1 % hatten eine HIV-Koinfektion; kein Studienteilnehmer hatte eine Zirrhose; das mittlere Gewicht war 26 kg (Bereich: 13 bis 44 kg).

In DORA Teil 2 betrug die SVR12-Rate bei den Studienteilnehmern, die die finale empfohlene Dosis erhielten, insgesamt 98,4 % (61/62). Bei keinem der Studienteilnehmer, die die finale empfohlene Dosis einnahmen, trat ein virologisches Versagen auf. Bei einem 9-jährigen Kind mit HCV-Infektion vom GT3b, das die niedrigere Anfangsdosis erhalten hatte, trat ein virologisches Versagen auf. Das Kind hatte in NS5A zu Therapiebeginn eine K30R und eine V31M Substitution und eine unter Therapie entstandene Y93H-Substitution beim Relapse in NS5A; in NS3 gab es keine bei Baseline vorliegenden oder therapiebedingten Substitutionen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften der Bestandteile von Maviret sind in Tabelle 13 aufgeführt.

Tabelle 13: Pharmakokinetische Eigenschaften der Bestandteile von Maviret bei gesunden Studienteilnehmern

Glecaprevir Pibrentasvir Resorption

T (h)a von Tabletten 5,0 5,0
max
T (h)a von Granulat 3,0 – 4,0 3,0 – 5,0
max
Einfluss einer Mahlzeit (im Vergleich ↑ 83 – 163 % ↑ 40 – 53 %
zur Nüchterngabe)b auf Tabletten für
Erwachsene

Einfluss einer Mahlzeit (im Vergleich ↑ 131 – 168 % ↑ 56 – 115 %
zur Nüchterngabe)b auf Granulat

Verteilung

% gebunden an humane Plasmaproteine 97,5 > 99,9
Blut-Plasma-Verhältnis 0,57 0,62

Biotransformation

Biotransformation sekundär keiner

Elimination

Haupteliminationsweg Biliäre Exkretion Biliäre Exkretion
t1/2 (h) im Steady State 6 – 9 23 – 29
% der im Urin ausgeschiedenen Dosisc 0,7 0
% der im Stuhl ausgeschiedenen Dosisc 92,1d 96,6

Transport

Substrate der Transporter P-gp, BCRP und P-gp und nicht
OATP1B1/3 auszuschließen
BCRP
a. Mediane Tmax nach einer Einzeldosis Glecaprevir und Pibrentasvir bei gesunden
Studienteilnehmern.

b. Mittlere systemische Exposition bei mäßig oder stark fettreichen Mahlzeiten.

c. Gabe einer Einzeldosis [14C]Glecaprevir oder [14C]Pibrentasvir bei Massenbilanzstudien.

d. Oxidative Metaboliten und deren Nebenprodukte machten 26 % der radioaktiven Dosis aus. Es
wurden keine Glecaprevir-Metaboliten im Plasma beobachtet.

Bei Studienteilnehmern mit chronischer Hepatitis-C-Infektion ohne Zirrhose betrugen die geometrischen AUC24-Mittelwerte nach 3 Tagen Monotherapie entweder mit Glecaprevir 300 mg täglich (n = 6) oder Pibrentasvir 120 mg täglich (n = 8) 13 600 ng • h/ml für Glecaprevir und 459 ng • h/ml für Pibrentasvir. Die Abschätzung der pharmakokinetischen Parameter unter Verwendung populationspharmakokinetischer Modelle weist wegen der Nicht-Linearität der Dosis und der Wechselwirkungen zwischen Glecaprevir und Pibrentasvir eine inhärente Unsicherheit auf. Basierend auf populationspharmakokinetischen Modellen für Maviret bei Studienteilnehmern mit chronischer Hepatitis-C-Infektion waren die AUC24-Werte im Steady State für Glecaprevir und Pibrentasvir bei Studienteilnehmern ohne Zirrhose (n = 1 804) 4 800 bzw. 1 430 ng • h/ml, bei Studienteilnehmern mit Zirrhose (n = 280) 10 500 bzw. 1 530 ng • h/ml. Im Vergleich zu gesunden Studienteilnehmern (n = 230) waren die Abschätzungen für die Population bei HCV-infizierten Studienteilnehmern ohne Zirrhose für die AUC24,SS für Glecaprevir ähnlich (10 % Unterschied) und für Pibrentasvir 34 % niedriger.

Linearität/Nicht-Linearität

Die AUC von Glecaprevir stieg mehr als dosisproportional an (1 200 mg einmal täglich führten zu
einer 516-fach höheren Exposition als 200 mg einmal täglich), was mit einer Sättigung der
Aufnahme- und der Effluxtransporter zusammenhängen könnte.

Die AUC von Pibrentasvir stieg mehr als dosisproportional bei Dosierungen bis zu 120 mg an (über 10-fach höherer Anstieg der Exposition bei 120 mg einmal täglich verglichen mit 30 mg einmal täglich). Bei Dosierungen ≥ 120 mg zeigte sich aber eine lineare Pharmakokinetik. Der nicht lineare Anstieg der Exposition < 120 mg könnte mit der Sättigung der Effluxtransporter zusammenhängen.

Die Bioverfügbarkeit von Pibrentasvir ist bei gleichzeitiger Gabe mit Glecaprevir 3-fach erhöht als bei alleiniger Gabe von Pibrentasvir. Glecaprevir wird in einem geringeren Ausmaß durch die gleichzeitige Gabe mit Pibrentasvir beeinflusst.

Pharmakokinetik besonderer Patientengruppen

Ethnische Unterschiede
Es ist keine Dosisanpassung von Maviret in Abhängigkeit von der ethnischen Zugehörigkeit
notwendig.

Geschlecht
Es ist keine Dosisanpassung von Maviret in Abhängigkeit vom Geschlecht notwendig.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung von Maviret erforderlich. Die populationspharmakokinetische Analyse von chronisch HCV-infizierten Studienteilnehmenden zeigte, dass innerhalb des analysierten Altersbereichs (12 bis 88 Jahre) das Alter keine klinisch relevante Auswirkung auf die Exposition mit Glecaprevir oder Pibrentasvir hat.

Kinder und Jugendliche

Bei den empfohlenen Dosierungen abhängig vom Körpergewicht der Patienten lag die Exposition von Glecaprevir und Pibrentasvir bei Kindern im Alter von 3 bis < 12 Jahren mit chronischer HCV-Infektion innerhalb des wirksamen Expositionsbereichs bei Erwachsenen mit chronischer HCV-Infektion aus Phase-II/III-Studien. Maviret ist in Tablettenform für Kinder von 12 bis unter 18 Jahren oder mit einem Körpergewicht von mehr als 45 kg erhältlich. Das Granulat wurde bei Kindern im Alter von über 12 Jahren nicht untersucht. Tabletten und Granulat sind nicht austauschbar.

Bei pädiatrischen Patienten mit akuter HCV-Infektion und pädiatrischen Patienten mit chronischer
HCV-Infektion werden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Maviret-Exposition erwartet.

Die Pharmakokinetik von Glecaprevir und Pibrentasvir wurde bei Kindern < 3 Jahren bzw. unter 12 kg Körpergewicht nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörung Die AUC von Glecaprevir und Pibrentasvir war bei nicht HCV-infizierten Studienteilnehmern mit leichter, mittelschwerer, schwerer oder terminaler Nierenfunktionsstörung ohne Dialyse im Vergleich zu Studienteilnehmern mit normaler Nierenfunktion um ≤ 56 % erhöht. Die AUC von Glecaprevir und Pibrentasvir war mit und ohne Dialyse bei dialyseabhängigen, nicht HCV-infizierten Studienteilnehmern vergleichbar (≤ 18 % Unterschied). Bei der populationspharmakokinetischen Analyse von chronisch HCV-infizierten Studienteilnehmenden wurde bei Studienteilnehmenden mit terminaler Niereninsuffizienz (mit oder ohne Dialyse) im Vergleich zu Studienteilnehmern mit normaler Nierenfunktion eine 86 % höhere AUC für Glecaprevir und eine 54 % höhere AUC für Pibrentasvir beobachtet. Größere Anstiege können erwartet werden, wenn die ungebundene Konzentration berücksichtigt wird.

Insgesamt waren die Veränderungen bei einer Exposition mit Maviret bei chronisch HCV-infizierten Studienteilnehmenden mit Nierenfunktionsstörung (mit oder ohne Dialyse) klinisch nicht signifikant.

Leberfunktionsstörung Bei klinischer Dosierung war die AUC von Glecaprevir bei Studienteilnehmern mit Child-Pugh A im Vergleich zu nicht HCV-infizierten Studienteilnehmern mit normaler Leberfunktion um 33 % erhöht, bei Child-Pugh-B-Studienteilnehmern um 100 % erhöht und bei Child-Pugh-C-Studienteilnehmern um das 11-Fache erhöht. Die AUC von Pibrentasvir war bei Child-Pugh-A-Patienten vergleichbar, bei Child-Pugh-B-Studienteilnehmern um 26 % erhöht und bei Child-Pugh-C-Studienteilnehmern um 114 % erhöht. Größere Anstiege können erwartet werden, wenn die ungebundene Konzentration berücksichtigt wird.

Die populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass bei Einnahme von Maviret bei chronisch HCV-infizierten Studienteilnehmern mit kompensierter Zirrhose im Vergleich zu chronisch HCV-infizierten Studienteilnehmern ohne Zirrhose die Exposition von Glecaprevir ungefähr das 2-Fache betrug und die Exposition von Pibrentasvir vergleichbar war. Der Mechanismus für die Unterschiede zwischen der Glecaprevirexposition bei Studienteilnehmern mit chronischer Hepatitis C und mit bzw. ohne Zirrhose ist nicht bekannt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Glecaprevir und Pibrentasvir zeigten keine Genotoxizität in einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Tests. Diese beinhalteten Tests zur bakteriellen Mutagenität, zu Chromosomenaberrationen an Lymphozyten aus humanem peripheren Blut sowie In-vivo-Mikronukleus-Tests an Nagern. Studien zur Karzinogenität wurden mit Glecaprevir und Pibrentasvir nicht durchgeführt.

Bei Nagern wurden keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten, die weibliche oder männliche Fertilität oder die frühe embryonale Entwicklung bis zu den höchsten untersuchten Dosen beobachtet. Die systemische Exposition (AUC) mit Glecaprevir und Pibrentasvir war ungefähr 63- bzw. 102-fach höher als die humane therapeutische Exposition.

In tierexperimentellen Reproduktionsstudien wurden keine unerwünschten Entwicklungseffekte beobachtet, wenn die Bestandteile von Maviret getrennt während der Organogenese in einer bis 53-fachen Exposition (Ratten; Glecaprevir) bzw. einer 51- und 1,5-fachen Exposition (Mäuse bzw. Kaninchen; Pibrentasvir) als die beim Menschen empfohlene Dosis von Maviret verabreicht wurden. Beim Kaninchen trat schon bei vergleichbar humantherapeutischen Expositionen maternale Toxizität auf (Anorexie, geringeres Körpergewicht und geringerer Zuwachs des Körpergewichts), die mit Embryo- bzw. Fetotoxizität (Anstieg der Abgänge nach Einnistung und Anstieg der Anzahl an Resorptionen und Abfall des mittleren fetalen Körpergewichts) assoziiert war. Deshalb kann die embryo-fötale Toxizität von Glecaprevir bei klinischen Expositionen in dieser Spezies nicht beurteilt werden. Bei keiner der beiden Substanzen traten in Studien mit Nagern zur peri-/postnatalen Entwicklung, in denen die maternale systemische Exposition (AUC) mit Glecaprevir und Pibrentasvir ungefähr das 47- bzw. 74-Fache der klinischen Exposition war, schädliche Effekte auf. Bei laktierenden Ratten war unverändertes Glecaprevir der Hauptbestandteil der Milch und es wurde kein negativer Effekt auf die säugenden Jungtiere gesehen. Bei laktierenden Ratten war Pibrentasvir der einzige Bestandteil, der in der Milch gemessen wurde, und hatte keinen Einfluss auf die säugenden Jungtiere.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Granulatkern
Copovidon
Tocofersolan
Propylenglycolmonocaprylat
Hochdisperses Siliciumdioxid
Croscarmellose-Natrium (nur in Glecaprevir-Granulat)
Natriumstearylfumarat

Granulatüberzug
Hypromellose (E464)
Lactose-Monohydrat
Titandioxid
Macrogol
Eisen(III)-oxid (E172)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Überzogenes Maviret-Granulat wird in Beuteln aus Polyethylenterephthalat
(PET)/Aluminium/Polyethylenfolie in Kartons bereitgestellt. Jeder Karton enthält 28 Beutel.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstraße
67061 Ludwigshafen
Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/17/1213/003

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. Juli 2017

Datum der letzten Verlängerung: 22. März 2022

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

ANHANG II

A. HERSTELLER, DER (DIE) FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST (SIND)

B. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN GEBRAUCH

C. SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN

D. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR
DIE SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES
ARZNEIMITTELS
HERSTELLER, DER (DIE) FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST
(SIND)

Name und Anschrift des (der) Hersteller(s), der (die) für die Chargenfreigabe der Filmtabletten
verantwortlich ist (sind)

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
DEUTSCHLAND

oder

AbbVie Logistics B.V
Zuiderzeelaan 53
8017 JV Zwolle
NIEDERLANDE

In der Packungsbeilage des Arzneimittels müssen Name und Anschrift des Herstellers
angegeben werden, der für die Freigabe der betreffenden Charge verantwortlich ist.

Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe des überzogenen Granulats in
Beuteln verantwortlich ist

AbbVie S.r.l.

S.R. 148 Pontina, km 52 SNC
04011 Campoverde di Aprilia (LT)
Italien

BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN GEBRAUCH

Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2).

SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN

• Regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte (Periodic Safety Update Reports,

PSURs)

Die Anforderungen an die Einreichung von PSURs für dieses Arzneimittel sind in der nach
Artikel 107 c Absatz 7 der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen und im europäischen
Internetportal für Arzneimittel veröffentlichten Liste der in der Union festgelegten Stichtage
(EURD-Liste) - und allen künftigen Aktualisierungen - festgelegt.

BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS

• Risikomanagement-Plan (RMP)

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen (marketing authorisation holder,
MAH) führt die notwendigen, im vereinbarten RMP beschriebenen und in Modul 1.8.2 der
Zulassung dargelegten Pharmakovigilanzaktivitäten und Maßnahmen sowie alle künftigen
vereinbarten Aktualisierungen des RMP durch.

Ein aktualisierter RMP ist einzureichen:

• nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur;
• jedes Mal, wenn das Risikomanagement-System geändert wird, insbesondere infolge neuer eingegangener Informationen, die zu einer wesentlichen Änderung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses führen können oder infolge des Erreichens eines wichtigen Meilensteins (in Bezug auf Pharmakovigilanz oder Risikominimierung).

ANHANG III

ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE A. ETIKETTIERUNG ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Maviret 100 mg/40 mg Filmtabletten
Glecaprevir/Pibrentasvir

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Filmtablette enthält 100 mg Glecaprevir und 40 mg Pibrentasvir.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält Lactose. Packungsbeilage beachten.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Filmtabletten

84 (4 x 21) Filmtabletten

5. HINWEISE ZUR UND ART DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

Verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstraße
67061 Ludwigshafen
Deutschland

12. ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/17/1213/001

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Maviret 100 mg/40 mg

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

INNENVERPACKUNG

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Maviret 100 mg/40 mg Filmtabletten
Glecaprevir/Pibrentasvir

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Filmtablette enthält 100 mg Glecaprevir und 40 mg Pibrentasvir.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält Lactose. Packungsbeilage beachten.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Filmtabletten

21 Filmtabletten

5. HINWEISE ZUR UND ART DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen.

Nehmen Sie alle 3 Tabletten eines Blisters einmal täglich mit einer Mahlzeit ein.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

Verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstraße
67061 Ludwigshafen
Deutschland

12. ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/17/1213/001

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Maviret 100 mg/40 mg

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN

BLISTER

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Maviret 100 mg/40 mg Tabletten
Glecaprevir/Pibrentasvir

2. NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

AbbVie (als Logo)

3. VERFALLDATUM

EXP

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Lot

5. WEITERE ANGABEN

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

KARTON

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Maviret 50 mg/20 mg überzogenes Granulat im Beutel
Glecaprevir/Pibrentasvir

2. WIRKSTOFFE

Jeder Beutel enthält 50 mg Glecaprevir und 20 mg Pibrentasvir.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält Lactose und Propylenglycol. Packungsbeilage beachten.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Überzogenes Granulat

28 Beutel

5. HINWEISE ZUR UND ART DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

Verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstraße
67061 Ludwigshafen
Deutschland

12. ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/17/1213/003

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Maviret 50 mg/20 mg

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN

BEUTEL

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG

Maviret 50 mg/20 mg überzogenes Granulat im Beutel
Glecaprevir/Pibrentasvir
Zum Einnehmen

2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG

3. VERFALLDATUM

EXP

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Lot

5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN

6. WEITERE ANGABEN

AbbVie (als Logo)

B. PACKUNGSBEILAGE Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Maviret 100 mg/40 mg Filmtabletten

Glecaprevir/Pibrentasvir

• Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
• Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
• Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.
• Wenn bei Ihnen Nebenwirkungen auftreten, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Maviret und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Maviret beachten?
3. Wie ist Maviret einzunehmen?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist Maviret aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Maviret und wofür wird es angewendet?

Maviret ist ein Arzneimittel gegen Viren, das bei Erwachsenen und Kindern im Alter ab 3 Jahren und älter zur Behandlung der neu aufgetretenen („akuten“) oder der langfristigen („chronischen“) Hepatitis C eingesetzt wird, einer Infektionskrankheit, die durch das Hepatitis-C-Virus verursacht wird und die Leber befällt. Maviret enthält die Wirkstoffe Glecaprevir und Pibrentasvir.

Maviret wirkt, indem es das Hepatitis-C-Virus daran hindert, sich zu vermehren und neue Zellen zu befallen. Dies ermöglicht es, die Infektion aus dem Körper zu entfernen.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Maviret beachten?

Maviret darf nicht eingenommen werden,

• wenn Sie allergisch gegen Glecaprevir, Pibrentasvir oder einen der genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind (siehe Abschnitt 6).
• wenn Sie weitere schwerwiegende Leberprobleme außer der Hepatitis C haben.
• wenn Sie die folgenden Arzneimittel einnehmen:
• Atazanavir (bei einer HIV-Infektion)
• Atorvastatin oder Simvastatin (für die Senkung des Cholesterinspiegels im Blut)
• Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon (üblicherweise für die Therapie einer Epilepsie)
• Dabigatranetexilat (zur Vermeidung von Blutgerinnseln)
• Ethinylestradiolhaltige Arzneimittel (wie Arzneimittel zur Empfängnisverhütung, einschließlich Vaginalringe, transdermale Pflaster und Tabletten)
• Rifampicin (bei Infektionen)
• Johanniskraut (Hypericum perforatum) (ein pflanzliches Arzneimittel zur Behandlung einer milden Depression).

Nehmen Sie Maviret nicht ein, wenn einer der oben genannten Punkte auf Sie zutrifft. Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Maviret einnehmen, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn bei Ihnen Folgendes vorliegt, da Ihr Arzt Sie möglicherweise
engmaschiger überwachen möchte:

• andere Leberprobleme als Hepatitis C
• eine aktuelle oder ehemalige Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus.
• Diabetes. Möglicherweise muss nach Beginn der Behandlung mit Maviret Ihr Blutzuckerspiegel häufiger kontrolliert und/oder Ihre Diabetes-Behandlung angepasst werden. Bei manchen Patienten mit Diabetes kommt es nach Beginn einer Behandlung mit Arzneimitteln wie Maviret zu niedrigen Blutzuckerwerten (Hypoglykämie).

Blutuntersuchungen

Ihr Arzt wird Ihr Blut vor, während und nach Ihrer Behandlung mit Maviret untersuchen. Diese
Untersuchung wird durchgeführt, damit Ihr Arzt

• entscheiden kann, ob Sie Maviret und wie lange Sie Maviret einnehmen sollen.
• bestätigen kann, dass Ihre Behandlung erfolgreich war und Sie frei von Hepatitis-C-Viren sind.

Kinder

Maviret darf nicht bei Kindern unter 3 Jahren oder mit einem Körpergewicht von unter 12 kg
angewendet werden. Die Anwendung von Maviret bei Kindern unter 3 Jahren oder mit einem
Körpergewicht von unter 12 kg wurde bisher noch nicht untersucht.

Einnahme von Maviret zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel anwenden, kürzlich andere Arzneimittel angewendet haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel anzuwenden.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, bevor Sie Maviret einnehmen, wenn Sie eines der in der Tabelle unten aufgeführten Arzneimittel anwenden. Ihr Arzt muss die Dosis dieser Arzneimittel gegebenenfalls anpassen.

Arzneimittel, über die Sie Ihren Arzt vor der Einnahme von Maviret informieren müssen

*Möglicherweise muss Ihr Arzt häufiger Blutuntersuchungen durchführen, um zu überprüfen, wie gut die Blutgerinnung ist.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Maviret einnehmen, wenn einer der oben genannten Punkte auf Sie zutrifft (oder Sie sich nicht sicher sind).

Schwangerschaft und Empfängnisverhütung

Die Wirkung von Maviret während der Schwangerschaft ist nicht bekannt. Wenn Sie schwanger sind oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, holen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels ärztlichen Rat ein, da die Anwendung von Maviret in der Schwangerschaft nicht empfohlen ist. Ethinylestradiolhaltige Arzneimittel zur Empfängnisverhütung dürfen nicht zusammen mit Maviret angewendet werden.

Stillzeit

Wenn Sie stillen, fragen Sie vor der Einnahme von Maviret Ihren Arzt. Es ist nicht bekannt, ob die
beiden Wirkstoffe von Maviret in die Muttermilch übergehen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Maviret sollte keine Wirkung auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Werkzeugen oder Maschinen haben.

Maviret enthält Lactose

Bitte nehmen Sie Maviret daher erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie an einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Zuckern leiden.

Maviret enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette. Das heißt, es ist nahezu „natriumfrei“.

3. Wie ist Maviret einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein.

Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind. Ihr Arzt sagt Ihnen, wie lange Sie Maviret einnehmen müssen. Maviret-Tabletten sind für Erwachsene, Kinder ab 12 Jahren oder Kinder mit einem Körpergewicht von 45 kg oder mehr vorgesehen. Für Kinder im Alter von 3 Jahren bis unter 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von 12 kg bis unter 45 kg sollte Maviret-Granulat angewendet werden.

Empfohlene Dosis

Die empfohlene Dosis für Erwachsene, Kinder im Alter ab 12 Jahren oder älter oder Kinder mit einem Körpergewicht von mindestens 45 kg beträgt drei Tabletten Maviret 100 mg/40 mg, die einmal pro Tag zusammen eingenommen werden.

Die drei Tabletten eines Blisters sind die tägliche Dosis.

Empfohlene Einnahme

• Nehmen Sie die Tabletten zusammen mit einer Mahlzeit ein.
• Nehmen Sie die Tabletten im Ganzen ein.
• Brechen Sie die Tabletten nicht durch, zerstoßen und zerkauen Sie sie nicht, da dies die Menge von Maviret im Blut beeinflussen kann.

Falls Ihnen nach der Einnahme von Maviret übel wird und Sie erbrechen, kann dies einen Einfluss auf die Menge von Maviret in Ihrem Blut haben. Dieses kann zu einer verringerten Wirkung von Maviret führen.

• Wenn Sie weniger als 3 Stunden nach der Einnahme von Maviret erbrechen, nehmen Sie eine weitere Dosis.
• Wenn Sie nach mehr als 3 Stunden nach der Einnahme von Maviret erbrechen, müssen Sie bis zur nächsten vorgesehenen Dosis keine weitere Dosis einnehmen.

Wenn Sie eine größere Menge von Maviret eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie versehentlich eine größere Menge als die empfohlene Dosis eingenommen haben, sollten Sie umgehend Ihren Arzt kontaktieren oder das nächste Krankenhaus aufsuchen. Nehmen Sie die Verpackung des Arzneimittels mit, damit Sie dem Arzt zeigen können, was Sie eingenommen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Maviret vergessen haben

Es ist wichtig, dass Sie keine Einnahme dieses Arzneimittels versäumen.

Wenn Sie eine Dosis vergessen haben, überlegen Sie, wie lange es her ist, dass Sie Maviret hätten
einnehmen sollen:

• Wenn Sie es innerhalb von 18 Stunden nach der gewöhnlichen Einnahmezeit von Maviret bemerken, dann nehmen Sie die Dosis so bald wie möglich ein. Nehmen Sie danach die nächste Dosis zur üblichen Zeit.
• Wenn Sie es 18 oder mehr Stunden nach der üblichen Einnahmezeit von Maviret bemerken, warten Sie und nehmen Sie die nächste Dosis zur üblichen Zeit ein. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, um eine vergessene Tablette auszugleichen.

Sollten Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie eine der folgenden Nebenwirkungen bemerken:

Sehr häufig: kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen

• starke Müdigkeit (Fatigue)
• Kopfschmerzen Häufig: kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen
• Übelkeit (Nausea)
• Durchfall
• Schwäche oder Kraftlosigkeit (Asthenie)
• Anstieg eines Laborwertes bei einem Leberfunktionstest (Bilirubin)

Gelegentlich: kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen

• Schwellungen des Gesichts, der Lippen, der Zunge, des Rachens, des Bauches, der Arme oder Beine Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar
• Juckreiz

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn bei Ihnen Nebenwirkungen auftreten, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V. aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die
Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Maviret aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton nach „Verwendbar bis“ und dem auf der Blisterpackung nach EXP angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Entsorgen Sie dieses Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Maviret enthält

• Die Wirkstoffe sind: Glecaprevir und Pibrentasvir. Jede Filmtablette enthält 100 mg Glecaprevir und 40 mg Pibrentasvir.
• Die sonstigen Bestandteile sind:

− Tablettenkern: Copovidon (K-Wert 28), Tocofersolan, hochdisperses Siliciumdioxid, Propylenglycolmonocaprylat (Typ II), Croscarmellose-Natrium, Natriumstearylfumarat. − Filmüberzug der Tablette: Hypromellose (E464), Lactose-Monohydrat, Titandioxid, Macrogol (3350), Eisen(III)-oxid (E172).

Maviret enthält Lactose und Natrium. Siehe Abschnitt 2.

Wie Maviret aussieht und Inhalt der Packung

Maviret Tabletten sind rosafarbene, länglich-ovale, beidseitig gekrümmte (bikonvexe) Filmtabletten (Tabletten) mit den Abmessungen 18,8 mm x 10,0 mm und der Prägung „NXT“ auf einer Seite.

Maviret Tabletten sind in Durchdrückpackungen (Folienblistern) mit jeweils 3 Tabletten verpackt.

Maviret ist in Packungen von 84 Stück verfügbar, die jeweils 4 Kartons mit je 21 Filmtabletten
enthalten.

Pharmazeutischer Unternehmer

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstraße
67061 Ludwigshafen
Deutschland

Hersteller

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstraße
67061 Ludwigshafen
Deutschland

oder

AbbVie Logistics B.V.

Zuiderzeelaan 53
8017 JV Zwolle
Niederlande

Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

Latvija

AbbVie SIA
Tel.: +371 67605000

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im

Weitere Informationsquellen

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

Für eine Audioversion dieser Packungsbeilage oder eine Version in Großdruck setzen Sie sich bitte mit dem örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Maviret 50 mg/20 mg überzogenes Granulat im Beutel

Glecaprevir/Pibrentasvir

• Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
• Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an den Arzt Ihres Kindes oder Ihren Apotheker.
• Dieses Arzneimittel wurde Ihrem Kind persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Ihr Kind.
• Wenn Sie bei Ihrem Kind Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an den Arzt Ihres Kindes oder Ihren Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser
  Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Maviret und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Maviret durch Ihr Kind beachten?
3. Wie ist Maviret einzunehmen?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist Maviret aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen
7. Hinweise zum Gebrauch

1. Was ist Maviret und wofür wird es angewendet?

Maviret ist ein Arzneimittel gegen Viren, das bei Kindern im Alter ab 3 Jahren und älter zur Behandlung der neu aufgetretenen („akuten“) oder langfristigen („chronischen“) Hepatitis C eingesetzt wird, einer Infektionskrankheit, die durch das Hepatitis-C-Virus verursacht wird und die Leber befällt. Maviret enthält die Wirkstoffe Glecaprevir und Pibrentasvir.

Maviret wirkt, indem es das Hepatitis-C-Virus daran hindert, sich zu vermehren und neue Zellen zu befallen. Dies ermöglicht es, die Infektion aus dem Körper zu entfernen.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Maviret durch Ihr Kind beachten?

Maviret darf nicht verabreicht werden,

• wenn Ihr Kind allergisch gegen Glecaprevir, Pibrentasvir oder einen der genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels ist (siehe Abschnitt 6).
• wenn Ihr Kind weitere schwerwiegende Leberprobleme außer der Hepatitis C hat.
• Ihr Kind die folgenden Arzneimittel einnimmt:
• Atazanavir (bei einer HIV-Infektion)
• Atorvastatin oder Simvastatin (für die Senkung des Cholesterinspiegels im Blut)
• Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon (üblicherweise für die Therapie einer Epilepsie)
• Dabigatranetexilat (zur Vermeidung von Blutgerinnseln)
• Ethinylestradiolhaltige Arzneimittel (wie Arzneimittel zur Empfängnisverhütung, einschließlich Vaginalringe, transdermale Pflaster und Tabletten)
• Rifampicin (bei Infektionen)
• Johanniskraut (Hypericum perforatum) (ein pflanzliches Arzneimittel zur Behandlung einer milden Depression).

Geben Sie Ihrem Kind Maviret nicht, wenn einer der oben genannten Punkte zutrifft. Bitte sprechen Sie mit dem Arzt Ihres Kindes oder Ihrem Apotheker, bevor Ihr Kind Maviret einnimmt, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Sprechen Sie mit dem Arzt Ihres Kindes, wenn bei ihm Folgendes vorliegt, da der Arzt Ihr Kind
möglicherweise engmaschiger überwachen möchte:

• andere Leberprobleme als Hepatitis C
• eine aktuelle oder ehemalige Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus
• Diabetes. Möglicherweise muss nach Beginn der Behandlung mit Maviret der Blutzuckerspiegel Ihres Kindes häufiger kontrolliert und/oder seine Diabetes-Behandlung angepasst werden. Bei manchen Patienten mit Diabetes kommt es nach Beginn einer Behandlung mit Arzneimitteln wie Maviret zu niedrigen Blutzuckerwerten (Hypoglykämie).

Blutuntersuchungen

Der Arzt Ihres Kindes wird sein Blut vor, während und nach der Behandlung mit Maviret untersuchen. Diese Untersuchung wird durchgeführt, damit der Arzt

• entscheiden kann, ob Ihr Kind und wie lange es Maviret einnehmen soll.
• bestätigen kann, dass die Behandlung erfolgreich war und Ihr Kind frei von Hepatitis-C-Viren ist.

Kinder unter 3 Jahren

Maviret darf nicht bei Kindern unter 3 Jahren oder mit einem Körpergewicht von unter 12 kg
angewendet werden. Die Anwendung von Maviret bei Kindern unter 3 Jahren oder mit einem
Körpergewicht von unter 12 kg wurde bisher noch nicht untersucht.

Einnahme von Maviret zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie den Arzt Ihres Kindes oder Ihren Apotheker, wenn Ihr Kind andere Arzneimittel
anwendet, kürzlich andere Arzneimittel angewendet hat oder dies vorgesehen ist.

Informieren Sie den Arzt Ihres Kindes oder Ihren Apotheker vor der Einnahme von Maviret, wenn es eines der in der Tabelle unten aufgeführten Arzneimittel anwendet. Der Arzt muss die Dosis dieser Arzneimittel gegebenenfalls anpassen.

Arzneimittel, über die Sie den Arzt Ihres Kindes vor der Gabe von Maviret informieren müssen

*Möglicherweise muss der Arzt Ihres Kindes häufiger Blutuntersuchungen durchführen, um zu
überprüfen, wie gut die Blutgerinnung ist.

Bitte sprechen Sie mit dem Arzt Ihres Kindes oder Ihrem Apotheker, bevor es Maviret einnimmt,
wenn einer der oben genannten Punkte auf Ihr Kind zutrifft (oder Sie sich nicht sicher sind).

Maviret enthält Lactose.

Die Gabe von Maviret sollte daher erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt erfolgen, wenn Ihnen
bekannt ist, dass Ihr Kind an einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Zuckern leidet.

Maviret enthält Propylenglycol.

Jeder Beutel dieses Arzneimittels enthält 4 mg Propylenglycol.

Maviret enthält Natrium.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Beutel. Das heißt, es ist nahezu „natriumfrei“.

3. Wie ist Maviret einzunehmen?

Verabreichen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit dem Arzt Ihres Kindes oder Ihrem Apotheker. Fragen Sie beim Arzt Ihres Kindes oder Ihrem Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind. Maviret-Granulat ist für Kinder im Alter von 3 Jahren bis unter 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von 12 kg bis unter 45 kg vorgesehen. Für Erwachsene, Kinder ab 12 Jahren oder Kinder mit einem Körpergewicht von 45 kg oder mehr sollten Maviret-Tabletten verwendet werden.

Der Arzt Ihres Kindes sagt Ihnen, wie lange es Maviret einnehmen muss.

Empfohlene Dosis

Die empfohlene Dosis für Kinder im Alter von 3 bis unter 12 Jahren richtet sich nach ihrem
Körpergewicht (siehe nachfolgende Tabelle).

Bei Kindern mit einem Körpergewicht von 45 kg oder mehr sprechen Sie mit dem Arzt Ihres Kindes über die Anwendung von Maviret-Tabletten.

Wie ist Maviret einzunehmen?

• Geben Sie Maviret einmal täglich kurz vor oder nach einem Snack oder einer Mahlzeit.
• Mischen Sie das gesamte Granulat aus dem Beutel mit einer kleinen Menge eines empfohlenen Nahrungsmittels und lassen Sie Ihr Kind dies schlucken. Das Granulat darf nicht zerkleinert oder gekaut werden (siehe Hinweise zum Gebrauch für die Liste der empfohlenen Nahrungsmittel).
• Geben Sie Maviret-Granulat nie über eine Ernährungssonde.

Falls Ihrem Kind nach der Einnahme von Maviret übel wird und es erbricht, kann dies einen Einfluss auf die Menge von Maviret im Blut haben. Dieses kann zu einer verringerten Wirkung von Maviret führen.

• Wenn Ihr Kind weniger als 3 Stunden nach der Einnahme von Maviret erbricht, geben Sie ihm eine weitere Dosis.
• Wenn Ihr Kind mehr als 3 Stunden nach der Einnahme von Maviret erbricht, müssen Sie bis zur nächsten fälligen Dosis keine weitere Dosis geben.

Wenn Ihr Kind eine größere Menge von Maviret eingenommen hat, als es sollte

Wenn Ihr Kind versehentlich eine größere Menge als die empfohlene Dosis eingenommen hat, sollten Sie umgehend den Arzt Ihres Kindes kontaktieren oder das nächste Krankenhaus aufsuchen. Nehmen Sie die Verpackung des Arzneimittels mit, damit Sie dem Arzt zeigen können, was Ihr Kind eingenommen hat.

Wenn Sie die Gabe von Maviret vergessen haben

Es ist wichtig, dass Ihr Kind keine Einnahme dieses Arzneimittels versäumt.

Wenn Sie eine Dosis für Ihr Kind vergessen haben, überlegen Sie, wie lange es her ist, dass es Maviret hätte einnehmen sollen:

• Wenn Sie es innerhalb von 18 Stunden nach der gewöhnlichen Einnahmezeit Ihres Kindes von Maviret bemerken, dann geben Sie ihm die Dosis so bald wie möglich. Geben Sie danach die nächste Dosis zur üblichen Zeit.
• Wenn Sie es 18 oder mehr Stunden nach der üblichen Einnahmezeit Ihres Kindes von Maviret bemerken, warten Sie und geben Sie ihm die nächste Dosis zur üblichen Zeit. Geben Sie Ihrem Kind nicht die doppelte Dosis um eine vergessene Dosis auszugleichen.

Sollten Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an den Arzt
Ihres Kindes oder Ihren Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Informieren Sie bitte den Arzt Ihres Kindes oder Ihren Apotheker, wenn Sie eine der folgenden Nebenwirkungen bemerken:

Sehr häufig: kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen

• starke Müdigkeit (Fatigue)
• Kopfschmerzen Häufig: kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen
• Übelkeit (Nausea)
• Durchfall
• Schwäche oder Kraftlosigkeit (Asthenie)
• Anstieg eines Laborwertes bei einem Leberfunktionstest (Bilirubin)

Gelegentlich: kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen

• Schwellungen des Gesichts, der Lippen, der Zunge, des Rachens, des Bauches, der Arme oder Beine Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar
• Juckreiz

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn bei Ihrem Kind Nebenwirkungen auftreten, wenden Sie sich an den Arzt Ihres Kindes oder Ihren Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V. aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Maviret aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton nach „Verwendbar bis“ und dem auf dem Beutel nach EXP angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Entsorgen Sie dieses Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Maviret enthält

• Die Wirkstoffe sind: Glecaprevir und Pibrentasvir. Jeder Beutel enthält 50 mg Glecaprevir und 20 mg Pibrentasvir.
• Die sonstigen Bestandteile sind: Copovidon, Tocofersolan, Propylenglycolmonocaprylat, hochdisperses Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium (nur im Glecaprevir-Granulat), Natriumstearylfumarat, Hypromellose (E464), Lactose-Monohydrat, Titandioxid, Macrogol, Eisen(III)-oxid (E172), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Maviret enthält Lactose, Propylenglycol und Natrium. Siehe Abschnitt 2.

Wie Maviret aussieht und Inhalt der Packung

Maviret-Granulat wird in Beuteln aus Polyester/Aluminium/Polyethylenfolie in Kartons bereitgestellt. Jeder Karton enthält 28 Beutel. Jeder Beutel enthält rosafarbenes und gelbes Granulat.

Pharmazeutischer Unternehmer

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstraße
67061 Ludwigshafen
Deutschland

Hersteller

AbbVie S.r.l.

S.R. 148 Pontina, km 52 SNC
04011 Campoverde di Aprilia (LT)
Italien

Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

Latvija

AbbVie SIA
Tel: +371 67605000

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im

Weitere Informationsquellen

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

Für eine Audioversion dieser Packungsbeilage oder eine Version in Großdruck setzen Sie sich bitte mit dem örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

7. Hinweise zum Gebrauch

Bitte lesen Sie den gesamten Abschnitt 7 durch, bevor Sie Maviret-Granulat in Beuteln anwenden.

Schritt 1. Die vom Arzt Ihres Kindes angegebene Anzahl an Beuteln bereitlegen

Bei Kindern mit einem Körpergewicht von 45 kg oder mehr sprechen Sie mit dem Arzt Ihres Kindes über die Anwendung von Maviret-Tabletten.

Geben Sie nicht mehr als 5 Beutel.

Schritt 2. Passendes Nahrungsmittel wählen, das mit Maviret-Granulat vermischt wird

Geeignete Nahrungsmittel bleiben am Löffel haften. Sie müssen weich sein, einen geringen Wassergehalt haben und ohne Kauen geschluckt werden können.

Beispiel für empfohlene Nahrungsmittel:

✓ Griechischer Joghurt
✓ Frischkäse
✓ Erdnussbutter
✓ Nuss-Nougat-Creme
✓ Dicke Marmelade
✓ Andere Nahrungsmittel, die am Löffel haften bleiben

Hinweis: Abgesehen vom Nahrungsmittel, mit dem das Granulat gemischt wird, sollte Maviret immer zur selben Zeit oder direkt nach einer Mahlzeit oder einem Snack eingenommen werden. Das mit Maviret gemischte Nahrungsmittel ersetzt nicht die Mahlzeit oder den Snack, mit der/dem Maviret eingenommen wird.

Verwenden Sie keine Nahrungsmittel, die vom Löffel tropfen, da das Arzneimittel sich sonst schnell auflösen, bitter schmecken und weniger wirksam werden kann. Verwenden Sie keine Nahrungsmittel, auf die Ihr Kind allergisch ist.

Beispiel für Nahrungsmittel, die nicht verwendet werden dürfen:

✘ Flüssigkeiten oder wässrige Nahrungsmittel
✘ Apfelmus
✘ Aufgewärmte oder gefrorene Nahrungsmittel/Flüssigkeiten
✘ Brot oder andere Nahrungsmittel, die gekaut werden müssen
✘ Joghurt (Ausnahme: griechischer Joghurt)
✘ Babynahrung
✘ Nahrungsmittel, die vom Löffel tropfen

Für weitere Informationen zu geeigneten Nahrungsmitteln wenden Sie sich bitte an den Arzt Ihres Kindes oder Ihren Apotheker.

Schritt 3. Alle benötigten Materialien bereitlegen

Legen Sie die folgenden Gegenstände auf eine saubere Oberfläche:

• Schachtel mit Beuteln
• Weiches Nahrungsmittel
• Schüssel zum Mischen
• Teelöffel
• Schere

Schritt 4. Nahrungsmittel abmessen

• Geben Sie etwas (1 – 2 Teelöffel bzw. 5 – 10 ml) weiches Nahrungsmittel in eine Schüssel.
• Das Granulat in den Beuteln ist sehr feinkörnig und lässt sich leichter verarbeiten, wenn Sie das Nahrungsmittel zuerst in die Schüssel geben.

Schritt 5. Beutel vorbereiten

• Die gepunktete Linie auf dem Beutel markiert das obere Ende.
• Halten Sie den Beutel senkrecht und klopfen Sie auf den oberen Bereich. Klopfen Sie so lange, bis sich das gesamte Granulat unten im Beutel befindet.
• Überprüfen Sie dies durch gründliches Abtasten des oberen Bereichs.

Schritt 6. Beutel oben aufschneiden

• Drücken Sie den Beutel in der Mitte über dem Granulat zusammen.
• Schneiden Sie mit der Schere den oberen Bereich des Beutels vollständig ab.

Achtung: Das Granulat ist sehr feinkörnig und kann leicht herausfallen.

Schritt 7. Beutel entleeren

• Vergewissern Sie sich, dass der Beutel vollständig geöffnet ist.
• Schütten Sie das gesamte Granulat (rosafarben und gelb) aus dem Beutel vorsichtig in die Schüssel mit dem Nahrungsmittel.
• Klopfen Sie auf den Beutel, bis er vollständig geleert ist.
• Wiederholen Sie dies mit jedem Beutel der Tagesdosis Ihres Kindes.

Schritt 8. Beutel prüfen

Schauen Sie in jeden Beutel – es darf sich kein Granulat mehr darin befinden.

Es darf sich kein Granulat mehr im Beutel befinden, da das Arzneimittel an Wirkung verliert, wenn nicht die vollständige Dosis eingenommen wird.

Schritt 9. Mischen

• Rühren Sie das Granulat vorsichtig mit dem Teelöffel in das Nahrungsmittel.
• Zerdrücken Sie das Granulat nicht. Wenn das Granulat zerkleinert wird, schmeckt es bitter.
• Bewahren Sie die Mischung nicht auf – geben Sie sie Ihrem Kind sofort.

Wenn die Mischung nicht innerhalb von 5 Minuten verabreicht wird, kann sie bitter schmecken.

Wenn das Arzneimittel nicht innerhalb von 15 Minuten verabreicht wird, kann seine Wirkung nachlassen. In diesem Fall entsorgen Sie es und setzen eine neue Mischung an.

Schritt 10. Das Arzneimittel verabreichen

• Geben Sie eine kleine Menge der Mischung auf den Teelöffel.
• Achten Sie darauf, dass Ihr Kind die Mischung schluckt, ohne zu kauen.
• Wiederholen Sie den Vorgang, bis Ihr Kind die gesamte Mischung eingenommen hat.
• Falls noch Granulat übrig ist, geben Sie mehr von dem Nahrungsmittel hinzu und vermischen Sie es. Geben Sie dann die restliche Dosis.
• Achten Sie darauf, dass Ihr Kind die vollständige Dosis des Arzneimittels einnimmt.

⚠ Wenn Ihr Kind eine geplante Dosis nicht eingenommen hat: Siehe

Abschnitt 3 „Wie ist Maviret einzunehmen?“.

Schritt 11. Dosis für den nächsten Tag prüfen

Sehen Sie nach, ob Sie genügend Beutel für die nächste Dosis Maviret für Ihr Kind haben.

Wenden Sie sich an den Arzt Ihres Kindes oder Ihren Apotheker, wenn Sie neue Beutel oder ein neues Rezept benötigen.