Dupixent – Beipackzettel (Fach- und Gebrauchsinformation)

ANHANG I

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Dupixent 300 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze
Dupixent 300 mg Injektionslösung im Fertigpen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Dupilumab 300 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze zur einmaligen Anwendung enthält 300 mg Dupilumab in 2 ml Lösung

(150 mg/ml).

Dupilumab 300 mg Injektionslösung im Fertigpen

Jeder Fertigpen zur einmaligen Anwendung enthält 300 mg Dupilumab in 2 ml Lösung (150 mg/ml).

Dupilumab ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper. Er wird mittels rekombinanter
DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (Chinese Hamster Ovary, CHO)
produziert.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimittel enthält 4 mg Polysorbat 80 pro 300-mg-Dosis (2 ml). Polysorbate können
allergische Reaktionen hervorrufen.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung (Injektion)

Klare bis leicht opaleszierende, farblose bis blassgelbe, sterile Flüssigkeit, ohne sichtbare Partikel, mit einem pH-Wert von ungefähr 5,9.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Atopische Dermatitis

Erwachsene und Jugendliche

Dupixent wird angewendet zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis (AD) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren, die für eine systemische Therapie in Betracht kommen.

Kinder von 6 Monaten bis 11 Jahre
Dupixent wird angewendet zur Behandlung von schwerer atopischer Dermatitis bei Kindern von
6 Monaten bis 11 Jahre, die für eine systemische Therapie in Betracht kommen.

Asthma

Erwachsene und Jugendliche

Dupixent ist angezeigt als Add-on-Erhaltungstherapie bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit schwerem Asthma mit Typ-2-Inflammation, gekennzeichnet durch eine erhöhte Anzahl der Eosinophilen im Blut und/oder eine erhöhte exhalierte Stickstoffmonoxid-Fraktion (FeNO), siehe Abschnitt 5.1, das trotz hochdosierter inhalativer Corticosteroide (ICS) plus einem weiteren zur Erhaltungstherapie angewendeten Arzneimittel unzureichend kontrolliert ist.

Kinder von 6 bis 11 Jahre Dupixent ist angezeigt als Add-on-Erhaltungstherapie bei Kindern von 6 bis 11 Jahre mit schwerem Asthma mit Typ-2-Inflammation, gekennzeichnet durch eine erhöhte Anzahl der Eosinophilen im Blut und/oder eine erhöhte exhalierte Stickstoffmonoxid-Fraktion (FeNO), siehe Abschnitt 5.1, das trotz mittel- bis hochdosierter inhalativer Corticosteroide (ICS) plus einem weiteren zur Erhaltungstherapie angewendeten Arzneimittel unzureichend kontrolliert ist.

Chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Chronic rhinosinusitis with nasal polyposis, CRSwNP)

Dupixent ist angezeigt als Add-on-Therapie mit intranasalen Corticosteroiden zur Behandlung von Erwachsenen mit schwerer CRSwNP, die mit systemischen Corticosteroiden und/oder chirurgischem Eingriff nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

Prurigo nodularis (PN)

Dupixent ist angezeigt zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Prurigo nodularis (PN) bei
Erwachsenen, die für eine systemische Therapie in Betracht kommen.

Eosinophile Ösophagitis (EoE)

Dupixent ist angezeigt zur Behandlung der eosinophilen Ösophagitis bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 1 Jahr mit einem Körpergewicht von mindestens 15 kg, die mit einer konventionellen medikamentösen Therapie unzureichend therapiert sind, diese nicht vertragen oder für die eine solche Therapie nicht in Betracht kommt (siehe Abschnitt 5.1).

Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (Chronic obstructive pulmonary disease, COPD)

Dupixent ist angezeigt als Add-on-Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit durch eine erhöhte Anzahl an Eosinophilen im Blut gekennzeichneter chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), die trotz einer Kombinationstherapie aus einem inhalativen Corticosteroid (ICS), einem langwirksamen Beta-2-Agonisten (LABA) und einem langwirksamen Muskarinantagonisten (LAMA) oder, falls ICS nicht angebracht ist, einer Kombinationstherapie aus LABA und LAMA unzureichend kontrolliert ist (siehe Abschnitt 5.1).

Chronische spontane Urtikaria (Chronic Spontaneous Urticaria, CSU)

Dupixent ist angezeigt zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer chronischer spontaner Urtikaria bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern (ab 2 Jahren), die auf eine Behandlung mit H1-Antihistaminika unzureichend ansprechen und im Rahmen ihrer CSU-Therapie bisher keine Anti-IgE-Antikörper erhalten haben.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung sollte von einem Arzt begonnen werden, der in der Diagnose und Behandlung von
Erkrankungen, bei denen Dupilumab angewendet wird (siehe Abschnitt 4.1), erfahren ist.

Dosierung

Atopische Dermatitis

Erwachsene

Die empfohlene Dosierung für Dupilumab beträgt bei Erwachsenen 600 mg als Anfangsdosis (zwei Injektionen zu je 300 mg), gefolgt von 300 mg alle zwei Wochen, als subkutane Injektion.

Jugendliche (12 bis 17 Jahre)
Die empfohlene Dosierung für Dupilumab bei Jugendlichen von 12 bis 17 Jahre ist in Tabelle 1
angegeben.

Tabelle 1: Dupilumab-Dosis zur subkutanen Anwendung bei Jugendlichen von 12 bis 17 Jahre mit atopischer Dermatitis

• Bei Patienten mit einem Körpergewicht von 15 kg bis unter 60 kg kann nach Ermessen des Arztes die Dosierung auf 200 mg alle 2 Wochen erhöht werden.

Kinder von 6 Monaten bis 5 Jahre
Die empfohlene Dosierung für Dupilumab bei Kindern von 6 Monaten bis 5 Jahre ist in Tabelle 3
angegeben.

Tabelle 3: Dupilumab-Dosis zur subkutanen Anwendung bei Kindern von 6 Monaten bis 5 Jahre mit atopischer Dermatitis

Dupilumab kann mit oder ohne topische Corticosteroide (Topical Corticosteroids, TCS) angewendet werden. Topische Calcineurin-Inhibitoren (Topical Calcineurin Inhibitors, TCI) können angewendet werden, sollten aber auf Problemzonen wie Gesicht, Hals, intertriginöse Bereiche und den Genitalbereich beschränkt werden.

Bei Patienten, deren atopische Dermatitis nach 16 Behandlungswochen kein Ansprechen aufweist, ist eine Beendigung der Behandlung in Betracht zu ziehen. Einige Patienten mit einem anfänglich partiellen Ansprechen können von einer über 16 Wochen hinaus fortgeführten Behandlung profitieren. Falls die Behandlung mit Dupilumab unterbrochen werden muss, können die Patienten dennoch erneut erfolgreich behandelt werden.

Asthma

Erwachsene und Jugendliche

Die empfohlene Dosierung für Dupilumab beträgt bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren):

• 600 mg (zwei Injektionen zu je 300 mg) als Anfangsdosis, gefolgt von 300 mg alle zwei Wochen, als subkutane Injektion bei Patienten mit schwerem Asthma und die auf orale Corticosteroide eingestellt sind oder bei Patienten mit schwerem Asthma und komorbider mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis (AD) oder bei Erwachsenen mit komorbider schwerer chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen.
• 400 mg (zwei Injektionen zu je 200 mg) als Anfangsdosis, gefolgt von 200 mg alle zwei Wochen, als subkutane Injektion bei allen anderen Patienten.

Kinder von 6 bis 11 Jahre Die empfohlene Dosierung für Dupilumab bei Kindern von 6 bis 11 Jahre ist in Tabelle 4 angegeben.

Tabelle 4: Dupilumab-Dosis zur subkutanen Anwendung bei Kindern von 6 bis 11 Jahre mit Asthma

Bei Kindern (6 bis 11 Jahre) mit Asthma und komorbider schwerer atopischer Dermatitis sollte,
entsprechend der zugelassenen Indikation, die in Tabelle 2 angegebene Dosis angewendet werden.

Patienten, die gleichzeitig auf orale Corticosteroide eingestellt sind, können ihre Steroiddosis verringern, sobald es unter Dupilumab zu einer klinischen Verbesserung gekommen ist (siehe Abschnitt 5.1). Es wird empfohlen, die Steroiddosis schrittweise zu verringern (siehe Abschnitt 4.4).

Dupilumab ist für die Langzeitbehandlung bestimmt. Die Notwendigkeit einer Fortsetzung der
Therapie sollte mindestens einmal im Jahr beurteilt werden, beruhend auf einer ärztlichen
Einschätzung der Asthmakontrolle des Patienten.

Chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Chronic rhinosinusitis with nasal polyposis, CRSwNP)

Die empfohlene Dosierung für Dupilumab bei erwachsenen Patienten ist eine Anfangsdosis von
300 mg, gefolgt von 300 mg alle zwei Wochen.

Dupilumab ist für die Langzeitbehandlung bestimmt. Bei Patienten, die nach 24 Wochen nicht auf die Behandlung der CRSwNP ansprechen, ist eine Beendigung der Behandlung in Betracht zu ziehen.

Einige Patienten mit einem anfänglich partiellen Ansprechen können von einer über 24 Wochen hinaus fortgeführten Behandlung profitieren.

Prurigo nodularis (PN)

Die empfohlene Dosierung für Dupilumab bei erwachsenen Patienten ist eine Anfangsdosis von
600 mg (zwei Injektionen zu je 300 mg), gefolgt von 300 mg alle zwei Wochen.

Dupilumab kann mit oder ohne topische Corticosteroide angewendet werden.

Aus klinischen Studien zu Prurigo nodularis liegen Daten von Patienten vor, die bis zu 24 Wochen behandelt wurden. Bei Patienten, die nach 24 Wochen nicht auf die Behandlung der PN ansprechen, sollte eine Beendigung der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Eosinophile Ösophagitis (EoE)

Die empfohlene Dosierung für Dupilumab bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 1 Jahr mit einem Körpergewicht von mindestens 15 kg ist in Tabelle 5 angegeben.

Tabelle 5: Dupilumab-Dosis zur subkutanen Anwendung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 1 Jahr mit EoE Körpergewicht Dosis

Dupilumab ist für die Langzeitbehandlung bestimmt.

Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (Chronic obstructive pulmonary disease, COPD)

Die empfohlene Dosierung für Dupilumab bei erwachsenen Patienten beträgt 300 mg alle zwei
Wochen.

Dupilumab ist für die Langzeitbehandlung bestimmt. Eine Gabe über 52 Wochen hinaus wurde nicht untersucht. Bei Patienten, die nach 52 Wochen nicht auf die Behandlung der COPD ansprechen, sollte eine Beendigung der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Chronische spontane Urtikaria (Chronic Spontaneous Urticaria, CSU)

Erwachsene

Die empfohlene Dosierung für Dupilumab bei erwachsenen Patienten ist eine Anfangsdosis von
600 mg (zwei Injektionen zu je 300 mg), gefolgt von 300 mg alle zwei Wochen.

Kinder und Jugendliche (6 bis 17 Jahre)
Die empfohlene Dosierung für Dupilumab bei Kindern und Jugendlichen von 6 bis 17 Jahre ist in
Tabelle 6 angegeben.

Tabelle 6: Dupilumab-Dosis zur subkutanen Anwendung bei Kindern und Jugendlichen von 6 bis 17 Jahre mit chronischer spontaner Urtikaria*

• Für Patienten mit einem Körpergewicht von 5 bis unter 15 kg beträgt die empfohlene Dosierung 200 mg alle 4 Wochen (Q4W).

Kinder von 2 bis 5 Jahre Die empfohlene Dosierung für Dupilumab bei Kindern von 2 bis 5 Jahre ist in Tabelle 7 angegeben.

Tabelle 7: Dupilumab-Dosis zur subkutanen Anwendung bei Kindern von 2 bis 5 Jahre mit chronischer spontaner Urtikaria

Eine Gabe über 24 Wochen hinaus wurde bei chronischer spontaner Urtikaria (CSU) nicht untersucht. Nach 24 Wochen sollte die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Therapie in regelmäßigen Abständen überprüft werden. Bei Patienten, die nach 24 Wochen nicht auf die Behandlung der CSU ansprechen, sollte eine Beendigung der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Versäumte Dosen

Falls eine wöchentlich zu verabreichende Dosis versäumt wird, ist diese so schnell wie möglich
nachzuholen. Basierend auf dem Datum dieser Dosisgabe ist ein neuer Anwendungszeitplan zu
erstellen.

Falls eine alle 2 Wochen zu verabreichende Dosis versäumt wird, ist die Injektion innerhalb von 7 Tagen nach der versäumten Dosis nachzuholen. Danach kann mit dem ursprünglichen Anwendungszeitplan des Patienten fortgefahren werden. Wird die versäumte Dosis nicht innerhalb von 7 Tagen nachgeholt, muss bis zur im ursprünglichen Anwendungszeitplan festgelegten nächsten Dosis gewartet werden.

Falls eine alle 4 Wochen zu verabreichende Dosis versäumt wird, ist die Injektion innerhalb von 7 Tagen nach der versäumten Dosis nachzuholen. Danach kann mit dem ursprünglichen Anwendungszeitplan des Patienten fortgefahren werden. Wird die versäumte Dosis später als 7 Tage nachgeholt, ist basierend auf dem Datum dieser Dosisgabe ein neuer Anwendungszeitplan zu erstellen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit einer leichten oder mäßigen Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung
erforderlich. Es liegen nur sehr begrenzte Daten für Patienten mit einer schweren
Nierenfunktionsstörung vor (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörung
Es liegen keine Daten für Patienten mit einer Leberfunktionsstörung vor (siehe Abschnitt 5.2).

Körpergewicht Für Patienten mit Asthma und eosinophiler Ösophagitis ab 12 Jahren oder Erwachsene mit atopischer Dermatitis, CRSwNP, Prurigo nodularis, COPD oder chronischer spontaner Urtikaria wird keine körpergewichtsbezogene Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dupilumab bei Kindern unter 6 Monaten mit atopischer
Dermatitis sind nicht erwiesen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dupilumab bei Kindern mit
einem Körpergewicht unter 5 kg sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dupilumab bei Kindern unter 6 Jahren mit schwerem Asthma
sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter 18 Jahren mit CRSwNP sind nicht erwiesen. Es
liegen keine Daten vor.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dupilumab bei Kindern unter 18 Jahren mit Prurigo nodularis
sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dupilumab bei Kindern unter 1 Jahr oder einem Körpergewicht unter 15 kg mit eosinophiler Ösophagitis sind nicht erwiesen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter 18 Jahren mit COPD sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dupilumab bei Kindern unter 2 Jahren mit chronischer spontaner Urtikaria sind nicht erwiesen.

Art der Anwendung

Subkutane Anwendung.

Der Dupilumab-Fertigpen ist für die Anwendung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab
2 Jahren bestimmt. Die Dupilumab-Fertigspritze ist für die Anwendung bei Erwachsenen,
Jugendlichen und Kindern ab 6 Monaten bestimmt. Der Dupilumab-Fertigpen ist nicht für die
Anwendung bei Kindern unter 2 Jahren bestimmt.

Dupilumab wird subkutan in den Oberschenkel oder das Abdomen injiziert, außer in einem Umkreis von 5 cm um den Bauchnabel herum. Falls die Injektion durch eine andere Person erfolgt, kann auch der Oberarm als Injektionsstelle ausgewählt werden.

Jede Fertigspritze bzw. jeder Fertigpen ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Bei Indikationen, die eine Anfangsdosis von 600 mg benötigen (siehe Dosierung in Abschnitt 4.2),
sind zwei Injektionen zu je 300 mg Dupilumab an zwei unterschiedlichen Injektionsstellen
nacheinander zu verabreichen.

Es wird empfohlen, bei jeder Injektion eine andere Injektionsstelle zu wählen. Es ist zu vermeiden,
Dupilumab in empfindliche, verletzte oder vernarbte Hautstellen oder in Hautstellen mit blauen
Flecken zu injizieren.

Sofern der behandelnde Arzt dies als angemessen erachtet, kann Dupilumab durch den Patienten selbst oder durch eine Pflegeperson injiziert werden. Die Patienten und/oder Pflegepersonen sind vor der Anwendung gemäß den am Ende der Packungsbeilage enthaltenen Hinweisen zur Anwendung zu unterweisen, wie Dupilumab vorzubereiten und zu verabreichen ist. Bei Jugendlichen ab 12 Jahren wird empfohlen, Dupilumab durch einen Erwachsenen oder unter dessen Aufsicht zu verabreichen.

Bei Kindern von 6 Monaten bis zu 12 Jahren wird die Verabreichung von Dupilumab durch eine
Pflegeperson empfohlen.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Akute Asthma- oder COPD-Exazerbationen

Dupilumab darf nicht zur Behandlung von akuten Symptomen oder akuten Exazerbationen von
Asthma oder COPD angewendet werden. Dupilumab darf nicht zur Behandlung von akutem
Bronchospasmus oder Status asthmaticus angewendet werden.

Corticosteroide

Es wird empfohlen, systemische, topische oder inhalative Corticosteroide nach Einleitung der Therapie mit Dupilumab nicht abrupt abzusetzen. Eine Verringerung der Corticosteroiddosis, sofern angemessen, sollte schrittweise unter ärztlicher Aufsicht erfolgen. Eine solche Dosisreduktion kann mit systemischen Entzugssymptomen einhergehen und/oder Krankheiten demaskieren, die zuvor durch die systemische Corticosteroidtherapie unterdrückt wurden.

Biomarker der Typ-2-Inflammation können durch systemische Corticosteroide unterdrückt werden. Dies sollte bei der Bestimmung des Typ-2-Status bei Patienten, die auf orale Corticosteroide eingestellt sind, berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Überempfindlichkeit

Falls eine systemische Überempfindlichkeitsreaktion (unmittelbar oder verzögert) auftritt, ist die Anwendung von Dupilumab sofort zu beenden und eine geeignete Therapie einzuleiten. Es wurden Fälle von anaphylaktischer Reaktion, Angioödem und Serumkrankheit/serumkrankheitsähnlicher Reaktion berichtet. Anaphylaktische Reaktionen und Angioödeme traten innerhalb von Minuten bis zu sieben Tagen nach Injektion von Dupilumab auf (siehe Abschnitt 4.8).

Erkrankungen, die mit einer Eosinophilie einhergehen

Bei erwachsenen Patienten, die im Rahmen des Entwicklungsprogramms für Asthma mit Dupilumab behandelt wurden, wurden Fälle von eosinophiler Pneumonie sowie Vaskulitis, die mit einer eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) im Einklang stehen, berichtet. Fälle von Vaskulitis, die mit einer EGPA im Einklang stehen, wurden im Rahmen des Entwicklungsprogramms für CRSwNP unter Dupilumab und Placebo bei erwachsenen Patienten mit komorbidem Asthma berichtet. Bei Patienten mit Eosinophilie sollten Ärzte besonders auf das Auftreten von vaskulitischem Hautausschlag, einer Verschlechterung der Lungensymptomatik, Herzkomplikationen und/oder Neuropathie achten. Patienten, die aufgrund ihrer Asthmaerkrankung behandelt werden, können mit schwerwiegender systemischer Eosinophilie und manchmal mit klinischen Merkmalen einer eosinophilen Pneumonie oder Vaskulitis, die mit einer eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis im Einklang steht, vorstellig werden. Diese Erkrankungen werden häufig systemisch mit Corticosteroiden behandelt und das Auftreten dieser Ereignisse kann in der Regel, aber nicht immer, mit der Reduzierung der oralen Corticosteroidbehandlung in Zusammenhang gebracht werden.

Helminthose

Patienten mit einer bekannten Helminthose wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen.

Dupilumab kann durch Hemmung der IL-4-/IL-13-Signalwege die Immunantwort auf eine Helminthose beeinflussen. Patienten mit einer bestehenden Helminthose sind zu behandeln, bevor die Dupilumab-Therapie eingeleitet wird. Wenn sich der Patient während der Dupilumab-Therapie infiziert und nicht auf eine Behandlung gegen Helminthose anspricht, muss die Behandlung mit Dupilumab ausgesetzt werden, bis die Infektion abgeklungen ist. Bei Kindern von 6 bis 11 Jahre, die am pädiatrischen Entwicklungsprogramm für Asthma teilnahmen, wurden Fälle von Enterobiasis berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Konjunktivitis- und Keratitis-bezogene Ereignisse

Vorwiegend bei Patienten mit atopischer Dermatitis wurden Konjunktivitis- und Keratitis-bezogene Ereignisse unter Dupilumab berichtet. Einige Patienten berichteten von Sehstörungen (z. B.

verschwommenes Sehen) im Zusammenhang mit einer Konjunktivitis oder Keratitis (siehe
Abschnitt 4.8).

Die Patienten sind anzuweisen, neu auftretende oder sich verschlechternde Augensymptome ihrem Arzt mitzuteilen. Patienten, die unter der Dupilumab-Behandlung eine Konjunktivitis entwickeln, die nach der Standardbehandlung nicht abklingt, oder Anzeichen oder Symptome, die auf eine Keratitis hindeuten, sollten sich gegebenenfalls einer ophthalmologischen Untersuchung unterziehen (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit komorbidem Asthma

Patienten, die mit Dupilumab behandelt werden und die gleichzeitig ein komorbides Asthma haben, sind anzuweisen, ihre Asthmabehandlung ohne vorherige Absprache mit ihren Ärzten weder anzupassen noch abzusetzen. Nach dem Absetzen von Dupilumab sind Patienten mit einem komorbiden Asthma sorgfältig zu überwachen.

Impfungen

Die zeitgleiche Anwendung von Lebendimpfstoffen und attenuierten Lebendimpfstoffen mit Dupilumab sollte vermieden werden, da die klinische Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen wurden. Es wird empfohlen, vor der Behandlung mit Dupilumab den Impfstatus von Patienten hinsichtlich Impfungen mit Lebendimpfstoffen und attenuierten Lebendimpfstoffen entsprechend den aktuellen Impfempfehlungen auf den neuesten Stand zu bringen. Es liegen keine klinischen Daten vor, die eine konkretere Empfehlung zur Verabreichung von Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen bei mit Dupilumab behandelten Patienten unterstützen. Immunantworten auf TdaP- und Meningokokken-Polysaccharid-Impfstoff wurden untersucht (siehe Abschnitt 4.5).

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 300-mg-Dosis, d. h., es ist
nahezu „natriumfrei“.

Polysorbat 80 (E 433)

Dieses Arzneimittel enthält 4 mg Polysorbat 80 pro 300-mg-Dosis (2 ml). Polysorbate können
allergische Reaktionen hervorrufen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In einer Studie, in der Patienten mit atopischer Dermatitis 16 Wochen lang einmal wöchentlich mit 300 mg Dupilumab behandelt wurden, wurden Immunantworten auf eine Impfung beurteilt. Nach einer zwölfwöchigen Anwendung von Dupilumab wurden die Patienten mit einem Tdap-Impfstoff (T-Zell-abhängig) und einem Meningokokken-Polysaccharid-Impfstoff (T-Zell-unabhängig) geimpft. Die Immunantworten wurden vier Wochen später beurteilt. Die Antikörperreaktionen sowohl auf den Tetanus-Impfstoff als auch auf den Meningokokken-Polysaccharid-Impfstoff waren im Dupilumab-Arm ähnlich wie im Placebo-Arm. In der Studie sind keine unerwünschten Wechselwirkungen zwischen den jeweiligen Totimpfstoffen und Dupilumab festgestellt worden.

Daher können mit Dupilumab behandelte Patienten gleichzeitig inaktivierte oder Totimpfstoffe
erhalten. Für Informationen zu Lebendimpfstoffen siehe Abschnitt 4.4.

In einer klinischen Studie bei Patienten mit atopischer Dermatitis wurden die Wirkungen von Dupilumab auf die Pharmakokinetik (PK) von CYP-Substraten (Cytochrom-P450-Substrate) bewertet. Die aus der Studie gewonnenen Daten zeigten keine klinisch relevanten Wirkungen von Dupilumab auf die Aktivität von CYP1A2, CYP3A, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP2C9.

Es ist nicht damit zu rechnen, dass sich Dupilumab auf die PK gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auswirkt. Ausgehend von der Populationsanalyse hatten häufig angewendete Begleitmedikationen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dupilumab bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Dupilumab bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Dupilumab darf während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fetus rechtfertigt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Dupilumab in die Muttermilch übergeht oder ob es nach der Einnahme
systemisch resorbiert wird. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu
unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Dupilumab zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der
Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien zeigten keine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dupilumab hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Zu den bei der Behandlung von atopischer Dermatitis, Asthma und CRSwNP auftretenden häufigsten Nebenwirkungen zählen Reaktionen an der Injektionsstelle (einschließlich Erythem, Ödem, Juckreiz, Schmerz und Schwellung), Konjunktivitis, allergische Konjunktivitis, Arthralgie, oraler Herpes und Eosinophilie. Bei der Behandlung von eosinophiler Ösophagitis, COPD und chronischer spontaner Urtikaria (CSU) wurden als weitere Nebenwirkung Blutergüsse oder Hämatom an der Injektionsstelle berichtet. Bei der Behandlung von COPD und CSU wurden als weitere Nebenwirkungen Induration an der Injektionsstelle und Dermatitis an der Injektionsstelle berichtet. Als weitere Nebenwirkung wurde Ausschlag an der Injektionsstelle bei COPD berichtet. In seltenen Fällen wurde von Serumkrankheit, serumkrankheitsähnlicher Reaktion, anaphylaktischer Reaktion und ulzerativer Keratitis berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Zusammenfassung von Nebenwirkungen

Die in Tabelle 8 dargestellten Sicherheitsdaten zu Dupilumab stammen überwiegend von 12 randomisierten, placebokontrollierten Studien bei Patienten mit atopischer Dermatitis, Asthma und CRSwNP. Diese Studien, an denen während des kontrollierten Behandlungszeitraums 4 206 Patienten teilnahmen, die Dupilumab erhielten, und 2 326 Patienten, die Placebo erhielten, sind repräsentativ für das Gesamtsicherheitsprofil von Dupilumab.

In Tabelle 8 sind die in den klinischen Studien und/oder nach Markteinführung beobachteten Nebenwirkungen gemäß der MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit anhand von folgenden Kategorien aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 8: Liste der Nebenwirkungen

• Augenerkrankungen und oraler Herpes traten hauptsächlich in den Studien zu atopischer Dermatitis auf.

† In den Studien zu atopischer Dermatitis traten Augenjucken, Blepharitis und trockenes Auge häufig auf, ulzerative Keratitis gelegentlich.

# Aus Berichten nach Markteinführung.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Überempfindlichkeit
Nach Anwendung von Dupilumab wurden Fälle von anaphylaktischer Reaktion, Angioödem und
Serumkrankheit/serumkrankheitsähnlicher Reaktion berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Konjunktivitis- und Keratitis-bezogene Ereignisse Konjunktivitis und Keratitis traten häufiger bei Patienten mit atopischer Dermatitis auf, die Dupilumab im Vergleich zu Placebo in den Studien zu atopischer Dermatitis erhielten. Bei den meisten Patienten klang die Konjunktivitis oder Keratitis während des Behandlungszeitraums ab bzw. war im Abklingen begriffen. In der unverblindeten Langzeit-Verlängerungsstudie zu atopischer Dermatitis (AD-1225) blieben über 5 Jahre die entsprechenden Raten an Konjunktivitis und Keratitis zu denen im Dupilumab-Arm der placebokontrollierten Studien zu atopischer Dermatitis vergleichbar.

Bei Patienten mit Asthma und COPD war die Häufigkeit einer Konjunktivitis oder Keratitis gering und in den Gruppen mit Dupilumab und Placebo vergleichbar. Bei Patienten mit CRSwNP und Prurigo nodularis war die Häufigkeit einer Konjunktivitis unter Dupilumab höher als unter Placebo, jedoch geringer als bei Patienten mit atopischer Dermatitis. Bei den Patienten mit eosinophiler Ösophagitis (EoE) und chronischer spontaner Urtikaria (CSU) war die Häufigkeit einer Konjunktivitis gering und in den Gruppen mit Dupilumab und Placebo vergleichbar. In den Entwicklungsprogrammen für CRSwNP, Prurigo nodularis, EoE und CSU wurden keine Fälle von Keratitis berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Eczema herpeticum In den 16-wöchigen Monotherapie-Studien zu atopischer Dermatitis bei Erwachsenen lag der Anteil der Patienten, bei denen ein Eczema herpeticum berichtet wurde, sowohl in den Dupilumab-Gruppen als auch in der Placebo-Gruppe bei < 1 %. In der 52-wöchigen Studie zu atopischer Dermatitis bei Erwachsenen mit Dupilumab + TCS wurde ein Eczema herpeticum in der mit Dupilumab + TCS behandelten Gruppe bei 0,2 % der Patienten gemeldet und in der Gruppe mit Placebo + TCS bei 1,9 %. Diese Raten blieben in der unverblindeten Langzeit-Verlängerungsstudie (AD-1225) über 5 Jahre konstant.

Eosinophilie In den Anwendungsgebieten atopische Dermatitis, Asthma, CRSwNP, COPD und CSU kam es bei Patienten, die mit Dupilumab behandelt wurden, im Schnitt zu einem größeren initialen Anstieg der Eosinophilenzahl gegenüber der Baseline (Ausgangswert) als bei Patienten, die Placebo erhielten.

Während der Studienbehandlung gingen die Eosinophilenzahlen annähernd auf die Ausgangswerte zurück und erreichten in der unverblindeten Verlängerungsstudie zu Asthma (TRAVERSE) wieder die Ausgangswerte. Der mittlere Eosinophilenspiegel im Blut sank bis Woche 20 unter den Ausgangswert und wurde in der unverblindeten Langzeit-Verlängerungsstudie (AD-1225) bis zu 5 Jahre aufrechterhalten. Im Vergleich zu Placebo wurde bei Prurigo nodularis (Studien PRIME und PRIME2) kein Anstieg der mittleren Eosinophilenzahlen im Blut beobachtet. Bei eosinophiler Ösophagitis und COPD (BOREAS und NOTUS) gingen während der Studienbehandlung die mittleren und medianen Eosinophilenzahlen im Blut annähernd auf die Ausgangswerte zurück oder blieben unterhalb der Ausgangswerte.

Eine unter der Behandlung auftretende Eosinophilie (≥ 5 000 Zellen/µl) wurde bei < 3 % der mit Dupilumab behandelten Patienten und < 0,5 % der Patienten unter Placebo beobachtet (Studien SOLO1, SOLO2, AD-1021; DRI12544, QUEST und VOYAGE; SINUS-24 und SINUS-52; PRIME und PRIME2; TREET Teile A und B; BOREAS und NOTUS; und CUPID A, B und C).

In Studie AD-1539 wurde eine unter der Behandlung auftretende Eosinophilie (≥ 5 000 Zellen/µl) bei 8,4 % der mit Dupilumab behandelten Patienten und 0 % der Patienten unter Placebo beobachtet, wobei die mediane Eosinophilenzahl am Ende des Behandlungszeitraums unter den Ausgangswert abfiel.

Infektionen In den 16-wöchigen Monotherapie-Studien zu atopischer Dermatitis bei Erwachsenen lag der Anteil der Patienten, bei denen schwere Infektionen berichtet wurden, in der Placebo-Gruppe bei 1,0 % und in der Dupilumab-Gruppe bei 0,5 %. In der 52-wöchigen CHRONOS-Studie zu atopischer Dermatitis bei Erwachsenen lag der Anteil der Patienten, bei denen schwerwiegende Infektionen berichtet wurden, in der Placebo-Gruppe bei 0,6 % und in der Dupilumab-Gruppe bei 0,2 %. Die Raten an schwerwiegenden Infektionen blieben in der unverblindeten Langzeit-Verlängerungsstudie (AD-1225) über 5 Jahre konstant.

Im Sicherheitsdatenpool der klinischen Studien zu Asthma wurde kein Anstieg der Gesamtinzidenz von Infektionen unter Dupilumab im Vergleich zu Placebo beobachtet. Im 24-Wochen-Sicherheitsdatenpool wurde von schwerwiegenden Infektionen bei 1,0 % der mit Dupilumab behandelten Patienten und bei 1,1 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. In der 52-wöchigen QUEST-Studie wurde von schwerwiegenden Infektionen bei 1,3 % der mit Dupilumab behandelten Patienten und bei 1,4 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.

Im Sicherheitsdatenpool der klinischen Studien zu CRSwNP wurde kein Anstieg der Gesamtinzidenz von Infektionen unter Dupilumab im Vergleich zu Placebo beobachtet. In der 52-wöchigen SINUS-52-Studie wurden schwerwiegende Infektionen bei 1,3 % der mit Dupilumab behandelten Patienten und 1,3 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.

Im Sicherheitsdatenpool der klinischen Studien zu Prurigo nodularis wurde kein Anstieg der Gesamtinzidenz von Infektionen unter Dupilumab im Vergleich zu Placebo beobachtet. Im Sicherheitsdatenpool wurden schwerwiegende Infektionen bei 1,3 % der mit Dupilumab behandelten Patienten und 1,3 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.

Im 24-Wochen-Sicherheitsdatenpool der TREET-Studien zu eosinophiler Ösophagitis (Teile A und B) war die Gesamtinzidenz von Infektionen numerisch höher unter Dupilumab (32,0 %) im Vergleich zu Placebo (24,8 %). In der Studie EoE KIDS (Teil A) war die Gesamtinzidenz von Infektionen numerisch höher unter Placebo (41,2 %) im Vergleich zu Dupilumab (35,8 %). Im 24-Wochen-Sicherheitsdatenpool der EoE TREET-Studien (Teile A und B) wurden schwerwiegende Infektionen bei 0,5 % der mit Dupilumab behandelten Patienten und 0 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. In der Studie EoE KIDS (Teil A) wurden keine schwerwiegenden Infektionen berichtet.

Infektionen der oberen Atemwege, erfasst durch mehrere Begriffe, einschließlich, aber nicht beschränkt auf COVID-19, Sinusitis und Infektionen der oberen Atemwege, waren in den EoE TREET-Studien (Teile A und B) mit Dupilumab (17,2 %) im Vergleich zu Placebo (10,3 %) sowie in der Studie EoE KIDS (Teil A) mit Dupilumab (26,9 %) im Vergleich zu Placebo (20,6 %) numerisch höher.

Im Sicherheitsdatenpool der klinischen Studien zu COPD wurde kein Anstieg der Gesamtinzidenz von Infektionen unter Dupilumab im Vergleich zu Placebo beobachtet. Schwerwiegende Infektionen wurden bei 4,9 % der mit Dupilumab behandelten Patienten und 4,8 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.

Im Sicherheitsdatenpool der klinischen Studien zu chronischer spontaner Urtikaria (CUPID-Studien A, B und C) wurde kein Anstieg der Gesamtinzidenz von Infektionen unter Dupilumab im Vergleich zu Placebo beobachtet. Schwerwiegende Infektionen wurden im Sicherheitsdatenpool bei 0,5 % der mit Dupilumab behandelten Patienten und 0,5 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. In der Studie PKM16982 wurden keine schwerwiegenden Infektionen bei Kindern, die mit Dupilumab behandelt wurden, berichtet.

Immunogenität
Wie alle therapeutischen Proteine kann Dupilumab potenziell eine Immunogenität hervorrufen.

ADA-(Anti-Drug-Antibody-)Reaktionen waren im Allgemeinen nicht mit einer Auswirkung auf die Exposition, Sicherheit oder Wirksamkeit von Dupilumab assoziiert.

Etwa 5 % der Patienten mit atopischer Dermatitis, Asthma oder CRSwNP, die Dupilumab 300 mg Q2W über 52 Wochen erhielten, entwickelten ADA gegen Dupilumab; ca. 2 % zeigten anhaltende ADA-Reaktionen und ungefähr 2 % wiesen neutralisierende Antikörper auf. Vergleichbare Ergebnisse wurden bei erwachsenen Patienten mit Prurigo nodularis beobachtet, die über 24 Wochen 300 mg Dupilumab alle 2 Wochen (Q2W) erhielten, bei Kindern (6 Monate bis 11 Jahre) mit atopischer Dermatitis, die über 16 Wochen entweder 200 mg Dupilumab alle 2 Wochen (Q2W) oder 200 mg Dupilumab alle 4 Wochen (Q4W) oder 300 mg Dupilumab Q4W erhielten, sowie bei Patienten (6 bis 11 Jahre) mit Asthma, die über 52 Wochen 100 mg Dupilumab Q2W oder 200 mg Dupilumab Q2W erhielten. Vergleichbare ADA-Reaktionen wurden bei erwachsenen Patienten mit atopischer Dermatitis beobachtet, die mit Dupilumab bis zu 5 Jahre in der unverblindeten Langzeit-Verlängerungsstudie (AD-1225) behandelt wurden.

Etwa 16 % der Jugendlichen mit atopischer Dermatitis, die über 16 Wochen 300 mg oder 200 mg
Dupilumab Q2W erhielten, entwickelten Antikörper gegen Dupilumab; ca. 3 % zeigten anhaltende
ADA-Reaktionen und ungefähr 5 % wiesen neutralisierende Antikörper auf.

Etwa 9 % der Patienten mit Asthma, die Dupilumab 200 mg Q2W über 52 Wochen erhielten, entwickelten Antikörper gegen Dupilumab; ca. 4 % zeigten anhaltende ADA-Reaktionen und ungefähr 4 % wiesen neutralisierende Antikörper auf.

Etwa 1 % der Patienten ab 1 Jahr mit eosinophiler Ösophagitis, die Dupilumab 300 mg wöchentlich (QW) (≥ 40 kg), 300 mg alle 2 Wochen (Q2W) (≥ 30 bis < 60 kg), 200 mg Q2W ( ≥ 15 bis < 30 kg) oder 100 mg Q2W (≥ 5 bis < 15 kg) über 52 Wochen erhielten, entwickelten Antikörper gegen Dupilumab; die ADA-Reaktionen waren weder anhaltend noch entwickelten sich neutralisierenden Antikörper.

Etwa 8 % der Patienten mit COPD, die Dupilumab 300 mg alle 2 Wochen (Q2W) über 52 Wochen
erhielten, entwickelten Antikörper gegen Dupilumab; ca. 3 % zeigten anhaltende ADA-Reaktionen
und ungefähr 3 % wiesen neutralisierende Antikörper auf.

Etwa 4,7 % der erwachsenen Patienten mit chronischer spontaner Urtikaria, die Dupilumab 300 mg Q2W über 24 Wochen erhielten, und der Jugendlichen mit chronischer spontaner Urtikaria, die Dupilumab 300 mg oder 200 mg Q2W über 24 Wochen erhielten, entwickelten Antikörper gegen Dupilumab; ca. 0,5 % zeigten anhaltende ADA-Reaktionen und ungefähr 1 % wiesen neutralisierende Antikörper auf. Bei Kindern im Alter von 2 bis 11 Jahren mit CSU, die Dupilumab 200 mg Q4W, 300 mg Q4W oder 200 mg Q2W über 24 Wochen erhielten, entwickelte sich keine positive ADA-Reaktion gegen Dupilumab.

Unabhängig von Alter oder Population wurden bis zu 7 % der Patienten in den Placebo-Gruppen positiv auf Antikörper gegen Dupilumab getestet; bis zu 3 % zeigten anhaltende ADA-Reaktionen und bis zu 2 % wiesen neutralisierende Antikörper auf.

Weniger als 1 % der Patienten, die Dupilumab in einer zugelassenen Dosierung erhielten, zeigten eine Reaktion mit hohem ADA-Titer, die mit einer verringerten Exposition und Wirksamkeit assoziiert war. Zudem traten bei einem Patienten eine Serumkrankheit und bei einem Patienten eine serumkrankheitsähnliche Reaktion auf (< 0,1 %), die mit hohen ADA-Titern assoziiert waren (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Atopische Dermatitis

Jugendliche (12 bis 17 Jahre) Die Sicherheit von Dupilumab wurde in einer Studie an 250 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis (AD-1526) untersucht. Das bei diesen Patienten bis einschließlich Woche 16 beobachtete Sicherheitsprofil von Dupilumab war mit dem Sicherheitsprofil in Studien bei Erwachsenen mit atopischer Dermatitis vergleichbar.

Kinder von 6 bis 11 Jahre Die Sicherheit von Dupilumab wurde in einer Studie an 367 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren mit schwerer atopischer Dermatitis (AD-1652) untersucht. Das bei diesen Patienten bis einschließlich Woche 16 beobachtete Sicherheitsprofil von Dupilumab bei gleichzeitiger Anwendung von TCS war mit dem Sicherheitsprofil in Studien bei Erwachsenen und Jugendlichen mit atopischer Dermatitis vergleichbar.

Kinder von 6 Monaten bis 5 Jahre Die Sicherheit von Dupixent mit begleitenden TCS wurde in einer Studie an 161 Patienten im Alter von 6 Monaten bis 5 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis untersucht, wobei die Subgruppe mit schwerer atopischer Dermatitis 124 Patienten umfasste (AD-1539). Das bei diesen Patienten bis einschließlich Woche 16 beobachtete Sicherheitsprofil von Dupilumab bei gleichzeitiger Anwendung von TCS war mit dem Sicherheitsprofil in Studien bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren mit atopischer Dermatitis vergleichbar.

Atopische Hand- und Fußdermatitis Die Sicherheit von Dupixent wurde bei 27 Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Hand- und Fußdermatitis untersucht (AD-1924). Das bei diesen Patienten bis einschließlich Woche 16 beobachtete Sicherheitsprofil von Dupilumab war mit dem Sicherheitsprofil in Studien bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 6 Monaten mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis vergleichbar.

Asthma

Jugendliche (12 bis 17 Jahre)
Insgesamt 107 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit Asthma wurden in die 52-wöchige
QUEST-Studie eingeschlossen. Das beobachtete Sicherheitsprofil war mit dem bei Erwachsenen
vergleichbar.

Die Langzeitsicherheit von Dupilumab wurde bei 89 Jugendlichen mit mittelschwerem bis schwerem Asthma untersucht, die in eine unverblindete Verlängerungsstudie (TRAVERSE) eingeschlossen wurden. Die Patienten in dieser Studie wurden bis zu 96 Wochen beobachtet. Das Sicherheitsprofil von Dupilumab in der TRAVERSE-Studie entsprach dem Sicherheitsprofil in den pivotalen Studien zur Behandlung von Asthma bis zu 52 Wochen.

Kinder von 6 bis 11 Jahre Bei Kindern von 6 bis 11 Jahre mit mittelschwerem bis schwerem Asthma (VOYAGE) wurde Enterobiasis als zusätzliche Nebenwirkung bei 1,8 % (5 Patienten) in der Dupilumab-Gruppe berichtet, während diese in der Placebo-Gruppe nicht beobachtet wurde. Alle Fälle von Enterobiasis waren leicht bis mittelschwer und die Patienten erholten sich unter der Behandlung mit Anthelminthika, ohne dass die Behandlung mit Dupilumab abgesetzt wurde.

Bei Kindern von 6 bis 11 Jahre mit mittelschwerem bis schwerem Asthma wurde Eosinophilie (Eosinophilenzahl im Blut ≥ 3 000 Zellen/µl oder vom Prüfarzt als unerwünschtes Ereignis eingestuft) bei 6,6 % der Patienten in der Dupilumab-Gruppe und bei 0,7 % in der Placebo-Gruppe berichtet. Die meisten Fälle von Eosinophilie waren leicht bis mittelschwer und nicht mit klinischen Symptomen assoziiert. Diese Fälle traten nur vorübergehend auf, nahmen mit der Zeit ab und führten nicht zum Absetzen der Behandlung mit Dupilumab.

Die Langzeitsicherheit von Dupilumab wurde in einer unverblindeten Verlängerungsstudie (EXCURSION) bei Kindern im Alter von 6 bis 11 Jahren mit mittelschwerem bis schwerem Asthma untersucht, die zuvor an der Studie VOYAGE teilgenommen hatten. Von 365 in die Studie EXCURSION eingeschlossenen Patienten wurden 350 über 52 Wochen behandelt und 228 Patienten hatten eine kumulierte Behandlungsdauer von 104 Wochen (VOYAGE und EXCURSION). Das Langzeitsicherheitsprofil von Dupilumab in der Studie EXCURSION entsprach dem Sicherheitsprofil in der pivotalen Studie zur Behandlung von Asthma (VOYAGE) über 52 Wochen.

Eosinophile Ösophagitis

Jugendliche (12 bis 17 Jahre) In die TREET-Studien (Teile A und B) wurden insgesamt 99 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit eosinophiler Ösophagitis eingeschlossen. Das beobachtete Sicherheitsprofil war mit dem bei Erwachsenen vergleichbar.

Kinder von 1 bis 11 Jahre Die Sicherheit von Dupilumab wurde in einer Studie an 101 Kindern im Alter von 1 bis 11 Jahren mit EoE (EoE KIDS Teil A) untersucht. Das bei diesen Patienten bis einschließlich Woche 16 beobachtete Sicherheitsprofil von Dupilumab war mit dem Sicherheitsprofil bei Erwachsenen und Jugendlichen von 12 bis 17 Jahren mit EoE vergleichbar.

Insgesamt 98 Patienten, die Teil A der Studie abschlossen, erhielten die Möglichkeit, an einer 36-
wöchigen aktiven Behandlungsphase (EoE KIDS Teil B) teilzunehmen. Das Sicherheitsprofil von
Dupilumab bis Woche 52 war mit dem in Woche 16 beobachteten Sicherheitsprofil vergleichbar.

Chronische spontane Urtikaria

Jugendliche (12 bis 17 Jahre) Die Sicherheit von Dupilumab wurde bei 12 Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren mit chronischer spontaner Urtikaria untersucht, die in die CUPID-Studien (Studien A, B und C) eingeschlossen wurden. Bei einem mit Dupilumab behandelten Jugendlichen wurde ein unerwünschtes Ereignis berichtet.

Kinder (2 bis 11 Jahre)
Die Sicherheit von Dupilumab wurde bei 18 Kindern im Alter von 2 bis 11 Jahren mit chronischer
spontaner Urtikaria untersucht, die in die PKM16982- und CUPID-Studien (Studien A und C)
eingeschlossen wurden. Das beobachtete Sicherheitsprofil war im Allgemeinen mit dem
Sicherheitsprofil bei mit Dupilumab behandelten CSU-Patienten vergleichbar.

Langzeitsicherheit

Atopische Dermatitis Das Sicherheitsprofil von Dupilumab + TCS (CHRONOS) bei Erwachsenen mit atopischer Dermatitis nach 52 Wochen entsprach dem in Woche 16 beobachteten Sicherheitsprofil. Die Langzeitsicherheit von Dupilumab wurde in einer unverblindeten Verlängerungsstudie (AD-1434) bei Patienten im Alter von 6 Monaten bis 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis untersucht. Das Sicherheitsprofil von Dupilumab bis einschließlich Woche 52 war vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil, das in Woche 16 in den Studien AD-1526, AD-1652 und AD-1539 beobachtet wurde. Das bei Kindern und Jugendlichen beobachtete Langzeitsicherheitsprofil von Dupilumab entsprach dem bei Erwachsenen mit atopischer Dermatitis beobachteten Profil.

In einer multizentrischen, unverblindeten Phase-3-Verlängerungsstudie (AD-1225) wurde die Langzeitsicherheit bei wiederholter Gabe von Dupilumab bei 2 677 Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis bei einer wöchentlichen Dosierung von 300 mg (99,7 %) untersucht; darunter 179 Patienten, die über mindestens 260 Wochen an der Studie teilgenommen haben. Das in dieser Studie bis zu 5 Jahre beobachtete Langzeitsicherheitsprofil entsprach im Wesentlichen dem in kontrollierten Studien beobachteten Sicherheitsprofil.

Asthma
Das Sicherheitsprofil von Dupilumab in der 96-wöchigen Langzeitsicherheitsstudie (TRAVERSE)
entsprach dem Sicherheitsprofil in den pivotalen Studien zur Behandlung von Asthma bis zu
52 Wochen.

Das Sicherheitsprofil von Dupilumab bei Kindern im Alter von 6 bis 11 Jahren mit Asthma, die an der 52-wöchigen Langzeitsicherheitsstudie (EXCURSION) teilgenommen haben, entsprach dem Sicherheitsprofil in der pivotalen Studie zur Behandlung von Asthma (VOYAGE) über 52 Wochen.

CRSwNP Das Sicherheitsprofil von Dupilumab bei Erwachsenen mit CRSwNP nach 52 Wochen entsprach dem in Woche 24 beobachteten Sicherheitsprofil.

Eosinophile Ösophagitis Das Sicherheitsprofil von Dupilumab nach 52 Wochen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren (Studie TREET Teil C) und bei Kindern im Alter von 1 bis 11 Jahren (EoE KIDS Teil B) entsprach im Allgemeinen dem in Woche 24 beobachteten Sicherheitsprofil in den Studien TREET Teile A und B und dem in Woche 16 beobachteten Sicherheitsprofil in EoE KIDS Teil A.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es gibt keine besondere Behandlung bei einer Überdosierung mit Dupilumab. Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen und sofern diese auftreten, ist eine entsprechende symptomatische Behandlung umgehend einzuleiten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Dermatika, Mittel zur Behandlung der Dermatitis, exkl.

Corticosteroide, ATC-Code: D11AH05.

Wirkmechanismus

Dupilumab ist ein rekombinanter, humaner, monoklonaler IgG4-Antikörper, der die Signalwege von Interleukin-4 und Interleukin-13 hemmt. Den IL-4-Signalweg hemmt Dupilumab über den Typ-I-Rezeptor (IL-4Rα/γc) und sowohl den IL-4- als auch den IL-13-Signalweg über den Typ-II-Rezeptor (IL-4Rα/IL-13Rα). IL-4 und IL-13 sind wichtige Treiber von humanen Erkrankungen, denen eine Typ-2-Inflammation zugrunde liegt, wie atopische Dermatitis, Asthma, CRSwNP, Prurigo nodularis, eosinophile Ösophagitis, COPD und chronische spontane Urtikaria.

Durch Hemmung des IL-4-/IL-13-Signalwegs mit Dupilumab bei diesen Patienten kommt es zu einer Verringerung vieler Mediatoren der Typ-2-Inflammation.

Pharmakodynamische Wirkungen

In klinischen Studien zu atopischer Dermatitis war die Behandlung mit Dupilumab mit einer Senkung der Konzentration von Typ-2-Immunitätsbiomarkern wie TARC/CCL17 (thymus- und aktivierungsreguliertes Chemokin), des Gesamt-IgE im Serum sowie des allergenspezifischen IgE im Serum gegenüber den Ausgangswerten (Baseline) assoziiert. Eine Abnahme der Laktatdehydrogenase (LDH), ein mit der Krankheitsaktivität und dem Schweregrad der atopischen Dermatitis assoziierter Biomarker, wurde bei der Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen mit Dupilumab beobachtet.

Bei erwachsenen und jugendlichen Asthmapatienten kam es unter der Behandlung mit Dupilumab im Vergleich zu Placebo zu einer deutlichen Verringerung von in klinischen Studien untersuchten Typ-2-Biomarkern wie den FeNO-Werten und den Konzentrationen an Eotaxin-3, Gesamt-IgE, allergenspezifischem IgE, TARC und Periostin im Blutkreislauf. Diese Verringerungen von Biomarkern der Typ-2-Inflammation waren für die Behandlungsschemata mit 200 mg Q2W und 300 mg Q2W vergleichbar. Bei Kindern (6 bis 11 Jahre) mit Asthma kam es unter der Behandlung mit Dupilumab im Vergleich zu Placebo zu einer deutlichen Verringerung von in klinischen Studien untersuchten Typ-2-Biomarkern wie den FeNO-Werten und den Konzentrationen an Gesamt-IgE, allergenspezifischem IgE und TARC im Blutkreislauf. Diese Marker waren nach 2-wöchiger Behandlung fast maximal supprimiert, mit Ausnahme von IgE, das eine langsamere Abnahme zeigte. Diese Wirkungen hielten über die gesamte Behandlungsdauer an.

Bei Patienten mit COPD kam es unter der Behandlung mit Dupilumab im Vergleich zu Placebo zu einer Reduktion von Typ-2-Biomarkern, einschließlich der Werte von FeNO und Gesamt-IgE. Eine Reduktion der FeNO-Werte wurde in Woche 4 beobachtet. Diese Wirkungen auf Typ-2-Biomarker hielten über die gesamte Behandlungsdauer an Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei atopischer Dermatitis

Erwachsene mit atopischer Dermatitis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilumab als Monotherapie sowie mit begleitenden TCS wurden in drei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien (SOLO1, SOLO2 und CHRONOS) mit 2 119 Patienten ab 18 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer AD beurteilt. Diese wurde definiert als ein Wert ≥ 3 gemäß IGA (Investigator’s Global Assessment), ein Wert ≥ 16 gemäß EASI (Eczema Area and Severity Index) und einer betroffenen Körperoberfläche (Body Surface Area, BSA) von mindestens ≥ 10 %. Patienten, die für die drei Studien geeignet waren und in diese eingeschlossen wurden, hatten zuvor nur unzureichend auf eine topische Medikation angesprochen.

In allen drei Studien erhielten die Patienten Dupilumab als subkutane (s. c.) Injektionen mit 1) einer Anfangsdosis von 600 mg Dupilumab (zwei Injektionen zu je 300 mg) an Tag 1, gefolgt von 300 mg einmal alle zwei Wochen (Q2W) oder 2) einer Anfangsdosis von 600 mg Dupilumab an Tag 1, gefolgt von 300 mg einmal wöchentlich (QW) oder 3) ein entsprechendes Placebo.

Um als unerträglich empfundene Symptome der atopischen Dermatitis zu lindern, konnten die
Patienten nach Ermessen des Prüfarztes eine Rescue-Therapie erhalten (u. a. topische Steroide mit
höherer Wirksamkeit oder systemische Immunsuppressiva). Patienten, die eine Rescue-Therapie
erhielten, wurden als Non-Responder eingestuft.

Endpunkte

In allen drei Studien bestanden die koprimären Endpunkte aus dem Anteil der Patienten mit einem IGA-Wert von 0 oder 1 („erscheinungsfrei“ oder „fast erscheinungsfrei“), bei denen sich der Wert auf einer IGA-Skala von 0 bis 4 um ≥ 2 Punkte verbesserte, sowie dem Anteil der Patienten, deren EASI-Wert sich um mindestens 75 % (EASI-75) verbesserte. Die wichtigsten sekundären und andere klinisch relevante sekundäre Endpunkte sind in Tabelle 9 dargestellt.

Patientencharakteristika bei Baseline

In den Monotherapie-Studien (SOLO1 und SOLO2) lag das mittlere Alter behandlungsgruppenübergreifend bei 38,3 Jahren und das mittlere Gewicht bei 76,9 kg. 42,1 % der Studienteilnehmer waren Frauen, 68,1 % Weiße, 21,8 % Asiaten und 6,8 % Schwarze. In diesen Studien hatten 51,6 % der Patienten einen Baseline-IGA-Wert von 3 (mittelschwere AD), 48,3 % einen Baseline-IGA-Wert von 4 (schwere AD) und 32,4 % der Patienten hatten in der Vergangenheit systemische Immunsuppressiva erhalten. Zur Baseline betrug der mittlere EASI-Wert 33,0, der wöchentliche Durchschnittswert gemäß Pruritus NRS (Numerical Rating Scale) 7,4, der mittlere POEM-Wert 20,5, der mittlere DLQI-Wert 15,0 und der mittlere HADS-Gesamtwert 13,3.

In der Studie mit Dupilumab + TCS (CHRONOS) lag das mittlere Alter behandlungsgruppenübergreifend bei 37,1 Jahren und das mittlere Gewicht bei 74,5 kg. 39,7 % der Studienteilnehmer waren Frauen, 66,2 % Weiße, 27,2 % Asiaten und 4,6 % Schwarze. In dieser Studie hatten 53,1 % der Patienten einen Baseline-IGA-Wert von 3, 46,9 % einen Baseline-IGA-Wert von 4 und 33,6 % der Patienten hatten in der Vergangenheit systemische Immunsuppressiva erhalten. Zur Baseline betrug der mittlere EASI-Wert 32,5, der wöchentliche Durchschnittswert gemäß Pruritus NRS 7,3, der mittlere POEM-Wert 20,1, der mittlere DLQI-Wert 14,5 und der mittlere HADS-Gesamtwert 12,7.

Klinisches Ansprechen

16-wöchige Monotherapie-Studien (SOLO1 und SOLO2) und 52-wöchige Studie mit begleitenden TCS (CHRONOS)

In den Studien SOLO1, SOLO2 und CHRONOS erreichte im Vergleich zu Placebo von der Baseline bis Woche 16 ein signifikant höherer Anteil an Patienten, denen randomisiert Dupilumab zugewiesen worden war, ein IGA-Ansprechen von 0 oder 1, den EASI-75 und/oder eine Verbesserung um ≥ 4 Punkte auf der Pruritus NRS (wichtiger sekundärer Endpunkt) (siehe Tabelle 9).

Im Vergleich zu Placebo oder Placebo + TCS erreichte ein signifikant höherer Anteil an Patienten, die Dupilumab allein oder in Kombination mit TCS erhielten, eine schnelle Verbesserung auf der Pruritus NRS (definiert als Verbesserung um ≥ 4 Punkte bereits in Woche 2, p < 0,01 bzw. p < 0,05).

In der CHRONOS-Studie wurde ein anhaltender Behandlungseffekt bis Woche 52 beobachtet (siehe Tabelle 9).

Für alle drei Studien sind die Wirksamkeitsergebnisse für koprimäre, wichtige sekundäre und andere klinisch relevante sekundäre Endpunkte in Tabelle 9 dargestellt.

Tabelle 9: Wirksamkeitsergebnisse der Dupilumab-Monotherapie in Woche 16 (FAS) und mit

d Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, wurden als Non-Responder
eingestuft.

e Anzahl an Patienten mit einer Verbesserung auf der Pruritus NRS um ≥ 4 Punkte gegenüber der Baseline
f In Woche 2 zeigten im Vergleich zum Placebo signifikant mehr mit Dupilumab behandelte Patienten eine
Verbesserung auf der Pruritus NRS um ≥ 4 Punkte (p < 0,01).

g p-Wert < 0,0001, statistisch signifikant gegenüber Placebo nach Korrektur für multiples Testen h Der FAS (Full Analysis Set [Gesamtanalyse-Datensatz]) umfasst alle randomisierten Patienten. Der FAS in Woche 52 umfasst alle Patienten, die mindestens ein Jahr vor dem Zeitpunkt des Datenschnitts der primären Analyse randomisiert wurden.

i nominaler p-Wert = 0,0005
j nominaler p-Wert = 0,0001

In den Studien SOLO1, SOLO2 und CHRONOS wurden bei Patienten, die Dupilumab 300 mg einmal wöchentlich (QW) erhielten, vergleichbare Ergebnisse beobachtet.

Abbildung 1a und Abbildung 1b zeigen die mittlere prozentuale Veränderung der EASI- bzw.

Pruritus-NRS-Werte von der Baseline bis Woche 16 in den Studien SOLO1 und SOLO2.

Abbildung 2a und Abbildung 2b zeigen die mittlere prozentuale Veränderung der EASI- bzw.

Pruritus-NRS-Werte von der Baseline bis Woche 52 in der CHRONOS-Studie.

Abbildung 1: Mittlere prozentuale Veränderung von EASI (Abb. 1a) und Pruritus NRS (Abb. 1b) in den Studien SOLO1a und SOLO2a (FAS)b

Abbildung 1a: SOLO1 und SOLO2 EASI Abbildung 1b: SOLO1 und SOLO2 Pruritus NRS

LS = Least Squares [Methode der kleinsten Quadrate] a In den primären Analysen der Wirksamkeitsendpunkte wurden Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, als Non-Responder eingestuft.

b Der FAS (Full Analysis Set [Gesamtanalyse-Datensatz]) umfasst alle randomisierten Patienten.

Abbildung 2: Mittlere prozentuale Veränderung von EASI und Pruritus NRS in der

CHRONOS-Studiea (FAS Woche 52)b

Abbildung 2a: CHRONOS EASI Abbildung 2b: CHRONOS Pruritus NRS

LS = Least Squares [Methode der kleinsten Quadrate] a In den primären Analysen der Wirksamkeitsendpunkte wurden Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, als Non-Responder eingestuft.

b Der FAS (Full Analysis Set [Gesamtanalyse-Datensatz]) umfasst alle Patienten, die mindestens ein Jahr vor
dem Zeitpunkt des Datenschnitts der primären Analyse randomisiert wurden.

In den Studien SOLO1, SOLO2 und CHRONOS stimmten die Behandlungseffekte in den
Untergruppen (Gewicht, Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft sowie Hintergrundbehandlung
einschließlich Immunsuppressiva) mit den Ergebnissen in der jeweiligen Gesamtstudienpopulation
überein.

Klinisches Ansprechen bei Patienten, die unter einer Ciclosporin-Behandlung unzureichend eingestellt waren, eine Unverträglichkeit gegenüber Ciclosporin aufwiesen oder für die diese Behandlung medizinisch nicht ratsam war (CAFE-Studie)

Im Rahmen eines 16-wöchigen Behandlungszeitraums wurde in der CAFE-Studie die Wirksamkeit von Dupilumab gegenüber Placebo mit begleitender TCS-Gabe bewertet. Bei den Studienteilnehmern handelte es sich um erwachsene Patienten mit AD, die unter oralem Ciclosporin unzureichend eingestellt waren, dieses nicht vertrugen oder für die diese Behandlung medizinisch nicht ratsam oder kontraindiziert war.

Insgesamt wurden 325 Patienten eingeschlossen, von denen 210 bereits in der Vergangenheit Ciclosporin erhalten hatten, und 115 Patienten, die noch nie Ciclosporin erhalten hatten, da für sie eine Ciclosporin-Behandlung medizinisch nicht ratsam war. Das mittlere Alter lag bei 38,4 Jahren, 38,8 % der Patienten waren Frauen, der mittlere EASI-Wert betrug bei der Baseline 33,1, die mittlere betroffene BSA 55,7 %, der wöchentliche Durchschnittswert gemäß Pruritus NRS 6,4 und der mittlere DLQI-Wert 13,8.

Sowohl der primäre Endpunkt (Anteil an Patienten mit EASI-75-Ansprechen) als auch die sekundären Endpunkte der 16-wöchigen CAFE-Studie sind in Tabelle 10 zusammenfassend dargestellt.

Tabelle 10: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte der CAFE-Studie

(sämtliche p-Werte < 0,0001, statistisch signifikant gegenüber Placebo nach Korrektur für multiples Testen)

In der Patientenuntergruppe der 52-wöchigen CHRONOS-Studie, die der Studienpopulation der CAFE-Studie ähnelte, erreichten bis Woche 16 69,6 % der mit Dupilumab 300 mg alle 2 Wochen (Q2W) behandelten Patienten ein EASI-75-Ansprechen, während es bei den mit Placebo behandelten Patienten 18,0 % waren. Bis Woche 52 erreichten 52,4 % der mit Dupilumab 300 mg Q2W behandelten Patienten ein EASI-75-Ansprechen gegenüber der Placebo-Gruppe mit 18,6 %. In dieser Untergruppe lag die prozentuale Veränderung des Pruritus-NRS-Werts von der Baseline bis Woche 16 bei –51,4 % unter Dupilumab 300 mg Q2W und bei –30,2 % unter Placebo beziehungsweise bis Woche 52 bei –54,8 % in der Gruppe mit Dupilumab 300 mg Q2W und bei –30,9 % in der Placebo-Gruppe.

Aufrechterhaltung und Dauer des Ansprechens (SOLO-CONTINUE-Studie)

Um Aufrechterhaltung und Dauer des Ansprechens zu bewerten, wurden die Studienteilnehmer, die in den Vorläufer-Studien SOLO1 und SOLO2 16 Wochen lang mit Dupilumab behandelt wurden und einen IGA-Wert von 0 oder 1 oder ein EASI-75-Ansprechen erreichten, in die Studie SOLO CONTINUE randomisiert. Diese umfasste zusätzliche 36 Wochen Behandlung mit Dupilumab oder Placebo, womit die Gesamtdauer der Studienbehandlung 52 Wochen betrug. Die Beurteilung der Endpunkte erfolgte in Woche 51 oder 52.

Die koprimären Endpunkte waren

• der Unterschied zwischen der Baseline (Woche 0) und Woche 36 in prozentualem EASI-Ansprechen (jeweils gemessen in Relation zur Baseline der Vorläufer-Studie) und
• der prozentuale Anteil an Patienten mit einem EASI-75-Ansprechen in Woche 36 bei Patienten, die bereits bei der Baseline (Woche 0) ein EASI-75-Ansprechen hatten.

Bei Patienten, die dasselbe Behandlungsschema beibehielten, das sie in den Studien SOLO1 und SOLO2 erhielten (300 mg alle 2 Wochen [Q2W] oder 300 mg einmal wöchentlich [QW]), konnte ein optimaler Erhaltungseffekt des klinischen Ansprechens nachgewiesen werden, während die Wirksamkeit bei anderen Dosierungsschemata dosisabhängig abnahm.

Primäre und sekundäre Endpunkte für die 52-wöchige SOLO-CONTINUE-Studie sind in Tabelle 11 zusammengefasst.

Tabelle 11: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte der SOLO-CONTINUE-Studie Placebo Dupilumab 300 mg Q8W Q4W Q2W/QW n = 83 n = 84 n = 86 n = 169 Koprimäre Endpunkte

Mittlere LS-Veränderung (SE) zwischen der 21,7 6,8*** 3,8*** 0,1*** Baseline und Woche 36 in prozentualer EASI- (3,13) (2,43) (2,28) (1,74) Veränderung gegenüber der Baseline der Vorläufer-Studie Prozentualer Anteil an Patienten mit EASI-75- 24/79 45/82* 49/84** 116/162*** Ansprechen in Woche 36 bei Patienten mit (30,4 %) (54,9 %) (58,3 %) (71,6 %) EASI-75-Ansprechen bei der Baseline (n [%])

Wichtige sekundäre Endpunkte

Prozentualer Anteil an Patienten, deren IGA- 18/63 32/64† 41/66** 89/126*** Wert in Woche 36 um 1 Punkt im Vergleich (28,6) (50,0) (62,1) (70,6) zum Baseline-Wert aufrechterhalten wurde, innerhalb der Patientengruppe mit IGA 0 oder 1 bei der Baseline (n [%]) Prozentualer Anteil an Patienten mit IGA 0 9/63 21/64† 29/66** 68/126*** oder 1 in Woche 36 innerhalb der (14,3) (32,8) (43,9) (54,0) Patientengruppe mit IGA 0 oder 1 bei der Baseline (n [%]) Prozentualer Anteil an Patienten, deren Peak- 56/80 45/81 41/83† 57/168*** Pruritus-NRS-Wert von der Baseline bis (70,0) (55,6) (49,4) (33,9) Woche 35 um ≥ 3 Punkte anstieg, innerhalb der Patientengruppe mit einem Peak-Pruritus-NRS-Wert bei der Baseline ≤ 7 (n [%]) † p-Wert < 0,05; * p-Wert < 0,01; ** p-Wert < 0,001; *** p-Wert ≤ 0,0001 (alle statistisch signifikant gegenüber Placebo nach Korrektur für multiples Testen)

In der SOLO-CONTINUE-Studie wurde eine Tendenz zu behandlungsbedingten positiven ADA-Reaktionen mit verlängerten Dosierungsintervallen beobachtet. Behandlungsbedingte ADA-Reaktionen: QW: 1,2 %; Q2W: 4,3 %; Q4W: 6,0 %; Q8W: 11,7 %. ADA-Reaktionen, die länger als 12 Wochen andauerten: QW: 0,0 %; Q2W: 1,4 %; Q4W: 0,0 %; Q8W: 2,6 %.

Ergebnisse zur Lebensqualität/patientenberichtete Endpunkte bei atopischer Dermatitis

Im Vergleich zu Placebo wurden in beiden Monotherapie-Studien (SOLO1 und SOLO2) bis Woche 16 sowohl in der Gruppe mit Dupilumab 300 mg alle 2 Wochen (Q2W) als auch in der Gruppe mit Dupilumab 300 mg einmal wöchentlich (QW) signifikante Verbesserungen hinsichtlich der subjektiv von Patienten angegebenen Symptome verzeichnet. Dies galt auch für die Auswirkungen der AD auf die Schlafqualität, Angst- und Depressionssymptome gemäß HADS-Gesamtbewertung und die gesundheitsbezogene Lebensqualität gemäß den POEM- und DLQI-Gesamtwerten (siehe Tabelle 12).

Ebenso verbesserten in der Studie mit begleitenden TCS (CHRONOS) Dupilumab 300 mg Q2W + TCS und Dupilumab 300 mg QW + TCS im Vergleich zu Placebo + TCS die subjektiv von Patienten angegebenen Symptome sowie die Auswirkungen der AD auf die Schlafqualität und die gesundheitsbezogene Lebensqualität gemäß POEM- und DLQI-Gesamtbewertung in Woche 52 (siehe Tabelle 12).

Tabelle 12: Zusätzliche Ergebnisse der sekundären Endpunkte unter Dupilumab als
Monotherapie und mit begleitenden TCS in Woche 16 und Woche 52

e nominaler p-Wert < 0,05, f nominaler p-Wert < 0,0001, g nominaler p-Wert < 0,001

In den Studien SOLO1, SOLO2 und CHRONOS wurden bei Patienten, die Dupilumab 300 mg einmal wöchentlich (QW) erhielten, vergleichbare Ergebnisse beobachtet.

Jugendliche mit atopischer Dermatitis (12 bis 17 Jahre)

Die Wirksamkeit und Sicherheit einer Monotherapie mit Dupilumab bei Jugendlichen wurden in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (AD-1526) an 251 jugendlichen Patienten von 12 bis 17 Jahre mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis (AD) beurteilt. Diese wurde definiert als ein Wert ≥ 3 gemäß IGA (Investigator’s Global Assessment) bei der Gesamtbeurteilung der AD-Läsionen auf einer Schweregrad-Skala von 0 bis 4, ein Wert ≥ 16 gemäß EASI (Eczema Area and Severity Index) auf einer Skala von 0 bis 72 und einer betroffenen Körperoberfläche (Body Surface Area, BSA) von mindestens ≥ 10 %. Patienten, die für die Studie geeignet waren und in diese eingeschlossen wurden, hatten zuvor nur unzureichend auf eine topische Medikation angesprochen.

Die Patienten erhielten Dupilumab als subkutane (s. c.) Injektion mit 1) einer Anfangsdosis von 400 mg Dupilumab (zwei Injektionen zu je 200 mg) an Tag 1, gefolgt von 200 mg einmal alle zwei Wochen (Q2W), bei einem Ausgangsgewicht von < 60 kg oder einer Anfangsdosis von 600 mg Dupilumab (zwei Injektionen zu je 300 mg) an Tag 1, gefolgt von 300 mg Q2W, bei einem Ausgangsgewicht von ≥ 60 kg oder 2) einer Anfangsdosis von 600 mg Dupilumab (zwei Injektionen zu je 300 mg) an Tag 1, gefolgt von 300 mg alle 4 Wochen (Q4W), unabhängig vom Ausgangsgewicht oder 3) ein entsprechendes Placebo.

Um als unerträglich empfundene Symptome der atopischen Dermatitis zu lindern, konnten die
Patienten nach Ermessen des Prüfarztes eine Rescue-Therapie erhalten. Patienten, die eine Rescue-
Therapie erhielten, wurden als Non-Responder eingestuft.

In dieser Studie betrug das mittlere Alter 14,5 Jahre, das mediane Körpergewicht 59,4 kg, 41,0 % der Patienten waren weiblich, 62,5 % Weiße, 15,1 % Asiaten und 12,0 % Schwarze. Zu Studienbeginn hatten 46,2 % der Patienten einen Baseline-IGA-Wert von 3 (mittelschwere AD), 53,8 % einen Baseline-IGA-Wert von 4 (schwere AD), die mittlere BSA-Beteiligung betrug 56,5 % und 42,4 % der Patienten hatten in der Vergangenheit systemische Immunsuppressiva erhalten. Zu Baseline betrug der mittlere EASI-Wert 35,5, der wöchentliche Durchschnittswert gemäß Pruritus NRS (Numerical Rating Scale) 7,6, der mittlere POEM-(Patient Oriented Eczema Measure-)Wert 21,0 und der mittlere CDLQI-(Children Dermatology Life Quality Index-)Wert 13,6. Insgesamt lag bei 92,0 % der Patienten mindestens eine allergische Begleiterkrankung vor; 65,6 % hatten allergische Rhinitis, 53,6 % Asthma und 60,8 % Nahrungsmittelallergien.

Der koprimäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit IGA 0 oder 1 („erscheinungsfrei“ oder „fast erscheinungsfrei“) mit einer Verbesserung um ≥ 2 Punkte und der Anteil der Patienten mit EASI-75 (EASI-Verbesserung um mindestens 75 %) zwischen Baseline und Woche 16.

Klinisches Ansprechen

Die Wirksamkeitsergebnisse aus Woche 16 der Studie für atopische Dermatitis bei Jugendlichen sind in Tabelle 13 angegeben.

Tabelle 13: Wirksamkeitsergebnisse der Dupilumab-Therapie aus Woche 16 der Studie für atopische Dermatitis bei Jugendlichen (FAS)

a Der FAS (Full Analysis Set [Gesamtanalyse-Datensatz]) umfasst alle randomisierten Patienten.

b Responder wurde definiert als ein Patient mit IGA 0 oder 1 („erscheinungsfrei“ oder „fast erscheinungsfrei“) mit einer Verbesserung um ≥ 2 Punkte auf einer von 0 bis 4 reichenden IGA-Skala.

c Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, wurden als Non-Responder
eingestuft (58,8 % im Placebo-Arm und 20,7 % im Dupilumab-Arm).

d p-Wert < 0,0001 (statistisch signifikant gegenüber Placebo nach Korrektur für multiples Testen)
e nominaler p-Wert < 0,0001

Ein größerer Anteil der in die Placebo-Gruppe randomisierten Patienten benötigte eine Rescue-
Therapie (topische Corticosteroide, systemische Corticosteroide oder systemische nichtsteroidale
Immunsuppressiva) im Vergleich zur Dupilumab-Gruppe (58,8 % bzw. 20,7 %).

Im Vergleich zu Placebo erreichte ein signifikant höherer Anteil der in die Dupilumab-Gruppe randomisierten Patienten eine schnelle Verbesserung auf der Pruritus NRS (definiert als Verbesserung um ≥ 4 Punkte bereits in Woche 4; nominaler p-Wert < 0,001); im Laufe des Behandlungszeitraums stieg der Patientenanteil mit einem Ansprechen gemäß Pruritus NRS weiterhin an.

Im Vergleich zu Placebo wurde in der Dupilumab-Gruppe in Woche 16 eine signifikante Verbesserung der subjektiv von Patienten angegebenen Symptome verzeichnet. Dies galt auch für die Auswirkungen der AD auf die Schlafqualität und die gesundheitsbezogene Lebensqualität gemäß den POEM- und CDLQI-Werten.

Die langfristige Wirksamkeit von Dupilumab bei Jugendlichen mit mittelschwerer bis schwerer AD, die an den vorherigen klinischen Studien mit Dupilumab teilgenommen hatten, wurde in einer unverblindeten Verlängerungsstudie (AD-1434) untersucht. Wirksamkeitsdaten aus dieser Studie weisen darauf hin, dass der in Woche 16 erzielte klinische Nutzen bis einschließlich Woche 52 anhielt.

Kinder (6 bis 11 Jahre)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilumab in Kombination mit TCS bei Kindern wurden in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (AD-1652) mit 367 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren untersucht. Schwere AD wurde dabei definiert als ein Wert von 4 gemäß IGA (Skala von 0 bis 4), ein Wert ≥ 21 gemäß EASI (Skala von 0 bis 72) und einer betroffenen Körperoberfläche (BSA) von mindestens ≥ 15 %. Geeignete Patienten, die in diese Studie eingeschlossen wurden, hatten zuvor auf eine topische Behandlung nicht ausreichend angesprochen. Die Rekrutierung erfolgte stratifiziert nach Ausgangsgewicht (< 30 kg; ≥ 30 kg).

Patienten in der Behandlungsgruppe Dupilumab Q2W + TCS mit einem Ausgangsgewicht von < 30 kg erhielten eine Anfangsdosis von 200 mg an Tag 1, gefolgt von 100 mg alle zwei Wochen (Q2W) von Woche 2 bis Woche 14; Patienten mit einem Ausgangsgewicht von ≥ 30 kg erhielten eine Anfangsdosis von 400 mg an Tag 1, gefolgt von 200 mg alle zwei Wochen (Q2W) von Woche 2 bis Woche 14. Patienten in der Behandlungsgruppe Dupilumab Q4W + TCS erhielten, unabhängig vom Gewicht, eine Anfangsdosis von 600 mg an Tag 1, gefolgt von 300 mg alle vier Wochen (Q4W) von Woche 4 bis Woche 12.

In dieser Studie betrug das mittlere Alter 8,5 Jahre, das mediane Körpergewicht 29,8 kg, 50,1 % der Patienten waren weiblich, 69,2 % Weiße, 16,9 % Schwarze und 7,6 % Asiaten. Zu Studienbeginn betrug die mittlere BSA-Beteiligung 57,6 % und 16,9 % hatten in der Vergangenheit systemische nichtsteroidale Immunsuppressiva erhalten. Zu Studienbeginn betrug der mittlere EASI-Wert 37,9, der wöchentliche Durchschnittswert des täglich stärksten Juckreizes 7,8 auf einer Skala von 0 bis 10, der mittlere SCORAD-Wert 73,6, der mittlere POEM-Wert 20,9 und der mittlere CDLQI 15,1. Insgesamt lag bei 91,7 % der Patienten mindestens eine allergische Begleiterkrankung vor; 64,4 % hatten Nahrungsmittelallergien, 62,7 % andere Allergien, 60,2 % allergische Rhinitis und 46,7 % Asthma.

Der koprimäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit IGA 0 oder 1 („erscheinungsfrei“ oder „fast erscheinungsfrei“) mit einer Verbesserung um ≥ 2 Punkte und der Anteil der Patienten mit EASI-75 (EASI-Verbesserung um mindestens 75 %) zwischen Baseline und Woche 16.

Klinisches Ansprechen

Tabelle 14 zeigt die nach Ausgangsgewicht stratifizierten Ergebnisse für die zugelassenen
Dosierungsschemata.

Tabelle 14: Wirksamkeitsergebnisse der Studie AD-1652 bei Dupilumab-Therapie zusätzlich zu TCS in Woche 16 (FAS)a

Verbesserung), % Responder
a Der FAS (Full Analysis Set [Gesamtanalyse-Datensatz]) umfasst alle randomisierten Patienten.

b Responder wurde definiert als ein Patient mit IGA 0 oder 1 („erscheinungsfrei“ oder „fast erscheinungsfrei“). c Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, wurden als Non-Responder eingestuft.

d Patienten erhielten an Tag 1 600 mg Dupilumab (siehe Abschnitt 5.2).

e Patienten erhielten an Tag 1 400 mg Dupilumab (Ausgangsgewicht ≥ 30 kg).

f p-Wert < 0,0001 (statistisch signifikant gegenüber Placebo nach Korrektur für multiples Testen)
g nominaler p-Wert < 0,0001
h nominaler p-Wert = 0,0002

Im Vergleich zu Placebo + TCS erreichte ein größerer Anteil an Patienten, die auf Dupilumab + TCS randomisiert waren, eine Verbesserung des Peak Pruritus NRS (definiert als Verbesserung ≥ 4 Punkte in Woche 4).

Im Vergleich zu Placebo wurde in den Dupilumab-Gruppen in Woche 16 eine signifikante Verbesserung der subjektiv von Patienten angegebenen Symptome verzeichnet. Dies galt auch für die Auswirkungen der AD auf die Schlafqualität und die gesundheitsbezogene Lebensqualität gemäß den POEM- und CDLQI-Werten.

Die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilumab + TCS bei pädiatrischen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis, die an den vorherigen klinischen Studien mit Dupilumab + TCS teilgenommen hatten, wurden in einer unverblindeten Verlängerungsstudie (AD-1434) untersucht. Wirksamkeitsdaten aus dieser Studie weisen darauf hin, dass der in Woche 16 erzielte klinische Nutzen bis einschließlich Woche 52 anhielt. Einige Patienten, die mit Dupilumab 300 mg Q4W + TCS behandelt wurden, zeigten bei Erhöhung der Dosis auf 200 mg Q2W + TCS eine zusätzliche klinische Verbesserung. Das Sicherheitsprofil von Dupilumab bis einschließlich Woche 52 war vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil, das in Woche 16 in den Studien AD-1526 und AD-1652 beobachtet wurde.

Kinder (6 Monate bis 5 Jahre)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilumab in Kombination mit TCS bei Kindern wurden in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (AD-1539) mit 162 Patienten im Alter von 6 Monaten bis 5 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer AD (ITT-Population), definiert als ein Wert von ≥ 3 gemäß IGA (Skala von 0 bis 4), ein Wert ≥ 16 gemäß EASI (Skala von 0 bis 72) und einer betroffenen Körperoberfläche (BSA) von mindestens ≥ 10 %, untersucht. Von diesen 162 Patienten hatten 125 Patienten eine schwere AD, definiert durch einen Wert von 4 gemäß IGA. Geeignete Patienten, die in diese Studie eingeschlossen wurden, hatten zuvor auf eine topische Behandlung nicht ausreichend angesprochen. Die Rekrutierung erfolgte stratifiziert nach Ausgangsgewicht (≥ 5 kg bis < 15 kg und ≥ 15 kg bis < 30 kg).

Patienten in der Behandlungsgruppe Dupilumab Q4W + TCS mit einem Ausgangsgewicht von ≥ 5 kg bis < 15 kg erhielten eine Anfangsdosis von 200 mg an Tag 1, gefolgt von 200 mg alle vier Wochen von Woche 4 bis Woche 12; Patienten mit einem Ausgangsgewicht von ≥ 15 kg bis < 30 kg erhielten eine Anfangsdosis von 300 mg an Tag 1, gefolgt von 300 mg alle vier Wochen von Woche 4 bis Woche 12. Die Patienten konnten nach Ermessen des Prüfarztes eine Rescue-Therapie erhalten.

Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten, wurden als Non-Responder eingestuft.

In der Studie AD-1539 betrug das mittlere Alter 3,8 Jahre, das mediane Körpergewicht 16,5 kg, 38,9 % der Patienten waren weiblich, 68,5 % Weiße, 18,5 % Schwarze und 6,2 % Asiaten. Zu Studienbeginn betrug die mittlere BSA-Beteiligung 58,4 % und 15,5 % hatten in der Vergangenheit systemische nichtsteroidale Immunsuppressiva erhalten. Zu Studienbeginn betrug der mittlere EASI-Wert 34,1 und der wöchentliche Durchschnittswert des täglich stärksten Juckreizes 7,6 auf einer Skala von 0 bis 10. Insgesamt lag bei 81,4 % der Patienten mindestens eine allergische Begleiterkrankung vor; 68,3 % hatten Nahrungsmittelallergien, 52,8 % andere Allergien, 44,1 % allergische Rhinitis und 25,5 % Asthma.

Diese Baseline-Charakteristika waren zwischen den Patientengruppen mit mittelschwerer bis schwerer AD und schwerer AD vergleichbar.

Der koprimäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit IGA 0 oder 1 („erscheinungsfrei“ oder „fast erscheinungsfrei“) mit einer Verbesserung um ≥ 2 Punkte und der Anteil der Patienten mit EASI-75 (EASI-Verbesserung um mindestens 75 %) zwischen Baseline und Woche 16. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit IGA 0 oder 1 („erscheinungsfrei“ oder „fast erscheinungsfrei“) in Woche 16.

Klinisches Ansprechen

Die Wirksamkeitsergebnisse aus Woche 16 der Studie AD-1539 sind in Tabelle 15 dargestellt.

Tabelle 15: Wirksamkeitsergebnisse der Studie AD-1539 bei Dupilumab-Therapie zusätzlich zu TCS in Woche 16 (FAS)a

Baseline (+/-SE)*
a Der FAS (Full Analysis Set [Gesamtanalyse-Datensatz]) umfasst alle randomisierten Patienten.

b Responder wurde definiert als ein Patient mit IGA 0 oder 1 („erscheinungsfrei“ oder „fast erscheinungsfrei“). c Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten (62 % und 19 % im Placebo- bzw. Dupilumab-Arm) oder bei denen Daten fehlten, wurden als Non-Responder eingestuft.

d Patienten erhielten an Tag 1 200 mg (5 bis < 15 kg) oder 300 mg (15 bis < 30 kg) Dupilumab.

e p-Wert < 0,0001, f nominaler p-Wert < 0,05, g nominaler p-Wert < 0,0001, h nominaler p-Wert < 0,005,
i nominaler p-Wert < 0,001

• von Betreuungsperson berichteter Endpunkt Im Vergleich zu Placebo + TCS erreichte ein signifikant größerer Anteil an Patienten, die auf Dupilumab + TCS randomisiert waren, eine schnelle Verbesserung (definiert als Verbesserung ≥ 4 Punkte bereits in Woche 3, nominaler p-Wert < 0,005) auf der NRS für schlimmstes Kratzen/Juckreiz (Worst Scratch/Itch Numerical Rating Scale) und der Anteil an Patienten, die eine Verbesserung auf dieser NRS erreichten, nahm während des Behandlungszeitraums zu.

In dieser Studie verbesserte Dupilumab signifikant die mittels CDLQI (Fragebogen zur Lebensqualität, Children’s Dermatology Life Quality Index) (bei 85 Patienten im Alter von 4 bis 5 Jahren) und IDQOL (Fragebogen zur Lebensqualität, Infants’ Dermatitis Quality of Life Index) (bei 77 Patienten im Alter von 6 Monaten bis 3 Jahren) erhobene gesundheitsbezogene Lebensqualität. In der ITT-Population wurden bei CDLQI und IDQOL größere mittlere LS-Veränderungen in Woche 16 gegenüber den Ausgangswerten in der Gruppe mit Dupilumab + TCS (–10,0 bzw. –10,9) als in der Gruppe mit Placebo + TCS (–2,5 bzw. –2,0) beobachtet (p-Wert < 0,0001). Vergleichbare Verbesserungen sowohl bei CDLQI als auch bei IDQOL wurden in der Patientengruppe mit schwerer AD beobachtet.

Die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilumab + TCS bei pädiatrischen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis, die an den vorherigen klinischen Studien mit Dupilumab + TCS teilgenommen hatten, wurden in einer unverblindeten Verlängerungsstudie (AD-1434) untersucht. Wirksamkeitsdaten aus dieser Studie weisen darauf hin, dass der in Woche 16 erzielte klinische Nutzen bis einschließlich Woche 52 anhielt. Das Sicherheitsprofil von Dupilumab bis einschließlich Woche 52 war vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil, das in Woche 16 in der Studie AD-1539 beobachtet wurde.

Atopische Hand- und Fußdermatitis (Erwachsene und Jugendliche)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilumab wurden in einer 16-wöchigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie (AD-1924) mit 133 erwachsenen und jugendlichen Patienten, im Alter von 12 bis 17 Jahren, mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Hand- und Fußdermatitis, definiert durch einen IGA-Wert (Hand und Fuß) ≥ 3 (Skala von 0 bis 4) und einen Wert für Hand und Fuß auf der Peak Pruritus NRS (Numerical Rating Scale) mit einer maximalen Juckreizintensität ≥ 4 (Skala von 0 bis 10), untersucht. Geeignete Patienten hatten zuvor auf die Behandlung ihrer Hand- und Fußdermatitis nur unzureichend mit topischer AD-Medikation angesprochen oder diese nicht vertragen.

In der Studie AD-1924 waren 38 % der Patienten männlich, 80 % waren weiß, 72 % der Patienten hatten einen Baseline-IGA-Wert (Hand und Fuß) von 3 (mittelschwere atopische Hand- und Fußdermatitis) und 28 % der Patienten hatten einen Baseline-IGA-Wert (Hand und Fuß) von 4 (schwere atopische Hand- und Fußdermatitis). Der wöchentliche Durchschnittswert für Hand und Fuß betrug bei Baseline 7,1 auf der Peak Pruritus NRS.

Der primäre Endpunkt war der Anteil an Patienten mit einem IGA-Wert für Hand und Fuß von 0 (erscheinungsfrei) oder 1 (fast erscheinungsfrei) in Woche 16. Der sekundäre Hauptendpunkt war die Reduktion des Juckreizes, erhoben anhand der Peak Pruritus NRS für Hand und Fuß (≥ 4 Punkte Verbesserung). Weitere von Patienten berichtete Endpunkte umfassten die Erhebung des Hand- und Fuß-Hautschmerzes mittels NRS (0–10), der Schlafqualität mittels NRS (0–10), der Lebensqualität mittels QoLHEQ (Quality of Life in Hand Eczema Questionnaire, 0–117) sowie der Arbeitsproduktivität und -beeinträchtigung mittels WPAI (Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire, 0-100 %).

Der Anteil an Patienten mit einem IGA-Wert (Hand und Fuß) von 0 bis 1 in Woche 16 betrug 40,3 % für Dupilumab und 16,7 % für Placebo (Behandlungsunterschied 23,6; 95-%-KI: 8,84, 38,42). Der Anteil an Patienten mit einer Verbesserung (Reduktion) des wöchentlichen Durchschnittswerts für Hand und Fuß auf der Peak Pruritus NRS ≥ 4 in Woche 16 betrug 52,2 % für Dupilumab und 13,6 % für Placebo (Behandlungsunterschied 38,6; 95-%-KI: 24,06, 53,15).

Die mittels NRS erhobenen Werte für Hand- und Fuß-Hautschmerz sowie für Schlafqualität ebenso wie die mittels QoLHEQ erhobenen Werte für Lebensqualität und mittels WPAI zur allgemeinen Arbeitsbeeinträchtigung und Beeinträchtigung von Routinetätigkeiten zeigten von Baseline bis Woche 16 in der Dupilumab-Gruppe größere Verbesserungen im Vergleich zur Placebo-Gruppe (mittlere LS-Veränderung von Dupilumab vs. Placebo: –4,66 vs. –1,93 [p-Wert < 0,0001], 0,88 vs.

0,00 [p-Wert < 0,05], –40,28 vs. –16,18 [p-Wert < 0,0001], –38,57 % vs. –22,83 % [nominaler p-
Wert < 0,001] bzw. –36,39 % vs. –21,26 % [nominaler p-Wert < 0,001]).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Asthma

Das Entwicklungsprogramm zu Asthma beinhaltete drei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Parallelgruppenstudien (DRI12544, QUEST und VENTURE) mit 24- bis 52-wöchiger Behandlungsdauer, in die insgesamt 2 888 Patienten (ab 12 Jahren) eingeschlossen wurden. Für die Aufnahme der Patienten war kein Mindestausgangswert für Eosinophile im Blut oder andere Biomarker der Typ-2-Inflammation (z. B. FeNO oder IgE) erforderlich. In den Behandlungsleitlinien für Asthma ist eine Typ-2-Inflammation definiert als eine Eosinophilie mit ≥ 150 Zellen/µl und/oder FeNO-Werte ≥ 20 ppb. In den Studien DRI12544 und QUEST umfassten die präspezifizierten Subgruppenanalysen Eosinophilen-(EOS-)Werte im Blut von ≥ 150 und ≥ 300 Zellen/µl sowie FeNO-Werte von ≥ 25 und ≥ 50 ppb.

Bei DRI12544 handelte es sich um eine 24-wöchige Dosisfindungsstudie, in die 776 Patienten (ab 18 Jahren) eingeschlossen wurden. Dupilumab im Vergleich zu Placebo wurde bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma, die ein mittel- bis hochdosiertes inhalatives Corticosteroid und ein langwirksames Beta-2-Sympathomimetikum anwendeten, beurteilt. Der primäre Endpunkt war die Veränderung des FEV1 (l) (Einsekundenkapazität, engl. Forced Expiratory Volume in 1 Second) zwischen dem Ausgangswert (Baseline) und Woche 12. Die jährliche Rate schwerer Asthmaexazerbationsereignisse während des 24-wöchigen placebokontrollierten Behandlungszeitraums wurde ebenfalls bestimmt. Die Auswertung der Ergebnisse erfolgte für die Gesamtpopulation (nicht durch einen Mindestausgangswert für Eosinophile oder andere Biomarker der Typ-2-Inflammation eingeschränkt) und Subgruppen, die auf dem Eosinophilen-Ausgangswert im Blut beruhten.

Bei QUEST handelte es sich um eine 52-wöchige konfirmatorische Studie, in die 1 902 Patienten (ab 12 Jahren) eingeschlossen wurden. Dupilumab im Vergleich zu Placebo wurde bei 107 jugendlichen und 1 795 erwachsenen Patienten mit persistierendem Asthma, die ein mittel- bis hochdosiertes inhalatives Corticosteroid (ICS) und ein zweites Arzneimittel zur Erhaltungstherapie anwendeten, beurteilt. Patienten, die ein drittes Arzneimittel zur Erhaltungstherapie benötigten, durften an dieser Studie teilnehmen. Die primären Endpunkte waren die jährliche Rate schwerer Exazerbationsereignisse während des 52-wöchigen placebokontrollierten Zeitraums und die Veränderung des FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators zwischen der Baseline und Woche 12 in der Gesamtpopulation (nicht durch einen Mindestausgangswert für Eosinophile oder andere Biomarker der Typ-2-Inflammation eingeschränkt) und in Subgruppen, die auf dem Eosinophilen-Ausgangswert im Blut sowie FeNO beruhten.

Bei VENTURE handelte es sich um eine 24-wöchige Studie zur Reduktion von oralen Corticosteroiden (OCS) bei 210 Asthmapatienten ohne Einschränkung in den Ausgangswerten der Typ-2-Biomarkerspiegel, die täglich orale Corticosteroide zusätzlich zur regelmäßigen Anwendung hochdosierter inhalativer Corticosteroide plus ein weiteres Arzneimittel zur Erhaltungstherapie benötigten. Während des Screeningzeitraums erfolgte eine Optimierung der OCS-Dosis. Während der Studie erhielten die Patienten weiter ihre bestehende Asthmamedikation, die OCS-Dosis wurde jedoch während der OCS-Reduktionsphase (Woche 4–20) alle 4 Wochen verringert, solange die Asthmakontrolle aufrechterhalten werden konnte. Der primäre Endpunkt war die prozentuale Verringerung der oralen Corticosteroiddosis, beurteilt in der Gesamtpopulation, beruhend auf einem Vergleich der oralen Corticosteroiddosis in den Wochen 20 bis 24, bei der die Asthmakontrolle aufrechterhalten wurde, mit der zuvor (bei Studienbeginn) optimierten Dosis oraler Corticosteroide.

Die demografischen Angaben und Baseline-Charakteristika für diese 3 Studien sind in nachfolgender Tabelle 16 dargestellt.

Tabelle 16: Demografische Angaben und Baseline-Charakteristika in den Asthma-Studien

ICS = inhalatives Corticosteroid; FEV1 = Einsekundenkapazität; ACQ-5 = Fragebogen zur Asthmakontrolle (Asthma Control Questionnaire-5); AQLQ = Fragebogen zur Lebensqualität bei Asthma (Asthma Quality of Life Questionnaire); AD = atopische Dermatitis; NP = Nasenpolypen; AR = allergische Rhinitis;

FeNO = fraktioniertes exhaliertes Stickstoffmonoxid; EOS = Eosinophilenzahl im Blut a Die Population, die in Studien zur Therapie von Asthma mit Dupilumab behandelt wurde, umfasste Patienten mit mittel- und hochdosierten ICS. Die mittlere ICS-Dosis war definiert als gleichwertig zu 500 µg Fluticason oder Äquivalent pro Tag.

Exazerbationen

In der Gesamtpopulation der Studien DRI12544 und QUEST kam es bei den Teilnehmern, die entweder 200 mg oder 300 mg Dupilumab alle zwei Wochen erhielten, zu einem signifikanten Rückgang der Rate schwerer Asthmaexazerbationen im Vergleich zu Placebo. Es gab stärkere Verringerungen von Exazerbationen bei Teilnehmern mit höheren Ausgangswerten von Biomarkern der Typ-2-Inflammation, wie Eosinophilenzahl im Blut oder FeNO (Tabelle 17 und Tabelle 18).

Tabelle 17: Rate schwerer Exazerbationen in den Studien DRI12544 und QUEST (Eosinophilen-Ausgangswert im Blut ≥ 150 und ≥ 300 Zellen/µl)

a nominaler p-Wert < 0,0001

In der gepoolten Analyse von DRI12544 und QUEST war die Rate schwerer Exazerbationen, die zu Krankenhauseinweisungen und/oder Besuchen in der Notaufnahme führten, unter der Behandlung mit Dupilumab 200 mg oder 300 mg alle zwei Wochen um 25,5 % bzw. 46,9 % vermindert.

Lungenfunktion

Klinisch signifikante Zunahmen des FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators wurden in Woche 12 der Studien DRI12544 und QUEST beobachtet. Es gab größere Verbesserungen des FEV1 bei Teilnehmern mit höheren Ausgangswerten von Biomarkern der Typ-2-Inflammation, wie Eosinophilenzahl im Blut oder FeNO (Tabelle 19 und Tabelle 20).

Signifikante Verbesserungen des FEV1 wurden bereits in Woche 2 nach der ersten Gabe von
Dupilumab für beide Dosisstärken (200 mg und 300 mg) beobachtet und hielten bis Woche 24
(DRI12544) bzw. Woche 52 (QUEST) an (siehe Abbildung 3).

Abbildung 3: Mittlere Veränderung des FEV1 (l) vor Anwendung eines Bronchodilatators gegenüber der Baseline im Zeitverlauf (Eosinophilen-Ausgangswert ≥ 150 und ≥ 300 Zellen/µl und FeNO ≥ 25 ppb) in der QUEST-Studie

Asthma, Asthma Quality of Life Questionnaire (standardised)) wurden nach 24 Wochen (DRI12544 und VENTURE) bzw. nach 52 Wochen (QUEST, Tabelle 21) analysiert. Die Responderrate war definiert als eine Verbesserung des Wertes um mindestens 0,5 Punkte (Skalenbereich 0–6 für ACQ-5 und 1–7 für AQLQ(S)). Verbesserungen bezüglich ACQ-5 und AQLQ(S) wurden bereits in Woche 2 beobachtet und hielten über 24 Wochen (DRI12544-Studie) bzw. 52 Wochen (QUEST-Studie) an.

Ähnliche Ergebnisse wurden in der VENTURE-Studie festgestellt.

Tabelle 21: ACQ-5- und AQLQ(S)-Responderraten in Woche 52 der QUEST-Studie

• patientenberichtete Endpunkte (Patient Reported Outcome) Studie zur Reduktion oraler Corticosteroide (VENTURE)

In der VENTURE-Studie wurde die Wirkung von Dupilumab in Bezug auf die Reduktion der Anwendung oraler Corticosteroide für die Erhaltungstherapie untersucht. Die Baseline-Charakteristika werden in Tabelle 16 dargestellt. Alle Patienten wurden mindestens 6 Monate vor Studienbeginn mit oralen Corticosteroiden behandelt. Bei der Baseline lag die im Mittel angewendete Dosis oraler Corticosteroide bei 11,75 mg in der Placebo-Gruppe und 10,75 mg in der Gruppe, die Dupilumab erhielt.

In dieser 24-wöchigen Studie traten bei Patienten, die mit Dupilumab behandelt wurden, 59 % weniger Asthmaexazerbationen (definiert als vorübergehende Erhöhung der Dosis oraler Corticosteroide über mindestens 3 Tage) auf als bei Patienten, die Placebo erhielten (annualisierte Rate 0,65 und 1,60 für die Dupilumab- bzw. Placebo-Gruppe; Ratenverhältnis 0,41 [95-%-KI: 0,26, 0,63]), und die Verbesserung des FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators zwischen der Baseline und Woche 24 war bei Patienten, die Dupilumab erhielten, größer als unter Placebo (mittlerer LS-Unterschied für Dupilumab versus Placebo von 0,22 l [95-%-KI: 0,09 bis 0,34 l]). Auswirkungen auf die Lungenfunktion, die Anwendung oraler Steroide und die Verringerung von Exazerbationen fielen, unabhängig von den Ausgangswerten von Biomarkern der Typ-2-Inflammation (z. B. Eosinophile im Blut, FeNO), ähnlich aus. Die Fragebögen ACQ-5 und AQLQ(S) wurden in der VENTURE-Studie ebenfalls beurteilt und ergaben ähnliche Verbesserungen, wie sie in der QUEST-Studie festgestellt wurden.

Die Ergebnisse der VENTURE-Studie anhand von Baseline-Biomarkern werden in Tabelle 22
dargestellt.

Tabelle 22: Wirkung von Dupilumab auf die Reduktion der OCS-Dosis, VENTURE

a Modellschätzungen mittels logistischer Regression
b nominaler p-Wert < 0,0001
c nominaler p-Wert = 0,0001
d nominaler p-Wert = 0,0002

Langzeit-Verlängerungsstudie (TRAVERSE)

Die Langzeitsicherheit von Dupilumab wurde in einer unverblindeten Verlängerungsstudie (TRAVERSE) untersucht, in die 2 193 Erwachsene und 89 Jugendliche mit mittelschwerem bis schwerem Asthma, einschließlich 185 Erwachsene mit OCS-abhängigem Asthma, die an vorangegangenen klinischen Studien mit Dupilumab (DRI12544, QUEST und VENTURE) teilgenommen hatten, eingeschlossen wurden (siehe Abschnitt 4.8). Die erhobenen sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren mit den Ergebnissen der pivotalen Studien vergleichbar und wurden bis zu 96 Wochen aufrechterhalten. Bei Erwachsenen mit OCS-abhängigem Asthma zeigten sich bis zu 96 Wochen eine anhaltende Verringerung der Exazerbationen und Verbesserung der Lungenfunktion, trotz Reduzierung oder Absetzen der oralen Corticosteroiddosis.

Kinderstudie (6 bis 11 Jahre, VOYAGE)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilumab bei Kindern wurde in einer 52-wöchigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (VOYAGE) mit 408 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren mit mittelschwerem bis schwerem Asthma untersucht, die ein mittel- oder hochdosiertes inhalatives Corticosteroid (ICS) und ein weiteres Arzneimittel zur Erhaltungstherapie oder hochdosiertes ICS allein erhielten. Die Patienten erhielten randomisiert Dupilumab (n = 273) oder ein entsprechendes Placebo (n = 135) alle 2 Wochen auf Grundlage ihres Körpergewichts von ≤ 30 kg bzw. > 30 kg. Die Wirksamkeit wurde in Populationen mit Typ-2-Inflammation anhand der Eosinophilenzahl im Blut ≥ 150 Zellen/µl oder FeNO ≥ 20 ppb beurteilt.

Der primäre Endpunkt war die jährliche Rate schwerer Exazerbationsereignisse während des 52-wöchigen placebokontrollierten Zeitraums, der sekundäre Hauptendpunkt war die prozentuale Veränderung des vorhergesagten FEV1 in Woche 12 vor Anwendung eines Bronchodilatators im Vergleich zur Baseline. Zusätzliche sekundäre Endpunkte waren die mittleren Veränderungen gegenüber Baseline und Responderraten zu ACQ-7-IA (Asthma Control Questionnaire-7-Interviewer Administered) und PAQLQ(S)-IA (Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire with Standardised Activities-Interviewer Administered).

Die demografischen Angaben und Baseline-Charakteristika für VOYAGE sind in der nachfolgenden Tabelle 23 dargestellt.

Tabelle 23: Demografische Angaben und Baseline-Charakteristika in der VOYAGE-Studie

ICS = inhalatives Corticosteroid; FEV1 = Einsekundenkapazität; ACQ-7-IA = Fragebogen zur Asthmakontrolle im Interview (Asthma Control Questionnaire-7-Interviewer Administered); PAQLQ(S)-IA = Fragebogen zur Lebensqualität im Interview für Kinder mit Asthma bei Standardaktivitäten (Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire with Standardised Activities–Interviewer Administered); AD = atopische Dermatitis;

AR = allergische Rhinitis; EOS = Eosinophilenzahl im Blut; FeNO = fraktioniertes exhaliertes
Stickstoffmonoxid

In der Population mit Typ-2-Inflammation und in der Population mit einer Eosinophilenzahl im Blut ≥ 300 Zellen/µl bei der Baseline oder mit FeNO ≥ 20 ppb bei der Baseline führte Dupilumab zu einer signifikanten Verringerung der jährlichen Rate schwerer Asthmaexazerbationsereignisse während des 52-wöchigen Behandlungszeitraums im Vergleich zu Placebo. Klinisch signifikante prozentuale Verbesserungen des vorhergesagten FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators wurden in Woche 12 beobachtet. Verbesserungen wurden ebenfalls für ACQ-7-IA und PAQLQ(S)-IA in Woche 24 beobachtet, die bis Woche 52 anhielten. Höhere Responderraten wurden für ACQ-7-IA und PAQLQ(S)-IA in Woche 24 im Vergleich zu Placebo beobachtet. Die Wirksamkeitsergebnisse der VOYAGE-Studie sind in Tabelle 24 dargestellt.

In der Population mit Typ-2-Inflammation lag die mittlere LS-Veränderung gegenüber Baseline bei dem FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators in Woche 12 bei 0,22 l in der Dupilumab-Gruppe und 0,12 l in der Placebo-Gruppe, mit einem mittleren LS-Unterschied gegenüber Placebo von 0,10 l (95-%-KI: 0,04, 0,16). Der Behandlungseffekt hielt während des 52-wöchigen Behandlungszeitraums an, mit einem mittleren LS-Unterschied gegenüber Placebo von 0,17 l (95-%-KI: 0,09, 0,24) in Woche 52.

In der Population mit einer Eosinophilenzahl im Blut ≥ 300 Zellen/µl bei der Baseline lag die mittlere LS-Veränderung gegenüber Baseline bei dem FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators in Woche 12 bei 0,22 l in der Dupilumab-Gruppe und 0,12 l in der Placebo-Gruppe, mit einem mittleren LS-Unterschied gegenüber Placebo von 0,10 l (95-%-KI: 0,03, 0,17). Der Behandlungseffekt hielt während des 52-wöchigen Behandlungszeitraums an, mit einem mittleren LS-Unterschied gegenüber Placebo von 0,17 l (95-%-KI: 0,09, 0,26) in Woche 52.

Bei beiden Populationen kam es zu einer schnellen Verbesserung bei den FEF 25-75 %- und
FEV1/FVC-Werten (Veränderung setzte bereits in Woche 2 ein), die während des 52-wöchigen
Behandlungszeitraums anhielt (siehe Tabelle 24).

Tabelle 24: Rate schwerer Exazerbationen, mittlere Veränderung des FEV1 gegenüber Baseline und Responderraten von ACQ-7-IA und PAQLQ(S)-IA in der VOYAGE-Studie

Behandlung EOS ≥ 150 Zellen/µl EOS FeNO oder FeNO ≥ 20 ppb ≥ 300 Zellen/µl ≥ 20 ppb

Jährliche Rate schwerer Exazerbationen innerhalb von 52 Wochen n Rate Ratenverhältnis n Rate Ratenverhältnis n Rate Ratenverhältnis (95-%-KI) (95-%-KI) (95-%-KI) (95-%-KI) (95-%-KI) (95-%-KI)

Dupilumab 236 0,305 0,407b 175 0,235 0,353b 141 0,271 0,384c 100 mg Q2W (0,223, 0,416) (0,274, 0,605) (0,160, 0,345) (0,222, 0,562) (0,170, 0,432) (0,227, 0,649) (< 30 kg)/ 200 mg Q2W (≥ 30 kg) Placebo 114 0,748 84 0,665 62 0,705 (0,542, 1,034) (0,467, 0,949) (0,421, 1,180)

Mittlere prozentuale Veränderung des vorhergesagten FEV1 in Woche 12 gegenüber der Baseline n Mittlere LS- Mittlerer LS- n Mittlere LS- Mittlerer LS- n Mittlere LS- Mittlerer LS-Veränderung Unterschied vs. Veränderung Unterschied vs. Veränderung Unterschied vs. gegenüber der Placebo gegenüber der Placebo gegenüber der Placebo Baseline (95-%-KI) Baseline (95-%-KI) Baseline (95-%-KI)

Dupilumab 229 10,53 5,21c 168 10,15 5,32d 141 11,36 6,74d 100 mg Q2W (2,14, 8,27) (1,76, 8,88) (2,54, 10,93) (< 30 kg)/ 200 mg Q2W (≥ 30 kg) Placebo 110 5,32 80 4,83 62 4,62

Behandlung EOS ≥ 150 Zellen/µl EOS FeNO oder FeNO ≥ 20 ppb ≥ 300 Zellen/µl ≥ 20 ppb

Mittlere prozentuale Veränderung des vorhergesagten FEF 25-75 % in Woche 12 gegenüber der Baseline n Mittlere LS- Mittlerer LS- n Mittlere LS- Mittlerer LS- n Mittlere LS- Mittlerer LS-Veränderung Unterschied vs. Veränderung Unterschied vs. Veränderung Unterschied vs. gegenüber der Placebo gegenüber der Placebo gegenüber der Placebo Baseline (95-%-KI) Baseline (95-%-KI) Baseline (95-%-KI)

Dupilumab 229 16,70 11,93e 168 16,91 13,92e 141 17,96 13,97e 100 mg Q2W (7,44, 16,43) (8,89, 18,95) (8,30, 19,65) (< 30 kg)/ 200 mg Q2W (≥ 30 kg) Placebo 110 4,76 80 2,99 62 3,98

Mittlere prozentuale Veränderung des FEV1/FVC-Werts in Woche 12 gegenüber der Baseline n Mittlere LS- Mittlerer LS- n Mittlere LS- Mittlerer LS- n Mittlere LS- Mittlerer LS-Veränderung Unterschied vs. Veränderung Unterschied vs. Veränderung Unterschied vs. gegenüber der Placebo gegenüber der Placebo gegenüber der Placebo Baseline (95-%-KI) Baseline (95-%-KI) Baseline (95-%-KI)

Dupilumab 229 5,67 3,73e 168 6,10 4,63e 141 6,84 4,95e 100 mg Q2W (2,25, 5,21) (2,97, 6,29) (3,08, 6,81) (< 30 kg)/ 200 mg Q2W (≥ 30 kg) Placebo 110 1,94 80 1,47 62 1,89 ACQ-7-IA in Woche 24a

n Responderrate OR vs. Placebo n Responderrate OR vs. Placebo n Responderrate OR vs. Placebo% (95-%-KI) % (95-%-KI) % (95-%-KI)

Dupilumab 236 79,2 1,82g 175 80,6 2,79f 141 80,9 2,60g 100 mg Q2W (1,02, 3,24) (1,43, 5,44) (1,21, 5,59) (< 30 kg)/ 200 mg Q2W (≥ 30 kg) Placebo 114 69,3 84 64,3 62 66,1 PAQLQ(S)-IA in Woche 24a

n Responderrate OR vs. Placebo n Responderrate OR vs. Placebo n Responderrate OR vs. Placebo

(< 30 kg)/ 200 mg Q2W (≥ 30 kg) Placebo 107 65,4 81 63,0 61 67,2 a Die Responderrate war definiert als eine Verbesserung des Wertes um mindestens 0,5 (Skalenbereich: 0-6 beim ACQ-7-IA und 1-7 beim PAQLQ(S)).

b p-Wert < 0,0001, c p-Wert < 0,001, d p-Wert < 0,01 (alle statistisch signifikant gegenüber Placebo nach
Korrektur für multiples Testen)
e nominaler p-Wert < 0,0001, f nominaler p-Wert < 0,01, g nominaler p-Wert < 0,05

In der VOYAGE-Studie wurden signifikante prozentuale Verbesserungen des vorhergesagten FEV1
bereits in Woche 2 beobachtet und hielten bis Woche 52 an.

Prozentuale Verbesserungen des vorhergesagten FEV1 im Zeitverlauf in der VOYAGE-Studie sind in Abbildung 4 dargestellt.

FeNO ≥ 20 ppb

In der VOYAGE-Studie wurde in der Population mit Typ-2-Inflammation die mittlere jährliche Gesamtzahl der systemischen Corticosteroidbehandlungen aufgrund von Asthma im Vergleich zu Placebo um 59,3 % verringert (0,350 [95-%-KI: 0,256, 0,477] vs. 0,860 [95-%-KI: 0,616, 1,200]). In der Population mit einer Eosinophilenzahl im Blut ≥ 300 Zellen/µl bei der Baseline wurde die mittlere jährliche Gesamtzahl der systemischen Corticosteroidbehandlungen aufgrund von Asthma im Vergleich zu Placebo um 66,0 % verringert (0,274 [95-%-KI: 0,188, 0,399] vs. 0,806 [95-%-KI: 0,563, 1,154]).

Dupilumab verbesserte den Gesamtgesundheitsstatus, gemessen anhand der EQ-VAS (European Quality of Life 5-Dimension Youth Visual Analog Scale), in Woche 52 sowohl in der Population mit Typ-2-Inflammation als auch der Population mit einer Eosinophilenzahl im Blut ≥ 300 Zellen/µl bei der Baseline. Der mittlere LS-Unterschied gegenüber Placebo betrug 4,73 (95-%-KI: 1,18, 8,28) bzw. 3,38 (95-%-KI: -0,66, 7,43).

Dupilumab verringerte den Einfluss der Asthmaerkrankung von Kindern auf die Lebensqualität der Betreuungspersonen, gemessen anhand des PACQLQ-(Paediatric Asthma Caregiver’s Quality of Life Questionnaire-)Fragebogens, in Woche 52 sowohl in der Population mit Typ-2-Inflammation als auch in der Population mit einer Eosinophilenzahl im Blut ≥ 300 Zellen/µl bei der Baseline. Der mittlere LS-Unterschied gegenüber Placebo betrug 0,47 (95-%-KI: 0,22, 0,72) bzw. 0,50 (95-%-KI: 0,21, 0,79).

Langzeit-Verlängerungsstudie (EXCURSION)

Die als sekundärer Endpunkt erhobene Wirksamkeit von Dupilumab wurde bei 365 Kindern (6 bis 11 Jahre) mit Asthma in einer Langzeit-Verlängerungsstudie (EXCURSION) untersucht. Es gab einen anhaltenden Rückgang der Rate an Exazerbationen, die zu Krankenhauseinweisungen und/oder Besuchen in der Notaufnahme führten, sowie eine geringere Exposition gegenüber systemischen oralen Corticosteroiden. Anhaltende Verbesserungen der Lungenfunktion wurden für mehrere Parameter beobachtet, einschließlich prozentualer Veränderung des vorhergesagten FEV1, prozentualer Veränderung des vorhergesagten FVC, des FEV1/FVC-Werts und prozentualer Veränderung des vorhergesagten FEF 25-75 %. Des Weiteren erreichten und/oder bewahrten 75 % der Patienten bis zum Studienende von EXCURSION eine normale Lungenfunktion mit einem Prozentsatz des vorhergesagten FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators > 80 %. Die Wirksamkeit wurde über eine kumulierte Behandlungsdauer von bis zu 104 Wochen (VOYAGE und EXCURSION) aufrechterhalten.

Post-Marketing-Wirksamkeitsstudie (VESTIGE)

Die Wirksamkeit von Dupilumab wurde bei 109 erwachsenen Asthmapatienten mit einer
Eosinophilenzahl im Blut von ≥ 300 Zellen/µl und einem FeNO-Wert von ≥ 25 ppb, die eine
regelmäßige Anwendung von mittel- bis hochdosierten inhalativen Corticosteroiden sowie eines
zusätzlichen Kontrollmedikaments benötigten, in der randomisierten, doppelblinden,
placebokontrollierten, multinationalen Phase-4-Studie (VESTIGE) untersucht.

Die Patienten wurden im Verhältnis 2 : 1 randomisiert und erhielten entweder Dupilumab 300 mg alle 2 Wochen (nach einer Anfangsdosis von 600 mg an Tag 1) oder Placebo.

Der primäre Endpunkt der VESTIGE-Studie war der Anteil der Patienten, die in Woche 24 einen
FeNO-Wert von < 25 ppb erreichten.

In dieser 24-wöchigen Studie betrug das mittlere Alter 50,4 Jahre, 62,4 % der Patienten waren weiblich und 89,9 % waren weiß. Der mittlere FeNO-Ausgangswert (ppb) bei Baseline betrug 52,7 bzw. 63,1 für die Placebo- und die Dupilumab-Gruppe und die mittlere Eosinophilenzahl (Zellen/µl) bei Baseline betrug 603,1 in der Placebo-Gruppe und 582,0 in der Dupilumab-Gruppe.

Ein höherer Anteil der mit Dupilumab 300 mg alle 2 Wochen behandelten Patienten erreichte in
Woche 24 einen FeNO-Wert von < 25 ppb im Vergleich zu Placebo (56,9 vs. 10,8; OR: 9,81
[3,13; 30,82]). In der Dupilumab-Gruppe gab es 41 Responder und in der Placebo-Gruppe
4 Responder, mit einem Behandlungsunterschied von 46,1 %.

Klinische Wirksamkeit bei chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP)

Das Entwicklungsprogramm zur chronischen Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP) beinhaltete zwei randomisierte, doppelblinde, multizentrische, placebokontrollierte Parallelgruppenstudien (SINUS-24 und SINUS-52) mit 724 Patienten ab 18 Jahren, eingestellt auf intranasale Corticosteroide (INCS) als Hintergrundbehandlung. Diese Studien schlossen Patienten ein, die trotz vorherigem chirurgischem Eingriff an den Nasennebenhöhlen oder Behandlung mit systemischen Corticosteroiden in den vergangenen 2 Jahren unter einer schweren CRSwNP litten bzw. die für eine Therapie mit systemischen Corticosteroiden in den vergangenen 2 Jahren nicht in Frage kamen. Es lag im Ermessen des Prüfarztes, Notfallmedikation mit systemischen Corticosteroiden oder einen chirurgischen Eingriff während der Studien zu veranlassen. Alle Patienten zeigten eine Verschattung der Nasennebenhöhlen im Lund-MacKay-Gesamt-CT-Score (LMK), und 73 % bis 90 % der Patienten wiesen eine Verschattung aller Nasennebenhöhlen auf. Patienten wurden stratifiziert anhand ihrer vorherigen chirurgischen Eingriffe und ihres komorbiden Asthmas/Analgetika-Intoleranz-Syndroms (nonsteroidal anti-inflammatory drug exacerbated respiratory disease, NSAID-ERD).

Die koprimären Wirksamkeitsendpunkte waren die Veränderung des bilateralen endoskopischen Nasenpolypenscores (NPS), bewertet von zentral verblindeten Prüfern, zwischen dem Ausgangswert und dem Wert in Woche 24 sowie die Veränderung des über 28 Tage gemittelten Scores der nasalen Kongestion/Obstruktion (NC), ermittelt durch Patienten anhand von Tagebüchern, zwischen dem Ausgangswert und dem Wert in Woche 24. Bei dem NPS wurden Polypen auf jeder Seite der Nase auf einer kategorialen Skala beurteilt (0 = keine Polypen; 1 = kleine Polypen im mittleren Nasengang, die nicht weiter als bis zur unteren Grenze der mittleren Nasenmuschel reichen; 2 = Polypen, die weiter als bis zur unteren Grenze der mittleren Nasenmuschel reichen; 3 = große Polypen, die bis zur unteren Grenze der unteren Nasenmuschel reichen oder Polypen medial der mittleren Nasenmuschel;

4 = große Polypen, die die untere Nasenhöhle komplett blockieren). Der Gesamtscore war die Summe der rechten und linken Scores. Die nasale Kongestion wurde von den Teilnehmern täglich anhand einer kategorialen Schweregrad-Skala von 0 bis 3 beurteilt (0 = keine Symptome; 1 = leichte Symptome; 2 = mittelschwere Symptome; 3 = schwere Symptome).

Die demografischen Angaben und Baseline-Charakteristika für diese 2 Studien sind in nachfolgender Tabelle 25 dargestellt.

Tabelle 25: Demografische Angaben und Baseline-Charakteristika in den CRSwNP-Studien

(a p-Werte < 0,0001 [alle statistisch signifikant gegenüber Placebo nach Korrektur für multiples Testen];

b nominaler p-Wert < 0,0001)

Eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Wirksamkeit wurde in der SINUS-24-Studie hinsichtlich der Verbesserung bei dem bilateralen endoskopischen NPS in Woche 24 beobachtet. Im Zeitraum nach der Behandlung, als Patienten kein Dupilumab erhielten, nahm der Behandlungseffekt mit der Zeit ab (siehe Abbildung 5a). Ähnliche Ergebnisse bei dem bilateralen endoskopischen NPS wurden ebenfalls in der SINUS-52-Studie sowohl in Woche 24 als auch in Woche 52 mit einer progressiven Verbesserung im Laufe der Zeit gesehen (siehe Abbildung 5b).

Abbildung 5: Mittlere LS-Veränderung gegenüber Baseline bei dem bilateralen
Nasenpolypenscore (NPS) in SINUS-24 und SINUS-52 (ITT-Population)

Abbildung 5a: SINUS-24 Abbildung 5b: SINUS-52

In beiden Studien wurden bereits bei der ersten Beurteilung in Woche 4 signifikante Verbesserungen bei der NC und bei dem Schweregrad des täglichen Verlusts des Geruchssinns beobachtet. Der mittlere LS-Unterschied bei der NC in Woche 4 lag in der Dupilumab-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe bei -0,41 (95-%-KI: -0,52; -0,30) in SINUS-24 und -0,37 (95-%-KI: -0,46; -0,27) in SINUS-52. Der mittlere LS-Unterschied bei dem Verlust des Geruchssinns in Woche 4 lag in der Dupilumab-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe bei -0,34 (95-%-KI: -0,44; -0,25) in SINUS-24 und -0,31 (95-%-KI: -0,41; -0,22) in SINUS-52.

Eine Verringerung im Anteil der Patienten mit Anosmie wurde in den SINUS-24- und SINUS-52-Studien beobachtet. Zu Beginn litten 74 % bis 79 % der Patienten an Anosmie, was sich in Woche 24 auf 24 % in der SINUS-24-Studie und 30 % in der SINUS-52-Studie verringerte, während es unter Placebo keine Veränderung gab. Eine Verbesserung im nasalen maximalen inspiratorischen Atemstrom (nasal peak inspiratory flow, NPIF) wurde in SINUS-24 und SINUS-52 in Woche 24 beobachtet. Der mittlere LS-Unterschied in der Dupilumab-Gruppe betrug 40,4 l/min (95-%-KI: 30,4; 50,4), während er in der Placebo-Gruppe 36,6 l/min (95-%-KI: 28,0; 45,3) betrug.

Bei den Patienten mit einem Rhinosinusitis-VAS-Score > 7 zu Studienbeginn erreichte in Woche 24 ein größerer Anteil der Patienten in der Dupilumab-Gruppe einen VAS-Score ≤ 7 als in der Placebo-Gruppe (83,3 % versus 39,4 % in SINUS-24 und 75,0 % versus 39,3 % in SINUS-52).

In der präspezifizierten, für Multiplizität adjustierten gepoolten Analyse der zwei Studien führte die Behandlung mit Dupilumab im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verringerung bei der Anwendung von systemischen Corticosteroiden und der Notwendigkeit eines chirurgischen Eingriffs an den Nasennebenhöhlen (HR von 0,24; 95-%-KI: 0,17; 0,35) (siehe Abbildung 6). Der Anteil der Patienten, die systemische Corticosteroide benötigten, wurde um 74 % verringert (HR von 0,26; 95-%-KI: 0,18; 0,38). Die Gesamtzahl der jährlichen Anwendungen systemischer Corticosteroide wurde um 75 % verringert (RR von 0,25; 95-%-KI: 0,17; 0,37). Die mittlere individuelle jährlich verschriebene Gesamtdosis von systemischen Corticosteroiden (in mg) während des Behandlungszeitraums war 71 % geringer in der gepoolten Dupilumab-Gruppe als in der gepoolten Placebo-Gruppe (60,5 [531,3] mg versus 209,5 [497,2] mg). Der Anteil der Patienten, die einen chirurgischen Eingriff benötigten, verringerte sich um 83 % (HR von 0,17; 95-%-KI: 0,07; 0,46).

Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zur ersten Anwendung systemischer Corticosteroide und/oder eines chirurgischen Eingriffs an den Nasennebenhöhlen während des Behandlungszeitraums (ITT-Population) [SINUS-24 und SINUS-52 gepoolt]

Die Auswirkungen von Dupilumab auf die primären Endpunkte NPS und nasale Kongestion sowie den sekundären Hauptendpunkt Lund-MacKay-Gesamt-CT-Score (LMK) waren vergleichbar bei Patienten mit und ohne vorherigen chirurgischen Eingriff.

Bei Patienten mit komorbidem Asthma wurden in Woche 24, unabhängig vom Eosinophilen-Ausgangswert im Blut, signifikante Verbesserungen bei dem FEV1 und ACQ-6 beobachtet. Die gepoolte mittlere LS-Veränderung bei dem FEV1 im Vergleich zum Ausgangswert lag in Woche 24 für Dupilumab 300 mg alle 2 Wochen (Q2W) bei 0,14 l, während sie bei Placebo bei -0,07 l lag, was einem Unterschied von 0,21 l entspricht (95-%-KI: 0,13; 0,29). Darüber hinaus wurden im Vergleich zu den Ausgangswerten Verbesserungen bei dem FEV1 ab der ersten Beurteilung nach Studienbeginn in Woche 8 in SINUS-24 und in Woche 4 in SINUS-52 beobachtet. Verbesserungen im ACQ-6 bei Patienten mit komorbidem Asthma wurden in beiden Studien beobachtet. Ein Ansprechen war definiert als eine Verbesserung des Scores um 0,5 oder mehr. Der mittlere LS-Unterschied in Woche 24 betrug in der Dupilumab-Gruppe im Vergleich zu Placebo -0,76 (95-%-KI: -1,00 bis -0,51) in SINUS-24 und -0,94 (95-%-KI: -1,19; -0,69) in SINUS-52.

Die Responderrate bei ACQ-6 betrug in Woche 24 bei Dupilumab 300 mg alle 2 Wochen (Q2W) in der SINUS-24-Studie 56 %, bei Placebo 28 % (Odds Ratio 3,17; 95-%-KI: 1,65; 6,09). Die Ansprechrate bei ACQ-6 betrug in Woche 52 bei Dupilumab 300 mg alle 2 Wochen (Q2W) in der SINUS-52-Studie 46 %, bei Placebo 14 % (Odds Ratio 7,02; 95-%-KI: 3,10; 15,90).

Bei Patienten mit NSAID-ERD stimmten die Auswirkungen von Dupilumab auf die primären
Endpunkte NPS und NC sowie den sekundären Hauptendpunkt Lund-MacKay-Gesamt-CT-Score
(LMK) mit denen überein, die in der CRSwNP-Gesamtpopulation beobachtet wurden.

Klinische Wirksamkeit bei Prurigo nodularis (PN)

Das Entwicklungsprogramm zu Prurigo nodularis (PN) beinhaltete zwei 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Parallelgruppenstudien (PRIME und PRIME2) mit 311 Patienten ab 18 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer PN, definiert als schwerer Pruritus (WI-NRS ≥ 7 auf einer Skala von 0 bis 10) und mindestens 20 noduläre Läsionen, deren Erkrankung mit verschreibungspflichtigen topischen Therapien nicht ausreichend kontrolliert werden konnte oder wenn derartige Therapien nicht angeraten waren. PRIME und PRIME2 untersuchten neben der Wirkung von Dupilumab auf die Verbesserung des Juckreizes auch dessen Wirkung auf PN-Läsionen, den Dermatologischer-Lebensqualitäts-Index (Dermatology Life Quality Index, DLQI), die Skala zur Erfassung von Angst und Depression (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) sowie auf Hautschmerzen.

In diesen beiden Studien erhielten Patienten entweder subkutan 600 mg Dupilumab (zwei Injektionen zu je 300 mg) an Tag 1, gefolgt von 300 mg alle 2 Wochen (Q2W) für 24 Wochen oder ein entsprechendes Placebo.

In diesen Studien lag das mittlere Alter bei 49,5 Jahren und das mediane Gewicht bei 71,3 kg. 65,3 % der Patienten waren Frauen, 56,6 % Weiße, 6,1 % Schwarze und 34,1 % Asiaten. Zu Studienbeginn lag der mittlere WI-NRS-Wert bei 8,5, 66,3 % hatten 20 bis 100 Knoten (mittelschwer), 33,7 % hatten mehr als 100 Knoten (schwer), 99,7 % waren zuvor topisch behandelt worden, 12,5 % hatten zuvor systemische Corticosteroide erhalten, 20,6 % hatten zuvor systemische nichtsteroidale Immunsuppressiva erhalten und 4,5 % hatten zuvor Gabapentinoide erhalten. Zu Studienbeginn nahmen 11 % der Patienten stabile Dosen von Antidepressiva ein und wurden angewiesen, diese Arzneimittel während der Studie weiter einzunehmen. 43,4 % wiesen in ihrer Anamnese Atopie auf (definiert als atopische Dermatitis in der Anamnese, allergische Rhinitis/Rhinokonjunktivitis, Asthma oder Nahrungsmittelallergie).

Der WI-NRS-Wert besteht aus einem Einzelwert, bewertet anhand einer Skala von 0 („kein Jucken“) bis 10 („schlimmstes vorstellbares Jucken“). Teilnehmer wurden gebeten, die Intensität ihres schlimmsten Pruritus-Ereignisses (Jucken) innerhalb der letzten 24 Stunden anhand dieser Skala zu bewerten. Der IGA PN-S ist ein Instrument zur Erfassung der ungefähren Anzahl an Knoten, das eine Einteilung in fünf Schweregrade von 0 (frei) bis 4 (schwer) vornimmt.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil an Patienten mit Verbesserung (Reduktion) auf der WI-NRS um ≥ 4. Wichtige sekundäre Endpunkte waren unter anderem der Anteil an Teilnehmern mit einem IGA PN-S von 0 oder 1 (entspricht 0 bis 5 Knoten).

Die Wirksamkeitsergebnisse für PRIME und PRIME2 sind in Tabelle 28 und den Abbildungen 7 und 8 dargestellt.

Tabelle 28: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte in den Studien PRIME und PRIME2 PRIME PRIME2 Placebo Dupilumab Unterschied Placebo Dupilumab Unterschied (n = 76) 300 mg Q2W (95-%-KI) (n = 82) 300 mg Q2W (95-%-KI) (n = 75) Dupilumab (n = 78) Dupilumab vs. Placebo vs. Placebo

Anteil Patienten mit 42,7 % 42,6 % Verbesserung (Reduk- 18,4 % 60,0 % (27,76; 57,72) 19,5 % 57,7 % (29,06; 56,08) tion) auf WI-NRS um ≥ 4 Punkte gegenüber der Baseline in Woche 24 (primärer Endpunkt in PRIME)b

PRIME PRIME2 Placebo Dupilumab Unterschied Placebo Dupilumab Unterschied (n = 76) 300 mg Q2W (95-%-KI) (n = 82) 300 mg Q2W (95-%-KI) (n = 75) Dupilumab (n = 78) Dupilumab vs. Placebo vs. Placebo

Anteil Patienten mit 29,2 % 16,8 % Verbesserung (Reduk- 15,8 %a 44,0 %a (14,49; 43,81)a 22,0 % 37,2 % (2,34; 31,16) tion) auf WI-NRS um ≥ 4 Punkte gegenüber der Baseline in Woche 12 (primärer Endpunkt in PRIME2)b Anteil Patienten mit 28,3 % 30,8 % IGA PN-S von 0 oder 1 18,4 % 48,0 % (13,41; 43,16) 15,9 % 44,9 % (16,37; 45,22) in Woche 24b Anteil Patienten mit 29,6 % 25,5 % Verbesserung (Reduk- 9,2 % 38,7 % (16,42; 42,81) 8,5 % 32,1 % (13,09; 37,86) tion) sowohl auf WI-NRS um ≥ 4 Punkte gegenüber der Baseline in Woche 24 als auch im IGA PN-S von 0 oder 1 in Woche 24b Veränderung in % –22,22 (5,74) –48,89 (5,61) –26,67 –36,18 (6,21) –59,34 (6,39) –23,16 gegenüber der Baseline (–38,44; –14,90) (–33,81; –12,51) auf WI-NRS in Woche 24 (SE) Veränderung gegenüber –5,77 (1,05) –11,97 (1,02) –6,19 –6,77 (1,18) –13,16 (1,21) –6,39 der Baseline im DLQI (–8,34; –4,05) (–8,42; –4,36) in Woche 24 (SE) Veränderung gegenüber –2,16 (0,44) –4,33 (0,43) –2,17 –2,74 (0,51) –4,35 (0,53) –1,61 der Baseline auf (–3,07; –1,28) (–2,49; –0,73) Hautschmerz-NRS in Woche 24 (SE)c Veränderung gegenüber –2,02 (0,94) –4,62 (0,93) –2,60 –2,59 (1,03) –5,55 (1,06) –2,96 der Baseline auf HADS (–4,52; –0,67) (–4,73; –1,19) in Woche 24 (SE)c a Nicht für multiples Testen in PRIME korrigiert.

b Patienten, die zuvor eine Rescue-Therapie erhalten hatten oder bei denen Daten fehlten, wurden als
Non-Responder eingestuft.

c Daten von Patienten, die zuvor eine Rescue-Therapie erhalten hatten oder die Studie aufgrund fehlender Wirksamkeit abbrachen, wurden vervollständigt, indem der schlechteste Wert als Ersatzwert verwendet wurde (worst observation carried forward); andere fehlende Daten wurden mittels multipler Imputation vervollständigt.

SE = sekundärer Endpunkt

Eine einsetzende Wirkung in Form einer Veränderung gegenüber der Baseline auf der WI-NRS,
definiert als erster Zeitpunkt, an dem der Unterschied im wöchentlichen Mittelwert des täglich
bestimmten WI-NRS-Werts im Vergleich zu Placebo signifikant wurde und blieb (nominaler
p-Wert < 0,05), wurde bereits in Woche 3 in PRIME (Abbildung 7a) und in Woche 4 in PRIME2
(Abbildung 7b) beobachtet.

Abbildung 7: Mittlere prozentuale LS-Veränderung gegenüber der Baseline auf der WI-NRS in PRIME und PRIME2 bis Woche 24

Abb. 7a: PRIME Abb. 7b: PRIME2

Bei einem größeren Anteil der Patienten in der Dupilumab-Gruppe kam es im Vergleich zur Placebo-Gruppe auf der WI-NRS zu Verbesserungen um ≥ 4 Punkte gegenüber der Baseline in den Wochen 4 und 11 in PRIME (Abbildung 8a, nominaler p-Wert < 0,007) bzw. PRIME2 (Abbildung 8b, nominaler p-Wert < 0,013), und dieser Unterschied blieb während des Behandlungszeitraums signifikant.

Abbildung 8: Anteil der Patienten mit Verbesserungen um ≥ 4 auf der WI-NRS im Zeitverlauf in PRIME and PRIME2

Abb. 8a: PRIME Abb. 8b: PRIME2

In PRIME und PRIME2 stimmten die Behandlungseffekte in den Untergruppen (Alter, Geschlecht,
mit oder ohne Atopie in der Anamnese sowie Hintergrundbehandlung, einschließlich
Immunsuppressiva) mit den Ergebnissen in der Gesamtstudienpopulation überein.

Nach Beendigung der 24-wöchigen Behandlung gab es innerhalb des 12-wöchigen
Nachbeobachtungszeitraums Hinweise auf ein Wiederauftreten von Anzeichen und Symptomen.

Klinische Wirksamkeit bei eosinophiler Ösophagitis (EoE)

Erwachsene und Jugendliche (12 bis 17 Jahre) mit eosinophiler Ösophagitis Das Entwicklungsprogramm zu eosinophiler Ösophagitis (EoE) beinhaltete einen dreiteiligen Prüfplan über bis zu 52 Wochen (TREET), bestehend aus zwei separat randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten 24-wöchigen Parallelgruppen-Behandlungsstudien (TREET Teil A und TREET Teil B), gefolgt von einer 28-wöchigen Verlängerungsstudie mit aktiver Behandlung (TREET Teil C) bei Erwachsenen und Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren, wobei Patienten < 40 kg ausgeschlossen waren. In den TREET Teilen A und B musste bei allen eingeschlossenen Patienten zuvor eine konventionelle medikamentöse Therapie (Protonenpumpenhemmer) versagt haben. 74 % waren vor Studienaufnahme mit einer anderen konventionellen medikamentösen Therapie (orale topische Corticosteroide) behandelt worden. In TREET Teil B waren 49 % der mit oralen topischen Corticosteroiden behandelten Patienten unzureichend therapiert, haben diese nicht vertragen oder diese waren kontraindiziert. In beiden Teilen mussten Patienten nach einer mindestens 8-wöchigen Behandlung mit einem hochdosierten Protonenpumpenhemmer (PPI) entweder vor oder während des Screeningzeitraums mindestens 15 intraepitheliale Eosinophile pro hochauflösendem Gesichtsfeld (eos/hpf) und einen Score im Dysphagie-Symptom-Fragebogen (Dysphagia Symptom Questionnaire, DSQ) von ≥ 10 auf einer Skala von 0 bis 84 aufweisen. Patienten wurden stratifiziert anhand ihres Alters zum Zeitpunkt des Screenings (12 bis 17 Jahre oder 18 Jahre und älter) und der Anwendung von PPI zum Zeitpunkt der Randomisierung. TREET Teil A wurde zuerst durchgeführt. Mit TREET Teil B wurde begonnen, nachdem die Aufnahme in TREET Teil A abgeschlossen war. Patienten, welche den 24-wöchigen, doppelblinden Behandlungszeitraum in Teil A oder B durchlaufen hatten, erhielten die Möglichkeit, an einer 28-wöchigen Verlängerungsstudie (TREET Teil C) mit aktiver Behandlung teilzunehmen.

In Teil A wurden insgesamt 81 Patienten, 61 Erwachsene und 20 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren, randomisiert und erhielten entweder 300 mg Dupilumab wöchentlich (n = 42) oder Placebo (n = 39). In Teil B wurden insgesamt 240 Patienten, 161 Erwachsene und 79 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren, randomisiert und erhielten entweder 300 mg Dupilumab wöchentlich (n = 80), 300 mg Dupilumab jede zweite Woche (n = 81; das Dosierungsschema mit 300 mg alle zwei Wochen ist nicht für EoE zugelassen) oder Placebo (n = 79). In Teil C erhielten alle Patienten, die zuvor an Teil A teilgenommen hatten, 300 mg Dupilumab (n = 77) wöchentlich. In Teil C erhielten 111 Patienten, die zuvor an Teil B teilgenommen hatten, 300 mg Dupilumab wöchentlich. Es lag im Ermessen des Prüfarztes, Notfallmedikation mit systemischen und/oder oralen topischen Corticosteroiden oder eine Notfall-Ösophagusdilation während der Studie zu veranlassen.

In Teil A hatten insgesamt 74,1 % der Patienten vor Studieneinschluss zur Behandlung der EoE orale topische Corticosteroide angewendet und bei 43,2 % war vor Studieneinschluss eine Ösophagusdilation durchgeführt worden. In Teil B hatten insgesamt 73,3 % der Patienten vor Studieneinschluss zur Behandlung der EoE orale topische Corticosteroide angewendet und bei 35,4 % war vor Studieneinschluss eine Ösophagusdilation durchgeführt worden.

Die koprimären Wirksamkeitsendpunkte in beiden Studien waren der Anteil der Patienten mit erreichter histologischer Remission, definiert als maximaler ösophagealer, intraepithelialer Eosinophilen-Wert von ≤ 6 eos/hpf in Woche 24, sowie die absolute Veränderung des patientenberichteten DSQ-Scores zwischen Baseline und Woche 24. Sekundäre Endpunkte waren unter anderem die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert der folgenden Parameter: prozentuale Veränderung des maximalen ösophagealen, intraepithelialen Eosinophilen-Werts (eos/hpf), absolute Veränderung des mittleren Schweregrades (Grade) EoE-typischer histologischer Merkmale gemäß EoEHSS (Eosinophilic Esophagitis Histology Scoring System), absolute Veränderung des mittleren Ausmaßes (Stage) gemäß EoEHSS, absolute Veränderung des endoskopischen Referenzwerts bei EoE (Endoscopic Reference Score, EoE-EREFS) sowie Anteil der Patienten, die einen maximalen ösophagealen, intraepithelialen Eosinophilen-Wert von < 15 eos/hpf erreichen.

Die demografischen Angaben und Baseline-Charakteristika für TREET Teile A und B sind in
Tabelle 29 dargestellt.

Tabelle 29: Demografische Angaben und Baseline-Charakteristika (TREET Teile A und B) Parameter TREET Teil A TREET Teil B (n = 81) (n = 240)

Alter (Jahre), Mittelwert (SD) 31,5 (14,3) 28,1 (13,1)
% Männlich 60,5 63,8
% Weiß 96,3 90,4
Gewicht (kg), Mittelwert (SD) 77,8 (21,0) 76,2 (20,6)
BMI (kg/m2), Mittelwert (SD) 26,1 (6,3) 25,7 (6,2)
Dauer der EoE (Jahre), Mittelwert (SD) 5,01 (4,3) 5,57 (4,8)
Vorherige Einnahme orale topische Corticosteroide (%) 74,1 73,3

Parameter TREET Teil A TREET Teil B (n = 81) (n = 240)

Vorherige Ösophagusdilation (%) 43,2 35,4
PPI-Anwendung bei Randomisierung (%) 67,9 72,5
Eliminationsdiät bei Screening (%) 40,7 37,1
DSQ (0-84a), Mittelwert (SD) 33,6 (12,4) 36,7 (11,2)
Maximaler ösophagealer, intraepithelialer EOS-Wert 89,3 (48,3) 87,1 (45,8)
aus 3 Bereichen, Mittelwert (SD)
Mittlerer ösophagealer, intraepithelialer EOS-Wert 64,3 (37,6) 60,5 (32,9)
aus 3 Bereichen, Mittelwert (SD)
EoEHSS-Schweregrad (Grade Score) [0-3a], Mittelwert 1,3 (0,4) 1,3 (0,4)
(SD)
EoEHSS-Ausmaß (Stage Score) [0-3a], Mittelwert (SD) 1,3 (0,4) 1,3 (0,3)
EREFS-Gesamtscore [0-18a], Mittelwert (SD) 6,3 (2,8) 7,2 (3,2)
a Höhere Scores weisen auf eine stärkere Ausprägung der Erkrankung hin.

SD = Standardabweichung

Die Ergebnisse von TREET Teile A und B werden in Tabelle 30 dargestellt.

Tabelle 30: Wirksamkeitsergebnisse von Dupilumab in Woche 24 bei Patienten ab 12 Jahren mit EoE (TREET Teile A und B) TREET Teil A TREET Teil B Dupilumab Placebo Unterschied vs. Dupilumab Placebo Unterschied vs. 300 mg QW Placebo 300 mg QW Placebo (95-%-KI)d (95-%-KI)d n = 42 n = 39 n = 80 n = 79 Koprimäre Endpunkte

Anteil Patienten mit erreichter histologischer Remission 25 2 55,3 47 5 53,5 (maximaler ösophagealer, (59,5) (5,1) (39,58; 71,04) (58,8) (6,3) (41,20; 65,79) intraepithelialer Eosinophilen-Wert ≤ 6 eos/hpf), n (%) Absolute Veränderung gegenüber Ausgangswert im –21,92 –9,60 –12,32 –23,78 –13,86 –9,92 DSQ-Score (0-84a), (2,53) (2,79) (–19,11; –5,54) (1,86) (1,91) (–14,81; –5,02) mittlerer LS-Unterschied (SE)

Sekundäre Endpunkte

Prozentuale Veränderung des maximalen ösophagealen, 71,24 -2,98 68,26 80,24 8,38 88,62 intraepithelialen Eosinophilen- – – – – (6,95) (7,60) (–86,90; -49,62) (8,34) (10,09) (–112,19; 65,05) Werts gegenüber Ausgangswert, mittlerer LS-Unterschied (SE) Absolute Veränderung des mittleren Schweregrades (Grade 0,76 0,00 0,76 0,83 0,15 0,682 Score) des EoEHSS (0-3b) – – – – – – (0,06) (0,06) (-0,91; -0,61) (0,04) (0,05) (–0,79; –0,57) gegenüber Ausgangswert, mittlerer LS-Unterschied (SE) Absolute Veränderung des mittleren Ausmaßes (Stage 0,75 0,01 0,74 0,80 0,13 0,672 Score) des EoEHSS (0-3b) – – – – – – (0,06) (0,06) (–0,88; –0,60) (0,04) (0,04) (–0,78; –0,57) gegenüber Ausgangswert, mittlerer LS-Unterschied (SE) Absolute Veränderung des –3,2 –0,3 –2,9 –4,5 –0,6 –3,8 (0,41) (0,41) (–3,91; –1,84) (0,36) (0,38) (–4,77; –2,93)

TREET Teil A TREET Teil B Dupilumab Placebo Unterschied vs. Dupilumab Placebo Unterschied vs. 300 mg QW Placebo 300 mg QW Placebo (95-%-KI)d (95-%-KI)d n = 42 n = 39 n = 80 n = 79

EoE-EREFS (0-18c) gegenüber Ausgangswert, mittlerer LS-Unterschied (SE) Anteil der Patienten, die einen maximalen ösophagealen, 27 3 57 66 6 74,9 intraepithelialen Eosinophilen- (64,3) (7,7) (41,69; 73,33) (82,5) (7,6) (64,25; 85,5) Wert von < 15 eos/hpf erreichen, n (%) SE = Standard Error [Standardfehler] a Über 2 Wochen erhobene DSQ-Gesamtscores reichen von 0 bis 84; höhere Scores weisen auf erhöhte Häufigkeit und Schwere von Dysphagie hin.

b EoEHSS-Scores reichen von 0 bis 3; höhere Scores weisen auf größere Schwere und größeres Ausmaß von
histologischen Anomalien hin.

c EoE-EREFS-Gesamtscores reichen von 0 bis 18; höhere Scores weisen auf schwerwiegendere endoskopische Befunde hinsichtlich Entzündungs- und Umbauvorgängen hin.

d Mittlerer LS-Unterschied für kontinuierliche Endpunkte und absoluter Unterschied im Ausmaß der
kategoriespezifischen Endpunkte

Die Wirksamkeitsergebnisse der koprimären und wichtigsten sekundären Endpunkte in der Subgruppe, die zuvor orale topische Corticosteroide eingenommen hatte, und bei Patienten, bei denen orale topische Corticosteroide zu einer unzureichenden Kontrolle oder Unverträglichkeit führten oder kontraindiziert waren, waren in der Gesamtpopulation konsistent.

In den Teilen A und B erreichte im Vergleich zu Placebo ein größerer Anteil an Patienten, denen
randomisiert Dupilumab zugewiesen worden war, eine histologische Remission (maximaler
ösophagealer, intraepithelialer Eosinophilen-Wert von ≤ 6 eos/hpf). Der Anteil an Patienten mit
histologischer Remission nach 24-wöchiger Behandlung in Teil A und B blieb in Teil C über
52 Wochen erhalten. Ebenso blieben andere histologische und endoskopische Verbesserungen über
52 Wochen hinweg erhalten.

Die Behandlung mit Dupilumab führte im Vergleich zu Placebo bereits nach 4 Wochen auch zu einer signifikanten Verbesserung der mittleren LS-Veränderung des DSQ-Scores und blieb bis Woche 24 erhalten. Die Wirksamkeit in Teil C war vergleichbar mit den in den Teilen A und B beobachteten Ergebnissen, mit einer kontinuierlichen Verbesserung im DSQ bis Woche 52 (TREET Teile A und C, Abbildung 9, und TREET Teile B und C, Abbildung 10).

Abbildung 9: Mittlere LS-Veränderung gegenüber Ausgangswert des DSQ-Scores im
Zeitverlauf bei Patienten ab 12 Jahren mit eosinophiler Ösophagitis (TREET Teile A und C)

Abbildung 10: Mittlere Veränderung gegenüber Ausgangswert des DSQ-Scores im Zeitverlauf bei Patienten ab 12 Jahren mit eosinophiler Ösophagitis (TREET Teile B und C)

In Übereinstimmung mit der Verbesserung des DSQ-Gesamtscores in TREET Teile A und B wurden im Vergleich zu Placebo in Woche 24 nominal signifikante Verbesserungen bei mit Dysphagie in Zusammenhang stehendem Schmerz (DSQ-Schmerzscore), bei gesundheitsbezogener Lebensqualität (QoL) (EoE-IQ) sowie der Häufigkeit anderer, nicht mit Dysphagie im Zusammenhang stehenden Symptome (EoE-SQ) beobachtet.

Kinder von 1 bis 11 Jahren mit eosinophiler Ösophagitis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilumab wurden bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 11 Jahren mit EoE in einer zweiteiligen Studie über bis zu 52 Wochen (EoE KIDS Teil A und Teil B) untersucht. Bei allen eingeschlossenen Patienten musste zuvor eine konventionelle medikamentöse Therapie (Protonenpumpenhemmer) versagt haben, 77,5 % waren vor Studienaufnahme mit einer anderen konventionellen medikamentösen Therapie (orale topische Corticosteroide) behandelt worden und 53,5 % der Patienten waren unzureichend therapiert, haben orale topische Corticosteroide nicht vertragen oder diese waren kontraindiziert. Geeignete Patienten hatten trotz Behandlung mit einem Protonenpumpeninhibitor vor oder während des Screeningzeitraums mindestens 15 intraepitheliale Eosinophile pro hochauflösendem Gesichtsfeld (eos/hpf) und eine Vorgeschichte mit EoE-Anzeichen und -Symptomen. KIDS Teil A war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, placebokontrollierte 16-wöchige Parallelgruppenstudie. KIDS Teil B war eine aktive Verlängerungsstudie zur Untersuchung der Dupilumab-Behandlungsschemata über weitere 36 Wochen.

In KIDS Teil A wurde Dupilumab bei auf dem Körpergewicht basierenden Dosierungsschemata gegen ein entsprechendes Placebo untersucht [≥ 5 bis < 15 kg (100 mg Q2W), ≥ 15 bis < 30 kg (200 mg Q2W) und ≥ 30 bis < 60 kg (300 mg Q2W)]. Die empfohlene Dosierung für Kinder von 1 bis 11 Jahren mit einem Körpergewicht ≥ 40 kg (300 mg QW) wurde, basierend auf einem populationsbezogenen pharmakokinetischen Modell, entsprechend der Exposition bei Erwachsenen und Jugendlichen von 12 bis 17 Jahren mit EoE ausgewählt, die 300 mg wöchentlich (QW) erhalten hatten und bei denen eine histologische und symptomatische Wirksamkeit beobachtet wurde (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Insgesamt wurden 71 Patienten in Teil A eingeschlossen. Das mittlere Alter betrug 7 Jahre (Spanne von 1 bis 11 Jahren), das mediane Gewicht betrug 24,8 kg, 74,6 % der Patienten waren männlich, 87,3 % waren weiß, 9,9 % schwarz und 1,4 % asiatisch. Insgesamt 55 Patienten aus Teil A haben an Teil B teilgenommen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in Teil A war der Anteil der Patienten mit erreichter histologischer Remission, definiert als maximaler ösophagealer, intraepithelialer Eosinophilen-Wert von ≤ 6 eos/hpf in Woche 16. Sekundäre Endpunkte waren unter anderem der Anteil der Patienten, die einen maximalen ösophagealen, intraepithelialen Eosinophilen-Wert von < 15 eos/hpf erreichten sowie die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert der folgenden Parameter: maximaler ösophagealer, intraepithelialer Eosinophilen-Wert (eos/hps), absolute Veränderung des mittleren Schweregrades (Grade) EoE-typischer histologischer Merkmale gemäß EoEHSS (Eosinophilic Esophagitis Histology Scoring System), absolute Veränderung des mittleren Ausmaßes (Stage) gemäß EoEHSS, absolute Veränderung des endoskopischen Referenzwerts bei EoE (Endoscopic Reference Score, EoE-EREFS). Die Wirkung auf die Anzeichen von EoE wurde anhand von durch Beobachter berichteten Endpunkten (Observer Reported Outcomes, ObsRO) erhoben; das Pediatric Eosinophilic Esophagitis Sign/Symptom Questionnaire – Caregiver (PESQ-C) bewertete den Anteil der Tage mit einem oder mehreren EoE-Anzeichen und der Pediatric Eosinophilic Esophagitis Symptom Score (PEESS) bewertete die Häufigkeit und Schwere der EoE-Anzeichen.

Die Wirksamkeitsergebnisse für KIDS Teil A sind in Tabelle 31 dargestellt und nachfolgend
beschrieben.

Tabelle 31: Wirksamkeitsergebnisse von Dupilumab in Woche 16 bei Patienten von 1 bis 11 Jahren mit EoE (Studie EoE KIDS Teil A)

Dupilumaba Placebo Unterschied vs. N = 37 N = 34 Placebo (95-%-KI) Primärer Endpunkt

Anteil Patienten mit erreichter histologischer 25 1 64,5 Remission (maximaler ösophagealer, intra- (67,6) (2,9) (48,19, 80,85) epithelialer Eosinophilen-Wert ≤ 6 eos/hpf), n (%)b

Sekundäre Endpunkte

Anteil Patienten mit maximalem ösophagealem, 31 1 81 intraepithelialem Eosinophilen-Wert < 15 eos/hpf, (83,8) (2,9) (68,07, 94,10) n (%)b Prozentuale Veränderung des maximalen –86,09 20,98 –107,07 ösophagealen, intraepithelialen Eosinophilen-Werts (11,84) (12,23) (–139,25, –74,90) (eos/hpf) gegenüber Baseline, LS-Mittelwert (SE)c Absolute Veränderung des mittleren Schweregrades –0,879 0,023 –0,902 (Grade Score) (0-3d) des Histology Scoring System (EoEHSS) gegenüber Baseline, LS-Mittelwert (SE) (0,05) (0,05) (–1,03, –0,77)

Absolute Veränderung des mittleren Ausmaßes –0,835 0,048 –0,883 (Stage Score) (0-3d) des EoEHSS gegenüber Baseline, LS-Mittelwert (SE) (0,05) (0,05) (–1,01, –0,76)

Absolute Veränderung des EoE Endoscopic –3,5 0,3 –3,8 Reference Score (EoE EREFS) (0-18e) gegenüber Baseline, LS-Mittelwert (SE) (0,42) (0,45) (–4,94, –2,63)

SE = Standard Error [Standardfehler]
a Dupixent wurde in nach dem Körpergewicht abgestuften Dosierungen untersucht: ≥ 5 bis < 15 kg (100 mg
Q2W), ≥ 15 bis < 30 kg (200 mg Q2W) und ≥ 30 bis < 60 kg (300 mg Q2W).

b Für die histologische Remission wurde die prozentuale Differenz mittels der Mantel-Haenszel-Methode
berechnet, adjustiert nach der Gewichtsgruppe zu Baseline (≥ 5 bis < 15 kg, ≥ 15 bis < 30 kg und ≥ 30 bis
< 60 kg).

c Der Unterschied in der absoluten oder prozentualen Veränderung wurde berechnet anhand eines ANCOVA-
Modells mit der Veränderung gegenüber Baseline als Kovariate und der Behandlung sowie der Strata
Gewichtsgruppe zu Baseline (≥ 5 bis < 15 kg, ≥ 15 bis < 30 kg und ≥ 30 bis < 60 kg) als fixe Faktoren.

d EoEHSS-Scores reichen von 0 bis 3; höhere Scores weisen auf größere Schwere und größeres Ausmaß von
histologischen Anomalien hin.

e EoE-EREFS-Gesamtscores reichen von 0 bis 18; höhere Scores weisen auf schwerwiegendere endoskopische Befunde hinsichtlich Entzündungs- und Umbauvorgängen hin.

In der Studie EoE KIDS Teil A erreichte im Vergleich zu Placebo ein größerer Anteil der auf
Dupilumab randomisierten Patienten eine histologische Remission (maximaler ösophagealer,
intraepithelialer Eosinophilen-Wert ≤ 6 eos/hpf). Der Anteil an Patienten mit histologischer
Remission, der nach 16 Wochen Behandlung in Teil A beobachtet wurde, blieb in Teil B über
52 Wochen erhalten.

Eine numerische Verbesserung des Anteils der Tage mit einem oder mehreren EoE-Anzeichen
(PESQ-C) wurde nach 16-wöchiger Behandlung mit Dupilumab in Teil A beobachtet und blieb in
Teil B über 52 Wochen hinweg erhalten.

Eine nominal signifikante Verbesserung der Häufigkeit und Schwere der EoE-Anzeichen (PEESS,
Caregiver Version) wurde nach 16-wöchiger Behandlung in Teil A beobachtet. In Teil B wurde
PEESS (Caregiver Version) nicht gemessen.

Klinische Wirksamkeit bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD)

Das Entwicklungsprogramm zu COPD beinhaltete zwei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Parallelgruppenstudien (BOREAS und NOTUS) mit 52-wöchiger Behandlungsdauer, in die insgesamt 1 874 erwachsene Patienten mit COPD eingeschlossen wurden, um Dupilumab als Add-on-Erhaltungstherapie zu untersuchen.

In beide Studien wurden Patienten mit einer Diagnose von COPD mit mittelschwerer bis schwerer Einschränkung der Lungenfunktion (FEV1/FVC-Quotient nach Gabe eines Bronchodilatators < 0,7 und FEV1 nach Gabe eines Bronchodilatators von 30 % bis 70 % des vorhergesagten Wertes), chronischem produktivem Husten über mindestens 3 Monate im vorherigen Jahr und einer minimalen Eosinophilenzahl im Blut von 300 Zellen/µl bei Screening eingeschlossen. Die Patienten waren nicht ausreichend therapiert bei einem Dyspnoe-Score des Medical Research Council (MRC) ≥ 2 (Skala 0-4) und mindestens zwei mittelschweren Exazerbationen oder einer schweren Exazerbation im vorherigen Jahr trotz Behandlung mit einer Dreifach-Erhaltungstherapie, bestehend aus einem langwirksamen Muskarinantagonisten (LAMA), einem langwirksamen Beta-Agonisten (LABA) und einem inhalativen Corticosteroid (ICS). War ICS nicht angebracht, durften die Patienten eine Erhaltungstherapie mit einem LAMA und LABA erhalten. Exazerbationen wurden als mittelschwer definiert, wenn eine Behandlung mit systemischen Corticosteroiden und/oder Antibiotika erforderlich war, oder als schwer, wenn sie zu einer Krankenhauseinweisung oder einer Beobachtung für mehr als 24 Stunden in einer Notaufnahme oder Notfalleinrichtung führten.

In beiden Studien wurden die Patienten randomisiert und erhielten über 52 Wochen Dupilumab 300 mg alle zwei Wochen (Q2W) oder Placebo zusätzlich zu ihrer Hintergrund-Erhaltungstherapie.

In beiden Studien war der primäre Endpunkt die annualisierte Rate von mittelschweren oder schweren COPD-Exazerbationen während des 52-wöchigen Behandlungszeitraums. Die sekundären Endpunkte umfassten die Veränderung des FEV1 vor Bronchodilatation gegenüber Baseline in der Gesamtpopulation und in der Untergruppe der Patienten mit FeNO ≥ 20 ppb bei Baseline in Woche 12 und Woche 52, die Veränderung gegenüber Baseline im St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ)-Gesamtscore in Woche 52 und die annualisierte Rate mittelschwerer oder schwerer COPD-Exazerbationen in der Untergruppe der Patienten mit FeNO ≥ 20 ppb bei Baseline während des 52-wöchigen Behandlungszeitraums.

Die demografischen Angaben und Baseline-Charakteristika von BOREAS und NOTUS sind in
Tabelle 32 dargestellt.

Tabelle 32: Demografische Angaben und Baseline-Charakteristika (BOREAS und NOTUS)

Parameter BOREAS NOTUS (n = 939) (n = 935)

Mittleres Alter (Jahre) (± SD) 65,1 (8,1) 65,0 (8,3)

Männlich (%) 66,0 67,6 Weiß (%)c 84,1 89,6

Mittlere Raucherhistorie (Packungsjahre) (± SD) 40,48 (23,35) 40,3 (27,2)
Aktive Raucher (%) 30 29,5
Emphysem (%) 32,6 30,4
Mittlere COPD-Dauer (Jahre) (± SD) 8,8 (6,0) 9,3 (6,4)
Mittlere Anzahl mittelschwerera oder schwererb 2,3 (1,0) 2,1 (0,9)
Exazerbationen im vorherigen Jahr (± SD)
Mittlere Anzahl schwerer Exazerbationenb im 0,3 (0,7) 0,3 (0,6)
vorherigen Jahr (± SD)
Hintergrund-COPD-Medikation bei 97,6 98,8
Randomisierung: ICS/LAMA/LABA (%)

Parameter BOREAS NOTUS (n = 939) (n = 935)

Mittlerer FEV1/FVC-Quotient nach 0,49 (0,12) 0,50 (0,12)
Bronchodilatation (± SD)
Mittlerer FEV1-Wert (l) vor Bronchodilatation 1,30 (0,46) 1,36 (0,50)
(± SD)
Mittlerer FEV1-Wert (l) nach Bronchodilatation 1,40 (0,47) 1,45 (0,49)
(± SD)
Mittlerer Prozentsatz des vorhergesagten FEV1 50,6 (13,1) 50,1 (12,6)
nach Bronchodilatation (%) (± SD)
Mittlerer Prozentsatz des vorhergesagten FEV1 467 (49,7) 478 (51,3)
nach Bronchodilatation < 50 % (%) (± SD)
Mittlerer SGRQ-Gesamtscore (± SD) 48,42 (17,42) 51,5 (17,0)

Mittlerer E-RS-COPD [Gesamtscore] (± SD) 12,9 (7,1) 13,3 (7,0)

Mittlerer BODE-Index-Score (± SD) 4,06 (1,66) 4,0 (1,6)

Mittlerer FeNO-Wert ppb (± SD) 24,3 (22,4) 24,6 (26,0)

Mittlere Eosinophilenzahl im Blut bei Baseline 401 (298) 407 (336) (Zellen/µl) (± SD) Mediane Eosinophilenzahl im Blut bei Baseline 340 (240-460) 330 (220-460) (Zellen/µl) (Q1-Q3) ICS = inhalatives Corticosteroid; LAMA = langwirksamer Muskarinantagonist; LABA = langwirksamer Beta-Agonist; FEV1 = Einsekundenkapazität; FVC = forcierte Vitalkapazität; FeNO = fraktioniertes exhaliertes Stickstoffmonoxid; BODE = Body Mass Index, Airflow Obstruction, Dyspnea, and Exercise Capacity a Exazerbationen, die mit systemischen Corticosteroiden und/oder Antibiotika behandelt wurden b Exazerbationen, die zu einer Krankenhauseinweisung oder Beobachtung für mehr als 24 Stunden in einer Notaufnahme oder Notfalleinrichtung führten c In der BOREAS-Studie waren 0,5 % der Teilnehmer Schwarze und 14,3 % waren Asiaten. In der NOTUS-Studie waren 1,3 % der Teilnehmer Schwarze und 1,1 % waren Asiaten

Exazerbationen In beiden Studien zeigte Dupilumab im Vergleich zu Placebo bei zusätzlicher Gabe zur Hintergrund-Erhaltungstherapie eine statistisch signifikante Senkung der annualisierten Rate mittelschwerer und schwerer COPD-Exazerbationen (siehe Tabelle 33).

a Exazerbationen, die mit systemischen Corticosteroiden und/oder Antibiotika behandelt wurden
b Exazerbationen, die zu einer Krankenhauseinweisung oder Beobachtung für > 24 Stunden in einer
Notaufnahme/Notfalleinrichtung oder zum Tod führten
c p-Wert = 0,0005
d p-Wert = 0,0002
e Die Analyse der Komponenten des primären Endpunktes war nicht für multiples Testen korrigiert.

In beiden Studien war die über 52 Wochen beobachtete kumulierte mittlere Anzahl mittelschwerer
oder schwerer Exazerbationen bei mit Dupilumab behandelten Patienten geringer als bei Patienten
unter Placebo (siehe Abbildungen 11a und 11b).

Abbildung 11: Kumulierte mittlere Anzahl mittelschwerer oder schwerer Exazerbationen über 52 Wochen in den Studien BOREAS und NOTUS

Abbildung 11a: BOREAS Abbildung 11b: NOTUS

Bei Patienten, die Dupilumab erhielten, war im Vergleich zu Placebo der Zeitraum bis zur ersten mittelschweren oder schweren COPD-Exazerbation in den Studien BOREAS (HR: 0,803; 95-%-KI: 0,658, 0,980) und NOTUS (HR: 0,71; 95-%-KI: 0,57, 0,889) länger.

In der Subgruppenanalyse von Patienten mit einem höheren FeNO (≥ 20 ppb) bei Baseline reduzierte die Behandlung mit Dupilumab die annualisierte Rate mittelschwerer oder schwerer COPD-Exazerbationen über 52 Wochen im Vergleich zu Placebo in der BOREAS-Studie (n = 383) statistisch signifikant (RR: 0,625; 95-%-KI: 0,45, 0,869; p = 0,005). In der NOTUS-Studie zeigte die Behandlung mit Dupilumab eine nominal signifikante Reduktion der annualisierten Rate mittelschwerer oder schwerer COPD-Exazerbationen in der Subgruppe der Patienten mit einem höheren FeNO (≥ 20 ppb) bei Baseline (n = 355) im Vergleich zu Placebo (RR: 0,471; 95-%-KI: 0,328, 0,675; p < 0,0001).

In allen vordefinierten Untergruppen, einschließlich Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft, Raucherstatus, Eosinophilenzahl im Blut, Anzahl der Exazerbationen im vorherigen Jahr (≤ 2, 3 und ≥ 4), hochdosiertes ICS bei Baseline und prozentualer Anteil des vorhergesagten FEV1 nach Bronchodilatation bei Baseline (< 50 %, ≥ 50 %), wurde eine Reduktion der annualisierten Rate mittelschwerer oder schwerer Exazerbationen beobachtet. Bei Patienten mit Emphysem stimmte die Reduktion der Rate mittelschwerer oder schwerer Exazerbationen mit der Gesamtpopulation überein. Lungenfunktion

In beiden Studien zeigte Dupilumab bei zusätzlicher Gabe zur Hintergrund-Erhaltungstherapie eine
statistisch signifikante Verbesserung des FEV1 vor Bronchodilatation in Woche 12 und 52 im
Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 34). Bei mit Dupilumab behandelten Patienten wurden im
Vergleich zu Placebo bereits in Woche 2 (BOREAS) (erste Beurteilung) und Woche 4 (NOTUS)
größere Verbesserungen der Lungenfunktion (mittlere LS-Veränderung des FEV1 vor
Bronchodilatation gegenüber Baseline) beobachtet und blieben bis Woche 52 erhalten (siehe
Abbildungen 12a und 12b).

In der BOREAS-Studie wurden bei Behandlung mit Dupilumab im Vergleich zu Placebo schnelle Verbesserungen des FEV1 nach Bronchodilatation, des FEV1/FVC-Quotienten nach Bronchodilatation und der FVC vor Bronchodilatation bereits in Woche 2 (erste Beurteilung) beobachtet und bis Woche 52 beibehalten. In der NOTUS-Studie wurden bei Behandlung mit Dupilumab im Vergleich zu Placebo schnelle Verbesserungen des FEV1 nach Bronchodilatation und des FEV1/FVC-Quotienten nach Bronchodilatation bereits in Woche 8 bzw. Woche 2 beobachtet und blieben bis Woche 52 erhalten.

Tabelle 34: Mittlere Veränderung der Lungenfunktions-Endpunkte gegenüber Baseline in den Studien BOREAS und NOTUS

BOREAS NOTUS Dupilumab Placebo Differenz Dupilumab Placebo Differenz (n = 468) (n = 471) (95-%-KI) (n = 470) (n = 465) (95-%-KI) Dupilumab Dupilumab vs. Placebo vs. Placebo

Mittlere LS-Veränderung 0,160 0,077 0,083 0,139 0,057 0,082 des FEV1 vor (0,018) (0,018) (0,042 bis (0,017) (0,017) (0,040 bis Bronchodilatation 0,125)a 0,124)f gegenüber Baseline in Woche 12 (SE) Mittlere LS-Veränderung 0,153 0,070 0,083 0,115 0,054 0,062 des FEV1 vor (0,019) (0,019) (0,038 bis (0,021) (0,020) (0,011 bis Bronchodilatation 0,128)b 0,113)g gegenüber Baseline in Woche 52 (SE)k Mittlere LS-Veränderung 0,156 0,084 0,072 0,136 0,064 0,072 des FEV1 nach (0,018) (0,018) (0,030 to (0,020) (0,020) (0,023 bis Bronchodilatation 0,115)c 0,121)h gegenüber Baseline in Woche 12 (SE) Mittlere LS-Veränderung 0,037 0,023 0,014 0,030 0,013 0,017 des FEV1/FVC-Quotienten (0,004) (0,004) (0,005 bis (0,004) (0,004) (0,006 bis nach Bronchodilatation 0,023)d 0,028)i gegenüber Baseline in Woche 12 (SE) Mittlere LS-Veränderung 0,098 0,029 0,069 0,083 0,018 0,066 des FVC vor (0,022) (0,022) (0,016 bis (0,024) (0,024) (0,005 bis Bronchodilatation 0,121)e 0,126)j gegenüber Baseline in Woche 12 (SE) LS = Least Squares [Methode der kleinsten Quadrate], SE = Standard Error [Standardfehler], FEV1 = Einsekundenkapazität; FVC = forcierte Vitalkapazität a p-Wert = 0,0001, b p-Wert = 0,0003 (alle statistisch signifikant gegenüber Placebo nach Korrektur für multiples Testen) c nominaler p-Wert = 0,0010, d nominaler p-Wert = 0,0016, e nominaler p-Wert = 0,0103 f p-Wert = 0,0001, g p-Wert = 0,0182 (alle statistisch signifikant gegenüber Placebo nach Korrektur für multiples Testen) h nominaler p-Wert = 0,0042, i nominaler p-Wert = 0,0020, j nominaler p-Wert = 0,0327 k Darstellung der Wirksamkeitsergebnisse für die mittlere Veränderung des FEV1 vor Bronchodilatation in Woche 52 gegenüber Baseline für 721 von 935 Patienten, die den 52-wöchigen Behandlungszeitraum abgeschlossen haben oder die Studie zum Zeitpunkt der Datenanalyse abgebrochen hatten.

Abbildung 12: Mittlere Veränderung des FEV1 (l) vor Bronchodilatation gegenüber Baseline in den Studien BOREAS und NOTUS über den Studienzeitrauma

Abbildung 12a: BOREAS Abbildung 12b: NOTUS

a Darstellung der Wirksamkeitsergebnisse für die mittlere Veränderung des FEV1 vor Bronchodilatation über den Studienzeitraum für 721 von 935 Patienten, die den 52-wöchigen Behandlungszeitraum abgeschlossen haben oder die Studie zum Zeitpunkt der Datenanalyse abgebrochen hatten.

In der Subgruppenanalyse der Patienten mit einem höheren FeNO (≥ 20 ppb) bei Baseline verbesserte die Behandlung mit Dupilumab in der BOREAS-Studie (n = 383) den FEV1-Wert vor Bronchodilatation gegenüber Baseline in Woche 12 statistisch signifikant (mittlere LS-Veränderung: 0,232 Dupilumab vs. 0,108 Placebo; mittlere LS-Differenz: 0,124 [95-%-KI: 0,045, 0,203]; p = 0,002) und Woche 52 (mittlere LS-Veränderung: 0,247 Dupilumab vs. 0,120 Placebo; mittlere LS-Differenz: 0,127 [95-%-KI: 0,042, 0,212]; p = 0,003) im Vergleich zu Placebo. In der NOTUS-Studie wurde eine statistisch signifikante Verbesserung gegenüber Baseline in der Subgruppe der Patienten mit einem höheren FeNO (≥ 20 ppb) bei Baseline in Woche 12 beobachtet (n = 355; mittlere LS-Veränderung: 0,221 Dupilumab vs. 0,081 Placebo; mittlere LS-Differenz: 0,141 [95-%-KI: 0,058, 0,223]; p = 0,001). Die Behandlung mit Dupilumab verbesserte in der NOTUS-Studie den FEV1-Wert vor Bronchodilatation in Woche 52 in der Subgruppe der Patienten mit höherem FeNO (≥ 20 ppb) bei Baseline im Vergleich zu Placebo (n = 264; mittlere LS-Veränderung: 0,176 Dupilumab vs. 0,095 Placebo; mittlere LS-Differenz: 0,081 [95-%-KI: –0,019, 0,181]), erreichte jedoch keine statistische Signifikanz.

Verbesserungen der Lungenfunktion, gemessen anhand des FEV1 vor Bronchodilatation, wurden in allen vordefinierten Untergruppen beobachtet, einschließlich Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft, Raucherstatus, Eosinophilenzahl im Blut, Anzahl der Exazerbationen im vorherigen Jahr (≤ 2, 3 und ≥ 4), hochdosiertes ICS bei Baseline und prozentualer Anteil des vorhergesagten FEV1 nach Bronchodilatation bei Baseline (< 50 %, ≥ 50 %). Bei Patienten mit Emphysem stimmte die Verbesserung der Lungenfunktion, gemessen anhand des FEV1 vor Bronchodilatation, mit der Gesamtpopulation überein.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

In der BOREAS-Studie wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des SGRQ-Gesamtscores bei mit Dupilumab behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo beobachtet (mittlere LS-Veränderung: –9,73 Dupilumab vs. –6,37 Placebo; mittlere LS-Differenz: –3,36 [95-%-KI: –5,46, –1,27]; p = 0,0017). In der NOTUS-Studie verbesserte Dupilumab den SGRQ-Gesamtscore in Woche 52 im Vergleich zu Placebo nominal (mittlere LS-Veränderung: –9,82 Dupilumab vs. –6,44 Placebo; mittlere LS-Differenz: –3,37; 95-%-KI: –5,81, –0,93]; p = 0,007).

Patienten mit FEV1 < 30 % oder > 70 % nach Bronchodilatation

Patienten mit einem FEV1-Wert bei Screening von < 30 % oder > 70 % nach Bronchodilatation wurden aus den Studien BOREAS und NOTUS ausgeschlossen. Es liegen jedoch begrenzte Daten für Patienten mit einem FEV1-Wert von < 30 % oder > 70 % nach Bronchodilatation bei Baseline vor.

Klinische Wirksamkeit bei chronischer spontaner Urtikaria (CSU)

Das Entwicklungsprogramm zu chronischer spontaner Urtikaria (CSU) beinhaltete drei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Parallelgruppenstudien (Studie CUPID A, Studie CUPID B und Studie CUPID C) mit 24-wöchiger Behandlungsdauer. In allen klinischen Studien zu CSU wurde Dupilumab in Kombination mit H1-Antihistaminika eingesetzt. Die Wirksamkeit von Dupilumab bei chronischer spontaner Urtikaria stützt sich auf die Studien CUPID A und C, in die Erwachsene sowie Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 17 Jahren mit CSU eingeschlossen wurden, die trotz einer Behandlung mit H1-Antihistaminika Symptome zeigten und im Rahmen ihrer CSU-Therapie bisher keine Anti-IgE-Antikörper erhalten hatten. Die Sicherheit von Dupilumab bei chronischer spontaner Urtikaria stützt sich auf die Studien CUPID A, B und C. In den CUPID-Studien erhielten die Patienten in der Dupilumab-Gruppe 600 mg Dupilumab als subkutane Injektion an Tag 1, gefolgt von 300 mg alle zwei Wochen (Q2W). Jugendliche mit einem Körpergewicht unter 60 kg erhielten 400 mg Dupilumab an Tag 1, gefolgt von 200 mg alle zwei Wochen (Q2W).

Studien CUPID A und CUPID C

In den Studien CUPID A und CUPID C wurde die Wirksamkeit von Dupilumab bei Patienten mit CSU untersucht, die trotz einer Behandlung mit H1-Antihistaminika Symptome zeigten und bezüglich einer Anti-IgE-Behandlung therapienaiv waren. In diese Studien wurden 289 Patienten ab 6 Jahren eingeschlossen, denen zusätzlich zu einer Antihistamin-Hintergrundtherapie randomisiert Dupilumab alle zwei Wochen (N = 144) oder Placebo (N = 145) zugewiesen wurde.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des Urtikaria-Aktivitäts-Scores über 7 Tage (UAS7) in Woche 24 gegenüber Baseline. Der Schweregrad der Erkrankung wurde durch einen wöchentlichen Urtikaria-Aktivitäts-Score (UAS7, Bereich 0–42) gemessen, bestehend aus den wöchentlichen Scores für den Schweregrad des Juckreizes (Itch Severity Score over 7 days, ISS7, Bereich 0–21) und der Anzahl der Quaddeln (Hives Severity Score over 7 days, HSS7, Bereich 0–21).

Der wichtigste sekundäre Endpunkt war die Veränderung des Itch Severity Score über 7 Tage (ISS7) in Woche 24 gegenüber Baseline. Der ISS7-Wert war definiert als die Summe der täglich auf einer Skala von 0 bis 21 erhobenen Werte für den Schweregrad des Juckreizes (Itch Severity Score), der über einen Zeitraum von 7 Tagen jeweils zur gleichen Tageszeit erfasst wurde.

Weitere sekundäre Endpunkte waren die Veränderung des Hives Severity Score über 7 Tage (HSS7) in Woche 24 gegenüber Baseline sowie der Anteil an Patienten, die in Woche 24 einen UAS7 ≤ 6 und einen UAS = 0 erreichten.

Die demografischen Angaben und Baseline-Charakteristika der Studien CUPID A und C sind in
Tabelle 35 dargestellt.

Tabelle 35: Demografische Angaben und Baseline-Charakteristika Studien CUPID A und C

Median
SD = Standardabweichung; UCT = Urticaria Control Test

Die Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte in den Studien CUPID A und CUPID C sind in Tabelle 36 dargestellt.

Tabelle 36: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte in den Studien CUPID A und CUPID C

für kontinuierliche Variablen sowie Anzahl und prozentualer Anteil der Responder für binäre Variablen.

b Differenz ist die Veränderung des LS-Mittelwerts für kontinuierliche Variablen und Odds Ratio für binäre
Variablen.

Die Behandlung mit Dupixent führte über den 24-wöchigen Behandlungszeitraum zu einer
fortlaufenden Verbesserung des UAS7 (Abbildung 13).

Abbildung 13: Mittlere LS-Veränderung gegenüber Baseline des UAS7 bis Woche 24 in den Studien CUPID A und CUPID C (ITT-Population)

Abbildung 13a: Studie A Abbildung 13b: Studie C

Vergleichbare Verbesserungen wurden für HSS7 und ISS7 über 24 Wochen beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Atopische Dermatitis Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dupilumab wurden bei Patienten ab einem Alter von 6 Monaten mit atopischer Dermatitis nachgewiesen. Die Anwendung von Dupilumab in dieser Altersgruppe stützt sich auf Studie AD-1526, an der 251 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis teilnahmen, Studie AD-1652, an der 367 Kinder im Alter von 6 bis 11 Jahren mit schwerer atopischer Dermatitis teilnahmen, und Studie AD-1539, an der 162 Kinder im Alter von 6 Monaten bis 5 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis teilnahmen (davon 125 Kinder mit schwerer atopischer Dermatitis). Daten zur Langzeitbehandlung wurden in Studie AD-1434 erhoben, in die 823 Kinder und Jugendliche im Alter von 6 Monaten bis 17 Jahren eingeschlossen wurden, darunter 275 Jugendliche, 368 Kinder von 6 bis 11 Jahre und 180 Kinder von 6 Monaten bis 5 Jahre. Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern von 6 Monaten bis 5 Jahre, 6 bis 11 Jahre, Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) und Erwachsenen mit atopischer Dermatitis waren im Wesentlichen konsistent (siehe Abschnitt 4.8). Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern mit atopischer Dermatitis unter 6 Monaten sind nicht erwiesen.

Asthma Insgesamt 107 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit mittelschwerem bis schwerem Asthma wurden in die QUEST-Studie eingeschlossen und erhielten alle zwei Wochen entweder 200 mg (n = 21) oder 300 mg (n = 18) Dupilumab (oder entsprechendes Placebo für entweder 200 mg [n = 34] oder 300 mg [n = 34]). Eine Wirksamkeit hinsichtlich schwerer Asthmaexazerbationen und Lungenfunktion wurde sowohl bei Jugendlichen als auch bei Erwachsenen beobachtet. Für beide Dosierungen (200 mg und 300 mg alle 2 Wochen) wurden signifikante Verbesserungen des FEV1 (mittlere LS-Veränderung gegenüber der Baseline in Woche 12) beobachtet (0,36 l bzw. 0,27 l). Für die Dosis von 200 mg alle 2 Wochen war die Reduktion der Rate von schweren Exazerbationen bei den Patienten mit der bei Erwachsenen vergleichbar. Im Allgemeinen war das Sicherheitsprofil bei Jugendlichen mit dem von Erwachsenen vergleichbar.

Insgesamt 89 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit mittelschwerem bis schwerem Asthma
wurden in die unverblindete Langzeitstudie (TRAVERSE) eingeschlossen. Die in dieser Studie
erhobenen sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren mit den Ergebnissen der pivotalen Studien
vergleichbar und wurden bis zu 96 Wochen aufrechterhalten.

Insgesamt 408 Kinder von 6 bis 11 Jahre mit mittelschwerem bis schwerem Asthma wurden in die VOYAGE-Studie eingeschlossen, in der Dosierungen von 100 mg alle 2 Wochen (Q2W) und 200 mg alle 2 Wochen (Q2W) untersucht wurden. Die Wirksamkeit von Dupilumab 300 mg alle 4 Wochen (Q4W) bei Kindern von 6 bis 11 Jahre wurde anhand der VOYAGE-Daten zur Wirksamkeit von 100 mg und 200 mg Q2W sowie der Daten von 200 mg und 300 mg Q2W bei Erwachsenen und Jugendlichen (QUEST) extrapoliert. Vollendeten Patienten die Behandlungsphase der VOYAGE-Studie, konnten sie an der unverblindeten Verlängerungsstudie (EXCURSION) teilnehmen. In dieser Studie erhielten 18 Patienten (≥ 15 kg bis < 30 kg) von 365 Patienten 300 mg Q4W, wobei das beobachtete Sicherheitsprofil mit dem der VOYAGE-Studie vergleichbar war. Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern < 6 Jahre mit Asthma wurden nicht untersucht.

Eosinophile Ösophagitis (EoE) Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dupilumab zur Behandlung von EoE wurden bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren nachgewiesen. Die Anwendung von Dupilumab in dieser Population stützt sich auf adäquate und gut kontrollierte Studien sowie zusätzliche pharmakokinetische Daten. Insgesamt 72 Jugendliche von 12 bis 17 Jahren erhielten über 24 Wochen Dupilumab 300 mg wöchentlich oder Placebo (Studien TREET Teile A und B). Von diesen Patienten wurden in den Teilen A und B 37 mit Dupilumab behandelt, 34 haben die Behandlung mit 300 mg wöchentlich für weitere 28 Wochen fortgesetzt (TREET Teil C). Insgesamt 71 Kinder im Alter von 1 bis 11 Jahren erhielten über 16 Wochen Dupilumab 100 mg alle 2 Wochen (Q2W), 200 mg Q2W, 300 mg Q2W oder Placebo (Studie EoE KIDS Teil A). Alle in EoE KIDS Teil A mit Dupilumab behandelten 37 Patienten haben die Behandlung mit dem entsprechenden Dupilumab-Dosierungsschema für weitere 36 Wochen fortgesetzt (EoE KIDS Teil B). Die Anwendung von Dupilumab 300 mg wöchentlich bei EoE-Patienten von 1 bis 11 Jahren mit einem Körpergewicht ≥ 40 kg stützt sich auch auf eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse (siehe Abschnitt 5.1). Das Sicherheitsprofil bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern war vergleichbar (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Chronische spontane Urtikaria (CSU) Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dupilumab zur Behandlung von CSU wurden bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren nachgewiesen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dupilumab bei Kindern unter 2 Jahren mit CSU sind nicht
erwiesen (siehe Abschnitt 4.2).

Insgesamt wurden 12 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit CSU in die Studien CUPID A, B und C aufgenommen und erhielten 200 mg Dupilumab (30 kg bis < 60 kg) alle zwei Wochen (Q2W), 300 mg Q2W (≥ 60 kg) oder Placebo. Die Wirksamkeit von Dupilumab zur Behandlung von CSU bei Jugendlichen basiert auf der Extrapolation der Daten zur Wirksamkeit bei Erwachsenen mit dieser Erkrankung. Die empfohlene Dosierung bei Jugendlichen richtet sich nach dem Körpergewicht.

Insgesamt wurden 20 Kinder im Alter von 2 bis 11 Jahren mit CSU in die Studien CUPID (A und C) und PKM16982 aufgenommen. 18 Kinder erhielten Dupilumab [200 mg (5 kg bis < 15 kg) alle vier Wochen (Q4W), 300 mg Q4W (15 kg bis < 30 kg) oder 200 mg Q2W (30 kg bis < 60 kg)] und 2 erhielten Placebo. Die Wirksamkeit von Dupilumab zur Behandlung von CSU bei Kindern im Alter von 2 bis 11 Jahren basiert auf der Extrapolation der Daten zur Wirksamkeit bei Erwachsenen mit dieser Erkrankung. Die empfohlene Dosierung bei Kindern richtet sich nach dem Körpergewicht.

Die Wirksamkeit von Dupilumab zur Behandlung von CSU bei Kindern im Alter 2 bis 11 Jahren wird zusätzlich durch die Studie PKM16982 unterstützt, in die 15 Patienten aufgenommen wurden, die 200 mg Q4W (n = 1), 300 mg Q4W (n = 6) oder 200 mg Q2W (n = 8) erhielten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Dupilumab bei Asthma eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bez. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen). Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Dupilumab eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersgruppen bei der Behandlung von Nasenpolypen, Prurigo nodularis, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung und bullösem Pemphigoid gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bez. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Dupilumab ist bei Patienten mit atopischer Dermatitis, Asthma, CRSwNP, Prurigo nodularis, eosinophiler Ösophagitis, COPD und chronischer spontaner Urtikaria vergleichbar.

Resorption

Nach einer subkutan (s. c.) verabreichten Dupilumab-Einzeldosis von 75–600 mg bei Erwachsenen betrug die mediane Dauer bis zur maximalen Serumkonzentration (tmax) 3–7 Tage. Basierend auf einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse (PK-Analyse) ist die absolute Bioverfügbarkeit von Dupilumab bei Patienten mit atopischer Dermatitis, Asthma, CRSwNP, eosinophiler Ösophagitis, COPD und chronischer spontaner Urtikaria vergleichbar und liegt nach einer s. c. Dosis im Bereich von 61 % bis 64 %.

Nach der Anwendung einer Anfangsdosis von 600 mg und einer Dosis von 300 mg alle zwei Wochen oder 300 mg alle zwei Wochen ohne Initialdosis wurden die Steady-State-Konzentrationen bis Woche 16 erreicht. In den klinischen Studien reichten die mittleren (± SD) minimalen Serumkonzentrationen im Steady State bei 300 mg, die alle 2 Wochen verabreicht wurden, von 55,3 ± 34,3 µg/ml bis 81,5 ± 43,9 µg/ml, bei 300 mg, die wöchentlich verabreicht wurden, von 172 ± 76,6 µg/ml bis 195 ± 71,7 µg/ml bzw. bei 200 mg, die alle 2 Wochen verabreicht wurden, von 29,2 ± 18,7 bis 36,5 ± 22,2 µg/ml.

Verteilung

Basierend auf der populationsbezogenen PK-Analyse wurde das Verteilungsvolumen von Dupilumab auf etwa 4,6 l geschätzt. Dies weist darauf hin, dass die Verteilung von Dupilumab primär über das Gefäßsystem erfolgt.

Biotransformation

Es wurden keine spezifischen Metabolismusstudien durchgeführt, da Dupilumab ein Protein ist. Es
wird erwartet, dass Dupilumab zu kleinen Peptiden und einzelnen Aminosäuren abgebaut wird.

Elimination

Die Elimination von Dupilumab wird über parallele lineare und nichtlineare Wege vermittelt. Bei höheren Konzentrationen erfolgt die Elimination primär über eine nicht sättigbare Proteolyse, während bei geringeren Konzentrationen die nichtlineare sättigbare zielvermittelte IL-4Rα-Elimination überwiegt.

Gemäß den Schätzungen der populationsbezogenen PK-Analyse betrug die mittlere Dauer der
Abnahme bis unter die untere Nachweisgrenze ab der letzten Steady-State-Dosis von 300 mg QW,
300 mg Q2W, 200 mg Q2W, 300 mg Q4W oder 200 mg Q4W Dupilumab bei Erwachsenen und
Jugendlichen zwischen 9 und 13 Wochen sowie bei Kindern von 6 bis 11 Jahre und Kindern unter
6 Jahren ungefähr 1,5-mal bzw. 2,5-mal länger.

Linearität/Nichtlinearität

Es wurde gezeigt, dass sich die Dupilumab-Exposition, die mittels der AUC (Area Under the concentration-time Curve [Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve]) gemessen wurde, nach s. c. Einzeldosen von 75–600 mg aufgrund der nichtlinearen Clearance mit steigender Dosis überproportional erhöht.

Besondere Patientengruppen

Geschlecht Im Rahmen der populationsbezogenen PK-Analyse wurden keine klinisch bedeutenden Auswirkungen des Geschlechts auf die systemische Exposition von Dupilumab festgestellt.

Ältere Patienten

Von den 1 539 Patienten mit einer atopischen Dermatitis, einschließlich Patienten mit einer atopischen Hand- und Fußdermatitis, die Dupilumab in einer Phase-II-Dosisfindungsstudie oder in placebokontrollierten Phase-III-Studien erhielten, waren insgesamt 71 Patienten mindestens 65 Jahre alt. Obwohl keine Unterschiede hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren erwachsenen Patienten mit atopischer Dermatitis beobachtet wurden, ist die Anzahl der Patienten im Alter von 65 Jahren und älter nicht ausreichend, um zu bestimmen, ob sich das Ansprechen im Vergleich zu jüngeren Patienten unterscheidet.

Im Rahmen der populationsbezogenen PK-Analyse wurden keine klinisch bedeutenden Auswirkungen des Alters auf die systemische Exposition von Dupilumab festgestellt. Allerdings umfasste diese Analyse nur 61 Patienten ab 65 Jahren.

Von den 1 977 Asthmapatienten, die Dupilumab erhielten, waren insgesamt 240 Patienten mindestens 65 Jahre alt und 39 Patienten mindestens 75 Jahre alt. Die Wirksamkeit und Sicherheit in dieser Altersgruppe waren ähnlich wie in der Gesamtstudienpopulation.

Nur 79 Patienten mit CRSwNP, die Dupilumab erhielten, waren älter als 65 Jahre, darunter
11 Patienten, die 75 Jahre und älter waren.

Von den 152 Patienten mit Prurigo nodularis, die Dupilumab erhielten, waren insgesamt 37 mindestens 65 Jahre alt. Insgesamt 8 Patienten waren mindestens 75 Jahre alt. Die Wirksamkeit und Sicherheit in diesen Altersgruppen waren ähnlich wie in der Gesamtstudienpopulation.

Nur 2 Patienten mit eosinophiler Ösophagitis, die Dupilumab erhielten, waren älter als 65 Jahre.

Von den 938 COPD-Patienten, die Dupilumab erhielten, waren insgesamt 551 mindestens 65 Jahre alt, darunter 116 Patienten, die 75 Jahre und älter waren. Die Wirksamkeit und Sicherheit in diesen Altersgruppen waren ähnlich wie in der Gesamtstudienpopulation.

Von den 198 Patienten mit chronischer spontaner Urtikaria, die Dupilumab erhielten, waren insgesamt 30 mindestens 65 Jahre alt, darunter 7 Patienten, die 75 Jahre und älter waren. Die Wirksamkeit und Sicherheit in dieser Altersgruppe waren ähnlich wie in der Gesamtstudienpopulation.

Ethnische Herkunft Im Rahmen der populationsbezogenen PK-Analyse wurden keine klinisch bedeutenden Auswirkungen der ethnischen Herkunft auf die systemische Exposition von Dupilumab festgestellt.

Leberfunktionsstörung
Es wird nicht erwartet, dass Dupilumab als monoklonaler Antikörper eine signifikante hepatische
Elimination durchläuft. Es wurden keine klinischen Studien dazu durchgeführt, inwieweit sich eine
Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dupilumab auswirkt.

Nierenfunktionsstörung Es wird nicht erwartet, dass Dupilumab als monoklonaler Antikörper eine signifikante renale Elimination durchläuft. Es wurden keine klinischen Studien dazu durchgeführt, inwieweit sich eine Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dupilumab auswirkt. Die populationsbezogene PK-Analyse ergab keinen Fall von leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung, die einen klinisch bedeutenden Einfluss auf die systemische Exposition von Dupilumab aufwies. Es liegen nur sehr begrenzte Daten für Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung vor.

Körpergewicht Die minimalen Konzentrationen von Dupilumab waren bei Patienten mit einem höheren Körpergewicht niedriger. Dabei wurde keine bedeutende Auswirkung auf die Wirksamkeit von Dupilumab festgestellt. Nur 6 Patienten, die Dupilumab in den CRSwNP-Studien erhielten, hatten ein Körpergewicht von ≥ 130 kg.

Kinder und Jugendliche

Atopische Dermatitis Basierend auf einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse hatte das Alter keinen Einfluss auf die Clearance von Dupilumab bei Erwachsenen und Kindern von 6 bis 17 Jahre. Bei Kindern von 6 Monaten bis 5 Jahre erhöhte sich die Clearance mit zunehmendem Alter, was aber im empfohlenen Dosierungsschema Berücksichtigung findet.

Die Pharmakokinetik von Dupilumab bei Kindern (< 6 Monaten) oder einem Körpergewicht < 5 kg mit atopischer Dermatitis wurde nicht untersucht.

Bei Jugendlichen von 12 bis 17 Jahre mit atopischer Dermatitis, die alle zwei Wochen (Q2W) 200 mg (< 60 kg) oder 300 mg (≥ 60 kg) erhielten, betrug die mittlere Steady-State-Minimalkonzentration (± SD) von Dupilumab 54,5 ± 27,0 µg/ml.

Bei Kindern von 6 bis 11 Jahre mit atopischer Dermatitis, die in der Studie AD-1652 alle vier Wochen (Q4W) 300 mg (≥ 15 kg) erhielten, betrug die mittlere Steady-State-Minimalkonzentration (± SD) 76,3 ± 37,2 µg/ml. In Woche 16 betrug in der Studie AD-1434 bei Kindern von 6 bis 11 Jahre, die zunächst alle vier Wochen (Q4W) 300 mg (≥ 15 kg) erhielten und deren Dosis auf alle zwei Wochen (Q2W) 200 mg (≥ 15 bis < 60 kg) oder 300 mg (≥ 60 kg) erhöht wurde, die mittlere Steady-State-Minimalkonzentration (± SD) 108 ± 53,8 µg/ml. Basierend auf PK-Simulationen führt bei Kindern von 6 bis 11 Jahre, die 300 mg alle vier Wochen (Q4W) erhalten, eine Anfangsdosis von jeweils 300 mg an Tag 1 und Tag 15 zu einer vergleichbaren Steady-State-Exposition wie bei einmaliger Gabe einer Anfangsdosis von 600 mg an Tag 1.

Bei Kindern von 6 Monaten bis 5 Jahre mit atopischer Dermatitis, die alle vier Wochen (Q4W) 300 mg (≥ 15 bis < 30 kg) oder 200 mg (≥ 5 bis < 15 kg) erhielten, betrug die mittlere Steady-State-Minimalkonzentration (± SD) 110 ± 42,8 µg/ml bzw. 109 ± 50,8 µg/ml.

Asthma
Die Pharmakokinetik von Dupilumab bei Kindern (< 6 Jahren) mit Asthma wurde nicht untersucht.

Insgesamt 107 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit Asthma wurden in die QUEST-Studie eingeschlossen. Die mittleren Steady-State-Minimalkonzentrationen (± SD) von Dupilumab betrugen 107 ± 51,6 µg/ml bzw. 46,7 ± 26,9 µg/ml für die Behandlungsschemata mit 300 mg oder 200 mg alle zwei Wochen. Nach einer Anpassung an das Körpergewicht wurde bei jugendlichen Patienten kein altersbedingter Unterschied bezüglich der Pharmakokinetik festgestellt.

In der VOYAGE-Studie wurde die Pharmakokinetik von Dupilumab bei 270 Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma nach der subkutanen Anwendung von entweder 100 mg alle 2 Wochen (Q2W) (91 Kinder mit einem Gewicht von < 30 kg) bzw. 200 mg Q2W (179 Kinder mit einem Gewicht von ≥ 30 kg) untersucht. Das Verteilungsvolumen von Dupilumab von ungefähr 3,7 l wurde anhand einer populationsbezogenen PK-Analyse geschätzt. Steady-State-Konzentrationen wurden in Woche 12 erreicht. Die mittlere Steady-State-Minimalkonzentration (± SD) betrug 58,4 ± 28,0 µg/ml bzw. 85,1 ± 44,9 µg/ml. Die Simulation einer subkutan verabreichten Dosis von 300 mg alle 4 Wochen (Q4W) bei Kindern von 6 bis 11 Jahre mit einem Körpergewicht von ≥ 15 kg bis < 30 kg und ≥ 30 kg bis < 60 kg führte zu vorhergesagten Steady-State-Minimalkonzentrationen, die vergleichbar waren mit den beobachteten Minimalkonzentrationen bei 200 mg Q2W (≥ 30 kg) bzw. 100 mg Q2W (< 30 kg). Darüber hinaus führte die Simulation einer subkutan verabreichten Dosis von 300 mg Q4W bei Kindern von 6 bis 11 Jahre mit einem Körpergewicht von ≥ 15 kg bis < 60 kg zu vorhergesagten Steady-State-Minimalkonzentrationen, die vergleichbar waren mit denen, die sich bei Erwachsenen und Jugendlichen als wirksam erwiesen haben. Nach der letzten Dosis im Steady State betrug die mediane Zeit bis zum Absinken der Konzentrationen von Dupilumab unter die untere Nachweisgrenze, geschätzt anhand einer populationsbezogenen PK-Analyse, 14 bis 18 Wochen bei 100 mg Q2W, 200 mg Q2W oder 300 mg Q4W.

CRSwNP CRSwNP tritt normalerweise nicht bei Kindern auf. Die Pharmakokinetik von Dupilumab wurde bei pädiatrischen Patienten (< 18 Jahren) mit CRSwNP nicht untersucht.

Prurigo nodularis
Die Pharmakokinetik von Dupilumab wurde bei pädiatrischen Patienten (< 18 Jahren) mit Prurigo
nodularis nicht untersucht.

Eosinophile Ösophagitis Insgesamt 35 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit eosinophiler Ösophagitis und einem Körpergewicht von ≥ 40 kg wurden in die TREET-Studien Teile A und B aufgenommen und erhielten eine wöchentliche Dosis (QW) von 300 mg. Die mittlere (± SD) minimale Serumkonzentration von Dupilumab im Steady State betrug 227 ± 95,3 µg/ml.

In einer klinischen Studie (EoE KIDS Teil A) wurde die Pharmakokinetik von Dupilumab bei 36 Kindern im Alter von 1 bis 11 Jahren mit EoE untersucht, die Dupilumab erhielten [≥ 5 bis < 15 kg (100 mg Q2W), ≥ 15 bis < 30 kg (200 mg Q2W) und ≥ 30 bis < 60 kg (300 mg Q2W)]. Die mittlere (± SD) minimale Serumkonzentration von Dupilumab im Steady State betrug 163 ± 60,8 µg/ml.

Für Kinder von 1 bis 11 Jahren wurden Simulationen mit einem populationsbezogenen pharmakokinetischen Modell durchgeführt, um die minimalen Serumkonzentrationen von Dupilumab im Steady State wie folgt vorherzusagen: ≥15 bis < 30 kg bei Gabe von 200 mg Q2W (170 ± 78 µg/ml); ≥ 30 bis < 40 kg bei Gabe von 300 mg Q2W (158 ± 63 µg/ml); ≥ 40 kg bei Gabe von 300 mg QW (276 ± 99 µg/ml). Die minimalen Serumkonzentrationen im Steady State wurde auch für Erwachsene und Jugendliche von 12 bis 17 Jahren und Patienten mit ≥30 bis < 40 kg Körpergewicht bei Gabe von 300 mg Q2W simuliert (159 ± 61 µg/ml).

COPD
COPD tritt normalerweise nicht bei Kindern auf. Die Pharmakokinetik von Dupilumab wurde bei
pädiatrischen Patienten (< 18 Jahren) mit COPD nicht untersucht.

Chronische spontane Urtikaria Die Anwendung von Dupilumab 200 mg Q4W, 300 mg Q4W oder 200 mg Q2W bei Kindern im Alter von 2 bis 11 Jahren mit CSU und einem Körpergewicht < 60 kg stützt sich auf eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse.

Die Pharmakokinetik bei Kindern (< 2 Jahren) mit CSU wurde nicht untersucht.

Insgesamt wurden 12 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit CSU in die Studien CUPID A, B und C aufgenommen. Die beobachteten minimalen Serumkonzentrationen bei den 5 Jugendlichen mit CSU, die über 24 Wochen 300 mg oder 200 mg Dupilumab alle 2 Wochen erhielten, lagen innerhalb des Bereichs der individuellen minimalen Serumkonzentrationen von Erwachsenen mit CSU, die über 24 Wochen 300 mg Dupilumab alle 2 Wochen erhielten.

Insgesamt wurden 20 Kinder im Alter von 2 bis 11 Jahren mit CSU in die Studien PKM16982 und
CUPID (A und C) aufgenommen. In Woche 24 betrug die beobachtete mittlere Steady-State-
Minimalkonzentration (± SD) der 18 Kinder im Alter von 2 bis 11 Jahren mit CSU, die Dupilumab
200 mg Q4W, 300 mg Q4W oder 200 mg Q2W erhielten, 91,1 ± 39,4 µg/ml.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe (einschließlich der Endpunkte hinsichtlich der Sicherheitspharmakologie) und Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Das mutagene Potenzial von Dupilumab wurde noch nicht bewertet, es wird jedoch keine Veränderung der DNA oder Chromosomen durch monoklonale Antikörper erwartet.

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Dupilumab durchgeführt. Sowohl die Bewertung der vorliegenden Nachweise der IL-4Rα-Inhibition als auch die tierexperimentellen Toxikologiedaten mit Surrogat-Antikörpern lieferten keine Hinweise auf ein erhöhtes Karzinogenitätspotenzial von Dupilumab.

Während der Reproduktionstoxizitätsstudie, die an Affen durchgeführt wurde, wurde ein affenspezifischer IL-4Rα-Surrogat-Antikörper verwendet. Bei Dosierungen, die den IL-4Rα saturieren, wurden hierbei keine fetalen Fehlbildungen beobachtet.

Eine erweiterte prä- und postnatale Entwicklungsstudie ergab keine Nebenwirkungen bei Muttertieren oder deren Jungen bis sechs Monate nach der Geburt.

Fertilitätsstudien, die bei männlichen und weiblichen Mäusen unter Verwendung eines Surrogat-Antikörpers gegen IL-4Rα durchgeführt wurden, zeigten keine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe Abschnitt 4.6).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Argininhydrochlorid
Histidin
Histidinhydrochlorid-Monohydrat
Polysorbat 80 (E 433)
Natriumacetat-Trihydrat
Essigsäure 99 % (E 260)
Saccharose
Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen
Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

Wenn erforderlich, kann die Fertigspritze bzw. der Fertigpen aus dem Kühlschrank entnommen und bis zu 14 Tage bei Raumtemperatur bis 25 °C vor Licht geschützt in der Packung aufbewahrt werden. Das Datum der Entnahme aus dem Kühlschrank ist in dem dafür vorgesehenen Bereich auf dem Umkarton zu vermerken. Die Packung muss verworfen werden, wenn sie länger als 14 Tage außerhalb des Kühlschranks aufbewahrt wurde oder das Verfalldatum überschritten ist.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Dupixent 300 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze
2 ml Lösung in einer silikonisierten Fertigspritze, bestehend aus klarem Typ-1-Glas mit
automatischem Sicherheitssystem und mit einer festen 27G 12,7 mm (½-Zoll), dünnwandigen,
aufgesetzten Edelstahlkanüle.

Packungsgröße:

• 1 Fertigspritze
• 2 Fertigspritzen
• Bündelpackung mit 6 Fertigspritzen (3 Packungen mit je 2 Spritzen)

Dupixent 300 mg Injektionslösung im Fertigpen 2 ml Lösung in einer silikonisierten Spritze, bestehend aus klarem Typ-1-Glas, in einem Fertigpen und mit einer festen 27G 12,7 mm (½-Zoll), dünnwandigen, aufgesetzten Edelstahlkanüle.

Der Fertigpen ist entweder mit einer runden Schutzkappe und einem ovalen, von einem Pfeil umrandeten Sichtfenster erhältlich oder mit einer geriffelten, quadratischen Schutzkappe und einem ovalen Sichtfenster ohne Pfeil.

Packungsgröße:

• 1 Fertigpen
• 2 Fertigpens
• 6 Fertigpens
• Bündelpackung mit 6 Fertigpens (2 Packungen mit je 3 Pens)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Eine ausführliche Anleitung zur Anwendung von Dupixent in einer Fertigspritze oder einem Fertigpen befindet sich am Ende der Packungsbeilage.

Die Lösung sollte klar bis leicht opaleszierend, farblos bis blassgelb sein. Wenn die Lösung trüb oder verfärbt ist oder sichtbare Partikel enthält, sollte sie nicht verwendet werden.

Nach der Entnahme der 300-mg-Fertigspritze oder des -Fertigpens aus dem Kühlschrank ist Dupixent erst nach 45 Minuten zu injizieren, wenn es Raumtemperatur (bis zu 25 °C) angenommen hat.

Die Fertigspritze oder den Fertigpen weder Hitze noch direktem Sonnenlicht aussetzen und nicht
schütteln.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen. Nach Gebrauch ist die Fertigspritze bzw. der Fertigpen in ein durchstichsicheres Behältnis zu geben und entsprechend den nationalen Bestimmungen zu entsorgen. Das Behältnis nicht recyceln.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Sanofi Winthrop Industrie
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
Frankreich

8. ZULASSUNGSNUMMERN

EU/1/17/1229/005
EU/1/17/1229/006
EU/1/17/1229/008
EU/1/17/1229/017
EU/1/17/1229/018
EU/1/17/1229/020
EU/1/17/1229/026
EU/1/17/1229/027
EU/1/17/1229/028

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. September 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 02. September 2022

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Dupixent 200 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze
Dupixent 200 mg Injektionslösung im Fertigpen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Dupilumab 200 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze zur einmaligen Anwendung enthält 200 mg Dupilumab in 1,14 ml Lösung

(175 mg/ml).

Dupilumab 200 mg Injektionslösung im Fertigpen

Jeder Fertigpen zur einmaligen Anwendung enthält 200 mg Dupilumab in 1,14 ml Lösung

(175 mg/ml).

Dupilumab ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper. Er wird mittels rekombinanter
DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (Chinese Hamster Ovary, CHO)
produziert.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimittel enthält 2,28 mg Polysorbat 80 pro 200-mg Dosis (1,14 ml). Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung (Injektion)

Klare bis leicht opaleszierende, farblose bis blassgelbe, sterile Flüssigkeit, ohne sichtbare Partikel, mit einem pH-Wert von ungefähr 5,9.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Atopische Dermatitis

Erwachsene und Jugendliche

Dupixent wird angewendet zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis (AD) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren, die für eine systemische Therapie in Betracht kommen.

Kinder von 6 Monaten bis 11 Jahre
Dupixent wird angewendet zur Behandlung von schwerer atopischer Dermatitis bei Kindern von
6 Monaten bis 11 Jahre, die für eine systemische Therapie in Betracht kommen.

Asthma

Erwachsene und Jugendliche

Dupixent ist angezeigt als Add-on-Erhaltungstherapie bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit schwerem Asthma mit Typ-2-Inflammation, gekennzeichnet durch eine erhöhte Anzahl der Eosinophilen im Blut und/oder eine erhöhte exhalierte Stickstoffmonoxid-Fraktion (FeNO), siehe Abschnitt 5.1, das trotz hochdosierter inhalativer Corticosteroide (ICS) plus einem weiteren zur Erhaltungstherapie angewendeten Arzneimittel unzureichend kontrolliert ist.

Kinder von 6 bis 11 Jahre Dupixent ist angezeigt als Add-on-Erhaltungstherapie bei Kindern von 6 bis 11 Jahre mit schwerem Asthma mit Typ-2-Inflammation, gekennzeichnet durch eine erhöhte Anzahl der Eosinophilen im Blut und/oder eine erhöhte exhalierte Stickstoffmonoxid-Fraktion (FeNO), siehe Abschnitt 5.1, das trotz mittel- bis hochdosierter inhalativer Corticosteroide (ICS) plus einem weiteren zur Erhaltungstherapie angewendeten Arzneimittel unzureichend kontrolliert ist.

Eosinophile Ösophagitis (EoE)

Dupixent ist angezeigt zur Behandlung der eosinophilen Ösophagitis bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 1 Jahr mit einem Körpergewicht von mindestens 15 kg, die mit einer konventionellen medikamentösen Therapie unzureichend therapiert sind, diese nicht vertragen oder für die eine solche Therapie nicht in Betracht kommt (siehe Abschnitt 5.1).

Chronische spontane Urtikaria (Chronic Spontaneous Urticaria, CSU)

Dupixent ist angezeigt zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer chronischer spontaner Urtikaria bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern (ab 2 Jahren), die auf eine Behandlung mit H1-Antihistaminika unzureichend ansprechen und im Rahmen ihrer CSU-Therapie bisher keine Anti-IgE-Antikörper erhalten haben.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung sollte von einem Arzt begonnen werden, der in der Diagnose und Behandlung von
Erkrankungen, bei denen Dupilumab angewendet wird (siehe Abschnitt 4.1), erfahren ist.

Dosierung

Atopische Dermatitis

Erwachsene

Die empfohlene Dosierung für Dupilumab beträgt bei Erwachsenen 600 mg als Anfangsdosis (zwei Injektionen zu je 300 mg), gefolgt von 300 mg alle zwei Wochen, als subkutane Injektion.

Jugendliche (12 bis 17 Jahre)
Die empfohlene Dosierung für Dupilumab bei Jugendlichen von 12 bis 17 Jahre ist in Tabelle 1
angegeben.

Tabelle 1: Dupilumab-Dosis zur subkutanen Anwendung bei Jugendlichen von 12 bis 17 Jahre mit atopischer Dermatitis

• Bei Patienten mit einem Körpergewicht von 15 kg bis unter 60 kg kann nach Ermessen des Arztes die Dosierung auf 200 mg alle 2 Wochen erhöht werden.

Kinder von 6 Monaten bis 5 Jahre
Die empfohlene Dosierung für Dupilumab bei Kindern von 6 Monaten bis 5 Jahre ist in Tabelle 3
angegeben.

Tabelle 3: Dupilumab-Dosis zur subkutanen Anwendung bei Kindern von 6 Monaten bis 5 Jahre mit atopischer Dermatitis

Dupilumab kann mit oder ohne topische Corticosteroide (Topical Corticosteroids, TCS) angewendet werden. Topische Calcineurin-Inhibitoren (Topical Calcineurin Inhibitors, TCI) können angewendet werden, sollten aber auf Problemzonen wie Gesicht, Hals, intertriginöse Bereiche und den Genitalbereich beschränkt werden.

Bei Patienten, deren atopische Dermatitis nach 16 Behandlungswochen kein Ansprechen aufweist, ist eine Beendigung der Behandlung in Betracht zu ziehen. Einige Patienten mit einem anfänglich partiellen Ansprechen können von einer über 16 Wochen hinaus fortgeführten Behandlung profitieren. Falls die Behandlung mit Dupilumab unterbrochen werden muss, können die Patienten dennoch erneut erfolgreich behandelt werden.

Asthma

Erwachsene und Jugendliche

Die empfohlene Dosierung für Dupilumab beträgt bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren):

• 400 mg (zwei Injektionen zu je 200 mg) als Anfangsdosis, gefolgt von 200 mg alle zwei Wochen, als subkutane Injektion.
• 600 mg (zwei Injektionen zu je 300 mg) als Anfangsdosis, gefolgt von 300 mg alle zwei Wochen, als subkutane Injektion bei Patienten mit schwerem Asthma und die auf orale Corticosteroide eingestellt sind oder bei Patienten mit schwerem Asthma und komorbider mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis (AD) oder bei Erwachsenen mit komorbider schwerer chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen.

Kinder von 6 bis 11 Jahre Die empfohlene Dosierung für Dupilumab bei Kindern von 6 bis 11 Jahre ist in Tabelle 4 angegeben.

Tabelle 4: Dupilumab-Dosis zur subkutanen Anwendung bei Kindern von 6 bis 11 Jahre mit Asthma

Bei Kindern (6 bis 11 Jahre) mit Asthma und komorbider schwerer atopischer Dermatitis sollte,
entsprechend der zugelassenen Indikation, die in Tabelle 2 angegebene Dosis angewendet werden.

Patienten, die gleichzeitig auf orale Corticosteroide eingestellt sind, können ihre Steroiddosis verringern, sobald es unter Dupilumab zu einer klinischen Verbesserung gekommen ist (siehe Abschnitt 5.1). Es wird empfohlen, die Steroiddosis schrittweise zu verringern (siehe Abschnitt 4.4).

Dupilumab ist für die Langzeitbehandlung bestimmt. Die Notwendigkeit einer Fortsetzung der
Therapie sollte mindestens einmal im Jahr beurteilt werden, beruhend auf einer ärztlichen
Einschätzung der Asthmakontrolle des Patienten.

Eosinophile Ösophagitis (EoE)

Die empfohlene Dosierung für Dupilumab bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 1 Jahr mit einem Körpergewicht von mindestens 15 kg ist in Tabelle 5 angegeben.

Tabelle 5: Dupilumab-Dosis zur subkutanen Anwendung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 1 Jahr mit EoE Körpergewicht Dosis

Dupilumab ist für die Langzeitbehandlung bestimmt.

Chronische spontane Urtikaria (Chronic Spontaneous Urticaria, CSU)

Erwachsene

Die empfohlene Dosierung für Dupilumab bei erwachsenen Patienten ist eine Anfangsdosis von
600 mg (zwei Injektionen zu je 300 mg), gefolgt von 300 mg alle zwei Wochen.

Kinder und Jugendliche (6 bis 17 Jahre)
Die empfohlene Dosierung für Dupilumab bei Kindern und Jugendlichen von 6 bis 17 Jahre ist in
Tabelle 6 angegeben.

Tabelle 6: Dupilumab-Dosis zur subkutanen Anwendung bei Kindern und Jugendlichen von 6 bis 17 Jahre mit chronischer spontaner Urtikaria*

*Für Patienten mit einem Körpergewicht von 5 bis unter 15 kg beträgt die empfohlene Dosierung
200 mg alle 4 Wochen (Q4W).

Kinder von 2 bis 5 Jahre Die empfohlene Dosierung für Dupilumab bei Kindern von 2 bis 5 Jahre ist in Tabelle 7 angegeben.

Tabelle 7: Dupilumab-Dosis zur subkutanen Anwendung bei Kindern von 2 bis 5 Jahre mit chronischer spontaner Urtikaria

Eine Gabe über 24 Wochen hinaus wurde bei chronischer spontaner Urtikaria (CSU) nicht untersucht. Nach 24 Wochen sollte die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Therapie in regelmäßigen Abständen überprüft werden. Bei Patienten, die nach 24 Wochen nicht auf die Behandlung der CSU ansprechen, sollte eine Beendigung der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Versäumte Dosen

Falls eine wöchentlich zu verabreichende Dosis versäumt wird, ist diese so schnell wie möglich
nachzuholen. Basierend auf dem Datum dieser Dosisgabe ist ein neuer Anwendungszeitplan zu
erstellen.

Falls eine alle 2 Wochen zu verabreichende Dosis versäumt wird, ist die Injektion innerhalb von 7 Tagen nach der versäumten Dosis nachzuholen. Danach kann mit dem ursprünglichen Anwendungszeitplan des Patienten fortgefahren werden. Wird die versäumte Dosis nicht innerhalb von 7 Tagen nachgeholt, muss bis zur im ursprünglichen Anwendungszeitplan festgelegten nächsten Dosis gewartet werden.

Falls eine alle 4 Wochen zu verabreichende Dosis versäumt wird, ist die Injektion innerhalb von 7 Tagen nach der versäumten Dosis nachzuholen. Danach kann mit dem ursprünglichen Anwendungszeitplan des Patienten fortgefahren werden. Wird die versäumte Dosis später als 7 Tage nachgeholt, ist basierend auf dem Datum dieser Dosisgabe ein neuer Anwendungszeitplan zu erstellen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit einer leichten oder mäßigen Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung
erforderlich. Es liegen nur sehr begrenzte Daten für Patienten mit einer schweren
Nierenfunktionsstörung vor (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörung
Es liegen keine Daten für Patienten mit einer Leberfunktionsstörung vor (siehe Abschnitt 5.2).

Körpergewicht
Für Asthmapatienten ab 12 Jahren oder Erwachsene mit atopischer Dermatitis oder chronischer
spontaner Urtikaria wird keine körpergewichtsbezogene Dosisanpassung empfohlen (siehe
Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dupilumab bei Kindern unter 6 Monaten mit atopischer
Dermatitis sind nicht erwiesen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dupilumab bei Kindern mit
einem Körpergewicht unter 5 kg sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dupilumab bei Kindern unter 6 Jahren mit schwerem Asthma
sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dupilumab bei Kindern unter 1 Jahr oder einem Körpergewicht unter 15 kg mit eosinophiler Ösophagitis sind nicht erwiesen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dupilumab bei Kindern unter 2 Jahren mit chronischer spontaner Urtikaria sind nicht erwiesen.

Art der Anwendung

Subkutane Anwendung.

Der Dupilumab-Fertigpen ist für die Anwendung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab
2 Jahren bestimmt. Die Dupilumab-Fertigspritze ist für die Anwendung bei Erwachsenen,
Jugendlichen und Kindern ab 6 Monaten bestimmt. Der Dupilumab-Fertigpen ist nicht für die
Anwendung bei Kindern unter 2 Jahren bestimmt.

Dupilumab wird subkutan in den Oberschenkel oder das Abdomen injiziert, außer in einem Umkreis von 5 cm um den Bauchnabel herum. Falls die Injektion durch eine andere Person erfolgt, kann auch der Oberarm als Injektionsstelle ausgewählt werden.

Jede Fertigspritze bzw. jeder Fertigpen ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Bei Indikationen, die eine Anfangsdosis von 400 mg benötigen (siehe Dosierung in Abschnitt 4.2),
sind zwei Injektionen zu je 200 mg Dupilumab an zwei unterschiedlichen Injektionsstellen
nacheinander zu verabreichen.

Es wird empfohlen, bei jeder Injektion eine andere Injektionsstelle zu wählen. Es ist zu vermeiden,
Dupilumab in empfindliche, verletzte oder vernarbte Hautstellen oder in Hautstellen mit blauen
Flecken zu injizieren.

Sofern der behandelnde Arzt dies als angemessen erachtet, kann Dupilumab durch den Patienten selbst oder durch eine Pflegeperson injiziert werden. Die Patienten und/oder Pflegepersonen sind vor der Anwendung gemäß den am Ende der Packungsbeilage enthaltenen Hinweisen zur Anwendung zu unterweisen, wie Dupilumab vorzubereiten und zu verabreichen ist. Bei Jugendlichen ab 12 Jahren wird empfohlen, Dupilumab durch einen Erwachsenen oder unter dessen Aufsicht zu verabreichen.

Bei Kindern von 6 Monaten bis zu 12 Jahren wird die Verabreichung von Dupilumab durch eine
Pflegeperson empfohlen.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Akute Asthma- oder COPD-Exazerbationen

Dupilumab darf nicht zur Behandlung von akuten Symptomen oder akuten Exazerbationen von
Asthma oder COPD angewendet werden. Dupilumab darf nicht zur Behandlung von akutem
Bronchospasmus oder Status asthmaticus angewendet werden.

Corticosteroide

Es wird empfohlen, systemische, topische oder inhalative Corticosteroide nach Einleitung der Therapie mit Dupilumab nicht abrupt abzusetzen. Eine Verringerung der Corticosteroiddosis, sofern angemessen, sollte schrittweise unter ärztlicher Aufsicht erfolgen. Eine solche Dosisreduktion kann mit systemischen Entzugssymptomen einhergehen und/oder Krankheiten demaskieren, die zuvor durch die systemische Corticosteroidtherapie unterdrückt wurden.

Biomarker der Typ-2-Inflammation können durch systemische Corticosteroide unterdrückt werden. Dies sollte bei der Bestimmung des Typ-2-Status bei Patienten, die auf orale Corticosteroide eingestellt sind, berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Überempfindlichkeit

Falls eine systemische Überempfindlichkeitsreaktion (unmittelbar oder verzögert) auftritt, ist die Anwendung von Dupilumab sofort zu beenden und eine geeignete Therapie einzuleiten. Es wurden Fälle von anaphylaktischer Reaktion, Angioödem und Serumkrankheit/serumkrankheitsähnlicher Reaktion berichtet. Anaphylaktische Reaktionen und Angioödeme traten innerhalb von Minuten bis zu sieben Tagen nach Injektion von Dupilumab auf (siehe Abschnitt 4.8).

Erkrankungen, die mit einer Eosinophilie einhergehen

Bei erwachsenen Patienten, die im Rahmen des Entwicklungsprogramms für Asthma mit Dupilumab behandelt wurden, wurden Fälle von eosinophiler Pneumonie sowie Vaskulitis, die mit einer eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) im Einklang stehen, berichtet. Fälle von Vaskulitis, die mit einer EGPA im Einklang stehen, wurden im Rahmen des Entwicklungsprogramms für CRSwNP unter Dupilumab und Placebo bei erwachsenen Patienten mit komorbidem Asthma berichtet. Bei Patienten mit Eosinophilie sollten Ärzte besonders auf das Auftreten von vaskulitischem Hautausschlag, einer Verschlechterung der Lungensymptomatik, Herzkomplikationen und/oder Neuropathie achten. Patienten, die aufgrund ihrer Asthmaerkrankung behandelt werden, können mit schwerwiegender systemischer Eosinophilie und manchmal mit klinischen Merkmalen einer eosinophilen Pneumonie oder Vaskulitis, die mit einer eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis im Einklang steht, vorstellig werden. Diese Erkrankungen werden häufig systemisch mit Corticosteroiden behandelt und das Auftreten dieser Ereignisse kann in der Regel, aber nicht immer, mit der Reduzierung der oralen Corticosteroidbehandlung in Zusammenhang gebracht werden.

Helminthose

Patienten mit einer bekannten Helminthose wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen.

Dupilumab kann durch Hemmung der IL-4-/IL-13-Signalwege die Immunantwort auf eine Helminthose beeinflussen. Patienten mit einer bestehenden Helminthose sind zu behandeln, bevor die Dupilumab-Therapie eingeleitet wird. Wenn sich der Patient während der Dupilumab-Therapie infiziert und nicht auf eine Behandlung gegen Helminthose anspricht, muss die Behandlung mit Dupilumab ausgesetzt werden, bis die Infektion abgeklungen ist. Bei Kindern von 6 bis 11 Jahre, die am pädiatrischen Entwicklungsprogramm für Asthma teilnahmen, wurden Fälle von Enterobiasis berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Konjunktivitis- und Keratitis-bezogene Ereignisse

Vorwiegend bei Patienten mit atopischer Dermatitis wurden Konjunktivitis- und Keratitis-bezogene Ereignisse unter Dupilumab berichtet. Einige Patienten berichteten von Sehstörungen (z. B.

verschwommenes Sehen) im Zusammenhang mit einer Konjunktivitis oder Keratitis (siehe
Abschnitt 4.8).

Die Patienten sind anzuweisen, neu auftretende oder sich verschlechternde Augensymptome ihrem Arzt mitzuteilen. Patienten, die unter der Dupilumab-Behandlung eine Konjunktivitis entwickeln, die nach der Standardbehandlung nicht abklingt, oder Anzeichen oder Symptome, die auf eine Keratitis hindeuten, sollten sich gegebenenfalls einer ophthalmologischen Untersuchung unterziehen (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit komorbidem Asthma

Patienten, die mit Dupilumab behandelt werden und die gleichzeitig ein komorbides Asthma haben, sind anzuweisen, ihre Asthmabehandlung ohne vorherige Absprache mit ihren Ärzten weder anzupassen noch abzusetzen. Nach dem Absetzen von Dupilumab sind Patienten mit einem komorbiden Asthma sorgfältig zu überwachen.

Impfungen

Die zeitgleiche Anwendung von Lebendimpfstoffen und attenuierten Lebendimpfstoffen mit Dupilumab sollte vermieden werden, da die klinische Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen wurden. Es wird empfohlen, vor der Behandlung mit Dupilumab den Impfstatus von Patienten hinsichtlich Impfungen mit Lebendimpfstoffen und attenuierten Lebendimpfstoffen entsprechend den aktuellen Impfempfehlungen auf den neuesten Stand zu bringen. Es liegen keine klinischen Daten vor, die eine konkretere Empfehlung zur Verabreichung von Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen bei mit Dupilumab behandelten Patienten unterstützen. Immunantworten auf TdaP- und Meningokokken-Polysaccharid-Impfstoff wurden untersucht (siehe Abschnitt 4.5).

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 200-mg-Dosis, d. h., es ist
nahezu „natriumfrei“.

Polysorbat 80 (E 433)

Dieses Arzneimittel enthält 2,28 mg Polysorbat 80 pro 200-mg-Dosis (1,14 ml). Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In einer Studie, in der Patienten mit atopischer Dermatitis 16 Wochen lang einmal wöchentlich mit 300 mg Dupilumab behandelt wurden, wurden Immunantworten auf eine Impfung beurteilt. Nach einer zwölfwöchigen Anwendung von Dupilumab wurden die Patienten mit einem Tdap-Impfstoff (T-Zell-abhängig) und einem Meningokokken-Polysaccharid-Impfstoff (T-Zell-unabhängig) geimpft. Die Immunantworten wurden vier Wochen später beurteilt. Die Antikörperreaktionen sowohl auf den Tetanus-Impfstoff als auch auf den Meningokokken-Polysaccharid-Impfstoff waren im Dupilumab-Arm ähnlich wie im Placebo-Arm. In der Studie sind keine unerwünschten Wechselwirkungen zwischen den jeweiligen Totimpfstoffen und Dupilumab festgestellt worden.

Daher können mit Dupilumab behandelte Patienten gleichzeitig inaktivierte oder Totimpfstoffe
erhalten. Für Informationen zu Lebendimpfstoffen siehe Abschnitt 4.4.

In einer klinischen Studie bei Patienten mit atopischer Dermatitis wurden die Wirkungen von Dupilumab auf die Pharmakokinetik (PK) von CYP-Substraten (Cytochrom-P450-Substrate) bewertet. Die aus der Studie gewonnenen Daten zeigten keine klinisch relevanten Wirkungen von Dupilumab auf die Aktivität von CYP1A2, CYP3A, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP2C9.

Es ist nicht damit zu rechnen, dass sich Dupilumab auf die PK gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auswirkt. Ausgehend von der Populationsanalyse hatten häufig angewendete Begleitmedikationen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dupilumab bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Dupilumab bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Dupilumab darf während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fetus rechtfertigt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Dupilumab in die Muttermilch übergeht oder ob es nach der Einnahme
systemisch resorbiert wird. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu
unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Dupilumab zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der
Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien zeigten keine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dupilumab hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Zu den bei der Behandlung von atopischer Dermatitis, Asthma und CRSwNP auftretenden häufigsten Nebenwirkungen zählen Reaktionen an der Injektionsstelle (einschließlich Erythem, Ödem, Juckreiz, Schmerz und Schwellung), Konjunktivitis, allergische Konjunktivitis, Arthralgie, oraler Herpes und Eosinophilie. Bei der Behandlung von eosinophiler Ösophagitis, COPD und chronischer spontaner Urtikaria (CSU) wurden als weitere Nebenwirkung Blutergüsse oder Hämatom an der Injektionsstelle berichtet. Bei der Behandlung von COPD und CSU wurden als weitere Nebenwirkungen Induration an der Injektionsstelle und Dermatitis an der Injektionsstelle berichtet. Als weitere Nebenwirkung wurde Ausschlag an der Injektionsstelle bei COPD berichtet. In seltenen Fällen wurde von Serumkrankheit, serumkrankheitsähnlicher Reaktion, anaphylaktischer Reaktion und ulzerativer Keratitis berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Zusammenfassung von Nebenwirkungen

Die in Tabelle 8 dargestellten Sicherheitsdaten zu Dupilumab stammen überwiegend von 12 randomisierten, placebokontrollierten Studien bei Patienten mit atopischer Dermatitis, Asthma und CRSwNP. Diese Studien, an denen während des kontrollierten Behandlungszeitraums 4 206 Patienten teilnahmen, die Dupilumab erhielten, und 2 326 Patienten, die Placebo erhielten, sind repräsentativ für das Gesamtsicherheitsprofil von Dupilumab.

In Tabelle 8 sind die in den klinischen Studien und/oder nach Markteinführung beobachteten Nebenwirkungen gemäß der MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit anhand von folgenden Kategorien aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 8: Liste der Nebenwirkungen

• Augenerkrankungen und oraler Herpes traten hauptsächlich in den Studien zu atopischer Dermatitis auf.

† In den Studien zu atopischer Dermatitis traten Augenjucken, Blepharitis und trockenes Auge häufig auf, ulzerative Keratitis gelegentlich.

# Aus Berichten nach Markteinführung.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Überempfindlichkeit
Nach Anwendung von Dupilumab wurden Fälle von anaphylaktischer Reaktion, Angioödem und
Serumkrankheit/serumkrankheitsähnlicher Reaktion berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Konjunktivitis- und Keratitis-bezogene Ereignisse Konjunktivitis und Keratitis traten häufiger bei Patienten mit atopischer Dermatitis auf, die Dupilumab im Vergleich zu Placebo in den Studien zu atopischer Dermatitis erhielten. Bei den meisten Patienten klang die Konjunktivitis oder Keratitis während des Behandlungszeitraums ab bzw. war im Abklingen begriffen. In der unverblindeten Langzeit-Verlängerungsstudie zu atopischer Dermatitis (AD-1225) blieben über 5 Jahre die entsprechenden Raten an Konjunktivitis und Keratitis zu denen im Dupilumab-Arm der placebokontrollierten Studien zu atopischer Dermatitis vergleichbar.

Bei Patienten mit Asthma und COPD war die Häufigkeit einer Konjunktivitis oder Keratitis gering und in den Gruppen mit Dupilumab und Placebo vergleichbar. Bei Patienten mit CRSwNP und Prurigo nodularis war die Häufigkeit einer Konjunktivitis unter Dupilumab höher als unter Placebo, jedoch geringer als bei Patienten mit atopischer Dermatitis. Bei den Patienten mit eosinophiler Ösophagitis (EoE) und chronischer spontaner Urtikaria (CSU) war die Häufigkeit einer Konjunktivitis gering und in den Gruppen mit Dupilumab und Placebo vergleichbar. In den Entwicklungsprogrammen für CRSwNP, Prurigo nodularis, EoE und CSU wurden keine Fälle von Keratitis berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Eczema herpeticum In den 16-wöchigen Monotherapie-Studien zu atopischer Dermatitis bei Erwachsenen lag der Anteil der Patienten, bei denen ein Eczema herpeticum berichtet wurde, sowohl in den Dupilumab-Gruppen als auch in der Placebo-Gruppe bei < 1 %. In der 52-wöchigen Studie zu atopischer Dermatitis bei Erwachsenen mit Dupilumab + TCS wurde ein Eczema herpeticum in der mit Dupilumab + TCS behandelten Gruppe bei 0,2 % der Patienten gemeldet und in der Gruppe mit Placebo + TCS bei 1,9 %. Diese Raten blieben in der unverblindeten Langzeit-Verlängerungsstudie (AD-1225) über 5 Jahre konstant.

Eosinophilie In den Anwendungsgebieten atopische Dermatitis, Asthma, CRSwNP, COPD und CSU kam es bei Patienten, die mit Dupilumab behandelt wurden, im Schnitt zu einem größeren initialen Anstieg der Eosinophilenzahl gegenüber der Baseline (Ausgangswert) als bei Patienten, die Placebo erhielten.

Während der Studienbehandlung gingen die Eosinophilenzahlen annähernd auf die Ausgangswerte zurück und erreichten in der unverblindeten Verlängerungsstudie zu Asthma (TRAVERSE) wieder die Ausgangswerte. Der mittlere Eosinophilenspiegel im Blut sank bis Woche 20 unter den Ausgangswert und wurde in der unverblindeten Langzeit-Verlängerungsstudie (AD-1225) bis zu 5 Jahre aufrechterhalten. Im Vergleich zu Placebo wurde bei Prurigo nodularis (Studien PRIME und PRIME2) kein Anstieg der mittleren Eosinophilenzahlen im Blut beobachtet. Bei eosinophiler Ösophagitis und COPD (BOREAS und NOTUS) gingen während der Studienbehandlung die mittleren und medianen Eosinophilenzahlen im Blut annähernd auf die Ausgangswerte zurück oder blieben unterhalb der Ausgangswerte.

Eine unter der Behandlung auftretende Eosinophilie (≥ 5 000 Zellen/µl) wurde bei < 3 % der mit Dupilumab behandelten Patienten und < 0,5 % der Patienten unter Placebo beobachtet (Studien SOLO1, SOLO2, AD-1021; DRI12544, QUEST und VOYAGE; SINUS-24 und SINUS-52; PRIME und PRIME2; TREET Teile A und B; BOREAS und NOTUS; und CUPID A, B und C).

In Studie AD-1539 wurde eine unter der Behandlung auftretende Eosinophilie (≥ 5 000 Zellen/µl) bei 8,4 % der mit Dupilumab behandelten Patienten und 0 % der Patienten unter Placebo beobachtet, wobei die mediane Eosinophilenzahl am Ende des Behandlungszeitraums unter den Ausgangswert abfiel.

Infektionen In den 16-wöchigen Monotherapie-Studien zu atopischer Dermatitis bei Erwachsenen lag der Anteil der Patienten, bei denen schwere Infektionen berichtet wurden, in der Placebo-Gruppe bei 1,0 % und in der Dupilumab-Gruppe bei 0,5 %. In der 52-wöchigen CHRONOS-Studie zu atopischer Dermatitis bei Erwachsenen lag der Anteil der Patienten, bei denen schwerwiegende Infektionen berichtet wurden, in der Placebo-Gruppe bei 0,6 % und in der Dupilumab-Gruppe bei 0,2 %. Die Raten an schwerwiegenden Infektionen blieben in der unverblindeten Langzeit-Verlängerungsstudie (AD-1225) über 5 Jahre konstant.

Im Sicherheitsdatenpool der klinischen Studien zu Asthma wurde kein Anstieg der Gesamtinzidenz von Infektionen unter Dupilumab im Vergleich zu Placebo beobachtet. Im 24-Wochen-Sicherheitsdatenpool wurde von schwerwiegenden Infektionen bei 1,0 % der mit Dupilumab behandelten Patienten und bei 1,1 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. In der 52-wöchigen QUEST-Studie wurde von schwerwiegenden Infektionen bei 1,3 % der mit Dupilumab behandelten Patienten und bei 1,4 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.

Im Sicherheitsdatenpool der klinischen Studien zu CRSwNP wurde kein Anstieg der Gesamtinzidenz von Infektionen unter Dupilumab im Vergleich zu Placebo beobachtet. In der 52-wöchigen SINUS-52-Studie wurden schwerwiegende Infektionen bei 1,3 % der mit Dupilumab behandelten Patienten und 1,3 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.

Im Sicherheitsdatenpool der klinischen Studien zu Prurigo nodularis wurde kein Anstieg der Gesamtinzidenz von Infektionen unter Dupilumab im Vergleich zu Placebo beobachtet. Im Sicherheitsdatenpool wurden schwerwiegende Infektionen bei 1,3 % der mit Dupilumab behandelten Patienten und 1,3 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.

Im 24-Wochen-Sicherheitsdatenpool der TREET-Studien zu eosinophiler Ösophagitis (Teile A und B) war die Gesamtinzidenz von Infektionen numerisch höher unter Dupilumab (32,0 %) im Vergleich zu Placebo (24,8 %). In der Studie EoE KIDS (Teil A) war die Gesamtinzidenz von Infektionen numerisch höher unter Placebo (41,2 %) im Vergleich zu Dupilumab (35,8 %). Im 24-Wochen-Sicherheitsdatenpool der EoE TREET-Studien (Teile A und B) wurden schwerwiegende Infektionen bei 0,5 % der mit Dupilumab behandelten Patienten und 0 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. In der Studie EoE KIDS (Teil A) wurden keine schwerwiegenden Infektionen berichtet.

Infektionen der oberen Atemwege, erfasst durch mehrere Begriffe, einschließlich, aber nicht beschränkt auf COVID-19, Sinusitis und Infektionen der oberen Atemwege, waren in den EoE TREET-Studien (Teile A und B) mit Dupilumab (17,2 %) im Vergleich zu Placebo (10,3 %) sowie in der Studie EoE KIDS (Teil A) mit Dupilumab (26,9 %) im Vergleich zu Placebo (20,6 %) numerisch höher.

Im Sicherheitsdatenpool der klinischen Studien zu COPD wurde kein Anstieg der Gesamtinzidenz von Infektionen unter Dupilumab im Vergleich zu Placebo beobachtet. Schwerwiegende Infektionen wurden bei 4,9 % der mit Dupilumab behandelten Patienten und 4,8 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.

Im Sicherheitsdatenpool der klinischen Studien zu chronischer spontaner Urtikaria (CUPID-Studien A, B und C) wurde kein Anstieg der Gesamtinzidenz von Infektionen unter Dupilumab im Vergleich zu Placebo beobachtet. Schwerwiegende Infektionen wurden im Sicherheitsdatenpool bei 0,5 % der mit Dupilumab behandelten Patienten und 0,5 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. In der Studie PKM16982 wurden keine schwerwiegenden Infektionen bei Kindern, die mit Dupilumab behandelt wurden, berichtet.

Immunogenität
Wie alle therapeutischen Proteine kann Dupilumab potenziell eine Immunogenität hervorrufen.

ADA-(Anti-Drug-Antibody-)Reaktionen waren im Allgemeinen nicht mit einer Auswirkung auf die Exposition, Sicherheit oder Wirksamkeit von Dupilumab assoziiert.

Etwa 5 % der Patienten mit atopischer Dermatitis, Asthma oder CRSwNP, die Dupilumab 300 mg Q2W über 52 Wochen erhielten, entwickelten ADA gegen Dupilumab; ca. 2 % zeigten anhaltende ADA-Reaktionen und ungefähr 2 % wiesen neutralisierende Antikörper auf. Vergleichbare Ergebnisse wurden bei erwachsenen Patienten mit Prurigo nodularis beobachtet, die über 24 Wochen 300 mg Dupilumab alle 2 Wochen (Q2W) erhielten, bei Kindern (6 Monate bis 11 Jahre) mit atopischer Dermatitis, die über 16 Wochen entweder 200 mg Dupilumab alle 2 Wochen (Q2W) oder 200 mg Dupilumab alle 4 Wochen (Q4W) oder 300 mg Dupilumab Q4W erhielten, sowie bei Patienten (6 bis 11 Jahre) mit Asthma, die über 52 Wochen 100 mg Dupilumab Q2W oder 200 mg Dupilumab Q2W erhielten. Vergleichbare ADA-Reaktionen wurden bei erwachsenen Patienten mit atopischer Dermatitis beobachtet, die mit Dupilumab bis zu 5 Jahre in der unverblindeten Langzeit-Verlängerungsstudie (AD-1225) behandelt wurden.

Etwa 16 % der Jugendlichen mit atopischer Dermatitis, die über 16 Wochen 300 mg oder 200 mg
Dupilumab Q2W erhielten, entwickelten Antikörper gegen Dupilumab; ca. 3 % zeigten anhaltende
ADA-Reaktionen und ungefähr 5 % wiesen neutralisierende Antikörper auf.

Etwa 9 % der Patienten mit Asthma, die Dupilumab 200 mg Q2W über 52 Wochen erhielten, entwickelten Antikörper gegen Dupilumab; ca. 4 % zeigten anhaltende ADA-Reaktionen und ungefähr 4 % wiesen neutralisierende Antikörper auf.

Etwa 1 % der Patienten ab 1 Jahr mit eosinophiler Ösophagitis, die Dupilumab 300 mg wöchentlich (QW) (≥ 40 kg), 300 mg alle 2 Wochen (Q2W) (≥ 30 bis < 60 kg), 200 mg Q2W ( ≥ 15 bis < 30 kg) oder 100 mg Q2W (≥ 5 bis < 15 kg) über 52 Wochen erhielten, entwickelten Antikörper gegen Dupilumab; die ADA-Reaktionen waren weder anhaltend noch entwickelten sich neutralisierenden Antikörper.

Etwa 8 % der Patienten mit COPD, die Dupilumab 300 mg alle 2 Wochen (Q2W) über 52 Wochen
erhielten, entwickelten Antikörper gegen Dupilumab; ca. 3 % zeigten anhaltende ADA-Reaktionen
und ungefähr 3 % wiesen neutralisierende Antikörper auf.

Etwa 4,7 % der erwachsenen Patienten mit chronischer spontaner Urtikaria, die Dupilumab 300 mg Q2W über 24 Wochen erhielten, und der Jugendlichen mit chronischer spontaner Urtikaria, die Dupilumab 300 mg oder 200 mg Q2W über 24 Wochen erhielten, entwickelten Antikörper gegen Dupilumab; ca. 0,5 % zeigten anhaltende ADA-Reaktionen und ungefähr 1 % wiesen neutralisierende Antikörper auf. Bei Kindern im Alter von 2 bis 11 Jahren mit CSU, die Dupilumab 200 mg Q4W, 300 mg Q4W oder 200 mg Q2W über 24 Wochen erhielten, entwickelte sich keine positive ADA-Reaktion gegen Dupilumab.

Unabhängig von Alter oder Population wurden bis zu 7 % der Patienten in den Placebo-Gruppen positiv auf Antikörper gegen Dupilumab getestet; bis zu 3 % zeigten anhaltende ADA-Reaktionen und bis zu 2 % wiesen neutralisierende Antikörper auf.

Weniger als 1 % der Patienten, die Dupilumab in einer zugelassenen Dosierung erhielten, zeigten eine Reaktion mit hohem ADA-Titer, die mit einer verringerten Exposition und Wirksamkeit assoziiert war. Zudem traten bei einem Patienten eine Serumkrankheit und bei einem Patienten eine serumkrankheitsähnliche Reaktion auf (< 0,1 %), die mit hohen ADA-Titern assoziiert waren (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Atopische Dermatitis

Jugendliche (12 bis 17 Jahre) Die Sicherheit von Dupilumab wurde in einer Studie an 250 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis (AD-1526) untersucht. Das bei diesen Patienten bis einschließlich Woche 16 beobachtete Sicherheitsprofil von Dupilumab war mit dem Sicherheitsprofil in Studien bei Erwachsenen mit atopischer Dermatitis vergleichbar.

Kinder von 6 bis 11 Jahre Die Sicherheit von Dupilumab wurde in einer Studie an 367 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren mit schwerer atopischer Dermatitis (AD-1652) untersucht. Das bei diesen Patienten bis einschließlich Woche 16 beobachtete Sicherheitsprofil von Dupilumab bei gleichzeitiger Anwendung von TCS war mit dem Sicherheitsprofil in Studien bei Erwachsenen und Jugendlichen mit atopischer Dermatitis vergleichbar.

Kinder von 6 Monaten bis 5 Jahre Die Sicherheit von Dupixent mit begleitenden TCS wurde in einer Studie an 161 Patienten im Alter von 6 Monaten bis 5 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis untersucht, wobei die Subgruppe mit schwerer atopischer Dermatitis 124 Patienten umfasste (AD-1539). Das bei diesen Patienten bis einschließlich Woche 16 beobachtete Sicherheitsprofil von Dupilumab bei gleichzeitiger Anwendung von TCS war mit dem Sicherheitsprofil in Studien bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren mit atopischer Dermatitis vergleichbar.

Atopische Hand- und Fußdermatitis Die Sicherheit von Dupixent wurde bei 27 Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Hand- und Fußdermatitis untersucht (AD-1924). Das bei diesen Patienten bis einschließlich Woche 16 beobachtete Sicherheitsprofil von Dupilumab war mit dem Sicherheitsprofil in Studien bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 6 Monaten mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis vergleichbar.

Asthma

Jugendliche (12 bis 17 Jahre)
Insgesamt 107 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit Asthma wurden in die 52-wöchige
QUEST-Studie eingeschlossen. Das beobachtete Sicherheitsprofil war mit dem bei Erwachsenen
vergleichbar.

Die Langzeitsicherheit von Dupilumab wurde bei 89 Jugendlichen mit mittelschwerem bis schwerem Asthma untersucht, die in eine unverblindete Verlängerungsstudie (TRAVERSE) eingeschlossen wurden. Die Patienten in dieser Studie wurden bis zu 96 Wochen beobachtet. Das Sicherheitsprofil von Dupilumab in der TRAVERSE-Studie entsprach dem Sicherheitsprofil in den pivotalen Studien zur Behandlung von Asthma bis zu 52 Wochen.

Kinder von 6 bis 11 Jahre Bei Kindern von 6 bis 11 Jahre mit mittelschwerem bis schwerem Asthma (VOYAGE) wurde Enterobiasis als zusätzliche Nebenwirkung bei 1,8 % (5 Patienten) in der Dupilumab-Gruppe berichtet, während diese in der Placebo-Gruppe nicht beobachtet wurde. Alle Fälle von Enterobiasis waren leicht bis mittelschwer und die Patienten erholten sich unter der Behandlung mit Anthelminthika, ohne dass die Behandlung mit Dupilumab abgesetzt wurde.

Bei Kindern von 6 bis 11 Jahre mit mittelschwerem bis schwerem Asthma wurde Eosinophilie (Eosinophilenzahl im Blut ≥ 3 000 Zellen/µl oder vom Prüfarzt als unerwünschtes Ereignis eingestuft) bei 6,6 % der Patienten in der Dupilumab-Gruppe und bei 0,7 % in der Placebo-Gruppe berichtet. Die meisten Fälle von Eosinophilie waren leicht bis mittelschwer und nicht mit klinischen Symptomen assoziiert. Diese Fälle traten nur vorübergehend auf, nahmen mit der Zeit ab und führten nicht zum Absetzen der Behandlung mit Dupilumab.

Die Langzeitsicherheit von Dupilumab wurde in einer unverblindeten Verlängerungsstudie (EXCURSION) bei Kindern im Alter von 6 bis 11 Jahren mit mittelschwerem bis schwerem Asthma untersucht, die zuvor an der Studie VOYAGE teilgenommen hatten. Von 365 in die Studie EXCURSION eingeschlossenen Patienten wurden 350 über 52 Wochen behandelt und 228 Patienten hatten eine kumulierte Behandlungsdauer von 104 Wochen (VOYAGE und EXCURSION). Das Langzeitsicherheitsprofil von Dupilumab in der Studie EXCURSION entsprach dem Sicherheitsprofil in der pivotalen Studie zur Behandlung von Asthma (VOYAGE) über 52 Wochen.

Eosinophile Ösophagitis

Jugendliche (12 bis 17 Jahre) In die TREET-Studien (Teile A und B) wurden insgesamt 99 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit eosinophiler Ösophagitis eingeschlossen. Das beobachtete Sicherheitsprofil war mit dem bei Erwachsenen vergleichbar.

Kinder von 1 bis 11 Jahre Die Sicherheit von Dupilumab wurde in einer Studie an 101 Kindern im Alter von 1 bis 11 Jahren mit EoE (EoE KIDS Teil A) untersucht. Das bei diesen Patienten bis einschließlich Woche 16 beobachtete Sicherheitsprofil von Dupilumab war mit dem Sicherheitsprofil bei Erwachsenen und Jugendlichen von 12 bis 17 Jahren mit EoE vergleichbar.

Insgesamt 98 Patienten, die Teil A der Studie abschlossen, erhielten die Möglichkeit, an einer 36-
wöchigen aktiven Behandlungsphase (EoE KIDS Teil B) teilzunehmen. Das Sicherheitsprofil von
Dupilumab bis Woche 52 war mit dem in Woche 16 beobachteten Sicherheitsprofil vergleichbar.

Chronische spontane Urtikaria

Jugendliche (12 bis 17 Jahre) Die Sicherheit von Dupilumab wurde bei 12 Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren mit chronischer spontaner Urtikaria untersucht, die in die CUPID-Studien (Studien A, B und C) eingeschlossen wurden. Bei einem mit Dupilumab behandelten Jugendlichen wurde ein unerwünschtes Ereignis berichtet.

Kinder (2 bis 11 Jahre)
Die Sicherheit von Dupilumab wurde bei 18 Kindern im Alter von 2 bis 11 Jahren mit chronischer
spontaner Urtikaria untersucht, die in die PKM16982- und CUPID-Studien (Studien A und C)
eingeschlossen wurden. Das beobachtete Sicherheitsprofil war im Allgemeinen mit dem
Sicherheitsprofil bei mit Dupilumab behandelten CSU-Patienten vergleichbar.

Langzeitsicherheit

Atopische Dermatitis Das Sicherheitsprofil von Dupilumab + TCS (CHRONOS) bei Erwachsenen mit atopischer Dermatitis nach 52 Wochen entsprach dem in Woche 16 beobachteten Sicherheitsprofil. Die Langzeitsicherheit von Dupilumab wurde in einer unverblindeten Verlängerungsstudie (AD-1434) bei Patienten im Alter von 6 Monaten bis 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis untersucht. Das Sicherheitsprofil von Dupilumab bis einschließlich Woche 52 war vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil, das in Woche 16 in den Studien AD-1526, AD-1652 und AD-1539 beobachtet wurde. Das bei Kindern und Jugendlichen beobachtete Langzeitsicherheitsprofil von Dupilumab entsprach dem bei Erwachsenen mit atopischer Dermatitis beobachteten Profil.

In einer multizentrischen, unverblindeten Phase-3-Verlängerungsstudie (AD-1225) wurde die Langzeitsicherheit bei wiederholter Gabe von Dupilumab bei 2 677 Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis bei einer wöchentlichen Dosierung von 300 mg (99,7 %) untersucht; darunter 179 Patienten, die über mindestens 260 Wochen an der Studie teilgenommen haben. Das in dieser Studie bis zu 5 Jahre beobachtete Langzeitsicherheitsprofil entsprach im Wesentlichen dem in kontrollierten Studien beobachteten Sicherheitsprofil.

Asthma
Das Sicherheitsprofil von Dupilumab in der 96-wöchigen Langzeitsicherheitsstudie (TRAVERSE)
entsprach dem Sicherheitsprofil in den pivotalen Studien zur Behandlung von Asthma bis zu
52 Wochen.

Das Sicherheitsprofil von Dupilumab bei Kindern im Alter von 6 bis 11 Jahren mit Asthma, die an der 52-wöchigen Langzeitsicherheitsstudie (EXCURSION) teilgenommen haben, entsprach dem Sicherheitsprofil in der pivotalen Studie zur Behandlung von Asthma (VOYAGE) über 52 Wochen.

CRSwNP Das Sicherheitsprofil von Dupilumab bei Erwachsenen mit CRSwNP nach 52 Wochen entsprach dem in Woche 24 beobachteten Sicherheitsprofil.

Eosinophile Ösophagitis Das Sicherheitsprofil von Dupilumab nach 52 Wochen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren (Studie TREET Teil C) und bei Kindern im Alter von 1 bis 11 Jahren (EoE KIDS Teil B) entsprach im Allgemeinen dem in Woche 24 beobachteten Sicherheitsprofil in den Studien TREET Teile A und B und dem in Woche 16 beobachteten Sicherheitsprofil in EoE KIDS Teil A.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es gibt keine besondere Behandlung bei einer Überdosierung mit Dupilumab. Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen und sofern diese auftreten, ist eine entsprechende symptomatische Behandlung umgehend einzuleiten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Dermatika, Mittel zur Behandlung der Dermatitis, exkl.

Corticosteroide, ATC-Code: D11AH05.

Wirkmechanismus

Dupilumab ist ein rekombinanter, humaner, monoklonaler IgG4-Antikörper, der die Signalwege von Interleukin-4 und Interleukin-13 hemmt. Den IL-4-Signalweg hemmt Dupilumab über den Typ-I-Rezeptor (IL-4Rα/γc) und sowohl den IL-4- als auch den IL-13-Signalweg über den Typ-II-Rezeptor (IL-4Rα/IL-13Rα). IL-4 und IL-13 sind wichtige Treiber von humanen Erkrankungen, denen eine Typ-2-Inflammation zugrunde liegt, wie atopische Dermatitis, Asthma, eosinophile Ösophagitis und chronische spontane Urtikaria. Durch Hemmung des IL-4-/IL-13-Signalwegs mit Dupilumab bei diesen Patienten kommt es zu einer Verringerung vieler Mediatoren der Typ-2-Inflammation.

Pharmakodynamische Wirkungen

In klinischen Studien zu atopischer Dermatitis war die Behandlung mit Dupilumab mit einer Senkung der Konzentration von Typ-2-Immunitätsbiomarkern wie TARC/CCL17 (thymus- und aktivierungsreguliertes Chemokin), des Gesamt-IgE im Serum sowie des allergenspezifischen IgE im Serum gegenüber den Ausgangswerten (Baseline) assoziiert. Eine Abnahme der Laktatdehydrogenase (LDH), ein mit der Krankheitsaktivität und dem Schweregrad der atopischen Dermatitis assoziierter Biomarker, wurde bei der Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen mit Dupilumab beobachtet.

Bei erwachsenen und jugendlichen Asthmapatienten kam es unter der Behandlung mit Dupilumab im Vergleich zu Placebo zu einer deutlichen Verringerung von in klinischen Studien untersuchten Typ-2-Biomarkern wie den FeNO-Werten und den Konzentrationen an Eotaxin-3, Gesamt-IgE, allergenspezifischem IgE, TARC und Periostin im Blutkreislauf. Diese Verringerungen von Biomarkern der Typ-2-Inflammation waren für die Behandlungsschemata mit 200 mg Q2W und 300 mg Q2W vergleichbar. Bei Kindern (6 bis 11 Jahre) mit Asthma kam es unter der Behandlung mit Dupilumab im Vergleich zu Placebo zu einer deutlichen Verringerung von in klinischen Studien untersuchten Typ-2-Biomarkern wie den FeNO-Werten und den Konzentrationen an Gesamt-IgE, allergenspezifischem IgE und TARC im Blutkreislauf. Diese Marker waren nach 2-wöchiger Behandlung fast maximal supprimiert, mit Ausnahme von IgE, das eine langsamere Abnahme zeigte. Diese Wirkungen hielten über die gesamte Behandlungsdauer an.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei atopischer Dermatitis

Jugendliche mit atopischer Dermatitis (12 bis 17 Jahre)

Die Wirksamkeit und Sicherheit einer Monotherapie mit Dupilumab bei Jugendlichen wurden in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (AD-1526) an 251 jugendlichen Patienten von 12 bis 17 Jahre mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis (AD) beurteilt. Diese wurde definiert als ein Wert ≥ 3 gemäß IGA (Investigator’s Global Assessment) bei der Gesamtbeurteilung der AD-Läsionen auf einer Schweregrad-Skala von 0 bis 4, ein Wert ≥ 16 gemäß EASI (Eczema Area and Severity Index) auf einer Skala von 0 bis 72 und einer betroffenen Körperoberfläche (Body Surface Area, BSA) von mindestens ≥ 10 %. Patienten, die für die Studie geeignet waren und in diese eingeschlossen wurden, hatten zuvor nur unzureichend auf eine topische Medikation angesprochen.

Die Patienten erhielten Dupilumab als subkutane (s. c.) Injektion mit 1) einer Anfangsdosis von 400 mg Dupilumab (zwei Injektionen zu je 200 mg) an Tag 1, gefolgt von 200 mg einmal alle zwei Wochen (Q2W), bei einem Ausgangsgewicht von < 60 kg oder einer Anfangsdosis von 600 mg Dupilumab (zwei Injektionen zu je 300 mg) an Tag 1, gefolgt von 300 mg Q2W, bei einem Ausgangsgewicht von ≥ 60 kg oder 2) einer Anfangsdosis von 600 mg Dupilumab (zwei Injektionen zu je 300 mg) an Tag 1, gefolgt von 300 mg alle 4 Wochen (Q4W), unabhängig vom Ausgangsgewicht oder 3) ein entsprechendes Placebo.

Um als unerträglich empfundene Symptome der atopischen Dermatitis zu lindern, konnten die
Patienten nach Ermessen des Prüfarztes eine Rescue-Therapie erhalten. Patienten, die eine Rescue-
Therapie erhielten, wurden als Non-Responder eingestuft.

In dieser Studie betrug das mittlere Alter 14,5 Jahre, das mediane Körpergewicht 59,4 kg, 41,0 % der Patienten waren weiblich, 62,5 % Weiße, 15,1 % Asiaten und 12,0 % Schwarze. Zu Studienbeginn hatten 46,2 % der Patienten einen Baseline-IGA-Wert von 3 (mittelschwere AD), 53,8 % einen Baseline-IGA-Wert von 4 (schwere AD), die mittlere BSA-Beteiligung betrug 56,5 % und 42,4 % der Patienten hatten in der Vergangenheit systemische Immunsuppressiva erhalten. Zu Baseline betrug der mittlere EASI-Wert 35,5, der wöchentliche Durchschnittswert gemäß Pruritus NRS (Numerical Rating Scale) 7,6, der mittlere POEM-(Patient Oriented Eczema Measure-)Wert 21,0 und der mittlere CDLQI-(Children Dermatology Life Quality Index-)Wert 13,6. Insgesamt lag bei 92,0 % der Patienten mindestens eine allergische Begleiterkrankung vor; 65,6 % hatten allergische Rhinitis, 53,6 % Asthma und 60,8 % Nahrungsmittelallergien.

Der koprimäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit IGA 0 oder 1 („erscheinungsfrei“ oder „fast erscheinungsfrei“) mit einer Verbesserung um ≥ 2 Punkte und der Anteil der Patienten mit EASI-75 (EASI-Verbesserung um mindestens 75 %) zwischen Baseline und Woche 16.

Klinisches Ansprechen

Die Wirksamkeitsergebnisse aus Woche 16 der Studie für atopische Dermatitis bei Jugendlichen sind in Tabelle 9 angegeben.

Tabelle 9: Wirksamkeitsergebnisse der Dupilumab-Therapie aus Woche 16 der Studie für atopische Dermatitis bei Jugendlichen (FAS)

a Der FAS (Full Analysis Set [Gesamtanalyse-Datensatz]) umfasst alle randomisierten Patienten.

b Responder wurde definiert als ein Patient mit IGA 0 oder 1 („erscheinungsfrei“ oder „fast erscheinungsfrei“) mit einer Verbesserung um ≥ 2 Punkte auf einer von 0 bis 4 reichenden IGA-Skala.

c Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, wurden als Non-Responder
eingestuft (58,8 % im Placebo-Arm und 20,7 % im Dupilumab-Arm).

d p-Wert < 0,0001 (statistisch signifikant gegenüber Placebo nach Korrektur für multiples Testen)
e nominaler p-Wert < 0,0001

Ein größerer Anteil der in die Placebo-Gruppe randomisierten Patienten benötigte eine Rescue-
Therapie (topische Corticosteroide, systemische Corticosteroide oder systemische nichtsteroidale
Immunsuppressiva) im Vergleich zur Dupilumab-Gruppe (58,8 % bzw. 20,7 %).

Im Vergleich zu Placebo erreichte ein signifikant höherer Anteil der in die Dupilumab-Gruppe randomisierten Patienten eine schnelle Verbesserung auf der Pruritus NRS (definiert als Verbesserung um ≥ 4 Punkte bereits in Woche 4; nominaler p-Wert < 0,001); im Laufe des Behandlungszeitraums stieg der Patientenanteil mit einem Ansprechen gemäß Pruritus NRS weiterhin an.

Im Vergleich zu Placebo wurde in der Dupilumab-Gruppe in Woche 16 eine signifikante Verbesserung der subjektiv von Patienten angegebenen Symptome verzeichnet. Dies galt auch für die Auswirkungen der AD auf die Schlafqualität und die gesundheitsbezogene Lebensqualität gemäß den POEM- und CDLQI-Werten.

Die langfristige Wirksamkeit von Dupilumab bei Jugendlichen mit mittelschwerer bis schwerer AD, die an den vorherigen klinischen Studien mit Dupilumab teilgenommen hatten, wurde in einer unverblindeten Verlängerungsstudie (AD-1434) untersucht. Wirksamkeitsdaten aus dieser Studie weisen darauf hin, dass der in Woche 16 erzielte klinische Nutzen bis einschließlich Woche 52 anhielt. Kinder (6 bis 11 Jahre)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilumab in Kombination mit TCS bei Kindern wurden in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (AD-1652) mit 367 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren untersucht. Schwere AD wurde dabei definiert als ein Wert von 4 gemäß IGA (Skala von 0 bis 4), ein Wert ≥ 21 gemäß EASI (Skala von 0 bis 72) und einer betroffenen Körperoberfläche (BSA) von mindestens ≥ 15 %. Geeignete Patienten, die in diese Studie eingeschlossen wurden, hatten zuvor auf eine topische Behandlung nicht ausreichend angesprochen. Die Rekrutierung erfolgte stratifiziert nach Ausgangsgewicht (< 30 kg; ≥ 30 kg).

Patienten in der Behandlungsgruppe Dupilumab Q2W + TCS mit einem Ausgangsgewicht von < 30 kg erhielten eine Anfangsdosis von 200 mg an Tag 1, gefolgt von 100 mg alle zwei Wochen (Q2W) von Woche 2 bis Woche 14; Patienten mit einem Ausgangsgewicht von ≥ 30 kg erhielten eine Anfangsdosis von 400 mg an Tag 1, gefolgt von 200 mg alle zwei Wochen (Q2W) von Woche 2 bis Woche 14. Patienten in der Behandlungsgruppe Dupilumab Q4W + TCS erhielten, unabhängig vom Gewicht, eine Anfangsdosis von 600 mg an Tag 1, gefolgt von 300 mg alle vier Wochen (Q4W) von Woche 4 bis Woche 12.

In dieser Studie betrug das mittlere Alter 8,5 Jahre, das mediane Körpergewicht 29,8 kg, 50,1 % der Patienten waren weiblich, 69,2 % Weiße, 16,9 % Schwarze und 7,6 % Asiaten. Zu Studienbeginn betrug die mittlere BSA-Beteiligung 57,6 % und 16,9 % hatten in der Vergangenheit systemische nichtsteroidale Immunsuppressiva erhalten. Zu Studienbeginn betrug der mittlere EASI-Wert 37,9, der wöchentliche Durchschnittswert des täglich stärksten Juckreizes 7,8 auf einer Skala von 0 bis 10, der mittlere SCORAD-Wert 73,6, der mittlere POEM-Wert 20,9 und der mittlere CDLQI 15,1. Insgesamt lag bei 91,7 % der Patienten mindestens eine allergische Begleiterkrankung vor; 64,4 % hatten Nahrungsmittelallergien, 62,7 % andere Allergien, 60,2 % allergische Rhinitis und 46,7 % Asthma.

Der koprimäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit IGA 0 oder 1 („erscheinungsfrei“ oder „fast erscheinungsfrei“) mit einer Verbesserung um ≥ 2 Punkte und der Anteil der Patienten mit EASI-75 (EASI-Verbesserung um mindestens 75 %) zwischen Baseline und Woche 16.

Klinisches Ansprechen

Tabelle 10 zeigt die nach Ausgangsgewicht stratifizierten Ergebnisse für die zugelassenen
Dosierungsschemata.

Tabelle 10: Wirksamkeitsergebnisse der Studie AD-1652 bei Dupilumab-Therapie zusätzlich zu TCS in Woche 16 (FAS)a

Verbesserung), % Responder
a Der FAS (Full Analysis Set [Gesamtanalyse-Datensatz]) umfasst alle randomisierten Patienten.

b Responder wurde definiert als ein Patient mit IGA 0 oder 1 („erscheinungsfrei“ oder „fast erscheinungsfrei“). c Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, wurden als Non-Responder eingestuft.

d Patienten erhielten an Tag 1 600 mg Dupilumab (siehe Abschnitt 5.2).

e Patienten erhielten an Tag 1 400 mg Dupilumab (Ausgangsgewicht ≥ 30 kg).

f p-Wert < 0,0001 (statistisch signifikant gegenüber Placebo nach Korrektur für multiples Testen)
g nominaler p-Wert < 0,0001
h nominaler p-Wert = 0,0002

Im Vergleich zu Placebo + TCS erreichte ein größerer Anteil an Patienten, die auf Dupilumab + TCS randomisiert waren, eine Verbesserung des Peak Pruritus NRS (definiert als Verbesserung ≥ 4 Punkte in Woche 4).

Im Vergleich zu Placebo wurde in den Dupilumab-Gruppen in Woche 16 eine signifikante Verbesserung der subjektiv von Patienten angegebenen Symptome verzeichnet. Dies galt auch für die Auswirkungen der AD auf die Schlafqualität und die gesundheitsbezogene Lebensqualität gemäß den POEM- und CDLQI-Werten.

Die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilumab + TCS bei pädiatrischen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis, die an den vorherigen klinischen Studien mit Dupilumab + TCS teilgenommen hatten, wurden in einer unverblindeten Verlängerungsstudie (AD-1434) untersucht. Wirksamkeitsdaten aus dieser Studie weisen darauf hin, dass der in Woche 16 erzielte klinische Nutzen bis einschließlich Woche 52 anhielt. Einige Patienten, die mit Dupilumab 300 mg Q4W + TCS behandelt wurden, zeigten bei Erhöhung der Dosis auf 200 mg Q2W + TCS eine zusätzliche klinische Verbesserung. Das Sicherheitsprofil von Dupilumab bis einschließlich Woche 52 war vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil, das in Woche 16 in den Studien AD-1526 und AD-1652 beobachtet wurde.

Kinder (6 Monate bis 5 Jahre)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilumab in Kombination mit TCS bei Kindern wurden in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (AD-1539) mit 162 Patienten im Alter von 6 Monaten bis 5 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer AD (ITT-Population), definiert als ein Wert von ≥ 3 gemäß IGA (Skala von 0 bis 4), ein Wert ≥ 16 gemäß EASI (Skala von 0 bis 72) und einer betroffenen Körperoberfläche (BSA) von mindestens ≥ 10 %, untersucht. Von diesen 162 Patienten hatten 125 Patienten eine schwere AD, definiert durch einen Wert von 4 gemäß IGA. Geeignete Patienten, die in diese Studie eingeschlossen wurden, hatten zuvor auf eine topische Behandlung nicht ausreichend angesprochen. Die Rekrutierung erfolgte stratifiziert nach Ausgangsgewicht (≥ 5 kg bis < 15 kg und ≥ 15 kg bis < 30 kg).

Patienten in der Behandlungsgruppe Dupilumab Q4W + TCS mit einem Ausgangsgewicht von ≥ 5 kg bis < 15 kg erhielten eine Anfangsdosis von 200 mg an Tag 1, gefolgt von 200 mg alle vier Wochen von Woche 4 bis Woche 12; Patienten mit einem Ausgangsgewicht von ≥ 15 kg bis < 30 kg erhielten eine Anfangsdosis von 300 mg an Tag 1, gefolgt von 300 mg alle vier Wochen von Woche 4 bis Woche 12. Die Patienten konnten nach Ermessen des Prüfarztes eine Rescue-Therapie erhalten.

Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten, wurden als Non-Responder eingestuft.

In der Studie AD-1539 betrug das mittlere Alter 3,8 Jahre, das mediane Körpergewicht 16,5 kg, 38,9 % der Patienten waren weiblich, 68,5 % Weiße, 18,5 % Schwarze und 6,2 % Asiaten. Zu Studienbeginn betrug die mittlere BSA-Beteiligung 58,4 % und 15,5 % hatten in der Vergangenheit systemische nichtsteroidale Immunsuppressiva erhalten. Zu Studienbeginn betrug der mittlere EASI-Wert 34,1 und der wöchentliche Durchschnittswert des täglich stärksten Juckreizes 7,6 auf einer Skala von 0 bis 10. Insgesamt lag bei 81,4 % der Patienten mindestens eine allergische Begleiterkrankung vor; 68,3 % hatten Nahrungsmittelallergien, 52,8 % andere Allergien, 44,1 % allergische Rhinitis und 25,5 % Asthma.

Diese Baseline-Charakteristika waren zwischen den Patientengruppen mit mittelschwerer bis schwerer AD und schwerer AD vergleichbar.

Der koprimäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit IGA 0 oder 1 („erscheinungsfrei“ oder „fast erscheinungsfrei“) mit einer Verbesserung um ≥ 2 Punkte und der Anteil der Patienten mit EASI-75 (EASI-Verbesserung um mindestens 75 %) zwischen Baseline und Woche 16. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit IGA 0 oder 1 („erscheinungsfrei“ oder „fast erscheinungsfrei“) in Woche 16.

Klinisches Ansprechen

Die Wirksamkeitsergebnisse aus Woche 16 der Studie AD-1539 sind in Tabelle 11 dargestellt.

Tabelle 11: Wirksamkeitsergebnisse der Studie AD-1539 bei Dupilumab-Therapie zusätzlich zu TCS in Woche 16 (FAS)a

Baseline (+/-SE)*
a Der FAS (Full Analysis Set [Gesamtanalyse-Datensatz]) umfasst alle randomisierten Patienten.

b Responder wurde definiert als ein Patient mit IGA 0 oder 1 („erscheinungsfrei“ oder „fast erscheinungsfrei“). c Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten (62 % und 19 % im Placebo- bzw. Dupilumab-Arm) oder bei denen Daten fehlten, wurden als Non-Responder eingestuft.

d Patienten erhielten an Tag 1 200 mg (5 bis < 15 kg) oder 300 mg (15 bis < 30 kg) Dupilumab.

e p-Wert < 0,0001, f nominaler p-Wert < 0,05, g nominaler p-Wert < 0,0001, h nominaler p-Wert < 0,005,
i nominaler p-Wert < 0,001

• von Betreuungsperson berichteter Endpunkt Im Vergleich zu Placebo + TCS erreichte ein signifikant größerer Anteil an Patienten, die auf Dupilumab + TCS randomisiert waren, eine schnelle Verbesserung (definiert als Verbesserung ≥ 4 Punkte bereits in Woche 3, nominaler p-Wert < 0,005) auf der NRS für schlimmstes Kratzen/Juckreiz (Worst Scratch/Itch Numerical Rating Scale) und der Anteil an Patienten, die eine Verbesserung auf dieser NRS erreichten, nahm während des Behandlungszeitraums zu.

In dieser Studie verbesserte Dupilumab signifikant die mittels CDLQI (Fragebogen zur Lebensqualität, Children’s Dermatology Life Quality Index) (bei 85 Patienten im Alter von 4 bis 5 Jahren) und IDQOL (Fragebogen zur Lebensqualität, Infants’ Dermatitis Quality of Life Index) (bei 77 Patienten im Alter von 6 Monaten bis 3 Jahren) erhobene gesundheitsbezogene Lebensqualität. In der ITT-Population wurden bei CDLQI und IDQOL größere mittlere LS-Veränderungen in Woche 16 gegenüber den Ausgangswerten in der Gruppe mit Dupilumab + TCS (–10,0 bzw. –10,9) als in der Gruppe mit Placebo + TCS (–2,5 bzw. –2,0) beobachtet (p-Wert < 0,0001). Vergleichbare Verbesserungen sowohl bei CDLQI als auch bei IDQOL wurden in der Patientengruppe mit schwerer AD beobachtet.

Die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilumab + TCS bei pädiatrischen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis, die an den vorherigen klinischen Studien mit Dupilumab + TCS teilgenommen hatten, wurden in einer unverblindeten Verlängerungsstudie (AD-1434) untersucht. Wirksamkeitsdaten aus dieser Studie weisen darauf hin, dass der in Woche 16 erzielte klinische Nutzen bis einschließlich Woche 52 anhielt. Das Sicherheitsprofil von Dupilumab bis einschließlich Woche 52 war vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil, das in Woche 16 in der Studie AD-1539 beobachtet wurde.

Atopische Hand- und Fußdermatitis (Erwachsene und Jugendliche)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilumab wurden in einer 16-wöchigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie (AD-1924) mit 133 erwachsenen und jugendlichen Patienten, im Alter von 12 bis 17 Jahren, mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Hand- und Fußdermatitis, definiert durch einen IGA-Wert (Hand und Fuß) ≥ 3 (Skala von 0 bis 4) und einen Wert für Hand und Fuß auf der Peak Pruritus NRS (Numerical Rating Scale) mit einer maximalen Juckreizintensität ≥ 4 (Skala von 0 bis 10), untersucht. Geeignete Patienten hatten zuvor auf die Behandlung ihrer Hand- und Fußdermatitis nur unzureichend mit topischer AD-Medikation angesprochen oder diese nicht vertragen.

In der Studie AD-1924 waren 38 % der Patienten männlich, 80 % waren weiß, 72 % der Patienten hatten einen Baseline-IGA-Wert (Hand und Fuß) von 3 (mittelschwere atopische Hand- und Fußdermatitis) und 28 % der Patienten hatten einen Baseline-IGA-Wert (Hand und Fuß) von 4 (schwere atopische Hand- und Fußdermatitis). Der wöchentliche Durchschnittswert für Hand und Fuß betrug bei Baseline 7,1 auf der Peak Pruritus NRS.

Der primäre Endpunkt war der Anteil an Patienten mit einem IGA-Wert für Hand und Fuß von 0 (erscheinungsfrei) oder 1 (fast erscheinungsfrei) in Woche 16. Der sekundäre Hauptendpunkt war die Reduktion des Juckreizes, erhoben anhand der Peak Pruritus NRS für Hand und Fuß (≥ 4 Punkte Verbesserung). Weitere von Patienten berichtete Endpunkte umfassten die Erhebung des Hand- und Fuß-Hautschmerzes mittels NRS (0–10), der Schlafqualität mittels NRS (0–10), der Lebensqualität mittels QoLHEQ (Quality of Life in Hand Eczema Questionnaire, 0–117) sowie der Arbeitsproduktivität und -beeinträchtigung mittels WPAI (Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire, 0-100 %).

Der Anteil an Patienten mit einem IGA-Wert (Hand und Fuß) von 0 bis 1 in Woche 16 betrug 40,3 % für Dupilumab und 16,7 % für Placebo (Behandlungsunterschied 23,6; 95-%-KI: 8,84, 38,42). Der Anteil an Patienten mit einer Verbesserung (Reduktion) des wöchentlichen Durchschnittswerts für Hand und Fuß auf der Peak Pruritus NRS ≥ 4 in Woche 16 betrug 52,2 % für Dupilumab und 13,6 % für Placebo (Behandlungsunterschied 38,6; 95-%-KI: 24,06, 53,15).

Die mittels NRS erhobenen Werte für Hand- und Fuß-Hautschmerz sowie für Schlafqualität ebenso wie die mittels QoLHEQ erhobenen Werte für Lebensqualität und mittels WPAI zur allgemeinen Arbeitsbeeinträchtigung und Beeinträchtigung von Routinetätigkeiten zeigten von Baseline bis Woche 16 in der Dupilumab-Gruppe größere Verbesserungen im Vergleich zur Placebo-Gruppe (mittlere LS-Veränderung von Dupilumab vs. Placebo: –4,66 vs. –1,93 [p-Wert < 0,0001], 0,88 vs.

0,00 [p-Wert < 0,05], –40,28 vs. –16,18 [p-Wert < 0,0001], –38,57 % vs. –22,83 % [nominaler p-
Wert < 0,001] bzw. –36,39 % vs. –21,26 % [nominaler p-Wert < 0,001]).

Erwachsene mit atopischer Dermatitis

Für klinische Daten zu Erwachsenen mit atopischer Dermatitis siehe Fachinformation zu Dupilumab 300 mg.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Asthma

Das Entwicklungsprogramm zu Asthma beinhaltete drei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Parallelgruppenstudien (DRI12544, QUEST und VENTURE) mit 24- bis 52-wöchiger Behandlungsdauer, in die insgesamt 2 888 Patienten (ab 12 Jahren) eingeschlossen wurden. Für die Aufnahme der Patienten war kein Mindestausgangswert für Eosinophile im Blut oder andere Biomarker der Typ-2-Inflammation (z. B. FeNO oder IgE) erforderlich. In den Behandlungsleitlinien für Asthma ist eine Typ-2-Inflammation definiert als eine Eosinophilie mit ≥ 150 Zellen/µl und/oder FeNO-Werte ≥ 20 ppb. In den Studien DRI12544 und QUEST umfassten die präspezifizierten Subgruppenanalysen Eosinophilen-(EOS-)Werte im Blut von ≥ 150 und ≥ 300 Zellen/µl sowie FeNO-Werte von ≥ 25 und ≥ 50 ppb.

Bei DRI12544 handelte es sich um eine 24-wöchige Dosisfindungsstudie, in die 776 Patienten (ab 18 Jahren) eingeschlossen wurden. Dupilumab im Vergleich zu Placebo wurde bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma, die ein mittel- bis hochdosiertes inhalatives Corticosteroid und ein langwirksames Beta-2-Sympathomimetikum anwendeten, beurteilt. Der primäre Endpunkt war die Veränderung des FEV1 (l) (Einsekundenkapazität, engl. Forced Expiratory Volume in 1 Second) zwischen dem Ausgangswert (Baseline) und Woche 12. Die jährliche Rate schwerer Asthmaexazerbationsereignisse während des 24-wöchigen placebokontrollierten Behandlungszeitraums wurde ebenfalls bestimmt. Die Auswertung der Ergebnisse erfolgte für die Gesamtpopulation (nicht durch einen Mindestausgangswert für Eosinophile oder andere Biomarker der Typ-2-Inflammation eingeschränkt) und Subgruppen, die auf dem Eosinophilen-Ausgangswert im Blut beruhten.

Bei QUEST handelte es sich um eine 52-wöchige konfirmatorische Studie, in die 1 902 Patienten (ab 12 Jahren) eingeschlossen wurden. Dupilumab im Vergleich zu Placebo wurde bei 107 jugendlichen und 1 795 erwachsenen Patienten mit persistierendem Asthma, die ein mittel- bis hochdosiertes inhalatives Corticosteroid (ICS) und ein zweites Arzneimittel zur Erhaltungstherapie anwendeten, beurteilt. Patienten, die ein drittes Arzneimittel zur Erhaltungstherapie benötigten, durften an dieser Studie teilnehmen. Die primären Endpunkte waren die jährliche Rate schwerer Exazerbationsereignisse während des 52-wöchigen placebokontrollierten Zeitraums und die Veränderung des FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators zwischen der Baseline und Woche 12 in der Gesamtpopulation (nicht durch einen Mindestausgangswert für Eosinophile oder andere Biomarker der Typ-2-Inflammation eingeschränkt) und in Subgruppen, die auf dem Eosinophilen-Ausgangswert im Blut sowie FeNO beruhten.

Bei VENTURE handelte es sich um eine 24-wöchige Studie zur Reduktion von oralen Corticosteroiden (OCS) bei 210 Asthmapatienten ohne Einschränkung in den Ausgangswerten der Typ-2-Biomarkerspiegel, die täglich orale Corticosteroide zusätzlich zur regelmäßigen Anwendung hochdosierter inhalativer Corticosteroide plus ein weiteres Arzneimittel zur Erhaltungstherapie benötigten. Während des Screeningzeitraums erfolgte eine Optimierung der OCS-Dosis. Während der Studie erhielten die Patienten weiter ihre bestehende Asthmamedikation, die OCS-Dosis wurde jedoch während der OCS-Reduktionsphase (Woche 4–20) alle 4 Wochen verringert, solange die Asthmakontrolle aufrechterhalten werden konnte. Der primäre Endpunkt war die prozentuale Verringerung der oralen Corticosteroiddosis, beurteilt in der Gesamtpopulation, beruhend auf einem Vergleich der oralen Corticosteroiddosis in den Wochen 20 bis 24, bei der die Asthmakontrolle aufrechterhalten wurde, mit der zuvor (bei Studienbeginn) optimierten Dosis oraler Corticosteroide.

Die demografischen Angaben und Baseline-Charakteristika für diese 3 Studien sind in nachfolgender Tabelle 12 dargestellt.

Tabelle 12: Demografische Angaben und Baseline-Charakteristika in den Asthma-Studien

ICS = inhalatives Corticosteroid; FEV1 = Einsekundenkapazität; ACQ-5 = Fragebogen zur Asthmakontrolle (Asthma Control Questionnaire-5); AQLQ = Fragebogen zur Lebensqualität bei Asthma (Asthma Quality of Life Questionnaire); AD = atopische Dermatitis; NP = Nasenpolypen; AR = allergische Rhinitis;

FeNO = fraktioniertes exhaliertes Stickstoffmonoxid; EOS = Eosinophilenzahl im Blut a Die Population, die in Studien zur Therapie von Asthma mit Dupilumab behandelt wurde, umfasste Patienten mit mittel- und hochdosierten ICS. Die mittlere ICS-Dosis war definiert als gleichwertig zu 500 µg Fluticason oder Äquivalent pro Tag.

Exazerbationen

In der Gesamtpopulation der Studien DRI12544 und QUEST kam es bei den Teilnehmern, die entweder 200 mg oder 300 mg Dupilumab alle zwei Wochen erhielten, zu einem signifikanten Rückgang der Rate schwerer Asthmaexazerbationen im Vergleich zu Placebo. Es gab stärkere Verringerungen von Exazerbationen bei Teilnehmern mit höheren Ausgangswerten von Biomarkern der Typ-2-Inflammation, wie Eosinophilenzahl im Blut oder FeNO (Tabelle 13 und Tabelle 14).

Tabelle 13: Rate schwerer Exazerbationen in den Studien DRI12544 und QUEST (Eosinophilen-

a nominaler p-Wert < 0,0001

In der gepoolten Analyse von DRI12544 und QUEST war die Rate schwerer Exazerbationen, die zu Krankenhauseinweisungen und/oder Besuchen in der Notaufnahme führten, unter der Behandlung mit Dupilumab 200 mg oder 300 mg alle zwei Wochen um 25,5 % bzw. 46,9 % vermindert.

Lungenfunktion

Klinisch signifikante Zunahmen des FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators wurden in Woche 12 der Studien DRI12544 und QUEST beobachtet. Es gab größere Verbesserungen des FEV1 bei Teilnehmern mit höheren Ausgangswerten von Biomarkern der Typ-2-Inflammation, wie Eosinophilenzahl im Blut oder FeNO (Tabelle 15 und Tabelle 16).

Signifikante Verbesserungen des FEV1 wurden bereits in Woche 2 nach der ersten Gabe von
Dupilumab für beide Dosisstärken (200 mg und 300 mg) beobachtet und hielten bis Woche 24
(DRI12544) bzw. Woche 52 (QUEST) an (siehe Abbildung 1).

Abbildung 1: Mittlere Veränderung des FEV1 (l) vor Anwendung eines Bronchodilatators gegenüber der Baseline im Zeitverlauf (Eosinophilen-Ausgangswert ≥ 150 und ≥ 300 Zellen/µl und FeNO ≥ 25 ppb) in der QUEST-Studie

a nominaler p-Wert < 0,0001

Ergebnisse zur Lebensqualität/patientenberichtete Endpunkte bei Asthma

Präspezifizierte sekundäre Endpunkte bezüglich Responderraten zu ACQ-5 (Fragebogen zur Asthmakontrolle, Asthma Control Questionnaire-5) und AQLQ(S) (Fragebogen zur Lebensqualität bei Asthma, Asthma Quality of Life Questionnaire (standardised)) wurden nach 24 Wochen (DRI12544 und VENTURE) bzw. nach 52 Wochen (QUEST, Tabelle 17) analysiert. Die Responderrate war definiert als eine Verbesserung des Wertes um mindestens 0,5 Punkte (Skalenbereich 0–6 für ACQ-5 und 1–7 für AQLQ(S)). Verbesserungen bezüglich ACQ-5 und AQLQ(S) wurden bereits in Woche 2 beobachtet und hielten über 24 Wochen (DRI12544-Studie) bzw. 52 Wochen (QUEST-Studie) an.

Ähnliche Ergebnisse wurden in der VENTURE-Studie festgestellt.

Tabelle 17: ACQ-5- und AQLQ(S)-Responderraten in Woche 52 der QUEST-Studie

• patientenberichtete Endpunkte (Patient Reported Outcome) Studie zur Reduktion oraler Corticosteroide (VENTURE)

In der VENTURE-Studie wurde die Wirkung von Dupilumab in Bezug auf die Reduktion der Anwendung oraler Corticosteroide für die Erhaltungstherapie untersucht. Die Baseline-Charakteristika werden in Tabelle 12 dargestellt. Alle Patienten wurden mindestens 6 Monate vor Studienbeginn mit oralen Corticosteroiden behandelt. Bei der Baseline lag die im Mittel angewendete Dosis oraler Corticosteroide bei 11,75 mg in der Placebo-Gruppe und 10,75 mg in der Gruppe, die Dupilumab erhielt.

In dieser 24-wöchigen Studie traten bei Patienten, die mit Dupilumab behandelt wurden, 59 % weniger Asthmaexazerbationen (definiert als vorübergehende Erhöhung der Dosis oraler Corticosteroide über mindestens 3 Tage) auf als bei Patienten, die Placebo erhielten (annualisierte Rate 0,65 und 1,60 für die Dupilumab- bzw. Placebo-Gruppe; Ratenverhältnis 0,41 [95-%-KI: 0,26, 0,63]), und die Verbesserung des FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators zwischen der Baseline und Woche 24 war bei Patienten, die Dupilumab erhielten, größer als unter Placebo (mittlerer LS-Unterschied für Dupilumab versus Placebo von 0,22 l [95-%-KI: 0,09 bis 0,34 l]). Auswirkungen auf die Lungenfunktion, die Anwendung oraler Steroide und die Verringerung von Exazerbationen fielen, unabhängig von den Ausgangswerten von Biomarkern der Typ-2-Inflammation (z. B. Eosinophile im Blut, FeNO), ähnlich aus. Die Fragebögen ACQ-5 und AQLQ(S) wurden in der VENTURE-Studie ebenfalls beurteilt und ergaben ähnliche Verbesserungen, wie sie in der QUEST-Studie festgestellt wurden.

Die Ergebnisse der VENTURE-Studie anhand von Baseline-Biomarkern werden in Tabelle 18
dargestellt.

Tabelle 18: Wirkung von Dupilumab auf die Reduktion der OCS-Dosis, VENTURE

a Modellschätzungen mittels logistischer Regression
b nominaler p-Wert < 0,0001
c nominaler p-Wert = 0,0001
d nominaler p-Wert = 0,0002

Langzeit-Verlängerungsstudie (TRAVERSE)

Die Langzeitsicherheit von Dupilumab wurde in einer unverblindeten Verlängerungsstudie (TRAVERSE) untersucht, in die 2 193 Erwachsene und 89 Jugendliche mit mittelschwerem bis schwerem Asthma, einschließlich 185 Erwachsene mit OCS-abhängigem Asthma, die an vorangegangenen klinischen Studien mit Dupilumab (DRI12544, QUEST und VENTURE) teilgenommen hatten, eingeschlossen wurden (siehe Abschnitt 4.8). Die erhobenen sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren mit den Ergebnissen der pivotalen Studien vergleichbar und wurden bis zu 96 Wochen aufrechterhalten. Bei Erwachsenen mit OCS-abhängigem Asthma zeigten sich bis zu 96 Wochen eine anhaltende Verringerung der Exazerbationen und Verbesserung der Lungenfunktion, trotz Reduzierung oder Absetzen der oralen Corticosteroiddosis.

Kinderstudie (6 bis 11 Jahre, VOYAGE)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilumab bei Kindern wurde in einer 52-wöchigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (VOYAGE) mit 408 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren mit mittelschwerem bis schwerem Asthma untersucht, die ein mittel- oder hochdosiertes inhalatives Corticosteroid (ICS) und ein weiteres Arzneimittel zur Erhaltungstherapie oder hochdosiertes ICS allein erhielten. Die Patienten erhielten randomisiert Dupilumab (n = 273) oder ein entsprechendes Placebo (n = 135) alle 2 Wochen auf Grundlage ihres Körpergewichts von ≤ 30 kg bzw. > 30 kg. Die Wirksamkeit wurde in Populationen mit Typ-2-Inflammation anhand der Eosinophilenzahl im Blut ≥ 150 Zellen/µl oder FeNO ≥ 20 ppb beurteilt.

Der primäre Endpunkt war die jährliche Rate schwerer Exazerbationsereignisse während des 52-wöchigen placebokontrollierten Zeitraums, der sekundäre Hauptendpunkt war die prozentuale Veränderung des vorhergesagten FEV1 in Woche 12 vor Anwendung eines Bronchodilatators im Vergleich zur Baseline. Zusätzliche sekundäre Endpunkte waren die mittleren Veränderungen gegenüber Baseline und Responderraten zu ACQ-7-IA (Asthma Control Questionnaire-7-Interviewer Administered) und PAQLQ(S)-IA (Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire with Standardised Activities-Interviewer Administered).

Die demografischen Angaben und Baseline-Charakteristika für VOYAGE sind in der nachfolgenden Tabelle 19 dargestellt.

Tabelle 19: Demografische Angaben und Baseline-Charakteristika in der VOYAGE-Studie

ICS = inhalatives Corticosteroid; FEV1 = Einsekundenkapazität; ACQ-7-IA = Fragebogen zur Asthmakontrolle im Interview (Asthma Control Questionnaire-7-Interviewer Administered); PAQLQ(S)-IA = Fragebogen zur Lebensqualität im Interview für Kinder mit Asthma bei Standardaktivitäten (Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire with Standardised Activities–Interviewer Administered); AD = atopische Dermatitis;

AR = allergische Rhinitis; EOS = Eosinophilenzahl im Blut; FeNO = fraktioniertes exhaliertes
Stickstoffmonoxid

In der Population mit Typ-2-Inflammation und in der Population mit einer Eosinophilenzahl im Blut ≥ 300 Zellen/µl bei der Baseline oder mit FeNO ≥ 20 ppb bei der Baseline führte Dupilumab zu einer signifikanten Verringerung der jährlichen Rate schwerer Asthmaexazerbationsereignisse während des 52-wöchigen Behandlungszeitraums im Vergleich zu Placebo. Klinisch signifikante prozentuale Verbesserungen des vorhergesagten FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators wurden in Woche 12 beobachtet. Verbesserungen wurden ebenfalls für ACQ-7-IA und PAQLQ(S)-IA in Woche 24 beobachtet, die bis Woche 52 anhielten. Höhere Responderraten wurden für ACQ-7-IA und PAQLQ(S)-IA in Woche 24 im Vergleich zu Placebo beobachtet. Die Wirksamkeitsergebnisse der VOYAGE-Studie sind in Tabelle 20 dargestellt.

In der Population mit Typ-2-Inflammation lag die mittlere LS-Veränderung gegenüber Baseline bei dem FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators in Woche 12 bei 0,22 l in der Dupilumab-Gruppe und 0,12 l in der Placebo-Gruppe, mit einem mittleren LS-Unterschied gegenüber Placebo von 0,10 l (95-%-KI: 0,04, 0,16). Der Behandlungseffekt hielt während des 52-wöchigen Behandlungszeitraums an, mit einem mittleren LS-Unterschied gegenüber Placebo von 0,17 l (95-%-KI: 0,09, 0,24) in Woche 52.

In der Population mit einer Eosinophilenzahl im Blut ≥ 300 Zellen/µl bei der Baseline lag die mittlere LS-Veränderung gegenüber Baseline bei dem FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators in Woche 12 bei 0,22 l in der Dupilumab-Gruppe und 0,12 l in der Placebo-Gruppe, mit einem mittleren LS-Unterschied gegenüber Placebo von 0,10 l (95-%-KI: 0,03, 0,17). Der Behandlungseffekt hielt während des 52-wöchigen Behandlungszeitraums an, mit einem mittleren LS-Unterschied gegenüber Placebo von 0,17 l (95-%-KI: 0,09, 0,26) in Woche 52.

Bei beiden Populationen kam es zu einer schnellen Verbesserung bei den FEF 25-75 %- und
FEV1/FVC-Werten (Veränderung setzte bereits in Woche 2 ein), die während des 52-wöchigen
Behandlungszeitraums anhielt (siehe Tabelle 20).

Tabelle 20: Rate schwerer Exazerbationen, mittlere Veränderung des FEV1 gegenüber Baseline und Responderraten von ACQ-7-IA und PAQLQ(S)-IA in der VOYAGE-Studie

Behandlung EOS ≥ 150 Zellen/µl EOS FeNO oder FeNO ≥ 20 ppb ≥ 300 Zellen/µl ≥ 20 ppb

Jährliche Rate schwerer Exazerbationen innerhalb von 52 Wochen n Rate Ratenverhältnis n Rate Ratenverhältnis n Rate Ratenverhältnis (95-%-KI) (95-%-KI) (95-%-KI) (95-%-KI) (95-%-KI) (95-%-KI)

Dupilumab 236 0,305 0,407b 175 0,235 0,353b 141 0,271 0,384c 100 mg Q2W (0,223, 0,416) (0,274, 0,605) (0,160, 0,345) (0,222, 0,562) (0,170, 0,432) (0,227, 0,649) (< 30 kg)/ 200 mg Q2W (≥ 30 kg) Placebo 114 0,748 84 0,665 62 0,705 (0,542, 1,034) (0,467, 0,949) (0,421, 1,180)

Mittlere prozentuale Veränderung des vorhergesagten FEV1 in Woche 12 gegenüber der Baseline n Mittlere LS- Mittlerer LS- n Mittlere LS- Mittlerer LS- n Mittlere LS- Mittlerer LS-Veränderung Unterschied vs. Veränderung Unterschied vs. Veränderung Unterschied vs. gegenüber der Placebo gegenüber der Placebo gegenüber der Placebo Baseline (95-%-KI) Baseline (95-%-KI) Baseline (95-%-KI)

Dupilumab 229 10,53 5,21c 168 10,15 5,32d 141 11,36 6,74d 100 mg Q2W (2,14, 8,27) (1,76, 8,88) (2,54, 10,93) (< 30 kg)/ 200 mg Q2W (≥ 30 kg) Placebo 110 5,32 80 4,83 62 4,62

Behandlung EOS ≥ 150 Zellen/µl EOS FeNO oder FeNO ≥ 20 ppb ≥ 300 Zellen/µl ≥ 20 ppb

Mittlere prozentuale Veränderung des vorhergesagten FEF 25-75 % in Woche 12 gegenüber der Baseline n Mittlere LS- Mittlerer LS- n Mittlere LS- Mittlerer LS- n Mittlere LS- Mittlerer LS-Veränderung Unterschied vs. Veränderung Unterschied vs. Veränderung Unterschied vs. gegenüber der Placebo gegenüber der Placebo gegenüber der Placebo Baseline (95-%-KI) Baseline (95-%-KI) Baseline (95-%-KI)

Dupilumab 229 16,70 11,93e 168 16,91 13,92e 141 17,96 13,97e 100 mg Q2W (7,44, 16,43) (8,89, 18,95) (8,30, 19,65) (< 30 kg)/ 200 mg Q2W (≥ 30 kg) Placebo 110 4,76 80 2,99 62 3,98

Mittlere prozentuale Veränderung des FEV1/FVC-Werts in Woche 12 gegenüber der Baseline n Mittlere LS- Mittlerer LS- n Mittlere LS- Mittlerer LS- n Mittlere LS- Mittlerer LS-Veränderung Unterschied vs. Veränderung Unterschied vs. Veränderung Unterschied vs. gegenüber der Placebo gegenüber der Placebo gegenüber der Placebo Baseline (95-%-KI) Baseline (95-%-KI) Baseline (95-%-KI)

Dupilumab 229 5,67 3,73e 168 6,10 4,63e 141 6,84 4,95e 100 mg Q2W (2,25, 5,21) (2,97, 6,29) (3,08, 6,81) (< 30 kg)/ 200 mg Q2W (≥ 30 kg) Placebo 110 1,94 80 1,47 62 1,89 ACQ-7-IA in Woche 24a

n Responderrate OR vs. Placebo n Responderrate OR vs. Placebo n Responderrate OR vs. Placebo% (95-%-KI) % (95-%-KI) % (95-%-KI)

Dupilumab 236 79,2 1,82g 175 80,6 2,79f 141 80,9 2,60g 100 mg Q2W (1,02, 3,24) (1,43, 5,44) (1,21, 5,59) (< 30 kg)/ 200 mg Q2W (≥ 30 kg) Placebo 114 69,3 84 64,3 62 66,1 PAQLQ(S)-IA in Woche 24a

n Responderrate OR vs. Placebo n Responderrate OR vs. Placebo n Responderrate OR vs. Placebo

(< 30 kg)/ 200 mg Q2W (≥ 30 kg) Placebo 107 65,4 81 63,0 61 67,2 a Die Responderrate war definiert als eine Verbesserung des Wertes um mindestens 0,5 (Skalenbereich: 0-6 beim ACQ-7-IA und 1-7 beim PAQLQ(S)).

b p-Wert < 0,0001, c p-Wert < 0,001, d p-Wert < 0,01 (alle statistisch signifikant gegenüber Placebo nach
Korrektur für multiples Testen)
e nominaler p-Wert < 0,0001, f nominaler p-Wert < 0,01, g nominaler p-Wert < 0,05

In der VOYAGE-Studie wurden signifikante prozentuale Verbesserungen des vorhergesagten FEV1
bereits in Woche 2 beobachtet und hielten bis Woche 52 an.

Prozentuale Verbesserungen des vorhergesagten FEV1 im Zeitverlauf in der VOYAGE-Studie sind in Abbildung 2 dargestellt.

FeNO ≥ 20 ppb

In der VOYAGE-Studie wurde in der Population mit Typ-2-Inflammation die mittlere jährliche Gesamtzahl der systemischen Corticosteroidbehandlungen aufgrund von Asthma im Vergleich zu Placebo um 59,3 % verringert (0,350 [95-%-KI: 0,256, 0,477] vs. 0,860 [95-%-KI: 0,616, 1,200]). In der Population mit einer Eosinophilenzahl im Blut ≥ 300 Zellen/µl bei der Baseline wurde die mittlere jährliche Gesamtzahl der systemischen Corticosteroidbehandlungen aufgrund von Asthma im Vergleich zu Placebo um 66,0 % verringert (0,274 [95-%-KI: 0,188, 0,399] vs. 0,806 [95-%-KI: 0,563, 1,154]).

Dupilumab verbesserte den Gesamtgesundheitsstatus, gemessen anhand der EQ-VAS (European Quality of Life 5-Dimension Youth Visual Analog Scale), in Woche 52 sowohl in der Population mit Typ-2-Inflammation als auch der Population mit einer Eosinophilenzahl im Blut ≥ 300 Zellen/µl bei der Baseline. Der mittlere LS-Unterschied gegenüber Placebo betrug 4,73 (95-%-KI: 1,18, 8,28) bzw. 3,38 (95-%-KI: -0,66, 7,43).

Dupilumab verringerte den Einfluss der Asthmaerkrankung von Kindern auf die Lebensqualität der Betreuungspersonen, gemessen anhand des PACQLQ-(Paediatric Asthma Caregiver’s Quality of Life Questionnaire-)Fragebogens, in Woche 52 sowohl in der Population mit Typ-2-Inflammation als auch in der Population mit einer Eosinophilenzahl im Blut ≥ 300 Zellen/µl bei der Baseline. Der mittlere LS-Unterschied gegenüber Placebo betrug 0,47 (95-%-KI: 0,22, 0,72) bzw. 0,50 (95-%-KI: 0,21, 0,79).

Langzeit-Verlängerungsstudie (EXCURSION)

Die als sekundärer Endpunkt erhobene Wirksamkeit von Dupilumab wurde bei 365 Kindern (6 bis 11 Jahre) mit Asthma in einer Langzeit-Verlängerungsstudie (EXCURSION) untersucht. Es gab einen anhaltenden Rückgang der Rate an Exazerbationen, die zu Krankenhauseinweisungen und/oder Besuchen in der Notaufnahme führten, sowie eine geringere Exposition gegenüber systemischen oralen Corticosteroiden. Anhaltende Verbesserungen der Lungenfunktion wurden für mehrere Parameter beobachtet, einschließlich prozentualer Veränderung des vorhergesagten FEV1, prozentualer Veränderung des vorhergesagten FVC, des FEV1/FVC-Werts und prozentualer Veränderung des vorhergesagten FEF 25-75 %. Des Weiteren erreichten und/oder bewahrten 75 % der Patienten bis zum Studienende von EXCURSION eine normale Lungenfunktion mit einem Prozentsatz des vorhergesagten FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators > 80 %. Die Wirksamkeit wurde über eine kumulierte Behandlungsdauer von bis zu 104 Wochen (VOYAGE und EXCURSION) aufrechterhalten.

Klinische Wirksamkeit bei eosinophiler Ösophagitis (EoE)

Kinder von 1 bis 11 Jahren mit eosinophiler Ösophagitis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilumab wurden bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 11 Jahren mit EoE in einer zweiteiligen Studie über bis zu 52 Wochen (EoE KIDS Teil A und Teil B) untersucht. Bei allen eingeschlossenen Patienten musste zuvor eine konventionelle medikamentöse Therapie (Protonenpumpenhemmer) versagt haben, 77,5 % waren vor Studienaufnahme mit einer anderen konventionellen medikamentösen Therapie (orale topische Corticosteroide) behandelt worden und 53,5 % der Patienten waren unzureichend therapiert, haben orale topische Corticosteroide nicht vertragen oder diese waren kontraindiziert. Geeignete Patienten hatten trotz Behandlung mit einem Protonenpumpeninhibitor vor oder während des Screeningzeitraums mindestens 15 intraepitheliale Eosinophile pro hochauflösendem Gesichtsfeld (eos/hpf) und eine Vorgeschichte mit EoE-Anzeichen und -Symptomen. KIDS Teil A war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, placebokontrollierte 16-wöchige Parallelgruppenstudie. KIDS Teil B war eine aktive Verlängerungsstudie zur Untersuchung der Dupilumab-Behandlungsschemata über weitere 36 Wochen.

In KIDS Teil A wurde Dupilumab bei auf dem Körpergewicht basierenden Dosierungsschemata gegen ein entsprechendes Placebo untersucht [≥ 5 bis < 15 kg (100 mg Q2W), ≥ 15 bis < 30 kg (200 mg Q2W) und ≥ 30 bis < 60 kg (300 mg Q2W)]. Die empfohlene Dosierung für Kinder von 1 bis 11 Jahren mit einem Körpergewicht ≥ 40 kg (300 mg QW) wurde, basierend auf einem populationsbezogenen pharmakokinetischen Modell, entsprechend der Exposition bei Erwachsenen und Jugendlichen von 12 bis 17 Jahren mit EoE ausgewählt, die 300 mg wöchentlich (QW) erhalten hatten und bei denen eine histologische und symptomatische Wirksamkeit beobachtet wurde (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Insgesamt wurden 71 Patienten in Teil A eingeschlossen. Das mittlere Alter betrug 7 Jahre (Spanne von 1 bis 11 Jahren), das mediane Gewicht betrug 24,8 kg, 74,6 % der Patienten waren männlich, 87,3 % waren weiß, 9,9 % schwarz und 1,4 % asiatisch. Insgesamt 55 Patienten aus Teil A haben an Teil B teilgenommen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in Teil A war der Anteil der Patienten mit erreichter histologischer Remission, definiert als maximaler ösophagealer, intraepithelialer Eosinophilen-Wert von ≤ 6 eos/hpf in Woche 16. Sekundäre Endpunkte waren unter anderem der Anteil der Patienten, die einen maximalen ösophagealen, intraepithelialen Eosinophilen-Wert von < 15 eos/hpf erreichten sowie die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert der folgenden Parameter: maximaler ösophagealer, intraepithelialer Eosinophilen-Wert (eos/hps), absolute Veränderung des mittleren Schweregrades (Grade) EoE-typischer histologischer Merkmale gemäß EoEHSS (Eosinophilic Esophagitis Histology Scoring System), absolute Veränderung des mittleren Ausmaßes (Stage) gemäß EoEHSS, absolute Veränderung des endoskopischen Referenzwerts bei EoE (Endoscopic Reference Score, EoE-EREFS). Die Wirkung auf die Anzeichen von EoE wurde anhand von durch Beobachter berichteten Endpunkten (Observer Reported Outcomes, ObsRO) erhoben; das Pediatric Eosinophilic Esophagitis Sign/Symptom Questionnaire – Caregiver (PESQ-C) bewertete den Anteil der Tage mit einem oder mehreren EoE-Anzeichen und der Pediatric Eosinophilic Esophagitis Symptom Score (PEESS) bewertete die Häufigkeit und Schwere der EoE-Anzeichen.

Die Wirksamkeitsergebnisse für KIDS Teil A sind in Tabelle 21 dargestellt und nachfolgend
beschrieben.

Tabelle 21: Wirksamkeitsergebnisse von Dupilumab in Woche 16 bei Patienten von 1 bis 11 Jahren mit EoE (Studie EoE KIDS Teil A)

Dupilumaba Placebo Unterschied vs. N = 37 N = 34 Placebo (95-%-KI) Primärer Endpunkt

Anteil Patienten mit erreichter histologischer 25 1 64,5 Remission (maximaler ösophagealer, intra- (67,6) (2,9) (48,19, 80,85) epithelialer Eosinophilen-Wert ≤ 6 eos/hpf), n (%)b

Sekundäre Endpunkte

Anteil Patienten mit maximalem ösophagealem, 31 1 81 intraepithelialem Eosinophilen-Wert < 15 eos/hpf, (83,8) (2,9) (68,07, 94,10) n (%)b Prozentuale Veränderung des maximalen –86,09 20,98 –107,07 ösophagealen, intraepithelialen Eosinophilen-Werts (11,84) (12,23) (–139,25, –74,90) (eos/hpf) gegenüber Baseline, LS-Mittelwert (SE)c Absolute Veränderung des mittleren Schweregrades –0,879 0,023 –0,902 (Grade Score) (0-3d) des Histology Scoring System (EoEHSS) gegenüber Baseline, LS-Mittelwert (SE) (0,05) (0,05) (–1,03, –0,77)

Absolute Veränderung des mittleren Ausmaßes –0,835 0,048 –0,883 (Stage Score) (0-3d) des EoEHSS gegenüber Baseline, LS-Mittelwert (SE) (0,05) (0,05) (–1,01, –0,76)

Absolute Veränderung des EoE Endoscopic –3,5 0,3 –3,8 Reference Score (EoE EREFS) (0-18e) gegenüber Baseline, LS-Mittelwert (SE) (0,42) (0,45) (–4,94, –2,63)

SE = Standard Error [Standardfehler]
a Dupixent wurde in nach dem Körpergewicht abgestuften Dosierungen untersucht: ≥ 5 bis < 15 kg (100 mg
Q2W), ≥ 15 bis < 30 kg (200 mg Q2W) und ≥ 30 bis < 60 kg (300 mg Q2W).

b Für die histologische Remission wurde die prozentuale Differenz mittels der Mantel-Haenszel-Methode
berechnet, adjustiert nach der Gewichtsgruppe zu Baseline (≥ 5 bis < 15 kg, ≥ 15 bis < 30 kg und ≥ 30 bis
< 60 kg).

c Der Unterschied in der absoluten oder prozentualen Veränderung wurde berechnet anhand eines ANCOVA-
Modells mit der Veränderung gegenüber Baseline als Kovariate und der Behandlung sowie der Strata
Gewichtsgruppe zu Baseline (≥ 5 bis < 15 kg, ≥ 15 bis < 30 kg und ≥ 30 bis < 60 kg) als fixe Faktoren.

d EoEHSS-Scores reichen von 0 bis 3; höhere Scores weisen auf größere Schwere und größeres Ausmaß von
histologischen Anomalien hin.

e EoE-EREFS-Gesamtscores reichen von 0 bis 18; höhere Scores weisen auf schwerwiegendere endoskopische Befunde hinsichtlich Entzündungs- und Umbauvorgängen hin.

In der Studie EoE KIDS Teil A erreichte im Vergleich zu Placebo ein größerer Anteil der auf
Dupilumab randomisierten Patienten eine histologische Remission (maximaler ösophagealer,
intraepithelialer Eosinophilen-Wert ≤ 6 eos/hpf). Der Anteil an Patienten mit histologischer
Remission, der nach 16 Wochen Behandlung in Teil A beobachtet wurde, blieb in Teil B über
52 Wochen erhalten.

Eine numerische Verbesserung des Anteils der Tage mit einem oder mehreren EoE-Anzeichen
(PESQ-C) wurde nach 16-wöchiger Behandlung mit Dupilumab in Teil A beobachtet und blieb in
Teil B über 52 Wochen hinweg erhalten.

Eine nominal signifikante Verbesserung der Häufigkeit und Schwere der EoE-Anzeichen (PEESS,
Caregiver Version) wurde nach 16-wöchiger Behandlung in Teil A beobachtet. In Teil B wurde
PEESS (Caregiver Version) nicht gemessen.

Erwachsene und Jugendliche (12 bis 17 Jahre) mit eosinophiler Ösophagitis

Für klinische Daten zu Erwachsenen und Jugendlichen mit eosinophiler Ösophagitis siehe
Fachinformation zu Dupilumab 300 mg.

Klinische Wirksamkeit bei chronischer spontaner Urtikaria (CSU)

Das Entwicklungsprogramm zu chronischer spontaner Urtikaria (CSU) beinhaltete drei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Parallelgruppenstudien (Studie CUPID A, Studie CUPID B und Studie CUPID C) mit 24-wöchiger Behandlungsdauer. In allen klinischen Studien zu CSU wurde Dupilumab in Kombination mit H1-Antihistaminika eingesetzt. Die Wirksamkeit von Dupilumab bei chronischer spontaner Urtikaria stützt sich auf die Studien CUPID A und C, in die Erwachsene sowie Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 17 Jahren mit CSU eingeschlossen wurden, die trotz einer Behandlung mit H1-Antihistaminika Symptome zeigten und im Rahmen ihrer CSU-Therapie bisher keine Anti-IgE-Antikörper erhalten hatten. Die Sicherheit von Dupilumab bei chronischer spontaner Urtikaria stützt sich auf die Studien CUPID A, B und C. In den CUPID-Studien erhielten die Patienten in der Dupilumab-Gruppe 600 mg Dupilumab als subkutane Injektion an Tag 1, gefolgt von 300 mg alle zwei Wochen (Q2W). Jugendliche mit einem Körpergewicht unter 60 kg erhielten 400 mg Dupilumab an Tag 1, gefolgt von 200 mg alle zwei Wochen (Q2W).

Studien CUPID A und CUPID C

In den Studien CUPID A und CUPID C wurde die Wirksamkeit von Dupilumab bei Patienten mit CSU untersucht, die trotz einer Behandlung mit H1-Antihistaminika Symptome zeigten und bezüglich einer Anti-IgE-Behandlung therapienaiv waren. In diese Studien wurden 289 Patienten ab 6 Jahren eingeschlossen, denen zusätzlich zu einer Antihistamin-Hintergrundtherapie randomisiert Dupilumab alle zwei Wochen (N = 144) oder Placebo (N = 145) zugewiesen wurde.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des Urtikaria-Aktivitäts-Scores über 7 Tage (UAS7) in Woche 24 gegenüber Baseline. Der Schweregrad der Erkrankung wurde durch einen wöchentlichen Urtikaria-Aktivitäts-Score (UAS7, Bereich 0–42) gemessen, bestehend aus den wöchentlichen Scores für den Schweregrad des Juckreizes (Itch Severity Score over 7 days, ISS7, Bereich 0–21) und der Anzahl der Quaddeln (Hives Severity Score over 7 days, HSS7, Bereich 0–21).

Der wichtigste sekundäre Endpunkt war die Veränderung des Itch Severity Score über 7 Tage (ISS7) in Woche 24 gegenüber Baseline. Der ISS7-Wert war definiert als die Summe der täglich auf einer Skala von 0 bis 21 erhobenen Werte für den Schweregrad des Juckreizes (Itch Severity Score), der über einen Zeitraum von 7 Tagen jeweils zur gleichen Tageszeit erfasst wurde.

Weitere sekundäre Endpunkte waren die Veränderung des Hives Severity Score über 7 Tage (HSS7) in Woche 24 gegenüber Baseline sowie der Anteil an Patienten, die in Woche 24 einen UAS7 ≤ 6 und einen UAS = 0 erreichten.

Die demografischen Angaben und Baseline-Charakteristika der Studien CUPID A und C sind in
Tabelle 22 dargestellt.

Tabelle 22: Demografische Angaben und Baseline-Charakteristika Studien CUPID A und C

Median
SD = Standardabweichung; UCT = Urticaria Control Test

Die Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte in den Studien CUPID A und CUPID C sind in Tabelle 23 dargestellt.

Tabelle 23: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte in den Studien CUPID A und CUPID C

für kontinuierliche Variablen sowie Anzahl und prozentualer Anteil der Responder für binäre Variablen.

b Differenz ist die Veränderung des LS-Mittelwerts für kontinuierliche Variablen und Odds Ratio für binäre
Variablen.

Die Behandlung mit Dupixent führte über den 24-wöchigen Behandlungszeitraum zu einer
fortlaufenden Verbesserung des UAS7 (Abbildung 3).

Abbildung 3: Mittlere LS-Veränderung gegenüber Baseline des UAS7 bis Woche 24 in den Studien CUPID A und CUPID C (ITT-Population)

Abbildung 3a: Studie A Abbildung 3b: Studie C

Vergleichbare Verbesserungen wurden für HSS7 und ISS7 über 24 Wochen beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Atopische Dermatitis Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dupilumab wurden bei Patienten ab einem Alter von 6 Monaten mit atopischer Dermatitis nachgewiesen. Die Anwendung von Dupilumab in dieser Altersgruppe stützt sich auf Studie AD-1526, an der 251 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis teilnahmen, Studie AD-1652, an der 367 Kinder im Alter von 6 bis 11 Jahren mit schwerer atopischer Dermatitis teilnahmen, und Studie AD-1539, an der 162 Kinder im Alter von 6 Monaten bis 5 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis teilnahmen (davon 125 Kinder mit schwerer atopischer Dermatitis). Daten zur Langzeitbehandlung wurden in Studie AD-1434 erhoben, in die 823 Kinder und Jugendliche im Alter von 6 Monaten bis 17 Jahren eingeschlossen wurden, darunter 275 Jugendliche, 368 Kinder von 6 bis 11 Jahre und 180 Kinder von 6 Monaten bis 5 Jahre. Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern von 6 Monaten bis 5 Jahre, 6 bis 11 Jahre, Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) und Erwachsenen mit atopischer Dermatitis waren im Wesentlichen konsistent (siehe Abschnitt 4.8). Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern mit atopischer Dermatitis unter 6 Monaten sind nicht erwiesen.

Asthma Insgesamt 107 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit mittelschwerem bis schwerem Asthma wurden in die QUEST-Studie eingeschlossen und erhielten alle zwei Wochen entweder 200 mg (n = 21) oder 300 mg (n = 18) Dupilumab (oder entsprechendes Placebo für entweder 200 mg [n = 34] oder 300 mg [n = 34]). Eine Wirksamkeit hinsichtlich schwerer Asthmaexazerbationen und Lungenfunktion wurde sowohl bei Jugendlichen als auch bei Erwachsenen beobachtet. Für beide Dosierungen (200 mg und 300 mg alle 2 Wochen) wurden signifikante Verbesserungen des FEV1 (mittlere LS-Veränderung gegenüber der Baseline in Woche 12) beobachtet (0,36 l bzw. 0,27 l). Für die Dosis von 200 mg alle 2 Wochen war die Reduktion der Rate von schweren Exazerbationen bei den Patienten mit der bei Erwachsenen vergleichbar. Im Allgemeinen war das Sicherheitsprofil bei Jugendlichen mit dem von Erwachsenen vergleichbar.

Insgesamt 89 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit mittelschwerem bis schwerem Asthma
wurden in die unverblindete Langzeitstudie (TRAVERSE) eingeschlossen. Die in dieser Studie
erhobenen sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren mit den Ergebnissen der pivotalen Studien
vergleichbar und wurden bis zu 96 Wochen aufrechterhalten.

Insgesamt 408 Kinder von 6 bis 11 Jahre mit mittelschwerem bis schwerem Asthma wurden in die VOYAGE-Studie eingeschlossen, in der Dosierungen von 100 mg alle 2 Wochen (Q2W) und 200 mg alle 2 Wochen (Q2W) untersucht wurden. Die Wirksamkeit von Dupilumab 300 mg alle 4 Wochen (Q4W) bei Kindern von 6 bis 11 Jahre wurde anhand der VOYAGE-Daten zur Wirksamkeit von 100 mg und 200 mg Q2W sowie der Daten von 200 mg und 300 mg Q2W bei Erwachsenen und Jugendlichen (QUEST) extrapoliert. Vollendeten Patienten die Behandlungsphase der VOYAGE-Studie, konnten sie an der unverblindeten Verlängerungsstudie (EXCURSION) teilnehmen. In dieser Studie erhielten 18 Patienten (≥ 15 kg bis < 30 kg) von 365 Patienten 300 mg Q4W, wobei das beobachtete Sicherheitsprofil mit dem der VOYAGE-Studie vergleichbar war. Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern < 6 Jahre mit Asthma wurden nicht untersucht.

Eosinophile Ösophagitis (EoE) Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dupilumab zur Behandlung von EoE wurden bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren nachgewiesen. Die Anwendung von Dupilumab in dieser Population stützt sich auf adäquate und gut kontrollierte Studien sowie zusätzliche pharmakokinetische Daten. Insgesamt 72 Jugendliche von 12 bis 17 Jahren erhielten über 24 Wochen Dupilumab 300 mg wöchentlich oder Placebo (Studien TREET Teile A und B). Von diesen Patienten wurden in den Teilen A und B 37 mit Dupilumab behandelt, 34 haben die Behandlung mit 300 mg wöchentlich für weitere 28 Wochen fortgesetzt (TREET Teil C). Insgesamt 71 Kinder im Alter von 1 bis 11 Jahren erhielten über 16 Wochen Dupilumab 100 mg alle 2 Wochen (Q2W), 200 mg Q2W, 300 mg Q2W oder Placebo (Studie EoE KIDS Teil A). Alle in EoE KIDS Teil A mit Dupilumab behandelten 37 Patienten haben die Behandlung mit dem entsprechenden Dupilumab-Dosierungsschema für weitere 36 Wochen fortgesetzt (EoE KIDS Teil B). Die Anwendung von Dupilumab 300 mg wöchentlich bei EoE-Patienten von 1 bis 11 Jahren mit einem Körpergewicht ≥ 40 kg stützt sich auch auf eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse (siehe Abschnitt 5.1). Das Sicherheitsprofil bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern war vergleichbar (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Chronische spontane Urtikaria (CSU) Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dupilumab zur Behandlung von CSU wurden bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren nachgewiesen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dupilumab bei Kindern unter 2 Jahren mit CSU sind nicht
erwiesen (siehe Abschnitt 4.2).

Insgesamt wurden 12 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit CSU in die Studien CUPID A, B und C aufgenommen und erhielten 200 mg Dupilumab (30 kg bis < 60 kg) alle zwei Wochen (Q2W), 300 mg Q2W (≥ 60 kg) oder Placebo. Die Wirksamkeit von Dupilumab zur Behandlung von CSU bei Jugendlichen basiert auf der Extrapolation der Daten zur Wirksamkeit bei Erwachsenen mit dieser Erkrankung. Die empfohlene Dosierung bei Jugendlichen richtet sich nach dem Körpergewicht.

Insgesamt wurden 20 Kinder im Alter von 2 bis 11 Jahren mit CSU in die Studien CUPID (A und C) und PKM16982 aufgenommen. 18 Kinder erhielten Dupilumab [200 mg (5 kg bis < 15 kg) alle vier Wochen (Q4W), 300 mg Q4W (15 kg bis < 30 kg) oder 200 mg Q2W (30 kg bis < 60 kg)] und 2 erhielten Placebo. Die Wirksamkeit von Dupilumab zur Behandlung von CSU bei Kindern im Alter von 2 bis 11 Jahren basiert auf der Extrapolation der Daten zur Wirksamkeit bei Erwachsenen mit dieser Erkrankung. Die empfohlene Dosierung bei Kindern richtet sich nach dem Körpergewicht.

Die Wirksamkeit von Dupilumab zur Behandlung von CSU bei Kindern im Alter 2 bis 11 Jahren wird zusätzlich durch die Studie PKM16982 unterstützt, in die 15 Patienten aufgenommen wurden, die 200 mg Q4W (n = 1), 300 mg Q4W (n = 6) oder 200 mg Q2W (n = 8) erhielten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Dupilumab bei Asthma eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bez. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen). Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Dupilumab eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersgruppen bei der Behandlung von Nasenpolypen, Prurigo nodularis, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung und bullösem Pemphigoid gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bez. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Dupilumab ist bei Patienten mit atopischer Dermatitis, Asthma, eosinophiler Ösophagitis und chronischer spontaner Urtikaria vergleichbar.

Resorption

Nach einer subkutan (s. c.) verabreichten Dupilumab-Einzeldosis von 75–600 mg bei Erwachsenen betrug die mediane Dauer bis zur maximalen Serumkonzentration (tmax) 3–7 Tage. Basierend auf einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse (PK-Analyse) ist die absolute Bioverfügbarkeit von Dupilumab bei Patienten mit atopischer Dermatitis, Asthma und chronischer spontaner Urtikaria vergleichbar und liegt nach einer s. c. Dosis im Bereich von 61 % bis 64 %.

Nach der Anwendung einer Anfangsdosis von 600 mg und einer Dosis von 300 mg alle zwei Wochen wurden die Steady-State-Konzentrationen bis Woche 16 erreicht. In den klinischen Studien reichten bei Erwachsenen, denen alle zwei Wochen eine Dosis von 300 mg bzw. 200 mg verabreicht wurde, die mittleren (± SD) minimalen Serumkonzentrationen im Steady State von 69,2 ± 36,9 µg/ml bis 80,2 ± 35,3 µg/ml bzw. von 29,2 ± 18,7 bis 36,5 ± 22,2 µg/ml.

Verteilung

Basierend auf der populationsbezogenen PK-Analyse wurde das Verteilungsvolumen von Dupilumab auf etwa 4,6 l geschätzt. Dies weist darauf hin, dass die Verteilung von Dupilumab primär über das Gefäßsystem erfolgt.

Biotransformation

Es wurden keine spezifischen Metabolismusstudien durchgeführt, da Dupilumab ein Protein ist. Es
wird erwartet, dass Dupilumab zu kleinen Peptiden und einzelnen Aminosäuren abgebaut wird.

Elimination

Die Elimination von Dupilumab wird über parallele lineare und nichtlineare Wege vermittelt. Bei höheren Konzentrationen erfolgt die Elimination primär über eine nicht sättigbare Proteolyse, während bei geringeren Konzentrationen die nichtlineare sättigbare zielvermittelte IL-4Rα-Elimination überwiegt.

Gemäß den Schätzungen der populationsbezogenen PK-Analyse betrug die mittlere Dauer der
Abnahme bis unter die untere Nachweisgrenze ab der letzten Steady-State-Dosis von 300 mg QW,
300 mg Q2W, 200 mg Q2W, 300 mg Q4W oder 200 mg Q4W Dupilumab bei Erwachsenen und
Jugendlichen zwischen 9 und 13 Wochen sowie bei Kindern von 6 bis 11 Jahre und Kindern unter
6 Jahren ungefähr 1,5-mal bzw. 2,5-mal länger.

Linearität/Nichtlinearität

Es wurde gezeigt, dass sich die Dupilumab-Exposition, die mittels der AUC (Area Under the concentration-time Curve [Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve]) gemessen wurde, nach s. c. Einzeldosen von 75–600 mg aufgrund der nichtlinearen Clearance mit steigender Dosis überproportional erhöht.

Besondere Patientengruppen

Geschlecht Im Rahmen der populationsbezogenen PK-Analyse wurden keine klinisch bedeutenden Auswirkungen des Geschlechts auf die systemische Exposition von Dupilumab festgestellt.

Ältere Patienten

Von den 1 539 Patienten mit einer atopischen Dermatitis, einschließlich Patienten mit einer atopischen Hand- und Fußdermatitis, die Dupilumab in einer Phase-II-Dosisfindungsstudie oder in placebokontrollierten Phase-III-Studien erhielten, waren insgesamt 71 Patienten mindestens 65 Jahre alt. Obwohl keine Unterschiede hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren erwachsenen Patienten mit atopischer Dermatitis beobachtet wurden, ist die Anzahl der Patienten im Alter von 65 Jahren und älter nicht ausreichend, um zu bestimmen, ob sich das Ansprechen im Vergleich zu jüngeren Patienten unterscheidet.

Im Rahmen der populationsbezogenen PK-Analyse wurden keine klinisch bedeutenden Auswirkungen des Alters auf die systemische Exposition von Dupilumab festgestellt. Allerdings umfasste diese Analyse nur 61 Patienten ab 65 Jahren.

Von den 1 977 Asthmapatienten, die Dupilumab erhielten, waren insgesamt 240 Patienten mindestens 65 Jahre alt und 39 Patienten mindestens 75 Jahre alt. Die Wirksamkeit und Sicherheit in dieser Altersgruppe waren ähnlich wie in der Gesamtstudienpopulation.

Von den 198 Patienten mit chronischer spontaner Urtikaria, die Dupilumab erhielten, waren insgesamt 30 mindestens 65 Jahre alt, darunter 7 Patienten, die 75 Jahre und älter waren. Die Wirksamkeit und Sicherheit in dieser Altersgruppe waren ähnlich wie in der Gesamtstudienpopulation.

Ethnische Herkunft Im Rahmen der populationsbezogenen PK-Analyse wurden keine klinisch bedeutenden Auswirkungen der ethnischen Herkunft auf die systemische Exposition von Dupilumab festgestellt.

Leberfunktionsstörung
Es wird nicht erwartet, dass Dupilumab als monoklonaler Antikörper eine signifikante hepatische
Elimination durchläuft. Es wurden keine klinischen Studien dazu durchgeführt, inwieweit sich eine
Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dupilumab auswirkt.

Nierenfunktionsstörung Es wird nicht erwartet, dass Dupilumab als monoklonaler Antikörper eine signifikante renale Elimination durchläuft. Es wurden keine klinischen Studien dazu durchgeführt, inwieweit sich eine Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dupilumab auswirkt. Die populationsbezogene PK-Analyse ergab keinen Fall von leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung, die einen klinisch bedeutenden Einfluss auf die systemische Exposition von Dupilumab aufwies. Es liegen nur sehr begrenzte Daten für Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung vor.

Körpergewicht
Die minimalen Konzentrationen von Dupilumab waren bei Patienten mit einem höheren
Körpergewicht niedriger. Dabei wurde keine bedeutende Auswirkung auf die Wirksamkeit von
Dupilumab festgestellt.

Kinder und Jugendliche

Atopische Dermatitis Basierend auf einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse hatte das Alter keinen Einfluss auf die Clearance von Dupilumab bei Erwachsenen und Kindern von 6 bis 17 Jahre. Bei Kindern von 6 Monaten bis 5 Jahre erhöhte sich die Clearance mit zunehmendem Alter, was aber im empfohlenen Dosierungsschema Berücksichtigung findet.

Die Pharmakokinetik von Dupilumab bei Kindern (< 6 Monaten) oder einem Körpergewicht < 5 kg mit atopischer Dermatitis wurde nicht untersucht.

Bei Jugendlichen von 12 bis 17 Jahre mit atopischer Dermatitis, die alle zwei Wochen (Q2W) 200 mg (< 60 kg) oder 300 mg (≥ 60 kg) erhielten, betrug die mittlere Steady-State-Minimalkonzentration (± SD) von Dupilumab 54,5 ± 27,0 µg/ml.

Bei Kindern von 6 bis 11 Jahre mit atopischer Dermatitis, die in der Studie AD-1652 alle vier Wochen (Q4W) 300 mg (≥ 15 kg) erhielten, betrug die mittlere Steady-State-Minimalkonzentration (± SD) 76,3 ± 37,2 µg/ml. In Woche 16 betrug in der Studie AD-1434 bei Kindern von 6 bis 11 Jahre, die zunächst alle vier Wochen (Q4W) 300 mg (≥ 15 kg) erhielten und deren Dosis auf alle zwei Wochen (Q2W) 200 mg (≥ 15 bis < 60 kg) oder 300 mg (≥ 60 kg) erhöht wurde, die mittlere Steady-State-Minimalkonzentration (± SD) 108 ± 53,8 µg/ml. Basierend auf PK-Simulationen führt bei Kindern von 6 bis 11 Jahre, die 300 mg alle vier Wochen (Q4W) erhalten, eine Anfangsdosis von jeweils 300 mg an Tag 1 und Tag 15 zu einer vergleichbaren Steady-State-Exposition wie bei einmaliger Gabe einer Anfangsdosis von 600 mg an Tag 1.

Bei Kindern von 6 Monaten bis 5 Jahre mit atopischer Dermatitis, die alle vier Wochen (Q4W) 300 mg (≥ 15 bis < 30 kg) oder 200 mg (≥ 5 bis < 15 kg) erhielten, betrug die mittlere Steady-State-Minimalkonzentration (± SD) 110 ± 42,8 µg/ml bzw. 109 ± 50,8 µg/ml.

Asthma
Die Pharmakokinetik von Dupilumab bei Kindern (< 6 Jahren) mit Asthma wurde nicht untersucht.

Insgesamt 107 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit Asthma wurden in die QUEST-Studie eingeschlossen. Die mittleren Steady-State-Minimalkonzentrationen (± SD) von Dupilumab betrugen 107 ± 51,6 µg/ml bzw. 46,7 ± 26,9 µg/ml für die Behandlungsschemata mit 300 mg oder 200 mg alle zwei Wochen. Nach einer Anpassung an das Körpergewicht wurde bei jugendlichen Patienten kein altersbedingter Unterschied bezüglich der Pharmakokinetik festgestellt.

In der VOYAGE-Studie wurde die Pharmakokinetik von Dupilumab bei 270 Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma nach der subkutanen Anwendung von entweder 100 mg alle 2 Wochen (Q2W) (91 Kinder mit einem Gewicht von < 30 kg) bzw. 200 mg Q2W (179 Kinder mit einem Gewicht von ≥ 30 kg) untersucht. Das Verteilungsvolumen von Dupilumab von ungefähr 3,7 l wurde anhand einer populationsbezogenen PK-Analyse geschätzt. Steady-State-Konzentrationen wurden in Woche 12 erreicht. Die mittlere Steady-State-Minimalkonzentration (± SD) betrug 58,4 ± 28,0 µg/ml bzw. 85,1 ± 44,9 µg/ml. Die Simulation einer subkutan verabreichten Dosis von 300 mg alle 4 Wochen (Q4W) bei Kindern von 6 bis 11 Jahre mit einem Körpergewicht von ≥ 15 kg bis < 30 kg und ≥ 30 kg bis < 60 kg führte zu vorhergesagten Steady-State-Minimalkonzentrationen, die vergleichbar waren mit den beobachteten Minimalkonzentrationen bei 200 mg Q2W (≥ 30 kg) bzw. 100 mg Q2W (< 30 kg). Darüber hinaus führte die Simulation einer subkutan verabreichten Dosis von 300 mg Q4W bei Kindern von 6 bis 11 Jahre mit einem Körpergewicht von ≥ 15 kg bis < 60 kg zu vorhergesagten Steady-State-Minimalkonzentrationen, die vergleichbar waren mit denen, die sich bei Erwachsenen und Jugendlichen als wirksam erwiesen haben. Nach der letzten Dosis im Steady State betrug die mediane Zeit bis zum Absinken der Konzentrationen von Dupilumab unter die untere Nachweisgrenze, geschätzt anhand einer populationsbezogenen PK-Analyse, 14 bis 18 Wochen bei 100 mg Q2W, 200 mg Q2W oder 300 mg Q4W.

Eosinophile Ösophagitis In einer klinischen Studie (EoE KIDS Teil A) wurde die Pharmakokinetik von Dupilumab bei 36 Kindern im Alter von 1 bis 11 Jahren mit EoE untersucht, die Dupilumab erhielten [≥ 5 bis < 15 kg (100 mg Q2W), ≥ 15 bis < 30 kg (200 mg Q2W) und ≥ 30 bis < 60 kg (300 mg Q2W)]. Die mittlere (± SD) minimale Serumkonzentration von Dupilumab im Steady State betrug 163 ± 60,8 µg/ml.

Für Kinder von 1 bis 11 Jahren wurden Simulationen mit einem populationsbezogenen pharmakokinetischen Modell durchgeführt, um die minimalen Serumkonzentrationen von Dupilumab im Steady State wie folgt vorherzusagen: ≥15 bis < 30 kg bei Gabe von 200 mg Q2W (170 ± 78 µg/ml); ≥ 30 bis < 40 kg bei Gabe von 300 mg Q2W (158 ± 63 µg/ml); ≥ 40 kg bei Gabe von 300 mg QW (276 ± 99 µg/ml). Die minimalen Serumkonzentrationen im Steady State wurde auch für Erwachsene und Jugendliche von 12 bis 17 Jahren und Patienten mit ≥30 bis < 40 kg Körpergewicht bei Gabe von 300 mg Q2W simuliert (159 ± 61 µg/ml).

Chronische spontane Urtikaria Die Anwendung von Dupilumab 200 mg Q4W, 300 mg Q4W oder 200 mg Q2W bei Kindern im Alter von 2 bis 11 Jahren mit CSU und einem Körpergewicht < 60 kg stützt sich auf eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse.

Die Pharmakokinetik bei Kindern (< 2 Jahren) mit CSU wurde nicht untersucht.

Insgesamt wurden 12 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit CSU in die Studien CUPID A, B und C aufgenommen. Die beobachteten minimalen Serumkonzentrationen bei den 5 Jugendlichen mit CSU, die über 24 Wochen 300 mg oder 200 mg Dupilumab alle 2 Wochen erhielten, lagen innerhalb des Bereichs der individuellen minimalen Serumkonzentrationen von Erwachsenen mit CSU, die über 24 Wochen 300 mg Dupilumab alle 2 Wochen erhielten.

Insgesamt wurden 20 Kinder im Alter von 2 bis 11 Jahren mit CSU in die Studien PKM16982 und
CUPID (A und C) aufgenommen. In Woche 24 betrug die beobachtete mittlere Steady-State-
Minimalkonzentration (± SD) der 18 Kinder im Alter von 2 bis 11 Jahren mit CSU, die Dupilumab
200 mg Q4W, 300 mg Q4W oder 200 mg Q2W erhielten, 91,1 ± 39,4 µg/ml.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe (einschließlich der Endpunkte hinsichtlich der Sicherheitspharmakologie) und Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Das mutagene Potenzial von Dupilumab wurde noch nicht bewertet, es wird jedoch keine Veränderung der DNA oder Chromosomen durch monoklonale Antikörper erwartet.

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Dupilumab durchgeführt. Sowohl die Bewertung der vorliegenden Nachweise der IL-4Rα-Inhibition als auch die tierexperimentellen Toxikologiedaten mit Surrogat-Antikörpern lieferten keine Hinweise auf ein erhöhtes Karzinogenitätspotenzial von Dupilumab.

Während der Reproduktionstoxizitätsstudie, die an Affen durchgeführt wurde, wurde ein affenspezifischer IL-4Rα-Surrogat-Antikörper verwendet. Bei Dosierungen, die den IL-4Rα saturieren, wurden hierbei keine fetalen Fehlbildungen beobachtet.

Eine erweiterte prä- und postnatale Entwicklungsstudie ergab keine Nebenwirkungen bei Muttertieren oder deren Jungen bis sechs Monate nach der Geburt.

Fertilitätsstudien, die bei männlichen und weiblichen Mäusen unter Verwendung eines Surrogat-Antikörpers gegen IL-4Rα durchgeführt wurden, zeigten keine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe Abschnitt 4.6).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Argininhydrochlorid
Histidin
Histidinhydrochlorid-Monohydrat
Polysorbat 80 (E 433)
Natriumacetat-Trihydrat
Essigsäure 99 % (E 260)
Saccharose
Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen
Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

Wenn erforderlich, kann die Fertigspritze bzw. der Fertigpen aus dem Kühlschrank entnommen und bis zu 14 Tage bei Raumtemperatur bis 25 °C vor Licht geschützt in der Packung aufbewahrt werden. Das Datum der Entnahme aus dem Kühlschrank ist in dem dafür vorgesehenen Bereich auf dem Umkarton zu vermerken. Die Packung muss verworfen werden, wenn sie länger als 14 Tage außerhalb des Kühlschranks aufbewahrt wurde oder das Verfalldatum überschritten ist.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Dupixent 200 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze
1,14 ml Lösung in einer silikonisierten Fertigspritze, bestehend aus klarem Typ-1-Glas mit
automatischem Sicherheitssystem und mit einer festen 27G 12,7 mm (½-Zoll), dünnwandigen,
aufgesetzten Edelstahlkanüle.

Packungsgröße:

• 1 Fertigspritze
• 2 Fertigspritzen
• Bündelpackung mit 6 Fertigspritzen (3 Packungen mit je 2 Spritzen)

Dupixent 200 mg Injektionslösung im Fertigpen 1,14 ml Lösung in einer silikonisierten Spritze, bestehend aus klarem Typ-1-Glas, in einem Fertigpen und mit einer festen 27G 12,7 mm (½-Zoll), dünnwandigen, aufgesetzten Edelstahlkanüle.

Der Fertigpen ist entweder mit einer runden Schutzkappe und einem ovalen, von einem Pfeil umrandeten Sichtfenster erhältlich oder mit einer geriffelten, quadratischen Schutzkappe und einem ovalen Sichtfenster ohne Pfeil.

Packungsgröße:

• 1 Fertigpen
• 2 Fertigpens
• 6 Fertigpens
• Bündelpackung mit 6 Fertigpens (2 Packungen mit je 3 Pens)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Eine ausführliche Anleitung zur Anwendung von Dupixent in einer Fertigspritze oder einem Fertigpen befindet sich am Ende der Packungsbeilage.

Die Lösung sollte klar bis leicht opaleszierend, farblos bis blassgelb sein. Wenn die Lösung trüb oder verfärbt ist oder sichtbare Partikel enthält, sollte sie nicht verwendet werden.

Nach der Entnahme der 200-mg-Fertigspritze oder des -Fertigpens aus dem Kühlschrank ist Dupixent erst nach 30 Minuten zu injizieren, wenn es Raumtemperatur (bis zu 25 °C) angenommen hat.

Die Fertigspritze oder den Fertigpen weder Hitze noch direktem Sonnenlicht aussetzen und nicht
schütteln.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen. Nach Gebrauch ist die Fertigspritze bzw. der Fertigpen in ein durchstichsicheres Behältnis zu geben und entsprechend den nationalen Bestimmungen zu entsorgen. Das Behältnis nicht recyceln.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Sanofi Winthrop Industrie
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
Frankreich

8. ZULASSUNGSNUMMERN

EU/1/17/1229/009
EU/1/17/1229/010
EU/1/17/1229/012
EU/1/17/1229/013
EU/1/17/1229/014
EU/1/17/1229/016
EU/1/17/1229/023
EU/1/17/1229/024
EU/1/17/1229/025

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. September 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 02. September 2022

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

ANHANG II

Name und Anschrift der Hersteller des Wirkstoffs biologischen Ursprungs

REGENERON PHARMACEUTICALS INC.

81 Columbia Turnpike
Rensselaer
New York 12144
Vereinigte Staaten

Regeneron Ireland Designated Activity Company (DAC)
Ballycummin
Raheen Business Park
Limerick
Irland

Genzyme Flanders
Cipalstraat 8
2440 Geel
Belgien

BioAtrium AG
Lonzastrasse
3930 Visp
Schweiz

Name und Anschrift der Hersteller, die für die Chargenfreigabe verantwortlich sind
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
1051 Boulevard Industriel,
76580 Le Trait,
Frankreich

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Brüningstraße 50
Industriepark Höchst
65926 Frankfurt am Main
Deutschland

Genzyme Ireland Limited
IDA Industrial Park
Old Kilmeaden Road
Waterford
Irland

In der Druckversion der Packungsbeilage des Arzneimittels müssen Name und Anschrift des
Herstellers, der für die Freigabe der betreffenden Charge verantwortlich ist, angegeben werden.

• Regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte [Periodic Safety Update Reports

(PSURs)]

Die Anforderungen an die Einreichung von PSURs für dieses Arzneimittel sind in der nach
Artikel 107 c Absatz 7 der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen und im europäischen
Internetportal für Arzneimittel veröffentlichten Liste der in der Union festgelegten Stichtage
(EURD-Liste) - und allen künftigen Aktualisierungen - festgelegt.

D. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS

• Risikomanagement-Plan (RMP)

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen (MAH) führt die notwendigen, im
vereinbarten RMP beschriebenen und in Modul 1.8.2 der Zulassung dargelegten
Pharmakovigilanzaktivitäten und Maßnahmen sowie alle künftigen vereinbarten
Aktualisierungen des RMP durch.

Ein aktualisierter RMP ist einzureichen:

• nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur;
• jedes Mal, wenn das Risikomanagement-System geändert wird, insbesondere infolge neuer eingegangener Informationen, die zu einer wesentlichen Änderung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses führen können, oder infolge des Erreichens eines wichtigen Meilensteins (in Bezug auf Pharmakovigilanz oder Risikominimierung).

ANHANG III

ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
A. ETIKETTIERUNG
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
UMKARTON
Fertigspritze mit automatischem Sicherheitssystem 300 mg

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Dupixent 300 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze
Dupilumab

2. WIRKSTOFF

Jede Fertigspritze enthält 300 mg Dupilumab in 2 ml Lösung (150 mg/ml).

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Sonstige Bestandteile: Argininhydrochlorid, Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat,
Polysorbat 80 (E 433), Natriumacetat-Trihydrat, Essigsäure 99 % (E 260), Saccharose, Wasser für
Injektionszwecke.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Injektionslösung

1 Fertigspritze mit automatischem Sicherheitssystem
2 Fertigspritzen mit automatischem Sicherheitssystem

5. HINWEISE ZUR UND ART DER ANWENDUNG

Nur zur einmaligen Anwendung
Packungsbeilage beachten.

Subkutane Anwendung
Nicht schütteln
Hier öffnen
[einzufügender QR-Code]
dupixent.eu

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Im Kühlschrank lagern.

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Dupixent kann lichtgeschützt bis zu 14 Tage bei Raumtemperatur bis maximal 25 °C aufbewahrt
werden.

Nach Entnahme aus dem Kühlschrank innerhalb von 14 Tagen anwenden oder verwerfen.

Datum der Entnahme aus dem Kühlschrank: / / .

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Sanofi Winthrop Industrie
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
Frankreich

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/17/1229/005 1 Fertigspritze mit automatischem Sicherheitssystem
EU/1/17/1229/006 2 Fertigspritzen mit automatischem Sicherheitssystem

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Dupixent 300 mg Spritze

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG UMKARTON FÜR BÜNDELPACKUNG (MIT BLUE BOX) Fertigspritze mit automatischem Sicherheitssystem 300 mg

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Dupixent 300 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze
Dupilumab

2. WIRKSTOFF

Jede Fertigspritze enthält 300 mg Dupilumab in 2 ml Lösung (150 mg/ml).

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Sonstige Bestandteile: Argininhydrochlorid, Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat,
Polysorbat 80 (E 433), Natriumacetat-Trihydrat, Essigsäure 99 % (E 260), Saccharose, Wasser für
Injektionszwecke.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Injektionslösung

Bündelpackung: 6 (3 Packungen mit je 2) Fertigspritzen mit automatischem Sicherheitssystem

5. HINWEISE ZUR UND ART DER ANWENDUNG

Nur zur einmaligen Anwendung
Packungsbeilage beachten.

Subkutane Anwendung
Nicht schütteln
Hier öffnen
[einzufügender QR-Code]
dupixent.eu

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Im Kühlschrank lagern.

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Dupixent kann lichtgeschützt bis zu 14 Tage bei Raumtemperatur bis maximal 25 °C aufbewahrt
werden.

Nach Entnahme aus dem Kühlschrank innerhalb von 14 Tagen anwenden oder verwerfen.

Datum der Entnahme aus dem Kühlschrank: / / .

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Sanofi Winthrop Industrie
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
Frankreich

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/17/1229/008 6 Fertigspritzen mit automatischem Sicherheitssystem (3 Packungen mit je 2)

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Dupixent 300 mg Spritze

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
INNERER UMKARTON FÜR BÜNDELPACKUNG (OHNE BLUE BOX)
Fertigspritze mit automatischem Sicherheitssystem 300 mg

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Dupixent 300 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze
Dupilumab

2. WIRKSTOFF

Jede Fertigspritze enthält 300 mg Dupilumab in 2 ml Lösung (150 mg/ml).

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Sonstige Bestandteile: Argininhydrochlorid, Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat,
Polysorbat 80 (E 433), Natriumacetat-Trihydrat, Essigsäure 99 % (E 260), Saccharose, Wasser für
Injektionszwecke.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Injektionslösung

1 Fertigspritze mit automatischem Sicherheitssystem
2 Fertigspritzen mit automatischem Sicherheitssystem
Teil einer Bündelpackung. Einzelverkauf unzulässig.

5. HINWEISE ZUR UND ART DER ANWENDUNG

Nur zur einmaligen Anwendung
Packungsbeilage beachten.

Subkutane Anwendung
Nicht schütteln
Hier öffnen
[einzufügender QR-Code]
dupixent.eu

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Im Kühlschrank lagern.

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Dupixent kann lichtgeschützt bis zu 14 Tage bei Raumtemperatur bis maximal 25 °C aufbewahrt
werden.

Nach Entnahme aus dem Kühlschrank innerhalb von 14 Tagen anwenden oder verwerfen.

Datum der Entnahme aus dem Kühlschrank: / / .

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Sanofi Winthrop Industrie
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
Frankreich

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/17/1229/008 6 Fertigspritzen mit automatischem Sicherheitssystem (3 Packungen mit je 2)

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Dupixent 300 mg Spritze

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN ETIKETT Fertigspritze mit automatischem Sicherheitssystem 300 mg

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART DER ANWENDUNG

Dupixent 300 mg Injektion
Dupilumab
Subkutane Anwendung

2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG

3. VERFALLDATUM

verw. bis

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN

300 mg/2 ml

6. WEITERE ANGABEN

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG UMKARTON Fertigpen 300 mg

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Dupixent 300 mg Injektionslösung im Fertigpen
Dupilumab

2. WIRKSTOFF

Jeder Fertigpen enthält 300 mg Dupilumab in 2 ml Lösung (150 mg/ml).

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Sonstige Bestandteile: Argininhydrochlorid, Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat,
Polysorbat 80 (E 433), Natriumacetat-Trihydrat, Essigsäure 99 % (E 260), Saccharose, Wasser für
Injektionszwecke.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Injektionslösung

1 Fertigpen
2 Fertigpens
6 Fertigpens

5. HINWEISE ZUR UND ART DER ANWENDUNG

Nur zur einmaligen Anwendung
Packungsbeilage beachten.

Subkutane Anwendung
Nicht schütteln
Hier öffnen
[einzufügender QR-Code]
dupixent.eu

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Im Kühlschrank lagern.

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Dupixent kann lichtgeschützt bis zu 14 Tage bei Raumtemperatur bis maximal 25 °C aufbewahrt
werden.

Nach Entnahme aus dem Kühlschrank innerhalb von 14 Tagen anwenden oder verwerfen.

Datum der Entnahme aus dem Kühlschrank: / / .

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Sanofi Winthrop Industrie
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
Frankreich

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/17/1229/017 1 Fertigpen
EU/1/17/1229/018 2 Fertigpens
EU/1/17/1229/020 6 Fertigpens
EU/1/17/1229/026 1 Fertigpen
EU/1/17/1229/027 2 Fertigpens

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Dupixent 300 mg Pen

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG UMKARTON FÜR BÜNDELPACKUNG (MIT BLUE BOX) Fertigpen 300 mg

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Dupixent 300 mg Injektionslösung im Fertigpen
Dupilumab

2. WIRKSTOFF

Jeder Fertigpen enthält 300 mg Dupilumab in 2 ml Lösung (150 mg/ml).

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Sonstige Bestandteile: Argininhydrochlorid, Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat,
Polysorbat 80 (E 433), Natriumacetat-Trihydrat, Essigsäure 99 % (E 260), Saccharose, Wasser für
Injektionszwecke.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Injektionslösung

Bündelpackung: 6 (2 Packungen mit je 3) Fertigpens

5. HINWEISE ZUR UND ART DER ANWENDUNG

Nur zur einmaligen Anwendung
Packungsbeilage beachten.

Subkutane Anwendung
Nicht schütteln
Hier öffnen
[einzufügender QR-Code]
dupixent.eu

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Im Kühlschrank lagern.

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Dupixent kann lichtgeschützt bis zu 14 Tage bei Raumtemperatur bis maximal 25 °C aufbewahrt
werden.

Nach Entnahme aus dem Kühlschrank innerhalb von 14 Tagen anwenden oder verwerfen.

Datum der Entnahme aus dem Kühlschrank: / / .

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Sanofi Winthrop Industrie
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
Frankreich

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/17/1229/028 6 Fertigpens (2 Packungen mit je 3)

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Dupixent 300 mg Pen

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG INNERER UMKARTON FÜR BÜNDELPACKUNG (OHNE BLUE BOX) Fertigpen 300 mg

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Dupixent 300 mg Injektionslösung im Fertigpen
Dupilumab

2. WIRKSTOFF

Jeder Fertigpen enthält 300 mg Dupilumab in 2 ml Lösung (150 mg/ml).

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Sonstige Bestandteile: Argininhydrochlorid, Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat,
Polysorbat 80 (E 433), Natriumacetat-Trihydrat, Essigsäure 99 % (E 260), Saccharose, Wasser für
Injektionszwecke.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Injektionslösung

3 Fertigpens
Teil einer Bündelpackung. Einzelverkauf unzulässig.

5. HINWEISE ZUR UND ART DER ANWENDUNG

Nur zur einmaligen Anwendung
Packungsbeilage beachten.

Subkutane Anwendung
Nicht schütteln
Hier öffnen
[einzufügender QR-Code]
dupixent.eu

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Im Kühlschrank lagern.

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Dupixent kann lichtgeschützt bis zu 14 Tage bei Raumtemperatur bis maximal 25 °C aufbewahrt
werden.

Nach Entnahme aus dem Kühlschrank innerhalb von 14 Tagen anwenden oder verwerfen.

Datum der Entnahme aus dem Kühlschrank: / / .

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Sanofi Winthrop Industrie
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
Frankreich

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/17/1229/028 6 Fertigpens (2 Packungen mit je 3)

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Dupixent 300 mg Pen

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN ETIKETT Fertigpen 300 mg

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART DER ANWENDUNG

Dupixent 300 mg Injektion
Dupilumab
Subkutane Anwendung

2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG

[einzufügender QR-Code]
dupixent.eu

3. VERFALLDATUM

verw. bis

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN

300 mg/2 ml

6. WEITERE ANGABEN

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG UMKARTON Fertigspritze mit automatischem Sicherheitssystem 200 mg

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Dupixent 200 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze
Dupilumab

2. WIRKSTOFF

Jede Fertigspritze enthält 200 mg Dupilumab in 1,14 ml Lösung (175 mg/ml).

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Sonstige Bestandteile: Argininhydrochlorid, Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat,
Polysorbat 80 (E 433), Natriumacetat-Trihydrat, Essigsäure 99 % (E 260), Saccharose, Wasser für
Injektionszwecke.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Injektionslösung

1 Fertigspritze mit automatischem Sicherheitssystem
2 Fertigspritzen mit automatischem Sicherheitssystem

5. HINWEISE ZUR UND ART DER ANWENDUNG

Nur zur einmaligen Anwendung
Packungsbeilage beachten.

Subkutane Anwendung
Nicht schütteln
Hier öffnen
[einzufügender QR-Code]
dupixent.eu

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Im Kühlschrank lagern.

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Dupixent kann lichtgeschützt bis zu 14 Tage bei Raumtemperatur bis maximal 25 °C aufbewahrt
werden.

Nach Entnahme aus dem Kühlschrank innerhalb von 14 Tagen anwenden oder verwerfen.

Datum der Entnahme aus dem Kühlschrank: / / .

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Sanofi Winthrop Industrie
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
Frankreich

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/17/1229/009 1 Fertigspritze mit automatischem Sicherheitssystem
EU/1/17/1229/010 2 Fertigspritzen mit automatischem Sicherheitssystem

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Dupixent 200 mg Spritze

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG UMKARTON FÜR BÜNDELPACKUNG (MIT BLUE BOX) Fertigspritze mit automatischem Sicherheitssystem 200 mg

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Dupixent 200 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze
Dupilumab

2. WIRKSTOFF

Jede Fertigspritze enthält 200 mg Dupilumab in 1,14 ml Lösung (175 mg/ml).

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Sonstige Bestandteile: Argininhydrochlorid, Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat,
Polysorbat 80 (E 433), Natriumacetat-Trihydrat, Essigsäure 99 % (E 260), Saccharose, Wasser für
Injektionszwecke.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Injektionslösung

Bündelpackung: 6 (3 Packungen mit je 2) Fertigspritzen mit automatischem Sicherheitssystem

5. HINWEISE ZUR UND ART DER ANWENDUNG

Nur zur einmaligen Anwendung
Packungsbeilage beachten.

Subkutane Anwendung
Nicht schütteln
Hier öffnen
[einzufügender QR-Code]
dupixent.eu

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Im Kühlschrank lagern.

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Dupixent kann lichtgeschützt bis zu 14 Tage bei Raumtemperatur bis maximal 25 °C aufbewahrt
werden.

Nach Entnahme aus dem Kühlschrank innerhalb von 14 Tagen anwenden oder verwerfen.

Datum der Entnahme aus dem Kühlschrank: / / .

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Sanofi Winthrop Industrie
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
Frankreich

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/17/1229/012 6 Fertigspritzen mit automatischem Sicherheitssystem (3 Packungen mit je 2)

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Dupixent 200 mg Spritze

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
INNERER UMKARTON FÜR BÜNDELPACKUNG (OHNE BLUE BOX)
Fertigspritze mit automatischem Sicherheitssystem 200 mg

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Dupixent 200 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze
Dupilumab

2. WIRKSTOFF

Jede Fertigspritze enthält 200 mg Dupilumab in 1,14 ml Lösung (175 mg/ml).

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Sonstige Bestandteile: Argininhydrochlorid, Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat,
Polysorbat 80 (E 433), Natriumacetat-Trihydrat, Essigsäure 99 % (E 260), Saccharose, Wasser für
Injektionszwecke.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Injektionslösung

1 Fertigspritze mit automatischem Sicherheitssystem
2 Fertigspritzen mit automatischem Sicherheitssystem
Teil einer Bündelpackung. Einzelverkauf unzulässig.

5. HINWEISE ZUR UND ART DER ANWENDUNG

Nur zur einmaligen Anwendung
Packungsbeilage beachten.

Subkutane Anwendung
Nicht schütteln
Hier öffnen
[einzufügender QR-Code]
dupixent.eu

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Im Kühlschrank lagern.

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Dupixent kann lichtgeschützt bis zu 14 Tage bei Raumtemperatur bis maximal 25 °C aufbewahrt
werden.

Nach Entnahme aus dem Kühlschrank innerhalb von 14 Tagen anwenden oder verwerfen.

Datum der Entnahme aus dem Kühlschrank: / / .

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Sanofi Winthrop Industrie
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
Frankreich

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/17/1229/012 6 Fertigspritzen mit automatischem Sicherheitssystem (3 Packungen mit je 2)

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Dupixent 200 mg Spritze

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN ETIKETT Fertigspritze mit automatischem Sicherheitssystem 200 mg

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART DER ANWENDUNG

Dupixent 200 mg Injektion
Dupilumab
Subkutane Anwendung

2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG

3. VERFALLDATUM

verw. bis

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN

200 mg/1,14 ml

6. WEITERE ANGABEN

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG UMKARTON Fertigpen 200 mg

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Dupixent 200 mg Injektionslösung im Fertigpen
Dupilumab

2. WIRKSTOFF

Jeder Fertigpen enthält 200 mg Dupilumab in 1,14 ml Lösung (175 mg/ml).

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Sonstige Bestandteile: Argininhydrochlorid, Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat,
Polysorbat 80 (E 433), Natriumacetat-Trihydrat, Essigsäure 99 % (E 260), Saccharose, Wasser für
Injektionszwecke.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Injektionslösung

1 Fertigpen
2 Fertigpens
6 Fertigpens

5. HINWEISE ZUR UND ART DER ANWENDUNG

Nur zur einmaligen Anwendung
Packungsbeilage beachten.

Subkutane Anwendung
Nicht schütteln
Hier öffnen
[einzufügender QR-Code]
dupixent.eu

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Im Kühlschrank lagern.

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Dupixent kann lichtgeschützt bis zu 14 Tage bei Raumtemperatur bis maximal 25 °C aufbewahrt
werden.

Nach Entnahme aus dem Kühlschrank innerhalb von 14 Tagen anwenden oder verwerfen.

Datum der Entnahme aus dem Kühlschrank: / / .

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Sanofi Winthrop Industrie
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
Frankreich

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/17/1229/013 1 Fertigpen
EU/1/17/1229/014 2 Fertigpens
EU/1/17/1229/016 6 Fertigpens
EU/1/17/1229/023 1 Fertigpen
EU/1/17/1229/024 2 Fertigpens

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Dupixent 200 mg Pen

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG UMKARTON FÜR BÜNDELPACKUNG (MIT BLUE BOX) Fertigpen 200 mg

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Dupixent 200 mg Injektionslösung im Fertigpen
Dupilumab

2. WIRKSTOFF

Jeder Fertigpen enthält 200 mg Dupilumab in 1,14 ml Lösung (175 mg/ml).

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Sonstige Bestandteile: Argininhydrochlorid, Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat,
Polysorbat 80 (E 433), Natriumacetat-Trihydrat, Essigsäure 99 % (E 260), Saccharose, Wasser für
Injektionszwecke.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Injektionslösung

Bündelpackung: 6 (2 Packungen mit je 3) Fertigpens

5. HINWEISE ZUR UND ART DER ANWENDUNG

Nur zur einmaligen Anwendung
Packungsbeilage beachten.

Subkutane Anwendung
Nicht schütteln
Hier öffnen
[einzufügender QR-Code]
dupixent.eu

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Im Kühlschrank lagern.

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Dupixent kann lichtgeschützt bis zu 14 Tage bei Raumtemperatur bis maximal 25 °C aufbewahrt
werden.

Nach Entnahme aus dem Kühlschrank innerhalb von 14 Tagen anwenden oder verwerfen.

Datum der Entnahme aus dem Kühlschrank: / / .

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Sanofi Winthrop Industrie
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
Frankreich

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/17/1229/025 6 Fertigpens (2 Packungen mit je 3)

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Dupixent 200 mg Pen

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG INNERER UMKARTON FÜR BÜNDELPACKUNG (OHNE BLUE BOX) Fertigpen 200 mg

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Dupixent 200 mg Injektionslösung im Fertigpen
Dupilumab

2. WIRKSTOFF

Jeder Fertigpen enthält 200 mg Dupilumab in 1,14 ml Lösung (175 mg/ml).

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Sonstige Bestandteile: Argininhydrochlorid, Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat,
Polysorbat 80 (E 433), Natriumacetat-Trihydrat, Essigsäure 99 % (E 260), Saccharose, Wasser für
Injektionszwecke.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Injektionslösung

3 Fertigpens
Teil einer Bündelpackung. Einzelverkauf unzulässig.

5. HINWEISE ZUR UND ART DER ANWENDUNG

Nur zur einmaligen Anwendung
Packungsbeilage beachten.

Subkutane Anwendung
Nicht schütteln
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[einzufügender QR-Code]
dupixent.eu

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Im Kühlschrank lagern.

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Dupixent kann lichtgeschützt bis zu 14 Tage bei Raumtemperatur bis maximal 25 °C aufbewahrt
werden.

Nach Entnahme aus dem Kühlschrank innerhalb von 14 Tagen anwenden oder verwerfen.

Datum der Entnahme aus dem Kühlschrank: / / .

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Sanofi Winthrop Industrie
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
Frankreich

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/17/1229/025 6 Fertigpens (2 Packungen mit je 3)

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Dupixent 200 mg Pen

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN ETIKETT Fertigpen 200 mg

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART DER ANWENDUNG

Dupixent 200 mg Injektion
Dupilumab
Subkutane Anwendung

2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG

[einzufügender QR-Code]
dupixent.eu

3. VERFALLDATUM

verw. bis

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN

200 mg/1,14 ml

6. WEITERE ANGABEN

B. PACKUNGSBEILAGE Gebrauchsinformation: Informationen für Anwender

Dupixent 300 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Dupilumab

‒ Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

‒ Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

‒ Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

‒ Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das
medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser
Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Dupixent und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Dupixent beachten?
3. Wie ist Dupixent anzuwenden?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist Dupixent aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Dupixent und wofür wird es angewendet?

Was ist Dupixent?

Der Wirkstoff von Dupixent ist Dupilumab.

Es handelt sich hierbei um einen besonderen Eiweißstoff (Protein), der als „monoklonaler Antikörper“ bezeichnet wird und die Wirkung der Proteine Interleukin-4 (IL-4) und Interleukin-13 (IL-13) blockiert. Bei den Anzeichen und Symptomen der atopischen Dermatitis, von Asthma, chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Chronic rhinosinusitis with nasal polyposis, CRSwNP), Prurigo nodularis (PN), eosinophiler Ösophagitis (EoE), chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) und chronischer spontaner Urtikaria (CSU) spielen beide Proteine eine wichtige Rolle.

Wofür wird Dupixent angewendet?

Dupixent dient zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit
mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis – auch bekannt als atopisches Ekzem oder
Neurodermitis. Dupixent dient auch zur Behandlung von Kindern von 6 Monaten bis 11 Jahre mit
schwerer atopischer Dermatitis. Dabei kann Dupixent allein oder zusammen mit anderen
Arzneimitteln, die gegen Ekzeme wirken und die Sie auf die Haut auftragen können, angewendet
werden.

Dupixent wird auch zusammen mit anderen Asthmaarzneimitteln zur Erhaltungstherapie bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren mit schwerem Asthma eingesetzt, wenn die Erkrankung durch ihre aktuellen Asthmaarzneimittel (z. B. Kortikosteroide) allein nicht ausreichend kontrolliert ist.

Dupixent wird auch zusammen mit anderen Arzneimitteln zur Erhaltungstherapie bei Erwachsenen mit CRSwNP eingesetzt, wenn die Erkrankung durch ihre aktuelle Therapie allein nicht ausreichend kontrolliert ist. Dupixent kann auch die Notwendigkeit eines chirurgischen Eingriffs und den Bedarf an systemischen Kortikosteroiden verringern.

Dupixent wird auch zur Behandlung bei Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer Prurigo nodularis (PN), auch bekannt als chronische noduläre Prurigo (CNPG), eingesetzt. Dabei kann Dupixent allein oder zusammen mit anderen Arzneimitteln, die Sie bei Prurigo nodularis auf die Haut auftragen können, angewendet werden.

Dupixent wird auch zur Behandlung von eosinophiler Ösophagitis bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 1 Jahr, die mindestens 15 kg wiegen, eingesetzt.

Dupixent wird auch zusammen mit anderen Arzneimitteln zur Erhaltungstherapie bei Erwachsenen mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) eingesetzt, wenn die COPD nicht ausreichend kontrolliert ist.

Dupixent wird auch zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer chronischer spontaner Urtikaria (CSU) bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 2 Jahren angewendet, deren Erkrankung durch Antihistaminika nicht ausreichend kontrolliert ist und die im Rahmen ihrer CSU-Therapie bisher keine Antikörper gegen Immunglobulin E (Anti-IgE-Antikörper) erhalten haben.

Wie wirkt Dupixent?

Die Anwendung von Dupixent bei atopischer Dermatitis kann den Zustand Ihrer Haut verbessern und den Juckreiz lindern. Dupixent hat ebenfalls gezeigt, dass die begleitenden Symptome bei atopischer Dermatitis wie Schmerzen, Angst und Depressionen verbessert werden. Darüber hinaus hilft Dupixent, Ihre Schlafstörungen und die Gesamtlebensqualität zu verbessern.

Dupixent trägt zur Vorbeugung von schweren Asthmaanfällen (Exazerbationen) bei und kann Ihre Atmung verbessern. Dupixent kann möglicherweise auch dabei helfen, die für die Kontrolle Ihres Asthmas benötigte Dosis einer anderen Gruppe von Arzneimitteln, die orale Kortikosteroide genannt werden, zu reduzieren, während es schweren Asthmaanfällen vorbeugt und Ihre Atmung verbessert.

Dupixent trägt zur Vorbeugung von mittelschweren und schweren COPD-Anfällen (Exazerbationen) bei und kann Ihre Atmung verbessern. Dupixent kann auch dabei helfen, Ihre COPD-Symptome insgesamt zu verbessern.

Die Anwendung von Dupixent bei chronischer spontaner Urtikaria kann den Zustand Ihrer Haut
verbessern, indem es Juckreiz und Quaddeln reduziert.

2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Dupixent beachten?

Dupixent darf nicht angewendet werden,

• wenn Sie allergisch gegen Dupilumab oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

Wenn Sie glauben, dass Sie allergisch sein könnten, oder sich dessen nicht sicher sind, wenden Sie
sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, bevor Sie Dupixent anwenden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie
Dupixent anwenden:

Dupixent ist kein Notfallmedikament und darf nicht zur Behandlung eines plötzlichen Asthma- oder COPD-Anfalls angewendet werden.

Es ist wichtig, dass Sie jedes Mal, wenn Sie eine neue Dupixent-Packung erhalten, den Namen des
Arzneimittels, das Verabreichungsdatum und die Chargennummer (die sich auf der Faltschachtel
hinter „Ch.-B.“ befindet) notieren und diese Informationen an einem sicheren Ort aufbewahren.

Allergische Reaktionen

• Die Behandlung mit Dupixent kann selten schwerwiegende Nebenwirkungen wie allergische Reaktionen (Überempfindlichkeit) und eine anaphylaktische Reaktion (sehr schwere allergische Reaktion) sowie ein Angioödem hervorrufen. Diese Reaktionen können innerhalb von Minuten bis zu sieben Tage nach der Anwendung von Dupixent auftreten. Achten Sie während der Anwendung von Dupixent auf Anzeichen solcher Reaktionen (d. h. Atemprobleme, Schwellung von Gesicht, Lippen, Mund, Rachen oder Zunge, Ohnmacht, Schwindel, Benommenheit (niedriger Blutdruck), Fieber, allgemeines Krankheitsgefühl, geschwollene Lymphknoten, Quaddeln, Jucken, Gelenkschmerzen, Hautausschlag). Eine Liste der Anzeichen finden Sie auch im Abschnitt 4.

unter „Schwerwiegende Nebenwirkungen“.

• Falls Sie Anzeichen einer allergischen Reaktion bemerken, beenden Sie die Anwendung von Dupixent, informieren Sie Ihren Arzt oder fordern Sie umgehend medizinische Hilfe an.

Erkrankungen, die mit einer Eosinophilie einhergehen

• In seltenen Fällen können Patienten, die ein Arzneimittel gegen Asthma erhalten, eine Entzündung der Blutgefäße oder der Lunge aufgrund einer vermehrten Anzahl bestimmter weißer Blutkörperchen entwickeln (Eosinophilie).
• Es ist nicht bekannt, ob dies durch Dupixent hervorgerufen wird. Eine Eosinophilie tritt für gewöhnlich, aber nicht immer bei Personen auf, die auch ein Steroidmedikament einnehmen, das gerade abgesetzt oder dessen Dosis verringert wird.
• Informieren Sie umgehend Ihren Arzt, wenn Sie eine Kombination von Symptomen wie eine grippeähnliche Erkrankung, Kribbeln oder Taubheitsgefühl in Armen oder Beinen, Verschlechterung der Lungenbeschwerden und/oder Hautausschlag entwickeln.

Parasiteninfektion (Darmparasiten)

• Dupixent kann Ihre Widerstandsfähigkeit gegen Infektionen, die durch Parasiten verursacht werden, schwächen. Falls Sie an einer Parasiteninfektion leiden, sollte diese behandelt werden, bevor die Behandlung mit Dupixent beginnt.
• Fragen Sie Ihren Arzt, wenn Sie Durchfall (Diarrhö), Blähungen, eine Magenverstimmung, Fettstuhl und Flüssigkeitsmangel (Dehydratation) haben. Diese können Anzeichen einer Parasiteninfektion sein.
• Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, falls Sie in einem Gebiet leben, in dem diese Infektionen häufig vorkommen, oder falls Sie ein solches Gebiet bereisen.

Asthma Falls Sie an Asthma leiden und Arzneimittel gegen Asthma einnehmen, ändern oder beenden Sie die Asthmabehandlung nicht ohne vorherige Absprache mit Ihrem Arzt. Sprechen Sie auch mit Ihrem Arzt, bevor Sie Dupixent absetzen oder wenn Ihr Asthma während der Behandlung mit diesem Arzneimittel weiter nicht unter Kontrolle ist oder sich verschlechtert.

Augenprobleme
Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn bei Ihnen Augenprobleme auftreten oder sich bestehende
Augenprobleme verschlechtern. Hierzu zählen auch Augenschmerzen oder Veränderungen des
Sehvermögens.

Kinder und Jugendliche

• Die Sicherheit und der Nutzen von Dupixent bei Kindern mit atopischer Dermatitis unter 6 Monaten sind noch nicht bekannt.
• Die Sicherheit und der Nutzen von Dupixent bei Kindern mit Asthma unter 6 Jahren sind noch nicht bekannt.
• Die Sicherheit und der Nutzen von Dupixent bei Kindern mit CRSwNP unter 18 Jahren sind noch nicht bekannt.
• Die Sicherheit und der Nutzen von Dupixent bei Kindern mit Prurigo nodularis unter 18 Jahren sind nicht bekannt.
• Die Sicherheit und der Nutzen von Dupixent bei Kindern mit eosinophiler Ösophagitis unter 1 Jahr oder einem Körpergewicht unter 15 kg sind noch nicht bekannt.
• Die Sicherheit und der Nutzen von Dupixent bei Kindern mit COPD unter 18 Jahren sind nicht bekannt.
• Die Sicherheit und der Nutzen von Dupixent bei Kindern mit chronischer spontaner Urtikaria unter 2 Jahren sind noch nicht bekannt.

Anwendung von Dupixent zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker,

• wenn Sie andere Arzneimittel anwenden, kürzlich andere Arzneimittel angewendet haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel anzuwenden.
• wenn Sie kürzlich geimpft worden sind oder eine Impfung bei Ihnen ansteht.

Andere Arzneimittel gegen Asthma

Setzen Sie Ihre Arzneimittel gegen Asthma nicht ab und verringern Sie nicht deren Dosis, es sei denn, Ihr Arzt hat Sie dazu angewiesen.

• Diese Arzneimittel (insbesondere jene, die als Kortikosteroide bezeichnet werden) müssen schrittweise abgesetzt werden.
• Dies muss unter der Aufsicht Ihres Arztes und in Abhängigkeit von Ihrem Ansprechen auf Dupixent erfolgen.

Schwangerschaft und Stillzeit

• Wenn Sie schwanger sind oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein, oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt um Rat. Es ist nicht bekannt, welche Auswirkungen Dupixent bei schwangeren Frauen hat. Aus diesem Grund ist die Anwendung von Dupixent während der Schwangerschaft vorzugsweise zu vermeiden, es sei denn, Ihr Arzt empfiehlt Ihnen die Anwendung.
• Wenn Sie stillen oder beabsichtigen zu stillen, sprechen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels mit Ihrem Arzt. Sie sollten gemeinsam mit Ihrem Arzt entscheiden, ob Sie stillen oder Dupixent anwenden. Dupixent darf nicht angewendet werden, wenn Sie stillen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Anwendung von Dupixent hat voraussichtlich keine Auswirkungen auf Ihre Verkehrstüchtigkeit und Ihre Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Dupixent enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 300-mg-Dosis, d. h., es ist
nahezu „natriumfrei“.

Dupixent enthält Polysorbat

Dieses Arzneimittel enthält 4 mg Polysorbat 80 pro 300-mg-Dosis (2 ml). Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen. Teilen Sie Ihrem Arzt mit, ob bei Ihnen bzw. Ihrem Kind in der Vergangenheit schon einmal eine allergische Reaktion beobachtet wurde.

3. Wie ist Dupixent anzuwenden?

Wenden Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker an.

Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Wie viel Dupixent wird Ihnen verabreicht?

Ihr Arzt wird entscheiden, welche Dupixent-Dosis Sie benötigen.

Empfohlene Dosis für Erwachsene mit atopischer Dermatitis
Bei Patienten mit atopischer Dermatitis beträgt die empfohlene Dosis von Dupixent:

• eine Anfangsdosis von 600 mg (zwei Injektionen zu je 300 mg),
• gefolgt von 300 mg alle zwei Wochen, als subkutane Injektion.

Empfohlene Dosis für Jugendliche mit atopischer Dermatitis Die empfohlene Dosierung für Dupixent bei Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) mit atopischer Dermatitis basiert auf dem Körpergewicht:

Körpergewicht des Anfangsdosis Folgedosen Patienten (jede zweite Woche)

unter 60 kg 400 mg (zwei Injektionen zu je 200 mg) 200 mg
ab 60 kg 600 mg (zwei Injektionen zu je 300 mg) 300 mg

Empfohlene Dosis für Kinder von 6 bis 11 Jahre mit atopischer Dermatitis Die empfohlene Dosierung für Dupixent bei Kindern (6 bis 11 Jahre) mit atopischer Dermatitis basiert auf dem Körpergewicht:

Körpergewicht des Anfangsdosis Folgedosen Patienten

15 kg bis unter 60 kg 300 mg (eine Injektion zu 300 mg) an Tag 1, 300 mg alle 4 Wochen*,
gefolgt von weiteren 300 mg an Tag 15 beginnend 4 Wochen nach
der Tag-15-Dosis
ab 60 kg 600 mg (zwei Injektionen zu je 300 mg) 300 mg alle 2 Wochen

• Die Dosis kann nach Ermessen des Arztes auf 200 mg alle 2 Wochen erhöht werden.

Empfohlene Dosis für Kinder von 6 Monaten bis 5 Jahre mit atopischer Dermatitis
Die empfohlene Dosierung für Dupixent bei Kindern von 6 Monaten bis 5 Jahre mit atopischer
Dermatitis basiert auf dem Körpergewicht:

Körpergewicht des Anfangsdosis Folgedosen Patienten

5 kg bis < 15 kg 200 mg (eine Injektion zu 200 mg) 200 mg alle 4 Wochen
15 kg bis < 30 kg 300 mg (eine Injektion zu 300 mg) 300 mg alle 4 Wochen

Empfohlene Dosis für Erwachsene und Jugendliche (ab 12 Jahren) mit Asthma Für erwachsene und jugendliche Patienten mit schwerem Asthma, die auf orale Kortikosteroide eingestellt sind, oder für Patienten mit schwerem Asthma, bei denen gleichzeitig eine mittelschwere bis schwere atopische Dermatitis vorliegt, oder für Erwachsene, bei denen gleichzeitig eine schwere chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen vorliegt, beträgt die empfohlene Dosis von Dupixent:

• eine Anfangsdosis von 600 mg (zwei Injektionen zu je 300 mg),
• gefolgt von 300 mg alle zwei Wochen, als subkutane Injektion.

Für alle anderen Patienten mit schwerem Asthma beträgt die empfohlene Dosis von Dupixent:

• eine Anfangsdosis von 400 mg (zwei Injektionen zu je 200 mg),
• gefolgt von 200 mg alle zwei Wochen, als subkutane Injektion.

Empfohlene Dosis für Kinder mit Asthma
Die empfohlene Dosis für Dupixent bei Kindern (6 bis 11 Jahre) mit Asthma basiert auf dem
Körpergewicht:

Bei Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren mit Asthma und gleichzeitig bestehender schwerer
atopischer Dermatitis wird der Arzt entscheiden, welche Dupixent-Dosis Ihr Kind benötigt.

Empfohlene Dosis für Erwachsene mit chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP)
Bei CRSwNP beträgt die empfohlene Anfangsdosis 300 mg. Danach werden alle zwei Wochen
300 mg als subkutane Injektion angewendet.

Empfohlene Dosis für Erwachsene mit Prurigo nodularis (PN)
Bei Patienten mit Prurigo nodularis beträgt die empfohlene Dosis von Dupixent:

• eine Anfangsdosis von 600 mg (zwei Injektionen zu je 300 mg),
• gefolgt von 300 mg alle zwei Wochen, als subkutane Injektion.

Empfohlene Dosis für Erwachsene, Jugendliche und Kinder (ab 1 Jahr) mit eosinophiler Ösophagitis (EoE)

Körpergewicht Dosis

Empfohlene Dosis für Erwachsene mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) Bei COPD beträgt die empfohlene Dosis 300 mg Dupixent alle zwei Wochen als subkutane Injektion.

Empfohlene Dosis für Erwachsene mit chronischer spontaner Urtikaria (CSU) Die empfohlene Dosis für Erwachsene mit chronischer spontaner Urtikaria beträgt eine Anfangsdosis von 600 mg (zwei Injektionen zu je 300 mg), gefolgt von 300 mg alle zwei Wochen.

Empfohlene Dosis für Kinder und Jugendliche von 6 bis 17 Jahre mit chronischer spontaner Urtikaria (CSU) Die empfohlene Dosis für Kinder und Jugendliche (6 bis 17 Jahre) mit chronischer spontaner Urtikaria basiert auf dem Körpergewicht:*

Körpergewicht Anfangsdosis Folgedosen

15 kg bis < 30 kg 300 mg (eine Injektion zu 300 mg) an Tag 1, 300 mg alle 4 Wochen, gefolgt von weiteren 300 mg an Tag 15 beginnend 4 Wochen nach der Tag-15-Dosis 30 kg bis < 60 kg 400 mg (zwei Injektionen zu je 200 mg) 200 mg alle 2 Wochen ab 60 kg 600 mg (zwei Injektionen zu je 300 mg) 300 mg alle 2 Wochen *Für Patienten mit einem Körpergewicht von 5 bis unter 15 kg beträgt die empfohlene Dosis 200 mg alle 4 Wochen.

Empfohlene Dosis für Kinder von 2 bis 5 Jahre mit chronischer spontaner Urtikaria (CSU) Die empfohlene Dosis für Kinder (2 bis 5 Jahre) mit chronischer spontaner Urtikaria basiert auf dem Körpergewicht:

Körpergewicht Anfangsdosen und Folgedosen

5 kg bis < 15 kg 200 mg alle 4 Wochen
15 kg bis < 30 kg 300 mg alle 4 Wochen

Anwendung von Dupixent

Dupixent wird unter die Haut gespritzt (subkutane Injektion). Sie sollten gemeinsam mit Ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal entscheiden, ob Sie die Dupixent-Injektion selbst durchführen.

Bevor Sie sich Dupixent selbst injizieren, müssen Sie durch Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal ausreichend unterwiesen worden sein. Nach einer ordnungsgemäßen Unterweisung durch einen Arzt oder medizinisches Fachpersonal kann Ihnen auch eine Pflegeperson Ihre Dupixent-Injektion verabreichen.

Jede Fertigspritze enthält eine Dosis Dupixent (300 mg). Schütteln Sie die Fertigspritze nicht.

Bitte lesen Sie die „Hinweise zur Anwendung“ am Ende der Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie Dupixent anwenden.

Wenn Sie eine größere Menge von Dupixent angewendet haben, als Sie sollten

Wenn Sie eine größere Menge von Dupixent angewendet haben, als Sie sollten, oder die Dosis zu früh verabreicht wurde, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal.

Wenn Sie die Anwendung von Dupixent vergessen haben

Wenn Sie eine Dosis von Dupixent ausgelassen haben, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal. Außerdem:

Falls Sie Dupixent wöchentlich anwenden müssen und Sie eine Dosis ausgelassen haben:

• Holen Sie die Dupixent-Injektion so schnell wie möglich nach und beginnen Sie mit einem neuen wöchentlichen Anwendungszeitplan ab dem Zeitpunkt, an dem Sie Ihre Dupixent-Injektion nachgeholt haben.

Falls Sie Dupixent alle 2 Wochen anwenden müssen und Sie eine Dosis ausgelassen haben:

• Holen Sie die Dupixent-Injektion innerhalb von 7 Tagen nach der ausgelassenen Dosis nach und setzen Sie dann den ursprünglichen Anwendungszeitplan fort.
• Wenn die ausgelassene Dosis nicht innerhalb von 7 Tagen nachgeholt wurde, warten Sie bis zur nächsten geplanten Dupixent-Injektion, um diese dann zu verabreichen.

Falls Sie Dupixent alle 4 Wochen anwenden müssen und Sie eine Dosis ausgelassen haben:

• Holen Sie die Dupixent-Injektion innerhalb von 7 Tagen nach der ausgelassenen Dosis nach und setzen Sie dann den ursprünglichen Anwendungszeitplan fort.
• Wenn die ausgelassene Dosis nicht innerhalb von 7 Tagen nachgeholt wurde, beginnen Sie mit einem neuen 4-wöchigen Anwendungszeitplan ab dem Zeitpunkt, an dem Sie Ihre Dupixent-Injektion nachgeholt haben.

Wenn Sie die Anwendung von Dupixent abbrechen

Beenden Sie die Anwendung von Dupixent nicht, ohne vorher mit Ihrem Arzt darüber gesprochen zu haben.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Die Behandlung mit Dupixent kann schwerwiegende Nebenwirkungen hervorrufen, dazu gehören selten allergische Reaktionen (Überempfindlichkeit), einschließlich einer anaphylaktischen Reaktion (sehr schwere allergische Reaktion), Serumkrankheit, serumkrankheitsähnliche Reaktion; Anzeichen sind unter anderem:

• Atemprobleme
• Schwellung von Gesicht, Lippen, Mund, Rachen oder Zunge (Angioödem)
• Ohnmacht, Schwindel, Benommenheit (niedriger Blutdruck)
• Fieber
• allgemeines Krankheitsgefühl
• geschwollene Lymphknoten
• Quaddeln
• Jucken
• Gelenkschmerzen
• Hautausschlag Falls bei Ihnen eine allergische Reaktion auftritt, beenden Sie die Anwendung von Dupixent und
  setzen Sie sich unverzüglich mit Ihrem Arzt in Verbindung.

Sonstige Nebenwirkungen

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

• Reaktionen an der Einstichstelle (Injektionsstelle) (z. B. lokalisierte Rötung, Schwellung, Jucken, Schmerz, Blutergüsse)
• Augenrötung und Jucken der Augen
• Augeninfektion
• Herpes labialis (Fieberbläschen auf den Lippen und der Haut)
• Zunahme einer bestimmten Art von weißen Blutkörperchen (Eosinophile)
• Gelenkschmerzen (Arthralgie)

Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):

• Schwellung von Gesicht, Lippen, Mund, Rachen oder Zunge (Angioödem)
• Jucken, Rötung und Schwellung der Augenlider
• Entzündung der Augenoberfläche (Hornhaut), manchmal mit verschwommenem Sehen (Keratitis) • Hautausschlag oder Rötung im Gesicht
• Augentrockenheit Selten (kann bis zu 1 von 1 000 Behandelten betreffen):
• schwere allergische (Überempfindlichkeits-)Reaktionen
• Geschwüre an der Hornhaut (Auge), manchmal mit verschwommenem Sehen (ulzerative Keratitis)

Zusätzliche Nebenwirkungen bei Kindern im Alter von 6 bis 11 Jahren mit Asthma
Häufig: Madenwürmer (Enterobiasis)

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Dupixent aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und dem Umkarton nach „verw. bis“ bzw. „verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Wenn erforderlich, kann die Fertigspritze aus dem Kühlschrank entnommen und bis zu 14 Tage bei Raumtemperatur bis 25 °C vor Licht geschützt in der Packung aufbewahrt werden. Das Datum der Entnahme aus dem Kühlschrank ist in dem dafür vorgesehenen Bereich auf dem Umkarton zu vermerken. Die Packung muss verworfen werden, wenn sie länger als 14 Tage außerhalb des Kühlschranks aufbewahrt wurde oder das Verfalldatum überschritten ist.

Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht, wenn Sie bemerken, dass die Lösung trüb oder verfärbt ist oder Teilchen enthält.

Entsorgen Sie dieses Arzneimittel entsprechend den örtlichen Bestimmungen. Fragen Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Dupixent enthält

• Der Wirkstoff ist Dupilumab.
• Jede Fertigspritze enthält 300 mg Dupilumab in 2 ml Injektionslösung (Injektion).
• Die sonstigen Bestandteile sind: Argininhydrochlorid, Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Polysorbat 80 (E 433), Natriumacetat-Trihydrat, Essigsäure 99 % (E 260), Saccharose, Wasser für Injektionszwecke.

Wie Dupixent aussieht und Inhalt der Packung

Dupixent ist eine klare bis leicht schimmernde, farblose bis blassgelbe Lösung in einer Glas-
Fertigspritze mit automatischem Sicherheitssystem.

Dupixent ist als 300-mg-Fertigspritzen in Packungen mit 1 oder 2 Fertigspritze(n) oder in
Bündelpackungen mit 6 (3 Packungen mit je 2) Fertigspritzen erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer:

Sanofi Winthrop Industrie
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
Frankreich

Hersteller:

Sanofi Winthrop Industrie
1051 Boulevard Industriel
76580 Le Trait
Frankreich

Genzyme Ireland Limited
IDA Industrial Park
Old Kilmeaden Road
Waterford
Irland

Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

Latvija

Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6 616 47 50

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im

Weitere Informationsquellen

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

Dupixent 300 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze mit automatischem Sicherheitssystem

Dupilumab

Hinweise zur Anwendung

Diese Abbildung zeigt die Bestandteile der Dupixent-Fertigspritze mit automatischem
Sicherheitssystem.

Wichtige Informationen

Bei diesem Produkt handelt es sich um eine Fertigspritze zur einmaligen Anwendung. Sie enthält
300 mg Dupixent zur Injektion unter die Haut (subkutane Injektion).

Sie dürfen sich das Arzneimittel weder selbst noch einer anderen Person verabreichen, es sei denn, Sie wurden durch Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal entsprechend unterwiesen. Bei Jugendlichen ab 12 Jahren wird empfohlen, dass Dupixent von einem Erwachsenen oder unter dessen Aufsicht verabreicht wird. Bei Kindern unter 12 Jahren sollte Dupixent von einer Pflegeperson verabreicht werden.

• Lesen Sie alle Hinweise sorgfältig durch, bevor Sie die Spritze verwenden.
• Fragen Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, wie oft Sie dieses Arzneimittel spritzen müssen.
• Lassen Sie sich von Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal zeigen, wie die Spritze richtig verwendet wird, bevor Sie zum ersten Mal selbst eine Injektion vornehmen.
• Wechseln Sie die Einstichstelle (Injektionsstelle) bei jeder Injektion.
• Verwenden Sie die Spritze nicht, wenn sie auf eine harte Oberfläche gefallen oder beschädigt ist.
• Verwenden Sie die Spritze nicht, wenn die Nadelschutzkappe fehlt oder nicht ordnungsgemäß aufgesteckt ist.
• Berühren Sie den Spritzenkolben nicht, solange Sie nicht bereit sind, die Injektion durchzuführen.
• Stechen Sie nicht durch Ihre Kleidung hindurch.
• Entfernen Sie nicht die Luftblasen in der Spritze.
• Um unbeabsichtigte Verletzungen durch die Nadel zu verhindern, verfügt jede Fertigspritze über ein automatisches Sicherheitssystem, das automatisch nach der Injektion aktiviert wird, um die Nadel zu umhüllen.
• Ziehen Sie niemals den Spritzenkolben zurück.
• Die Spritze nicht wiederverwenden.

Wie ist Dupixent aufzubewahren?

• Bewahren Sie die Spritze(n) für Kinder unzugänglich auf.
• Bewahren Sie nicht verwendete Spritzen in der Originalverpackung im Kühlschrank bei Temperaturen zwischen 2 °C und 8 °C auf.
• Bewahren Sie Dupixent nicht länger als 14 Tage bei Raumtemperatur (< 25 °C) auf. Wenn Sie den Umkarton dauerhaft aus dem Kühlschrank entnehmen müssen, notieren Sie das Datum der Entnahme in dem dafür vorgesehenen Bereich auf dem Umkarton und verbrauchen Sie Dupixent innerhalb von 14 Tagen.
• Schütteln Sie die Spritze niemals.
• Erhitzen Sie die Spritze nicht.
• Frieren Sie die Spritze nicht ein.
• Setzen Sie die Spritze nicht direkter Sonneneinstrahlung aus.

Schritt 1: Entnahme

Umfassen Sie eine Spritze in der Mitte des Spritzenkörpers und entnehmen Sie sie dem Umkarton.

Entfernen Sie nicht die Nadelschutzkappe, bis Sie bereit sind, die Injektion
vorzunehmen.

Verwenden Sie die Spritze nicht, wenn sie auf eine harte Oberfläche gefallen ist oder beschädigt wurde.

Schritt 2: Vorbereitung

Vergewissern Sie sich, dass Folgendes bereitliegt:

• Dupixent-Fertigspritze
• 1 Alkoholtupfer*
• 1 Wattebausch oder Gazetupfer*
• 1 durchstichsicheres Behältnis* (siehe Schritt 12)
• Nicht im Umkarton enthalten.

Schauen Sie sich das Etikett an:

• Überprüfen Sie das Verfalldatum.
• Überprüfen Sie, ob es sich um das korrekte Arzneimittel und die korrekte Dosis handelt.

Verwenden Sie die Spritze nicht nach Ablauf des Verfalldatums.

Bewahren Sie Dupixent nicht länger als 14 Tage bei Raumtemperatur auf.

Schritt 3: Schauen Sie sich das Arzneimittel an

Schauen Sie sich das Arzneimittel durch das Sichtfenster der Spritze an:

Überprüfen Sie, ob die Flüssigkeit klar und farblos bis blassgelb ist.

Hinweis: Sie sehen möglicherweise eine Luftblase. Das ist normal.

Verwenden Sie die Spritze nicht, wenn die Flüssigkeit trüb oder verfärbt ist oder
Ausflockungen oder Teilchen (Partikel) enthält.

Schritt 4: Warten Sie 45 Minuten

Lassen Sie die Spritze für mindestens 45 Minuten auf einer ebenen Oberfläche liegen, bis sie
Raumtemperatur angenommen hat.

Sie dürfen die Spritze nicht in der Mikrowelle, mit warmem Wasser oder durch
direkte Sonneneinstrahlung aufwärmen.

Setzen Sie die Spritze nicht direkter Sonneneinstrahlung aus.

Bewahren Sie Dupixent nicht länger als 14 Tage bei Raumtemperatur auf.

Schritt 5: Auswahl der Injektionsstelle

Wählen Sie die Injektionsstelle aus.

• Sie können in Ihren Oberschenkel oder in den Bauch (Unterbauch), außerhalb eines Umkreises von 5 cm um Ihren Bauchnabel herum, injizieren.
• Wenn jemand anderes die Injektion durchführt, kann auch in den Oberarm injiziert werden.
• Wechseln Sie die Injektionsstelle bei jeder Injektion.

Injizieren Sie nicht in empfindliche, verletzte oder vernarbte Hautstellen oder in
Hautstellen mit blauen Flecken.

Schritt 6: Reinigen Sie die Injektionsstelle

Waschen Sie Ihre Hände.

Reinigen Sie die Haut an der Injektionsstelle mit einem Alkoholtupfer.

Lassen Sie die Haut an der Injektionsstelle trocknen, bevor Sie injizieren.

Berühren Sie die Injektionsstelle vor der Injektion nicht mehr und pusten Sie nicht
darauf.

Schritt 7: Ziehen Sie die Verschlusskappe ab

Halten Sie die Spritze in der Mitte des Spritzenkörpers und so, dass die Nadel von Ihnen wegzeigt.

Ziehen Sie die Nadelschutzkappe ab.

Setzen Sie die Nadelschutzkappe nicht wieder auf die Spritze.

Berühren Sie nicht die Nadel.

Injizieren Sie das Arzneimittel direkt, nachdem Sie die Nadelschutzkappe abgezogen haben.

Schritt 8: Drücken Sie die Haut zusammen

Drücken Sie die Haut an der Injektionsstelle zusammen, sodass sich eine Hautfalte bildet – wie in der Abbildung dargestellt.

Schritt 9: Einführen der Nadel

Führen Sie die Nadel in einem Winkel von etwa 45° vollständig in die Hautfalte ein.

Schritt 10: Drücken Sie den Kolben nach unten

Lassen Sie die zusammengedrückte Haut los.

Drücken Sie den Spritzenkolben langsam und gleichmäßig ganz nach unten, bis der Kolben stoppt und die Spritze leer ist.

Hinweis: Sie werden einen Widerstand spüren. Das ist normal.

Schritt 11: Lassen Sie den Kolben los und entfernen Sie die Spritze

Heben Sie Ihren Daumen, um den Spritzenkolben freizugeben, bis die Nadel von dem automatischen Sicherheitssystem umschlossen ist, und entfernen Sie anschließend die Spritze von der Injektionsstelle. Falls Sie etwas Blut sehen, drücken Sie ein Stück Watte oder Gaze behutsam auf die Injektionsstelle.

Setzen Sie die Nadelschutzkappe nicht wieder auf die Spritze.

Reiben Sie nach der Injektion nicht über die Hautstelle.

Schritt 12: Entsorgung

Entsorgen Sie die Spritze und die Nadelschutzkappe in einem durchstichsicheren Behältnis.

Setzen Sie die Nadelschutzkappe nicht wieder auf die Spritze.

Bewahren Sie das Behältnis immer für Kinder unzugänglich auf.

Gebrauchsinformation: Informationen für Anwender

Dupixent 300 mg Injektionslösung im Fertigpen

Dupilumab

‒ Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

‒ Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

‒ Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

‒ Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das
medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser
Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Dupixent und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Dupixent beachten?
3. Wie ist Dupixent anzuwenden?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist Dupixent aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Dupixent und wofür wird es angewendet?

Was ist Dupixent?

Der Wirkstoff von Dupixent ist Dupilumab.

Es handelt sich hierbei um einen besonderen Eiweißstoff (Protein), der als „monoklonaler Antikörper“ bezeichnet wird und die Wirkung der Proteine Interleukin-4 (IL-4) und Interleukin-13 (IL-13) blockiert. Bei den Anzeichen und Symptomen der atopischen Dermatitis, von Asthma, chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Chronic rhinosinusitis with nasal polyposis, CRSwNP), Prurigo nodularis (PN), eosinophiler Ösophagitis (EoE), chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) und chronischer spontaner Urtikaria (CSU) spielen beide Proteine eine wichtige Rolle.

Wofür wird Dupixent angewendet?

Dupixent dient zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis – auch bekannt als atopisches Ekzem oder Neurodermitis. Dupixent dient auch zur Behandlung von Kindern von 6 Monaten bis 11 Jahre mit schwerer atopischer Dermatitis (siehe Abschnitt Kinder und Jugendliche). Dabei kann Dupixent allein oder zusammen mit anderen Arzneimitteln, die gegen Ekzeme wirken und die Sie auf die Haut auftragen können, angewendet werden.

Dupixent wird auch zusammen mit anderen Asthmaarzneimitteln zur Erhaltungstherapie bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren mit schwerem Asthma eingesetzt, wenn die Erkrankung durch ihre aktuellen Asthmaarzneimittel (z. B. Kortikosteroide) allein nicht ausreichend kontrolliert ist.

Dupixent wird auch zusammen mit anderen Arzneimitteln zur Erhaltungstherapie bei Erwachsenen mit CRSwNP eingesetzt, wenn die Erkrankung durch ihre aktuelle Therapie allein nicht ausreichend kontrolliert ist. Dupixent kann auch die Notwendigkeit eines chirurgischen Eingriffs und den Bedarf an systemischen Kortikosteroiden verringern.

Dupixent wird auch zur Behandlung bei Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer Prurigo nodularis (PN), auch bekannt als chronische noduläre Prurigo (CNPG), eingesetzt. Dabei kann Dupixent allein oder zusammen mit anderen Arzneimitteln, die Sie bei Prurigo nodularis auf die Haut auftragen können, angewendet werden.

Dupixent wird auch zur Behandlung von eosinophiler Ösophagitis bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 1 Jahr, die mindestens 15 kg wiegen, eingesetzt.

Dupixent wird auch zusammen mit anderen Arzneimitteln zur Erhaltungstherapie bei Erwachsenen mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) eingesetzt, wenn die COPD nicht ausreichend kontrolliert ist.

Dupixent wird auch zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer chronischer spontaner Urtikaria (CSU) bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 2 Jahren angewendet, deren Erkrankung durch Antihistaminika nicht ausreichend kontrolliert ist und die im Rahmen ihrer CSU-Therapie bisher keine Antikörper gegen Immunglobulin E (Anti-IgE-Antikörper) erhalten haben.

Wie wirkt Dupixent?

Die Anwendung von Dupixent bei atopischer Dermatitis kann den Zustand Ihrer Haut verbessern und den Juckreiz lindern. Dupixent hat ebenfalls gezeigt, dass die begleitenden Symptome bei atopischer Dermatitis wie Schmerzen, Angst und Depressionen verbessert werden. Darüber hinaus hilft Dupixent, Ihre Schlafstörungen und die Gesamtlebensqualität zu verbessern.

Dupixent trägt zur Vorbeugung von schweren Asthmaanfällen (Exazerbationen) bei und kann Ihre Atmung verbessern. Dupixent kann möglicherweise auch dabei helfen, die für die Kontrolle Ihres Asthmas benötigte Dosis einer anderen Gruppe von Arzneimitteln, die orale Kortikosteroide genannt werden, zu reduzieren, während es schweren Asthmaanfällen vorbeugt und Ihre Atmung verbessert.

Dupixent trägt zur Vorbeugung von mittelschweren und schweren COPD-Anfällen (Exazerbationen) bei und kann Ihre Atmung verbessern. Dupixent kann auch dabei helfen, Ihre COPD-Symptome insgesamt zu verbessern.

Die Anwendung von Dupixent bei chronischer spontaner Urtikaria kann den Zustand Ihrer Haut
verbessern, indem es Juckreiz und Quaddeln reduziert.

2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Dupixent beachten?

Dupixent darf nicht angewendet werden,

• wenn Sie allergisch gegen Dupilumab oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

Wenn Sie glauben, dass Sie allergisch sein könnten, oder sich dessen nicht sicher sind, wenden Sie
sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, bevor Sie Dupixent anwenden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie
Dupixent anwenden:

Dupixent ist kein Notfallmedikament und darf nicht zur Behandlung eines plötzlichen Asthma- oder COPD-Anfalls angewendet werden.

Es ist wichtig, dass Sie jedes Mal, wenn Sie eine neue Dupixent-Packung erhalten, den Namen des
Arzneimittels, das Verabreichungsdatum und die Chargennummer (die sich auf der Faltschachtel
hinter „Ch.-B.“ befindet) notieren und diese Informationen an einem sicheren Ort aufbewahren.

Allergische Reaktionen

• Die Behandlung mit Dupixent kann selten schwerwiegende Nebenwirkungen wie allergische Reaktionen (Überempfindlichkeit) und eine anaphylaktische Reaktion (sehr schwere allergische Reaktion) sowie ein Angioödem hervorrufen. Diese Reaktionen können innerhalb von Minuten bis zu sieben Tage nach der Anwendung von Dupixent auftreten. Achten Sie während der Anwendung von Dupixent auf Anzeichen solcher Reaktionen (d. h. Atemprobleme, Schwellung von Gesicht, Lippen, Mund, Rachen oder Zunge, Ohnmacht, Schwindel, Benommenheit (niedriger Blutdruck), Fieber, allgemeines Krankheitsgefühl, geschwollene Lymphknoten, Quaddeln, Jucken, Gelenkschmerzen, Hautausschlag). Eine Liste der Anzeichen finden Sie auch im Abschnitt 4.

unter „Schwerwiegende Nebenwirkungen“.

• Falls Sie Anzeichen einer allergischen Reaktion bemerken, beenden Sie die Anwendung von Dupixent, informieren Sie Ihren Arzt oder fordern Sie umgehend medizinische Hilfe an.

Erkrankungen, die mit einer Eosinophilie einhergehen

• In seltenen Fällen können Patienten, die ein Arzneimittel gegen Asthma erhalten, eine Entzündung der Blutgefäße oder der Lunge aufgrund einer vermehrten Anzahl bestimmter weißer Blutkörperchen entwickeln (Eosinophilie).
• Es ist nicht bekannt, ob dies durch Dupixent hervorgerufen wird. Eine Eosinophilie tritt für gewöhnlich, aber nicht immer bei Personen auf, die auch ein Steroidmedikament einnehmen, das gerade abgesetzt oder dessen Dosis verringert wird.
• Informieren Sie umgehend Ihren Arzt, wenn Sie eine Kombination von Symptomen wie eine grippeähnliche Erkrankung, Kribbeln oder Taubheitsgefühl in Armen oder Beinen, Verschlechterung der Lungenbeschwerden und/oder Hautausschlag entwickeln.

Parasiteninfektion (Darmparasiten)

• Dupixent kann Ihre Widerstandsfähigkeit gegen Infektionen, die durch Parasiten verursacht werden, schwächen. Falls Sie an einer Parasiteninfektion leiden, sollte diese behandelt werden, bevor die Behandlung mit Dupixent beginnt.
• Fragen Sie Ihren Arzt, wenn Sie Durchfall (Diarrhö), Blähungen, eine Magenverstimmung, Fettstuhl und Flüssigkeitsmangel (Dehydratation) haben. Diese können Anzeichen einer Parasiteninfektion sein.
• Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, falls Sie in einem Gebiet leben, in dem diese Infektionen häufig vorkommen, oder falls Sie ein solches Gebiet bereisen.

Asthma Falls Sie an Asthma leiden und Arzneimittel gegen Asthma einnehmen, ändern oder beenden Sie die Asthmabehandlung nicht ohne vorherige Absprache mit Ihrem Arzt. Sprechen Sie auch mit Ihrem Arzt, bevor Sie Dupixent absetzen oder wenn Ihr Asthma während der Behandlung mit diesem Arzneimittel weiter nicht unter Kontrolle ist oder sich verschlechtert.

Augenprobleme
Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn bei Ihnen Augenprobleme auftreten oder sich bestehende
Augenprobleme verschlechtern. Hierzu zählen auch Augenschmerzen oder Veränderungen des
Sehvermögens.

Kinder und Jugendliche

• Der Dupixent-Fertigpen ist nicht für die Anwendung bei Kindern unter 2 Jahren bestimmt.
• Kontaktieren Sie für eine Verschreibung der für Kinder im Alter von 6 Monaten bis 2 Jahren geeigneten Dupixent-Fertigspritze Ihren Arzt.
• Bei Kindern von 6 Monaten bis zu 12 Jahren sollte Dupilumab von einer Pflegeperson verabreicht werden.
• Bei Jugendlichen ab 12 Jahren wird empfohlen, Dupilumab durch einen Erwachsenen oder unter dessen Aufsicht zu verabreichen.
• Die Sicherheit und der Nutzen von Dupixent bei Kindern mit atopischer Dermatitis unter 6 Monaten sind noch nicht bekannt.
• Die Sicherheit und der Nutzen von Dupixent bei Kindern mit Asthma unter 6 Jahren sind noch nicht bekannt.
• Die Sicherheit und der Nutzen von Dupixent bei Kindern mit CRSwNP unter 18 Jahren sind noch nicht bekannt.
• Die Sicherheit und der Nutzen von Dupixent bei Kindern mit Prurigo nodularis unter 18 Jahren sind nicht bekannt.
• Die Sicherheit und der Nutzen von Dupixent bei Kindern mit eosinophiler Ösophagitis unter 1 Jahr oder einem Körpergewicht unter 15 kg sind noch nicht bekannt.
• Die Sicherheit und der Nutzen von Dupixent bei Kindern mit COPD unter 18 Jahren sind nicht bekannt.
• Die Sicherheit und der Nutzen von Dupixent bei Kindern mit chronischer spontaner Urtikaria unter 2 Jahren sind noch nicht bekannt.

Anwendung von Dupixent zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker,

• wenn Sie andere Arzneimittel anwenden, kürzlich andere Arzneimittel angewendet haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel anzuwenden.
• wenn Sie kürzlich geimpft worden sind oder eine Impfung bei Ihnen ansteht.

Andere Arzneimittel gegen Asthma

Setzen Sie Ihre Arzneimittel gegen Asthma nicht ab und verringern Sie nicht deren Dosis, es sei denn, Ihr Arzt hat Sie dazu angewiesen.

• Diese Arzneimittel (insbesondere jene, die als Kortikosteroide bezeichnet werden) müssen schrittweise abgesetzt werden.
• Dies muss unter der Aufsicht Ihres Arztes und in Abhängigkeit von Ihrem Ansprechen auf Dupixent erfolgen.

Schwangerschaft und Stillzeit

• Wenn Sie schwanger sind oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein, oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt um Rat. Es ist nicht bekannt, welche Auswirkungen Dupixent bei schwangeren Frauen hat. Aus diesem Grund ist die Anwendung von Dupixent während der Schwangerschaft vorzugsweise zu vermeiden, es sei denn, Ihr Arzt empfiehlt Ihnen die Anwendung.
• Wenn Sie stillen oder beabsichtigen zu stillen, sprechen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels mit Ihrem Arzt. Sie sollten gemeinsam mit Ihrem Arzt entscheiden, ob Sie stillen oder Dupixent anwenden. Dupixent darf nicht angewendet werden, wenn Sie stillen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Anwendung von Dupixent hat voraussichtlich keine Auswirkungen auf Ihre Verkehrstüchtigkeit und Ihre Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Dupixent enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 300-mg-Dosis, d. h., es ist
nahezu „natriumfrei“.

Dupixent enthält Polysorbat

Dieses Arzneimittel enthält 4 mg Polysorbat 80 pro 300-mg-Dosis (2 ml). Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen. Teilen Sie Ihrem Arzt mit, ob bei Ihnen bzw. Ihrem Kind in der Vergangenheit schon einmal eine allergische Reaktion beobachtet wurde.

3. Wie ist Dupixent anzuwenden?

Wenden Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker an.

Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Wie viel Dupixent wird Ihnen verabreicht?

Ihr Arzt wird entscheiden, welche Dupixent-Dosis Sie benötigen.

Empfohlene Dosis für Erwachsene mit atopischer Dermatitis
Bei Patienten mit atopischer Dermatitis beträgt die empfohlene Dosis von Dupixent:

• eine Anfangsdosis von 600 mg (zwei Injektionen zu je 300 mg),
• gefolgt von 300 mg alle zwei Wochen, als subkutane Injektion.

Empfohlene Dosis für Jugendliche mit atopischer Dermatitis Die empfohlene Dosierung für Dupixent bei Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) mit atopischer Dermatitis basiert auf dem Körpergewicht:

Körpergewicht des Anfangsdosis Folgedosen Patienten (jede zweite Woche)

unter 60 kg 400 mg (zwei Injektionen zu je 200 mg) 200 mg
ab 60 kg 600 mg (zwei Injektionen zu je 300 mg) 300 mg

Empfohlene Dosis für Kinder von 6 bis 11 Jahre mit atopischer Dermatitis Die empfohlene Dosierung für Dupixent bei Kindern (6 bis 11 Jahre) mit atopischer Dermatitis basiert auf dem Körpergewicht:

Körpergewicht des Anfangsdosis Folgedosen Patienten

15 kg bis unter 60 kg 300 mg (eine Injektion zu 300 mg) an Tag 1, 300 mg alle 4 Wochen*,
gefolgt von weiteren 300 mg an Tag 15 beginnend 4 Wochen nach
der Tag-15-Dosis
ab 60 kg 600 mg (zwei Injektionen zu je 300 mg) 300 mg alle 2 Wochen

• Die Dosis kann nach Ermessen des Arztes auf 200 mg alle 2 Wochen erhöht werden.

Empfohlene Dosis für Kinder von 6 Monaten bis 5 Jahre mit atopischer Dermatitis
Die empfohlene Dosierung für Dupixent bei Kindern von 6 Monaten bis 5 Jahre mit atopischer
Dermatitis basiert auf dem Körpergewicht:

Körpergewicht des Anfangsdosis Folgedosen Patienten

5 kg bis < 15 kg 200 mg (eine Injektion zu 200 mg) 200 mg alle 4 Wochen
15 kg bis < 30 kg 300 mg (eine Injektion zu 300 mg) 300 mg alle 4 Wochen

Empfohlene Dosis für Erwachsene und Jugendliche (ab 12 Jahren) mit Asthma Für erwachsene und jugendliche Patienten mit schwerem Asthma, die auf orale Kortikosteroide eingestellt sind, oder für Patienten mit schwerem Asthma, bei denen gleichzeitig eine mittelschwere bis schwere atopische Dermatitis vorliegt, oder für Erwachsene, bei denen gleichzeitig eine schwere chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen vorliegt, beträgt die empfohlene Dosis von Dupixent:

• eine Anfangsdosis von 600 mg (zwei Injektionen zu je 300 mg),
• gefolgt von 300 mg alle zwei Wochen, als subkutane Injektion.

Für alle anderen Patienten mit schwerem Asthma beträgt die empfohlene Dosis von Dupixent:

• eine Anfangsdosis von 400 mg (zwei Injektionen zu je 200 mg),
• gefolgt von 200 mg alle zwei Wochen, als subkutane Injektion.

Empfohlene Dosis für Kinder mit Asthma
Die empfohlene Dosis für Dupixent bei Kindern (6 bis 11 Jahre) mit Asthma basiert auf dem
Körpergewicht:

Bei Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren mit Asthma und gleichzeitig bestehender schwerer
atopischer Dermatitis wird der Arzt entscheiden, welche Dupixent-Dosis Ihr Kind benötigt.

Empfohlene Dosis für Erwachsene mit chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP)
Bei CRSwNP beträgt die empfohlene Anfangsdosis 300 mg. Danach werden alle zwei Wochen
300 mg als subkutane Injektion angewendet.

Empfohlene Dosis für Erwachsene mit Prurigo nodularis (PN)
Bei Patienten mit Prurigo nodularis beträgt die empfohlene Dosis von Dupixent:

• eine Anfangsdosis von 600 mg (zwei Injektionen zu je 300 mg),
• gefolgt von 300 mg alle zwei Wochen, als subkutane Injektion.

Empfohlene Dosis für Erwachsene, Jugendliche und Kinder (ab 1 Jahr) mit eosinophiler Ösophagitis (EoE)

Körpergewicht Dosis

Empfohlene Dosis für Erwachsene mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) Bei COPD beträgt die empfohlene Dosis 300 mg Dupixent alle zwei Wochen als subkutane Injektion.

Empfohlene Dosis für Erwachsene mit chronischer spontaner Urtikaria (CSU) Die empfohlene Dosis für Erwachsene mit chronischer spontaner Urtikaria beträgt eine Anfangsdosis von 600 mg (zwei Injektionen zu je 300 mg), gefolgt von 300 mg alle zwei Wochen.

Empfohlene Dosis für Kinder und Jugendliche von 6 bis 17 Jahre mit chronischer spontaner Urtikaria (CSU) Die empfohlene Dosis für Kinder und Jugendliche (6 bis 17 Jahre) mit chronischer spontaner Urtikaria basiert auf dem Körpergewicht:*

Körpergewicht Anfangsdosis Folgedosen

15 kg bis < 30 kg 300 mg (eine Injektion zu 300 mg) an Tag 1, 300 mg alle 4 Wochen, gefolgt von weiteren 300 mg an Tag 15 beginnend 4 Wochen nach der Tag-15-Dosis 30 kg bis < 60 kg 400 mg (zwei Injektionen zu je 200 mg) 200 mg alle 2 Wochen ab 60 kg 600 mg (zwei Injektionen zu je 300 mg) 300 mg alle 2 Wochen *Für Patienten mit einem Körpergewicht von 5 bis unter 15 kg beträgt die empfohlene Dosis 200 mg alle 4 Wochen.

Empfohlene Dosis für Kinder von 2 bis 5 Jahre mit chronischer spontaner Urtikaria (CSU) Die empfohlene Dosis für Kinder (2 bis 5 Jahre) mit chronischer spontaner Urtikaria basiert auf dem Körpergewicht:

Körpergewicht Anfangsdosen und Folgedosen

5 kg bis < 15 kg 200 mg alle 4 Wochen
15 kg bis < 30 kg 300 mg alle 4 Wochen

Anwendung von Dupixent

Dupixent wird unter die Haut gespritzt (subkutane Injektion). Sie sollten gemeinsam mit Ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal entscheiden, ob Sie die Dupixent-Injektion selbst durchführen.

Bevor Sie sich Dupixent selbst injizieren, müssen Sie durch Ihren Arzt oder das medizinische
Fachpersonal ausreichend unterwiesen worden sein. Nach einer ordnungsgemäßen Unterweisung
durch einen Arzt oder medizinisches Fachpersonal kann Ihnen auch eine Pflegeperson Ihre
Dupixent-Injektion verabreichen.

Jeder Fertigpen enthält eine Dosis Dupixent (300 mg). Schütteln Sie den Fertigpen nicht.

Bitte lesen Sie die „Hinweise zur Anwendung“ am Ende der Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie Dupixent anwenden.

Wenn Sie eine größere Menge von Dupixent angewendet haben, als Sie sollten

Wenn Sie eine größere Menge von Dupixent angewendet haben, als Sie sollten, oder die Dosis zu früh verabreicht wurde, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal.

Wenn Sie die Anwendung von Dupixent vergessen haben

Wenn Sie eine Dosis von Dupixent ausgelassen haben, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal. Außerdem:

Falls Sie Dupixent wöchentlich anwenden müssen und Sie eine Dosis ausgelassen haben:

• Holen Sie die Dupixent-Injektion so schnell wie möglich nach und beginnen Sie mit einem neuen wöchentlichen Anwendungszeitplan ab dem Zeitpunkt, an dem Sie Ihre Dupixent-Injektion nachgeholt haben.

Falls Sie Dupixent alle 2 Wochen anwenden müssen und Sie eine Dosis ausgelassen haben:

• Holen Sie die Dupixent-Injektion innerhalb von 7 Tagen nach der ausgelassenen Dosis nach und setzen Sie dann den ursprünglichen Anwendungszeitplan fort.
• Wenn die ausgelassene Dosis nicht innerhalb von 7 Tagen nachgeholt wurde, warten Sie bis zur nächsten geplanten Dupixent-Injektion, um diese dann zu verabreichen.

Falls Sie Dupixent alle 4 Wochen anwenden müssen und Sie eine Dosis ausgelassen haben:

• Holen Sie die Dupixent-Injektion innerhalb von 7 Tagen nach der ausgelassenen Dosis nach und setzen Sie dann den ursprünglichen Anwendungszeitplan fort.
• Wenn die ausgelassene Dosis nicht innerhalb von 7 Tagen nachgeholt wurde, beginnen Sie mit einem neuen 4-wöchigen Anwendungszeitplan ab dem Zeitpunkt, an dem Sie Ihre Dupixent-Injektion nachgeholt haben.

Wenn Sie die Anwendung von Dupixent abbrechen

Beenden Sie die Anwendung von Dupixent nicht, ohne vorher mit Ihrem Arzt darüber gesprochen zu haben.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Die Behandlung mit Dupixent kann schwerwiegende Nebenwirkungen hervorrufen, dazu gehören selten allergische Reaktionen (Überempfindlichkeit), einschließlich einer anaphylaktischen Reaktion (sehr schwere allergische Reaktion), Serumkrankheit, serumkrankheitsähnliche Reaktion; Anzeichen sind unter anderem:

• Atemprobleme
• Schwellung von Gesicht, Lippen, Mund, Rachen oder Zunge (Angioödem)
• Ohnmacht, Schwindel, Benommenheit (niedriger Blutdruck)
• Fieber
• allgemeines Krankheitsgefühl
• geschwollene Lymphknoten
• Quaddeln
• Jucken
• Gelenkschmerzen
• Hautausschlag Falls bei Ihnen eine allergische Reaktion auftritt, beenden Sie die Anwendung von Dupixent und
  setzen Sie sich unverzüglich mit Ihrem Arzt in Verbindung.

Sonstige Nebenwirkungen

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

• Reaktionen an der Einstichstelle (Injektionsstelle) (z. B. lokalisierte Rötung, Schwellung, Jucken, Schmerz, Blutergüsse)
• Augenrötung und Jucken der Augen
• Augeninfektion
• Herpes labialis (Fieberbläschen auf den Lippen und der Haut)
• Zunahme einer bestimmten Art von weißen Blutkörperchen (Eosinophile)
• Gelenkschmerzen (Arthralgie)

Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):

• Schwellung von Gesicht, Lippen, Mund, Rachen oder Zunge (Angioödem)
• Jucken, Rötung und Schwellung der Augenlider
• Entzündung der Augenoberfläche (Hornhaut), manchmal mit verschwommenem Sehen (Keratitis) • Hautausschlag oder Rötung im Gesicht
• Augentrockenheit Selten (kann bis zu 1 von 1 000 Behandelten betreffen):
• schwere allergische (Überempfindlichkeits-)Reaktionen
• Geschwüre an der Hornhaut (Auge), manchmal mit verschwommenem Sehen (ulzerative Keratitis)

Zusätzliche Nebenwirkungen bei Kindern im Alter von 6 bis 11 Jahren mit Asthma
Häufig: Madenwürmer (Enterobiasis)

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Dupixent aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und dem Umkarton nach „verw. bis“ bzw. „verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Wenn erforderlich, kann der Fertigpen aus dem Kühlschrank entnommen und bis zu 14 Tage bei Raumtemperatur bis 25 °C vor Licht geschützt in der Packung aufbewahrt werden. Das Datum der Entnahme aus dem Kühlschrank ist in dem dafür vorgesehenen Bereich auf dem Umkarton zu vermerken. Die Packung muss verworfen werden, wenn sie länger als 14 Tage außerhalb des Kühlschranks aufbewahrt wurde oder das Verfalldatum überschritten ist.

Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht, wenn Sie bemerken, dass die Lösung trüb oder verfärbt ist oder Teilchen enthält.

Entsorgen Sie dieses Arzneimittel entsprechend den örtlichen Bestimmungen. Fragen Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Dupixent enthält

• Der Wirkstoff ist Dupilumab.
• Jeder Fertigpen enthält 300 mg Dupilumab in 2 ml Injektionslösung (Injektion).
• Die sonstigen Bestandteile sind: Argininhydrochlorid, Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Polysorbat 80 (E 433), Natriumacetat-Trihydrat, Essigsäure 99 % (E 260), Saccharose, Wasser für Injektionszwecke.

Wie Dupixent aussieht und Inhalt der Packung

Dupixent ist eine klare bis leicht schimmernde, farblose bis blassgelbe Lösung in einem Fertigpen.

Der Fertigpen kann entweder eine runde Schutzkappe und ein ovales, von einem Pfeil umrandetes Sichtfenster oder eine geriffelte, quadratische Schutzkappe und ein ovales Sichtfenster ohne Pfeil haben. Obwohl die zwei Fertigpens sich in ihrem Aussehen geringfügig unterscheiden, funktionieren beide gleich.

Dupixent ist als 300-mg-Fertigpens in Packungen mit 1, 2 oder 6 Fertigpen(s) oder in
Bündelpackungen mit 6 (2 Packungen mit je 3) Fertigpens erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer:

Sanofi Winthrop Industrie
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
Frankreich

Hersteller:

Sanofi Winthrop Industrie
1051 Boulevard Industriel
76580 Le Trait
Frankreich
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Brüningstraße 50
Industriepark Höchst
65926 Frankfurt am Main
Deutschland

Genzyme Ireland Limited
IDA Industrial Park
Old Kilmeaden Road
Waterford
Irland

Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

Latvija

Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6 616 47 50

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im

Weitere Informationsquellen

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

Dupixent 300 mg Injektionslösung im Fertigpen

Dupilumab

Hinweise zur Anwendung

Diese Abbildung zeigt die Bestandteile des Dupixent-Fertigpens.

Wichtige Informationen

Bei diesem Produkt handelt es sich um einen Fertigpen zur einmaligen Anwendung. Er enthält 300 mg Dupixent zur Injektion unter die Haut (subkutane Injektion).

Sie dürfen sich das Arzneimittel weder selbst noch einer anderen Person verabreichen, es sei denn, Sie wurden durch Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal entsprechend unterwiesen. Bei Jugendlichen ab 12 Jahren wird empfohlen, dass Dupixent von einem Erwachsenen oder unter dessen Aufsicht verabreicht wird. Bei Kindern unter 12 Jahren sollte Dupixent von einer Pflegeperson verabreicht werden. Der Dupixent-Fertigpen ist nur zur Anwendung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 2 Jahren bestimmt.

• Lesen Sie alle Hinweise sorgfältig durch, bevor Sie den Fertigpen verwenden.
• Fragen Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, wie oft Sie dieses Arzneimittel spritzen müssen.
• Wechseln Sie die Einstichstelle (Injektionsstelle) bei jeder Injektion.
• Verwenden Sie den Fertigpen nicht, wenn er beschädigt ist.
• Verwenden Sie den Fertigpen nicht, wenn die grüne Schutzkappe fehlt oder nicht ordnungsgemäß aufgesteckt ist.
• Drücken oder berühren Sie nicht die gelbe Nadelabdeckung mit den Fingern.
• Stechen Sie nicht durch Ihre Kleidung hindurch.
• Entfernen Sie die grüne Schutzkappe erst kurz vor der Injektion.
• Stecken Sie die grüne Schutzkappe nicht wieder auf den Fertigpen.
• Den Fertigpen nicht wiederverwenden.

Wie ist Dupixent aufzubewahren?

• Bewahren Sie den/die Fertigpen(s) für Kinder unzugänglich auf.
• Bewahren Sie nicht verwendete Fertigpens in der Originalverpackung im Kühlschrank bei Temperaturen zwischen 2 °C und 8 °C auf.
• Die Fertigpens im Originalkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• Bewahren Sie Dupixent nicht länger als 14 Tage bei Raumtemperatur (< 25 °C) auf. Wenn Sie den Umkarton dauerhaft aus dem Kühlschrank entnehmen müssen, notieren Sie das Datum der Entnahme in dem dafür vorgesehenen Bereich auf dem Umkarton und verbrauchen Sie Dupixent innerhalb von 14 Tagen.
• Schütteln Sie den Fertigpen niemals.
• Erhitzen Sie den Fertigpen nicht.
• Frieren Sie den Fertigpen nicht ein.
• Setzen Sie den Fertigpen nicht direkter Sonneneinstrahlung aus.

A. Vorbereitung A1. Materialien zusammentragen

Vergewissern Sie sich, dass Folgendes bereitliegt:

• Dupixent-Fertigpen
• 1 Alkoholtupfer*
• 1 Wattebausch oder Gazetupfer*
• 1 durchstichsicheres Behältnis* (siehe Schritt D)
• Nicht im Umkarton enthalten.

A2. Etikett anschauen

• Vergewissern Sie sich, dass es sich um das korrekte Arzneimittel und die korrekte Dosis handelt.

A3. Verfalldatum prüfen

• Überprüfen Sie das Verfalldatum.

Verwenden Sie den Fertigpen nicht nach Ablauf des Verfalldatums.

Bewahren Sie Dupixent nicht länger als 14 Tage bei Raumtemperatur auf.

A4. Arzneimittel prüfen

Schauen Sie sich das Arzneimittel durch das Sichtfenster des Fertigpens an.

Überprüfen Sie, ob die Flüssigkeit klar und farblos bis blassgelb ist.

Hinweis: Sie sehen möglicherweise eine Luftblase. Das ist normal.

Verwenden Sie den Fertigpen nicht, wenn die Flüssigkeit trüb oder verfärbt ist oder Ausflockungen oder Teilchen (Partikel) enthält.

Verwenden Sie den Fertigpen nicht, wenn das Sichtfenster gelb ist.

A5. Warten Sie 45 Minuten

Lassen Sie den Fertigpen für mindestens 45 Minuten auf einer ebenen Oberfläche liegen, bis er
Raumtemperatur (unter 25 °C) angenommen hat.

Sie dürfen den Fertigpen nicht in der Mikrowelle, mit warmem Wasser oder durch direkte Sonneneinstrahlung aufwärmen.

Setzen Sie den Fertigpen nicht direkter Sonneneinstrahlung aus.

Bewahren Sie Dupixent nicht länger als 14 Tage bei Raumtemperatur auf.

B. Auswahl der Injektionsstelle B1. Empfohlene Injektionsstellen

• Oberschenkel
• Bauch (außerhalb eines Umkreises von 5 cm um Ihren Bauchnabel herum)
• Oberarm (Wenn eine Pflegeperson die Injektion durchführt, kann auch in die Außenseite des Oberarms injiziert werden.)

Wechseln Sie die Injektionsstelle bei jeder Injektion.

Stechen Sie nicht durch Ihre Kleidung hindurch.

Injizieren Sie nicht in empfindliche, verletzte oder vernarbte Hautstellen oder in
Hautstellen mit blauen Flecken.

B2. Hände waschen

B3. Injektionsstelle vorbereiten

• Reinigen Sie die Haut an der Injektionsstelle mit einem Alkoholtupfer.
• Lassen Sie die Haut an der Injektionsstelle trocknen, bevor Sie injizieren.

Berühren Sie die Injektionsstelle vor der Injektion nicht mehr und pusten Sie nicht
darauf.

C. Verabreichung der Injektion C1. Grüne Schutzkappe entfernen

Ziehen Sie die grüne Schutzkappe gerade ab.

Die grüne Schutzkappe nicht abdrehen.

Entfernen Sie die grüne Schutzkappe erst, wenn Sie zur Injektion bereit sind.

Drücken oder berühren Sie nicht die gelbe Nadelabdeckung mit den Fingern. Die Nadel befindet
sich im Inneren.

Setzen Sie die grüne Schutzkappe nach dem Entfernen nicht wieder auf den Fertigpen.

C2. Bildung einer Hautfalte und Platzieren

• Bilden Sie vor und während der Injektion eine Hautfalte.
• Bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren ist es nicht nötig, eine Hautfalte zu bilden.
• Halten Sie den Fertigpen beim Platzieren der gelben Nadelabdeckung auf Ihrer Haut so, dass Sie das Sichtfenster sehen können.
• Platzieren Sie die gelbe Nadelabdeckung etwa im 90°-Winkel auf Ihrer Haut.

Drücken oder berühren Sie nicht die gelbe Nadelabdeckung mit den Fingern. Die Nadel befindet sich im Inneren.

C3. Herunterdrücken

Drücken Sie den Fertigpen fest gegen Ihre Haut, bis Sie die gelbe Nadelabdeckung nicht mehr sehen können, und halten Sie diese Position.

• Zu Beginn der Injektion ist ein Klicken zu hören.
• Das Sichtfenster färbt sich gelb.

Die Injektion kann bis zu 20 Sekunden lang dauern.

Bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren ist es nicht nötig, eine Hautfalte zu bilden.

C4. Festhalten

Halten Sie den Fertigpen weiter fest gegen Ihre Haut gedrückt.

• Möglicherweise hören Sie ein zweites Klicken.
• Überprüfen Sie, ob sich das gesamte Sichtfenster gelb gefärbt hat.
• Zählen Sie dann langsam bis fünf.
• Heben Sie anschließend den Pen von der Haut ab; Ihre Injektion ist abgeschlossen.

Sollte sich das Sichtfenster nicht vollständig gelb färben, entfernen Sie den Pen und wenden Sie sich an Ihren Arzt.

Verabreichen Sie sich keine zweite Dosis, ohne vorher mit Ihrem Arzt zu sprechen.

Bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren ist es nicht nötig, eine Hautfalte zu bilden.

C5. Entfernen

• Ziehen Sie den Pen nach Abschluss der Injektion gerade nach oben von der Haut weg und entsorgen Sie ihn umgehend wie in Abschnitt D beschrieben.
• Falls Sie etwas Blut sehen, drücken Sie ein Stück Watte oder Gaze behutsam auf die Injektionsstelle.

Reiben Sie nach der Injektion nicht über die Hautstelle.

D. Entsorgung

• Entsorgen Sie die Fertigpens (mitsamt der Nadel im Inneren) und die grünen Schutzkappen direkt nach der Anwendung in einem durchstichsicheren Behältnis.

Entsorgen Sie die Fertigpens (mitsamt der Nadel im Inneren) und die grünen Schutzkappen nicht im Haushaltsabfall.

Setzen Sie die grüne Schutzkappe nicht wieder auf.

Dupixent 300 mg Injektionslösung im Fertigpen

Dupilumab

Hinweise zur Anwendung

Diese Abbildung zeigt die Bestandteile des Dupixent-Fertigpens.

Wichtige Informationen

Bei diesem Produkt handelt es sich um einen Fertigpen zur einmaligen Anwendung. Er enthält 300 mg Dupixent zur Injektion unter die Haut (subkutane Injektion).

Sie dürfen sich das Arzneimittel weder selbst noch einer anderen Person verabreichen, es sei denn, Sie wurden durch Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal entsprechend unterwiesen. Bei Jugendlichen ab 12 Jahren wird empfohlen, dass Dupixent von einem Erwachsenen oder unter dessen Aufsicht verabreicht wird. Bei Kindern unter 12 Jahren sollte Dupixent von einer Pflegeperson verabreicht werden. Der Dupixent-Fertigpen ist nur zur Anwendung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 2 Jahren bestimmt.

• Lesen Sie alle Hinweise sorgfältig durch, bevor Sie den Fertigpen verwenden.
• Fragen Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, wie oft Sie dieses Arzneimittel spritzen müssen.
• Wechseln Sie die Einstichstelle (Injektionsstelle) bei jeder Injektion.
• Verwenden Sie den Fertigpen nicht, wenn er beschädigt ist.
• Verwenden Sie den Fertigpen nicht, wenn die grüne Schutzkappe fehlt oder nicht ordnungsgemäß aufgesteckt ist.
• Drücken oder berühren Sie nicht die gelbe Nadelabdeckung mit den Fingern.
• Stechen Sie nicht durch Ihre Kleidung hindurch.
• Entfernen Sie die grüne Schutzkappe erst kurz vor der Injektion.
• Stecken Sie die grüne Schutzkappe nicht wieder auf den Fertigpen.
• Den Fertigpen nicht wiederverwenden.

Wie ist Dupixent aufzubewahren?

• Bewahren Sie den/die Fertigpen(s) für Kinder unzugänglich auf.
• Bewahren Sie nicht verwendete Fertigpens in der Originalverpackung im Kühlschrank bei Temperaturen zwischen 2 °C und 8 °C auf.
• Die Fertigpens im Originalkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• Bewahren Sie Dupixent nicht länger als 14 Tage bei Raumtemperatur (< 25 °C) auf. Wenn Sie den Umkarton dauerhaft aus dem Kühlschrank entnehmen müssen, notieren Sie das Datum der Entnahme in dem dafür vorgesehenen Bereich auf dem Umkarton und verbrauchen Sie Dupixent innerhalb von 14 Tagen.
• Schütteln Sie den Fertigpen niemals.
• Erhitzen Sie den Fertigpen nicht.
• Frieren Sie den Fertigpen nicht ein.
• Setzen Sie den Fertigpen nicht direkter Sonneneinstrahlung aus.

A. Vorbereitung A1. Materialien zusammentragen

Vergewissern Sie sich, dass Folgendes bereitliegt:

• Dupixent-Fertigpen
• 1 Alkoholtupfer*
• 1 Wattebausch oder Gazetupfer*
• 1 durchstichsicheres Behältnis* (siehe Schritt D)
• Nicht im Umkarton enthalten.

A2. Etikett anschauen

• Vergewissern Sie sich, dass es sich um das korrekte Arzneimittel und die korrekte Dosis handelt.

A3. Verfalldatum prüfen

• Überprüfen Sie das Verfalldatum.

Verwenden Sie den Fertigpen nicht nach Ablauf des Verfalldatums.

Bewahren Sie Dupixent nicht länger als 14 Tage bei Raumtemperatur auf.

A4. Arzneimittel prüfen

Schauen Sie sich das Arzneimittel durch das Sichtfenster des Fertigpens an.

Überprüfen Sie, ob die Flüssigkeit klar und farblos bis blassgelb ist.

Hinweis: Sie sehen möglicherweise eine Luftblase. Das ist normal.

Verwenden Sie den Fertigpen nicht, wenn die Flüssigkeit trüb oder verfärbt ist oder Ausflockungen oder Teilchen (Partikel) enthält.

Verwenden Sie den Fertigpen nicht, wenn das Sichtfenster gelb ist.

A5. Warten Sie 45 Minuten

Lassen Sie den Fertigpen für mindestens 45 Minuten auf einer ebenen Oberfläche liegen, bis er
Raumtemperatur (unter 25 °C) angenommen hat.

Sie dürfen den Fertigpen nicht in der Mikrowelle, mit warmem Wasser oder durch direkte Sonneneinstrahlung aufwärmen.

Setzen Sie den Fertigpen nicht direkter Sonneneinstrahlung aus.

Bewahren Sie Dupixent nicht länger als 14 Tage bei Raumtemperatur auf.

B. Auswahl der Injektionsstelle B1. Empfohlene Injektionsstellen

• Oberschenkel
• Bauch (außerhalb eines Umkreises von 5 cm um Ihren Bauchnabel herum)
• Oberarm (Wenn eine Pflegeperson die Injektion durchführt, kann auch in die Außenseite des Oberarms injiziert werden.)

Wechseln Sie die Injektionsstelle bei jeder Injektion.

Stechen Sie nicht durch Ihre Kleidung hindurch.

Injizieren Sie nicht in empfindliche, verletzte oder vernarbte Hautstellen oder in
Hautstellen mit blauen Flecken.

B2. Hände waschen

B3. Injektionsstelle vorbereiten

• Reinigen Sie die Haut an der Injektionsstelle mit einem Alkoholtupfer.
• Lassen Sie die Haut an der Injektionsstelle trocknen, bevor Sie injizieren.

Berühren Sie die Injektionsstelle vor der Injektion nicht mehr und pusten Sie nicht
darauf.

C. Verabreichung der Injektion C1. Grüne Schutzkappe entfernen

Ziehen Sie die grüne Schutzkappe gerade ab.

Die grüne Schutzkappe nicht abdrehen.

Entfernen Sie die grüne Schutzkappe erst, wenn Sie zur Injektion bereit sind.

Drücken oder berühren Sie nicht die gelbe Nadelabdeckung mit den Fingern. Die Nadel befindet
sich im Inneren.

Setzen Sie die grüne Schutzkappe nach dem Entfernen nicht wieder auf den Fertigpen.

C2. Bildung einer Hautfalte und Platzieren

• Bilden Sie vor und während der Injektion eine Hautfalte.
• Bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren ist es nicht nötig, eine Hautfalte zu bilden.
• Halten Sie den Fertigpen beim Platzieren der gelben Nadelabdeckung auf Ihrer Haut so, dass Sie das Sichtfenster sehen können.
• Platzieren Sie die gelbe Nadelabdeckung etwa im 90°-Winkel auf Ihrer Haut.

Drücken oder berühren Sie nicht die gelbe Nadelabdeckung mit den Fingern. Die Nadel befindet sich im Inneren.

C3. Herunterdrücken

Drücken Sie den Fertigpen fest gegen Ihre Haut, bis Sie die gelbe Nadelabdeckung nicht mehr sehen können, und halten Sie diese Position.

• Zu Beginn der Injektion ist ein Klicken zu hören.
• Das Sichtfenster färbt sich gelb.

Die Injektion kann bis zu 15 Sekunden lang dauern.

Bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren ist es nicht nötig, eine Hautfalte zu bilden.

C4. Festhalten

Halten Sie den Fertigpen weiter fest gegen Ihre Haut gedrückt.

• Möglicherweise hören Sie ein zweites Klicken.
• Überprüfen Sie, ob sich das gesamte Sichtfenster gelb gefärbt hat.
• Zählen Sie dann langsam bis fünf.
• Heben Sie anschließend den Pen von der Haut ab; Ihre Injektion ist abgeschlossen.

Sollte sich das Sichtfenster nicht vollständig gelb färben, entfernen Sie den Pen und wenden Sie sich an Ihren Arzt.

Verabreichen Sie sich keine zweite Dosis, ohne vorher mit Ihrem Arzt zu sprechen.

Bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren ist es nicht nötig, eine Hautfalte zu bilden.

C5. Entfernen

• Ziehen Sie den Pen nach Abschluss der Injektion gerade nach oben von der Haut weg und entsorgen Sie ihn umgehend wie in Abschnitt D beschrieben.
• Falls Sie etwas Blut sehen, drücken Sie ein Stück Watte oder Gaze behutsam auf die Injektionsstelle.

Reiben Sie nach der Injektion nicht über die Hautstelle.

D. Entsorgung

• Entsorgen Sie die Fertigpens (mitsamt der Nadel im Inneren) und die grünen Schutzkappen direkt nach der Anwendung in einem durchstichsicheren Behältnis.

Entsorgen Sie die Fertigpens (mitsamt der Nadel im Inneren) und die grünen Schutzkappen nicht im Haushaltsabfall.

Setzen Sie die grüne Schutzkappe nicht wieder auf.

Gebrauchsinformation: Informationen für Anwender

Dupixent 200 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Dupilumab

‒ Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

‒ Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

‒ Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

‒ Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das
medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser
Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Dupixent und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Dupixent beachten?
3. Wie ist Dupixent anzuwenden?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist Dupixent aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Dupixent und wofür wird es angewendet?

Was ist Dupixent?

Der Wirkstoff von Dupixent ist Dupilumab.

Es handelt sich hierbei um einen besonderen Eiweißstoff (Protein), der als „monoklonaler Antikörper“ bezeichnet wird und die Wirkung der Proteine Interleukin-4 (IL-4) und Interleukin-13 (IL-13) blockiert. Bei den Anzeichen und Symptomen der atopischen Dermatitis, von Asthma, eosinophiler Ösophagitis (EoE) und chronischer spontaner Urtikaria (CSU) spielen beide Proteine eine wichtige Rolle.

Wofür wird Dupixent angewendet?

Dupixent dient zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit
mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis – auch bekannt als atopisches Ekzem oder
Neurodermitis. Dupixent dient auch zur Behandlung von Kindern von 6 Monaten bis 11 Jahre mit
schwerer atopischer Dermatitis. Dabei kann Dupixent allein oder zusammen mit anderen
Arzneimitteln, die gegen Ekzeme wirken und die Sie auf die Haut auftragen können, angewendet
werden.

Dupixent wird auch zusammen mit anderen Asthmaarzneimitteln zur Erhaltungstherapie bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren mit schwerem Asthma eingesetzt, wenn die Erkrankung durch ihre aktuellen Asthmaarzneimittel (z. B. Kortikosteroide) allein nicht ausreichend kontrolliert ist.

Dupixent wird auch zur Behandlung von eosinophiler Ösophagitis bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 1 Jahr, die mindestens 15 kg wiegen, eingesetzt.

Dupixent wird auch zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer chronischer spontaner Urtikaria (CSU) bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 2 Jahren angewendet, deren Erkrankung durch Antihistaminika nicht ausreichend kontrolliert ist und die im Rahmen ihrer CSU-Therapie bisher keine Antikörper gegen Immunglobulin E (Anti-IgE-Antikörper) erhalten haben.

Wie wirkt Dupixent?

Die Anwendung von Dupixent bei atopischer Dermatitis kann den Zustand Ihrer Haut verbessern und den Juckreiz lindern. Dupixent hat ebenfalls gezeigt, dass die begleitenden Symptome bei atopischer Dermatitis wie Schmerzen, Angst und Depressionen verbessert werden. Darüber hinaus hilft Dupixent, Ihre Schlafstörungen und die Gesamtlebensqualität zu verbessern.

Dupixent trägt zur Vorbeugung von schweren Asthmaanfällen (Exazerbationen) bei und kann Ihre Atmung verbessern. Dupixent kann möglicherweise auch dabei helfen, die für die Kontrolle Ihres Asthmas benötigte Dosis einer anderen Gruppe von Arzneimitteln, die orale Kortikosteroide genannt werden, zu reduzieren, während es schweren Asthmaanfällen vorbeugt und Ihre Atmung verbessert.

Die Anwendung von Dupixent bei chronischer spontaner Urtikaria kann den Zustand Ihrer Haut
verbessern, indem es Juckreiz und Quaddeln reduziert.

2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Dupixent beachten?

Dupixent darf nicht angewendet werden,

• wenn Sie allergisch gegen Dupilumab oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

Wenn Sie glauben, dass Sie allergisch sein könnten, oder sich dessen nicht sicher sind, wenden Sie
sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, bevor Sie Dupixent anwenden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie
Dupixent anwenden:

Dupixent ist kein Notfallmedikament und darf nicht zur Behandlung eines plötzlichen Asthmaanfalls angewendet werden.

Es ist wichtig, dass Sie jedes Mal, wenn Sie eine neue Dupixent-Packung erhalten, den Namen des
Arzneimittels, das Verabreichungsdatum und die Chargennummer (die sich auf der Faltschachtel
hinter „Ch.-B.“ befindet) notieren und diese Informationen an einem sicheren Ort aufbewahren.

Allergische Reaktionen

• Die Behandlung mit Dupixent kann selten schwerwiegende Nebenwirkungen wie allergische Reaktionen (Überempfindlichkeit) und eine anaphylaktische Reaktion (sehr schwere allergische Reaktion) sowie ein Angioödem hervorrufen. Diese Reaktionen können innerhalb von Minuten bis zu sieben Tage nach der Anwendung von Dupixent auftreten. Achten Sie während der Anwendung von Dupixent auf Anzeichen solcher Reaktionen (d. h. Atemprobleme, Schwellung von Gesicht, Lippen, Mund, Rachen oder Zunge, Ohnmacht, Schwindel, Benommenheit (niedriger Blutdruck), Fieber, allgemeines Krankheitsgefühl, geschwollene Lymphknoten, Quaddeln, Jucken, Gelenkschmerzen, Hautausschlag). Eine Liste der Anzeichen finden Sie auch im Abschnitt 4.

unter „Schwerwiegende Nebenwirkungen“.

• Falls Sie Anzeichen einer allergischen Reaktion bemerken, beenden Sie die Anwendung von Dupixent, informieren Sie Ihren Arzt oder fordern Sie umgehend medizinische Hilfe an.

Erkrankungen, die mit einer Eosinophilie einhergehen

• In seltenen Fällen können Patienten, die ein Arzneimittel gegen Asthma erhalten, eine Entzündung der Blutgefäße oder der Lunge aufgrund einer vermehrten Anzahl bestimmter weißer Blutkörperchen entwickeln (Eosinophilie).
• Es ist nicht bekannt, ob dies durch Dupixent hervorgerufen wird. Eine Eosinophilie tritt für gewöhnlich, aber nicht immer bei Personen auf, die auch ein Steroidmedikament einnehmen, das gerade abgesetzt oder dessen Dosis verringert wird.
• Informieren Sie umgehend Ihren Arzt, wenn Sie eine Kombination von Symptomen wie eine grippeähnliche Erkrankung, Kribbeln oder Taubheitsgefühl in Armen oder Beinen, Verschlechterung der Lungenbeschwerden und/oder Hautausschlag entwickeln.

Parasiteninfektion (Darmparasiten)

• Dupixent kann Ihre Widerstandsfähigkeit gegen Infektionen, die durch Parasiten verursacht werden, schwächen. Falls Sie an einer Parasiteninfektion leiden, sollte diese behandelt werden, bevor die Behandlung mit Dupixent beginnt.
• Fragen Sie Ihren Arzt, wenn Sie Durchfall (Diarrhö), Blähungen, eine Magenverstimmung, Fettstuhl und Flüssigkeitsmangel (Dehydratation) haben. Diese können Anzeichen einer Parasiteninfektion sein.
• Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, falls Sie in einem Gebiet leben, in dem diese Infektionen häufig vorkommen, oder falls Sie ein solches Gebiet bereisen.

Asthma Falls Sie an Asthma leiden und Arzneimittel gegen Asthma einnehmen, ändern oder beenden Sie die Asthmabehandlung nicht ohne vorherige Absprache mit Ihrem Arzt. Sprechen Sie auch mit Ihrem Arzt, bevor Sie Dupixent absetzen oder wenn Ihr Asthma während der Behandlung mit diesem Arzneimittel weiter nicht unter Kontrolle ist oder sich verschlechtert.

Augenprobleme
Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn bei Ihnen Augenprobleme auftreten oder sich bestehende
Augenprobleme verschlechtern. Hierzu zählen auch Augenschmerzen oder Veränderungen des
Sehvermögens.

Kinder und Jugendliche

• Die Sicherheit und der Nutzen von Dupixent bei Kindern mit atopischer Dermatitis unter 6 Monaten sind noch nicht bekannt.
• Die Sicherheit und der Nutzen von Dupixent bei Kindern mit Asthma unter 6 Jahren sind noch nicht bekannt.
• Die Sicherheit und der Nutzen von Dupixent bei Kindern mit eosinophiler Ösophagitis unter 1 Jahr oder einem Körpergewicht unter 15 kg sind noch nicht bekannt.
• Die Sicherheit und der Nutzen von Dupixent bei Kindern mit chronischer spontaner Urtikaria unter 2 Jahren sind noch nicht bekannt.

Anwendung von Dupixent zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker,

• wenn Sie andere Arzneimittel anwenden, kürzlich andere Arzneimittel angewendet haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel anzuwenden.
• wenn Sie kürzlich geimpft worden sind oder eine Impfung bei Ihnen ansteht.

Andere Arzneimittel gegen Asthma

Setzen Sie Ihre Arzneimittel gegen Asthma nicht ab und verringern Sie nicht deren Dosis, es sei denn, Ihr Arzt hat Sie dazu angewiesen.

• Diese Arzneimittel (insbesondere jene, die als Kortikosteroide bezeichnet werden) müssen schrittweise abgesetzt werden.
• Dies muss unter der Aufsicht Ihres Arztes und in Abhängigkeit von Ihrem Ansprechen auf Dupixent erfolgen.

Schwangerschaft und Stillzeit

• Wenn Sie schwanger sind oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein, oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt um Rat. Es ist nicht bekannt, welche Auswirkungen Dupixent bei schwangeren Frauen hat. Aus diesem Grund ist die Anwendung von Dupixent während der Schwangerschaft vorzugsweise zu vermeiden, es sei denn, Ihr Arzt empfiehlt Ihnen die Anwendung.
• Wenn Sie stillen oder beabsichtigen zu stillen, sprechen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels mit Ihrem Arzt. Sie sollten gemeinsam mit Ihrem Arzt entscheiden, ob Sie stillen oder Dupixent anwenden. Dupixent darf nicht angewendet werden, wenn Sie stillen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Anwendung von Dupixent hat voraussichtlich keine Auswirkungen auf Ihre Verkehrstüchtigkeit und Ihre Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Dupixent enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 200-mg-Dosis, d. h., es ist
nahezu „natriumfrei“.

Dupixent enthält Polysorbat

Dieses Arzneimittel enthält 2,28 mg Polysorbat 80 pro 200-mg-Dosis (1,14 ml). Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen. Teilen Sie Ihrem Arzt mit, ob bei Ihnen bzw. Ihrem Kind in der Vergangenheit schon einmal eine allergische Reaktion beobachtet wurde.

3. Wie ist Dupixent anzuwenden?

Wenden Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker an.

Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Wie viel Dupixent wird Ihnen verabreicht?

Ihr Arzt wird entscheiden, welche Dupixent-Dosis Sie benötigen.

Empfohlene Dosis für Jugendliche mit atopischer Dermatitis Die empfohlene Dosierung für Dupixent bei Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) mit atopischer Dermatitis basiert auf dem Körpergewicht:

Körpergewicht des Anfangsdosis Folgedosen Patienten (jede zweite Woche)

unter 60 kg 400 mg (zwei Injektionen zu je 200 mg) 200 mg
ab 60 kg 600 mg (zwei Injektionen zu je 300 mg) 300 mg

Empfohlene Dosis für Kinder von 6 bis 11 Jahre mit atopischer Dermatitis Die empfohlene Dosierung für Dupixent bei Kindern (6 bis 11 Jahre) mit atopischer Dermatitis basiert auf dem Körpergewicht:

Körpergewicht des Anfangsdosis Folgedosen Patienten

15 kg bis unter 60 kg 300 mg (eine Injektion zu 300 mg) an Tag 1, 300 mg alle 4 Wochen*,
gefolgt von weiteren 300 mg an Tag 15 beginnend 4 Wochen nach
der Tag-15-Dosis
ab 60 kg 600 mg (zwei Injektionen zu je 300 mg) 300 mg alle 2 Wochen

• Die Dosis kann nach Ermessen des Arztes auf 200 mg alle 2 Wochen erhöht werden.

Empfohlene Dosis für Kinder von 6 Monaten bis 5 Jahre mit atopischer Dermatitis
Die empfohlene Dosierung für Dupixent bei Kindern von 6 Monaten bis 5 Jahre mit atopischer
Dermatitis basiert auf dem Körpergewicht:

Körpergewicht des Anfangsdosis Folgedosen Patienten

5 kg bis < 15 kg 200 mg (eine Injektion zu 200 mg) 200 mg alle 4 Wochen
15 kg bis < 30 kg 300 mg (eine Injektion zu 300 mg) 300 mg alle 4 Wochen

Empfohlene Dosis für Erwachsene und Jugendliche (ab 12 Jahren) mit Asthma
Für die meisten Patienten mit schwerem Asthma beträgt die empfohlene Dosis von Dupixent:

• eine Anfangsdosis von 400 mg (zwei Injektionen zu je 200 mg),
• gefolgt von 200 mg alle zwei Wochen, als subkutane Injektion.

Für Patienten mit schwerem Asthma, die auf orale Kortikosteroide eingestellt sind, oder für Patienten mit schwerem Asthma, bei denen gleichzeitig eine mittelschwere bis schwere atopische Dermatitis vorliegt, oder für Erwachsene, bei denen gleichzeitig eine schwere chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen vorliegt, beträgt die empfohlene Dosis von Dupixent:

• eine Anfangsdosis von 600 mg (zwei Injektionen zu je 300 mg),
• gefolgt von 300 mg alle zwei Wochen, als subkutane Injektion.

Empfohlene Dosis für Kinder mit Asthma
Die empfohlene Dosis für Dupixent bei Kindern (6 bis 11 Jahre) mit Asthma basiert auf dem
Körpergewicht:

Körpergewicht des Patienten Anfangsdosis und Folgedosen

15 kg bis unter 30 kg 300 mg alle 4 Wochen
30 kg bis unter 60 kg 200 mg alle 2 Wochen
oder
300 mg alle 4 Wochen
ab 60 kg 200 mg alle 2 Wochen

Bei Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren mit Asthma und gleichzeitig bestehender schwerer
atopischer Dermatitis wird der Arzt entscheiden, welche Dupixent-Dosis Ihr Kind benötigt.

Empfohlene Dosis für Erwachsene, Jugendliche und Kinder (ab 1 Jahr) mit eosinophiler Ösophagitis (EoE)

Körpergewicht Dosis

Empfohlene Dosis für Erwachsene mit chronischer spontaner Urtikaria (CSU) Die empfohlene Dosis für Erwachsene mit chronischer spontaner Urtikaria beträgt eine Anfangsdosis von 600 mg (zwei Injektionen zu je 300 mg), gefolgt von 300 mg alle zwei Wochen.

Empfohlene Dosis für Kinder und Jugendliche von 6 bis 17 Jahre mit chronischer spontaner Urtikaria (CSU) Die empfohlene Dosis für Kinder und Jugendliche (6 bis 17 Jahre) mit chronischer spontaner Urtikaria basiert auf dem Körpergewicht:*

Körpergewicht Anfangsdosis Folgedosen

15 kg bis < 30 kg 300 mg (eine Injektion zu 300 mg) an Tag 1, 300 mg alle 4 Wochen, gefolgt von weiteren 300 mg an Tag 15 beginnend 4 Wochen nach der Tag-15-Dosis 30 kg bis < 60 kg 400 mg (zwei Injektionen zu je 200 mg) 200 mg alle 2 Wochen ab 60 kg 600 mg (zwei Injektionen zu je 300 mg) 300 mg alle 2 Wochen *Für Patienten mit einem Körpergewicht von 5 bis unter 15 kg beträgt die empfohlene Dosis 200 mg alle 4 Wochen.

Empfohlene Dosis für Kinder von 2 bis 5 Jahre mit chronischer spontaner Urtikaria (CSU) Die empfohlene Dosis für Kinder (2 bis 5 Jahre) mit chronischer spontaner Urtikaria basiert auf dem Körpergewicht:

Körpergewicht Anfangsdosen und Folgedosen

5 kg bis < 15 kg 200 mg alle 4 Wochen
15 kg bis < 30 kg 300 mg alle 4 Wochen

Anwendung von Dupixent

Dupixent wird unter die Haut gespritzt (subkutane Injektion). Sie sollten gemeinsam mit Ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal entscheiden, ob Sie die Dupixent-Injektion selbst durchführen.

Bevor Sie sich Dupixent selbst injizieren, müssen Sie durch Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal ausreichend unterwiesen worden sein. Nach einer ordnungsgemäßen Unterweisung durch einen Arzt oder medizinisches Fachpersonal kann Ihnen auch eine Pflegeperson Ihre Dupixent-Injektion verabreichen.

Jede Fertigspritze enthält eine Dosis Dupixent (200 mg). Schütteln Sie die Fertigspritze nicht.

Bitte lesen Sie die „Hinweise zur Anwendung“ am Ende der Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie Dupixent anwenden.

Wenn Sie eine größere Menge von Dupixent angewendet haben, als Sie sollten

Wenn Sie eine größere Menge von Dupixent angewendet haben, als Sie sollten, oder die Dosis zu früh verabreicht wurde, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal.

Wenn Sie die Anwendung von Dupixent vergessen haben

Wenn Sie eine Dosis von Dupixent ausgelassen haben, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal. Außerdem:

Falls Sie Dupixent wöchentlich anwenden müssen und Sie eine Dosis ausgelassen haben:

• Holen Sie die Dupixent-Injektion so schnell wie möglich nach und beginnen Sie mit einem neuen wöchentlichen Anwendungszeitplan ab dem Zeitpunkt, an dem Sie Ihre Dupixent-Injektion nachgeholt haben.

Falls Sie Dupixent alle 2 Wochen anwenden müssen und Sie eine Dosis ausgelassen haben:

• Holen Sie die Dupixent-Injektion innerhalb von 7 Tagen nach der ausgelassenen Dosis nach und setzen Sie dann den ursprünglichen Anwendungszeitplan fort.
• Wenn die ausgelassene Dosis nicht innerhalb von 7 Tagen nachgeholt wurde, warten Sie bis zur nächsten geplanten Dupixent-Injektion, um diese dann zu verabreichen.

Falls Sie Dupixent alle 4 Wochen anwenden müssen und Sie eine Dosis ausgelassen haben:

• Holen Sie die Dupixent-Injektion innerhalb von 7 Tagen nach der ausgelassenen Dosis nach und setzen Sie dann den ursprünglichen Anwendungszeitplan fort.
• Wenn die ausgelassene Dosis nicht innerhalb von 7 Tagen nachgeholt wurde, beginnen Sie mit einem neuen 4-wöchigen Anwendungszeitplan ab dem Zeitpunkt, an dem Sie Ihre Dupixent-Injektion nachgeholt haben.

Wenn Sie die Anwendung von Dupixent abbrechen

Beenden Sie die Anwendung von Dupixent nicht, ohne vorher mit Ihrem Arzt darüber gesprochen zu haben.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Die Behandlung mit Dupixent kann schwerwiegende Nebenwirkungen hervorrufen, dazu gehören selten allergische Reaktionen (Überempfindlichkeit), einschließlich einer anaphylaktischen Reaktion (sehr schwere allergische Reaktion), Serumkrankheit, serumkrankheitsähnliche Reaktion; Anzeichen sind unter anderem:

• Atemprobleme
• Schwellung von Gesicht, Lippen, Mund, Rachen oder Zunge (Angioödem)
• Ohnmacht, Schwindel, Benommenheit (niedriger Blutdruck)
• Fieber
• allgemeines Krankheitsgefühl
• geschwollene Lymphknoten
• Quaddeln
• Jucken
• Gelenkschmerzen
• Hautausschlag Falls bei Ihnen eine allergische Reaktion auftritt, beenden Sie die Anwendung von Dupixent und
  setzen Sie sich unverzüglich mit Ihrem Arzt in Verbindung.

Sonstige Nebenwirkungen

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

• Reaktionen an der Einstichstelle (Injektionsstelle) (z. B. lokalisierte Rötung, Schwellung, Jucken, Schmerz, Blutergüsse)
• Augenrötung und Jucken der Augen
• Augeninfektion
• Herpes labialis (Fieberbläschen auf den Lippen und der Haut)
• Zunahme einer bestimmten Art von weißen Blutkörperchen (Eosinophile)
• Gelenkschmerzen (Arthralgie)

Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):

• Schwellung von Gesicht, Lippen, Mund, Rachen oder Zunge (Angioödem)
• Jucken, Rötung und Schwellung der Augenlider
• Entzündung der Augenoberfläche (Hornhaut), manchmal mit verschwommenem Sehen (Keratitis) • Hautausschlag oder Rötung im Gesicht
• Augentrockenheit Selten (kann bis zu 1 von 1 000 Behandelten betreffen):
• schwere allergische (Überempfindlichkeits-)Reaktionen
• Geschwüre an der Hornhaut (Auge), manchmal mit verschwommenem Sehen (ulzerative Keratitis)

Zusätzliche Nebenwirkungen bei Kindern im Alter von 6 bis 11 Jahren mit Asthma
Häufig: Madenwürmer (Enterobiasis)

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Dupixent aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und dem Umkarton nach „verw. bis“ bzw. „verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Wenn erforderlich, kann die Fertigspritze aus dem Kühlschrank entnommen und bis zu 14 Tage bei Raumtemperatur bis 25 °C vor Licht geschützt in der Packung aufbewahrt werden. Das Datum der Entnahme aus dem Kühlschrank ist in dem dafür vorgesehenen Bereich auf dem Umkarton zu vermerken. Die Packung muss verworfen werden, wenn sie länger als 14 Tage außerhalb des Kühlschranks aufbewahrt wurde oder das Verfalldatum überschritten ist.

Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht, wenn Sie bemerken, dass die Lösung trüb oder verfärbt ist oder Teilchen enthält.

Entsorgen Sie dieses Arzneimittel entsprechend den örtlichen Bestimmungen. Fragen Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Dupixent enthält

• Der Wirkstoff ist Dupilumab.
• Jede Fertigspritze enthält 200 mg Dupilumab in 1,14 ml Injektionslösung (Injektion).
• Die sonstigen Bestandteile sind: Argininhydrochlorid, Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Polysorbat 80 (E 433), Natriumacetat-Trihydrat, Essigsäure 99 % (E 260), Saccharose, Wasser für Injektionszwecke.

Wie Dupixent aussieht und Inhalt der Packung

Dupixent ist eine klare bis leicht schimmernde, farblose bis blassgelbe Lösung in einer Glas-
Fertigspritze mit automatischem Sicherheitssystem.

Dupixent ist als 200-mg-Fertigspritzen in Packungen mit 1 oder 2 Fertigspritze(n) oder in
Bündelpackungen mit 6 (3 Packungen mit je 2) Fertigspritzen erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer:

Sanofi Winthrop Industrie
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
Frankreich

Hersteller:

Sanofi Winthrop Industrie
1051 Boulevard Industriel
76580 Le Trait
Frankreich
Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

Latvija

Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6 616 47 50

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im

Weitere Informationsquellen

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

Dupixent 200 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze mit automatischem Sicherheitssystem

Dupilumab

Hinweise zur Anwendung

Diese Abbildung zeigt die Bestandteile der Dupixent-Fertigspritze mit automatischem
Sicherheitssystem.

Wichtige Informationen

Bei diesem Produkt handelt es sich um eine Fertigspritze zur einmaligen Anwendung. Sie enthält
200 mg Dupixent zur Injektion unter die Haut (subkutane Injektion).

Sie dürfen sich das Arzneimittel weder selbst noch einer anderen Person verabreichen, es sei denn, Sie wurden durch Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal entsprechend unterwiesen. Bei Jugendlichen ab 12 Jahren wird empfohlen, dass Dupixent von einem Erwachsenen oder unter dessen Aufsicht verabreicht wird. Bei Kindern unter 12 Jahren sollte Dupixent von einer Pflegeperson verabreicht werden.

• Lesen Sie alle Hinweise sorgfältig durch, bevor Sie die Spritze verwenden.
• Fragen Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, wie oft Sie dieses Arzneimittel spritzen müssen.
• Lassen Sie sich von Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal zeigen, wie die Spritze richtig verwendet wird, bevor Sie zum ersten Mal selbst eine Injektion vornehmen.
• Wechseln Sie die Einstichstelle (Injektionsstelle) bei jeder Injektion.
• Verwenden Sie die Spritze nicht, wenn sie auf eine harte Oberfläche gefallen oder beschädigt ist.
• Verwenden Sie die Spritze nicht, wenn die Nadelschutzkappe fehlt oder nicht ordnungsgemäß aufgesteckt ist.
• Berühren Sie den Spritzenkolben nicht, solange Sie nicht bereit sind, die Injektion durchzuführen.
• Stechen Sie nicht durch Ihre Kleidung hindurch.
• Entfernen Sie nicht die Luftblasen in der Spritze.
• Um unbeabsichtigte Verletzungen durch die Nadel zu verhindern, verfügt jede Fertigspritze über ein automatisches Sicherheitssystem, das automatisch nach der Injektion aktiviert wird, um die Nadel zu umhüllen.
• Ziehen Sie niemals den Spritzenkolben zurück.
• Die Spritze nicht wiederverwenden.

Wie ist Dupixent aufzubewahren?

• Bewahren Sie die Spritze(n) für Kinder unzugänglich auf.
• Bewahren Sie nicht verwendete Spritzen in der Originalverpackung im Kühlschrank bei Temperaturen zwischen 2 °C und 8 °C auf.
• Bewahren Sie Dupixent nicht länger als 14 Tage bei Raumtemperatur (< 25 °C) auf. Wenn Sie den Umkarton dauerhaft aus dem Kühlschrank entnehmen müssen, notieren Sie das Datum der Entnahme in dem dafür vorgesehenen Bereich auf dem Umkarton und verbrauchen Sie Dupixent innerhalb von 14 Tagen.
• Schütteln Sie die Spritze niemals.
• Erhitzen Sie die Spritze nicht.
• Frieren Sie die Spritze nicht ein.
• Setzen Sie die Spritze nicht direkter Sonneneinstrahlung aus.

Schritt 1: Entnahme

Umfassen Sie eine Spritze in der Mitte des Spritzenkörpers und entnehmen Sie sie dem Umkarton.

Entfernen Sie nicht die Nadelschutzkappe, bis Sie bereit sind, die Injektion
vorzunehmen.

Verwenden Sie die Spritze nicht, wenn sie auf eine harte Oberfläche gefallen ist oder beschädigt wurde.

Schritt 2: Vorbereitung

Vergewissern Sie sich, dass Folgendes bereitliegt:

• Dupixent-Fertigspritze
• 1 Alkoholtupfer*
• 1 Wattebausch oder Gazetupfer*
• 1 durchstichsicheres Behältnis* (siehe Schritt 12)
• Nicht im Umkarton enthalten.

Schauen Sie sich das Etikett an:

• Überprüfen Sie das Verfalldatum.
• Überprüfen Sie, ob es sich um das korrekte Arzneimittel und die korrekte Dosis handelt.

Verwenden Sie die Spritze nicht nach Ablauf des Verfalldatums.

Bewahren Sie Dupixent nicht länger als 14 Tage bei Raumtemperatur auf.

Schritt 3: Schauen Sie sich das Arzneimittel an

Schauen Sie sich das Arzneimittel durch das Sichtfenster der Spritze an:

Überprüfen Sie, ob die Flüssigkeit klar und farblos bis blassgelb ist.

Hinweis: Sie sehen möglicherweise eine Luftblase. Das ist normal.

Verwenden Sie die Spritze nicht, wenn die Flüssigkeit trüb oder verfärbt ist oder
Ausflockungen oder Teilchen (Partikel) enthält.

Schritt 4: Warten Sie 30 Minuten

Lassen Sie die Spritze für mindestens 30 Minuten auf einer ebenen Oberfläche liegen, bis sie
Raumtemperatur angenommen hat.

Sie dürfen die Spritze nicht in der Mikrowelle, mit warmem Wasser oder durch direkte Sonneneinstrahlung aufwärmen.

Setzen Sie die Spritze nicht direkter Sonneneinstrahlung aus.

Bewahren Sie Dupixent nicht länger als 14 Tage bei Raumtemperatur auf.

Schritt 5: Auswahl der Injektionsstelle

Wählen Sie die Injektionsstelle aus.

• Sie können in Ihren Oberschenkel oder in den Bauch (Unterbauch), außerhalb eines Umkreises von 5 cm um Ihren Bauchnabel herum, injizieren.
• Wenn jemand anderes die Injektion durchführt, kann auch in den Oberarm injiziert werden.
• Wechseln Sie die Injektionsstelle bei jeder Injektion.

Injizieren Sie nicht in empfindliche, verletzte oder vernarbte Hautstellen oder in
Hautstellen mit blauen Flecken.

Schritt 6: Reinigen Sie die Injektionsstelle

Waschen Sie Ihre Hände.

Reinigen Sie die Haut an der Injektionsstelle mit einem Alkoholtupfer.

Lassen Sie die Haut an der Injektionsstelle trocknen, bevor Sie injizieren.

Berühren Sie die Injektionsstelle vor der Injektion nicht mehr und pusten Sie nicht darauf.

Schritt 7: Ziehen Sie die Verschlusskappe ab

Halten Sie die Spritze in der Mitte des Spritzenkörpers und so, dass die Nadel von Ihnen wegzeigt.

Ziehen Sie die Nadelschutzkappe ab.

Setzen Sie die Nadelschutzkappe nicht wieder auf die Spritze.

Berühren Sie nicht die Nadel.

Injizieren Sie das Arzneimittel direkt, nachdem Sie die Nadelschutzkappe abgezogen haben.

Schritt 8: Drücken Sie die Haut zusammen

Drücken Sie die Haut an der Injektionsstelle zusammen, sodass sich eine Hautfalte bildet – wie in der Abbildung dargestellt.

Schritt 9: Einführen der Nadel

Führen Sie die Nadel in einem Winkel von etwa 45° vollständig in die Hautfalte ein.

Schritt 10: Drücken Sie den Kolben nach unten

Lassen Sie die zusammengedrückte Haut los.

Drücken Sie den Spritzenkolben langsam und gleichmäßig ganz nach unten, bis der Kolben stoppt und die Spritze leer ist.

Hinweis: Sie werden einen Widerstand spüren. Das ist normal.

Schritt 11: Lassen Sie den Kolben los und entfernen Sie die Spritze

Heben Sie Ihren Daumen, um den Spritzenkolben freizugeben, bis die Nadel von dem automatischen Sicherheitssystem umschlossen ist, und entfernen Sie anschließend die Spritze von der Injektionsstelle. Falls Sie etwas Blut sehen, drücken Sie ein Stück Watte oder Gaze behutsam auf die Injektionsstelle.

Setzen Sie die Nadelschutzkappe nicht wieder auf die Spritze.

Reiben Sie nach der Injektion nicht über die Hautstelle.

Schritt 12: Entsorgung

Entsorgen Sie die Spritze und die Nadelschutzkappe in einem durchstichsicheren Behältnis.

Setzen Sie die Nadelschutzkappe nicht wieder auf die Spritze.

Bewahren Sie das Behältnis immer für Kinder unzugänglich auf.

Gebrauchsinformation: Informationen für Anwender

Dupixent 200 mg Injektionslösung im Fertigpen

Dupilumab

‒ Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

‒ Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

‒ Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

‒ Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das
medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser
Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Dupixent und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Dupixent beachten?
3. Wie ist Dupixent anzuwenden?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist Dupixent aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Dupixent und wofür wird es angewendet?

Was ist Dupixent?

Der Wirkstoff von Dupixent ist Dupilumab.

Es handelt sich hierbei um einen besonderen Eiweißstoff (Protein), der als „monoklonaler Antikörper“ bezeichnet wird und die Wirkung der Proteine Interleukin-4 (IL-4) und Interleukin-13 (IL-13) blockiert. Bei den Anzeichen und Symptomen der atopischen Dermatitis, von Asthma, eosinophiler Ösophagitis (EoE) und chronischer spontaner Urtikaria (CSU) spielen beide Proteine eine wichtige Rolle.

Wofür wird Dupixent angewendet?

Dupixent dient zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis – auch bekannt als atopisches Ekzem oder Neurodermitis. Dupixent dient auch zur Behandlung von Kindern von 6 Monaten bis 11 Jahre mit schwerer atopischer Dermatitis (siehe Abschnitt Kinder und Jugendliche). Dabei kann Dupixent allein oder zusammen mit anderen Arzneimitteln, die gegen Ekzeme wirken und die Sie auf die Haut auftragen können, angewendet werden.

Dupixent wird auch zusammen mit anderen Asthmaarzneimitteln zur Erhaltungstherapie bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren mit schwerem Asthma eingesetzt, wenn die Erkrankung durch ihre aktuellen Asthmaarzneimittel (z. B. Kortikosteroide) allein nicht ausreichend kontrolliert ist.

Dupixent wird auch zur Behandlung von eosinophiler Ösophagitis bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 1 Jahr, die mindestens 15 kg wiegen, eingesetzt.

Dupixent wird auch zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer chronischer spontaner Urtikaria (CSU) bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 2 Jahren angewendet, deren Erkrankung durch Antihistaminika nicht ausreichend kontrolliert ist und die im Rahmen ihrer CSU-Therapie bisher keine Antikörper gegen Immunglobulin E (Anti-IgE-Antikörper) erhalten haben.

Wie wirkt Dupixent?

Die Anwendung von Dupixent bei atopischer Dermatitis kann den Zustand Ihrer Haut verbessern und den Juckreiz lindern. Dupixent hat ebenfalls gezeigt, dass die begleitenden Symptome bei atopischer Dermatitis wie Schmerzen, Angst und Depressionen verbessert werden. Darüber hinaus hilft Dupixent, Ihre Schlafstörungen und die Gesamtlebensqualität zu verbessern.

Dupixent trägt zur Vorbeugung von schweren Asthmaanfällen (Exazerbationen) bei und kann Ihre Atmung verbessern. Dupixent kann möglicherweise auch dabei helfen, die für die Kontrolle Ihres Asthmas benötigte Dosis einer anderen Gruppe von Arzneimitteln, die orale Kortikosteroide genannt werden, zu reduzieren, während es schweren Asthmaanfällen vorbeugt und Ihre Atmung verbessert.

Die Anwendung von Dupixent bei chronischer spontaner Urtikaria kann den Zustand Ihrer Haut
verbessern, indem es Juckreiz und Quaddeln reduziert.

2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Dupixent beachten?

Dupixent darf nicht angewendet werden,

• wenn Sie allergisch gegen Dupilumab oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

Wenn Sie glauben, dass Sie allergisch sein könnten, oder sich dessen nicht sicher sind, wenden Sie
sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, bevor Sie Dupixent anwenden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie
Dupixent anwenden:

Dupixent ist kein Notfallmedikament und darf nicht zur Behandlung eines plötzlichen Asthmaanfalls angewendet werden.

Es ist wichtig, dass Sie jedes Mal, wenn Sie eine neue Dupixent-Packung erhalten, den Namen des
Arzneimittels, das Verabreichungsdatum und die Chargennummer (die sich auf der Faltschachtel
hinter „Ch.-B.“ befindet) notieren und diese Informationen an einem sicheren Ort aufbewahren.

Allergische Reaktionen

• Die Behandlung mit Dupixent kann selten schwerwiegende Nebenwirkungen wie allergische Reaktionen (Überempfindlichkeit) und eine anaphylaktische Reaktion (sehr schwere allergische Reaktion) sowie ein Angioödem hervorrufen. Diese Reaktionen können innerhalb von Minuten bis zu sieben Tage nach der Anwendung von Dupixent auftreten. Achten Sie während der Anwendung von Dupixent auf Anzeichen solcher Reaktionen (d. h. Atemprobleme, Schwellung von Gesicht, Lippen, Mund, Rachen oder Zunge, Ohnmacht, Schwindel, Benommenheit (niedriger Blutdruck), Fieber, allgemeines Krankheitsgefühl, geschwollene Lymphknoten, Quaddeln, Jucken, Gelenkschmerzen, Hautausschlag). Eine Liste der Anzeichen finden Sie auch im Abschnitt 4.

unter „Schwerwiegende Nebenwirkungen“.

• Falls Sie Anzeichen einer allergischen Reaktion bemerken, beenden Sie die Anwendung von Dupixent, informieren Sie Ihren Arzt oder fordern Sie umgehend medizinische Hilfe an.

Erkrankungen, die mit einer Eosinophilie einhergehen

• In seltenen Fällen können Patienten, die ein Arzneimittel gegen Asthma erhalten, eine Entzündung der Blutgefäße oder der Lunge aufgrund einer vermehrten Anzahl bestimmter weißer Blutkörperchen entwickeln (Eosinophilie).
• Es ist nicht bekannt, ob dies durch Dupixent hervorgerufen wird. Eine Eosinophilie tritt für gewöhnlich, aber nicht immer bei Personen auf, die auch ein Steroidmedikament einnehmen, das gerade abgesetzt oder dessen Dosis verringert wird.
• Informieren Sie umgehend Ihren Arzt, wenn Sie eine Kombination von Symptomen wie eine grippeähnliche Erkrankung, Kribbeln oder Taubheitsgefühl in Armen oder Beinen, Verschlechterung der Lungenbeschwerden und/oder Hautausschlag entwickeln.

Parasiteninfektion (Darmparasiten)

• Dupixent kann Ihre Widerstandsfähigkeit gegen Infektionen, die durch Parasiten verursacht werden, schwächen. Falls Sie an einer Parasiteninfektion leiden, sollte diese behandelt werden, bevor die Behandlung mit Dupixent beginnt.
• Fragen Sie Ihren Arzt, wenn Sie Durchfall (Diarrhö), Blähungen, eine Magenverstimmung, Fettstuhl und Flüssigkeitsmangel (Dehydratation) haben. Diese können Anzeichen einer Parasiteninfektion sein.
• Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, falls Sie in einem Gebiet leben, in dem diese Infektionen häufig vorkommen, oder falls Sie ein solches Gebiet bereisen.

Asthma Falls Sie an Asthma leiden und Arzneimittel gegen Asthma einnehmen, ändern oder beenden Sie die Asthmabehandlung nicht ohne vorherige Absprache mit Ihrem Arzt. Sprechen Sie auch mit Ihrem Arzt, bevor Sie Dupixent absetzen oder wenn Ihr Asthma während der Behandlung mit diesem Arzneimittel weiter nicht unter Kontrolle ist oder sich verschlechtert.

Augenprobleme
Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn bei Ihnen Augenprobleme auftreten oder sich bestehende
Augenprobleme verschlechtern. Hierzu zählen auch Augenschmerzen oder Veränderungen des
Sehvermögens.

Kinder und Jugendliche

• Der Dupixent-Fertigpen ist nicht für die Anwendung bei Kindern unter 2 Jahren bestimmt.
• Kontaktieren Sie für eine Verschreibung der für Kinder im Alter von 6 Monaten bis 2 Jahren geeigneten Dupixent-Fertigspritze Ihren Arzt.
• Bei Kindern von 6 Monaten bis zu 12 Jahren sollte Dupilumab von einer Pflegeperson verabreicht werden.
• Bei Jugendlichen ab 12 Jahren wird empfohlen, Dupilumab durch einen Erwachsenen oder unter dessen Aufsicht zu verabreichen.
• Die Sicherheit und der Nutzen von Dupixent bei Kindern mit atopischer Dermatitis unter 6 Monaten sind noch nicht bekannt.
• Die Sicherheit und der Nutzen von Dupixent bei Kindern mit Asthma unter 6 Jahren sind noch nicht bekannt.
• Die Sicherheit und der Nutzen von Dupixent bei Kindern mit eosinophiler Ösophagitis unter 1 Jahr oder einem Körpergewicht unter 15 kg sind noch nicht bekannt.
• Die Sicherheit und der Nutzen von Dupixent bei Kindern mit chronischer spontaner Urtikaria unter 2 Jahren sind noch nicht bekannt.

Anwendung von Dupixent zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker,

• wenn Sie andere Arzneimittel anwenden, kürzlich andere Arzneimittel angewendet haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel anzuwenden.
• wenn Sie kürzlich geimpft worden sind oder eine Impfung bei Ihnen ansteht.

Andere Arzneimittel gegen Asthma

Setzen Sie Ihre Arzneimittel gegen Asthma nicht ab und verringern Sie nicht deren Dosis, es sei denn, Ihr Arzt hat Sie dazu angewiesen.

• Diese Arzneimittel (insbesondere jene, die als Kortikosteroide bezeichnet werden) müssen schrittweise abgesetzt werden.
• Dies muss unter der Aufsicht Ihres Arztes und in Abhängigkeit von Ihrem Ansprechen auf Dupixent erfolgen.

Schwangerschaft und Stillzeit

• Wenn Sie schwanger sind oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein, oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt um Rat. Es ist nicht bekannt, welche Auswirkungen Dupixent bei schwangeren Frauen hat. Aus diesem Grund ist die Anwendung von Dupixent während der Schwangerschaft vorzugsweise zu vermeiden, es sei denn, Ihr Arzt empfiehlt Ihnen die Anwendung.
• Wenn Sie stillen oder beabsichtigen zu stillen, sprechen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels mit Ihrem Arzt. Sie sollten gemeinsam mit Ihrem Arzt entscheiden, ob Sie stillen oder Dupixent anwenden. Dupixent darf nicht angewendet werden, wenn Sie stillen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Anwendung von Dupixent hat voraussichtlich keine Auswirkungen auf Ihre Verkehrstüchtigkeit und Ihre Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Dupixent enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 200-mg-Dosis, d. h., es ist
nahezu „natriumfrei“.

Dupixent enthält Polysorbat

Dieses Arzneimittel enthält 2,28 mg Polysorbat 80 pro 200-mg-Dosis (1,14 ml). Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen. Teilen Sie Ihrem Arzt mit, ob bei Ihnen bzw. Ihrem Kind in der Vergangenheit schon einmal eine allergische Reaktion beobachtet wurde.

3. Wie ist Dupixent anzuwenden?

Wenden Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker an.

Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Wie viel Dupixent wird Ihnen verabreicht?

Ihr Arzt wird entscheiden, welche Dupixent-Dosis Sie benötigen.

Empfohlene Dosis für Jugendliche mit atopischer Dermatitis Die empfohlene Dosierung für Dupixent bei Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) mit atopischer Dermatitis basiert auf dem Körpergewicht:

Körpergewicht des Anfangsdosis Folgedosen Patienten (jede zweite Woche)

unter 60 kg 400 mg (zwei Injektionen zu je 200 mg) 200 mg
ab 60 kg 600 mg (zwei Injektionen zu je 300 mg) 300 mg

Empfohlene Dosis für Kinder von 6 bis 11 Jahre mit atopischer Dermatitis Die empfohlene Dosierung für Dupixent bei Kindern (6 bis 11 Jahre) mit atopischer Dermatitis basiert auf dem Körpergewicht:

Körpergewicht des Anfangsdosis Folgedosen Patienten

15 kg bis unter 60 kg 300 mg (eine Injektion zu 300 mg) an Tag 1, 300 mg alle 4 Wochen*,
gefolgt von weiteren 300 mg an Tag 15 beginnend 4 Wochen nach
der Tag-15-Dosis
ab 60 kg 600 mg (zwei Injektionen zu je 300 mg) 300 mg alle 2 Wochen

• Die Dosis kann nach Ermessen des Arztes auf 200 mg alle 2 Wochen erhöht werden.

Empfohlene Dosis für Kinder von 6 Monaten bis 5 Jahre mit atopischer Dermatitis
Die empfohlene Dosierung für Dupixent bei Kindern von 6 Monaten bis 5 Jahre mit atopischer
Dermatitis basiert auf dem Körpergewicht:

Körpergewicht des Anfangsdosis Folgedosen Patienten

5 kg bis < 15 kg 200 mg (eine Injektion zu 200 mg) 200 mg alle 4 Wochen
15 kg bis < 30 kg 300 mg (eine Injektion zu 300 mg) 300 mg alle 4 Wochen

Empfohlene Dosis für Erwachsene und Jugendliche (ab 12 Jahren) mit Asthma
Für die meisten Patienten mit schwerem Asthma beträgt die empfohlene Dosis von Dupixent:

• eine Anfangsdosis von 400 mg (zwei Injektionen zu je 200 mg),
• gefolgt von 200 mg alle zwei Wochen, als subkutane Injektion.

Für Patienten mit schwerem Asthma, die auf orale Kortikosteroide eingestellt sind, oder für Patienten mit schwerem Asthma, bei denen gleichzeitig eine mittelschwere bis schwere atopische Dermatitis vorliegt, oder für Erwachsene, bei denen gleichzeitig eine schwere chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen vorliegt, beträgt die empfohlene Dosis von Dupixent:

• eine Anfangsdosis von 600 mg (zwei Injektionen zu je 300 mg),
• gefolgt von 300 mg alle zwei Wochen, als subkutane Injektion.

Empfohlene Dosis für Kinder mit Asthma
Die empfohlene Dosis für Dupixent bei Kindern (6 bis 11 Jahre) mit Asthma basiert auf dem
Körpergewicht:

Körpergewicht des Patienten Anfangsdosis und Folgedosen

15 kg bis unter 30 kg 300 mg alle 4 Wochen
30 kg bis unter 60 kg 200 mg alle 2 Wochen
oder
300 mg alle 4 Wochen
ab 60 kg 200 mg alle 2 Wochen

Bei Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren mit Asthma und gleichzeitig bestehender schwerer
atopischer Dermatitis wird der Arzt entscheiden, welche Dupixent-Dosis Ihr Kind benötigt.

Empfohlene Dosis für Erwachsene, Jugendliche und Kinder (ab 1 Jahr) mit eosinophiler Ösophagitis (EoE)

Körpergewicht Dosis

15 kg bis unter 30 kg 200 mg alle 2 Wochen
30 kg bis unter 40 kg 300 mg alle 2 Wochen
ab 40 kg 300 mg wöchentlich

Empfohlene Dosis für Erwachsene mit chronischer spontaner Urtikaria (CSU) Die empfohlene Dosis für Erwachsene mit chronischer spontaner Urtikaria beträgt eine Anfangsdosis von 600 mg (zwei Injektionen zu je 300 mg), gefolgt von 300 mg alle zwei Wochen.

Empfohlene Dosis für Kinder und Jugendliche von 6 bis 17 Jahre mit chronischer spontaner Urtikaria (CSU) Die empfohlene Dosis für Kinder und Jugendliche (6 bis 17 Jahre) mit chronischer spontaner Urtikaria basiert auf dem Körpergewicht:*

Körpergewicht Anfangsdosis Folgedosen

15 kg bis < 30 kg 300 mg (eine Injektion zu 300 mg) an Tag 1, 300 mg alle 4 Wochen, gefolgt von weiteren 300 mg an Tag 15 beginnend 4 Wochen nach der Tag-15-Dosis 30 kg bis < 60 kg 400 mg (zwei Injektionen zu je 200 mg) 200 mg alle 2 Wochen ab 60 kg 600 mg (zwei Injektionen zu je 300 mg) 300 mg alle 2 Wochen *Für Patienten mit einem Körpergewicht von 5 bis unter 15 kg beträgt die empfohlene Dosis 200 mg alle 4 Wochen.

Empfohlene Dosis für Kinder von 2 bis 5 Jahre mit chronischer spontaner Urtikaria (CSU) Die empfohlene Dosis für Kinder (2 bis 5 Jahre) mit chronischer spontaner Urtikaria basiert auf dem Körpergewicht:

Körpergewicht Anfangsdosen und Folgedosen

5 kg bis < 15 kg 200 mg alle 4 Wochen
15 kg bis < 30 kg 300 mg alle 4 Wochen

Anwendung von Dupixent

Dupixent wird unter die Haut gespritzt (subkutane Injektion). Sie sollten gemeinsam mit Ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal entscheiden, ob Sie die Dupixent-Injektion selbst durchführen.

Bevor Sie sich Dupixent selbst injizieren, müssen Sie durch Ihren Arzt oder das medizinische
Fachpersonal ausreichend unterwiesen worden sein. Nach einer ordnungsgemäßen Unterweisung
durch einen Arzt oder medizinisches Fachpersonal kann Ihnen auch eine Pflegeperson Ihre
Dupixent-Injektion verabreichen.

Jeder Fertigpen enthält eine Dosis Dupixent (200 mg). Schütteln Sie den Fertigpen nicht.

Bitte lesen Sie die „Hinweise zur Anwendung“ am Ende der Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie Dupixent anwenden.

Wenn Sie eine größere Menge von Dupixent angewendet haben, als Sie sollten

Wenn Sie eine größere Menge von Dupixent angewendet haben, als Sie sollten, oder die Dosis zu früh verabreicht wurde, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal.

Wenn Sie die Anwendung von Dupixent vergessen haben

Wenn Sie eine Dosis von Dupixent ausgelassen haben, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal. Außerdem:

Falls Sie Dupixent wöchentlich anwenden müssen und Sie eine Dosis ausgelassen haben:

• Holen Sie die Dupixent-Injektion so schnell wie möglich nach und beginnen Sie mit einem neuen wöchentlichen Anwendungszeitplan ab dem Zeitpunkt, an dem Sie Ihre Dupixent-Injektion nachgeholt haben.

Falls Sie Dupixent alle 2 Wochen anwenden müssen und Sie eine Dosis ausgelassen haben:

• Holen Sie die Dupixent-Injektion innerhalb von 7 Tagen nach der ausgelassenen Dosis nach und setzen Sie dann den ursprünglichen Anwendungszeitplan fort.
• Wenn die ausgelassene Dosis nicht innerhalb von 7 Tagen nachgeholt wurde, warten Sie bis zur nächsten geplanten Dupixent-Injektion, um diese dann zu verabreichen.

Falls Sie Dupixent alle 4 Wochen anwenden müssen und Sie eine Dosis ausgelassen haben:

• Holen Sie die Dupixent-Injektion innerhalb von 7 Tagen nach der ausgelassenen Dosis nach und setzen Sie dann den ursprünglichen Anwendungszeitplan fort.
• Wenn die ausgelassene Dosis nicht innerhalb von 7 Tagen nachgeholt wurde, beginnen Sie mit einem neuen 4-wöchigen Anwendungszeitplan ab dem Zeitpunkt, an dem Sie Ihre Dupixent-Injektion nachgeholt haben.

Wenn Sie die Anwendung von Dupixent abbrechen

Beenden Sie die Anwendung von Dupixent nicht, ohne vorher mit Ihrem Arzt darüber gesprochen zu haben.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Die Behandlung mit Dupixent kann schwerwiegende Nebenwirkungen hervorrufen, dazu gehören selten allergische Reaktionen (Überempfindlichkeit), einschließlich einer anaphylaktischen Reaktion (sehr schwere allergische Reaktion), Serumkrankheit, serumkrankheitsähnliche Reaktion; Anzeichen sind unter anderem:

• Atemprobleme
• Schwellung von Gesicht, Lippen, Mund, Rachen oder Zunge (Angioödem)
• Ohnmacht, Schwindel, Benommenheit (niedriger Blutdruck)
• Fieber
• allgemeines Krankheitsgefühl
• geschwollene Lymphknoten
• Quaddeln
• Jucken
• Gelenkschmerzen
• Hautausschlag Falls bei Ihnen eine allergische Reaktion auftritt, beenden Sie die Anwendung von Dupixent und
  setzen Sie sich unverzüglich mit Ihrem Arzt in Verbindung.

Sonstige Nebenwirkungen

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

• Reaktionen an der Einstichstelle (Injektionsstelle) (z. B. lokalisierte Rötung, Schwellung, Jucken, Schmerz, Blutergüsse)
• Augenrötung und Jucken der Augen
• Augeninfektion
• Herpes labialis (Fieberbläschen auf den Lippen und der Haut)
• Zunahme einer bestimmten Art von weißen Blutkörperchen (Eosinophile)
• Gelenkschmerzen (Arthralgie)

Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):

• Schwellung von Gesicht, Lippen, Mund, Rachen oder Zunge (Angioödem)
• Jucken, Rötung und Schwellung der Augenlider
• Entzündung der Augenoberfläche (Hornhaut), manchmal mit verschwommenem Sehen (Keratitis) • Hautausschlag oder Rötung im Gesicht
• Augentrockenheit Selten (kann bis zu 1 von 1 000 Behandelten betreffen):
• schwere allergische (Überempfindlichkeits-)Reaktionen
• Geschwüre an der Hornhaut (Auge), manchmal mit verschwommenem Sehen (ulzerative Keratitis)

Zusätzliche Nebenwirkungen bei Kindern im Alter von 6 bis 11 Jahren mit Asthma
Häufig: Madenwürmer (Enterobiasis)

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Dupixent aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und dem Umkarton nach „verw. bis“ bzw. „verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Wenn erforderlich, kann der Fertigpen aus dem Kühlschrank entnommen und bis zu 14 Tage bei Raumtemperatur bis 25 °C vor Licht geschützt in der Packung aufbewahrt werden. Das Datum der Entnahme aus dem Kühlschrank ist in dem dafür vorgesehenen Bereich auf dem Umkarton zu vermerken. Die Packung muss verworfen werden, wenn sie länger als 14 Tage außerhalb des Kühlschranks aufbewahrt wurde oder das Verfalldatum überschritten ist.

Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht, wenn Sie bemerken, dass die Lösung trüb oder verfärbt ist oder Teilchen enthält.

Entsorgen Sie dieses Arzneimittel entsprechend den örtlichen Bestimmungen. Fragen Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Dupixent enthält

• Der Wirkstoff ist Dupilumab.
• Jeder Fertigpen enthält 200 mg Dupilumab in 1,14 ml Injektionslösung (Injektion).
• Die sonstigen Bestandteile sind: Argininhydrochlorid, Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Polysorbat 80 (E 433), Natriumacetat-Trihydrat, Essigsäure 99 % (E 260), Saccharose, Wasser für Injektionszwecke.

Wie Dupixent aussieht und Inhalt der Packung

Dupixent ist eine klare bis leicht schimmernde, farblose bis blassgelbe Lösung in einem Fertigpen.

Der Fertigpen kann entweder eine runde Schutzkappe und ein ovales, von einem Pfeil umrandetes Sichtfenster oder eine geriffelte, quadratische Schutzkappe und ein ovales Sichtfenster ohne Pfeil haben. Obwohl die zwei Fertigpens sich in ihrem Aussehen geringfügig unterscheiden, funktionieren beide gleich.

Dupixent ist als 200-mg-Fertigpens in Packungen mit 1, 2 oder 6 Fertigpen(s) oder in
Bündelpackungen mit 6 (2 Packungen mit je 3) Fertigpens erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer:

Sanofi Winthrop Industrie
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
Frankreich

Hersteller:

Sanofi Winthrop Industrie
1051 Boulevard Industriel
76580 Le Trait
Frankreich

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Brüningstraße 50
Industriepark Höchst
65926 Frankfurt am Main
Deutschland

Genzyme Ireland Limited
IDA Industrial Park
Old Kilmeaden Road
Waterford
Irland

Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

Latvija

Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6 616 47 50

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im

Weitere Informationsquellen

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

Dupixent 200 mg Injektionslösung im Fertigpen

Dupilumab

Hinweise zur Anwendung

Diese Abbildung zeigt die Bestandteile des Dupixent-Fertigpens.

Wichtige Informationen

Bei diesem Produkt handelt es sich um einen Fertigpen zur einmaligen Anwendung. Er enthält 200 mg Dupixent zur Injektion unter die Haut (subkutane Injektion).

Sie dürfen sich das Arzneimittel weder selbst noch einer anderen Person verabreichen, es sei denn, Sie wurden durch Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal entsprechend unterwiesen. Bei Jugendlichen ab 12 Jahren wird empfohlen, dass Dupixent von einem Erwachsenen oder unter dessen Aufsicht verabreicht wird. Bei Kindern unter 12 Jahren sollte Dupixent von einer Pflegeperson verabreicht werden. Der Dupixent-Fertigpen ist nur zur Anwendung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 2 Jahren bestimmt.

• Lesen Sie alle Hinweise sorgfältig durch, bevor Sie den Fertigpen verwenden.
• Fragen Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, wie oft Sie dieses Arzneimittel spritzen müssen.
• Wechseln Sie die Einstichstelle (Injektionsstelle) bei jeder Injektion.
• Verwenden Sie den Fertigpen nicht, wenn er beschädigt ist.
• Verwenden Sie den Fertigpen nicht, wenn die gelbe Schutzkappe fehlt oder nicht ordnungsgemäß aufgesteckt ist.
• Drücken oder berühren Sie nicht die orangefarbene Nadelabdeckung mit den Fingern.
• Stechen Sie nicht durch Ihre Kleidung hindurch.
• Entfernen Sie die gelbe Schutzkappe erst kurz vor der Injektion.
• Stecken Sie die gelbe Schutzkappe nicht wieder auf den Fertigpen.
• Den Fertigpen nicht wiederverwenden.

Wie ist Dupixent aufzubewahren?

• Bewahren Sie den/die Fertigpen(s) für Kinder unzugänglich auf.
• Bewahren Sie nicht verwendete Fertigpens in der Originalverpackung im Kühlschrank bei Temperaturen zwischen 2 °C und 8 °C auf.
• Die Fertigpens im Originalkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• Bewahren Sie Dupixent nicht länger als 14 Tage bei Raumtemperatur (< 25 °C) auf. Wenn Sie den Umkarton dauerhaft aus dem Kühlschrank entnehmen müssen, notieren Sie das Datum der Entnahme in dem dafür vorgesehenen Bereich auf dem Umkarton und verbrauchen Sie Dupixent innerhalb von 14 Tagen.
• Schütteln Sie den Fertigpen niemals.
• Erhitzen Sie den Fertigpen nicht.
• Frieren Sie den Fertigpen nicht ein.
• Setzen Sie den Fertigpen nicht direkter Sonneneinstrahlung aus.

A. Vorbereitung A1. Materialien zusammentragen

Vergewissern Sie sich, dass Folgendes bereitliegt:

• Dupixent-Fertigpen
• 1 Alkoholtupfer*
• 1 Wattebausch oder Gazetupfer*
• 1 durchstichsicheres Behältnis* (siehe Schritt D)
• Nicht im Umkarton enthalten.

A2. Etikett anschauen

• Vergewissern Sie sich, dass es sich um das korrekte Arzneimittel und die korrekte Dosis handelt.

A3. Verfalldatum prüfen

• Überprüfen Sie das Verfalldatum.

Verwenden Sie den Fertigpen nicht nach Ablauf des Verfalldatums.

Bewahren Sie Dupixent nicht länger als 14 Tage bei Raumtemperatur auf.

A4. Arzneimittel prüfen

Schauen Sie sich das Arzneimittel durch das Sichtfenster des Fertigpens an.

Überprüfen Sie, ob die Flüssigkeit klar und farblos bis blassgelb ist.

Hinweis: Sie sehen möglicherweise eine Luftblase. Das ist normal.

Verwenden Sie den Fertigpen nicht, wenn die Flüssigkeit trüb oder verfärbt ist oder Ausflockungen oder Teilchen (Partikel) enthält.

Verwenden Sie den Fertigpen nicht, wenn das Sichtfenster gelb ist.

A5. Warten Sie 30 Minuten

Lassen Sie den Fertigpen für mindestens 30 Minuten auf einer ebenen Oberfläche liegen, bis er
Raumtemperatur (unter 25 °C) angenommen hat.

Sie dürfen den Fertigpen nicht in der Mikrowelle, mit warmem Wasser oder durch direkte Sonneneinstrahlung aufwärmen.

Setzen Sie den Fertigpen nicht direkter Sonneneinstrahlung aus.

Bewahren Sie Dupixent nicht länger als 14 Tage bei Raumtemperatur auf.

B. Auswahl der Injektionsstelle B1. Empfohlene Injektionsstellen

• Oberschenkel
• Bauch (außerhalb eines Umkreises von 5 cm um Ihren Bauchnabel herum)
• Oberarm (Wenn eine Pflegeperson die Injektion durchführt, kann auch in die Außenseite des Oberarms injiziert werden.)

Wechseln Sie die Injektionsstelle bei jeder Injektion.

Stechen Sie nicht durch Ihre Kleidung hindurch.

Injizieren Sie nicht in empfindliche, verletzte oder vernarbte Hautstellen oder in
Hautstellen mit blauen Flecken.

B2. Hände waschen

B3. Injektionsstelle vorbereiten

• Reinigen Sie die Haut an der Injektionsstelle mit einem Alkoholtupfer.
• Lassen Sie die Haut an der Injektionsstelle trocknen, bevor Sie injizieren.

Berühren Sie die Injektionsstelle vor der Injektion nicht mehr und pusten Sie nicht darauf.

C. Verabreichung der Injektion C1. Gelbe Schutzkappe entfernen

Ziehen Sie die gelbe Schutzkappe gerade ab.

Die gelbe Schutzkappe nicht abdrehen.

Entfernen Sie die gelbe Schutzkappe erst, wenn Sie zur Injektion bereit sind.

Drücken oder berühren Sie nicht die orangefarbene Nadelabdeckung mit den Fingern. Die Nadel
befindet sich im Inneren.

Setzen Sie die gelbe Schutzkappe nach dem Entfernen nicht wieder auf den
Fertigpen.

C2. Bildung einer Hautfalte und Platzieren

• Bilden Sie vor und während der Injektion eine Hautfalte.
• Bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren ist es nicht nötig, eine Hautfalte zu bilden.
• Halten Sie den Fertigpen beim Platzieren der orangefarbenen Nadelabdeckung auf Ihrer Haut so, dass Sie das Sichtfenster sehen können.
• Platzieren Sie die orangefarbene Nadelabdeckung etwa im 90°-Winkel auf Ihrer Haut.

Drücken oder berühren Sie nicht die orangefarbene Nadelabdeckung mit den
Fingern. Die Nadel befindet sich im Inneren.

C3. Herunterdrücken

Drücken Sie den Fertigpen fest gegen Ihre Haut, bis Sie die orangefarbene Nadelabdeckung nicht mehr sehen können, und halten Sie diese Position.

• Zu Beginn der Injektion ist ein Klicken zu hören.
• Das Sichtfenster färbt sich gelb.

Die Injektion kann bis zu 20 Sekunden lang dauern.

Bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren ist es nicht nötig, eine Hautfalte zu bilden.

C4. Festhalten

Halten Sie den Fertigpen weiter fest gegen Ihre Haut gedrückt.

• Möglicherweise hören Sie ein zweites Klicken.
• Überprüfen Sie, ob sich das gesamte Sichtfenster gelb gefärbt hat.
• Zählen Sie dann langsam bis fünf.
• Heben Sie anschließend den Pen von der Haut ab; Ihre Injektion ist abgeschlossen.

Sollte sich das Sichtfenster nicht vollständig gelb färben, entfernen Sie den Pen und wenden Sie sich an Ihren Arzt.

Verabreichen Sie sich keine zweite Dosis, ohne vorher mit Ihrem Arzt zu sprechen.

Bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren ist es nicht nötig, eine Hautfalte zu bilden.

C5. Entfernen

• Ziehen Sie den Pen nach Abschluss der Injektion gerade nach oben von der Haut weg und entsorgen Sie ihn umgehend wie in Abschnitt D beschrieben.
• Falls Sie etwas Blut sehen, drücken Sie ein Stück Watte oder Gaze behutsam auf die Injektionsstelle.

Reiben Sie nach der Injektion nicht über die Hautstelle.

D. Entsorgung

• Entsorgen Sie die Fertigpens (mitsamt der Nadel im Inneren) und die gelben Schutzkappen direkt nach der Anwendung in einem durchstichsicheren Behältnis.

Entsorgen Sie die Fertigpens (mitsamt der Nadel im Inneren) und die gelben Schutzkappen nicht im Haushaltsabfall.

Setzen Sie die gelbe Schutzkappe nicht wieder auf.

Dupixent 200 mg Injektionslösung im Fertigpen

Dupilumab

Hinweise zur Anwendung

Diese Abbildung zeigt die Bestandteile des Dupixent-Fertigpens.

Wichtige Informationen

Bei diesem Produkt handelt es sich um einen Fertigpen zur einmaligen Anwendung. Er enthält 200 mg Dupixent zur Injektion unter die Haut (subkutane Injektion).

Sie dürfen sich das Arzneimittel weder selbst noch einer anderen Person verabreichen, es sei denn, Sie wurden durch Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal entsprechend unterwiesen. Bei Jugendlichen ab 12 Jahren wird empfohlen, dass Dupixent von einem Erwachsenen oder unter dessen Aufsicht verabreicht wird. Bei Kindern unter 12 Jahren sollte Dupixent von einer Pflegeperson verabreicht werden. Der Dupixent-Fertigpen ist nur zur Anwendung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 2 Jahren bestimmt.

• Lesen Sie alle Hinweise sorgfältig durch, bevor Sie den Fertigpen verwenden.
• Fragen Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, wie oft Sie dieses Arzneimittel spritzen müssen.
• Wechseln Sie die Einstichstelle (Injektionsstelle) bei jeder Injektion.
• Verwenden Sie den Fertigpen nicht, wenn er beschädigt ist.
• Verwenden Sie den Fertigpen nicht, wenn die gelbe Schutzkappe fehlt oder nicht ordnungsgemäß aufgesteckt ist.
• Drücken oder berühren Sie nicht die orangefarbene Nadelabdeckung mit den Fingern.
• Stechen Sie nicht durch Ihre Kleidung hindurch.
• Entfernen Sie die gelbe Schutzkappe erst kurz vor der Injektion.
• Stecken Sie die gelbe Schutzkappe nicht wieder auf den Fertigpen.
• Den Fertigpen nicht wiederverwenden.

Wie ist Dupixent aufzubewahren?

• Bewahren Sie den/die Fertigpen(s) für Kinder unzugänglich auf.
• Bewahren Sie nicht verwendete Fertigpens in der Originalverpackung im Kühlschrank bei Temperaturen zwischen 2 °C und 8 °C auf.
• Die Fertigpens im Originalkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• Bewahren Sie Dupixent nicht länger als 14 Tage bei Raumtemperatur (< 25 °C) auf. Wenn Sie den Umkarton dauerhaft aus dem Kühlschrank entnehmen müssen, notieren Sie das Datum der Entnahme in dem dafür vorgesehenen Bereich auf dem Umkarton und verbrauchen Sie Dupixent innerhalb von 14 Tagen.
• Schütteln Sie den Fertigpen niemals.
• Erhitzen Sie den Fertigpen nicht.
• Frieren Sie den Fertigpen nicht ein.
• Setzen Sie den Fertigpen nicht direkter Sonneneinstrahlung aus.

A. Vorbereitung A1. Materialien zusammentragen

Vergewissern Sie sich, dass Folgendes bereitliegt:

• Dupixent-Fertigpen
• 1 Alkoholtupfer*
• 1 Wattebausch oder Gazetupfer*
• 1 durchstichsicheres Behältnis* (siehe Schritt D)
• Nicht im Umkarton enthalten.

A2. Etikett anschauen

• Vergewissern Sie sich, dass es sich um das korrekte Arzneimittel und die korrekte Dosis handelt.

A3. Verfalldatum prüfen

• Überprüfen Sie das Verfalldatum.

Verwenden Sie den Fertigpen nicht nach Ablauf des Verfalldatums.

Bewahren Sie Dupixent nicht länger als 14 Tage bei Raumtemperatur auf.

A4. Arzneimittel prüfen

Schauen Sie sich das Arzneimittel durch das Sichtfenster des Fertigpens an.

Überprüfen Sie, ob die Flüssigkeit klar und farblos bis blassgelb ist.

Hinweis: Sie sehen möglicherweise eine Luftblase. Das ist normal.

Verwenden Sie den Fertigpen nicht, wenn die Flüssigkeit trüb oder verfärbt ist oder Ausflockungen oder Teilchen (Partikel) enthält.

Verwenden Sie den Fertigpen nicht, wenn das Sichtfenster gelb ist.

A5. Warten Sie 30 Minuten

Lassen Sie den Fertigpen für mindestens 30 Minuten auf einer ebenen Oberfläche liegen, bis er
Raumtemperatur (unter 25 °C) angenommen hat.

Sie dürfen den Fertigpen nicht in der Mikrowelle, mit warmem Wasser oder durch direkte Sonneneinstrahlung aufwärmen.

Setzen Sie den Fertigpen nicht direkter Sonneneinstrahlung aus.

Bewahren Sie Dupixent nicht länger als 14 Tage bei Raumtemperatur auf.

B. Auswahl der Injektionsstelle B1. Empfohlene Injektionsstellen

• Oberschenkel
• Bauch (außerhalb eines Umkreises von 5 cm um Ihren Bauchnabel herum)
• Oberarm (Wenn eine Pflegeperson die Injektion durchführt, kann auch in die Außenseite des Oberarms injiziert werden.)

Wechseln Sie die Injektionsstelle bei jeder Injektion.

Stechen Sie nicht durch Ihre Kleidung hindurch.

Injizieren Sie nicht in empfindliche, verletzte oder vernarbte Hautstellen oder in
Hautstellen mit blauen Flecken.

B2. Hände waschen

B3. Injektionsstelle vorbereiten

• Reinigen Sie die Haut an der Injektionsstelle mit einem Alkoholtupfer.
• Lassen Sie die Haut an der Injektionsstelle trocknen, bevor Sie injizieren.

Berühren Sie die Injektionsstelle vor der Injektion nicht mehr und pusten Sie nicht darauf.

C. Verabreichung der Injektion C1. Gelbe Schutzkappe entfernen

Ziehen Sie die gelbe Schutzkappe gerade ab.

Die gelbe Schutzkappe nicht abdrehen.

Entfernen Sie die gelbe Schutzkappe erst, wenn Sie zur Injektion bereit sind.

Drücken oder berühren Sie nicht die orangefarbene Nadelabdeckung mit den Fingern. Die Nadel
befindet sich im Inneren.

Setzen Sie die gelbe Schutzkappe nach dem Entfernen nicht wieder auf den
Fertigpen.

C2. Bildung einer Hautfalte und Platzieren

• Bilden Sie vor und während der Injektion eine Hautfalte.
• Bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren ist es nicht nötig, eine Hautfalte zu bilden.
• Halten Sie den Fertigpen beim Platzieren der orangefarbenen Nadelabdeckung auf Ihrer Haut so, dass Sie das Sichtfenster sehen können.
• Platzieren Sie die orangefarbene Nadelabdeckung etwa im 90°-Winkel auf Ihrer Haut.

Drücken oder berühren Sie nicht die orangefarbene Nadelabdeckung mit den
Fingern. Die Nadel befindet sich im Inneren.

C3. Herunterdrücken

Drücken Sie den Fertigpen fest gegen Ihre Haut, bis Sie die orangefarbene Nadelabdeckung nicht mehr sehen können, und halten Sie diese Position.

• Zu Beginn der Injektion ist ein Klicken zu hören.
• Das Sichtfenster färbt sich gelb.

Die Injektion kann bis zu 15 Sekunden lang dauern.

Bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren ist es nicht nötig, eine Hautfalte zu bilden.

C4. Festhalten

Halten Sie den Fertigpen weiter fest gegen Ihre Haut gedrückt.

• Möglicherweise hören Sie ein zweites Klicken.
• Überprüfen Sie, ob sich das gesamte Sichtfenster gelb gefärbt hat.
• Zählen Sie dann langsam bis fünf.
• Heben Sie anschließend den Pen von der Haut ab; Ihre Injektion ist abgeschlossen.

Sollte sich das Sichtfenster nicht vollständig gelb färben, entfernen Sie den Pen und wenden Sie sich an Ihren Arzt.

Verabreichen Sie sich keine zweite Dosis, ohne vorher mit Ihrem Arzt zu sprechen.

Bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren ist es nicht nötig, eine Hautfalte zu bilden.

C5. Entfernen

• Ziehen Sie den Pen nach Abschluss der Injektion gerade nach oben von der Haut weg und entsorgen Sie ihn umgehend wie in Abschnitt D beschrieben.
• Falls Sie etwas Blut sehen, drücken Sie ein Stück Watte oder Gaze behutsam auf die Injektionsstelle.

Reiben Sie nach der Injektion nicht über die Hautstelle.

D. Entsorgung

• Entsorgen Sie die Fertigpens (mitsamt der Nadel im Inneren) und die gelben Schutzkappen direkt nach der Anwendung in einem durchstichsicheren Behältnis.

Entsorgen Sie die Fertigpens (mitsamt der Nadel im Inneren) und die gelben Schutzkappen nicht im Haushaltsabfall.

Setzen Sie die gelbe Schutzkappe nicht wieder auf.