Aptivus – Beipackzettel (Fach- und Gebrauchsinformation)

ANHANG I

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Aptivus 250 mg Weichkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Weichkapsel enthält 250 mg Tipranavir.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede Weichkapsel enthält 100 mg Ethanol, 455 mg
Macrogolglycerolricinoleat und 12,6 mg Sorbitol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Weichkapsel.

Pinkfarbene, längliche Weichgelatinekapseln mit dem schwarzen Aufdruck „TPV 250“.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir wird angewendet zur antiretroviralen Kombinationsbehandlung der HIV-1-Infektion bei mehrfach vorbehandelten Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit einer Körperoberfläche von ≥ 1,3 m² oder einem Gewicht von ≥ 36 kg und mit Viren, die gegen mehrere Protease-Hemmer resistent sind. Aptivus sollte nur als Teil einer antiretroviralen Kombinationsbehandlung bei Patienten angewendet werden, für die es keine anderen therapeutischen Optionen gibt.

Bei der Entscheidung über einen Behandlungsbeginn mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir sollten sowohl die Vorbehandlung des jeweiligen Patienten als auch die mit den verschiedenen Wirkstoffen assoziierten Mutationsmuster sorgfältig abgewogen werden. Genotypische oder phänotypische Tests (soweit verfügbar) und die Vorbehandlung sollten die Entscheidung für eine Anwendung von Aptivus leiten. Bei der Entscheidung sollten auch Mutationsmuster berücksichtigt werden, die das virologische Ansprechen auf Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir ungünstig beeinflussen könnten (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Aptivus muss immer zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker angewendet werden, zudem in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln. Vor Behandlungsbeginn mit Aptivus ist die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) für Ritonavir zu beachten (unter besonderer Berücksichtigung der Abschnitte zu Gegenanzeigen, Warnhinweisen und Nebenwirkungen).

Aptivus soll von Ärzten verschrieben werden, die in der Behandlung der HIV-1-Infektion erfahren sind.

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche (von 12-18 Jahren mit einer Körperoberfläche von ≥ 1,3 m² oder einem Gewicht von ≥ 36 kg) Die empfohlene Dosis für Aptivus beträgt 500 mg, in Kombination mit 200 mg Ritonavir (niedrig dosiertes Ritonavir), zweimal täglich (siehe Abschnitt 4.4 für Vorsichtsmaßnahmen bei Jugendlichen).

Die Körperoberfläche (KOF) lässt sich wie folgt berechnen:

2) = √Größe (cm)×Gewicht (kg)
Mosteller Formel: KOF (𝑚 3 600

Die Ritonavir-Dosierung soll nicht niedriger als 200 mg zweimal täglich sein, weil sonst die
Wirksamkeit der Kombinationstherapie verändert sein könnte.

Aufgrund der derzeit begrenzten Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Jugendlichen (siehe
Abschnitt 5.1) ist bei dieser Patientengruppe eine engmaschige Überwachung des virologischen
Ansprechens und der Verträglichkeit besonders wichtig.

Vergessene Dosis Die Patienten sind auf die Notwendigkeit hinzuweisen, Aptivus und Ritonavir täglich wie verordnet einzunehmen. Wenn der reguläre Zeitpunkt für die tägliche Einnahme um mehr als 5 Stunden überschritten wurde, soll der Patient bis zum nächsten regulären Einnahmezeitpunkt warten und dann die nächste Dosis von Aptivus und Ritonavir einnehmen. Wenn der reguläre Zeitpunkt für die tägliche Einnahme um weniger als 5 Stunden überschritten wurde, soll der Patient die vergessene Dosis sofort nachholen und zum nächsten regulären Einnahmezeitpunkt die nächste Dosis von Aptivus und Ritonavir einnehmen.

Ältere Patienten

In den klinischen Studien mit Aptivus war die Anzahl der Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren nicht ausreichend um festzustellen, ob diese Patienten anders auf das Arzneimittel ansprechen als jüngere Patienten (siehe Abschnitt 5.2). Bei dieser Patientengruppe treten jedoch sowohl häufiger Einschränkungen der Nieren-, Leber- oder Herzfunktion als auch andere Begleiterkrankungen auf; weitere Therapiemaßnahmen sind oft erforderlich (siehe Abschnitt 4.4). Daher sollte Aptivus bei älteren Patienten grundsätzlich mit Vorsicht angewendet und sorgfältig überwacht werden.

Leberfunktionsstörung Tipranavir wird in der Leber verstoffwechselt. Eine Leberfunktionsstörung könnte daher zu einer erhöhten Tipranavir-Exposition und einer Verschlechterung des Sicherheitsprofils führen. Daher soll Aptivus bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) mit Vorsicht und unter verstärkter Überwachung angewendet werden. Aptivus darf bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B oder C) nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Nierenfunktionsstörung Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aptivus Weichkapseln bei Kindern unter 12 Jahren ist nicht
erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten sind in den Abschnitten 5.1 und 5.2 beschrieben; eine
Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Zudem ist für Kinder unter 12 Jahren keine altersgemäße Dosisanpassung mit Aptivus Kapseln
möglich.

Aptivus Weichkapseln sollten bei Kindern unter 12 Jahren nicht angewendet werden, da keine klinischen Daten vorliegen, die die Anwendung der Weichkapseln in dieser pädiatrischen Untergruppe stützen.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Aptivus Weichkapseln in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir sollen mit dem Essen
eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Aptivus Weichkapseln sind im Ganzen zu schlucken und dürfen nicht geöffnet oder zerkaut werden.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
• Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B oder C).
• Gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5).
• Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, da das Risiko eines verminderten Plasmaspiegels und eines verringerten therapeutischen Effekts von Tipranavir besteht (siehe Abschnitt 4.5).
• Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir zusammen mit solchen Wirkstoffen, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängt, und bei denen eine erhöhte Plasmakonzentration mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Nebenwirkungen einhergeht. Zu diesen Wirkstoffen zählen Antiarrhythmika (wie Amiodaron, Bepridil, Chinidin), Antihistaminika (wie Astemizol, Terfenadin), Mutterkorn-Derivate (wie Dihydroergotamin, Ergonovin, Ergotamin, Methylergonovin), Mittel zur Beeinflussung der gastrointestinalen Motilität (wie Cisaprid), Antipsychotika (wie Pimozid, Sertindol, Quetiapin, Lurasidon), Sedativa/Hypnotika (wie Midazolam oral und Triazolam) sowie HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (wie Simvastatin und Lovastatin) (siehe Abschnitt 4.5). Darüber hinaus die Anwendung des α1-Adrenozeptor-Antagonisten Alfuzosin sowie von Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie. Weiterhin die Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und solchen Arzneimitteln, deren Clearance in hohem Maße von CYP2D6 abhängt, wie z. B. die Antiarrhythmika Flecainid, Propafenon sowie Metoprolol bei Herzinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.5).
• Bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen die gleichzeitige Anwendung von Colchicin und Aptivus/Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Aptivus muss zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden, um den therapeutischen Effekt sicherzustellen (siehe Abschnitt 4.2). Falls Tipranavir nicht korrekt zusammen mit Ritonavir angewendet wird, sind erniedrigte Tipranavir-Plasmaspiegel die Folge, die möglicherweise für den gewünschten antiviralen Effekt nicht ausreichend sind. Die Patienten sind entsprechend zu instruieren.

Aptivus kann weder die HIV-1-Infektion noch AIDS heilen. Bei Patienten, die mit Aptivus oder
anderen antiretroviralen Mitteln behandelt werden, können auch weiterhin opportunistische
Infektionen und andere Komplikationen der HIV-1-Infektion auftreten.

Lebererkrankungen Aptivus ist bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse B oder C) kontraindiziert. Gegenwärtig liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir bei Patienten vor, die zugleich mit Hepatitis B oder C infiziert sind. Für Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, besteht ein erhöhtes Risiko für schwere und lebensbedrohliche hepatische Nebenwirkungen. Aptivus sollte bei diesen Patienten nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko überwiegt, und unter verstärkter Überwachung der klinischen und der Labor-Parameter. Falls eine antivirale Begleittherapie gegen Hepatitis B oder C durchgeführt wird, sind die jeweiligen Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformationen) für diese Arzneimittel zu beachten.

Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) sollen engmaschig überwacht werden.

Bei Patienten mit einer vorbestehenden Leberdysfunktion, einschließlich chronischer aktiver Hepatitis, treten Leberfunktionsstörungen unter einer Kombinationstherapie häufiger auf. Diese Patienten sollen gemäß den Behandlungsstandards kontrolliert werden. Bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung muss Aptivus mit Ritonavir bei Anzeichen einer Verschlechterung der Leberfunktion abgesetzt werden.

Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir wurde mit Berichten über klinisch relevante Hepatitis und Leberversagen in Zusammenhang gebracht, darunter einige Fälle mit tödlichem Verlauf. Im Allgemeinen traten diese Ereignisse bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung auf, die zahlreiche Begleitmedikamente einnahmen. Vorsicht ist geboten, wenn Aptivus bei Patienten mit abnormalen Leberenzymwerten oder mit einer Hepatitis in der Anamnese angewendet werden soll. Bei diesen Patienten empfiehlt sich eine verstärkte Überwachung der ALT/AST-Werte.

Bei Patienten mit vorbestehenden AST- oder ALT-Werten über dem 5fachen des oberen Normwertes (5 x ULN) soll eine Behandlung mit Aptivus nicht beginnen, ehe sich die AST/ALT-Werte unter dem 5fachen des oberen Normwertes (< 5 x ULN) stabilisiert haben, sofern nicht der mögliche Nutzen das mögliche Risiko überwiegt.

Die Behandlung mit Aptivus soll abgebrochen werden, wenn die AST- oder ALT-Werte über das 10fache des oberen Normwertes (> 10 x ULN) steigen, oder wenn während der Therapie Anzeichen einer klinisch relevanten Hepatitis auftreten. Wird eine andere Ursache festgestellt (z. B. akute Virushepatitis A, B oder C, Erkrankung der Gallenblase, andere Arzneimittel), kann - nachdem die AST/ALT-Werte des Patienten auf den Ausgangswert zurückgekehrt sind - eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Aptivus erwogen werden.

Überwachung der Leberfunktion Die Leberwerte sollten vor Behandlungsbeginn sowie 2 und 4 Wochen nach Behandlungsbeginn, dann alle 4 Wochen bis Woche 24, anschließend alle 8 - 12 Wochen überprüft werden. Eine verstärkte Überwachung (d.h. vor Behandlungsbeginn, alle 2 Wochen während der ersten 3 Monate der Therapie, dann monatlich bis Woche 48 und danach alle 8 - 12 Wochen) ist geboten, wenn Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir bei Patienten mit erhöhten AST- oder ALT-Werten, leichter Leberfunktionsstörung, chronischer Hepatitis B oder C, oder vorbestehender Lebererkrankung angewendet wird.

Nicht vorbehandelte Patienten In einer Studie mit antiretroviral nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten war Tipranavir 500 mg mit Ritonavir 200 mg zweimal täglich gegenüber Lopinavir/Ritonavir mit häufigerem Auftreten signifikanter Erhöhungen der Transaminasen (Grad 3 und 4) verbunden, ohne einen Vorteil hinsichtlich der Wirksamkeit (mit Tendenz zu geringerer Wirksamkeit). Die Studie wurde nach 60 Wochen vorzeitig beendet. Daher darf Tipranavir zusammen mit Ritonavir bei bisher nicht vorbehandelten Patienten nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Nierenfunktionsstörung
Da die renale Clearance von Tipranavir unbedeutend ist, sind bei Patienten mit eingeschränkter
Nierenfunktion keine erhöhten Plasmaspiegel zu erwarten.

Hämophilie Es gibt Berichte über vermehrte Blutungen, darunter auch spontane Hautblutungen und Hämarthrosen, bei Patienten mit Hämophilie A und B, die mit Protease-Hemmern behandelt wurden. Manche Patienten erhielten zusätzlich Faktor VIII. In mehr als der Hälfte der gemeldeten Fälle wurde die Behandlung mit Protease-Hemmern fortgesetzt oder nach einer Unterbrechung wieder aufgenommen. Ein Kausalzusammenhang wird angenommen, obwohl die Wirkungsweise nicht geklärt ist. Daher sollen Patienten mit Hämophilie auf die Möglichkeit vermehrter Blutungen hingewiesen werden.

Blutungen Bei Teilnehmern an den RESIST-Studien, die Aptivus mit Ritonavir erhielten, war das Blutungsrisiko erhöht; nach 24 Wochen lag das relative Risiko bei 1,98 (95 %-Konfidenzintervall: 1,03 - 3,80). Nach 48 Wochen verringerte sich das relative Risiko auf 1,27 (95 %-Konfidenzintervall: 0,76 - 2,12). Ein Muster für das Auftreten von Blutungen war nicht erkennbar und bei den Koagulations-Parametern gab es keine Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. Die Bedeutung dieser Befunde wird weiter beobachtet.

Sowohl tödliche als auch nicht-tödliche intrakranielle Blutungen wurden bei Patienten berichtet, die Aptivus erhielten. Bei vielen der betroffenen Patienten lagen andere medizinische Umstände vor, oder sie erhielten gleichzeitig andere Arzneimittel, die diese Ereignisse verursacht oder zu ihnen beigetragen haben könnten. In einigen Fällen kann jedoch ein Zusammenhang mit Aptivus nicht ausgeschlossen werden. Bei den Patienten wurde kein bestimmtes Muster von Abweichungen bei den Blut- oder Blutgerinnungsparametern beobachtet, auch nicht vor dem Auftreten einer intrakraniellen Blutung. Daher ist eine Routinemessung der Gerinnungsparameter während der Behandlung mit Aptivus derzeit nicht angezeigt.

Bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung/AIDS - wie sie auch an den klinischen Studien mit Aptivus teilgenommen haben - ist zuvor ein erhöhtes Risiko für intrakranielle Blutungen beobachtet worden.

Bei in-vitro-Experimenten wurde festgestellt, dass Tipranavir die Aggregation humaner Thrombozyten in Konzentrationen hemmt, wie sie bei Patienten unter einer Aptivus mit Ritonavir-Behandlung gemessen wurden.

Die gemeinsame Verabreichung von Tipranavir und Vitamin E verstärkte bei Ratten die
Blutungsneigung (siehe Abschnitt 5.3).

Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir sollte mit besonderer Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die ein erhöhtes Blutungsrisiko aufgrund von Traumen, Operationen oder anderen medizinischen Umständen aufweisen, oder die Arzneimittel erhalten, von denen bekannt ist, dass sie das Blutungsrisiko erhöhen, wie Thrombozytenaggregationshemmer und Antikoagulanzien, oder die zusätzlich Vitamin E einnehmen. Auf Grundlage der Verabreichungsgrenzen in klinischen Studien wird für Patienten empfohlen, gleichzeitig nicht mehr als 1 200 I.E. Vitamin E pro Tag einzunehmen.

Gewicht und metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Lipide erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. In klinischen Studien wurde mit Tipranavir/Ritonavir ein höherer Anstieg der Blutlipide beobachtet als mit Vergleichspräparaten (andere Protease-Hemmer). Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapieleitlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Immunrekonstitutionssyndrom Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu ernstzunehmenden klinischen Beeinträchtigungen oder einer Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet.

Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle
Infektionen und Pneumocystis-Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls
notwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Außerdem wurde in klinischen Studien mit Aptivus in
Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir die Reaktivierung von Herpes simplex oder Herpes
zoster beobachtet.

In Folge einer Immun-Reaktivierung wurden außerdem Autoimmunerkrankungen (z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) beobachtet. Der berichtete Zeitraum bis zum Auftreten der Autoimmunerkrankungen variierte stark und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Hautausschlag Bei Patienten, die Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir erhielten, wurden leichte bis mittelgradige Hautausschläge berichtet, darunter Urtikaria, makulopapulöses Exanthem und Photosensibilität. In den Phase-III-Studien wurden bis Woche 48 bei 15,5 % der Männer und 20,5 % der Frauen, die Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir erhielten, verschiedenartige Hautausschläge beobachtet. In einer klinischen Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen erhielten gesunde Probandinnen eine Einzeldosis Ethinylestradiol und anschließend Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir; bei 33 % der Probandinnen entwickelte sich ein Hautausschlag.

Ausschläge begleitet von Gelenkschmerzen oder Gelenksteifigkeit, von Engegefühl im Rachen oder von generalisiertem Pruritus wurden sowohl bei Männern als auch bei Frauen berichtet, die Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir erhielten. In der klinischen Studie mit Kindern traten Hautausschläge (alle Schweregrade, alle Ursachen) während der Behandlung über 48 Wochen häufiger auf als bei erwachsenen Patienten.

Osteonekrose Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Wechselwirkungen
Das Wechselwirkungsprofil von Tipranavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir ist
komplex. Die Einzelheiten der bekannten und vermuteten Mechanismen für das
Wechselwirkungsprofil von Tipranavir sind beschrieben (siehe Abschnitt 4.5).

Abacavir und Zidovudin Die gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und Zidovudin oder Abacavir führt zu einem signifikanten Abfall der Plasmakonzentration dieser nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTI). Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Zidovudin oder Abacavir und Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir nicht empfohlen, es sei denn, dass andere verfügbare NRTIs nicht geeignet sind (siehe Abschnitt 4.5).

Protease-Hemmer Eine gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir zusammen mit den Protease-Hemmern Amprenavir, Lopinavir oder Saquinavir (jeweils in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir) im Rahmen eines doppelt-geboosterten Regimes führt zu einer signifikanten Abnahme der Plasmakonzentration dieser Protease-Hemmer. Eine signifikante Abnahme der Plasmakonzentrationen von Atazanavir und eine deutliche Zunahme der Tipranavir- und Ritonavir-Konzentrationen wurden bei Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir zusammen mit Atazanavir beobachtet (siehe Abschnitt 4.5). Gegenwärtig ist nicht bekannt, ob Wechselwirkungen von Tipranavir, in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir, mit anderen Protease-Hemmern als den oben genannten auftreten können. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Tipranavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und anderen Protease-Hemmern nicht empfohlen.

Orale Kontrazeptiva und Östrogene Da der Ethinylestradiol-Spiegel vermindert wird, wird die Anwendung zusammen mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir nicht empfohlen. Wenn Östrogen-haltige orale Kontrazeptiva zusammen mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden, sind alternative oder zusätzliche kontrazeptive Maßnahmen angezeigt (siehe Abschnitt 4.5). Patientinnen, die Östrogene zur Hormonersatztherapie einnehmen, sind klinisch auf Anzeichen eines Östrogenmangels zu überwachen. Bei Frauen, die Östrogene einnehmen, kann ein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines nicht schwerwiegenden Hautausschlages bestehen.

Antikonvulsiva Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin sollten mit besonderer Vorsicht verschrieben werden. Bei gleichzeitiger Anwendung kann die Wirksamkeit von Aptivus wegen erniedrigter Tipranavir-Plasmakonzentrationen verringert sein (siehe Abschnitt 4.5).

Halofantrin/Lumefantrin Wegen des Stoffwechselprofils und des inhärenten Risikos, Torsades de pointes auszulösen, wird die gleichzeitige Anwendung von Halofantrin oder Lumefantrin und Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Disulfiram/Metronidazol Aptivus Weichkapseln enthalten Alkohol (7 % Ethanol, d.h. 100 mg pro Kapsel oder bis zu 200 mg pro Dosis). Dieser Alkohol kann Disulfiram-artige Reaktionen auslösen, wenn Aptivus Weichkapseln zusammen mit Disulfiram oder anderen Arzneimitteln angewendet werden, die ebenfalls solche Reaktionen auslösen (z. B. Metronidazol).

Fluticason Die gleichzeitige Anwendung von Tipranavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und Fluticason oder anderen Glucocorticoiden, die durch CYP3A4 verstoffwechselt werden, wird nicht empfohlen, es sei denn der mögliche Nutzen überwiegt die Risiken der systemischen Corticosteroid-Wirkungen (einschließlich Cushing-Syndrom und Nebennierenrinden-Suppression; siehe Abschnitt 4.5).

Atorvastatin Tipranavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir erhöht die Plasmakonzentration von Atorvastatin (siehe Abschnitt 4.5). Diese Kombination wird nicht empfohlen. Andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer wie z. B. Pravastatin, Fluvastatin oder Rosuvastatin sind in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.5). Falls Atorvastatin für den Patienten unverzichtbar sein sollte, sollte mit der niedrigsten Dosis begonnen werden; eine sorgfältige Überwachung ist notwendig.

Omeprazol und andere Protonenpumpen-Hemmer Die gleichzeitige Anwendung von Aptivus mit Ritonavir mit Omeprazol, Esomeprazol oder anderen Protonenpumpen-Hemmern wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Colchicin Bei Patienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion wird bei gleichzeitiger Anwendung eine Dosisreduktion bzw. Unterbrechung der Anwendung von Colchicin empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Salmeterol
Die gleichzeitige Anwendung von Salmeterol und Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem
Ritonavir wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Bosentan Aufgrund der ausgeprägten Lebertoxizität von Bosentan sowie einer möglichen Erhöhung der Lebertoxizität von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir wird diese Kombination nicht empfohlen.

Warnhinweise bezüglich bestimmter sonstiger Bestandteile
Aptivus enthält Macrogolglycerolricinoleat und kann daher Magenverstimmung und Durchfall
hervorrufen.

Dieses Arzneimittel enthält 100 mg Alkohol (Ethanol) pro Kapsel. Die Menge in 250 mg dieses Arzneimittels (d. h. in einer Kapsel) entspricht weniger als 3 ml Bier oder als 1 ml Wein. Die geringe Alkoholmenge in diesem Arzneimittel hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Das Wechselwirkungsprofil von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir ist komplex. Es erfordert erhöhte Vorsicht, insbesondere bei Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Stoffwechselprofil von Tipranavir Tipranavir ist ein Substrat, ein Aktivator und ein Hemmstoff von Cytochrom P450 CYP3A. Bei Anwendung in Kombination mit Ritonavir in der empfohlenen Dosierung (siehe Abschnitt 4.2) resultiert insgesamt eine Hemmung von P450 CYP3A. Die gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und Wirkstoffen, die bevorzugt durch CYP3A verstoffwechselt werden, kann zu Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Tipranavir oder dieser anderen Wirkstoffe führen und möglicherweise deren therapeutische Effekte und Nebenwirkungen verändern (siehe unten, Liste und Details zu den betroffenen Wirkstoffen).

Wirkstoffe, die speziell aufgrund des erwarteten Ausmaßes von Wechselwirkungen und ihres Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen kontraindiziert sind, sind im Folgenden detailliert dargestellt sowie in Abschnitt 4.3 aufgelistet.

Mit 16 gesunden Probanden wurde eine „Cocktail“-Studie mit 500 mg Tipranavir und 200 mg Ritonavir Kapseln zweimal täglich über 10 Tage durchgeführt, um den Gesamteffekt auf die Aktivität von CYP1A2 (bestimmt mit Coffein), CYP2C9 (mit Warfarin) und CYP2D6 (mit Dextromethorphan) in der Leber, sowie von CYP3A4 (mit Midazolam) und P-Glycoprotein (P-gp) (mit Digoxin) in Darm und Leber zu bestimmen. Im Steady-state ergab sich eine signifikante Induktion des CYP1A2 und eine leichte Induktion des CYP2C9. CYP2D6 sowie CYP3A4 (in Leber und Darm) wurden stark gehemmt. Die Aktivität des P-gp war nach der ersten Dosis signifikant gehemmt, im Steady-state zeigte sich jedoch eine leichte Induktion. Daraus abgeleitete Empfehlungen für die Praxis sind nachfolgend aufgeführt.

Untersuchungen an menschlichen Lebermikrosomen weisen darauf hin, dass Tipranavir ein Hemmstoff von CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 ist. Weil auch Ritonavir ein Hemmstoff von CYP2D6 ist, besteht der Gesamteffekt von Tipranavir mit Ritonavir wahrscheinlich in einer CYP2D6-Hemmung. Daten aus einer Voruntersuchung deuten auf folgenden Gesamteffekt von Tipranavir mit Ritonavir auf CYP1A2, CYP2C9 und CYP2C19 in vivo hin: Induzierendes Potenzial von Tipranavir mit Ritonavir auf CYP1A2 und in geringerem Ausmaß auf CYP2C9 und P-gp nach mehrtägiger Behandlung. Es ist nicht geklärt, ob Glucuronosyltransferasen durch Tipranavir gehemmt oder aktiviert werden.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Tipranavir sowohl Substrat als auch Hemmstoff des
P-Glycoproteins (P-gp) ist.

Es ist schwierig, den Gesamteffekt von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir auf die orale Bioverfügbarkeit und auf die Plasmakonzentration von Wirkstoffen vorherzusagen, die sowohl Substrate von CYP3A als auch von P-gp sind. Der Gesamteffekt variiert in Abhängigkeit von der relativen Affinität des gleichzeitig angewendeten Wirkstoffes zu CYP3A bzw. P-gp und dem Ausmaß des intestinalen First-pass-Metabolismus bzw. Efflux.

Die gleichzeitige Anwendung von Aptivus und Wirkstoffen, die CYP3A und/oder P-gp induzieren, kann die Tipranavir-Konzentration herabsetzen und den therapeutischen Effekt verringern (siehe unten, Liste und Details zu den betroffenen Wirkstoffen). Die gleichzeitige Anwendung von Aptivus und Arzneimitteln, die P-gp hemmen, kann die Tipranavir-Plasmakonzentration erhöhen.

Bekannte und theoretisch mögliche Wechselwirkungen mit ausgewählten antiretroviralen und
weiteren Arzneimitteln sind in der folgenden Tabelle angeführt.

Übersicht Wechselwirkungen Wechselwirkungen zwischen Aptivus und gleichzeitig angewendeten weiteren Arzneimitteln sind in der folgenden Tabelle angeführt („↑“ = Anstieg; „↓“ = Abfall; „↔“ = keine Veränderung, „Cτ“ = Konzentration am Ende des Dosierungsintervalls).

Wenn nicht anders angegeben, wurden die unten genannten Studien mit der empfohlenen Dosierung von Aptivus mit Ritonavir (500/200 mg 2 x täglich) durchgeführt. Einige pharmakokinetische Wechselwirkungsstudien wurden nicht mit dieser empfohlenen Dosierung durchgeführt. Dennoch können die Ergebnisse in vielen Fällen auf die empfohlene Dosierung extrapoliert werden, da die verwendeten Dosen (z. B. Tipranavir/Ritonavir 500/100 mg oder 750/200 mg) zur maximalen hepatischen Enzyminduktion oder -hemmung führen und den empfohlenen Dosierungsbereich von Aptivus mit Ritonavir einschließen.

Antiinfektiva Antiretrovirale Wirkstoffe Nukleosidische und nukleotidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTI)

Nukleosid- und Nukleotid-Analoga haben keinen signifikanten Einfluss auf das P450-
Enzymsystem, daher ist keine Dosisanpassung von Aptivus bei gleichzeitiger Anwendung mit
diesen Wirkstoffen erforderlich.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Kontrazeption bei Männern und Frauen
Tipranavir beeinträchtigt die Wirkung von oralen Kontrazeptiva. Deshalb sollte während der
Behandlung eine andere wirksame und sichere Verhütungsmethode angewendet werden (siehe
Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten für die Anwendung von Tipranavir bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Tipranavir sollte in der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko für den Fetus rechtfertigt.

Stillzeit

Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden.

Fertilität

Es liegen keine Studien zur Fertilität für Tipranavir vor. Präklinische Studien mit Tipranavir zeigten keine schädliche, unerwünschte Wirkung auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Bei einigen Patienten wurde über Schwindel, Somnolenz und Müdigkeit berichtet; daher ist Vorsicht bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen geboten. Wenn Patienten Müdigkeit, Schwindel oder Somnolenz bemerken, sollten sie potenziell gefährliche Tätigkeiten wie die Teilnahme am Straßenverkehr oder das Bedienen von Maschinen vermeiden.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Zu den häufigsten für Aptivus berichteten Nebenwirkungen zählen gastointestinale Beschwerden, wie z. B. Diarrhoe und Übelkeit, sowie Hyperlipidämie. Als schwerwiegendste Nebenwirkungen sind Leberfunktionsstörungen und Lebertoxizität zu nennen. Intrakranielle Blutungen (ICH) wurden ausschließlich nach Markteinführung beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir ist mit Fällen von signifikanter Lebertoxizität in Verbindung gebracht worden. In den Phase-III-RESIST-Studien traten erhöhte Transaminasen im Tipranavir mit Ritonavir-Arm signifikant häufiger auf als im Vergleichsarm. Daher müssen Patienten, die mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir behandelt werden, engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Gegenwärtig liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir bei Patienten vor, die zugleich mit Hepatitis B oder C infiziert sind. Daher ist während der Anwendung von Aptivus bei Patienten mit Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Koinfektion Vorsicht geboten. Aptivus soll bei diesen Patienten nur angewendet werden, sofern der mögliche Nutzen das mögliche Risiko überwiegt, und unter verstärkter Überwachung der klinischen und der Labor-Parameter.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die Beurteilung von Nebenwirkungen aus Daten von klinischen HIV-1-Studien basiert auf den
Erfahrungen aus allen Phase-II- und Phase-III-Studien mit Erwachsenen (n = 1 397), die mit 2 x
täglich 500 mg Tipranavir und 200 mg Ritonavir behandelt wurden. Die Auflistung der
Nebenwirkungen erfolgt nach Systemorganklassen und Häufigkeit entsprechend der folgenden
Einteilung:

sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten
(≥ 1/10 000 bis < 1/1 000).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Aptivus basierend auf klinischen Studien und Erfahrungen nach Markteinführung:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

• siehe Abschnitt Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen „Blutungen“ als Informationsquelle

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Nachfolgend werden Merkmale der klinischen Sicherheit (Lebertoxizität, Hyperlipidämie, Blutungen, Hautausschlag) genannt, die entweder in den RESIST-Studien bei Patienten unter einer Tipranavir mit Ritonavir-Therapie häufiger als im Vergleichsarm beobachtet wurden, oder die typischerweise unter einer Tipranavir mit Ritonavir-Therapie aufgetreten sind. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist noch nicht vollständig erforscht worden.

Lebertoxizität Nach 48 Wochen traten ALT- und/oder AST-Anomalien des Schweregrades 3 oder 4 bei Patienten unter einer Tipranavir mit Ritonavir-Therapie häufiger als im Vergleichsarm auf (10 % bzw. 3,4 %). Wie Multivarianzanalysen ergaben, waren Risikofaktoren für diese erhöhten Werte ALT- und AST-Basiswerte über dem DAIDS-Grad 1 sowie Koinfektion mit Hepatitis B oder C. Die meisten Patienten konnten die Behandlung mit Tipranavir mit Ritonavir fortsetzen.

Metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Hyperlipidämie Triglycerid-Erhöhungen des Grades 3 oder 4 traten im Tipranavir mit Ritonavir-Arm häufiger als im Vergleichsarm auf. Nach 48 Wochen lag die Häufigkeit bei 25,2 % im Tipranavir mit Ritonavir-Arm und bei 15,6 % im Vergleichsarm.

Blutungen
Diese Nebenwirkung wurde nach Markteinführung, nicht jedoch in randomisierten, kontrollierten
klinischen Studien festgestellt (n = 6 300).

Bei Teilnehmern an den RESIST-Studien, die Tipranavir mit Ritonavir erhielten, war das Blutungsrisiko erhöht: Nach 24 Wochen lag das relative Risiko bei 1,98 (95 %-Konfidenzintervall: 1,03 - 3,80). Nach 48 Wochen sank das relative Risiko auf 1,27 (95 %-Konfidenzintervall:

0,76 - 2,12). Ein Muster für das Auftreten von Blutungen war nicht erkennbar und bei den
Koagulations-Parametern gab es keine Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. Die
Bedeutung dieser Befunde wird weiter beobachtet.

Sowohl tödliche als auch nicht-tödliche intrakranielle Blutungen wurden bei Patienten berichtet, die Tipranavir erhielten. Bei vielen der betroffenen Patienten lagen andere medizinische Umstände vor, oder sie erhielten gleichzeitig andere Arzneimittel, die diese Ereignisse verursacht oder zu ihnen beigetragen haben könnten. In einigen Fällen kann jedoch ein Zusammenhang mit Tipranavir nicht ausgeschlossen werden. Bei den Patienten wurde kein bestimmtes Muster von Abweichungen bei den Blut- oder Blutgerinnungsparametern beobachtet, auch nicht vor dem Auftreten einer intrakraniellen Blutung. Daher ist eine Routinemessung der Gerinnungsparameter während der Behandlung mit Aptivus derzeit nicht angezeigt.

Bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung/AIDS - wie sie auch an den klinischen Studien mit Aptivus teilgenommen haben - ist zuvor ein erhöhtes Risiko für intrakranielle Blutungen beobachtet worden.

Hautausschlag In einer klinischen Studie bei Frauen zu Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Tipranavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und Ethinylestradiol/Norethindron traten sehr häufig nicht schwerwiegende Hautausschläge auf. In den RESIST-Studien war das Risiko für einen Hautausschlag im Tipranavir mit Ritonavir-Arm und im Vergleichsarm ähnlich (16,3 % bzw. 12,5 %; siehe Abschnitt 4.4). Im Rahmen der klinischen Entwicklung von Tipranavir gab es keine Berichte über Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse.

Abnorme Laborwerte
Deutliche klinisch abnorme Laborwerte (Grad 3 oder 4), die bei mindestens 2 % der Patienten im
Tipranavir mit Ritonavir-Arm der klinischen Phase-III-Studien (RESIST-1 und RESIST-2) nach
48 Wochen berichtet wurden, sind erhöhte AST (6,1 %), erhöhte ALT (9,7 %), erhöhte Amylase
(6,0 %), erhöhtes Cholesterin (4,2 %), erhöhte Triglyceride (24,9 %) sowie erniedrigte
Leukozytenzahl (5,7 %).

Erhöhte CPK, Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen Rhabdomyolyse wurden im Zusammenhang mit Protease-Hemmern beobachtet, insbesondere bei einer Kombination mit nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Außerdem wurden Autoimmunerkrankungen (z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) beobachtet. Der berichtete Zeitraum bis zum Auftreten der Autoimmunerkrankungen variierte stark und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4). In den RESIST-Studien wurde eine Reaktivierung von Herpes-simplex- und Herpes-zoster-Virusinfektionen beobachtet.

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

In einer offenen Dosisfindungs-Studie mit Tipranavir in Kombination mit Ritonavir (Studie 1182.14) erhielten 28 Kinder, die 12 Jahre oder älter waren, Aptivus Kapseln. Im Allgemeinen traten die gleichen Nebenwirkungen wie bei Erwachsenen auf, mit Ausnahme von Erbrechen, Hautausschlag und Fieber, die bei Kindern häufiger als bei Erwachsenen waren. Die mittelgradigen bis schweren Nebenwirkungen, die in den 48-Wochen-Analysen am häufigsten berichtet wurden, sind nachfolgend aufgelistet.

Am häufigsten berichtete mittelgradige bis schwere Nebenwirkungen bei jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis 18 Jahren, die Aptivus Kapseln eingenommen hatten (berichtet bei mindestens 2 Patienten, Studie 1182.14, 48-Wochen-Analysen, Full-Analysis-Set)

1 Umfasst Bauchschmerzen (n = 1) und Dyspepsie (n = 1) 2 Hautausschlag umfasst mindestens einen der „Preferred Terms“ Hautausschlag, Arzneimittelexanthem, makulöses Exanthem, papulöses Exanthem, Erythem, makulo-papulöses Exanthem, Pruritus und Urtikaria

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Zu Überdosierungen liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen beim Menschen vor. Es sind keine
spezifischen Symptome bei Überdosierungen bekannt. Grundsätzlich sind bei Überdosierung eine
Zunahme und ein höherer Schweregrad der Nebenwirkungen zu erwarten.

Es ist kein Antidot gegen eine Überdosierung von Tipranavir bekannt. Die Behandlung einer Überdosierung sollte allgemeine unterstützende Maßnahmen beinhalten, darunter Überwachung der Vitalfunktionen und des klinischen Status des Patienten. Falls indiziert, sollte noch nicht resorbiertes Tipranavir durch Erbrechen oder Magenspülung entfernt werden. Unterstützend kann auch Aktivkohle zur Entfernung des noch nicht resorbierten Wirkstoffes verabreicht werden. Da Tipranavir in hohem Maße an Protein gebunden wird, ist es unwahrscheinlich, dass Dialyse in nennenswertem Umfang zur Eliminierung des Arzneimittels beiträgt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: antivirale Arzneimittel zur systemischen Anwendung, Protease-

Hemmer, ATC-Code: J05AE09

Wirkmechanismus

Das Humane Immundefizienz-Virus (HIV-1) kodiert für eine Aspartylprotease, die für die Spaltung und Reifung viraler Proteinvorstufen essenziell ist. Tipranavir ist ein nicht-peptidischer Hemmstoff der HIV-1-Protease und hemmt die Virusreplikation, indem es die Reifung der viralen Partikel verhindert.

Antivirale Aktivität in vitro Tipranavir hemmt die Replikation von HIV-1-Laborstämmen und klinischen Isolaten in akuten T-Zell-Infektions-Modellen, mit einer effektiven 50 %-igen bzw. 90 %-igen Konzentration (EC50 bzw. EC90) im Bereich von 0,03 - 0,07 µM (18 - 42 ng/ml) bzw. 0,07 - 0,18 µM (42 - 108 ng/ml). In vitro zeigt Tipranavir antivirale Aktivität gegen ein breites Spektrum von HIV-1-Isolaten der Gruppe M, non-B Subtyp (A, C, D, F, G, H, CRF01 AG, CRF12 BF). Isolate der Gruppe O und HIV-2-Isolate haben in vitro eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Tipranavir, die EC50-Werte liegen im Bereich von 0,164 - 1 µM bzw. 0,233 - 0,522 µM. Proteinbindungsstudien zeigten, dass die antivirale Aktivität von Tipranavir in Gegenwart von menschlichem Serum im Mittel um das 3,75fache sinkt.

Resistenz In vitro verläuft die Resistenzentwicklung gegen Tipranavir langsam und komplex. In einem speziellen in-vitro-Experiment zur Resistenz wurde nach 9 Monaten ein HIV-1-Isolat mit 87facher Resistenz gegen Tipranavir ausgewählt. Es enthielt 10 Mutationen in der Protease: L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L, I84V; sowie eine Mutation an der CA/P2 Spaltstelle des gag Polyproteins. Reverse genetische Experimente ergaben, dass 6 Mutationen in der Protease vorhanden sein mussten (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V), um eine mehr als 10fache Resistenz gegen Tipranavir hervorzurufen. Der Genotyp mit allen 10 Mutationen hatte eine 69fache Resistenz gegen Tipranavir zur Folge. In vitro besteht eine inverse Korrelation zwischen dem Resistenzgrad gegen Tipranavir und der Replikationsfähigkeit des Virus. Rekombinante Viren mit einer ≥ 3fachen Resistenz gegen Tipranavir wachsen mit weniger als 1 % der Wachstumsrate von HIV-1-Wildtypen unter den gleichen Bedingungen. Tipranavir-resistente Viren, die in vitro aus HIV-1-Wildtypen hervorgehen, haben eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber den Protease-Hemmern Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir und Ritonavir, bleiben aber empfindlich gegenüber Saquinavir.

Mittels einer Reihe von multiplen schrittweisen Regressionsanalysen von Genotypen aus allen klinischen Studien, die vor Beginn und während der Behandlung isoliert wurden, sind 16 Aminosäuren mit einer verringerten Tipranavir-Empfindlichkeit und/oder mit einem reduzierten Ansprechen der Viruslast nach 48 Wochen in Verbindung gebracht worden: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D und 84V. Klinische Isolate, die eine mehr als 10fach verringerte Tipranavir-Empfindlichkeit aufwiesen, enthielten 8 oder mehr Tipranavir-assoziierte Mutationen. In klinischen Phase-II- und Phase-III-Studien stellte sich bei 276 Patienten, bei denen Genotypen während der Behandlung isoliert wurden, heraus, dass unter einer Behandlung mit Tipranavir vorwiegend die Mutationen L33F/I/V, V82T/L und I84V auftreten. In der Regel ist für eine reduzierte Empfindlichkeit eine Kombination aller drei Mutationen erforderlich.

Mutationen an Position 82 erfolgen über zwei Wege: einerseits aus einer vorbestehenden Mutation 82A, die zu 82T mutiert, andererseits aus dem Wildtyp 82V, der zu 82L mutiert.

Kreuzresistenz Tipranavir behält seine signifikante antivirale Aktivität (< 4fache Resistenz) gegen die Mehrzahl der klinischen HIV-1-Isolate, die nach der Behandlung eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber den gegenwärtig zugelassenen Protease-Hemmern aufweisen: Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir, Nelfinavir und Saquinavir. Eine mehr als 10fache Resistenz gegenüber Tipranavir ist selten (< 2,5 % der untersuchten Isolate) bei Viren, die von mehrfach vorbehandelten Patienten stammen, welche bereits eine Behandlung mit mehreren peptidischen Protease-Hemmern erhalten hatten.

EKG-Auswertung Die Wirkung von Tipranavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir auf das QTcF-Intervall wurde in einer Studie, in der 81 Probanden 2 x täglich die folgende Dosierung über 2,5 Tage erhielten, ermittelt: Tipranavir mit Ritonavir (500 mg/200 mg), Tipranavir mit Ritonavir in einer supratherapeutischen Dosierung (750 mg/200 mg) sowie Plazebo mit Ritonavir (-/200 mg). Nach Anpassung der Ausgangswerte und der Plazebowerte betrug die maximale mittlere QTcF-Änderung 3,2 ms (einseitiges 95 %iges oberes Konfidenzintervall: 5,6 ms) für die 500 mg/200 mg Dosierung und 8,3 ms (einseitiges 95 %iges oberes Konfidenzintervall: 10,8 ms) für die supratherapeutische Dosierung von 750 mg/200 mg. Demzufolge kommt es zu keiner Verlängerung des QTc-Intervalls in der therapeutischen Dosierung von Tipranavir mit niedrig dosiertem Ritonavir, möglicherweise jedoch in supratherapeutischer Dosierung.

Klinisch-pharmakodynamische Daten Diese Indikation basiert auf den Ergebnissen zweier Phase-III-Studien bei mehrfach vorbehandelten erwachsenen Patienten (im Mittel mit 12 vorausgegangenen antiretroviralen Wirkstoffen) mit einer Virusresistenz gegen Protease-Hemmer, sowie auf einer Phase-II-Studie zur Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von Aptivus bei überwiegend vorbehandelten jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis 18 Jahren.

Die folgenden klinischen Ergebnisse entstammen den Analysen der 48-Wochen-Daten aus den klinischen Studien (RESIST-1 und RESIST-2). Gemessen wurde der Einfluss auf den HIV-RNA-Spiegel und die CD4-Zellzahlen im Plasma. Bei RESIST-1 und RESIST-2 handelt es sich um randomisierte offene multizentrische Studien an HIV-positiven Patienten, die bereits eine 3-Klassen-Kombinationsbehandlung erhalten hatten. Geprüft wird die Behandlung mit 500 mg Tipranavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir (200 mg; zweimal täglich) plus einer optimierten Basis-Behandlung (Optimised Background Regimen, OBR), die für jeden Patienten individuell entsprechend der Resistenztests des Genotyps und der Krankengeschichte zusammengestellt wird. Das Vergleichsregime beinhaltet einen mit Ritonavir geboosterten Protease-Hemmer (ebenfalls individuell bestimmt) plus einer OBR. Als mit Ritonavir geboosterter Protease-Hemmer wurde Saquinavir, Amprenavir, Indinavir oder Lopinavir gewählt.

Alle Patienten hatten zuvor mindestens zwei antiretrovirale Behandlungsregime mit Protease-Hemmern erhalten und waren zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie Therapieversager im Hinblick auf das Behandlungsregime mit Protease-Hemmern. Bei Studienbeginn musste mindestens eine primäre Genmutation der Protease vorliegen, und zwar aus der Gruppe 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V oder 90M, außerdem nicht mehr als zwei Mutationen in den Codons 33, 82, 84 oder 90.

Nach 8 Wochen hatten Patienten im Vergleichsarm, die die im Prüfplan definierten Kriterien für ein initiales virologisches Nichtansprechen erfüllten, die Option, die Behandlung abzubrechen und in eine separate Roll-over-Studie mit Tipranavir mit Ritonavir zu wechseln.

In der primären Analyse wurden 1 483 Patienten berücksichtigt, deren Alter median 43 Jahre (17 - 80 Jahre) betrug. 86 % waren männlich, 75 % Weiße, 13 % Schwarze und 1 % Asiaten. Im Tipranavir-Arm und im Vergleichsarm lag der mediane Ausgangswert der CD4-Zellzahlen bei 158 bzw. 166 Zellen/µl (1 - 1 893 bzw. 1 - 1 184 Zellen/µl); der mediane Ausgangswert für die Plasma-HIV-1-RNA war 4,79 bzw. 4,80 log10 Kopien/ml (2,34 - 6,52 bzw. 2,01 - 6,76 log10 Kopien/ml).

Die Patienten waren im Mittel mit 6 NRTI, 1 NNRTI und 4 Protease-Hemmern vorbehandelt. In beiden Studien hatten insgesamt 67 % der Patienten Virenstämme, die gegen die ausgewählten Vergleichs-Protease-Hemmer resistent waren, bei 22 % der Patienten waren die Virenstämme möglicherweise resistent. Insgesamt 10 % der Patienten hatten zuvor Enfuvirtid erhalten. Am Studienbeginn wiesen die HIV-1-Isolate dieser Patienten median 16 Genmutationen in der HIV-1-Protease auf, darunter median drei der primären Genmutationen D30N, L33F/I, V46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/L, I84V oder L90M. Bezüglich der Mutationen in den Codons 33, 82, 84 und 90 traten bei ca. 4 % der Patienten keine Mutationen auf; 24 % hatten Mutationen in den Codons 82 (weniger als 1 % der Patienten hatten die Mutation V82L) und 90; 18 % hatten Mutationen in den Codons 84 und 90; und 53 % hatten wenigstens eine Schlüsselmutation im Codon 90. Ein Patient im Tipranavir-Arm hatte 4 Mutationen. Außerdem hatte die Mehrzahl der Patienten Mutationen, die sowohl mit NRTI- als auch mit NNRTI-Resistenz einhergingen. Die phänotypische Empfindlichkeit am Studienbeginn wurde an 454 Proben getestet. Die mittlere Abnahme der Empfindlichkeit im Vergleich zum Wildtyp war 2fach für Tipranavir, 12fach für Amprenavir, 55fach für Atazanavir, 41fach für Indinavir, 87fach für Lopinavir, 41fach für Nelfinavir, 195fach für Ritonavir sowie 20fach für Saquinavir.

Die kombinierte Ansprechrate auf die Behandlung nach 48 Wochen (kombinierter Endpunkt, definiert als Patienten mit nachgewiesener RNA-Senkung um ≥ 1 log10 vom Ausgangswert sowie ohne Anzeichen eines Therapieversagens) in beiden Studien war 34 % im Tipranavir mit Ritonavir-Arm und 15 % im Vergleichsarm. Das Ansprechen aller Studienteilnehmer auf die Behandlung (aufgeschlüsselt nach Enfuvirtid-Therapie), stratifiziert nach Protease-Hemmern für die Untergruppe der Patienten mit genotypisch resistenten Virusstämmen, ist in der folgenden Tabelle dargestellt:

Ansprechen auf die Behandlung* in Woche 48 (zusammengefasst für die klinischen Studien RESIST-1 und RESIST-2 bei vorbehandelten Patienten)

• Kombinierter Endpunkt, definiert als Patienten mit nachgewiesener RNA-Senkung um 1 log10 vom Ausgangswert sowie ohne Anzeichen eines Therapieversagens.

** Vergleichs-Protease-Hemmer/RTV: LPV/RTV 400 mg/100 mg zweimal tgl. (n = 358), IDV/RTV
800 mg/100 mg zweimal tgl. (n = 23), SQV/RTV 1 000 mg/100 mg zweimal tgl. oder 800 mg/200 mg
zweimal tgl. (n = 162), APV/RTV 600 mg/100 mg zweimal tgl. (n = 194).

*** Abkürzungen: FAS: Full analysis set (Analyse, die alle Daten berücksichtigt); PP: Per protocol (alle Patienten, die protokollgerecht behandelt worden sind); APV: Amprenavir; ENF: Enfuvirtid; IDV: Indinavir; LPV: Lopinavir; RTV: Ritonavir; SQV: Saquinavir.

Aus der kombinierten Auswertung der 48-Wochen-Daten beider Studien ergab sich ein medianer Zeitraum bis zum Therapieversagen von 115 Tagen im Tipranavir mit Ritonavir-Arm und von 0 Tagen im Vergleichsarm (für Tag 0 wurde kein Ansprechen auf die Behandlung angenommen).

Während der 48-wöchigen Behandlung lag im Tipranavir mit Ritonavir-Arm der Prozentsatz der Patienten mit einer HIV-1-RNA von < 400 Kopien/ml bei 30 %, verglichen mit 14 % im Vergleichs-Protease-Hemmer/Ritonavir-Arm. Im Bezug auf Patienten mit einer HIV-1-RNA von < 50 Kopien/ml lag der Prozentsatz bei 23 % bzw. 10 %. Unter Einbeziehung aller randomisierten und behandelten Patienten betrug die mediane Änderung der HIV-1-RNA gegenüber dem Ausgangswert, bei der letzten verfügbaren Messung innerhalb der 48 Wochen, -0,64 log10 Kopien/ml bei Patienten im Tipranavir mit Ritonavir-Arm, gegenüber -0,22 log10 Kopien/ml bei Patienten im Vergleichs-Protease-Hemmer/Ritonavir-Arm.

Unter Einbeziehung aller randomisierten und behandelten Patienten betrug die mediane Änderung der CD4+-Zellzahlen gegenüber dem Ausgangswert, bei der letzten verfügbaren Messung innerhalb der 48 Wochen, + 23 Zellen/µl bei Patienten im Tipranavir mit Ritonavir-Arm (n = 740), gegenüber + 4 Zellen/µl bei Patienten im Vergleichs-Protease-Hemmer/Ritonavir-Arm (n = 727).

Die Überlegenheit von Tipranavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir über Vergleichs-Protease-Hemmer/Ritonavir wurde in Woche 48 bei allen Wirksamkeitsparametern beobachtet. Für Patienten mit HIV-Stämmen, die gegenüber den Vergleichs-Protease-Hemmern empfindlich sind, konnte nicht gezeigt werden, dass Tipranavir diesen geboosterten Vergleichs-Protease-Hemmern überlegen ist. Die RESIST-Daten zeigen auch, dass Tipranavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir in Woche 48 zu einem besseren Ansprechen auf die Therapie führt, wenn das OBR genotypisch wirksame antiretrovirale Wirkstoffe enthält (z. B. Enfuvirtid).

Gegenwärtig gibt es keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien zur Beurteilung der
Wirksamkeit von Tipranavir gegen die klinische Progression von HIV.

Kinder und Jugendliche

Eine randomisierte, offene, multizentrische klinische Studie (Studie 1182.14) wurde bei HIV-positiven pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 18 Jahren durchgeführt, deren Ausgangswert der HIV-1-RNA bei mindestens 1 500 Kopien/ml lag. Die Patienten wurden nach Alter stratifiziert (2 bis < 6 Jahre, 6 bis < 12 Jahre, 12 bis 18 Jahre) und auf eines der folgenden Tipranavir mit Ritonavir-Behandlungsschemata randomisiert: eine Dosis von 375 mg/m2 / 150 mg/m2 oder eine Dosis von 290 mg/m2 / 115 mg/m2, plus Basis-Behandlung mit mindestens zwei antiretroviralen Arzneimitteln, die keine Proteasehemmer sind. Die Basis-Behandlung wurde entsprechend der initialen genotypischen Resistenztestung optimiert. Alle Patienten erhielten anfangs Aptivus Lösung zum Einnehmen. Patienten, die mindestens 12 Jahre alt waren und die Höchstdosis von 500 mg/200 mg zweimal täglich erhielten, konnten ab Studientag 28 auf Aptivus Kapseln umstellen. In der Studie wurde die Pharmakokinetik, Sicherheit und Verträglichkeit sowie das virologische und immunologische Ansprechen über 48 Wochen geprüft.

Für Kinder unter 12 Jahren liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Aptivus Kapseln vor. Da Aptivus Kapseln und Lösung zum Einnehmen nicht bioäquivalent sind, können Ergebnisse aus der Anwendung der Lösung zum Einnehmen nicht auf die Kapseln extrapoliert werden (siehe auch Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit einer Körperoberfläche von weniger als 1,33 m2 ist keine altersgemäße Dosisanpassung mit Aptivus Kapseln möglich.

In den folgenden Tabellen sind die Ausgangswerte zu Studienbeginn sowie die entscheidenden Ergebnisse der Wirksamkeit nach 48 Wochen für diejenigen pädiatrischen Patienten aufgelistet, die Aptivus Kapseln erhielten. Die Daten stammen von den 29 Patienten, die während der ersten 48 Wochen auf Kapseln umstellten. Aufgrund der Einschränkungen im Studiendesign (z. B. erlaubte nicht-randomisierte Umstellung nach Entscheidung des Patienten oder Arztes) sind Vergleiche zwischen Patienten, die Kapseln bzw. Lösung zum Einnehmen erhielten, nicht aussagekräftig.

Ausgangswerte zu Studienbeginn bei 12- bis 18-jährigen Patienten, die Kapseln einnahmen

(%)

Analyse der Tipranavir-Resistenz bei vorbehandelten Patienten Die Ansprechraten auf Tipranavir mit Ritonavir in den RESIST-Studien wurden im Hinblick auf den Tipranavir-Genotyp und -Phänotyp zu Studienbeginn untersucht. Beurteilt wurde der Zusammenhang zwischen der phänotypischen Empfindlichkeit gegenüber Tipranavir zu Studienbeginn, primären PI-Mutationen, Protease-Mutationen in den Codons 33, 82, 84 und 90 sowie mit Tipranavir-Resistenz einhergehenden Mutationen und dem Ansprechen auf die Tipranavir mit Ritonavir-Therapie.

Es ist zu beachten, dass die Teilnehmer an den RESIST-Studien ein spezifisches Mutationsmuster aufwiesen: Zu Studienbeginn war mindestens eine primäre Protease-Mutation aus den Codons 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V oder 90M vorhanden, und nicht mehr als zwei Mutationen in den Codons 33, 82, 84 oder 90.

Folgendes wurde beobachtet:

− Primäre PI-Mutationen

Das virologische Ansprechen wurde im Hinblick auf die Anzahl der zu Studienbeginn vorhandenen primären PI-Mutationen (d.h. jegliche Mutation in den Protease-Codons 30, 32, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 82, 84, 88 und 90) untersucht. Sowohl bei Patienten, die neu auf Enfuvirtid eingestellt wurden als auch bei Patienten die kein Enfuvirtid erhielten, war die Ansprechrate auf Tipranavir mit Ritonavir höher gegenüber Vergleichs-Proteasehemmern in Kombination mit Ritonavir. Jedoch verringerte sich bei einigen Patienten, die kein Enfuvirtid erhielten, die antivirale Aktivität ab der 4.-8. Studienwoche.

− Mutationen in den Protease-Codons 33, 82, 84 und 90 Bei Patienten mit Virusstämmen, die mindestens zwei Mutationen in den HIV-Protease-Codons 33, 82, 84 oder 90 enthielten, und die nicht neu auf Enfuvirtid eingestellt waren, war das virologische Ansprechen verringert.

− Mit Tipranavir-Resistenz assoziierte Mutationen Das virologische Ansprechen auf die Tipranavir mit Ritonavir-Therapie wurde bei Patienten, die an den klinischen Studien RESIST-1 und RESIST-2 teilnahmen, mittels eines Tipranavir-assoziierten Mutations-Punktwertes in Abhängigkeit vom Genotyp zu Studienbeginn untersucht. Den viralen Proteasesequenzen wurde zu Studienbeginn ein Punktwert zugeordnet, unter Berücksichtigung derjenigen 16 Aminosäuren, die mit eingeschränkter Tipranavir-Empfindlichkeit und/oder mit verringertem viralen Ansprechen verbunden sind: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D und 84V. Es wurde eine Korrelation zwischen dem Punktwert der Tipranavir-assoziierten Mutationen und dem Ansprechen auf die Tipranavir mit Ritonavir-Therapie in Studienwoche 48 gefunden.

Dieser Punktwert wurde bei ausgewählten Teilnehmern der RESIST-Studien bestimmt, die hinsichtlich der Mutationen besondere Einschlusskriterien erfüllten. Die Ergebnisse sind daher nicht vorbehaltlos auf andere Patientengruppen übertragbar.

Nach 48 Wochen sprach ein höherer Prozentsatz der Patienten, die Tipranavir mit Ritonavir erhielten, auf die Behandlung an als von den Patienten unter Vergleichs-Protease-Hemmer/Ritonavir. Dies gilt für nahezu alle möglichen Kombinationen von Mutationen mit genotypischer Resistenz (siehe nachfolgende Tabelle).

Ansprechen auf die Behandlung in Woche 48 (bestätigter Rückgang der Viruslast um ≥ 1 log10 Kopien/ml gegenüber dem Ausgangswert), in Abhängigkeit vom Punktwert der Tipranavir-assoziierten Mutationen zu Studienbeginn und von der Anwendung von Enfuvirtid bei RESIST-Patienten

• Patienten ohne ENF-Behandlung und mit ENF vorbehandelte Patienten, die mit ENF weiterbehandelt wurden ** Mutationen der HIV-Protease in den Codons L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D oder I84V Abkürzungen: ENF: Enfuvirtid; TPV/r: Tipranavir in Kombination mit Ritonavir Eine bis zu Studienwoche 48 anhaltende Verminderung der HIV-1-RNA wurde hauptsächlich bei denjenigen Patienten beobachtet, die Tipranavir mit Ritonavir erhielten und gleichzeitig neu auf Enfuvirtid eingestellt wurden. Wenn Patienten Tipranavir mit Ritonavir erhielten und nicht gleichzeitig neu auf Enfuvirtid eingestellt waren, wurde eine verminderte Ansprechrate in Woche 48 beobachtet (siehe nachfolgende Tabelle).

Mittlerer Rückgang der Viruslast von Studienbeginn bis Woche 48, in Abhängigkeit vom Punktwert der Tipranavir-assoziierten Mutationen zu Studienbeginn und von der Anwendung von Enfuvirtid bei RESIST-Patienten

Neueinstellung auf ENF Keine Neueinstellung auf ENF* Anzahl TPV-assoziierter TPV/r TPV/r Mutationen** 0, 1 - 2,3 - 1,6 2 - 2,1 - 1,1 3 - 2,4 - 0,9 4 - 1,7 - 0,8 ≥ 5 - 1,9 - 0,6 Alle Patienten - 2,0 - 1,0

• Patienten ohne ENF-Behandlung und mit ENF vorbehandelte Patienten, die mit ENF weiterbehandelt wurden ** Mutationen der HIV-Protease in den Codons L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D oder I84V Abkürzungen: ENF: Enfuvirtid; TPV/r: Tipranavir in Kombination mit Ritonavir − Phänotypische Resistenz gegen Tipranavir Eine zu Studienbeginn erhöhte IC50 in phänotypischen Resistenztests korreliert mit einem verminderten virologischen Ansprechen auf Tipranavir. Isolate mit einer zu Studienbeginn um das 0 - 3fache erhöhten IC50 werden als empfindlich betrachtet; bei Isolaten mit einer 3 - 10fach erhöhten IC50 ist die Empfindlichkeit herabgesetzt; Isolate mit einer mehr als 10fach erhöhten IC50 sind resistent.

Schlussfolgerungen hinsichtlich der Relevanz bestimmter Mutationen oder Mutationsmuster sind vorläufig und können sich durch weitere erhobene Daten ändern. Es wird empfohlen, bei der Analyse von Resistenztest-Ergebnissen immer aktuelle Interpretations-Datenbanken heranzuziehen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Um eine effektive Tipranavir-Plasmakonzentration mit einem zweimal täglichen Dosierungsschema zu erreichen, ist eine zweimal tägliche Anwendung von Tipranavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir unabdingbar (siehe Abschnitt 4.2). Ritonavir bewirkt eine Hemmung des hepatischen Cytochroms P450 CYP3A, der intestinalen P-Glycoprotein(P-gp)-Effluxpumpe, und möglicherweise auch des intestinalen Cytochroms P450 CYP3A. In einer Dosisfindungsstudie mit 113 HIV-negativen gesunden männlichen und weiblichen Probanden zeigte sich, dass Ritonavir die AUC0-12h, Cmax und Cmin von Tipranavir erhöht und die Tipranavir-Clearance senkt. Die Kombination von 500 mg Tipranavir mit niedrig dosiertem Ritonavir (200 mg; zweimal täglich) war mit einem Anstieg des geometrischen Mittels des morgendlichen Steady-state-Talspiegels von Tipranavir um das 29fache verbunden, verglichen mit Tipranavir 500 mg zweimal täglich ohne Ritonavir.

Resorption

Beim Menschen ist die Resorption von Tipranavir begrenzt, wenn auch absolute Resorptionswerte nicht verfügbar sind. Tipranavir ist ein Substrat, ein schwacher Hemmstoff und anscheinend auch ein starker Aktivator des P-Glycoproteins (P-gp). Obwohl Ritonavir ein P-gp-Hemmstoff ist, deuten die bisherigen Daten darauf hin, dass Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir in der empfohlenen Dosierung im Steady-state insgesamt zu einer P-gp-Aktivierung führt. Die Plasmaspitzenkonzentration wird in Abhängigkeit von der Dosis 1 - 5 Stunden nach der Einnahme erreicht. Bei wiederholter Einnahme ist die Tipranavir-Plasmakonzentration geringer als nach den Daten zur einmaligen Einnahme zu erwarten wäre, wahrscheinlich aufgrund einer Enzyminduktion in der Leber. Der Steady-state wird bei den meisten Patienten nach einer 7-tägigen Einnahme erreicht. Für Tipranavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir verhalten sich die pharmakokinetischen Parameter im Steady-state linear.

Eine Dosierung von Aptivus Kapseln 500 mg zweimal täglich in Kombination mit 200 mg Ritonavir zweimal täglich über 2 - 4 Wochen ohne Nahrungsrestriktion führte zu einer mittleren maximalen Tipranavir-Plasmakonzentration (Cmax) von 94,8 ± 22,8 µM bei Frauen (n = 14) und 77,6 ± 16,6 µM bei Männern (n = 106). Diese Plasmaspitzenkonzentration wurde ungefähr 3 Stunden nach der Einnahme erreicht. Der mittlere Steady-state-Talspiegel vor der morgendlichen Dosis betrug 41,6 ± 24,3 µM bei Frauen und 35,6 ± 16,7 µM bei Männern. Die AUC von Tipranavir bei einem Dosierungsintervall von 12 Stunden betrug im Mittel 851 ± 309 µM*h (CL = 1,15 l/h) bei Frauen und 710 ± 207 µM*h (CL = 1,27 l/h) bei Männern. Die mittlere Halbwertszeit lag zwischen 5,5 h (Frauen) und 6,0 h (Männer).

Einfluss der Nahrung auf die Resorption bei oraler Anwendung
Nahrung erhöht die Verträglichkeit von Tipranavir mit Ritonavir. Daher sollte Aptivus in
Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir mit dem Essen eingenommen werden.

In Gegenwart von Antazida ist die Resorption von Tipranavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir vermindert (siehe Abschnitt 4.5).

Verteilung

Tipranavir wird hochgradig an Plasmaproteine gebunden (> 99,9 %). In Blutproben von gesunden Probanden und von HIV-1-positiven Personen, die Tipranavir ohne Ritonavir erhielten, wurde für beide Gruppen ein vergleichbarer Anteil von ungebundenem Tipranavir im Plasma gefunden (gesunde Probanden 0,015 ± 0,006 %; HIV-positive Personen 0,019 ± 0,076 %). Die Gesamt-Plasmakonzentration an Tipranavir in diesen Blutproben lag bei 9 - 82 µM. In diesem Konzentrationsbereich scheint der Anteil von ungebundenem Tipranavir unabhängig von der Gesamtkonzentration zu sein.

Die Verteilung von Tipranavir in der menschlichen Cerebrospinalflüssigkeit und im Sperma ist bisher nicht untersucht worden.

Biotransformation

In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen zum Metabolismus weisen darauf hin, dass als
vorherrschendes CYP-Isoenzym CYP3A4 an der Metabolisierung von Tipranavir beteiligt ist.

Die Clearance von Tipranavir sank nach der zusätzlichen Anwendung von Ritonavir. Dies könnte auf eine verminderte First-pass-clearance im Gastrointestinaltrakt und in der Leber hinweisen.

Der Umsatz von Tipranavir in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir ist minimal. In einer klinischen Studie mit 14C-Tipranavir (500 mg 14C-Tipranavir mit 200 mg Ritonavir zweimal täglich) war unverändertes Tipranavir vorherrschend und repräsentierte 3, 8 und 12 Stunden nach der Einnahme 98,4 % oder mehr der Gesamtradioaktivität im Plasma. Nur wenige Metaboliten wurden im Plasma gefunden, alle nur in Spuren (0,2 % oder weniger der Radioaktivität im Plasma). In den Faeces repräsentierte unverändertes Tipranavir den Hauptteil der fäkalen Radioaktivität (79,9 %). Das mengenmäßig größte Abbauprodukt in den Faeces war ein hydroxylierter Metabolit von Tipranavir mit 4,9 % der fäkalen Radioaktivität (3,2 % der eingenommenen Dosis). Im Urin wurde unverändertes Tipranavir nur in Spuren gefunden (0,5 % der Radioaktivität im Urin). Das mengenmäßig größte Abbauprodukt im Urin war mit 11,0 % der Radioaktivität im Urin (0,5 % der eingenommenen Dosis) ein Glucuronid-Konjugat von Tipranavir.

Elimination

14C-Tipranavir wurde an Probanden verabreicht (n = 8), die sich mit einer Dosierung von 500 mg Tipranavir mit 200 mg Ritonavir zweimal täglich im Steady-state befanden. Es zeigte sich, dass die meiste Radioaktivität (median 82,3 %) mit den Faeces ausgeschieden wurde, während nur median 4,4 % der eingesetzten Radioaktivität im Urin wiedergefunden wurde. Außerdem wurde der größte Teil der Radioaktivität (56 %) zwischen 24 und 96 Stunden nach der Verabreichung ausgeschieden. Die effektive mittlere Eliminations-Halbwertszeit von Tipranavir mit Ritonavir bei gesunden Probanden (n = 67) und HIV-infizierten erwachsenen Patienten (n = 120) lag bei etwa 4,8 bzw.

6,0 Stunden im Steady-state mit einer Dosis von 500 mg/200 mg zweimal täglich, mit einer leichten Mahlzeit eingenommen.

Besondere Bevölkerungsgruppen Obwohl die gegenwärtig vorliegenden Daten nur begrenzt sind und keine definitive Aussage erlauben, deuten sie doch darauf hin, dass sich das pharmakokinetische Profil bei älteren Menschen nicht ändert und auch zwischen verschiedenen Ethnien vergleichbar ist.

In den klinischen Studien RESIST-1 und RESIST-2 wurde der Plasma-Talspiegel von Tipranavir im Steady-state 10 - 14 Stunden nach der Einnahme gemessen. Bei Frauen wurden generell höhere Tipranavir-Konzentrationen gemessen als bei Männern. Nach 4-wöchiger Anwendung von Aptivus 500 mg mit 200 mg Ritonavir (zweimal täglich) betrug der mediane Plasma-Talspiegel von Tipranavir 43,9 µM bei Frauen und 31,1 µM bei Männern. Dieser Unterschied in den Plasmakonzentrationen erfordert jedoch keine Dosisanpassung.

Nierenfunktionsstörung Die Pharmakokinetik von Tipranavir wurde nicht bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung untersucht. Da jedoch die renale Clearance von Tipranavir unbedeutend ist, ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung eine Verringerung der Gesamt-Clearance nicht zu erwarten.

Leberfunktionsstörung
In einer klinischen Studie wurden 9 Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung
(Child-Pugh-Klasse A) mit 9 Kontrollpersonen verglichen. Nach einmaliger und mehrfacher
Einnahme von Tipranavir und Ritonavir war die Plasmakonzentration bei Patienten mit einer

Leberfunktionsstörung erhöht, lag jedoch immer noch im Bereich, der in klinischen Studien gefunden wurde. Für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig, jedoch sollten die Patienten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Der Einfluss einer mittelgradigen (Child-Pugh-Klasse B) oder schweren Leberfunktionsstörung
(Child-Pugh-Klasse C) auf die Pharmakokinetik von Tipranavir und Ritonavir nach mehrfacher
Einnahme ist bisher nicht untersucht worden. Tipranavir ist bei mittelgradiger und schwerer
Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Tierexperimentelle Studien zur Toxikologie wurden mit Tipranavir allein an Mäusen, Ratten und Hunden sowie mit Tipranavir in Kombination mit Ritonavir (im Verhältnis 3,75:1 w/w) an Ratten und Hunden durchgeführt. Studien zur Anwendung von Tipranavir in Kombination mit Ritonavir ergaben keine zusätzlichen toxischen Effekte im Vergleich zu toxikologischen Studien mit Tipranavir allein.

Die vorherrschenden Auswirkungen einer wiederholten Verabreichung von Tipranavir betrafen bei allen toxikologisch getesteten Spezies den Gastrointestinaltrakt (Erbrechen, weicher Stuhl, Diarrhoe) und die Leber (Hypertrophie). Die Auswirkungen waren bei Behandlungsabbruch reversibel. Weitere Veränderungen umfassten Blutungen bei Ratten nach hoher Dosierung (spezifisch für Nagetiere). Die an Ratten beobachteten Blutungen waren mit verlängerter Prothrombin-Zeit (PT), aktivierter partieller Thromboplastin-Zeit (APTT) sowie Verringerung einiger Vitamin-K-abhängiger Faktoren assoziiert. Bei Ratten verursachte die gemeinsame Verabreichung von Tipranavir und Vitamin E in Form von TPGS (d-Alpha-Tocopherol Polyethylenglykol-1 000-Succinat) bei Mengen von mehr als 2 322 I.E./m2 einen signifikanten Anstieg der Auswirkungen auf Gerinnungsparameter, Blutungen und Todesfälle. Bei Hunden wurden in präklinischen Studien mit Tipranavir allein keine Auswirkungen auf Gerinnungsparameter gefunden. Die gemeinsame Verabreichung von Tipranavir und Vitamin E wurde bei Hunden nicht untersucht.

Die Mehrzahl der Effekte in den Toxizitätsstudien mit Mehrfachgabe trat bei einem systemischen Expositionsniveau auf, das äquivalent dem oder sogar niedriger als der Humanexpositionsbereich in der empfohlenen Dosierung war.

Anhand von in-vitro-Studien wurde gezeigt, dass Tipranavir die Aggregation humaner Thrombozyten (siehe Abschnitt 4.4) und die Thromboxan-A2-Bindung in Konzentrationen hemmt, wie sie bei Patienten unter einer Aptivus mit Ritonavir-Behandlung gemessen wurden. Die klinischen Auswirkungen dieser Befunde sind nicht bekannt.

In einer Untersuchung an Ratten mit Tipranavir in einem systemischen Expositionsbereich (AUC), der dem Humanexpositionsbereich in der empfohlenen klinischen Dosierung äquivalent ist, ergab sich kein Einfluss auf das Paarungsverhalten und die Fertilität. Bei den Muttertieren hatte Tipranavir auf einem systemischen Expositionsniveau, das äquivalent dem oder niedriger als der Humanexpositionsbereich in der empfohlenen klinischen Dosierung war, keinen teratogenen Effekt. Bei Ratten wurde bei einer Tipranavir-Exposition, die dem 0,8fachen der Humanexposition in der klinischen Dosierung entspricht, eine fetale Toxizität (verminderte sternale Knochenbildung und verringertes Körpergewicht) festgestellt. In Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten traten in maternaltoxischer Dosierung mit dem annähernd 0,8fachen der Humanexposition bei den Nachkommen Wachstumshemmungen auf.

Studien zur Karzinogenität von Tipranavir an Mäusen und Ratten ergaben ein für diese Tierarten
spezifisches tumorigenes Potenzial, das jedoch als klinisch nicht relevant angesehen wird.

Verschiedene in-vitro- und in-vivo-Untersuchungsreihen erbrachten keine Hinweise auf eine
Genotoxizität von Tipranavir.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt
Macrogolglycerolricinoleat
Ethanol
Mono- und Diglyceride der Octan-/Decansäure
Propylenglycol
gereinigtes Wasser
Trometamol
Propylgallat

Kapselhülle
Gelatine
rotes Eisenoxid (E172)
Propylenglycol
gereinigtes Wasser
„Sorbitol spezial - Glycerol Mischung“ (d-Sorbitol, 1,4-Sorbitan, Mannitol und Glycerol)
Titandioxid (E171)

Schwarze Drucktinte
Propylenglycol
schwarzes Eisenoxid (E172)
Polyvinylacetat-Phthalat
Macrogol
Ammoniumhydroxid

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Verwendbarkeit nach Anbruch: 60 Tage nach dem ersten Öffnen der Flasche (nicht über 25 °C
lagern). Es wird empfohlen, dass der Patient das Datum des Anbruchs der Flasche auf das Etikett
und/oder auf den Umkarton schreibt.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit einem zweilagigen kindergesicherten Deckel (äußere Schicht und innere Schicht aus Polypropylen, Füllstück aus Zellstoffkarton/Aluminium). Jede Flasche enthält 120 Weichkapseln.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/05/315/001

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 25. Oktober 2005

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. Juni 2015

10. STAND DER INFORMATION

Name und Anschrift des (der) Hersteller(s), der (die) für die Chargenfreigabe verantwortlich ist (sind)

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland

Boehringer Ingelheim France
100-104 avenue de France
75013 Paris
Frankreich

In der Druckversion der Packungsbeilage des Arzneimittels müssen Name und Anschrift des
Herstellers, der für die Freigabe der betreffenden Charge verantwortlich ist, angegeben werden.

Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2).

Die Anforderungen an die Einreichung von PSURs für dieses Arzneimittel sind in der nach Artikel 107 c Absatz 7 der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen und im europäischen Internetportal für Arzneimittel veröffentlichten Liste der in der Union festgelegten Stichtage (EURD-Liste) – und allen künftigen Aktualisierungen – festgelegt.

D. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS

• Risikomanagement-Plan (RMP)

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen (MAH) führt die notwendigen, im vereinbarten RMP beschriebenen und in Modul 1.8.2 der Zulassung dargelegten Pharmakovigilanzaktivitäten und Maßnahmen sowie alle künftigen vereinbarten Aktualisierungen des RMP durch.

Ein aktualisierter RMP ist einzureichen:

• nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur;
• jedes Mal, wenn das Risikomanagement-System geändert wird, insbesondere infolge neuer eingegangener Informationen, die zu einer wesentlichen Änderung des Nutzen-Risiko-
  Verhältnisses führen können oder infolge des Erreichens eines wichtigen Meilensteins (in
  Bezug auf Pharmakovigilanz oder Risikominimierung).

ANHANG III

ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE A. ETIKETTIERUNG ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

FALTSCHACHTEL/ÄUSSERE UMHÜLLUNG

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Aptivus 250 mg Weichkapseln
Tipranavir

2. WIRKSTOFF

Jede Weichkapsel enthält 250 mg Tipranavir.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält Macrogolglycerolricinoleat, Sorbitol und Ethanol (für weitere Informationen Packungsbeilage beachten).

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

120 Weichkapseln

5. HINWEISE ZUR UND ART DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Im Kühlschrank lagern.

Verwendbarkeit nach Anbruch: 60 Tage (nicht über 25 °C) nach dem ersten Öffnen der Flasche.

Datum des ersten Öffnens der Flasche:

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland

12. ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/05/315/001

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Aptivus 250 mg

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

ANGABEN AUF DEM BEHÄLTNIS

FLASCHE/BEHÄLTNIS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Aptivus 250 mg Weichkapseln
Tipranavir

2. WIRKSTOFF

Jede Weichkapsel enthält 250 mg Tipranavir.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält Macrogolglycerolricinoleat, Sorbitol und Ethanol (für weitere Informationen Packungsbeilage beachten).

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

120 Weichkapseln

5. HINWEISE ZUR UND ART DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Im Kühlschrank lagern.

Verwendbarkeit nach Anbruch: 60 Tage (nicht über 25 °C) nach dem ersten Öffnen der Flasche.

Datum des ersten Öffnens der Flasche:

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland

12. ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/05/315/001

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT B. PACKUNGSBEILAGE Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Aptivus 250 mg Weichkapseln

Tipranavir

• Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
• Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
• Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.
• Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Aptivus und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Aptivus beachten?
3. Wie ist Aptivus einzunehmen?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist Aptivus aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Wenn Aptivus Ihrem Kind verschrieben worden ist, beziehen sich alle Informationen in dieser Gebrauchsinformation auf Ihr Kind.

1. Was ist Aptivus und wofür wird es angewendet?

Aptivus enthält den Wirkstoff Tipranavir. Es gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die Protease-Hemmer genannt werden, und wird zur Behandlung der Infektion mit dem Humanen Immunschwäche-Virus (HIV) angewendet. Es hemmt ein Enzym, genannt Protease, welches zur Vermehrung von HIV dient. Wenn das Enzym gehemmt wird, kann sich das Virus nicht normal vermehren und die Infektion ist verlangsamt. Sie müssen Aptivus zusammen mit folgenden Arzneimitteln einnehmen:

• niedrig dosiertes Ritonavir (damit ein ausreichend hoher Aptivus-Spiegel im Blut erreicht wird) • andere Arzneimittel gegen HIV. Ihr Arzt wird mit Ihnen entscheiden, welche anderen Arzneimittel Sie nehmen sollen. Dies hängt unter anderem davon ab,
• welche anderen Arzneimittel gegen HIV Sie bereits genommen haben
• gegen welche Arzneimittel Ihr HI-Virus resistent ist. Resistent bedeutet, dass die Arzneimittel nicht so gut oder gar nicht gegen HIV wirken.

Aptivus wird speziell gegen HI-Viren angewendet, die gegen die meisten anderen Protease-Hemmer resistent sind. Vor Behandlungsbeginn hat Ihr Arzt bei Ihnen eine Blutprobe genommen, um die Resistenz Ihres HI-Virus zu testen. Die Tests haben bestätigt, dass das HIV in Ihrem Blut gegen die meisten anderen Protease-Hemmer resistent ist. Daher ist eine Behandlung mit Aptivus für Sie geeignet. Sie dürfen Aptivus nicht einnehmen, wenn Sie noch nie eine antiretrovirale Therapie erhalten haben oder wenn eine Behandlung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln möglich ist.

Aptivus Weichkapseln werden angewendet bei

• Jugendlichen, die 12 Jahre oder älter sind und eine Körperoberfläche von ≥ 1,3 m² oder ein Gewicht von ≥ 36 kg haben
• Erwachsenen

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Aptivus beachten?

Sie müssen Aptivus zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir und anderen antiretroviralen Arzneimitteln einnehmen. Es ist wichtig, dass Sie auch über diese Arzneimittel Bescheid wissen. Lesen Sie deshalb bitte auch die Packungsbeilagen für Ritonavir und für Ihre anderen antiretroviralen Arzneimittel sorgfältig. Wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie weitere Fragen zu Ritonavir oder zu den anderen Ihnen verschriebenen Arzneimitteln haben.

Aptivus darf nicht eingenommen werden,

• wenn Sie allergisch gegen Tipranavir oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind
• wenn Sie eine mittelgradige bis schwere Leberfunktionsstörung haben. Ihr Arzt wird eine Blutprobe nehmen, um zu prüfen wie gut Ihre Leber arbeitet (Leberfunktionstest). Abhängig von Ihrer Leberfunktion müssen Sie möglicherweise den Behandlungsbeginn verschieben oder die Behandlung mit Aptivus beenden
• wenn Sie gegenwärtig Arzneimittel mit folgenden Wirkstoffen einnehmen:
• Rifampicin (zur Behandlung von Tuberkulose)
• Cisaprid (zur Behandlung von Magenproblemen)
• Pimozid oder Sertindol (zur Behandlung von Schizophrenie)
• Quetiapin (zur Behandlung von Schizophrenie, bipolarer Störung [manisch-depressiver Krankheit] und depressiven Episoden)
• Lurasidon (zur Behandlung von Schizophrenie)
• Triazolam oder Midazolam zum Einnehmen (zur Behandlung von Angst- oder Schlafstörungen)
• Mutterkorn-artige Mittel (zur Behandlung von Kopfschmerzen)
• Astemizol oder Terfenadin (zur Behandlung von Allergien und Heuschnupfen)
• Simvastatin oder Lovastatin (zur Senkung des Cholesterinspiegels im Blut)
• Amiodaron, Bepridil, Flecainid, Propafenon oder Chinidin (zur Behandlung von Störungen der Herzfunktion)
• Metoprolol (zur Behandlung einer Herzleistungsschwäche)
• Alfuzosin oder Sildenafil (zur Behandlung einer seltenen Blutgefäßerkrankung, die durch einen erhöhten Blutdruck in den Lungenarterien gekennzeichnet ist)
• Colchicin (zur Behandlung von Gichtanfällen bei Patienten mit Nieren- oder Lebererkrankung).

Nehmen Sie keine Mittel ein, die Johanniskraut enthalten (ein pflanzliches Mittel gegen
Depressionen), weil dies die Wirksamkeit von Aptivus beeinträchtigen kann.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Aptivus einnehmen.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie an einer der folgenden Erkrankungen leiden:

• Hämophilie A oder B
• Diabetes mellitus
• Lebererkrankungen Wenn Sie
• erhöhte Leberwerte
• Hepatitis B oder C haben, besteht allgemein ein erhöhtes Risiko für schwere und möglicherweise tödliche Leberschäden bei einer Behandlung mit Aptivus. Bevor und während Sie mit Aptivus behandelt werden, wird Ihr Arzt Ihre Leberfunktion mit Hilfe von Blutuntersuchungen überwachen. Wenn Sie an einer Lebererkrankung oder Hepatitis leiden, wird Ihr Arzt entscheiden, ob zusätzliche Untersuchungen notwendig sind. Bitte verständigen Sie so schnell wie möglich Ihren Arzt, falls Sie Anzeichen oder Symptome einer Hepatitis feststellen, wie:
• Fieber
• allgemeines Unwohlsein
• Übelkeit (Magenverstimmung)
• Erbrechen
• Bauchschmerzen
• Erschöpfung
• Gelbsucht (Gelbfärbung der Haut oder der Augäpfel).

Hautausschlag:

Leichter bis mäßiger Hautausschlag, z. B.

• Nesselsucht
• Ausschlag mit flachen oder erhabenen kleinen roten Flecken
• Sonnenallergie ist bei ungefähr 1 von 10 Patienten aufgetreten, die Aptivus eingenommen haben. Einige Patienten mit Hautausschlag litten außerdem an
• Gelenkschmerzen oder Gelenksteifigkeit
• Engegefühl im Rachen
• Juckreiz am ganzen Körper.

Bei einigen Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion (AIDS) und bereits früher aufgetretenen Begleitinfektionen können kurz nach Beginn der antiretroviralen Behandlung Anzeichen und Symptome einer Entzündung von zurückliegenden Infektionen auftreten. Es wird angenommen, dass diese Symptome auf eine Verbesserung der körpereigenen Immunantwort zurückzuführen sind, die es dem Körper ermöglicht Infektionen zu bekämpfen, die möglicherweise ohne erkennbare Symptome vorhanden waren. Wenn Sie irgendwelche Anzeichen einer Infektion bemerken (z. B. Fieber oder vergrößerte Lymphknoten), informieren Sie bitte unverzüglich Ihren Arzt.

Zusätzlich zu Begleitinfektionen können nach Beginn der Einnahme von Arzneimitteln zur Behandlung Ihrer HIV-Infektion auch Autoimmunerkrankungen (dabei greift das Immunsystem gesundes Körpergewebe an) auftreten. Autoimmunerkrankungen können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten. Sollten Sie irgendwelche Anzeichen einer Infektion oder andere Symptome, wie z. B. Muskelschwäche, eine Schwäche, die in den Händen und Füßen beginnt und sich in Richtung Rumpf fortsetzt, Herzklopfen, Zittern oder Hyperaktivität bemerken, informieren Sie bitte unverzüglich Ihren Arzt, um sich entsprechend behandeln zu lassen.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie ohnmächtig werden oder abnorme Herzschläge wahrnehmen. Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir kann Änderungen Ihres Herzrhythmus sowie der elektrischen Aktivität Ihres Herzens verursachen. Diese Änderungen können mit einem EKG (Elektrokardiogramm) nachgewiesen werden.

Knochenerkrankungen: Bei einigen Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationsbehandlung erhalten, kann sich eine als Osteonekrose (Absterben von Knochengewebe infolge unzureichender Blutversorgung des Knochens) bezeichnete Knochenerkrankung entwickeln. Zu den vielen Risikofaktoren für die Entwicklung dieser Erkrankung können unter anderem die Dauer der antiretroviralen Kombinationsbehandlung, die Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, eine starke Unterdrückung des Immunsystems oder ein höherer Body-Mass-Index (Maßzahl zur Beurteilung des Körpergewichts im Verhältnis zur Körpergröße) gehören. Anzeichen einer Osteonekrose sind Gelenksteife, -beschwerden und -schmerzen (insbesondere in Hüfte, Knie und Schulter) sowie Schwierigkeiten bei Bewegungen. Falls Sie eines dieser Anzeichen bei sich bemerken, informieren Sie bitte Ihren Arzt.

Kinder

Aptivus Weichkapseln sollten nicht bei Kindern unter 12 Jahren angewendet werden.

Ältere Patienten

Wenn Sie älter als 65 Jahre sind, wird Ihr Arzt vorsichtig sein, wenn er Ihnen Aptivus Weichkapseln verschreibt, und Ihre Therapie engmaschig überwachen. Tipranavir wurde bislang von einer begrenzten Anzahl Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter eingenommen.

Einnahme von Aptivus zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Dies ist sehr wichtig, wenn Sie andere Arzneimittel zusammen mit Aptivus und Ritonavir einnehmen, weil sich die Wirkung der Arzneimittel verstärken oder abschwächen kann. Diese sogenannten Wechselwirkungen können zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen oder die angemessene Behandlung anderer Gesundheitsbeschwerden verhindern.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln gegen HIV:

• Etravirin gehört zu einer Klasse von Arzneimitteln gegen HIV, die als nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTI) bezeichnet werden. Die gleichzeitige Einnahme von Aptivus und Etravirin wird nicht empfohlen.
• Abacavir und Zidovudin: Diese Wirkstoffe gehören zu einer Gruppe von Arzneimitteln gegen HIV namens nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTI). Ihr Arzt wird Ihnen Abacavir oder Zidovudin nur verschreiben, wenn Sie keine anderen NRTI nehmen können.
• Didanosin: Didanosin magensaftresistente Tabletten müssen Sie in einem Abstand von mindestens 2 Stunden vor oder nach Aptivus einnehmen.
• Emtricitabin: Wenn Sie Emtricitabin einnehmen, sollte Ihre Nierenfunktion vor dem Behandlungsbeginn mit Aptivus überprüft werden.
• Rilpivirin: Wenn Sie Rilpivirin einnehmen, wird Ihr Arzt Sie besonders sorgfältig beobachten.
• Protease-Hemmer: Die Einnahme von Aptivus kann einen starken Abfall des Blutspiegels anderer HIV-Protease-Hemmer zur Folge haben. Dies gilt z. B. für die Protease-Hemmer Amprenavir, Atazanavir, Lopinavir und Saquinavir.

Die gleichzeitige Einnahme von Aptivus und Atazanavir kann den Blutspiegel von Aptivus und Ritonavir stark erhöhen.

Ihr Arzt wird sorgfältig abwägen, ob Sie mit Aptivus in Kombination mit Protease-Hemmern behandelt werden können.

Andere Arzneimittel, mit denen Aptivus in Wechselwirkung treten kann:

• Verhütungsmittel zum Einnehmen/Hormonersatztherapie: Wenn Sie zur Schwangerschaftsverhütung die „Pille“ einnehmen, sollten Sie eine zusätzliche oder eine andere Verhütungsmethode (z. B. Barrieremethoden wie Kondome) anwenden. Im Allgemeinen wird nicht empfohlen, Aptivus in Kombination mit Ritonavir zusammen mit Verhütungsmitteln zum Einnehmen oder mit einer Hormonersatztherapie anzuwenden. Bitte fragen Sie Ihren Arzt um Rat, wenn Sie weiterhin Verhütungsmittel zum Einnehmen oder eine Hormonersatztherapie erhalten möchten. Bei Verhütungsmitteln zum Einnehmen oder einer Hormonersatztherapie und gleichzeitiger Behandlung mit Aptivus besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Hautausschlag. Ein solcher Hautausschlag ist normalerweise leicht bis mäßig. Sprechen Sie dennoch mit Ihrem Arzt, weil eventuell Aptivus oder das Verhütungsmittel zum Einnehmen oder die Hormonersatztherapie vorübergehend abgesetzt werden müssen.
• Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin (zur Behandlung von Epilepsie): Diese Wirkstoffe können die Wirksamkeit von Aptivus vermindern.
• Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil (Wirkstoffe gegen Erektionsstörungen): Die Wirkung von Sildenafil und Vardenafil wird wahrscheinlich verstärkt, wenn Sie sie zusammen mit Aptivus einnehmen. Tadalafil darf Ihnen erst verschrieben werden, wenn Sie Aptivus mindestens 7 Tage lang eingenommen haben.
• Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol (Protonenpumpen-Hemmer zur Verminderung der Magensäureproduktion)
• Metronidazol (gegen Infektionen)
• Disulfiram (zur Behandlung einer Alkoholabhängigkeit)
• Buprenorphin/Naloxon (Arzneimittel zur Behandlung von starken Schmerzen)
• Cyclosporin, Tacrolimus, Sirolimus (zur Vermeidung von Organabstoßung [um das Immunsystem zu unterdrücken])
• Warfarin (zur Behandlung und Vorbeugung von Blutgerinnseln [Thrombosen])
• Digoxin (zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen und Herzversagen)
• Arzneimittel zur Behandlung von Pilzerkrankungen einschließlich Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol oder Voriconazol Die folgenden Arzneimittel werden nicht empfohlen:
• Fluticason (gegen Asthma)
• Atorvastatin (zur Cholesterinsenkung)
• Salmeterol (zur langfristigen Behandlung von Asthma oder zur Vorbeugung von Krämpfen der Bronchialmuskulatur bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung [COPD])
• Bosentan (zur Behandlung von arteriellem Lungenhochdruck)
• Halofantrin oder Lumefantrin (zur Behandlung von Malaria)
• Tolterodin (zur Behandlung einer überaktiven Blase mit Anzeichen von ständigen Blasenentleerungen, Harndrang oder Dranginkontinenz [nicht beherrschbarem Harndrang])
• Cobicistat und cobicistathaltige Präparate (zur Verstärkung der Wirksamkeit von HIV-Arzneimitteln).

Aptivus kann die Wirksamkeit weiterer Arzneimittel beeinträchtigen, z. B.:

• Methadon, Meperidin (Pethidin) zur Heroinsubstitution.

Möglicherweise muss Ihr Arzt die Dosierung anderer Arzneimittel, die Sie zusammen mit Aptivus einnehmen, erhöhen oder verringern. Dazu gehören unter anderem:

• Rifabutin und Clarithromycin (Antibiotika)
• Theophyllin (gegen Asthma)
• Desipramin, Trazodon und Bupropion (gegen Depressionen; Bupropion auch zur Raucherentwöhnung)
• Midazolam (als Injektion verabreicht): Midazolam ist ein Beruhigungsmittel gegen Angststörungen und Schlafstörungen
• Rosuvastatin oder Pravastatin (zur Senkung des Cholesterinspiegels im Blut)
• Colchicin (zur Behandlung von Gichtanfällen bei Patienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion)
• Raltegravir (zur Behandlung von HIV-Infektionen)
• Dolutegravir (zur Behandlung von HIV-Infektionen)

Wenn Sie Aluminium- und Magnesium-haltige Antazida (zur Behandlung von Verdauungsstörungen/Refluxkrankheit [d.h. Rückfluss von saurem Mageninhalt in die Speiseröhre]) einnehmen, sollte zwischen der Einnahme von Aptivus und den Antazida ein Zeitintervall von zumindest 2 Stunden liegen.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie blutverdünnende Arzneimittel oder Vitamin E einnehmen. Unter diesen Umständen wird Ihr Arzt gegebenenfalls besondere Vorsichtsmaßnahmen in Erwägung ziehen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit

Wenn Sie schwanger sind oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat. Über die Sicherheit einer Anwendung von Aptivus in der Schwangerschaft ist nichts bekannt.

Bei HIV-positiven Frauen wird das Stillen nicht empfohlen, da eine HIV-Infektion über die
Muttermilch auf das Kind übertragen werden kann.

Wenn Sie stillen oder beabsichtigen zu stillen, sollten Sie dies so schnell wie möglich mit Ihrem Arzt besprechen. Siehe auch Abschnitt 2, unter „Verhütungsmittel zum Einnehmen/Hormonersatztherapie“.

Aptivus enthält sehr geringe Mengen Alkohol (siehe „Aptivus Kapseln enthalten Ethanol“).

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Einige Nebenwirkungen von Aptivus können Ihre Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen (z. B. Benommenheit, Schläfrigkeit). In diesem Fall dürfen Sie nicht fahren oder Maschinen bedienen.

Aptivus Kapseln enthalten Ethanol, Macrogolglycerolricinoleat und Sorbitol (E420)

Aptivus enthält 100 mg Alkohol (Ethanol) pro Kapsel. Die Menge in 250 mg dieses Arzneimittels (d. h. in einer Kapsel) entspricht weniger als 3 ml Bier oder als 1 ml Wein. Die geringe Alkoholmenge in diesem Arzneimittel hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen.

Aptivus enthält außerdem Macrogolglycerolricinoleat, das Magenbeschwerden und Durchfall
verursachen kann.

Dieses Arzneimittel enthält 12,6 mg Sorbitol pro Kapsel.

3. Wie ist Aptivus einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind. Sie müssen Aptivus zusammen mit Ritonavir einnehmen.

Die empfohlene Dosis für Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren mit einer Körperoberfläche von ≥ 1,3 m² oder einem Gewicht von ≥ 36 kg beträgt:

• 500 mg (2 Kapseln mit je 250 mg) Aptivus, zusammen mit
• 200 mg (2 Kapseln mit je 100 mg) Ritonavir, zweimal täglich mit dem Essen.

Zum Einnehmen.

Aptivus Kapseln sollen mit dem Essen eingenommen und im Ganzen geschluckt werden. Sie dürfen nicht geöffnet oder zerkaut werden.

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer zusammen mit weiteren antiretroviralen Arzneimitteln. Für diese Arzneimittel sind die Angaben in den jeweiligen Packungsbeilagen zu beachten.

Aptivus soll so lange eingenommen werden wie vom Arzt angeordnet.

Wenn Sie eine größere Menge von Aptivus eingenommen haben, als Sie sollten

Setzen Sie sich so schnell wie möglich mit Ihrem Arzt in Verbindung, wenn Sie mehr als die
verschriebene Menge an Aptivus eingenommen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Aptivus vergessen haben

Wenn Sie die Einnahme Ihrer Aptivus-Dosis vergessen haben und der reguläre Zeitpunkt für die tägliche Einnahme von Aptivus oder Ritonavir bereits um mehr als 5 Stunden überschritten ist, warten Sie bis zum nächsten regulären Einnahmezeitpunkt und nehmen Sie dann die nächste Dosis von Aptivus und Ritonavir ein. Wenn der reguläre Zeitpunkt für die tägliche Einnahme von Aptivus und/oder Ritonavir um weniger als 5 Stunden überschritten ist, nehmen Sie die vergessene Dosis sofort nachträglich ein. Nehmen Sie dann zum nächsten regulären Einnahmezeitpunkt die nächste Dosis von Aptivus und Ritonavir ein.

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Aptivus abbrechen

Es hat sich gezeigt, dass die Einnahme aller Arzneimittel zu den empfohlenen Zeitpunkten:

• die Wirksamkeit Ihrer antiretroviralen Kombinationsbehandlung sehr stark erhöht
• das Risiko vermindert, dass Ihr HI-Virus gegen die antiretroviralen Mittel resistent wird.

Daher ist es wichtig, dass Sie Aptivus streng nach Vorschrift einnehmen wie oben beschrieben.

Brechen Sie die Behandlung mit Aptivus nicht ab, solange Ihr Arzt dies nicht ausdrücklich anordnet.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Während einer HIV-Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutfett- und Blutzuckerwerte auftreten. Dies hängt teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammen; bei den Blutfetten manchmal mit den HIV-Arzneimitteln selbst. Ihr Arzt wird Sie auf diese Veränderungen hin untersuchen.

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen. Es kann jedoch schwierig sein, durch Aptivus verursachte Nebenwirkungen von den Nebenwirkungen anderer Arzneimittel, die Sie ebenfalls einnehmen, und von den Komplikationen der HIV-Infektion zu unterscheiden. Daher ist es sehr wichtig, dass Sie Ihren Arzt über jede Änderung Ihres Gesundheitszustandes informieren.

Schwerwiegende Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Aptivus

• Störungen der Leberfunktion
• Hepatitis und Fettleber
• Leberversagen, auch mit tödlichem Verlauf
• erhöhte Bilirubin-Blutwerte (ein Abbauprodukt von Hämoglobin) Bitte informieren Sie Ihren Arzt, wenn bei Ihnen eine der folgenden Beschwerden auftritt, die Anzeichen einer Leberfunktionsstörung sein können:
• Appetitlosigkeit
• Übelkeit (Magenverstimmung)
• Erbrechen und/oder Gelbsucht
• Blutungen *Blutungen im Gehirn, die zu einer dauerhaften Behinderung oder zum Tod führen können, traten bei einigen Patienten auf, die in klinischen Studien mit Aptivus behandelt wurden. Bei der Mehrzahl der Patienten hatte dies möglicherweise andere Ursachen. So lagen bei diesen Patienten z. B. andere medizinische Umstände vor, oder sie erhielten andere Arzneimittel, die die Blutungen verursacht haben könnten.

Weitere mögliche Nebenwirkungen

Sehr häufig: können mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen

• Durchfall
• Übelkeit (Magenverstimmung)

Häufig: können bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen

• Erbrechen
• Bauchschmerzen
• Blähungen
• Müdigkeit
• Kopfschmerzen
• leichter Hautausschlag, z. B. mit Nesselsucht oder mit flachen oder erhabenen kleinen roten Flecken
• erhöhte Blutfettwerte
• Verdauungsstörung Gelegentlich: können bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen
• verringerte Anzahl der roten und weißen Blutkörperchen
• verringerte Anzahl der Blutplättchen
• allergische Reaktionen
• verminderter Appetit
• Diabetes mellitus
• erhöhte Blutzuckerwerte
• erhöhte Cholesterinwerte im Blut
• Schlaflosigkeit und andere Schlafstörungen
• Schläfrigkeit
• Schwindel
• Taubheit und/oder Kribbeln und/oder Schmerzen in den Füßen oder Händen
• Atembeschwerden
• Sodbrennen
• Bauchspeicheldrüsenentzündung
• Hautentzündung
• Juckreiz
• Muskelkrämpfe
• Muskelschmerzen
• Nierenfunktionsstörungen
• grippeähnliche Symptome (Krankheitsgefühl)
• Fieber
• Gewichtsverlust
• erhöhte Blutwerte des Bauchspeicheldrüsen-Enzyms Amylase
• gesteigerte Aktivität der Leberenzyme
• Hepatitis mit Schädigung der Leberzellen durch den Einfluss eines Toxins Selten: können bis zu 1 von 1 000 Behandelten betreffen
• Leberversagen (auch mit tödlichem Verlauf)
• Hepatitis
• Fettleber
• erhöhte Bilirubin-Blutwerte (ein Abbauprodukt von Hämoglobin)
• Wasserverlust (Dehydrierung)
• Schmalerwerden im Gesicht
• Blutungen im Gehirn* (siehe oben)
• erhöhte Blutwerte des Bauchspeicheldrüsen-Enzyms Lipase

Weitere Angaben zu möglichen Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer antiretroviralen Kombinationsbehandlung

• Blutungen Vermehrte Blutungen. Wenn Sie an Hämophilie A oder B leiden, könnte es bei Ihnen vermehrt zu Blutungen in der Haut oder in den Gelenken kommen. Wenn dies bei Ihnen auftreten sollte, so suchen Sie unverzüglich Ihren Arzt auf.

Störungen an der Muskulatur
Es gibt Berichte über Muskelschmerzen, Empfindlichkeit der Muskeln oder Muskelschwäche,
insbesondere wenn Aptivus oder andere Protease-Hemmer zusammen mit Nukleosidanaloga
eingenommen wurden. In seltenen Fällen waren diese Muskelerkrankungen schwerwiegend und
führten auch zum Zerfall von Muskelzellen (Rhabdomyolyse).

Zusätzliche Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen

Die häufigsten Nebenwirkungen waren im Allgemeinen denen bei Erwachsenen vergleichbar.

Erbrechen, Hautausschlag und Fieber wurden bei Kindern häufiger beobachtet als bei Erwachsenen.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Aptivus aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf der Flasche nach „verwendbar bis“ angegebenen
Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des
angegebenen Monats.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Nach dem Öffnen der Flasche muss der Inhalt innerhalb von 60 Tagen verbraucht werden (während dieser Zeit nicht über 25 °C lagern). Sie sollten das Datum, an dem Sie die Flasche geöffnet haben, auf das Etikett und/oder auf den Umkarton schreiben.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Aptivus enthält

• Der Wirkstoff ist: Tipranavir. Jede Kapsel enthält 250 mg Tipranavir.
• Die sonstigen Bestandteile sind: Macrogolglycerolricinoleat, Ethanol (Alkohol), Mono- und Diglyceride der Octan-/Decansäure, Propylenglycol, gereinigtes Wasser, Trometamol und Propylgallat. Die Kapselhülle enthält Gelatine, rotes Eisenoxid, Propylenglycol, gereinigtes Wasser, „Sorbitol spezial - Glycerol Mischung“ (d-Sorbitol, 1,4-Sorbitan, Mannitol und
  Glycerol) und Titandioxid. Die schwarze Drucktinte enthält Propylenglycol, schwarzes Eisenoxid, Polyvinylacetat-Phthalat, Macrogol und Ammoniumhydroxid.

Wie Aptivus aussieht und Inhalt der Packung

Aptivus Kapseln sind pinkfarbene, längliche Weichgelatinekapseln mit einem schwarzen Aufdruck „TPV 250“. Jede Aptivus Kapsel enthält 250 mg des Wirkstoffes Tipranavir. Aptivus ist in Flaschen mit 120 Kapseln erhältlich.

Pharmazeutischer Unternehmer

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland

Hersteller

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland
oder

Boehringer Ingelheim France
100-104 avenue de France
75013 Paris
Frankreich
Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung:

Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Latvija

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Latvijas filiāle
Tel: +371 67 240 011

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im {MM.JJJJ}.

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.