Deltyba – Beipackzettel (Fach- und Gebrauchsinformation)

ANHANG I

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Deltyba 50 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 50 mg Delamanid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung
Jede Filmtablette enthält 100 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette (Tablette)

Runde, gelbe Filmtablette, Durchmesser 11,7 mm, mit der Prägung „DLM“ und „50“ auf einer Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Deltyba ist zur Anwendung im Rahmen einer geeigneten Kombinationsbehandlung für multiresistente Lungentuberkulose (MDR-TB) bei Erwachsenen, Jugendlichen, Kindern und Kleinkindern mit einem Körpergewicht von mindestens 10 kg indiziert, wenn eine andere wirksame Behandlung aufgrund von Resistenzen oder aus Gründen der Verträglichkeit nicht zusammengestellt werden kann (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

Die offiziellen Richtlinien für die angemessene Anwendung von Antibiotika sind zu beachten.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Delamanid sollte nur von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Erkrankungen mit multiresistentem Mycobacterium tuberculosis eingeleitet und überwacht werden.

Delamanid muss zur Behandlung von multiresistenter Tuberkulose (MDR-TB) immer im Rahmen einer geeigneten Kombinationstherapie (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1) angewendet werden. Die Behandlung mit einer geeigneten Kombinationstherapie sollte nach Abschluss der 24-wöchigen Behandlung mit Delamanid entsprechend der WHO-Richtlinien fortgesetzt werden.

Es wird empfohlen, Delamanid als direkt überwachte Therapie (DOT) anzuwenden.

Dosierung

Erwachsene

Die für Erwachsene empfohlene Dosis beträgt 100 mg zweimal täglich, 24 Wochen lang.

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von

• ≥ 30 kg bis < 50 kg: die empfohlene Dosis beträgt 50 mg zweimal täglich über einen Zeitraum von 24 Wochen.
• ≥ 50 kg: die empfohlene Dosis beträgt 100 mg zweimal täglich über einen Zeitraum von 24 Wochen.

Für Patienten mit einem Körpergewicht unter 30 kg lesen Sie bitte die Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels für Deltyba 25 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum
Einnehmen.

Behandlungsdauer Die gesamte Behandlungsdauer mit Delamanid beträgt 24 Wochen. Die Datenlage zu einer längeren Behandlungsdauer ist sehr begrenzt. Wenn die Behandlung mit Delamanid für eine Dauer von mehr als 24 Wochen als notwendig erachtet wird, um eine kurative Behandlung zu erzielen, kann eine längere Therapiedauer erwogen werden.

Ältere Patienten (> 65 Jahre)
Für ältere Patienten liegen keine Daten vor.

Eingeschränkte Nierenfunktion Eine Dosisanpassung wird bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung nicht für erforderlich gehalten. Es liegen keine Daten über die Anwendung von Delamanid bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen vor; bei dieser Patientengruppe wird seine Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion
Eine Dosisanpassung wird bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung nicht für erforderlich
gehalten. Delamanid wird für Patienten mit mäßigen bis schweren Leberfunktionsstörungen nicht
empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Deltyba bei Kindern mit einem Körpergewicht von weniger als 10 kg ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Delamanid sollte zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
• Serum-Albumin < 2,8 g/dl (siehe Abschnitt 4.4 bezüglich der Anwendung bei Patienten mit Serum-Albumin ≥ 2,8 g/dl).
• Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die starke Induktoren von CYP3A4 sind (z. B. Carbamazepin).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Es liegen keine klinischen Daten von Delamanid vor zur Behandlung

• von extrapulmonaler Tuberkulose (z. B. des zentralen Nervensystems, Knochen)
• von Infektionen mit Mykobakterien anderer Arten als aus dem M. tuberculosis-Komplex
• von latenten Infektionen mit M. tuberculosis Es liegen keine klinischen Daten vor zur Anwendung von Delamanid als Teil einer Kombinationsbehandlung gegen Wirkstoff-empfindliche M. tuberculosis.

Resistenz gegen Delamanid

Um der Entwicklung von Resistenzen gegen Delamanid vorzubeugen, darf Delamanid für die
Behandlung von MDR-TB nur in geeigneten Kombinationstherapien nach WHO-Empfehlungen
verwendet werden.

QT-Verlängerung

Bei mit Delamanid behandelten Patienten wurde eine Verlängerung der QT-Zeit beobachtet. Diese Verlängerung nimmt in den ersten 6 bis 10 Wochen der Behandlung langsam zu und stabilisiert sich danach. Die QTc-Verlängerung korreliert sehr eng mit dem Delamanid Hauptmetaboliten DM-6705. Plasmaalbumin und CYP3A4 regulieren die Bildung bzw. den Stoffwechsel von DM-6705 (siehe Besondere Erwägungen unten).

Allgemeine Hinweise Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung und monatlich während des gesamten Verlaufs der Behandlung mit Delamanid ein EKG (Elektrokardiogramm) durchzuführen. Wenn vor der ersten Dosis von Delamanid oder während der Delamanid-Behandlung ein QTcF > 500 ms beobachtet wird, sollte die Behandlung mit Delamanid entweder nicht begonnen oder abgebrochen werden. Wenn die QTc-Dauer bei männlichen/weiblichen Patienten unter der Behandlung mit Delamanid 450/470 ms überschreitet, sollte bei diesen Patienten das EKG häufiger überwacht werden. Es wird auch empfohlen, vor Behandlungsbeginn die Ausgangswerte der Serum-Elektrolyte, z. B. Kalium, zu bestimmen und abnormale Werte gegebenenfalls zu korrigieren.

Besondere Erwägungen

Kardiale Risikofaktoren Bei Patienten mit folgenden Risikofaktoren sollte keine Behandlung mit Delamanid eingeleitet werden, es sei denn der potentielle Nutzen durch Delamanid überwiegt das mögliche Risiko. Bei diesen Patienten sollten über den gesamten Behandlungszeitraum mit Delamanid sehr häufige EKG-Kontrollen durchgeführt werden.

• Bekannte angeborene Verlängerung des QTc-Intervalls oder jeglicher klinische Umstand, der zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls oder zu einem QTc > 500 ms führt.
• Symptomatische Herzrhythmusstörungen oder klinisch relevante Bradykardie in der Anamnese.
• Jegliche Herzerkrankungen, die für Arrhythmien prädisponieren, wie schwere Hypertonie, linksventrikuläre Hypertrophie (einschließlich hypertropher Kardiomyopathie) oder kongestives Herzversagen, die mit einer verminderten linksventrikulären Auswurffraktion einhergeht.
• Elektrolytstörungen, insbesondere Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie.
• Einnahme von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern. Zu diesen gehören unter anderem:
• Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron, Disopyramid, Dofetilid, Ibutilid, Procainamid, Chinidin, Hydrochinidin, Sotalol).
• Neuroleptika (z. B. Phenothiazine, Sertindol, Sultoprid, Chlorpromazin, Haloperidol, Mesoridazin, Pimozid oder Thioridazin), Antidepressiva.
• Bestimmte Antibiotika, einschließlich:
• Makrolide (z. B. Erythromycin, Clarithromycin)
• Moxifloxacin, Sparfloxacin (siehe Abschnitt 4.4 bezüglich der Verwendung mit anderen Fluorchinolonen)
• Bedaquilin
• Triazol-Antimykotika
• Pentamidin
• Saquinavir
• Bestimmte nicht-sedierende Antihistaminika (z. B. Terfenadin, Astemizol, Mizolastin).
• Bestimmte Antimalariamittel bei denen QT-Verlängerungen auftreten können (z. B.

Halofantrin, Chinin, Chloroquin, Artesunat/Amodiaquin,
Dihydroartemisinin/Piperaquin).

• Cisaprid, Droperidol, Domperidon, Bepridil, Diphemanil, Probucol, Levomethadyl, Methadon, Vinca-Alkaloide, Arsentrioxid.

Hypoalbuminämie In einer klinischen Studie ging Hypoalbuminämie bei mit Delamanid behandelten Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine Verlängerung des QTc-Intervalls einher. Delamanid ist bei Patienten mit Albuminwerten < 2,8 g/dl kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten, die eine Delamanidanwendung bei einem Serumalbumin < 3,4 g/dl beginnen oder bei denen die Serumalbuminwerte während der Behandlung in diesen Bereich abfallen, müssen während des gesamten Behandlungszeitraums mit Delamanid sehr häufige EKG-Kontrollen durchgeführt werden.

Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren Die gleichzeitige Gabe von Delamanid mit einem starken CYP3A4-Inhibitor (Lopinavir/Ritonavir) ging mit einer 30 % höheren Exposition des Metaboliten DM-6705 einher, der mit einer QTc-Verlängerung in Zusammenhang gebracht wird. Wenn also die gleichzeitige Anwendung von Delamanid mit einem starken CYP3A4-Inhibitor für erforderlich erachtet wird, ist es empfehlenswert, während des gesamten Behandlungszeitraums mit Delamanid sehr häufige EKG-Kontrollen durchzuführen.

Die gleichzeitige Anwendung von Delamanid mit Chinolonen
Alle QTcF-Verlängerungen über 60 ms gingen mit der gleichzeitigen Anwendung von
Fluorchinolonen einher. Falls die gleichzeitige Gabe als unerlässlich erachtet wird, um eine
angemessene Behandlung für MDR-TB zusammenzustellen, ist es empfehlenswert, während des
gesamten Behandlungszeitraums mit Delamanid sehr häufige EKG-Kontrollen durchzuführen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Deltyba wird für Patienten mit mäßigen bis schweren Leberfunktionsstörungen nicht empfohlen
(siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Delamanid bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen vor; bei dieser Patientengruppe wird seine Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Paradoxe Arzneimittelwirkung

Nach der Marktzulassung wurden unter Deltyba Fälle von paradoxen Arzneimittelwirkungen (klinische oder radiologische Verschlechterung bestehender Läsionen oder Entwicklung neuer Läsionen bei einem Patienten, der zuvor unter einer geeigneten antimykobakteriellen Behandlung eine Verbesserung gezeigt hatte) berichtet. Paradoxe Arzneimittelwirkungen treten häufig nur vorübergehend auf und sollten nicht als ausbleibendes Ansprechen auf die Behandlung fehlinterpretiert werden. Bei Verdacht auf eine paradoxe Reaktion wird eine Fortsetzung der geplanten Kombinationstherapie empfohlen und bei Bedarf sollte eine symptomatische Therapie zur Unterdrückung der überschießenden Immunreaktion eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Sonstige Bestandteile

Deltyba Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Delamanid

Cytochrom-P450-3A4-Induktoren Klinische Wechselwirkungsstudien mit Rifampicin an gesunden Probanden zeigen, dass die gleichzeitige Gabe von Delamanid (200 mg täglich) für 15 Tage mit starken Induktoren (Rifampicin 300 mg täglich) von Cytochrom P450 (CYP) 3A4 die Exposition gegenüber Delamanid um bis zu 45 % reduziert. Mit dem schwachen Induktor Efavirenz (600 mg täglich für 10 Tage) wurde bei gleichzeitiger Anwendung mit Delamanid (100 mg zweimal täglich) keine klinisch relevante Reduktion der Delamanid-Exposition beobachtet.

Anti-HIV-Arzneimittel In klinischen Wechselwirkungsstudien an gesunden Probanden wurde Delamanid allein (100 mg zweimal täglich) und mit Tenofovirdisoproxil (245 mg täglich) oder Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg täglich) für 14 Tage und mit Efavirenz für 10 Tage (600 mg täglich) angewendet. Die Delamanid-Exposition blieb unverändert (< 25 % Unterschied) mit den Anti-HIV-Arzneimitteln Tenofovirdisoproxil und Efavirenz, war aber in Kombination mit Anti-HIV-Arzneimitteln, die Lopinavir/Ritonavir enthielten, leicht erhöht.

Wirkungen von Delamanid auf andere Arzneimittel

In-vitro-Studien zeigten, dass Delamanid die CYP450-Isozyme nicht hemmt.

In-vitro-Studien zeigten, dass Delamanid und seine Metaboliten in 5- bis 20-fach höheren Konzentrationen als die Cmax im Steady State nachweislich keine Wirkungen auf die Transporter MDR1 (p-gp), BCRP, OATP1, OATP3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 und BSEP haben. Da jedoch die Konzentration im Darm potentiell viel höhere Werte als diese mehrfach höheren Werte der Cmax erreichen kann, besteht das Potential, dass Delamanid eine Wirkung auf diese Transporter haben könnte.

Anti-Tuberkulose-Arzneimittel In einer klinischen Arzneimittelwechselwirkungsstudie an gesunden Probanden, wurde Delamanid allein (200 mg täglich) und mit Rifampicin/Isoniazid/Pyrazinamid (300/720/1 800 mg täglich) oder Ethambutol (1 100 mg täglich) für 15 Tage angewendet. Die Exposition der gleichzeitig angewendeten Anti-TB-Arzneimittel (Rifampicin [R]/Isoniazid [H]/Pyrazinamid [Z]) wurde nicht beeinträchtigt. Die gleichzeitige Anwendung von Delamanid erhöhte die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Ethambutol signifikant um ca. 25 %, die klinische Relevanz ist unbekannt.

Anti-HIV-Arzneimittel In klinischen Arzneimittelwechselwirkungsstudien an gesunden Probanden wurde Delamanid allein (100 mg zweimal täglich) und mit Tenofovirdisoproxil (245 mg täglich) oder Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg täglich) für 14 Tage und mit Efavirenz für 10 Tage (600 mg täglich) angewendet.

Delamanid in Kombination mit Anti-HIV-Arzneimitteln, Tenofovirdisoproxil, Lopinavir/Ritonavir und Efavirenz, zeigte keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber diesen Arzneimitteln.

Arzneimittel, mit dem Potenzial, QTc zu verlängern Vorsicht ist bei der Anwendung von Delamanid bei Patienten geboten, die bereits Arzneimittel erhalten, die mit QT-Verlängerung (siehe Abschnitt 4.4) in Zusammenhang gebracht werden. Die gleichzeitige Gabe von Moxifloxacin und Delamanid bei MDR-TB-Patienten wurde nicht untersucht. Die Anwendung von Moxifloxacin wird bei Patienten, die mit Delamanid behandelt werden, nicht empfohlen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Delamanid bei
Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe
Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Deltyba während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Delamanid / Metabolite in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen / toxikologischen Daten vom Tier zeigten dass Delamanid / Metabolite in die Milch übergehen (für Details siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es wird empfohlen, dass Frauen während der Behandlung mit Deltyba nicht stillen.

Fertilität

Deltyba hatte bei Tieren keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe
Abschnitt 5.3). Es gibt keine klinischen Daten zu Auswirkungen von Delamanid auf die Fertilität
beim Menschen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es ist zu erwarten, dass Deltyba einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat. Patienten sollten angewiesen werden, kein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, wenn sie irgendeine Nebenwirkung bemerken, die ihre Fähigkeiten, diese Aktivitäten auszuführen, beeinflussen könnte (z. B. treten Kopfschmerzen sehr häufig und Tremor häufig auf).

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Delamanid + einer optimierten Basistherapie (OBR) behandelt wurden (d. h. Inzidenz > 10 %), sind Übelkeit (32,9 %), Erbrechen (29,9 %), Kopfschmerzen (28,4 %), Erkrankungen und Störungen des Schlafes (28,2 %), Schwindelgefühl (22,4 %), Gastritis (15,9 %) und verminderter Appetit (13,1 %).

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Die Liste der Nebenwirkungen und Häufigkeiten basiert auf den Ergebnissen von 2 doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Studien sowie Spontanmeldungen. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen werden nach MedDRA Organsystem und der von MedDRA bevorzugten Terminologie aufgelistet. Innerhalb jeder einzelnen Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen

Ereignisbegriffe, die für das gleiche medizinische Konzept oder Erkrankung stehen, wurden
zusammengefasst und in Tabelle „Nebenwirkungen von Delamanid“ als einzelne Nebenwirkung
berichtet. Bevorzugte Begriffe, die in den doppelblinden klinischen Studien tatsächlich berichtet
wurden und zur jeweiligen Nebenwirkung gehören, sind unten in Klammern aufgeführt:

a. Hypothyreose (Hypothyreose, primäre Hypothyreose) b. Erkrankungen und Störungen des Schlafes (Einschlafstörung, Schlaflosigkeit, Schlafstörung, Alptraum) c. Psychose (akute Psychose, Psychose, reaktive Psychose, substanzbedingte psychotische Störung) d. Angst (Angst, Angststörung, generalisierte Angststörung) e. Depression (Anpassungsstörung mit depressiver Verstimmung, depressive Verstimmung, Depression, endogene Depression, Angst und depressive Störung gemischt, persistierende Depression, schizoaffektive Störung depressiver Typ) f. Halluzination (Halluzination; Halluzination, akustisch; Halluzination, optisch; Halluzination, taktil; Halluzination, gemischt; hypnopompe Halluzination; hypnagoge Halluzination) g. Kopfschmerzen (Kopfbeschwerden, Kopfschmerzen, Migräne, Sinuskopfschmerzen, Spannungskopfschmerz, vaskulärer Kopfschmerz) h. Gastritis (chronische Gastritis, Gastritis, erosive Gastritis) i. Kortisol erhöht (Cushing Syndrom, Hyperadrenokortizismus, Kortisol erhöht)

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Verlängerung des QT-Intervalls im EKG Bei Patienten, die in den Phase 2 und 3 Studien eine Tagesgesamtdosis von 200 mg Delamanid erhielten, lag der mittlere placebokorrigierte QTcF-Anstieg gegenüber dem Ausgangswert bei 4,7 – 7,6 ms in Monat 1 bzw. 5,3 ms – 12,1 ms in Monat 2. Die Inzidenz für ein QTcF-Intervall > 500 ms lag bei Patienten, die eine Tagesgesamtdosis von 200 mg Delamanid erhielten, bei 0,6 % (1/161) – 2,1 % (7/341) gegenüber 0 % (0/160) – 1,2 % (2/170) bei Patienten, die Placebo + OBR erhielten, während die Inzidenz einer QTcF-Veränderung um > 60 ms gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten, die eine Tagesgesamtdosis von 200 mg Delamanid erhielten, bei 3,1 % (5/161) – 10,3 % (35/341) lag gegenüber 0 % (0/160) – 7,1 % (12/170) bei Patienten, die Placebo erhielten.

Palpitationen Bei Patienten, die in den Phase-2- und Phase-3-Studien Delamanid + OBR erhielten, betrug die Häufigkeit 7,9 % (Kategorie häufig), im Vergleich zu einer Häufigkeit von 6,7 % bei Patienten, die Placebo + OBR erhielten.

Kinder und Jugendliche

Auf der Grundlage einer Studie (siehe Abschnitt 5.1) mit 37 pädiatrischen Patienten im Alter von 0 bis 17 Jahren wird erwartet, dass die Häufigkeit, Art und Schweregrad der Nebenwirkungen bei Kindern die gleichen sind wie bei Erwachsenen.

Nach Markteinführung wurde vorwiegend in der pädiatrischen Population über Fälle von Halluzination berichtet. Die Inzidenz von Halluzination in klinischen Studien lag bei Kindern (5,4 %) und Erwachsenen (1 %) bei häufig.

Nach Markteinführung wurde vorwiegend in der pädiatrischen Population über Fälle von Alpträumen berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

In klinischen Studien wurden keine Fälle von Delamanid-Überdosierung beobachtet. Allerdings zeigten weitere klinische Daten, dass bei Patienten, die zweimal täglich 200 mg, d. h. 400 mg Delamanid täglich erhielten, das Sicherheitsprofil mit jenem von Patienten, die die empfohlene Dosis von 100 mg zweimal täglich erhielten, vergleichbar ist. Jedoch wurden einige Nebenwirkungen häufiger beobachtet, und die Häufigkeit von QT-Verlängerungen nahm dosisabhängig zu. Die Behandlung einer Überdosierung sollte sofortige Maßnahmen zur Entfernung von Delamanid aus dem Magen-Darm-Trakt und bei Bedarf unterstützende Maßnahmen umfassen. Häufige EKG-Kontrollen sollten durchgeführt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel gegen Mykobakterien, Mittel zur Behandlung der

Tuberkulose, ATC-Code: J04AK06.

Wirkmechanismus

Die pharmakologische Wirkung von Delamanid umfasst die Hemmung der Synthese der
mykobakteriellen Zellwandkomponenten Methoxy- und Keto-Mykolsäure. Die identifizierten
Delamanid-Metaboliten besitzen keine anti-mykobakterielle Aktivität.

Aktivität gegen bestimmte Pathogene

Delamanid besitzt keine In-vitro-Aktivität gegen andere Bakterienspezies als Mykobakterien.

Resistenz

Mutationen in einem der fünf Gene, die Coenzym F420 kodieren, werden als Mechanismus für die Resistenz von Mykobakterien gegen Delamanid vermutet. Die In-vitro-Häufigkeit spontaner Resistenzen gegen Delamanid war vergleichbar mit denen für Isoniazid und höher als die für Rifampicin. Während der Behandlung traten Resistenzen gegen Delamanid auf (siehe Abschnitt 4.4). Delamanid besitzt keine Kreuzresistenz mit einem der derzeit verwendeten Anti-Tuberkulose-Arzneimittel mit Ausnahme von Pretomanid. In-vitro-Studien haben eine Kreuzresistenz mit Pretomanid gezeigt. Dies ist wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass Delamanid und Pretomanid über denselben Stoffwechselweg aktiviert werden.

Grenzwerte der Empfindlichkeitstestung

Die Interpretationskriterien für die Empfindlichkeitstestung anhand der Bestimmung der MHK (minimalen Hemmkonzentration) wurden vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) für Delamanid festgelegt und sind hier aufgeführt:

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-
breakpoints_en.xlsx

Daten aus klinischen Studien

Delamanid wurde in zwei doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien hinsichtlich der Behandlung von MDR-TB evaluiert. Die Analysen der SCC wurden mit einer modifizierten Intent-to-Treat-Population durchgeführt, in der Patienten eingeschlossen waren, die zu Studienbeginn positive Kulturen hatten und deren Isolate sowohl gegen Isoniazid als auch Rifampicin resistent waren, d. h. bei denen eine MDR-TB vorlag.

In der ersten Studie (Studie 204) erreichten 64/141 (45,4 %) der Patienten, die nach Randomisierung 100 mg Delamanid BID + OBR erhielten und 37/125 (29,6 %) der Patienten, die nach Randomisierung Placebo (PLC) + OBR erhielten, die Zwei-Monats-Sputumkonversionsrate (SCC) (d. h. von Keimwachstum von Mycobacterium tuberculosis zu keinem Keimwachstum in den ersten 2 Monaten und Beibehaltung für einen weiteren Monat) (p = 0,0083). Außerdem wurde festgestellt, dass die SCC bei der Behandlungsgruppe, die nach Randomisierung 100 mg BID erhielt, schneller eintrat als bei der Behandlungsgruppe, die nach Randomisierung Placebo + OBR erhielt (p = 0,0056).

In der zweiten Studie (Studie 213) wurde Delamanid 100 mg BID oral als Zusatztherapie zu einer OBR für 2 Monate angewendet, gefolgt von 200 mg einmal täglich für 4 Monate. Die mediane Zeit bis zur SCC lag in der Delamanid + OBR-Gruppe bei 51 Tagen im Vergleich zu 57 Tagen in der PLC + OBR-Gruppe (p = 0,0562 unter Verwendung der stratifizierten, modifizierten Peto-Peto Modifikation des Wilcoxon-Rangsummentests nach Gehan). Das Verhältnis von Patienten, die nach der 6-monatigen Behandlungsphase eine SCC erreichten (Sputumkonversionsrate), lag in der Delamanid + OBR-Behandlungsgruppe bei 87,6 % (198/226) im Vergleich zu 86,1 % (87/101) in der Placebo + OBR-Behandlungsgruppe (p = 0,7131).

Alle bis zum Zeitpunkt der SCC fehlenden Kulturen wurden in der primären Analyse als positive Kulturen gewertet. Es wurden zwei Sensitivitäts-Analysen durchgeführt – eine „Last observation carried forward“ (LOCF) Analyse und eine Analyse unter Verwendung der „Bookending“ Methodik (dazu war erforderlich, dass die vorherigen und folgenden Kulturen beide negative Kulturen waren, um ein negatives Ergebnis zu unterstellen, andernfalls wurde ein positives Ergebnis unterstellt). Beide zeigten in der Delamanid + OBR-Gruppe eine um 13 Tage kürzere mediane Zeit bis zur SCC (p = 0,0281 für LOCF und p = 0,0052 für „Bookending“).

Eine Delamanid-Resistenz (definiert als MIC ≥ 0,2 µg/ml) wurde zu Beginn von Studie 204 bei 2 von 316 Patienten und zu Beginn von Studie 213 bei 2 von 511 Patienten festgestellt (4 von 827 Patienten [0,48 %]). Eine Delamanid-Resistenz trat bei 4 von 341 Patienten (1,2 %) auf, die in Studie 213 Delamanid nach Randomisierung über einen Zeitraum von 6 Monaten erhielten. Diese vier Patienten erhielten zusätzlich zu Delamanid nur zwei weitere Arzneimittel.

end-TB-Studie (Evaluating Newly approved Drugs for multidrug resistant TB)

Die end-TB-Studie (Evaluating Newly approved Drugs for multidrug resistant TB, end-TB) war eine unabhängige, vom Prüfarzt initiierte, multinationale, offene, randomisierte, kontrollierte Nichtunterlegenheitsstudie der Phase III in Patienten ab einem Alter von 15 Jahren mit pulmonaler TB verursacht durch Mycobacterium tuberculosis, das resistent gegen Rifampicin und empfindlich gegenüber Fluorchinolonen war. Dabei wurden fünf 9-monatige orale Behandlungsschemata mit der zu jenem Zeitpunkt empfohlenen WHO-Standardversorgung (Standard of Care, SoC) verglichen (hauptsächlich individualisierte Behandlungsschemata mit einer Behandlungsdauer von ≥ 18 Monaten). Drei der 9-monatigen Behandlungsschemata enthielten Delamanid: BDLLfxZ (Bedaquilin, Delamanid, Linezolid, Levofloxacin und Pyrazinamid), DCLLfxZ (Delamanid, Clofazimin, Linezolid, Levofloxacin und Pyrazinamid) und DCMZ (Delamanid, Clofazimin, Moxifloxacin und Pyrazinamid). Delamanid wurde in einer Dosis von 100 mg zweimal täglich (BID) verabreicht.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Teilnehmer mit einem günstigen Ergebnis in Woche 73, definiert als das Fehlen eines ungünstigen Ergebnisses und entweder zwei aufeinanderfolgenden negativen Kulturen (darunter eine zwischen Woche 65 und 73) oder einem günstigen bakteriologischen, radiologischen und klinischen Verlauf. Ungünstige Ergebnisse umfassten Tod (jeglicher Ursache), den Ersatz oder die Zugabe eines Arzneimittels im Rahmen der experimentellen Behandlungsschemata oder von zwei Medikamenten beim Standardtherapieschema oder die Initiierung einer neuen Behandlung der Rifampicin-resistenten Tuberkulose. Die maximale Dauer der Nachbeobachtung betrug 104 Wochen.

Die modifizierte Intention-to-Treat (mITT)-Population umfasste alle Teilnehmer, die randomisiert wurden und mindestens eine Dosis der Studienbehandlung erhalten hatten und für die vor der Randomisierung eine positive Mycobacterium tuberculosis-Kultur vorlag.

Die mITT-Population umfasste 37,8 % Frauen. Das mediane Alter lag bei 32 Jahren und 25 Teilnehmer (3,6 %) waren jünger als 18 Jahre; 14,0 % hatten eine HIV-Infektion und 57,1 % der Teilnehmer zeigten Kavitäten auf dem Röntgenthorax.

Das Ergebnis der primären Wirksamkeitsanalyse ist in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.

Tabelle 2. Primäre Wirksamkeitsanalyse für endTB (mITT)

(95-%-KI)

Basierend auf einem hierarchischem Testverfahren im Rahmen der mITT-Analyse wurde für vier
experimentelle Behandlungsschemata keine Unterlegenheit gegenüber der Standardtherapie
festgestellt. Die Nichtunterlegenheit gegenüber der Standardtherapie wurde für zwei der drei
Behandlungsschemata, die Delamanid enthielten (BDLLfxZ und DCMZ), gezeigt. Die Daten aus
Woche 104 bestätigten diese Ergebnisse.

Die WHO-Analyse zu den Daten aus Woche 104 ergab, dass sowohl das DCMZ- als auch das
DCLLfxZ-Behandlungsschema mit einer höheren Versagensrate (ausbleibende Kulturkonversion
bzw. Kulturreversion) oder Rezidivrate sowie einem höheren Niveau an verstärkter Resistenz
(“amplified resistance”) verbunden war als die SoC-Gruppe und nicht gegenüber der SoC-
Behandlung bevorzugt wird. Die Versagens- oder Rezidivraten lagen für die SoC bei 2,5 %, für
BDLLfxZ bei 1,6 %, für DCLLfxZ bei 11,0 % und für DCMZ bei 11,2 %. Die Amplifikation der
Arzneimittelresistenz wurde für SoC und BDLLfxZ bei 0,0 %, für DCLLfxZ bei 4,0 % und für
DCMZ bei 6,7 % ermittelt.

BEAT-TB-Studie Südafrika

BEAT-TB war eine unabhängige, vom Prüfarzt initiierte, multizentrische, offene, pragmatische, randomisierte, kontrollierte Nichtunterlegenheitsstudie der Phase III bei Patienten ab einem Alter von 6 Jahren mit pulmonaler TB verursacht durch Mycobacterium tuberculosis, das zumindest gegen Rifampicin resistent war. Die randomisierten Teilnehmer erhielten entweder das sechsmonatige BDLLfxC-Behandlungsschema (Bedaquilin, Delamanid, Linezolid, Levofloxacin, Clofazimin) oder als Kontrolle das zu jenem Zeitpunkt in Südafrika übliche neunmonatige oder längere Behandlungsschema. Nach Erhalt des FQ-DST-Ergebnisses wurde entweder Levofloxacin (wenn FQ-resistent) oder Clofazimin (wenn FQ-empfindlich) aus dem Behandlungsschema entfernt (d. h.

abgesetzt oder nicht eingeleitet, je nachdem, wann die DST-Ergebnisse zur Verfügung standen). Das Behandlungsschema konnte für 6 Monate verabreicht oder auf 9 Monate verlängert werden, wenn keine klinische oder bakteriologische Verbesserung eintrat.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ein Behandlungserfolg am Ende der Behandlung, gefolgt von einem Behandlungserfolg am Ende der Nachbeobachtung. Ein Behandlungserfolg, gemessen am Ende der Behandlung, war definiert als entweder „geheilt“, d. h. adäquate Therapietreue (Einnahme von ≥ 80 % der Dosen) gemäß Prüfplan ohne Nachweis eines Versagens der Behandlung sowie der Nachweis der Negativität der letzten beiden Sputumproben am Ende der Behandlung (Abstand von ≥ 14 Tagen), oder als „Behandlung abgeschlossen“, d. h. adäquate Therapietreue (wie oben) ohne Nachweis eines Versagens der Behandlung, aber ohne Nachweis, dass ≥ 2 aufeinanderfolgende Kulturen im Abstand von ≥ 14 Tagen negativ waren. Ein Behandlungserfolg zum Ende der Nachbeobachtung, gemessen 76 Wochen nach Behandlungsbeginn, war definiert als entweder „geheilt“, d. h. negative Kultur am Ende der Nachbeobachtung oder „Kultur negativ“ zum Zeitpunkt der letzten Vorstellung des Patienten (wenn der Patient vor dem Ende der Nachbeobachtung aus selbiger ausgeschieden war und wenn er zum Zeitpunkt des letzten verfügbaren Studienbesuchs ein erfolgreiches Behandlungsergebnis hatte).

In dieser Studie waren 42 % der Teilnehmer weiblich. Das mediane Alter lag bei 35,0 Jahren; 30
(7 %) Patienten waren < 18 Jahre alt. Die Hälfte der Patienten (51 %) war HIV-positiv.

Das Ergebnis der primären Wirksamkeitsanalyse ist in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.

Tabelle 3. Primäre Wirksamkeitsanalyse für BEAT-TB (ITT)

%-KI)

In der ITT-Population erwies sich das BDLLfxC-Behandlungsschema gegenüber dem Kontroll-
Schema als nicht unterlegen. Die Versagensraten (ausbleibende Kulturkonversion bzw.

Kulturreversion) oder Rezidivraten betrugen 8,4 % für BDLLfxC und 7,0 % für die Kontrollgruppe.

Die Amplifikation der Arzneimittelresistenz betrug in der BDLLfxC-Gruppe 2,5 % und in der
Kontrollgruppe 3,0 %.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von Delamanid in Kombination mit einer Basistherapie (Background regimen - BR) wurden in der Studie 242-12-232 (10 Tage Pharmakokinetik), gefolgt von der Studie -233 (Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Sicherheit), beides einarmige, offene Studien, die 37 Patienten mit einem medianen Alter von 4,55 Jahren (Bereich von 0,78 bis 17,60 Jahren) einschlossen, von denen 25 (67,6 %) asiatische und 19 (51,4 %) weibliche Patienten waren, untersucht.

Pädiatrische Patienten wurden in vier Gruppen eingeschlossen:

Gruppe 1: 12 bis 17 Jahre (7 Patienten), Gruppe 2: 6 bis 11 Jahre (6 Patienten), Gruppe 3: 3 bis 5 Jahre (12 Patienten) und Gruppe 4: 0 bis 2 Jahre (12 Patienten). Das mittlere Körpergewicht der Patienten zu Beginn der Studie insgesamt betrug 19,5 kg und in den Gruppen 1, 2, 3 und 4 lag das mittlere Körpergewicht bei 38,4 kg, 25,1 kg, 14,8 kg bzw. 10,3 kg.

Die Patienten hatten eine bestätigte oder wahrscheinliche MDR-TB-Infektion und sollten gemäß der WHO-Empfehlung eine 26-wöchige Behandlung mit Delamanid + OBR und anschließend nur OBR erhalten. Die Patienten in den Gruppen 1 und 2 erhielten Filmtabletten. Die Delamanid-Dosis in Gruppe 1 betrug zweimal täglich 100 mg und in Gruppe 2 zweimal täglich 50 mg. Die angewendeten Dosen waren höher als die derzeit empfohlene gewichtsbezogene Dosierung bei Kindern und Jugendlichen. Die Patienten in den Gruppen 3 und 4 erhielten Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Diese Darreichungsform für Kinder und Jugendliche ist nicht bioäquivalent zu den Filmtabletten. Patienten in Gruppe 3 erhielten zweimal täglich 25 mg und die Patienten in Gruppe 4 erhielten abhängig vom Körpergewicht Dosen zwischen zweimal täglich 10 mg und einmal täglich 5 mg. Die in Gruppe 4 angewendeten Dosen waren niedriger als die derzeit für Kinder und Jugendliche empfohlene gewichtsabhängige Dosierung.

Anhand der Daten aus den beiden Studien mit Kindern und Jugendlichen wurde eine Populations-PK-Analyse durchgeführt, um die Dosen bei pädiatrischen Patienten zu ermitteln, die eine vergleichbare Delamanid-Exposition bewirken würden, wie sie bei erwachsenen Patienten mit MDR-TB beobachtet wurde. Die Daten bei Kindern mit einem Körpergewicht von weniger als 10 kg waren zu begrenzt, um Dosen für diese Patientengruppe zu bestimmen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die orale Bioverfügbarkeit von Delamanid nimmt, im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen
Magen, um das ca. 2,7-fache zu, wenn es mit einer Standard-Mahlzeit eingenommen wird. Die
maximalen Plasmakonzentrationen werden unabhängig von der Nahrungsaufnahme ungefähr
4 Stunden nach der Dosis erreicht.

Verteilung

Delamanid bindet stark an alle Plasmaproteine mit einer Gesamtplasmaproteinbindung von ≥ 99,5 %. Delamanid zeigt ein großes apparentes Verteilungsvolumen (Vz/F von 2 100 l).

Biotransformation

Delamanid wird vor allem im Plasma durch Albumin und zu einem geringeren Teil durch CYP3A4 metabolisiert. Bisher wurde das metabolische Profil von Delamanid noch nicht komplett aufgeklärt, und es besteht ein Potenzial für Wechselwirkungen mit anderen gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln, wenn signifikante unbekannte Metaboliten entdeckt werden. Die identifizierten Metaboliten zeigen keine anti-mykobakterielle Aktivität, aber einige tragen zur QTc-Verlängerung bei, vor allem DM-6705. Die Konzentrationen der identifizierten Metaboliten nehmen fortschreitend zu und erreichen nach 6 bis 10 Wochen Steady-State.

Elimination

Delamanid wird aus dem Plasma mit einer Eliminations-Halbwertszeit (t1/2) von 30 bis 38 Stunden eliminiert. Delamanid wird nicht im Urin ausgeschieden.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Delamanid-Plasma-Exposition steigt unterproportional bei steigender Dosis.

Besondere Bevölkerungsgruppen

Kinder und Jugendliche

Bei der Behandlung mit den empfohlenen Delamanid-Dosen für Jugendliche und Kinder mit einem Körpergewicht von mindestens 10 kg (siehe Abschnitt 4.2) wurde eine ähnliche Plasma-Exposition wie bei Erwachsenen erreicht.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Im Urin sind weniger als 5 % einer oralen Dosis von Delamanid nachweisbar. Eine leichte Nierenfunktionsstörung (50 ml/min < CrCLN < 80 ml/min) scheint die Delamanid- Exposition nicht zu beeinflussen. Deshalb ist bei Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich. Es ist nicht bekannt, ob Delamanid und seine Metaboliten durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse signifikant entfernt werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Eine Dosisanpassung wird bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung nicht für erforderlich
gehalten. Delamanid wird bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung nicht
empfohlen.

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
In den klinischen Studien nahmen keine Patienten von ≥ 65 Jahren teil.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Delamanid und/oder seine Metaboliten besitzen das Potenzial, die kardiale Repolarisation über die Blockade der hERG-Kaliumkanäle zu beeinflussen. Beim Hund wurden in Toxizitätsstudien mit wiederholter Applikation im lymphatischen Gewebe verschiedener Organe Schaummakrophagen beobachtet. Dieser Befund war teilweise reversibel; seine klinische Relevanz ist unbekannt. Beim Kaninchen zeigte sich in Toxizitätsstudien mit wiederholter Applikation eine hemmende Wirkung von Delamanid und/oder seinen Metaboliten auf die Vitamin-K-abhängige Blutgerinnung. Beim Kaninchen wurde in Reproduktionsstudien bei Gabe maternaltoxischer Dosen embryofetale Toxizität beobachtet.

Pharmakokinetische Daten bei Tieren zeigten eine Ausscheidung von Delamanid/Metaboliten in die Muttermilch. In Ratten war die Cmax für Delamanid in der Muttermilch 4-fach höher als im Blut. In Studien zur juvenilen Toxizität bei Ratten stimmten alle mit der Behandlung von Delamanid zusammenhängenden Befunde mit denen überein, die bei erwachsenen Tieren festgestellt wurden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern
Hypromellosephthalat
Povidon
All-rac-α-Tocopherol
Mikrokristalline Cellulose
Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)
Carmellose-Calcium
Hochdisperses Siliciumdioxid
Magnesiumstearat
Lactose-Monohydrat

Filmüberzug
Hypromellose
Macrogol 8000
Titandioxid
Talkum
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium/Aluminium-Blisterpackung:

48 Tabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Otsuka Novel Products GmbH
Erika-Mann-Straße 21
80636 München
Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/13/875/004

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 28. April 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 25. April 2025

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Deltyba 25 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthält 25 mg Delamanid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Runde, weiße bis beigefarbene Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen,
Durchmesser 11 mm, mit der Prägung „DLM“ und „25“ auf einer Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Deltyba ist zur Anwendung im Rahmen einer geeigneten Kombinationsbehandlung für multiresistente Lungentuberkulose (MDR-TB) bei Erwachsenen, Jugendlichen, Kindern und Kleinkindern mit einem Körpergewicht von mindestens 10 kg indiziert, wenn eine andere wirksame Behandlung aufgrund von Resistenzen oder aus Gründen der Verträglichkeit nicht zusammengestellt werden kann (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

Die offiziellen Richtlinien für die angemessene Anwendung von Antibiotika sind zu beachten.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Delamanid sollte nur von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Erkrankungen mit multiresistentem Mycobacterium tuberculosis eingeleitet und überwacht werden.

Delamanid muss zur Behandlung von multiresistenter Tuberkulose (MDR-TB) immer im Rahmen einer geeigneten Kombinationstherapie (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1) angewendet werden. Die Behandlung mit einer geeigneten Kombinationstherapie sollte nach Abschluss der 24-wöchigen Behandlung mit Delamanid entsprechend der WHO-Richtlinien fortgesetzt werden.

Es wird empfohlen, Delamanid als direkt überwachte Therapie (DOT) anzuwenden.

Dosierung

Erwachsene

Für erwachsene Patienten wird die Anwendung von Filmtabletten empfohlen; lesen Sie bitte die
Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Deltyba 50 mg Filmtabletten.

Jugendliche, Kinder und Kleinkinder
Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von

• ≥ 10 kg bis < 20 kg: die empfohlene Dosis beträgt 25 mg zweimal täglich über einen Zeitraum von 24 Wochen.
• ≥ 20 kg bis < 30 kg: die empfohlene Dosis beträgt 50 mg an jedem Morgen und 25 mg an jedem Abend über einen Zeitraum von 24 Wochen.

Für Patienten mit einem Körpergewicht von 30 kg oder mehr lesen Sie bitte die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Deltyba 50 mg Filmtabletten.

Ältere Patienten (> 65 Jahre) Für ältere Patienten liegen keine Daten vor. Für erwachsene Patienten lesen Sie bitte die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Deltyba 50 mg Filmtabletten.

Eingeschränkte Nierenfunktion Eine Dosisanpassung wird bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung nicht für erforderlich gehalten. Es liegen keine Daten über die Anwendung von Delamanid bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen vor; bei dieser Patientengruppe wird seine Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion
Eine Dosisanpassung wird bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung nicht für erforderlich
gehalten. Delamanid wird für Patienten mit mäßigen bis schweren Leberfunktionsstörungen nicht
empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Deltyba bei Kindern mit einem Körpergewicht von weniger als 10 kg ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Delamanid sollte zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Die Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen sind in 10 bis 15 ml Wasser pro
25 mg Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen zu lösen und die entstandene
weißliche Suspension ist sofort einzunehmen. Danach müssen weitere 10 bis 15 ml Wasser pro
Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen in das Glas oder die Tasse gegeben
werden, um sicherzustellen, dass eine eventuell verbleibende Suspension gelöst wird, und die
resultierende Suspension muss ebenfalls eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
• Serum-Albumin < 2,8 g/dl (siehe Abschnitt 4.4 bezüglich der Anwendung bei Patienten mit Serum-Albumin ≥ 2,8 g/dl).
• Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die starke Induktoren von CYP3A4 sind (z. B. Carbamazepin).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Es liegen keine Daten vor zur Behandlung mit Delamanid über mehr als 24 aufeinanderfolgende
Wochen (siehe Abschnitt 4.2).

Es liegen keine klinischen Daten von Delamanid vor zur Behandlung

• von extrapulmonaler Tuberkulose (z. B. des zentralen Nervensystems, Knochen)
• von Infektionen mit Mykobakterien anderer Arten als aus dem M. tuberculosis-Komplex
• von latenten Infektionen mit M. tuberculosis Es liegen keine klinischen Daten vor zur Anwendung von Delamanid als Teil einer Kombinationsbehandlung gegen Wirkstoff-empfindliche M. tuberculosis.

Resistenz gegen Delamanid

Um der Entwicklung von Resistenzen gegen Delamanid vorzubeugen, darf Delamanid für die
Behandlung von MDR-TB nur in geeigneten Kombinationstherapien nach WHO-Empfehlungen
verwendet werden.

QT-Verlängerung

Bei mit Delamanid behandelten Patienten wurde eine Verlängerung der QT-Zeit beobachtet. Diese Verlängerung nimmt in den ersten 6 bis 10 Wochen der Behandlung langsam zu und stabilisiert sich danach. Die QTc-Verlängerung korreliert sehr eng mit dem Delamanid Hauptmetaboliten DM-6705. Plasmaalbumin und CYP3A4 regulieren die Bildung bzw. den Stoffwechsel von DM-6705 (siehe Besondere Erwägungen unten).

Allgemeine Hinweise Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung und monatlich während des gesamten Verlaufs der Behandlung mit Delamanid ein EKG (Elektrokardiogramm) durchzuführen. Wenn vor der ersten Dosis von Delamanid oder während der Delamanid-Behandlung ein QTcF > 500 ms beobachtet wird, sollte die Behandlung mit Delamanid entweder nicht begonnen oder abgebrochen werden. Wenn die QTc-Dauer bei männlichen/weiblichen Patienten unter der Behandlung mit Delamanid 450/470 ms überschreitet, sollte bei diesen Patienten das EKG häufiger überwacht werden. Es wird auch empfohlen, vor Behandlungsbeginn die Ausgangswerte der Serum-Elektrolyte, z. B. Kalium, zu bestimmen und abnormale Werte gegebenenfalls zu korrigieren.

Besondere Erwägungen

Kardiale Risikofaktoren Bei Patienten mit folgenden Risikofaktoren sollte keine Behandlung mit Delamanid eingeleitet werden, es sei denn der potentielle Nutzen durch Delamanid überwiegt das mögliche Risiko. Bei diesen Patienten sollten über den gesamten Behandlungszeitraum mit Delamanid sehr häufige EKG-Kontrollen durchgeführt werden.

• Bekannte angeborene Verlängerung des QTc-Intervalls oder jeglicher klinische Umstand, der zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls oder zu einem QTc > 500 ms führt.
• Symptomatische Herzrhythmusstörungen oder klinisch relevante Bradykardie in der Anamnese.
• Jegliche Herzerkrankungen, die für Arrhythmien prädisponieren, wie schwere Hypertonie, linksventrikuläre Hypertrophie (einschließlich hypertropher Kardiomyopathie) oder kongestives Herzversagen, die mit einer verminderten linksventrikulären Auswurffraktion einhergeht.
• Elektrolytstörungen, insbesondere Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie.
• Einnahme von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern. Zu diesen gehören unter anderem:
• Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron, Disopyramid, Dofetilid, Ibutilid, Procainamid, Chinidin, Hydrochinidin, Sotalol).
• Neuroleptika (z. B. Phenothiazine, Sertindol, Sultoprid, Chlorpromazin, Haloperidol, Mesoridazin, Pimozid oder Thioridazin), Antidepressiva.
• Bestimmte Antibiotika, einschließlich:
• Makrolide (z. B. Erythromycin, Clarithromycin)
• Moxifloxacin, Sparfloxacin (siehe Abschnitt 4.4 bezüglich der Verwendung mit anderen Fluorchinolonen)
• Bedaquilin
• Triazol-Antimykotika
• Pentamidin
• Saquinavir
• Bestimmte nicht-sedierende Antihistaminika (z. B. Terfenadin, Astemizol, Mizolastin).
• Bestimmte Antimalariamittel bei denen QT-Verlängerungen auftreten können (z. B.

Halofantrin, Chinin, Chloroquin, Artesunat/Amodiaquin,
Dihydroartemisinin/Piperaquin).

• Cisaprid, Droperidol, Domperidon, Bepridil, Diphemanil, Probucol, Levomethadyl, Methadon, Vinca-Alkaloide, Arsentrioxid.

Hypoalbuminämie In einer klinischen Studie ging Hypoalbuminämie bei mit Delamanid behandelten Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine Verlängerung des QTc-Intervalls einher. Delamanid ist bei Patienten mit Albuminwerten < 2,8 g/dl kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten, die eine Delamanidanwendung bei einem Serumalbumin < 3,4 g/dl beginnen oder bei denen die Serumalbuminwerte während der Behandlung in diesen Bereich abfallen, müssen während des gesamten Behandlungszeitraums mit Delamanid sehr häufige EKG-Kontrollen durchgeführt werden.

Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren Die gleichzeitige Gabe von Delamanid mit einem starken CYP3A4-Inhibitor (Lopinavir/Ritonavir) ging mit einer 30 % höheren Exposition des Metaboliten DM-6705 einher, der mit einer QTc-Verlängerung in Zusammenhang gebracht wird. Wenn also die gleichzeitige Anwendung von Delamanid mit einem starken CYP3A4-Inhibitor für erforderlich erachtet wird, ist es empfehlenswert, während des gesamten Behandlungszeitraums mit Delamanid sehr häufige EKG-Kontrollen durchzuführen.

Die gleichzeitige Anwendung von Delamanid mit Chinolonen
Alle QTcF-Verlängerungen über 60 ms gingen mit der gleichzeitigen Anwendung von
Fluorchinolonen einher. Falls die gleichzeitige Gabe als unerlässlich erachtet wird, um eine
angemessene Behandlung für MDR-TB zusammenzustellen, ist es empfehlenswert, während des
gesamten Behandlungszeitraums mit Delamanid sehr häufige EKG-Kontrollen durchzuführen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Deltyba wird für Patienten mit mäßigen bis schweren Leberfunktionsstörungen nicht empfohlen
(siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Delamanid bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen vor; bei dieser Patientengruppe wird seine Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Paradoxe Arzneimittelwirkung

Nach der Marktzulassung wurden unter Deltyba Fälle von paradoxen Arzneimittelwirkungen (klinische oder radiologische Verschlechterung bestehender Läsionen oder Entwicklung neuer Läsionen bei einem Patienten, der zuvor unter einer geeigneten antimykobakteriellen Behandlung eine Verbesserung gezeigt hatte) berichtet. Paradoxe Arzneimittelwirkungen treten häufig nur vorübergehend auf und sollten nicht als ausbleibendes Ansprechen auf die Behandlung fehlinterpretiert werden. Bei Verdacht auf eine paradoxe Reaktion wird eine Fortsetzung der geplanten Kombinationstherapie empfohlen und bei Bedarf sollte eine symptomatische Therapie zur Unterdrückung der überschießenden Immunreaktion eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Delamanid

Cytochrom-P450-3A4-Induktoren Klinische Wechselwirkungsstudien mit Rifampicin an gesunden Probanden zeigen, dass die gleichzeitige Gabe von Delamanid (200 mg täglich) für 15 Tage mit starken Induktoren (Rifampicin 300 mg täglich) von Cytochrom P450 (CYP) 3A4 die Exposition gegenüber Delamanid um bis zu 45 % reduziert. Mit dem schwachen Induktor Efavirenz (600 mg täglich für 10 Tage) wurde bei gleichzeitiger Anwendung mit Delamanid (100 mg zweimal täglich) keine klinisch relevante Reduktion der Delamanid-Exposition beobachtet.

Anti-HIV-Arzneimittel In klinischen Wechselwirkungsstudien an gesunden Probanden wurde Delamanid allein (100 mg zweimal täglich) und mit Tenofovirdisoproxil (245 mg täglich) oder Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg täglich) für 14 Tage und mit Efavirenz für 10 Tage (600 mg täglich) angewendet. Die Delamanid-Exposition blieb unverändert (< 25 % Unterschied) mit den Anti-HIV-Arzneimitteln Tenofovirdisoproxil und Efavirenz, war aber in Kombination mit Anti-HIV-Arzneimitteln, die Lopinavir/Ritonavir enthielten, leicht erhöht.

Wirkungen von Delamanid auf andere Arzneimittel

In-vitro-Studien zeigten, dass Delamanid die CYP450-Isozyme nicht hemmt.

In-vitro-Studien zeigten, dass Delamanid und seine Metaboliten in 5- bis 20-fach höheren Konzentrationen als die Cmax im Steady State nachweislich keine Wirkungen auf die Transporter MDR1 (p-gp), BCRP, OATP1, OATP3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 und BSEP haben. Da jedoch die Konzentration im Darm potentiell viel höhere Werte als diese mehrfach höheren Werte der Cmax erreichen kann, besteht das Potential, dass Delamanid eine Wirkung auf diese Transporter haben könnte.

Anti-Tuberkulose-Arzneimittel In einer klinischen Arzneimittelwechselwirkungsstudie an gesunden Probanden, wurde Delamanid allein (200 mg täglich) und mit Rifampicin/Isoniazid/Pyrazinamid (300/720/1 800 mg täglich) oder Ethambutol (1 100 mg täglich) für 15 Tage angewendet. Die Exposition der gleichzeitig angewendeten Anti-TB-Arzneimittel (Rifampicin [R]/Isoniazid [H]/Pyrazinamid [Z]) wurde nicht beeinträchtigt. Die gleichzeitige Anwendung von Delamanid erhöhte die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Ethambutol signifikant um ca. 25 %, die klinische Relevanz ist unbekannt.

Anti-HIV-Arzneimittel In klinischen Arzneimittelwechselwirkungsstudien an gesunden Probanden wurde Delamanid allein (100 mg zweimal täglich) und mit Tenofovirdisoproxil (245 mg täglich) oder Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg täglich) für 14 Tage und mit Efavirenz für 10 Tage (600 mg täglich) angewendet.

Delamanid in Kombination mit Anti-HIV-Arzneimitteln, Tenofovirdisoproxil, Lopinavir/Ritonavir und Efavirenz, zeigte keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber diesen Arzneimitteln.

Arzneimittel, mit dem Potenzial, QTc zu verlängern Vorsicht ist bei der Anwendung von Delamanid bei Patienten geboten, die bereits Arzneimittel erhalten, die mit QT-Verlängerung (siehe Abschnitt 4.4) in Zusammenhang gebracht werden. Die gleichzeitige Gabe von Moxifloxacin und Delamanid bei MDR-TB-Patienten wurde nicht untersucht. Die Anwendung von Moxifloxacin wird bei Patienten, die mit Delamanid behandelt werden, nicht empfohlen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Delamanid bei
Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe
Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Deltyba während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Delamanid / Metabolite in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen / toxikologischen Daten vom Tier zeigten dass Delamanid / Metabolite in die Milch übergehen (für Details siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es wird empfohlen, dass Frauen während der Behandlung mit Deltyba nicht stillen.

Fertilität

Deltyba hatte bei Tieren keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe
Abschnitt 5.3). Es gibt keine klinischen Daten zu Auswirkungen von Delamanid auf die Fertilität
beim Menschen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es ist zu erwarten, dass Deltyba einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat. Patienten sollten angewiesen werden, kein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, wenn sie irgendeine Nebenwirkung bemerken, die ihre Fähigkeiten, diese Aktivitäten auszuführen, beeinflussen könnte (z. B. treten Kopfschmerzen sehr häufig und Tremor häufig auf).

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Delamanid + einer optimierten Basistherapie (OBR) behandelt wurden (d. h. Inzidenz > 10 %), sind Übelkeit (32,9 %), Erbrechen (29,9 %), Kopfschmerzen (28,4 %), Erkrankungen und Störungen des Schlafes (28,2 %), Schwindelgefühl (22,4 %), Gastritis (15,9 %) und verminderter Appetit (13,1 %).

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Die Liste der Nebenwirkungen und Häufigkeiten basiert auf den Ergebnissen von 2 doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Studien sowie Spontanmeldungen. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen werden nach MedDRA Organsystem und der von MedDRA bevorzugten Terminologie aufgelistet. Innerhalb jeder einzelnen Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen

Ereignisbegriffe, die für das gleiche medizinische Konzept oder Erkrankung stehen, wurden
zusammengefasst und in Tabelle „Nebenwirkungen von Delamanid“ als einzelne Nebenwirkung
berichtet. Bevorzugte Begriffe, die in den doppelblinden klinischen Studien tatsächlich berichtet
wurden und zur jeweiligen Nebenwirkung gehören, sind unten in Klammern aufgeführt:

a. Hypothyreose (Hypothyreose, primäre Hypothyreose) b. Erkrankungen und Störungen des Schlafes (Einschlafstörung, Schlaflosigkeit, Schlafstörung, Alptraum) c. Psychose (akute Psychose, Psychose, reaktive Psychose, substanzbedingte psychotische Störung) d. Angst (Angst, Angststörung, generalisierte Angststörung) e. Depression (Anpassungsstörung mit depressiver Verstimmung, depressive Verstimmung, Depression, endogene Depression, Angst und depressive Störung gemischt, persistierende Depression, schizoaffektive Störung depressiver Typ) f. Halluzination (Halluzination; Halluzination, akustisch; Halluzination, optisch; Halluzination, taktil; Halluzination, gemischt; hypnopompe Halluzination; hypnagoge Halluzination) g. Kopfschmerzen (Kopfbeschwerden, Kopfschmerzen, Migräne, Sinuskopfschmerzen, Spannungskopfschmerz, vaskulärer Kopfschmerz) h. Gastritis (chronische Gastritis, Gastritis, erosive Gastritis) i. Kortisol erhöht (Cushing Syndrom, Hyperadrenokortizismus, Kortisol erhöht)

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Verlängerung des QT-Intervalls im EKG Bei Patienten, die in den Phase 2 und 3 Studien eine Tagesgesamtdosis von 200 mg Delamanid erhielten, lag der mittlere placebokorrigierte QTcF-Anstieg gegenüber dem Ausgangswert bei 4,7 – 7,6 ms in Monat 1 bzw. 5,3 ms – 12,1 ms in Monat 2. Die Inzidenz für ein QTcF-Intervall > 500 ms lag bei Patienten, die eine Tagesgesamtdosis von 200 mg Delamanid erhielten, bei 0,6 % (1/161) – 2,1 % (7/341) gegenüber 0 % (0/160) – 1,2 % (2/170) bei Patienten, die Placebo + OBR erhielten, während die Inzidenz einer QTcF-Veränderung um > 60 ms gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten, die eine Tagesgesamtdosis von 200 mg Delamanid erhielten, bei 3,1 % (5/161) – 10,3 % (35/341) lag gegenüber 0 % (0/160) – 7,1 % (12/170) bei Patienten, die Placebo erhielten.

Palpitationen Bei Patienten, die in den Phase-2- und Phase-3-Studien Delamanid + OBR erhielten, betrug die Häufigkeit 7,9 % (Kategorie häufig), im Vergleich zu einer Häufigkeit von 6,7 % bei Patienten, die Placebo + OBR erhielten.

Kinder und Jugendliche

Auf der Grundlage einer Studie (siehe Abschnitt 5.1) mit 37 pädiatrischen Patienten im Alter von 0 bis 17 Jahren wird erwartet, dass die Häufigkeit, Art und Schweregrad der Nebenwirkungen bei Kindern die gleichen sind wie bei Erwachsenen.

Nach Markteinführung wurde vorwiegend in der pädiatrischen Population über Fälle von Halluzination berichtet. Die Inzidenz von Halluzination in klinischen Studien lag bei Kindern (5,4 %) und Erwachsenen (1 %) bei häufig.

Nach Markteinführung wurde vorwiegend in der pädiatrischen Population über Fälle von Alpträumen berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

In klinischen Studien wurden keine Fälle von Delamanid-Überdosierung beobachtet. Allerdings zeigten weitere klinische Daten, dass bei Patienten, die zweimal täglich 200 mg, d. h. 400 mg Delamanid täglich erhielten, das Sicherheitsprofil mit jenem von Patienten, die die empfohlene Dosis von 100 mg zweimal täglich erhielten, vergleichbar ist. Jedoch wurden einige Nebenwirkungen häufiger beobachtet, und die Häufigkeit von QT-Verlängerungen nahm dosisabhängig zu. Die Behandlung einer Überdosierung sollte sofortige Maßnahmen zur Entfernung von Delamanid aus dem Magen-Darm-Trakt und bei Bedarf unterstützende Maßnahmen umfassen. Häufige EKG-Kontrollen sollten durchgeführt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel gegen Mykobakterien, Mittel zur Behandlung der

Tuberkulose, ATC-Code: J04AK06.

Wirkmechanismus

Die pharmakologische Wirkung von Delamanid umfasst die Hemmung der Synthese der
mykobakteriellen Zellwandkomponenten Methoxy- und Keto-Mykolsäure. Die identifizierten
Delamanid-Metaboliten besitzen keine anti-mykobakterielle Aktivität.

Aktivität gegen bestimmte Pathogene

Delamanid besitzt keine In-vitro-Aktivität gegen andere Bakterienspezies als Mykobakterien.

Resistenz

Mutationen in einem der fünf Gene, die Coenzym F420 kodieren, werden als Mechanismus für die Resistenz von Mykobakterien gegen Delamanid vermutet. Die In-vitro-Häufigkeit spontaner Resistenzen gegen Delamanid war vergleichbar mit denen für Isoniazid und höher als die für Rifampicin. Während der Behandlung traten Resistenzen gegen Delamanid auf (siehe Abschnitt 4.4). Delamanid besitzt keine Kreuzresistenz mit einem der derzeit verwendeten Anti-Tuberkulose-Arzneimittel mit Ausnahme von Pretomanid. In-vitro-Studien haben eine Kreuzresistenz mit Pretomanid gezeigt. Dies ist wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass Delamanid und Pretomanid über denselben Stoffwechselweg aktiviert werden.

Grenzwerte der Empfindlichkeitstestung

Die Interpretationskriterien für die Empfindlichkeitstestung anhand der Bestimmung der MHK (minimalen Hemmkonzentration) wurden vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) für Delamanid festgelegt und sind hier aufgeführt:

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-
breakpoints_en.xlsx

Daten aus klinischen Studien

Delamanid wurde in zwei doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien hinsichtlich der Behandlung von MDR-TB evaluiert. Die Analysen der SCC wurden mit einer modifizierten Intent-to-Treat-Population durchgeführt, in der Patienten eingeschlossen waren, die zu Studienbeginn positive Kulturen hatten und deren Isolate sowohl gegen Isoniazid als auch Rifampicin resistent waren, d. h. bei denen eine MDR-TB vorlag.

In der ersten Studie (Studie 204) erreichten 64/141 (45,4 %) der Patienten, die nach Randomisierung 100 mg Delamanid BID + OBR erhielten und 37/125 (29,6 %) der Patienten, die nach Randomisierung Placebo (PLC) + OBR erhielten, die Zwei-Monats-Sputumkonversionsrate (SCC) (d. h. von Keimwachstum von Mycobacterium tuberculosis zu keinem Keimwachstum in den ersten 2 Monaten und Beibehaltung für einen weiteren Monat) (p = 0,0083). Außerdem wurde festgestellt, dass die SCC bei der Behandlungsgruppe, die nach Randomisierung 100 mg BID erhielt, schneller eintrat als bei der Behandlungsgruppe, die nach Randomisierung Placebo + OBR erhielt (p = 0,0056).

In der zweiten Studie (Studie 213) wurde Delamanid 100 mg BID oral als Zusatztherapie zu einer OBR für 2 Monate angewendet, gefolgt von 200 mg einmal täglich für 4 Monate. Die mediane Zeit bis zur SCC lag in der Delamanid + OBR-Gruppe bei 51 Tagen im Vergleich zu 57 Tagen in der PLC + OBR-Gruppe (p = 0,0562 unter Verwendung der stratifizierten, modifizierten Peto-Peto Modifikation des Wilcoxon-Rangsummentests nach Gehan). Das Verhältnis von Patienten, die nach der 6-monatigen Behandlungsphase eine SCC erreichten (Sputumkonversionsrate), lag in der Delamanid + OBR-Behandlungsgruppe bei 87,6 % (198/226) im Vergleich zu 86,1 % (87/101) in der Placebo + OBR-Behandlungsgruppe (p = 0,7131).

Alle bis zum Zeitpunkt der SCC fehlenden Kulturen wurden in der primären Analyse als positive Kulturen gewertet. Es wurden zwei Sensitivitäts-Analysen durchgeführt – eine „Last observation carried forward“ (LOCF) Analyse und eine Analyse unter Verwendung der „Bookending“ Methodik (dazu war erforderlich, dass die vorherigen und folgenden Kulturen beide negative Kulturen waren, um ein negatives Ergebnis zu unterstellen, andernfalls wurde ein positives Ergebnis unterstellt). Beide zeigten in der Delamanid + OBR-Gruppe eine um 13 Tage kürzere mediane Zeit bis zur SCC (p = 0,0281 für LOCF und p = 0,0052 für „Bookending“).

Eine Delamanid-Resistenz (definiert als MIC ≥ 0,2 µg/ml) wurde zu Beginn von Studie 204 bei 2 von 316 Patienten und zu Beginn von Studie 213 bei 2 von 511 Patienten festgestellt (4 von 827 Patienten [0,48 %]). Eine Delamanid-Resistenz trat bei 4 von 341 Patienten (1,2 %) auf, die in Studie 213 Delamanid nach Randomisierung über einen Zeitraum von 6 Monaten erhielten. Diese vier Patienten erhielten zusätzlich zu Delamanid nur zwei weitere Arzneimittel.

end-TB-Studie (Evaluating Newly approved Drugs for multidrug resistant TB)

Die end-TB-Studie (Evaluating Newly approved Drugs for multidrug resistant TB, end-TB) war eine unabhängige, vom Prüfarzt initiierte, multinationale, offene, randomisierte, kontrollierte Nichtunterlegenheitsstudie der Phase III in Patienten ab einem Alter von 15 Jahren mit pulmonaler TB verursacht durch Mycobacterium tuberculosis, das resistent gegen Rifampicin und empfindlich gegenüber Fluorchinolonen war. Dabei wurden fünf 9-monatige orale Behandlungsschemata mit der zu jenem Zeitpunkt empfohlenen WHO-Standardversorgung (Standard of Care, SoC) verglichen (hauptsächlich individualisierte Behandlungsschemata mit einer Behandlungsdauer von ≥ 18 Monaten). Drei der 9-monatigen Behandlungsschemata enthielten Delamanid: BDLLfxZ (Bedaquilin, Delamanid, Linezolid, Levofloxacin und Pyrazinamid), DCLLfxZ (Delamanid, Clofazimin, Linezolid, Levofloxacin und Pyrazinamid) und DCMZ (Delamanid, Clofazimin, Moxifloxacin und Pyrazinamid). Delamanid wurde in einer Dosis von 100 mg zweimal täglich (BID) verabreicht.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Teilnehmer mit einem günstigen Ergebnis in Woche 73, definiert als das Fehlen eines ungünstigen Ergebnisses und entweder zwei aufeinanderfolgenden negativen Kulturen (darunter eine zwischen Woche 65 und 73) oder einem günstigen bakteriologischen, radiologischen und klinischen Verlauf. Ungünstige Ergebnisse umfassten Tod (jeglicher Ursache), den Ersatz oder die Zugabe eines Arzneimittels im Rahmen der experimentellen Behandlungsschemata oder von zwei Medikamenten beim Standardtherapieschema oder die Initiierung einer neuen Behandlung der Rifampicin-resistenten Tuberkulose. Die maximale Dauer der Nachbeobachtung betrug 104 Wochen.

Die modifizierte Intention-to-Treat(mITT)-Population umfasste alle Teilnehmer, die randomisiert
wurden und mindestens eine Dosis der Studienbehandlung erhalten hatten und für die vor der
Randomisierung eine positive Mycobacterium tuberculosis-Kultur vorlag.

Die mITT-Population umfasste 37,8 % Frauen. Das mediane Alter lag bei 32 Jahren und 25 Teilnehmer (3,6 %) waren jünger als 18 Jahre; 14,0 % hatten eine HIV-Infektion und 57,1 % der Teilnehmer zeigten Kavitäten auf dem Röntgenthorax.

Das Ergebnis der primären Wirksamkeitsanalyse ist in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.

Tabelle 2. Primäre Wirksamkeitsanalyse für endTB (mITT)

(95-%-KI)

Basierend auf einem hierarchischem Testverfahren im Rahmen der mITT-Analyse wurde für vier
experimentelle Behandlungsschemata keine Unterlegenheit gegenüber der Standardtherapie
festgestellt. Die Nichtunterlegenheit gegenüber der Standardtherapie wurde für zwei der drei
Behandlungsschemata, die Delamanid enthielten (BDLLfxZ und DCMZ), gezeigt. Die Daten aus
Woche 104 bestätigten diese Ergebnisse.

Die WHO-Analyse zu den Daten aus Woche 104 ergab, dass sowohl das DCMZ- als auch das
DCLLfxZ-Behandlungsschema mit einer höheren Versagensrate (ausbleibende Kulturkonversion
bzw. Kulturreversion) oder Rezidivrate sowie einem höheren Niveau an verstärkter Resistenz
(“amplified resistance”) verbunden war als die SoC-Gruppe und nicht gegenüber der SoC-
Behandlung bevorzugt wird. Die Versagens- oder Rezidivraten lagen für die SoC bei 2,5 %, für
BDLLfxZ bei 1,6 %, für DCLLfxZ bei 11,0 % und für DCMZ bei 11,2 %. Die Amplifikation der
Arzneimittelresistenz wurde für SoC und BDLLfxZ bei 0,0 %, für DCLLfxZ bei 4,0 % und für
DCMZ bei 6,7 % ermittelt.

BEAT-TB-Studie Südafrika

BEAT-TB war eine unabhängige, vom Prüfarzt initiierte, multizentrische, offene, pragmatische, randomisierte, kontrollierte Nichtunterlegenheitsstudie der Phase III bei Patienten ab einem Alter von 6 Jahren mit pulmonaler TB verursacht durch Mycobacterium tuberculosis, das zumindest gegen Rifampicin resistent war. Die randomisierten Teilnehmer erhielten entweder das sechsmonatige BDLLfxC-Behandlungsschema (Bedaquilin, Delamanid, Linezolid, Levofloxacin, Clofazimin) oder als Kontrolle das zu jenem Zeitpunkt in Südafrika übliche neunmonatige oder längere Behandlungsschema. Nach Erhalt des FQ-DST-Ergebnisses wurde entweder Levofloxacin (wenn FQ-resistent) oder Clofazimin (wenn FQ-empfindlich) aus dem Behandlungsschema entfernt (d. h.

abgesetzt oder nicht eingeleitet, je nachdem, wann die DST-Ergebnisse zur Verfügung standen). Das Behandlungsschema konnte für 6 Monate verabreicht oder auf 9 Monate verlängert werden, wenn keine klinische oder bakteriologische Verbesserung eintrat.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ein Behandlungserfolg am Ende der Behandlung, gefolgt von einem Behandlungserfolg am Ende der Nachbeobachtung. Ein Behandlungserfolg, gemessen am Ende der Behandlung, war definiert als entweder „geheilt“, d. h. adäquate Therapietreue (Einnahme von ≥ 80 % der Dosen) gemäß Prüfplan ohne Nachweis eines Versagens der Behandlung sowie der Nachweis der Negativität der letzten beiden Sputumproben am Ende der Behandlung (Abstand von ≥ 14 Tagen), oder als „Behandlung abgeschlossen“, d. h. adäquate Therapietreue (wie oben) ohne Nachweis eines Versagens der Behandlung, aber ohne Nachweis, dass ≥ 2 aufeinanderfolgende Kulturen im Abstand von ≥ 14 Tagen negativ waren. Ein Behandlungserfolg zum Ende der Nachbeobachtung, gemessen 76 Wochen nach Behandlungsbeginn, war definiert als entweder „geheilt“, d. h. negative Kultur am Ende der Nachbeobachtung oder „Kultur negativ“ zum Zeitpunkt der letzten Vorstellung des Patienten (wenn der Patient vor dem Ende der Nachbeobachtung aus selbiger ausgeschieden war und wenn er zum Zeitpunkt des letzten verfügbaren Studienbesuchs ein erfolgreiches Behandlungsergebnis hatte).

In dieser Studie waren 42 % der Teilnehmer weiblich. Das mediane Alter lag bei 35,0 Jahren; 30
(7 %) Patienten waren < 18 Jahre alt. Die Hälfte der Patienten (51 %) war HIV-positiv.

Das Ergebnis der primären Wirksamkeitsanalyse ist in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.

Tabelle 3. Primäre Wirksamkeitsanalyse für BEAT-TB (ITT)

%-KI)

In der ITT-Population erwies sich das BDLLfxC-Behandlungsschema gegenüber dem Kontroll-
Schema als nicht unterlegen. Die Versagensraten (ausbleibende Kulturkonversion bzw.

Kulturreversion) oder Rezidivraten betrugen 8,4 % für BDLLfxC und 7,0 % für die Kontrollgruppe.

Die Amplifikation der Arzneimittelresistenz betrug in der BDLLfxC-Gruppe 2,5 % und in der
Kontrollgruppe 3,0 %.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von Delamanid in Kombination mit einer Basistherapie (Background regimen - BR) wurden in der Studie 242-12-232 (10 Tage Pharmakokinetik), gefolgt von der Studie -233 (Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Sicherheit), beides einarmige, offene Studien, die 37 Patienten mit einem medianen Alter von 4,55 Jahren (Bereich von 0,78 bis 17,60 Jahren) einschlossen, von denen 25 (67,6 %) asiatische und 19 (51,4 %) weibliche Patienten waren, untersucht.

Pädiatrische Patienten wurden in vier Gruppen eingeschlossen:

Gruppe 1: 12 bis 17 Jahre (7 Patienten), Gruppe 2: 6 bis 11 Jahre (6 Patienten), Gruppe 3: 3 bis 5 Jahre (12 Patienten) und Gruppe 4: 0 bis 2 Jahre (12 Patienten). Das mittlere Körpergewicht der Patienten zu Beginn der Studie insgesamt betrug 19,5 kg und in den Gruppen 1, 2, 3 und 4 lag das mittlere Körpergewicht bei 38,4 kg, 25,1 kg, 14,8 kg bzw. 10,3 kg.

Die Patienten hatten eine bestätigte oder wahrscheinliche MDR-TB-Infektion und sollten gemäß der WHO-Empfehlung eine 26-wöchige Behandlung mit Delamanid + OBR und anschließend nur OBR erhalten. Die Patienten in den Gruppen 1 und 2 erhielten Filmtabletten. Die Delamanid-Dosis in Gruppe 1 betrug zweimal täglich 100 mg und in Gruppe 2 zweimal täglich 50 mg. Die angewendeten Dosen waren höher als die derzeit empfohlene gewichtsbezogene Dosierung bei Kindern und Jugendlichen. Die Patienten in den Gruppen 3 und 4 erhielten Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Diese Darreichungsform für Kinder und Jugendliche ist nicht bioäquivalent zu den Filmtabletten. Patienten in Gruppe 3 erhielten zweimal täglich 25 mg und die Patienten in Gruppe 4 erhielten abhängig vom Körpergewicht Dosen zwischen zweimal täglich 10 mg und einmal täglich 5 mg. Die in Gruppe 4 angewendeten Dosen waren niedriger als die derzeit für Kinder und Jugendliche empfohlene gewichtsabhängige Dosierung.

Anhand der Daten aus den beiden Studien mit Kindern und Jugendlichen wurde eine Populations-PK-Analyse durchgeführt, um die Dosen bei pädiatrischen Patienten zu ermitteln, die eine vergleichbare Delamanid-Exposition bewirken würden, wie sie bei erwachsenen Patienten mit MDR-TB beobachtet wurde. Die Daten bei Kindern mit einem Körpergewicht von weniger als 10 kg waren zu begrenzt, um Dosen für diese Patientengruppe zu bestimmen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die orale Bioverfügbarkeit von Delamanid nimmt, im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen
Magen, um das ca. 2,7-fache zu, wenn es mit einer Standard-Mahlzeit eingenommen wird. Die
maximalen Plasmakonzentrationen werden unabhängig von der Nahrungsaufnahme ungefähr
5 Stunden nach der Dosis erreicht.

Verteilung

Delamanid bindet stark an alle Plasmaproteine mit einer Gesamtplasmaproteinbindung von ≥ 99,5 %. Delamanid zeigt ein großes apparentes Verteilungsvolumen (Vz/F von 2 100 l).

Biotransformation

Delamanid wird vor allem im Plasma durch Albumin und zu einem geringeren Teil durch CYP3A4 metabolisiert. Bisher wurde das metabolische Profil von Delamanid noch nicht komplett aufgeklärt, und es besteht ein Potenzial für Wechselwirkungen mit anderen gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln, wenn signifikante unbekannte Metaboliten entdeckt werden. Die identifizierten Metaboliten zeigen keine anti-mykobakterielle Aktivität, aber einige tragen zur QTc-Verlängerung bei, vor allem DM-6705. Die Konzentrationen der identifizierten Metaboliten nehmen fortschreitend zu und erreichen nach 6 bis 10 Wochen Steady-State.

Elimination

Delamanid wird aus dem Plasma mit einer Eliminations-Halbwertszeit (t1/2) von 30 bis 38 Stunden eliminiert. Delamanid wird nicht im Urin ausgeschieden.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Delamanid-Plasma-Exposition steigt unterproportional bei steigender Dosis.

Besondere Bevölkerungsgruppen

Kinder und Jugendliche

Bei der Behandlung mit den empfohlenen Delamanid-Dosen für Jugendliche und Kinder mit einem Körpergewicht von mindestens 10 kg (siehe Abschnitt 4.2) wurde eine ähnliche Plasma-Exposition wie bei Erwachsenen erreicht.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Im Urin sind weniger als 5 % einer oralen Dosis von Delamanid nachweisbar. Eine leichte Nierenfunktionsstörung (50 ml/min < CrCLN < 80 ml/min) scheint die Delamanid- Exposition nicht zu beeinflussen. Deshalb ist bei Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich. Es ist nicht bekannt, ob Delamanid und seine Metaboliten durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse signifikant entfernt werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Eine Dosisanpassung wird bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung nicht für erforderlich
gehalten. Delamanid wird bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung nicht
empfohlen.

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
In den klinischen Studien nahmen keine Patienten von ≥ 65 Jahren teil.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Delamanid und/oder seine Metaboliten besitzen das Potenzial, die kardiale Repolarisation über die Blockade der hERG-Kaliumkanäle zu beeinflussen. Beim Hund wurden in Toxizitätsstudien mit wiederholter Applikation im lymphatischen Gewebe verschiedener Organe Schaummakrophagen beobachtet. Dieser Befund war teilweise reversibel; seine klinische Relevanz ist unbekannt. Beim Kaninchen zeigte sich in Toxizitätsstudien mit wiederholter Applikation eine hemmende Wirkung von Delamanid und/oder seinen Metaboliten auf die Vitamin-K-abhängige Blutgerinnung. Beim Kaninchen wurde in Reproduktionsstudien bei Gabe maternaltoxischer Dosen embryofetale Toxizität beobachtet.

Pharmakokinetische Daten bei Tieren zeigten eine Ausscheidung von Delamanid/Metaboliten in die Muttermilch. In Ratten war die Cmax für Delamanid in der Muttermilch 4-fach höher als im Blut. In Studien zur juvenilen Toxizität bei Ratten stimmten alle mit der Behandlung von Delamanid zusammenhängenden Befunde mit denen überein, die bei erwachsenen Tieren festgestellt wurden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Hypromellosephthalat
Povidon (K-25)
All-rac-α-Tocopherol
Mannitol (Ph.Eur.)

Crospovidon Typ A
Sucralose
Siliciumdioxid-Hydrat
Kirsch-Aroma
Calciumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit und Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium/Aluminium-Blisterpackung:

48 Tabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Otsuka Novel Products GmbH
Erika-Mann-Straße 21
80636 München
Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/13/875/005

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 28. April 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 25. April 2025

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

ANHANG II

A. HERSTELLER, DIE FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH SIND

Name und Anschrift der Hersteller, die für die Chargenfreigabe verantwortlich sind

Otsuka Novel Products GmbH
Erika-Mann-Straße 21
80636 München
Deutschland

R-Pharm Germany GmbH
Heinrich-Mack-Straße 35
89257 Illertissen
Deutschland

In der Druckversion der Packungsbeilage des Arzneimittels müssen Name und Anschrift des
Herstellers, der für die Freigabe der betreffenden Charge verantwortlich ist, angegeben werden.

Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2).

C. SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN

• Regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte [Periodic Safety Update Reports

(PSURs)]

Die Anforderungen an die Einreichung von PSURs für dieses Arzneimittel sind in der nach Artikel 107c Absatz 7 der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen und im europäischen Internetportal für Arzneimittel veröffentlichten Liste der in der Union festgelegten Stichtage (EURD-Liste) - und allen künftigen Aktualisierungen - festgelegt.

D. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS

• Risikomanagement-Plan (RMP)

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen (MAH) führt die notwendigen, im vereinbarten RMP beschriebenen und in Modul 1.8.2 der Zulassung dargelegten Pharmakovigilanzaktivitäten und Maßnahmen sowie alle künftigen vereinbarten Aktualisierungen des RMP durch.

Ein aktualisierter RMP ist einzureichen:

• nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur;
• jedes Mal, wenn das Risikomanagement-System geändert wird, insbesondere infolge neuer eingegangener Informationen, die zu einer wesentlichen Änderung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses führen können oder infolge des Erreichens eines wichtigen Meilensteins (in Bezug auf Pharmakovigilanz oder Risikominimierung).

ANHANG III

ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE A. ETIKETTIERUNG ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

FALTSCHACHTEL FÜR BLISTERPACKUNGEN

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Deltyba 50 mg Filmtabletten
Delamanid

2. WIRKSTOFF(E)

1 Filmtablette enthält 50 mg Delamanid

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält Lactose. Packungsbeilage beachten.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

48 Tabletten

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verw. bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Otsuka Novel Products GmbH
Erika-Mann-Straße 21, 80636 München
Deutschland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/13/875/004

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Deltyba 50 mg

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN

Blisterpackungen (Al/Al)

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Deltyba 50 mg Filmtabletten
Delamanid

2. NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

OTSUKA

3. VERFALLDATUM

EXP

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Lot

5. WEITERE ANGABEN

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

FALTSCHACHTEL FÜR BLISTERPACKUNGEN

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Deltyba 25 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
Delamanid

2. WIRKSTOFF(E)

1 Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthält 25 mg Delamanid

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

48 Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verw. bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit und Licht zu schützen.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Otsuka Novel Products GmbH
Erika-Mann-Straße 21, 80636 München
Deutschland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/13/875/005

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Deltyba 25 mg

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN

Blisterpackungen (Al/Al)

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Deltyba 25 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
Delamanid

2. NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

OTSUKA

3. VERFALLDATUM

EXP

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Lot

5. WEITERE ANGABEN

B. PACKUNGSBEILAGE Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Deltyba 50 mg Filmtabletten

Delamanid

• Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
• Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.
• Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.
• Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Deltyba und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Deltyba beachten?
3. Wie ist Deltyba einzunehmen?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist Deltyba aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Deltyba und wofür wird es angewendet?

Deltyba enthält den Wirkstoff Delamanid, ein Antibiotikum zur Behandlung von Lungentuberkulose, die durch Bakterien verursacht wird, die von den zur Behandlung von Tuberkulose am häufigsten angewendeten Antibiotika nicht abgetötet werden.

Es muss immer zusammen mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Tuberkulose eingenommen werden.

Deltyba wird bei Erwachsenen, Jugendlichen, Kindern und Kleinkindern mit einem Gewicht von
mindestens 10 kg angewendet.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Deltyba beachten?

Deltyba darf nicht eingenommen werden,

• wenn Sie allergisch gegen Delamanid oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.
• wenn Sie im Blut sehr niedrige Albuminspiegel haben.
• wenn Sie Arzneimittel einnehmen, die die Aktivität eines bestimmten Leberenzyms mit der Bezeichnung „CYP450 3A4“ stark erhöhen (z. B. Carbamazepin [ein Arzneimittel zur Behandlung von Epilepsie und zur Verhinderung von Krampfanfällen]).

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie
Deltyba einnehmen.

Bevor Sie beginnen, Deltyba einzunehmen und während der Behandlung, kann Ihr Arzt die Aktivität Ihres Herzens mit Hilfe eines EKGs (Elektrokardiogramm) untersuchen. Ihr Arzt kann auch einen Bluttest durchführen, um die Konzentration einiger Mineralien und Proteine, die wichtig für die Funktion des Herzens sind, zu überprüfen.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn eine der folgenden Bedingungen auf Sie zutrifft:

• wenn die Konzentrationen von Albumin, Kalium, Magnesium oder Kalzium in Ihrem Blut verringert sind.
• wenn Sie darüber informiert wurden, dass Sie Herzprobleme haben, zum Beispiel eine langsame Herzfrequenz (Bradykardie), oder in der Vergangenheit einen Herzinfarkt (Myokardinfarkt) hatten.
• wenn Sie an einem sogenannten angeborenem Long-QT-Syndrom oder einer schweren Herzerkrankung oder an Herzrhythmusstörungen leiden.
• wenn Sie eine Leber- oder schwere Nierenerkrankung haben.

Wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt, während Sie dieses Arzneimittel einnehmen:

• wenn die Symptome der Tuberkulose bei Ihnen erneut auftreten oder sich verschlimmern (siehe Abschnitt 4. „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“).

Kinder und Jugendliche

Deltyba ist für Kinder mit einem Körpergewicht von unter 10 kg nicht geeignet, da für diese Patienten nicht genügend Daten vorliegen, um die richtige Dosis zu bestimmen.

Einnahme von Deltyba zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt,

• wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen
• wenn Sie Arzneimittel einnehmen, um einen anormalen Herzrhythmus (z. B. Amiodaron, Disopyramid, Dofetilid, Ibutilid, Procainamid, Chinidin, Hydrochinidin, Sotalol) zu behandeln - wenn Sie Arzneimittel zur Behandlung von Psychosen (z. B. Phenothiazine, Sertindol, Sultoprid, Chlorpromazin, Haloperidol, Mesoridazin, Pimozid oder Thioridazin) oder zur Behandlung von Depressionen einnehmen
• wenn Sie bestimmte Antibiotika (z. B. Erythromycin, Clarithromycin, Moxifloxacin, Sparfloxazin, Bedaquilin oder Pentamidin) einnehmen
• wenn Sie Triazol-Antimykotika (z. B. Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol) einnehmen
• wenn Sie bestimmte Arzneimittel zur Behandlung von allergischen Reaktionen (z. B.

Terfenadin, Astemizol, Mizolastin) einnehmen

• wenn Sie bestimmte Arzneimittel zur Behandlung von Malaria einnehmen (z. B. Halofantrin, Chinin, Chloroquin, Artesunat/Amodiaquin, Dihydroartemisinin/Piperaquin)
• wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen: Cisaprid (zur Behandlung von Magenbeschwerden), Droperidol (gegen Erbrechen und Migräne), Domperidon (gegen Übelkeit und Erbrechen), Diphemanil (zur Behandlung von Magenbeschwerden oder übermäßigem Schwitzen), Probucol (senkt den Cholesterinspiegel im Blut), Levomethadyl oder Methadon (zur Behandlung von Opiat-Sucht), Vinca-Alkaloide (Anti-Krebs-Medikamente) oder Arsentrioxid (zur Behandlung bestimmter Formen von Leukämie)
• wenn Sie HIV-Arzneimittel einnehmen, die Lopinavir/Ritonavir oder Saquinavir enthalten Sie könnten ein höheres Risiko für gefährliche Veränderungen des Herzrhythmus haben.

Schwangerschaft und Stillzeit

Deltyba kann das ungeborene Kind schädigen. Es wird üblicherweise nicht zur Anwendung während der Schwangerschaft empfohlen.

Informieren Sie bitte unbedingt Ihren Arzt, wenn Sie schwanger sind, vermuten schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden. Ihr Arzt wird den Nutzen einer Einnahme von Deltyba gegen das Risiko für Ihr Kind und für Sie abwägen, wenn Sie schwanger sind.

Es ist nicht bekannt, ob Delamanid beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Es wird nicht
empfohlen, während einer Behandlung mit Deltyba zu stillen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es ist zu erwarten, dass Deltyba einen mäßigen Einfluss auf Ihre Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat. Wenn Sie Nebenwirkungen verspüren, die Ihre Konzentrationsfähigkeit und Ihr Reaktionsvermögen beeinträchtigen, dürfen Sie kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen.

Deltyba 50 mg Filmtabletten enthalten Lactose-Monohydrat.

Bitte nehmen Sie Deltyba erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Zuckern leiden.

3. Wie ist Deltyba einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei
Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Die empfohlene Dosis, wie von Ihrem Arzt verordnet, beträgt:

Erwachsene, Jugendliche und Kinder mit einem Körpergewicht von 50 kg oder mehr: über einen
Zeitraum von 24 Wochen zweimal täglich (morgens und abends) zwei 50-mg-Filmtabletten.

Kinder mit einem Körpergewicht von 30 kg oder mehr und weniger als 50 kg: über einen Zeitraum von 24 Wochen zweimal täglich eine 50-mg-Filmtablette.

Für Kinder mit einem Körpergewicht unter 30 kg lesen Sie bitte die Packungsbeilage für Deltyba
25 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

Ihr Arzt kann entscheiden, die 50 mg Filmtabletten länger als 24 Wochen zu verschreiben.

Die Filmtabletten müssen während oder direkt nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Schlucken Sie die Tabletten mit Wasser.

Wenn Sie eine größere Menge von Deltyba eingenommen haben, als Sie sollten

Wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Ihr lokales Krankenhaus, wenn Sie mehr Tabletten als Ihre
verordnete Dosis eingenommen haben. Nehmen Sie Ihre Arzneimittelpackung mit, damit klar ist,
welches Arzneimittel Sie eingenommen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Deltyba vergessen haben

Wenn Sie eine Dosis vergessen haben, holen Sie diese nach, sobald Sie sich daran erinnern. Wenn es jedoch schon fast Zeit für die Einnahme der nächsten Dosis ist, lassen Sie die vergessene Dosis aus.

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Deltyba abbrechen

Beenden Sie die Einnahme der Tabletten NUR, wenn Ihr Arzt Ihnen das empfiehlt. Wenn Sie die
Einnahme zu früh beenden, könnten sich die Bakterien wieder vermehren und resistent gegen
Delamanid werden.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Deltyba sehr häufig (können mehr als 1 von

10 Behandelten betreffen) berichtet wurden:

• Verminderter Appetit
• Schlafstörungen, einschließlich Alpträume*
• Schwindelgefühl
• Übelkeit
• Kopfschmerzen
• Entzündung der Magenschleimhaut (Gastritis)
• Erbrechen *Die Fälle wurden meist bei Kindern gemeldet.

Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Deltyba häufig (können bis zu 1 von
10 Behandelten betreffen) berichtet wurden:

• Schmerzen im Brustkorb
• Verringerte Aktivität der Schilddrüse (Hypothyreose)
• Störung des Herzrhythmus, was das Auftreten von Ohnmacht, Schwindelgefühl und Herzklopfen begünstigen kann (Elektrokardiogramm QT verlängert)
• Depression
• Angstgefühl (Angst)
• Halluzination (Sehen, Hören oder Fühlen von Dingen, die nicht da sind)*
• Herzrhythmusstörung (atrioventrikulärer Block ersten Grades)
• Verdauungsstörung (Dyspepsie)
• Unregelmäßiger Herzschlag (ventrikuläre Extrasystolen)
• Muskelschwäche
• Muskelkrämpfe
• Taubheitsgefühl, vermindertes Berührungsgefühl in Händen und/oder Füßen (Hypoästhesie) • Herzklopfen (Palpitationen)
• Erhöhte Werte von Kortisol im Blut
• Zittern (Hände sind häufig betroffen) (Tremor)
• Anzeichen von Psychose: Realitätsverlust, wie z. B. Stimmen hören oder Dinge sehen, die nicht da sind
• Rachenreizung *Die Fälle wurden meist bei Kindern gemeldet.

Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Deltyba gelegentlich (können bis zu 1 von

100 Behandelten betreffen) berichtet wurden:

• Teilnahmslosigkeit (Lethargie)

Andere Nebenwirkungen, über die bei der Anwendung von Deltyba berichtet wurde: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

• Paradoxe Arzneimittelwirkungen (Symptome der Tuberkulose können erneut auftreten oder nach einer anfänglichen Verbesserung während der Behandlung können neue Symptome auftreten)

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Deltyba aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton oder der Blisterpackung nach „verw. bis“ bzw. „EXP“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Deltyba 50 mg Filmtabletten enthalten

• Der Wirkstoff ist: 50 mg des Wirkstoffs Delamanid pro Filmablette.
• Die sonstigen Bestandteile sind: Hypromellosephthalat, Povidon, All-rac-α-Tocopherol, mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Carmellose-Calcium, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Macrogol 8000, Titandioxid, Talkum, Eisen(III)-hydroxid-oxid × H2O (E172).

Wie Deltyba 50 mg Filmtabletten aussehen und Inhalt der Packung

Deltyba 50 mg Filmtabletten sind rund und gelb.

Deltyba ist in Packungen mit 48 Filmtabletten in Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen erhältlich.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Pharmazeutischer Unternehmer:

Otsuka Novel Products GmbH
Erika-Mann-Straße 21
80636 München
Deutschland

Tel: +49 (0)89 206020 500

Hersteller:

R-Pharm Germany GmbH
Heinrich-Mack-Straße 35
89257 Illertissen
Deutschland

Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

LV

Otsuka Novel Products GmbH
Tel: +49 (0)89 206020 500

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar. Sie finden dort auch Links zu anderen Internetseiten über seltene Erkrankungen und Behandlungen.

Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Deltyba 25 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Delamanid

• Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
• Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.
• Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.
• Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Deltyba und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Deltyba beachten?
3. Wie ist Deltyba einzunehmen?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist Deltyba aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Deltyba und wofür wird es angewendet?

Deltyba enthält den Wirkstoff Delamanid, ein Antibiotikum zur Behandlung von Lungentuberkulose, die durch Bakterien verursacht wird, die von den zur Behandlung von Tuberkulose am häufigsten angewendeten Antibiotika nicht abgetötet werden.

Es muss immer zusammen mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Tuberkulose eingenommen werden.

Deltyba wird bei Erwachsenen, Jugendlichen, Kindern und Kleinkindern mit einem Gewicht von
mindestens 10 kg angewendet.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Deltyba beachten?

Deltyba darf nicht eingenommen werden,

• wenn Sie allergisch gegen Delamanid oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.
• wenn Sie im Blut sehr niedrige Albuminspiegel haben.
• wenn Sie Arzneimittel einnehmen, die die Aktivität eines bestimmten Leberenzyms mit der Bezeichnung „CYP450 3A4“ stark erhöhen (z. B. Carbamazepin [ein Arzneimittel zur Behandlung von Epilepsie und zur Verhinderung von Krampfanfällen]).

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie
Deltyba einnehmen.

Bevor Sie beginnen, Deltyba einzunehmen und während der Behandlung, kann Ihr Arzt die Aktivität Ihres Herzens mit Hilfe eines EKGs (Elektrokardiogramm) untersuchen. Ihr Arzt kann auch einen Bluttest durchführen, um die Konzentration einiger Mineralien und Proteine, die wichtig für die Funktion des Herzens sind, zu überprüfen.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn eine der folgenden Bedingungen auf Sie zutrifft:

• wenn die Konzentrationen von Albumin, Kalium, Magnesium oder Kalzium in Ihrem Blut verringert sind.
• wenn Sie darüber informiert wurden, dass Sie Herzprobleme haben, zum Beispiel eine langsame Herzfrequenz (Bradykardie), oder in der Vergangenheit einen Herzinfarkt (Myokardinfarkt) hatten.
• wenn Sie an einem sogenannten angeborenem Long-QT-Syndrom oder einer schweren Herzerkrankung oder an Herzrhythmusstörungen leiden.
• wenn Sie eine Leber- oder schwere Nierenerkrankung haben.

Wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt, während Sie dieses Arzneimittel einnehmen:

• wenn die Symptome der Tuberkulose bei Ihnen erneut auftreten oder sich verschlimmern (siehe Abschnitt 4. „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“).

Kinder und Jugendliche

Deltyba ist für Kinder mit einem Körpergewicht von unter 10 kg nicht geeignet, da für diese Patienten nicht genügend Daten vorliegen, um die richtige Dosis zu bestimmen.

Einnahme von Deltyba zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt,

• wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen
• wenn Sie Arzneimittel einnehmen, um einen anormalen Herzrhythmus (z. B. Amiodaron, Disopyramid, Dofetilid, Ibutilid, Procainamid, Chinidin, Hydrochinidin, Sotalol) zu behandeln - wenn Sie Arzneimittel zur Behandlung von Psychosen (z. B. Phenothiazine, Sertindol, Sultoprid, Chlorpromazin, Haloperidol, Mesoridazin, Pimozid oder Thioridazin) oder zur Behandlung von Depressionen einnehmen
• wenn Sie bestimmte Antibiotika (z. B. Erythromycin, Clarithromycin, Moxifloxacin, Sparfloxazin, Bedaquilin oder Pentamidin) einnehmen
• wenn Sie Triazol-Antimykotika (z. B. Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol) einnehmen
• wenn Sie bestimmte Arzneimittel zur Behandlung von allergischen Reaktionen (z. B.

Terfenadin, Astemizol, Mizolastin) einnehmen

• wenn Sie bestimmte Arzneimittel zur Behandlung von Malaria einnehmen (z. B. Halofantrin, Chinin, Chloroquin, Artesunat/Amodiaquin, Dihydroartemisinin/Piperaquin)
• wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen: Cisaprid (zur Behandlung von Magenbeschwerden), Droperidol (gegen Erbrechen und Migräne), Domperidon (gegen Übelkeit und Erbrechen), Diphemanil (zur Behandlung von Magenbeschwerden oder übermäßigem Schwitzen), Probucol (senkt den Cholesterinspiegel im Blut), Levomethadyl oder Methadon (zur Behandlung von Opiat-Sucht), Vinca-Alkaloide (Anti-Krebs-Medikamente) oder Arsentrioxid (zur Behandlung bestimmter Formen von Leukämie)
• wenn Sie HIV-Arzneimittel einnehmen, die Lopinavir/Ritonavir oder Saquinavir enthalten Sie könnten ein höheres Risiko für gefährliche Veränderungen des Herzrhythmus haben.

Schwangerschaft und Stillzeit

Deltyba kann das ungeborene Kind schädigen. Es wird üblicherweise nicht zur Anwendung während der Schwangerschaft empfohlen.

Informieren Sie bitte unbedingt Ihren Arzt, wenn Sie schwanger sind, vermuten schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden. Ihr Arzt wird den Nutzen einer Einnahme von Deltyba gegen das Risiko für Ihr Kind und für Sie abwägen, wenn Sie schwanger sind.

Es ist nicht bekannt, ob Delamanid beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Es wird nicht
empfohlen, während einer Behandlung mit Deltyba zu stillen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es ist zu erwarten, dass Deltyba einen mäßigen Einfluss auf Ihre Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat. Wenn Sie Nebenwirkungen verspüren, die Ihre Konzentrationsfähigkeit und Ihr Reaktionsvermögen beeinträchtigen, dürfen Sie kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen.

3. Wie ist Deltyba einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei
Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Die empfohlene Dosis, wie von Ihrem Arzt verordnet, beträgt:

Kinder mit einem Körpergewicht von 20 kg oder mehr und weniger als 30 kg: zwei 25 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen am Morgen und eine 25 mg Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen am Abend über einen Zeitraum von 24 Wochen.

Kinder mit einem Körpergewicht von 10 kg oder mehr und weniger als 20 kg: eine 25 mg Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen am Morgen und eine 25 mg Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen am Abend über einen Zeitraum von 24 Wochen.

Für Kinder mit einem Körpergewicht von 30 kg oder mehr lesen Sie bitte die Packungsbeilage für Deltyba 50 mg Filmtabletten.

Die Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen müssen während oder direkt nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

Geben Sie die 25 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen in ein Glas oder eine Tasse. Gießen Sie 10 bis 15 ml Wasser (ca. 1 Esslöffel) pro 25 mg Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen in das Glas oder die Tasse. Warten Sie ab, bis sich die Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen vollständig aufgelöst haben (ca. 30 Sekunden), und schwenken Sie das Gefäß vorsichtig, um eine gleichmäßige Suspension zu erhalten. Die so entstandene weißliche Suspension muss sofort getrunken werden. Danach müssen weitere 10 bis 15 ml Wasser (ca. 1 Esslöffel) pro 25 mg Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen in das Glas oder die Tasse gegeben werden und vorsichtig geschwenkt werden, um sicherzustellen, dass eine eventuell verbleibende Suspension gelöst wird. Die entstandene Suspension muss ebenfalls sofort getrunken werden.

Wenn Sie eine größere Menge von Deltyba eingenommen haben, als Sie sollten

Wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Ihr lokales Krankenhaus, wenn Sie mehr Tabletten als Ihre
verordnete Dosis eingenommen haben. Nehmen Sie Ihre Arzneimittelpackung mit, damit klar ist,
welches Arzneimittel Sie eingenommen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Deltyba vergessen haben

Wenn Sie eine Dosis vergessen haben, holen Sie diese nach, sobald Sie sich daran erinnern. Wenn es jedoch schon fast Zeit für die Einnahme der nächsten Dosis ist, lassen Sie die vergessene Dosis aus.

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Deltyba abbrechen

Beenden Sie die Einnahme der Tabletten NUR, wenn Ihr Arzt Ihnen das empfiehlt. Wenn Sie die
Einnahme zu früh beenden, könnten sich die Bakterien wieder vermehren und resistent gegen
Delamanid werden.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Deltyba sehr häufig (können mehr als 1 von

10 Behandelten betreffen) berichtet wurden:

• Verminderter Appetit
• Schlafstörungen, einschließlich Alpträume*
• Schwindelgefühl
• Übelkeit
• Kopfschmerzen
• Entzündung der Magenschleimhaut (Gastritis)
• Erbrechen *Die Fälle wurden meist bei Kindern gemeldet.

Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Deltyba häufig (können bis zu 1 von
10 Behandelten betreffen) berichtet wurden:

• Schmerzen im Brustkorb
• Verringerte Aktivität der Schilddrüse (Hypothyreose)
• Störung des Herzrhythmus, was das Auftreten von Ohnmacht, Schwindelgefühl und Herzklopfen begünstigen kann (Elektrokardiogramm QT verlängert)
• Depression
• Angstgefühl (Angst)
• Halluzination (Sehen, Hören oder Fühlen von Dingen, die nicht da sind)*
• Herzrhythmusstörung (atrioventrikulärer Block ersten Grades)
• Verdauungsstörung (Dyspepsie)
• Unregelmäßiger Herzschlag (ventrikuläre Extrasystolen)
• Muskelschwäche
• Muskelkrämpfe
• Taubheitsgefühl, vermindertes Berührungsgefühl in Händen und/oder Füßen (Hypoästhesie) • Herzklopfen (Palpitationen)
• Erhöhte Werte von Kortisol im Blut
• Zittern (Hände sind häufig betroffen) (Tremor)
• Anzeichen von Psychose: Realitätsverlust, wie z. B. Stimmen hören oder Dinge sehen, die nicht da sind
• Rachenreizung *Die Fälle wurden meist bei Kindern gemeldet.

Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Deltyba gelegentlich (können bis zu 1 von

100 Behandelten betreffen) berichtet wurden:

• Teilnahmslosigkeit (Lethargie) Andere Nebenwirkungen, über die bei der Anwendung von Deltyba berichtet wurde: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar
• Paradoxe Arzneimittelwirkungen (Symptome der Tuberkulose können erneut auftreten oder nach einer anfänglichen Verbesserung während der Behandlung können neue Symptome auftreten)

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Deltyba aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton oder der Blisterpackung nach „verw. bis“ bzw. „EXP“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit und Licht zu schützen.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Deltyba 25 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthalten

• Eine Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthält 25 mg des Wirkstoffs Delamanid.
• Die sonstigen Bestandteile sind: Hypromellosephthalat, Povidon (K-25), All-rac-α-Tocopherol, Mannitol (Ph.Eur.), Crospovidon Typ A, Sucralose, Siliciumdioxid-Hydrat, Kirsch-Aroma, Calciumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich].

Wie Deltyba 25 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen aussehen und Inhalt der Packung

Deltyba 25 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen sind rund und weiß bis beigefarben.

Deltyba ist in Packungen mit 48 Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen in
Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen erhältlich.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Pharmazeutischer Unternehmer:

Otsuka Novel Products GmbH
Erika-Mann-Straße 21
80636 München
Deutschland

Tel: +49 (0)89 206020 500

Hersteller:

R-Pharm Germany GmbH
Heinrich-Mack-Straße 35
89257 Illertissen
Deutschland

Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

LV

Otsuka Novel Products GmbH
Tel: +49 (0)89 206020 500

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar. Sie finden dort auch Links zu anderen Internetseiten über seltene Erkrankungen und Behandlungen.