Xofluza – Beipackzettel (Fach- und Gebrauchsinformation)

ANHANG I

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Xofluza 20 mg Filmtabletten
Xofluza 40 mg Filmtabletten
Xofluza 80 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Xofluza 20 mg

Jede Tablette enthält 20 mg Baloxavir marboxil.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Tablette enthält 77,9 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Xofluza 40 mg

Jede Tablette enthält 40 mg Baloxavir marboxil.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Tablette enthält 155,8 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Xofluza 80 mg

Jede Tablette enthält 80 mg Baloxavir marboxil.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Tablette enthält 311,6 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Xofluza 20 mg

Tablette
Weiße bis hellgelbe längliche Filmtabletten mit einer Länge von ca. 8,6 mm und der Prägung
„ 772“ auf einer Seite und „20“ auf der anderen Seite.

Xofluza 40 mg

Tablette
Weiße bis hellgelbe längliche Filmtabletten mit einer Länge von ca. 11,1 mm und der Prägung
„BXM 40“ auf einer Seite.

Xofluza 80 mg

Tablette
Weiße bis hellgelbe längliche Filmtabletten mit einer Länge von ca. 16,1 mm und der Prägung
„BXM 80“ auf einer Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung der Influenza

Xofluza wird bei Patienten im Alter von 3 Wochen und älter zur Behandlung einer unkomplizierten Influenza angewendet.

Postexpositions-Prophylaxe der Influenza

Xofluza wird zur Postexpositions-Prophylaxe einer Influenza bei Personen im Alter von 3 Wochen und älter angewendet.

Xofluza sollte in Übereinstimmung mit offiziellen Empfehlungen angewendet werden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Behandlung der Influenza Eine Einmaldosis Baloxavir marboxil ist baldmöglichst innerhalb von 48 Stunden nach Einsetzen der Symptome einzunehmen.

Postexpositions-Prophylaxe der Influenza Eine Einmaldosis Baloxavir marboxil ist nach engem Kontakt mit einer Person mit bestätigter oder vermuteter Influenza baldmöglichst innerhalb von 48 Stunden einzunehmen (siehe Abschnitt 5.1).

Erwachsene, Jugendliche, Kinder und Kleinkinder (≥ 3 Wochen)

Die empfohlene orale Einzeldosis Baloxavir marboxil wird anhand des Körpergewichts bestimmt
(siehe Tabelle 1).

Erwachsene, Jugendliche und Kinder, die keine Tabletten schlucken können oder Schwierigkeiten beim Schlucken haben, oder solche, die eine enterale Anwendung benötigen, können stattdessen mit Xofluza Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen behandelt werden. Siehe Fachinformation von Xofluza Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

Tabelle 1: Dosis von Baloxavir marboxil nach Körpergewicht des Patienten (≥ 3 Wochen)

Es liegen keine klinischen Daten zur wiederholten Anwendung von Baloxavir marboxil zur
Behandlung einer unkomplizierten Influenza oder zur Postexpositions-Prophylaxe innerhalb einer
Influenzasaison vor.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörung Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Baloxavir marboxil sind bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation C) nicht erwiesen.

Nierenfunktionsstörung Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Baloxavir marboxil bei Frühgeborenen und Kindern < 3 Wochen sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen. Die Tabletten sind mit Wasser einzunehmen.

Xofluza kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Xofluza darf nicht mit Produkten eingenommen werden, die polyvalente Kationen enthalten, dazu gehören Laxantien, Antazida oder orale Nahrungsergänzungsmittel mit Eisen, Zink, Selen, Calcium oder Magnesium (siehe Abschnitt 4.5).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Lactose-Intoleranz

Xofluza enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem
Lactase-Mangel oder einer Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht
anwenden.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu
„natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf Baloxavir marboxil oder dessen aktiven Metaboliten
Baloxavir

Produkte, die polyvalente Kationen enthalten, können die Plasmakonzentrationen von Baloxavir verringern. Xofluza darf nicht mit Produkten eingenommen werden, die polyvalente Kationen enthalten, dazu gehören Laxantien, Antazida oder orale Nahrungsergänzungsmittel mit Eisen, Zink, Selen, Calcium oder Magnesium.

Immunantwort gegen das Influenzavirus

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit Influenzaimpfstoffen und Baloxavir marboxil
durchgeführt. In Studien mit natürlich erworbener Influenza beeinträchtigte Xofluza die humorale
Antikörperreaktion auf die Influenzainfektion nicht.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Baloxavir marboxil bei Schwangeren.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Als Vorsichtsmaßnahme wird empfohlen, die Anwendung von Xofluza während der Schwangerschaft zu vermeiden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Baloxavir marboxil oder Baloxavir beim Menschen in die Muttermilch
übertreten. Baloxavir marboxil und dessen Metabolite treten in die Milch von laktierenden Ratten
über.

Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.

Unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung für die Mutter muss eine Entscheidung getroffen werden, entweder das Stillen abzubrechen oder auf die Behandlung mit Xofluza zu verzichten.

Fertilität

Tierstudien ergeben keinen Hinweis darauf, dass Baloxavir marboxil eine Wirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität hat (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Xofluza hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Überempfindlichkeitsreaktionen wurden nach der Markteinführung beobachtet, darunter Berichte von Anaphylaxie/anaphylaktischen Reaktionen und weniger schweren Formen von Überempfindlichkeitsreaktionen, wie Urtikaria und Angioödem. Von diesen Nebenwirkungen wurde nur Urtikaria in klinischen Studien mit einer geschätzten Häufigkeitskategorie von „gelegentlich“ beobachtet.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in der Zeit nach der Markteinführung unter Anwendung von Baloxavir marboxil identifiziert (Tabelle 2), basierend auf spontanen Fallberichten und auf Fällen aus nicht interventionellen Studien. Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse und entsprechender Häufigkeitskategorie aufgeführt, wobei folgende Konvention verwendet wurde: Sehr

a Nicht in klinischen Studien berichtet.

b Die Berechnung der Häufigkeit basiert auf abgeschlossenen klinischen Studien.

Kinder und Jugendliche

Die Daten zum Sicherheitsprofil von Baloxavir marboxil bei pädiatrischen Patienten (3 Wochen bis < 12 Jahre) stammen aus Behandlungs- und Postexpositionsprophylaxe-Studien und bei Patienten im Alter von 5 Jahren und älter aus der Studie zur Influenzaübertragung im Haushalt. In Tabelle 3 sind Nebenwirkungen dargestellt, die in klinischen Studien identifiziert wurden.

Nach der Markteinführung wurde bei pädiatrischen Patienten über anaphylaktische Reaktionen, Anaphylaxie, Urtikaria und Angioödem (Schwellungen des Gesichts, der Augenlider und der Lippen) berichtet (siehe Tabelle 2).

Tabelle 3: Nebenwirkungen bei Kindern aus klinischen Studien

des Unterhautgewebes
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Über Überdosierungen mit Baloxavir marboxil wurde in klinischen Studien und nach der Markteinführung berichtet. Bei der Mehrzahl der Fälle wurden keine Nebenwirkungen berichtet. Die Daten reichen nicht aus, um festzustellen, welche Symptome als Folge einer Überdosierung zu erwarten sind.

Behandlung

Es gibt kein spezifisches Antidot für Xofluza. Im Falle einer Überdosierung sind standardmäßige
unterstützende Therapiemaßnahmen basierend auf den Anzeichen und Symptomen des Patienten
einzuleiten.

Aufgrund der hohen Serumproteinbindung ist es unwahrscheinlich, dass Baloxavir signifikant durch Dialyse entfernt wird.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Substanzen zur systemischen Anwendung, andere

antivirale Substanzen. ATC-Code: J05AX25.

Wirkmechanismus

Baloxavir marboxil ist ein Prodrug, das durch Hydrolyse in Baloxavir umgewandelt wird. Baloxavir ist die aktive Form mit Aktivität gegen Influenza. Baloxavir wirkt auf die CAP-abhängige Endonuklease (CEN), ein Influenzavirus-spezifisches Enzym in der sauren Polymeraseeinheit (PA) des viralen RNA-Polymerase-Komplexes. Dadurch wird die Transkription von Influenzavirus-Genomen gehemmt, was wiederum zu einer Hemmung der Influenzavirus-Replikation führt.

In-vitro-Aktivität Die Konzentration, bei der die Virusvermehrung (IC50) von Baloxavir zu 50 % gehemmt wird, betrug in einem Enzyminhibitionstest 1,4 bis 3,1 nmol/l für Influenza-A-Viren und 4,5 bis 8,9 nmol/l für Influenza-B-Viren.

In einem MDCK-Zellkulturtest betrug die mediane effektive Konzentration (EC50) von Baloxavir 0,73 nmol/l (n = 31; Bereich: 0,20 - 1,85 nmol/l) für Subtyp-A/H1N1-Stämme, 0,83 nmol/l (n = 33; Bereich: 0,35 - 2,63 nmol/l) für Subtyp-A/H3N2-Stämme und 5,97 nmol/l (n = 30; Bereich:

2,67 - 14,23 nmol/l) für Typ-B-Stämme.

In einem zellbasierten MDCK-Virustiter-Reduktionstest lagen die Werte für die 90 % effektive Konzentration (EC90) von Baloxavir im Bereich von 0,46 bis 0,98 nmol/l für Subtyp-A/H1N1- und - A/H3N2-Viren, 0,80 bis 3,16 nmol/l für aviäre Subtyp-A/H5N1- und -A/H7N9-Viren und 2,21 bis 6,48 nmol/l für Typ-B-Viren.

Resistenz Viren mit PA/I38T/F/M/N/S-Mutationen oder der PA/T20K-Mutation, die in vitro oder in klinischen Studien selektiert wurden, zeigen eine geringere Empfindlichkeit gegenüber Baloxavir.

PA/I38T/F/M/N/S-Mutationen führten zu einer Erhöhung der EC50-Werte zwischen dem 11- bis
57-Fachen bei Influenza-A-Viren und dem 2- bis 8-Fachen bei Influenza-B-Viren. Die PA/T20K-
Mutation führte zu einer 7-fachen Erhöhung des EC50-Wertes für das Influenza-B-Virus.

In den vier Phase-III-Studien zur Behandlung von unkomplizierter Influenza und einer Phase-IIIb-Studie zur Influenzaübertragung im Haushalt wurde in Isolaten vor Behandlungsbeginn keine Resistenz gegenüber Baloxavir marboxil festgestellt. In den beiden Studien mit Erwachsenen und Jugendlichen zur Behandlung mit Baloxavir marboxil wurden bei 36 von 370 (9,7 %) und bei 15 von 290 (5,2 %) der mit Baloxavir marboxil behandelten Patienten behandlungsbedingte Mutationen PA/I38T/M/N festgestellt, die bei keinem der mit Placebo behandelten Patienten festgestellt wurden.

In der Studie der Phase III mit pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis < 12 Jahren (Ministone-2 (CP40563)) wurden bei 11 von 57 (19,3 %) der mit Influenza-infizierten Patienten in der Behandlungsgruppe mit Baloxavir marboxil behandlungsbedingte Mutationen PA/I38T/M/S festgestellt.

In der Phase-III-Studie mit pädiatrischen Patienten im Alter von < 1 Jahr (Ministone-1 (CP40559)) wurden PA/I38T und PA/T20K bei 2 von 13 (15,4 %) mit Baloxavir marboxil behandelten Influenza-infizierten Studienteilnehmern festgestellt.

In der Studie der Phase III zur Postexpositions-Prophylaxe (Blockstone (1719T0834)) wurde bei 10 von 374 (2,7 %) der mit Baloxavir marboxil behandelten Studienteilnehmern PA/I38T/M festgestellt. Keine PA/I38-Substitutionen wurden bei mit Placebo behandelten Studienteilnehmern festgestellt, mit Ausnahme von zwei Studienteilnehmern, die Baloxavir marboxil als Rescue-Behandlung erhalten hatten.

In einer Phase-IIIb-Studie zur Influenzaübertragung im Haushalt wurden behandlungsbedingte
Mutationen PA/I38M/N/T bei 15 von 208 Influenza-infizierten Indexpatienten (7,2 %) in der
Baloxavir marboxil-Gruppe festgestellt.

Baloxavir ist in vitro gegen Influenzaviren aktiv, die als resistent gegen Neuraminidase-Hemmer gelten. Dazu gehören Stämme mit den folgenden Mutationen: H274Y in A/H1N1, E119V und R292K in A/H3N2, R152K und D198E im Typ-B-Virus, H274Y in A/H5N1, R292K in A/H7N9.

Klinische Studien

Behandlung der unkomplizierten Influenza

Erwachsene und jugendliche Patienten

Bei Capstone 1 (1601T0831) handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie der Phase III, die in Japan und den USA durchgeführt wurde. Ziel war die Wirksamkeit und Sicherheit einer oralen Einmaldosis Baloxavir marboxil als Tablette im Vergleich zu Placebo und zu Oseltamivir bei gesunden erwachsenen und jugendlichen Patienten (im Alter von ≥ 12 Jahre bis ≤ 64 Jahre) mit unkomplizierter Influenza zu untersuchen. Die Patienten erhielten nach der Randomisierung entweder Baloxavir marboxil (Patienten mit einem Gewicht von 40 kg bis < 80 kg erhielten 40 mg und Patienten mit einem Gewicht von ≥ 80 kg erhielten 80 mg), Oseltamivir 75 mg

zweimal täglich über 5 Tage (nur, wenn sie 20 Jahre oder älter waren) oder Placebo. Die Anwendung erfolgte innerhalb von 48 Stunden nach Einsetzen der Symptome.

Insgesamt wurden 1 436 Patienten (davon waren 118 ≥ 12 Jahre bis ≤ 17 Jahre) in der Influenzasaison

2016 - 2017 in der nördlichen Hemisphäre eingeschlossen. Der vorherrschende Influenzavirusstamm in dieser Studie war der Subtyp A/H3 (84,8 % bis 88,1 %), gefolgt von Subtyp B (8,3 % bis 9,0 %) und Subtyp A/H1N1pdm (0,5 % bis 3,0 %). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Zeit bis zum Abklingen der Symptome (time to alleviation of symptoms, TTAS) (Husten, rauer Hals, Kopfschmerzen, Nasenverstopfung, Fieber oder Schüttelfrost, Gelenk- oder Muskelschmerzen und Ermüdung/Fatigue). Baloxavir marboxil führte zu einer statistisch signifikanten Verringerung der TTAS im Vergleich zu Placebo (Tabelle 4).

Tabelle 4: Capstone 1: Zeit bis zum Abklingen der Symptome (Baloxavir marboxil vs. Placebo), ITTI-Population*

Zeit bis zum Abklingen der Symptome (Median [Stunden])

KI: Konfidenzintervall

• ITTI: Die Intention-to-treat infected-Population bestand aus Patienten, die das Studienmedikament aufgrund einer bestätigten Influenzadiagnose erhielten. Die Bestätigung der Influenza basierte auf den Ergebnissen von RT-PCR-Tests an Tag 1.

Beim Vergleich der Baloxavir marboxil-Gruppe mit der Oseltamivir-Gruppe gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied in der TTAS (53,5 Stunden vs. 53,8 Stunden).

Der Median (95-%-KI) TTAS betrug bei Patienten, deren Symptombeginn zwischen > 0 bis ≤ 24 Stunden zurücklag, 49,3 (44,0; 53,1) bzw. 82,1 (69,5; 92,9) Stunden und bei Patienten, deren Symptombeginn zwischen > 24 bis ≤ 48 Stunden zurücklag, 66,2 (54,4; 74,7) bzw. 79,4 (69,0; 91,1)

Stunden, jeweils für Baloxavir marboxil und Placebo.

Die mediane Zeit bis zum Abklingen des Fiebers bei mit Baloxavir marboxil behandelten Patienten betrug 24,5 Stunden (95-%-KI: 22,6; 26,6) im Vergleich zu 42,0 Stunden (95-%-KI: 37,4; 44,6) bei mit Placebo behandelten Patienten. Es wurde kein Unterschied in Bezug auf die Fieberdauer zwischen der Baloxavir marboxil-Gruppe und der Oseltamivir-Gruppe festgestellt.

Bei Capstone 2 (1602T0832) handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie der Phase III. Die Studie hatte das Ziel, die Wirksamkeit und Sicherheit einer oralen Einmaldosis von Baloxavir marboxil als Tablette im Vergleich zu Placebo und zu Oseltamivir bei erwachsenen und jugendlichen Patienten (im Alter von ≥ 12 Jahren) mit unkomplizierter Influenza zu

untersuchen. Die Studienteilnehmer hatten mindestens einen Wirtsfaktor, der sie für die Entwicklung von Komplikationen prädisponierte. Die Patienten wurden randomisiert entweder einer oralen Einmaldosis Baloxavir marboxil (entsprechend ihres Gewichtes wie in Capstone 1), Oseltamivir 75 mg zweimal täglich über 5 Tage oder Placebo zugeteilt. Die Anwendung erfolgte innerhalb von 48 Stunden nach Einsetzen der Symptome.

Von den insgesamt 2 184 Patienten waren 59 ≥ 12 bis ≤ 17 Jahre, 446 waren ≥ 65 bis ≤ 74 Jahre, 142 waren ≥ 75 bis ≤ 84 Jahre und 14 waren ≥ 85 Jahre alt. Die vorherrschenden Influenzavirusstämme in

dieser Studie waren der Subtyp A/H3 (46,9 % bis 48,8 %) und Influenza B (38,3 % bis 43,5 %). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Zeit bis zur Verbesserung der Influenzasymptome (Husten, rauer Hals, Kopfschmerzen, Nasenverstopfung, Fieber oder Schüttelfrost, Gelenk- oder Muskelschmerzen und Ermüdung/Fatigue) (time to improvement of symptoms, TTIS). Baloxavir marboxil führte zu einer statistisch signifikanten Verringerung der TTIS im Vergleich zu Placebo (Tabelle 5).

Tabelle 5: Capstone 2: Zeit bis zur Verbesserung der Influenzasymptome (Baloxavir marboxil vs. Placebo), ITTI-Population

Zeit bis zur Verbesserung der Influenzasymptome (Median [Stunden])

Beim Vergleich der Baloxavir marboxil-Gruppe mit der Oseltamivir-Gruppe gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied in der TTIS (jeweils 73,2 Stunden vs. 81,0 Stunden).

Die mediane (95-%-KI) TTIS betrug bei Patienten, deren Symptombeginn zwischen > 0 bis ≤ 24 Stunden zurücklag, 68,6 (62,4; 78,8) bzw. 99,1 (79,1; 112,6) Stunden und bei Patienten, deren Symptombeginn zwischen > 24 bis ≤ 48 Stunden zurücklag, 79,4 (67,9; 96,3) bzw. 106,7 (92,7;

125,4) Stunden, jeweils für Baloxavir marboxil und Placebo.

Bei Patienten, die mit dem Typ-A/H3-Virus infiziert waren, war die mediane TTIS in der Baloxavir marboxil-Gruppe kürzer als in der Placebo-Gruppe, aber nicht im Vergleich zur Oseltamivir-Gruppe (siehe Tabelle 6). In der Subgruppe der mit Typ-B-Virus infizierten Patienten war die mediane TTIS in der Baloxavir marboxil-Gruppe kürzer als in der Placebo- und der Oseltamivir-Gruppe (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6: Zeit bis zur Verbesserung der Symptome nach Influenzavirus-Subtyp, ITTI-Population

Zeit bis zur Verbesserung der Symptome (Stunden) Median [95-%-KI]

Die mediane Zeit bis zum Abklingen des Fiebers betrug in der Baloxavir marboxil-Gruppe 30,8 Stunden (95-%-KI: 28,2; 35,4), verglichen mit 50,7 Stunden (95-%-KI: 44,6; 58,8) in der Placebo-Gruppe. Es wurden keine eindeutigen Unterschiede zwischen der Baloxavir marboxil-Gruppe und der Oseltamivir-Gruppe beobachtet.

Die Gesamtinzidenz influenzabedingter Komplikationen (Tod, Hospitalisierung, Sinusitis, Otitis media, Bronchitis und/oder Pneumonie) betrug in der Baloxavir marboxil-Gruppe 2,8 % (11/388 Patienten), verglichen mit 10,4 % in der Placebo-Gruppe (40/386 Patienten). Dieser Unterschied der influenzabedingten Komplikationen in der Baloxavir marboxil-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe wurde hauptsächlich durch die geringere Inzidenz von Bronchitis (1,8 % vs.

6,0 %) und Sinusitis (0,3 % vs. 2,1 %) verursacht.

Pädiatrische Patienten (im Alter von 1 - < 12 Jahren)

Bei der Studie Ministone-2 (CP40563) handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, aktiv-kontrollierte Studie zur Bewertung der Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik einer oralen Einzeldosis von Baloxavir marboxil als Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen im Vergleich zu Oseltamivir bei ansonsten gesunden pädiatrischen Patienten (im Alter von 1 bis < 12 Jahren) mit influenzaähnlichen Symptomen.

Insgesamt 173 Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder eine orale Einzeldosis Baloxavir marboxil (2 mg/kg für Patienten mit einem Gewicht von < 20 kg oder 40 mg für Patienten mit einem Gewicht von ≥ 20 kg) oder 5 Tage lang Oseltamivir (Körpergewicht basierende

Dosierung). Die Patienten konnten nach Bedarf Paracetamol erhalten. Patienten mit Risikofaktoren, die für die Entwicklung von Komplikationen prädisponiert waren (14 % [25/173]), wurden in die Studie aufgenommen. Der vorherrschende Influenzavirusstamm in dieser Studie war der Subtyp A/H3. Das primäre Ziel war der Vergleich der Sicherheit einer Einzeldosis von Baloxavir marboxil mit einer 5-tägigen Verabreichung von Oseltamivir zweimal täglich. Ein sekundäres Ziel war der Vergleich der Wirksamkeit von Baloxavir marboxil mit Oseltamivir auf Grundlage der Wirksamkeitsendpunkte, einschließlich der Zeit bis zum Abklingen der Influenzaanzeichen und –symptome (Husten und nasale Symptome, Zeit bis zur Rückkehr zu normaler Gesundheit und Aktivität und Dauer des Fiebers).

Die Zeit bis zum Abklingen der Influenzaanzeichen und –symptome war zwischen der Baloxavir
marboxil-Gruppe (median 138,1 Stunden [95-%-KI: 116,6; 163,2]) und der Oseltamivir-Gruppe
(median 150 Stunden [95-%-KI: 115,0; 165,7]) vergleichbar (siehe Tabelle 7).

Tabelle 7: Zeit bis zum Abklingen der Influenzaanzeichen und –symptome, ITTI-Population

Zeit bis zum Abklingen der Symptome (Median [Stunden])

Die mediane Dauer des Fiebers war in der Baloxavir marboxil-Gruppe (41,2 Stunden [95-%-KI: 24,5; 45,7]) und in der Oseltamivir-Gruppe (46,8 Stunden [95-%-KI: 30,0; 53,5]) vergleichbar.

Die Gesamtinzidenz influenzabedingter Komplikationen (Tod, Hospitalisierung, Pneumonie, Bronchitis, Sinusitis, Otitis media, Enzephalitis/Enzephalopathie, Fieberkrämpfe, Myositis) traten in der Baloxavir marboxil-Gruppe bei 7,4 % (6/81 Patienten) und in der Oseltamivir-Gruppe bei 7 % (3/43 Patienten) auf. Die Inzidenz von Otitis media betrug 3,7 % (3/81 Patienten) in der Baloxavir marboxil-Gruppe und 4,7 % (2/43 Patienten) in der Oseltamivir-Gruppe. Sinusitis, Pneumonie und Bronchitis traten bei jeweils einem Patienten in der Baloxavir marboxil-Gruppe und Fieberkrämpfe bei einem Patienten in der Oseltamivir-Gruppe auf.

Pädiatrische Patienten (im Alter von < 1 Jahr)

Bei Ministone-1 (CP40559) handelt es sich um eine multizentrische, einarmige, offene Studie zur Beurteilung der Sicherheit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit einer oralen Einzeldosis von Baloxavir marboxil bei pädiatrischen Patienten (im Alter von < 1 Jahr) mit grippeähnlichen Symptomen. Der jüngste Patient war 3 Wochen alt. Die Extrapolation der Wirksamkeit auf < 1 Jahr basierte auf einem Expositionsabgleich von Erwachsenen und älteren Kindern.

Insgesamt erhielten 48 Patienten, abhängig von Körpergewicht und Alter, eine orale Einzeldosis Baloxavir marboxil (2 mg/kg bei Patienten ≥ 3 Monate (n = 39), 1 mg/kg bei Patienten ≥ 4 Wochen

bis < 3 Monate (n = 8) und 1 mg/kg bei Patienten < 4 Wochen (n = 1)). Der vorherrschende Influenzavirusstamm in dieser Studie war der Subtyp A/H3. Das primäre Ziel war die Beurteilung der Sicherheit und Pharmakokinetik einer oralen Einzeldosis Baloxavir marboxil. Ein sekundäres Ziel war die Beurteilung der Wirksamkeit von Baloxavir marboxil auf Basis der Wirksamkeitsendpunkte, einschließlich der Zeit bis zur Linderung der Anzeichen und Symptome der Influenza (Husten und nasale Symptome, Zeit bis zur Rückkehr zu normaler Gesundheit und Aktivität und Dauer des Fiebers). Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken identifiziert.

Postexpositions-Prophylaxe der Influenza

Bei Blockstone (1719T0834) handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, in Japan durchgeführte Studie der Phase III mit 749 Studienteilnehmern, um die Wirksamkeit und Sicherheit einer oralen Einmaldosis Baloxavir marboxil als Tablette oder einer Einmaldosis Granulat im Vergleich zu Placebo zur Postexpositions-Prophylaxe von Influenza zu untersuchen. Die Studienteilnehmern waren Haushaltskontakte von influenzainfizierten Indexpatienten.

Insgesamt erhielten 607 Studienteilnehmern ≥ 12 Jahren und 142 Studienteilnehmern von 1 bis

< 12 Jahren entweder Baloxavir marboxil (wie in den Behandlungsstudien nach Gewicht dosiert) oder Placebo. Die Mehrzahl der Studienteilnehmer (73,0 %) wurde innerhalb von 24 Stunden nach Einsetzen der Symptome bei den Indexpatienten eingeschlossen. Die vorherrschenden Influenzavirus-Stämme bei den Indexpatienten waren der Subtyp A/H3 (48,6 %) und der Subtyp A/H1N1pdm (47,5 %) gefolgt von Influenza B (0,7 %).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Haushaltskontakte, die mit dem Influenzavirus infiziert waren und im Zeitraum von Tag 1 bis Tag 10 Fieber und mindestens ein Atemwegssymptom aufwiesen.

Der Anteil der Studienteilnehmern mit im Labor bestätigter klinischer Influenza war in der Baloxavir marboxil-Gruppe mit 1,9 % statistisch signifikant niedriger im Vergleich zu 13,6 % in der Placebo-Gruppe (siehe Tabelle 8).

Tabelle 8: Anteil an Studienteilnehmern mit Influenzavirus, Fieber und mindestens einem Atemwegssymptom (Baloxavir marboxil vs. Placebo)

Anteil an Studienteilnehmern mit Influenzavirus, Fieber und mindestens einem Atemwegssymptom (%) mITT*-Population

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Anwendung wird Baloxavir marboxil nahezu vollständig in den aktiven Metaboliten
Baloxavir umgewandelt. Die Plasmakonzentration von Baloxavir marboxil ist sehr niedrig oder
unterhalb der Bestimmungsgrenze (< 0,100 ng/ml).

Die pharmakokinetischen (PK) Parameter von Baloxavir wurden bei gesunden erwachsenen Studienteilnehmern und bei Patienten mit grippeähnlichen Symptomen bestimmt. Die Pharmakokinetik von Baloxavir lässt sich am besten anhand eines Populations-Pharmakokinetik-Modells mit einem Zwei-Kompartiment-Dispositionsmodell mit Resorptions- und Eliminationsprozessen erster Ordnung beschreiben, einschließlich eines sigmoiden Emax‑Modells zur

Quantifizierung der Clearance-Reifung mit dem Alter bei Kleinkindern. Körpergewicht und ethnische Zugehörigkeit hatten einen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik.

Bei Erwachsenen betrug die geschätzte mittlere AUC0-inf von Baloxavir nach einer Einzelgabe von Baloxavir marboxil in therapeutischen Dosen 9 580 bzw. 4 750 ng.h/ml und die geschätzte mittlere Cmax 95,2 bzw. 62,4 ng/ml in der asiatischen bzw. nicht-asiatischen Population.

Nach oraler Anwendung einer Einmaldosis von 80 mg Baloxavir marboxil beträgt die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenplasmakonzentration (Tmax) im Nüchternzustand ca. 4 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Baloxavir nach oraler Anwendung von Baloxavir marboxil wurde nicht untersucht.

Wechselwirkung mit Nahrung

In einer Studie zur Untersuchung der Auswirkungen von Nahrungsmitteln bei gesunden Studienteilnehmern waren nach Gabe von 40 mg Baloxavir marboxil die maximale Plasmakonzentration (maximum plasma concentration, Cmax) und die Fläche unter der Kurve (area under the curve, AUC0-inf) von Baloxavir nach einer Mahlzeit (von etwa 400 bis 500 kcal, davon 150 kcal aus Fett) um 48 % (geometrisches Mittel [CV %] von 67,6 [40,0] vs. 130 [24,1] ng/ml bzw. um 36 % (geometrisches Mittel [SD] von 4 540 [38,8] vs. 7 090 [19,6] ng.h/ml) im Vergleich zum Nüchternzustand erniedrigt. Die Tmax blieb nach Nahrungsaufnahme unverändert. In klinischen Studien wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Wirksamkeit bei Anwendung von Baloxavir marboxil mit oder ohne Mahlzeiten beobachtet.

Verteilung

In einer In-vitro-Studie wurde Baloxavir zu 92,9 % bis 93,9 % an menschliche Serumproteine, hauptsächlich Albumin, gebunden. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Baloxavir beträgt nach Anwendung einer oralen Einmaldosis Baloxavir marboxil während der terminalen Eliminationsphase (Vz/F) ca. 1 180 l bei kaukasischen und ca. 647 l bei japanischen Studienteilnehmern. Die Schätzungen der populationspharmakokinetischen Parameter betrugen 260 l für das scheinbare periphere Verteilungsvolumen (Vp/F) und 489 l bzw. 735 l für das scheinbare zentrale Verteilungsvolumen (Vc/F) in der asiatischen bzw. nicht-asiatischen Population.

Biotransformation

Baloxavir wird primär durch UGT1A3 durch Bildung eines Glucuronids metabolisiert und CYP3A4 leistet durch Bildung eines Sulfoxids nur einen geringen Beitrag.

Wechselwirkungsstudien

Basierend auf In-vitro- und In-vivo-Arzneimittelwechselwirkungsstudien (drug-drug interaction, DDI) wird nicht erwartet, dass Baloxavir marboxil und Baloxavir die Isoenzyme der CYP- oder UGT-Familien inhibiert oder eine relevante Induktion der CYP-Enzyme verursacht.

Basierend auf In-vitro-Transporter-Studien und In-vivo-DDI-Studien wird keine relevante pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Baloxavir marboxil oder Baloxavir und Arzneimitteln, die Substrate der folgenden Transporter sind, erwartet: OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 oder MATE2K.

Ausscheidung

Nach Anwendung einer oralen Einmaldosis von 40 mg 14C-markiertem Baloxavir marboxil, betrug der Anteil der mit den Fäzes ausgeschiedenen gesamten Radioaktivität 80,1 % der angewendeten Dosis, und der mit dem Urin ausgeschiedene Anteil 14,7 % (3,3 % und 48,7 % der angewendeten Dosis wurde als Baloxavir mit dem Urin bzw. mit den Fäzes ausgeschieden).

Elimination

Nach populationspharmakokinetischen Analysen betrug die scheinbare orale Clearance (CL/F) von Baloxavir in der asiatischen und nicht-asiatischen Populationen schätzungsweise 5,47 l/h bzw.

11,02 l/h.

Die scheinbare terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2,z) von Baloxavir nach Anwendung einer oralen Einmaldosis Baloxavir marboxil beträgt bei kaukasischen erwachsenen, jugendlichen und pädiatrischen Studienteilnehmern jeweils 79,1, 50,3 und 29,4 Stunden. Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse stiegen die scheinbare orale Clearance (CL/F) und das scheinbare Verteilungsvolumen für das zentrale Kompartiment (Vc/F) von Baloxavir mit dem Körpergewicht mit unterschiedlichen Exponenten an, daher ist die Halbwertszeit bei Patienten mit geringerem Körpergewicht kürzer (d. h. kürzere t1/2 bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu Erwachsenen – siehe Tabelle 9 und Unterabschnitt „Ethnische Zugehörigkeit“ unten).

Tabelle 9: Halbwertszeit von Baloxavir nach Alter und ethnischer Zugehörigkeit

Mittelwert (SD)

Linearität/Nicht-Linearität

Nach Anwendung einer oralen Einmaldosis Baloxavir marboxil zeigt Baloxavir im Dosisbereich von 6 mg bis 80 mg eine lineare Pharmakokinetik.

Besondere Patientengruppen

Körpergewicht Das Körpergewicht ist basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse eine signifikante Kovariate der Pharmakokinetik von Baloxavir, unabhängig vom Alter. Die Dosierungsempfehlungen für Baloxavir marboxil basieren sowohl für Erwachsene als auch pädiatrische Patienten auf dem Körpergewicht (siehe Abschnitt 4.2).

Geschlecht
In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde keine klinisch bedeutsame Wirkung des
Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Baloxavir identifiziert. Eine geschlechtsspezifische
Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Ethnische Zugehörigkeit
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse ist die ethnische Zugehörigkeit
zusätzlich zum Körpergewicht eine altersunabhängige Kovariate der CL/F und des Vc/F von
Baloxavir. Dennoch ist basierend auf der ethnischen Zugehörigkeit keine Dosisanpassung von
Baloxavir marboxil erforderlich.

Alter In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurden Plasmakonzentrationen aus klinischen Studien bei Studienteilnehmern im Alter von 1 bis 85 Jahren ausgewertet. Das Alter wurde nicht als relevante Kovariate der Pharmakokinetik von Baloxavir identifiziert. In einer Populations-PK-Analyse mit 57 pädiatrischen Patienten unter 1 Jahr beeinflusste das Alter die CL/F von Baloxavir signifikant; die Reifungs-Halbwertszeit wurde auf 38,3 Wochen geschätzt. Eine altersabhängige Dosisanpassung von Baloxavir marboxil ist jedoch nicht erforderlich.

Pädiatrische Population Pharmakokinetische Daten von Baloxavir wurden bei Patienten im Alter von 3 Wochen bis < 12 Jahren erhoben. Das an das Körpergewicht angepasste Dosierungsschema (2 mg/kg bis 20 kg und 40 mg für ≥ 20 kg) führt zu ähnlichen Baloxavir-Expositionen wie die therapeutischen Dosen von

Baloxavir marboxil bei Erwachsenen (40 mg für erwachsene Patienten < 80 kg und 80 mg für erwachsene Patienten ≥ 80 kg) sowohl in asiatischen als auch in nicht-asiatischen Populationen (siehe

Tabelle 10).

Tabelle 10: Mittlere (5. – 95. Perzentil) pharmakokinetische Parameter von Baloxavir bei nicht-asiatischen Patienten im Alter von 3 Wochen und älter, die eine orale Einzeldosis Baloxavir marboxil erhielten

80 mg;

** Für Altersgruppen, in denen bei der empfohlenen Dosis von Baloxavir marboxil keine pharmakokinetischen (PK) Beobachtungen vorliegen, prognostiziert die Populations-PK-Modellierung, dass eine Dosis von 2 mg/kg bei Kindern im Alter von 22 Tagen bis 3 Monaten zu einer ähnlichen Exposition führt wie bei Erwachsenen und älteren Kindern.

***NA: Not available – nicht verfügbar

Die Pharmakokinetik von Baloxavir bei pädiatrischen Patienten < 3 Wochen wurde nicht untersucht.

Ältere Patienten

Pharmakokinetische Daten, die bei 181 Patienten im Alter von ≥ 65 Jahre gesammelt wurden, zeigen, dass die Baloxavir-Exposition im Plasma ähnlich der bei Patienten im Alter von ≥ 12 bis 64 Jahre war. Leberfunktionsstörung Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A und B) wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Baloxavir im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe mit normaler Leberfunktion beobachtet.

Die Pharmakokinetik bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Nierenfunktionsstörung Die Wirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Baloxavir marboxil oder Baloxavir wurden nicht untersucht. Es wird nicht erwartet, dass eine Nierenfunktionsstörung die Elimination von Baloxavir marboxil oder Baloxavir verändert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, akuter Toxizität und Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Verlängerungen der Thromboplastinzeit und der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit wurden bei Ratten bei Expositionen beobachtet, die mindestens der Exposition des Menschen basierend auf AUC0-24Std unter spezifischen experimentellen Bedingungen entsprachen, d. h. im Nüchternzustand und wenn die Nahrungsmittel entweder autoklaviert oder bestrahlt wurden, was zu Vitamin-K-limitierenden/ oder -Mangel-Bedingungen führte. Diese Wirkungen wurden in Studien an Affen bis zu einer Dauer von 4 Wochen bei der höchsten getesteten Dosis, die dem 8-Fachen der Exposition des Menschen basierend auf AUC0-24Std entspricht, nicht beobachtet. Sie werden als begrenzt klinisch relevant angesehen.

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Baloxavir marboxil durchgeführt.

Das Prodrug Baloxavir marboxil und seine aktive Form Baloxavir wurden nicht als genotoxisch
eingestuft, da sie im bakteriellen Rückmutationstest und in Mikronukleustests mit kultivierten
Säugetierzellen negativ getestet wurden und Baloxavir marboxil im In-vivo-Mikronukleustest an
Nagern negativ war.

Baloxavir marboxil hatte nach oraler Gabe von Dosen, die der 5-fachen menschlichen Exposition basierend auf AUC0-24Std entsprechen, keine Wirkung auf die Fertilität bei männlichen oder weiblichen Ratten.

Baloxavir marboxil verursachte bei Ratten oder Kaninchen keine Missbildungen.

Die orale embryofetale Entwicklungsstudie von Baloxavir marboxil an Ratten mit täglichen Dosen vom 6. bis zum 17. Gestationstag zeigte bis zur höchsten getesteten Dosis, die der 5-fachen menschlichen Exposition basierend auf AUC0-24Std entspricht, keine Anzeichen maternaler oder fetaler Toxizität.

Bei Kaninchen führte eine Dosis, die der 14-fachen menschlichen Exposition entspricht basierend auf AUC0-24Std gemäß der maximalen beim Menschen empfohlenen Dosis [MHRD], zu einer mütterlichen Toxizität, die zu Fehlgeburten und einer signifikanten Erhöhung der Inzidenz von Föten mit Skelettveränderung (zervikale Rippe) führte. Die Skelettveränderungen bildeten sich während des Wachstumsprozesses umliegender zervikaler Wirbel zurück. Eine Dosis, die der 6-fachen menschlichen Exposition basierend auf der AUC0-24Std entspricht, zeigte bei Kaninchen keine Nebenwirkungen.

Die prä- und postnatalen Studien mit Ratten zeigten sowohl bei den Muttertieren als auch bei den Jungtieren bis zur höchsten getesteten Dosis, die der 5-fachen menschlichen Exposition basierend auf der AUC0-24Std entspricht, keine durch Baloxavir marboxil bedingten unerwünschten Befunde.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat
Croscarmellose-Natrium (E 468)
Povidon (K25) (E 1201)
Mikrokristalline Cellulose (E 460)
Natriumstearylfumarat

Filmüberzug

Hypromellose (E 464)
Talkum (E 553b)
Titandioxid (E 171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Xofluza 20 mg und 40 mg Filmtabletten

7 Jahre

Xofluza 80 mg Filmtabletten

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen
erforderlich.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung (OPA/Aluminiumfolie/PVS, mit Aluminiumfolie versiegelt)

Packungsgrößen

Xofluza 20 mg Filmtabletten

1 Blisterpackung mit 2 Filmtabletten

Xofluza 40 mg Filmtabletten

1 Blisterpackung mit 1 Filmtablette
1 Blisterpackung mit 2 Filmtabletten

Xofluza 80 mg Filmtabletten

1 Blisterpackung mit 1 Filmtablette

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Straße 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMERN

EU/1/20/1500/001
EU/1/20/1500/002
EU/1/20/1500/003
EU/1/20/1500/004

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 07. Januar 2021

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17. November 2025

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Xofluza 2 mg/ml Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder ml der Suspension zum Einnehmen enthält 2 mg Baloxavir marboxil.

Eine Flasche enthält 40 mg Baloxavir marboxil.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

20 ml der Suspension zum Einnehmen enthalten 1,03 mmol (oder 23,6 mg) Natrium und 700 mg
Maltitol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

Weißes bis leicht gelbliches Granulat.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung der Influenza

Xofluza wird bei Patienten im Alter von 3 Wochen und älter zur Behandlung einer unkomplizierten Influenza angewendet.

Postexpositions-Prophylaxe der Influenza

Xofluza wird zur Postexpositions-Prophylaxe einer Influenza bei Personen im Alter von 3 Wochen und älter angewendet.

Xofluza sollte in Übereinstimmung mit offiziellen Empfehlungen angewendet werden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Behandlung der Influenza Eine Einmaldosis Baloxavir marboxil ist baldmöglichst innerhalb von 48 Stunden nach Einsetzen der Symptome einzunehmen.

Postexpositions-Prophylaxe der Influenza Eine Einmaldosis Baloxavir marboxil ist nach engem Kontakt mit einer Person mit bestätigter oder vermuteter Influenza baldmöglichst innerhalb von 48 Stunden einzunehmen (siehe Abschnitt 5.1).

Erwachsene, Jugendliche, Kinder und Kleinkinder (≥ 3 Wochen)

Die empfohlene orale Einzeldosis Baloxavir marboxil wird anhand des Körpergewichts bestimmt
(siehe Tabelle 1).

Erwachsene, Jugendliche und Kinder, die ≥ 20 kg wiegen und Tabletten schlucken können, können

stattdessen mit Xofluza Tabletten, je nach Körpergewicht in einer Dosis von 40 mg oder 80 mg, behandelt werden. Siehe Fachinformation von Xofluza Tabletten für Informationen zur Dosierung.

Tabelle 1: Dosis von Baloxavir marboxil nach Körpergewicht des Patienten (≥ 3 Wochen)

• Das Volumen der Suspension in der Flasche nach der Rekonstitution beträgt 22 ml. Das exakte anzuwendende Volumen ist mit der/den im Umkarton enthaltenen oralen Dosierhilfe/-n abzumessen, z. B. liefern 20 ml Suspension die empfohlene Einzeldosis von 40 mg.

** Für diese Dosis sind 2 Flaschen Xofluza Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
erforderlich.

Es liegen keine klinischen Daten zur wiederholten Anwendung von Baloxavir marboxil zur
Behandlung einer unkomplizierten Influenza oder zur Postexpositions-Prophylaxe innerhalb einer
Influenzasaison vor.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörung Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Baloxavir marboxil sind bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation C) nicht erwiesen.

Nierenfunktionsstörung Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Baloxavir marboxil bei Frühgeborenen und Kindern < 3 Wochen sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen oder zur enteralen Anwendung.

Xofluza kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Das
Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen sowie die fertige Suspension zum
Einnehmen dürfen nicht ins Essen gemischt werden. Jedes Mischen, das nicht den Empfehlungen
entspricht, liegt in der Verantwortung des medizinischen Fachpersonals oder des Anwenders.

Xofluza darf nicht mit Produkten eingenommen werden, die polyvalente Kationen enthalten, dazu gehören Laxantien, Antazida oder orale Nahrungsergänzungsmittel mit Eisen, Zink, Selen, Calcium oder Magnesium (siehe Abschnitt 4.5).

Es wird empfohlen, Xofluza Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen vor der Abgabe an den Patienten von medizinischem Fachpersonal rekonstituieren zu lassen. Wenn der Patient oder die Pflegeperson die Suspension zum Einnehmen selbst rekonstiuiert, muss er/sie darauf hingewiesen werden, dass er/sie vor der Herstellung und Anwendung die Gebrauchsanweisung lesen muss.

Hinweise zur Rekonstitution von Xofluza Granulat vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Nach der Rekonstitution hat die Suspension eine opake, gräulich-weiße, weiß bis hellgelbe Farbe.

Die empfohlene Dosis kann über eine enterale Ernährungssonde gegeben werden. Die Sonde ist vor und nach der Anwendung von Xofluza mit Wasser zu spülen. Befolgen Sie bei der Anwendung des Arzneimittels die Anweisungen des Herstellers der Ernährungssonde, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält 23,6 mg Natrium pro 20 ml Suspension zum Einnehmen, entsprechend 1,2 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Maltitol

Dieses Arzneimittel enthält 700 mg Maltitol pro 20 ml Suspension zum Einnehmen. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf Baloxavir marboxil oder dessen aktiven Metaboliten
Baloxavir

Produkte, die polyvalente Kationen enthalten, können die Plasmakonzentrationen von Baloxavir verringern. Xofluza darf nicht mit Produkten eingenommen werden, die polyvalente Kationen enthalten, dazu gehören Laxantien, Antazida oder orale Nahrungsergänzungsmittel mit Eisen, Zink, Selen, Calcium oder Magnesium.

Immunantwort gegen das Influenzavirus

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit Influenzaimpfstoffen und Baloxavir marboxil
durchgeführt. In Studien mit natürlich erworbener Influenza beeinträchtigte Xofluza die humorale
Antikörperreaktion auf die Influenzainfektion nicht.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Baloxavir marboxil bei Schwangeren.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Als Vorsichtsmaßnahme wird empfohlen, die Anwendung von Xofluza während der Schwangerschaft zu vermeiden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Baloxavir marboxil oder Baloxavir beim Menschen in die Muttermilch
übertreten. Baloxavir marboxil und dessen Metabolite treten in die Milch von laktierenden Ratten
über.

Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.

Unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung für die Mutter muss eine Entscheidung getroffen werden, entweder das Stillen abzubrechen oder auf die Behandlung mit Xofluza zu verzichten.

Fertilität

Tierstudien ergeben keinen Hinweis darauf, dass Baloxavir marboxil eine Wirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität hat (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Xofluza hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Überempfindlichkeitsreaktionen wurden nach der Markteinführung beobachtet, darunter Berichte von Anaphylaxie/anaphylaktischen Reaktionen und weniger schweren Formen von Überempfindlichkeitsreaktionen, wie Urtikaria und Angioödem. Von diesen Nebenwirkungen wurde nur Urtikaria in klinischen Studien mit einer geschätzten Häufigkeitskategorie von „gelegentlich“ beobachtet.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in der Zeit nach der Markteinführung unter Anwendung von Baloxavir marboxil identifiziert (Tabelle 2), basierend auf spontanen Fallberichten und auf Fällen aus nicht interventionellen Studien. Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse und entsprechender Häufigkeitskategorie aufgeführt, wobei folgende Konvention verwendet wurde: Sehr

a Nicht in klinischen Studien berichtet.

b Die Berechnung der Häufigkeit basiert auf abgeschlossenen klinischen Studien.

Kinder und Jugendliche

Die Daten zum Sicherheitsprofil von Baloxavir marboxil bei pädiatrischen Patienten (3 Wochen bis < 12 Jahre) stammen aus Behandlungs- und Postexpositionsprophylaxe-Studien und bei Patienten im Alter von 5 Jahren und älter aus der Studie zur Influenzaübertragung im Haushalt. In Tabelle 3 sind Nebenwirkungen dargestellt, die in klinischen Studien identifiziert wurden.

Nach der Markteinführung wurde bei pädiatrischen Patienten über anaphylaktische Reaktionen, Anaphylaxie, Urtikaria und Angioödem (Schwellungen des Gesichts, der Augenlider und der Lippen) berichtet (siehe Tabelle 2).

Tabelle 3: Nebenwirkungen bei Kindern aus klinischen Studien

des Unterhautgewebes

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Über Überdosierungen mit Baloxavir marboxil wurde in klinischen Studien und nach der Markteinführung berichtet. Bei der Mehrzahl der Fälle wurden keine Nebenwirkungen berichtet. Die Daten reichen nicht aus, um festzustellen, welche Symptome als Folge einer Überdosierung zu erwarten sind.

Behandlung

Es gibt kein spezifisches Antidot für Xofluza. Im Falle einer Überdosierung sind standardmäßige
unterstützende Therapiemaßnahmen basierend auf den Anzeichen und Symptomen des Patienten
einzuleiten.

Aufgrund der hohen Serumproteinbindung ist es unwahrscheinlich, dass Baloxavir signifikant durch Dialyse entfernt wird.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Substanzen zur systemischen Anwendung, andere

antivirale Substanzen. ATC-Code: J05AX25.

Wirkmechanismus

Baloxavir marboxil ist ein Prodrug, das durch Hydrolyse in Baloxavir umgewandelt wird. Baloxavir ist die aktive Form mit Aktivität gegen Influenza. Baloxavir wirkt auf die CAP-abhängige Endonuklease (CEN), ein Influenzavirus-spezifisches Enzym in der sauren Polymeraseeinheit (PA) des viralen RNA-Polymerase-Komplexes. Dadurch wird die Transkription von Influenzavirus-Genomen gehemmt, was wiederum zu einer Hemmung der Influenzavirus-Replikation führt.

In-vitro-Aktivität Die Konzentration, bei der die Virusvermehrung (IC50) von Baloxavir zu 50 % gehemmt wird, betrug in einem Enzyminhibitionstest 1,4 bis 3,1 nmol/l für Influenza-A-Viren und 4,5 bis 8,9 nmol/l für Influenza-B-Viren.

In einem MDCK-Zellkulturtest betrug die mediane effektive Konzentration (EC50) von Baloxavir 0,73 nmol/l (n = 31; Bereich: 0,20 - 1,85 nmol/l) für Subtyp-A/H1N1-Stämme, 0,83 nmol/l (n = 33; Bereich: 0,35 - 2,63 nmol/l) für Subtyp-A/H3N2-Stämme und 5,97 nmol/l (n = 30; Bereich:

2,67 - 14,23 nmol/l) für Typ-B-Stämme.

In einem zellbasierten MDCK-Virustiter-Reduktionstest lagen die Werte für die 90 % effektive Konzentration (EC90) von Baloxavir im Bereich von 0,46 bis 0,98 nmol/l für Subtyp-A/H1N1- und - A/H3N2-Viren, 0,80 bis 3,16 nmol/l für aviäre Subtyp-A/H5N1- und -A/H7N9-Viren und 2,21 bis 6,48 nmol/l für Typ-B-Viren.

Resistenz Viren mit PA/I38T/F/M/N/S-Mutationen oder der PA/T20K-Mutation, die in vitro oder in klinischen Studien selektiert wurden, zeigen eine geringere Empfindlichkeit gegenüber Baloxavir.

PA/I38T/F/M/N/S-Mutationen führten zu einer Erhöhung der EC50-Werte zwischen dem 11- bis
57-Fachen bei Influenza-A-Viren und dem 2- bis 8-Fachen bei Influenza-B-Viren. Die PA/T20K-
Mutation führte zu einer 7-fachen Erhöhung des EC50-Wertes für das Influenza-B-Virus.

In den vier Phase-III-Studien zur Behandlung von unkomplizierter Influenza und einer Phase-IIIb-Studie zur Influenzaübertragung im Haushalt wurde in Isolaten vor Behandlungsbeginn keine Resistenz gegenüber Baloxavir marboxil festgestellt. In den beiden Studien mit Erwachsenen und Jugendlichen zur Behandlung mit Baloxavir marboxil wurden bei 36 von 370 (9,7 %) und bei 15 von 290 (5,2 %) der mit Baloxavir marboxil behandelten Patienten behandlungsbedingte Mutationen PA/I38T/M/N festgestellt, die bei keinem der mit Placebo behandelten Patienten festgestellt wurden.

In der Studie der Phase III mit pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis < 12 Jahren (Ministone-2 (CP40563)) wurden bei 11 von 57 (19,3 %) der mit Influenza-infizierten Patienten in der Behandlungsgruppe mit Baloxavir marboxil behandlungsbedingte Mutationen PA/I38T/M/S festgestellt.

In der Phase-III-Studie mit pädiatrischen Patienten im Alter von < 1 Jahr (Ministone-1 (CP40559)) wurden PA/I38T und PA/T20K bei 2 von 13 (15,4 %) mit Baloxavir marboxil behandelten Influenza-infizierten Studienteilnehmern festgestellt.

In der Studie der Phase III zur Postexpositions-Prophylaxe (Blockstone (1719T0834)) wurde bei 10 von 374 (2,7 %) der mit Baloxavir marboxil behandelten Studienteilnehmern die PA/I38T/M festgestellt. Keine PA/I38-Substitutionen wurden bei mit Placebo behandelten Studienteilnehmern festgestellt, mit Ausnahme von zwei Studienteilnehmern, die Baloxavir marboxil als Rescue-Behandlung erhalten hatten.

In einer Phase-IIIb-Studie zur Influenzaübertragung im Haushalt wurden behandlungsbedingte
Mutationen PA/I38M/N/T bei 15 von 208 Influenza-infizierten Indexpatienten (7,2 %) in der
Baloxavir marboxil-Gruppe festgestellt.

Baloxavir ist in vitro gegen Influenzaviren aktiv, die als resistent gegen Neuraminidase-Hemmer gelten. Dazu gehören Stämme mit den folgenden Mutationen: H274Y in A/H1N1, E119V und R292K in A/H3N2, R152K und D198E im Typ-B-Virus, H274Y in A/H5N1, R292K in A/H7N9.

Klinische Studien

Behandlung der unkomplizierten Influenza

Erwachsene und jugendliche Patienten

Bei Capstone 1 (1601T0831) handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie der Phase III, die in Japan und den USA durchgeführt wurde. Ziel war die Wirksamkeit und Sicherheit einer oralen Einmaldosis Baloxavir marboxil als Tablette im Vergleich zu Placebo und zu Oseltamivir bei gesunden erwachsenen und jugendlichen Patienten (im Alter von ≥ 12 Jahre bis ≤ 64 Jahre) mit unkomplizierter Influenza zu untersuchen. Die Patienten erhielten nach der

Randomisierung entweder Baloxavir marboxil (Patienten mit einem Gewicht von 40 kg bis < 80 kg erhielten 40 mg und Patienten mit einem Gewicht von ≥ 80 kg erhielten 80 mg), Oseltamivir 75 mg

zweimal täglich über 5 Tage (nur, wenn sie 20 Jahre oder älter waren) oder Placebo. Die Anwendung erfolgte innerhalb von 48 Stunden nach Einsetzen der Symptome.

Insgesamt wurden 1 436 Patienten (davon waren 118 ≥ 12 Jahre bis ≤ 17 Jahre) in der Influenzasaison

2016 - 2017 in der nördlichen Hemisphäre eingeschlossen. Der vorherrschende Influenzavirusstamm in dieser Studie war der Subtyp A/H3 (84,8 % bis 88,1 %), gefolgt von Subtyp B (8,3 % bis 9,0 %) und Subtyp A/H1N1pdm (0,5 % bis 3,0 %). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Zeit bis zum Abklingen der Symptome (time to alleviation of symptoms, TTAS) (Husten, rauer Hals, Kopfschmerzen, Nasenverstopfung, Fieber oder Schüttelfrost, Gelenk- oder Muskelschmerzen und Ermüdung/Fatigue). Baloxavir marboxil führte zu einer statistisch signifikanten Verringerung der TTAS im Vergleich zu Placebo (Tabelle 4).

Tabelle 4: Capstone 1: Zeit bis zum Abklingen der Symptome (Baloxavir marboxil vs. Placebo), ITTI-Population*

Zeit bis zum Abklingen der Symptome (Median [Stunden])

KI: Konfidenzintervall

• ITTI: Die Intention-to-treat infected-Population bestand aus Patienten, die das Studienmedikament aufgrund einer bestätigten Influenzadiagnose erhielten. Die Bestätigung der Influenza basierte auf den Ergebnissen von RT-PCR-Tests an Tag 1.

Beim Vergleich der Baloxavir marboxil-Gruppe mit der Oseltamivir-Gruppe gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied in der TTAS (53,5 Stunden vs. 53,8 Stunden).

Der Median (95-%-KI) TTAS betrug bei Patienten, deren Symptombeginn zwischen > 0 bis ≤ 24 Stunden zurücklag, 49,3 (44,0; 53,1) bzw. 82,1 (69,5; 92,9) Stunden und bei Patienten, deren Symptombeginn zwischen > 24 bis ≤ 48 Stunden zurücklag, 66,2 (54,4; 74,7) bzw. 79,4 (69,0;

91,1) Stunden, jeweils für Baloxavir marboxil und Placebo.

Die mediane Zeit bis zum Abklingen des Fiebers bei mit Baloxavir marboxil behandelten Patienten betrug 24,5 Stunden (95-%-KI: 22,6; 26,6) im Vergleich zu 42,0 Stunden (95-%-KI: 37,4; 44,6) bei mit Placebo behandelten Patienten. Es wurde kein Unterschied in Bezug auf die Fieberdauer zwischen der Baloxavir marboxil-Gruppe und der Oseltamivir-Gruppe festgestellt.

Bei Capstone 2 (1602T0832) handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie der Phase III. Die Studie hatte das Ziel, die Wirksamkeit und Sicherheit einer oralen Einmaldosis von Baloxavir marboxil als Tablette im Vergleich zu Placebo und zu Oseltamivir bei erwachsenen und jugendlichen Patienten (im Alter von ≥ 12 Jahren) mit unkomplizierter Influenza zu

untersuchen. Die Studienteilnehmer hatten mindestens einen Wirtsfaktor, der sie für die Entwicklung von Komplikationen prädisponierte. Die Patienten wurden randomisiert entweder einer oralen Einmaldosis Baloxavir marboxil (entsprechend ihres Gewichtes wie in Capstone 1), Oseltamivir 75 mg zweimal täglich über 5 Tage oder Placebo zugeteilt. Die Anwendung erfolgte innerhalb von 48 Stunden nach Einsetzen der Symptome.

Von den insgesamt 2 184 Patienten waren 59 ≥ 12 bis ≤ 17 Jahre, 446 waren ≥ 65 bis ≤ 74 Jahre, 142 waren ≥ 75 bis ≤ 84 Jahre und 14 waren ≥ 85 Jahre alt. Die vorherrschenden Influenzavirusstämme in

dieser Studie waren der Subtyp A/H3 (46,9 % bis 48,8 %) und Influenza B (38,3 % bis 43,5 %). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Zeit bis zur Verbesserung der Influenzasymptome (Husten, rauer Hals, Kopfschmerzen, Nasenverstopfung, Fieber oder Schüttelfrost, Gelenk- oder Muskelschmerzen und Ermüdung/Fatigue) (time to improvement of symptoms, TTIS). Baloxavir marboxil führte zu einer statistisch signifikanten Verringerung der TTIS im Vergleich zu Placebo (Tabelle 5).

Tabelle 5: Capstone 2: Zeit bis zur Verbesserung der Influenzasymptome (Baloxavir marboxil vs. Placebo), ITTI-Population

Zeit bis zur Verbesserung der Influenzasymptome (Median [Stunden])

Beim Vergleich der Baloxavir marboxil-Gruppe mit der Oseltamivir-Gruppe gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied in der TTIS (jeweils 73,2 Stunden vs. 81,0 Stunden).

Die mediane (95-%-KI) TTIS betrug bei Patienten, deren Symptombeginn zwischen > 0 bis ≤ 24 Stunden zurücklag, 68,6 (62,4; 78,8) bzw. 99,1 (79,1; 112,6) Stunden und bei Patienten, deren Symptombeginn zwischen > 24 bis ≤ 48 Stunden zurücklag, 79,4 (67,9; 96,3) bzw. 106,7 (92,7;

125,4) Stunden, jeweils für Baloxavir marboxil und Placebo.

Bei Patienten, die mit dem Typ-A/H3-Virus infiziert waren, war die mediane TTIS in der Baloxavir marboxil-Gruppe kürzer als in der Placebo-Gruppe, aber nicht im Vergleich zur Oseltamivir-Gruppe (siehe Tabelle 6). In der Subgruppe der mit Typ-B-Virus infizierten Patienten war die mediane TTIS in der Baloxavir marboxil-Gruppe kürzer als in der Placebo- und der Oseltamivir-Gruppe (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6: Zeit bis zur Verbesserung der Symptome nach Influenzavirus-Subtyp, ITTI-Population

Zeit bis zur Verbesserung der Symptome (Stunden) Median [95-%-KI]

Die mediane Zeit bis zum Abklingen des Fiebers betrug in der Baloxavir marboxil-Gruppe 30,8 Stunden (95-%-KI: 28,2; 35,4), verglichen mit 50,7 Stunden (95-%-KI: 44,6; 58,8) in der Placebo-Gruppe. Es wurden keine eindeutigen Unterschiede zwischen der Baloxavir marboxil-Gruppe und der Oseltamivir-Gruppe beobachtet.

Die Gesamtinzidenz influenzabedingter Komplikationen (Tod, Hospitalisierung, Sinusitis, Otitis media, Bronchitis und/oder Pneumonie) betrug in der Baloxavir marboxil-Gruppe 2,8 % (11/388 Patienten), verglichen mit 10,4 % in der Placebo-Gruppe (40/386 Patienten). Dieser Unterschied der influenzabedingten Komplikationen in der Baloxavir marboxil-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe wurde hauptsächlich durch die geringere Inzidenz von Bronchitis (1,8 % vs.

6,0 %) und Sinusitis (0,3 % vs. 2,1 %) verursacht.

Pädiatrische Patienten (im Alter von 1 - < 12 Jahren)

Bei der Studie Ministone-2 (CP40563) handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, aktiv-kontrollierte Studie zur Bewertung der Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik einer oralen Einzeldosis von Baloxavir marboxil als Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen im Vergleich zu Oseltamivir bei ansonsten gesunden pädiatrischen Patienten (im Alter von 1 bis < 12 Jahren) mit influenzaähnlichen Symptomen.

Insgesamt 173 Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder eine orale Einzeldosis Baloxavir marboxil (2 mg/kg für Patienten mit einem Gewicht von < 20 kg oder 40 mg für Patienten mit einem Gewicht von ≥ 20 kg) oder 5 Tage lang Oseltamivir (Körpergewicht basierende

Dosierung). Die Patienten konnten nach Bedarf Paracetamol erhalten. Patienten mit Risikofaktoren, die für die Entwicklung von Komplikationen prädisponiert waren (14 % [25/173]), wurden in die Studie aufgenommen. Der vorherrschende Influenzavirusstamm in dieser Studie war der Subtyp A/H3. Das primäre Ziel war der Vergleich der Sicherheit einer Einzeldosis von Baloxavir marboxil mit einer 5-tägigen Verabreichung von Oseltamivir zweimal täglich. Ein sekundäres Ziel war der Vergleich der Wirksamkeit von Baloxavir marboxil mit Oseltamivir auf Grundlage der Wirksamkeitsendpunkte, einschließlich der Zeit bis zum Abklingen der Influenzaanzeichen und –symptome (Husten und nasale Symptome, Zeit bis zur Rückkehr zu normaler Gesundheit und Aktivität und Dauer des Fiebers).

Die Zeit bis zum Abklingen der Influenzaanzeichen und –symptome war zwischen der Baloxavir
marboxil-Gruppe (median 138,1 Stunden [95-%-KI: 116,6; 163,2]) und der Oseltamivir-Gruppe
(median 150 Stunden [95-%-KI: 115,0; 165,7]) vergleichbar (siehe Tabelle 7).

Tabelle 7: Zeit bis zum Abklingen der Influenzaanzeichen und –symptome, ITTI-Population

Zeit bis zum Abklingen der Symptome (Median [Stunden])

Die mediane Dauer des Fiebers war in der Baloxavir marboxil-Gruppe (41,2 Stunden [95-%-KI: 24,5; 45,7]) und in der Oseltamivir-Gruppe (46,8 Stunden [95-%-KI: 30,0; 53,5]) vergleichbar.

Die Gesamtinzidenz influenzabedingter Komplikationen (Tod, Hospitalisierung, Pneumonie, Bronchitis, Sinusitis, Otitis media, Enzephalitis/Enzephalopathie, Fieberkrämpfe, Myositis) traten in der Baloxavir marboxil-Gruppe bei 7,4 % (6/81 Patienten) und in der Oseltamivir-Gruppe bei 7 % (3/43 Patienten) auf. Die Inzidenz von Otitis media betrug 3,7 % (3/81 Patienten) in der Baloxavir marboxil-Gruppe und 4,7 % (2/43 Patienten) in der Oseltamivir-Gruppe. Sinusitis, Pneumonie und Bronchitis traten bei jeweils einem Patienten in der Baloxavir marboxil-Gruppe und Fieberkrämpfe bei einem Patienten in der Oseltamivir-Gruppe auf.

Pädiatrische Patienten (im Alter von < 1 Jahr)

Bei Ministone-1 (CP40559) handelt es sich um eine multizentrische, einarmige, offene Studie zur Beurteilung der Sicherheit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit einer oralen Einzeldosis von Baloxavir marboxil bei pädiatrischen Patienten (im Alter von < 1 Jahr) mit grippeähnlichen Symptomen. Der jüngste Patient war 3 Wochen alt. Die Extrapolation der Wirksamkeit auf < 1 Jahr basierte auf einem Expositionsabgleich von Erwachsenen und älteren Kindern.

Insgesamt erhielten 48 Patienten, abhängig von Körpergewicht und Alter, eine orale Einzeldosis Baloxavir marboxil (2 mg/kg bei Patienten ≥ 3 Monate (n = 39), 1 mg/kg bei Patienten ≥ 4 Wochen

bis < 3 Monate (n = 8) und 1 mg/kg bei Patienten < 4 Wochen (n = 1)). Der vorherrschende Influenzavirusstamm in dieser Studie war der Subtyp A/H3. Das primäre Ziel war die Beurteilung der Sicherheit und Pharmakokinetik einer oralen Einzeldosis Baloxavir marboxil. Ein sekundäres Ziel war die Beurteilung der Wirksamkeit von Baloxavir marboxil auf Basis der Wirksamkeitsendpunkte, einschließlich der Zeit bis zur Linderung der Anzeichen und Symptome der Influenza (Husten und nasale Symptome, Zeit bis zur Rückkehr zu normaler Gesundheit und Aktivität und Dauer des Fiebers). Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken identifiziert.

Postexpositions-Prophylaxe der Influenza

Bei Blockstone (1719T0834) handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, in Japan durchgeführte Studie der Phase III mit 749 Studienteilnehmern, um die Wirksamkeit und Sicherheit einer oralen Einmaldosis Baloxavir marboxil als Tablette oder einer Einmaldosis Granulat im Vergleich zu Placebo zur Postexpositions-Prophylaxe von Influenza zu untersuchen. Die Studienteilnehmern waren Haushaltskontakte von influenzainfizierten Indexpatienten.

Insgesamt erhielten 607 Studienteilnehmern ≥ 12 Jahren und 142 Studienteilnehmern von 1 bis < 12 Jahren entweder Baloxavir marboxil (wie in den Behandlungsstudien nach Gewicht dosiert) oder Placebo. Die Mehrzahl der Studienteilnehmern (73,0 %) wurde innerhalb von 24 Stunden nach Einsetzen der Symptome bei den Indexpatienten eingeschlossen. Die vorherrschenden Influenzavirus-Stämme bei den Indexpatienten waren der Subtyp A/H3 (48,6 %) und der Subtyp A/H1N1pdm (47,5 %) gefolgt von Influenza B (0,7 %).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Haushaltskontakte, die mit dem Influenzavirus infiziert waren und im Zeitraum von Tag 1 bis Tag 10 Fieber und mindestens ein Atemwegssymptom aufwiesen.

Der Anteil der Studienteilnehmern mit im Labor bestätigter klinischer Influenza war in der Baloxavir marboxil-Gruppe mit 1,9 % statistisch signifikant niedriger im Vergleich zu 13,6 % in der Placebo-Gruppe (siehe Tabelle 8).

Tabelle 8: Anteil an Studienteilnehmern mit Influenzavirus, Fieber und mindestens einem Atemwegssymptom (Baloxavir marboxil vs. Placebo)

Anteil an Studienteilnehmern mit Influenzavirus, Fieber und mindestens einem Atemwegssymptom (%) mITT*-Population

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Anwendung wird Baloxavir marboxil nahezu vollständig in den aktiven Metaboliten
Baloxavir umgewandelt. Die Plasmakonzentration von Baloxavir marboxil ist sehr niedrig oder
unterhalb der Bestimmungsgrenze (< 0,100 ng/ml).

Die pharmakokinetischen (PK) Parameter von Baloxavir wurden bei gesunden erwachsenen Studienteilnehmern und bei Patienten mit grippeähnlichen Symptomen bestimmt. Die Pharmakokinetik von Baloxavir lässt sich am besten anhand eines Populations-Pharmakokinetik-Modells mit einem Zwei-Kompartiment-Dispositionsmodell mit Resorptions-undEliminationsprozessen erster Ordnung beschreiben, einschließlich eines sigmoiden Emax‑Modells zur Quantifizierung der Clearance-Reifung mit dem Alter bei Kleinkindern. Körpergewicht und ethnische Zugehörigkeit hatten einen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik.

Bei Erwachsenen betrug die geschätzte mittlere AUC0-inf von Baloxavir nach einer Einzelgabe von Baloxavir marboxil in therapeutischen Dosen 9 580 bzw. 4 750 ng.h/ml und die geschätzte mittlere Cmax 95,2 bzw. 62,4 ng/ml in der asiatischen bzw. nicht-asiatischen Population.

Nach oraler Anwendung einer Einmaldosis von 80 mg Baloxavir marboxil beträgt die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenplasmakonzentration (Tmax) im Nüchternzustand ca. 4 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Baloxavir nach oraler Anwendung von Baloxavir marboxil wurde nicht untersucht.

Wechselwirkung mit Nahrung

In einer Studie zur Untersuchung der Auswirkungen von Nahrungsmitteln bei gesunden Studienteilnehmern waren nach Gabe von 40 mg Baloxavir marboxil die maximale Plasmakonzentration (maximum plasma concentration, Cmax) und die Fläche unter der Kurve (area under the curve, AUC0-inf) von Baloxavir nach einer Mahlzeit (von etwa 400 bis 500 kcal, davon 150 kcal aus Fett) um 48 % (geometrisches Mittel [CV %] von 67,6 [40,0] vs. 130 [24,1] ng/ml bzw. um 36 % (geometrisches Mittel [SD] von 4 540 [38,8] vs. 7 090 [19,6] ng.h/ml) im Vergleich zum Nüchternzustand erniedrigt. Die Tmax blieb nach Nahrungsaufnahme unverändert. In klinischen Studien wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Wirksamkeit bei Anwendung von Baloxavir marboxil mit oder ohne Mahlzeiten beobachtet.

Verteilung

In einer In-vitro-Studie wurde Baloxavir zu 92,9 % bis 93,9 % an menschliche Serumproteine, hauptsächlich Albumin, gebunden. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Baloxavir beträgt nach Anwendung einer oralen Einmaldosis Baloxavir marboxil während der terminalen Eliminationsphase (Vz/F) ca. 1 180 l bei kaukasischen und ca. 647 l bei japanischen Studienteilnehmern. Die Schätzungen der populationspharmakokinetischen Parameter betrugen 260 l für das scheinbare periphere Verteilungsvolumen (Vp/F) und 489 l bzw. 735 l für das scheinbare zentrale Verteilungsvolumen (Vc/F) in der asiatischen bzw. nicht-asiatischen Population.

Biotransformation

Baloxavir wird primär durch UGT1A3 durch Bildung eines Glucuronids metabolisiert und CYP3A4 leistet durch Bildung eines Sulfoxids nur einen geringen Beitrag.

Wechselwirkungsstudien

Basierend auf In-vitro- und In-vivo-Arzneimittelwechselwirkungsstudien (drug-drug interaction, DDI) wird nicht erwartet, dass Baloxavir marboxil und Baloxavir die Isoenzyme der CYP- oder UGT-Familien inhibiert oder eine relevante Induktion der CYP-Enzyme verursacht.

Basierend auf In-vitro-Transporter-Studien und In-vivo-DDI-Studien wird keine relevante pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Baloxavir marboxil oder Baloxavir und Arzneimitteln, die Substrate der folgenden Transporter sind, erwartet: OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 oder MATE2K.

Ausscheidung

Nach Anwendung einer oralen Einmaldosis von 40 mg 14C-markiertem Baloxavir marboxil, betrug der Anteil der mit den Fäzes ausgeschiedenen gesamten Radioaktivität 80,1 % der angewendeten Dosis, und der mit dem Urin ausgeschiedene Anteil 14,7 % (3,3 % und 48,7 % der angewendeten Dosis wurde als Baloxavir mit dem Urin bzw. mit den Fäzes ausgeschieden).

Elimination

Nach populationspharmakokinetischen Analysen betrug die scheinbare orale Clearance (CL/F) von Baloxavir in der asiatischen und nicht-asiatischen Populationen schätzungsweise 5,47 l/h bzw. 11,02 l/h.

Die scheinbare terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2,z) von Baloxavir nach Anwendung einer oralen Einmaldosis Baloxavir marboxil beträgt bei kaukasischen erwachsenen, jugendlichen und pädiatrischen Studienteilnehmern jeweils 79,1, 50,3 und 29,4 Stunden. Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse stiegen die scheinbare orale Clearance (CL/F) und das scheinbare Verteilungsvolumen für das zentrale Kompartiment (Vc/F) von Baloxavir mit dem Körpergewicht mit unterschiedlichen Exponenten an, daher ist die Halbwertszeit bei Patienten mit geringerem Körpergewicht kürzer (d. h. kürzere t1/2 bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu Erwachsenen – siehe Tabelle 9 und Unterabschnitt „Ethnische Zugehörigkeit“ unten).

Tabelle 9: Halbwertszeit von Baloxavir nach Alter und ethnischer Zugehörigkeit

Mittelwert (SD)

Linearität/Nicht-Linearität

Nach Anwendung einer oralen Einmaldosis Baloxavir marboxil zeigt Baloxavir im Dosisbereich von 6 mg bis 80 mg eine lineare Pharmakokinetik.

Besondere Patientengruppen

Körpergewicht Das Körpergewicht ist basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse eine signifikante Kovariate der Pharmakokinetik von Baloxavir, unabhängig vom Alter. Die Dosierungsempfehlungen für Baloxavir marboxil basieren sowohl für Erwachsene als auch pädiatrische Patienten auf dem Körpergewicht (siehe Abschnitt 4.2).

Geschlecht
In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde keine klinisch bedeutsame Wirkung des
Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Baloxavir identifiziert. Eine geschlechtsspezifische
Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Ethnische Zugehörigkeit
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse ist die ethnische Zugehörigkeit
zusätzlich zum Körpergewicht eine altersunabhängige Kovariate der CL/F und des Vc/F von
Baloxavir. Dennoch ist basierend auf der ethnischen Zugehörigkeit keine Dosisanpassung von
Baloxavir marboxil erforderlich.

Alter In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurden Plasmakonzentrationen aus klinischen Studien bei Studienteilnehmern im Alter von 1 bis 85 Jahren ausgewertet. Das Alter wurde nicht als relevante Kovariate der Pharmakokinetik von Baloxavir identifiziert. In einer Populations-PK-Analyse mit 57 pädiatrischen Patienten unter 1 Jahr beeinflusste das Alter die CL/F von Baloxavir signifikant; die Reifungs-Halbwertszeit wurde auf 38,3 Wochen geschätzt. Eine altersabhängige Dosisanpassung von Baloxavir marboxil ist jedoch nicht erforderlich.

Pädiatrische Population Pharmakokinetische Daten von Baloxavir wurden bei Patienten im Alter von 3 Wochen bis < 12 Jahren erhoben. Das an das Körpergewicht angepasste Dosierungsschema (2 mg/kg bis 20 kg und 40 mg für ≥ 20 kg) führt zu ähnlichen Baloxavir-Expositionen wie die therapeutischen Dosen von Baloxavir marboxil bei Erwachsenen (40 mg für erwachsene Patienten < 80 kg und 80 mg für erwachsene Patienten ≥ 80 kg) sowohl in asiatischen als auch in nicht-asiatischen Populationen (siehe

Tabelle 10).

Tabelle 10: Mittlere (5. – 95. Perzentil) pharmakokinetische Parameter von Baloxavir bei nicht-asiatischen Patienten im Alter von 3 Wochen und älter, die eine orale Einzeldosis Baloxavir marboxil erhielten

80 mg;

** Für Altersgruppen, in denen bei der empfohlenen Dosis von Baloxavir marboxil keine pharmakokinetischen (PK) Beobachtungen vorliegen, prognostiziert die Populations-PK-Modellierung, dass eine Dosis von 2 mg/kg bei Kindern im Alter von 22 Tagen bis 3 Monaten zu einer ähnlichen Exposition führt wie bei Erwachsenen und älteren Kindern.

***NA: Not available – nicht verfügbar

Die Pharmakokinetik von Baloxavir bei pädiatrischen Patienten < 3 Wochen wurde nicht untersucht. Ältere Patienten

Pharmakokinetische Daten, die bei 181 Patienten im Alter von ≥ 65 Jahre gesammelt wurden, zeigen, dass die Baloxavir-Exposition im Plasma ähnlich der bei Patienten im Alter von ≥ 12 bis 64 Jahre war.

Leberfunktionsstörung Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A und B) wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Baloxavir im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe mit normaler Leberfunktion beobachtet.

Die Pharmakokinetik bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Nierenfunktionsstörung Die Wirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Baloxavir marboxil oder Baloxavir wurden nicht untersucht. Es wird nicht erwartet, dass eine Nierenfunktionsstörung die Elimination von Baloxavir marboxil oder Baloxavir verändert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, akuter Toxizität und Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Verlängerungen der Thromboplastinzeit und der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit wurden bei Ratten bei Expositionen beobachtet, die mindestens der Exposition des Menschen basierend auf AUC0-24Std unter spezifischen experimentellen Bedingungen entsprachen, d. h. im Nüchternzustand und wenn die Nahrungsmittel entweder autoklaviert oder bestrahlt wurden, was zu Vitamin-K-limitierenden/ oder -Mangel-Bedingungen führte. Diese Wirkungen wurden in Studien an Affen bis zu einer Dauer von 4 Wochen bei der höchsten getesteten Dosis, die dem 8-Fachen der Exposition des Menschen basierend auf AUC0-24Std entspricht, nicht beobachtet. Sie werden als begrenzt klinisch relevant angesehen.

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Baloxavir marboxil durchgeführt.

Das Prodrug Baloxavir marboxil und seine aktive Form Baloxavir wurden nicht als genotoxisch
eingestuft, da sie im bakteriellen Rückmutationstest und in Mikronukleustests mit kultivierten
Säugetierzellen negativ getestet wurden und Baloxavir marboxil im In-vivo-Mikronukleustest an
Nagern negativ war.

Baloxavir marboxil hatte nach oraler Gabe von Dosen, die der 5-fachen menschlichen Exposition basierend auf AUC0-24Std entsprechen, keine Wirkung auf die Fertilität bei männlichen oder weiblichen Ratten.

Baloxavir marboxil verursachte bei Ratten oder Kaninchen keine Missbildungen.

Die orale embryofetale Entwicklungsstudie von Baloxavir marboxil an Ratten mit täglichen Dosen vom 6. bis zum 17. Gestationstag zeigte bis zur höchsten getesteten Dosis, die der 5-fachen menschlichen Exposition basierend auf AUC0-24Std entspricht, keine Anzeichen maternaler oder fetaler Toxizität.

Bei Kaninchen führte eine Dosis, die der 14-fachen menschlichen Exposition entspricht basierend auf AUC0-24Std gemäß der maximalen beim Menschen empfohlenen Dosis [MHRD], zu einer mütterlichen Toxizität, die zu Fehlgeburten und einer signifikanten Erhöhung der Inzidenz von Föten mit Skelettveränderung (zervikale Rippe) führte. Die Skelettveränderungen bildeten sich während des Wachstumsprozesses umliegender zervikaler Wirbel zurück. Eine Dosis, die der 6-fachen menschlichen Exposition basierend auf der AUC0-24Std entspricht, zeigte bei Kaninchen keine Nebenwirkungen.

Die prä- und postnatalen Studien mit Ratten zeigten sowohl bei den Muttertieren als auch bei den Jungtieren bis zur höchsten getesteten Dosis, die der 5-fachen menschlichen Exposition basierend auf der AUC0-24Std entspricht, keine durch Baloxavir marboxil bedingten unerwünschten Befunde.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Hochdisperses Siliciumdioxid (E 551)
Hypromellose (E 464)
Maltitol (E 965)
Mannitol (E 421)
Povidon (K25) (E 1201)
Natriumchlorid
Erdbeergeschmack (enthält Propylenglykol)
Sucralose (E 955)
Talkum (E 553b)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

Nach der Rekonstitution, innerhalb von 10 Stunden anwenden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Vor der Rekonstitution: Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen
Lagerungsbedingungen erforderlich. Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor
Feuchtigkeit zu schützen.

Nach der Rekonstitution: Nicht über 30 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Braunglasflasche mit kindergesichertem Schraubverschluss mit Originalitätsverschluss.

Jeder Umkarton enthält:1 Flasche, 1 Flaschenadapter zum Eindrücken, 1 Messbecher, eine orale 3-ml-Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen mit orangenem Kolben und eine orale 10-ml-Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen mit durchsichtigem Kolben.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die Flasche nicht schütteln.

Hautkontakt vermeiden.

Es wird empfohlen, Xofluza Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen vor der Abgabe an den Patienten von medizinischem Fachpersonal rekonstituieren zu lassen. Das medizinische Fachpersonal muss die Person oder Pflegeperson über die Zubereitung der Suspension aufklären und sie anweisen, die Gebrauchsanweisung vor der Zubereitung und Anwendung zu lesen.

Xofluza Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen ist sofort oder innerhalb von 10 Stunden nach der Rekonstitution einzunehmen. Die Suspension ist zu verwerfen, wenn sie nicht innerhalb von 10 Stunden nach ihrer Rekonstitution verwendet wird.

Zubereitung der Suspension zum Einnehmen

1. Vorsichtig auf den Flaschenboden klopfen, um das Granulat aufzuschütteln.

2. 20 ml Trinkwasser, abgemessen mit einem Messbecher, zu dem Granulat geben.

3. Die Flasche nicht schütteln.

4. Die Suspension vorsichtig schwenken, um zu gewährleisten, dass sich das Granulat gleichmäßig auflöst.

5. Vermerken Sie auf dem Flaschenetikett die Zeit für "Verwerfen nach" (10 Stunden ab Rekonstitutionszeit).

6. Geben Sie die Menge der zu entnehmenden Suspension zum Einnehmen (2 mg/ml) auf der
Grundlage des Körpergewichts an (siehe Tabelle 1).

Nach der Rekonstitution hat die Suspension eine opake, gräulich-weiße, weiß bis hellgelbe Farbe.

Ausführliche Informationen zur Zubereitung und Anwendung von Xofluza Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen entnehmen Sie der beiliegenden Gebrauchsanweisung im Umkarton.

Überprüfen Sie die Herstelleranweisungen für Größe und Abmessungen der enteralen
Ernährungssonde.

Für die Gabe über eine enterale Ernährungssonde ziehen Sie die Suspension mit einer enteralen
Spritze auf. Vor und nach der enteralen Anwendung mit 1 ml Wasser spülen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Straße 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/20/1500/005

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 07. Januar 2021

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17. November 2025

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Xofluza 10 mg Granulat im Beutel
Xofluza 30 mg Granulat im Beutel
Xofluza 40 mg Granulat im Beutel

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Xofluza 10 mg Granulat im Beutel

Jeder Beutel enthält 500 mg Granulat, entsprechend 10 mg Baloxavir marboxil.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Jeder 10‑mg‑Beutel enthält weniger als 1 mmol (23,0 mg) Natrium und 175 mg Maltitol.

Xofluza 30 mg Granulat im Beutel

Jeder Beutel enthält 1 500 mg Granulat, entsprechend 30 mg Baloxavir marboxil.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Jeder 30‑mg‑Beutel enthält weniger als 1 mmol (23,0 mg) Natrium und 525 mg Maltitol.

Xofluza 40 mg Granulat im Beutel

Jeder Beutel enthält 2 000 mg Granulat, entsprechend 40 mg Baloxavir marboxil.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Jeder 40‑mg‑Beutel enthält 1,03 mmol (oder 23,6 mg) Natrium und 700 mg Maltitol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Granulat im Beutel.

Weißes bis hellgelbes Granulat.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung der Influenza

Xofluza wird bei Patienten im Alter von 3 Wochen und älter zur Behandlung einer unkomplizierten Influenza angewendet.

Postexpositions-Prophylaxe der Influenza

Xofluza wird zur Postexpositions-Prophylaxe einer Influenza bei Personen im Alter von 3 Wochen und älter angewendet.

Xofluza sollte in Übereinstimmung mit offiziellen Empfehlungen angewendet werden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Behandlung der Influenza Eine Einmaldosis Baloxavir marboxil ist baldmöglichst innerhalb von 48 Stunden nach Einsetzen der Symptome einzunehmen.

Postexpositions-Prophylaxe der Influenza Eine Einmaldosis Baloxavir marboxil ist nach engem Kontakt mit einer Person mit bestätigter oder vermuteter Influenza baldmöglichst innerhalb von 48 Stunden einzunehmen (siehe Abschnitt 5.1).

Erwachsene, Jugendliche, Kinder und Kleinkinder (≥ 3 Wochen)
Die empfohlene orale Einzeldosis Baloxavir marboxil wird anhand des Körpergewichts bestimmt
(siehe Tabelle 1).

Erwachsene, Jugendliche und Kinder, die ≥ 20 kg wiegen und Tabletten schlucken können, können

stattdessen eine Behandlung mit Xofluza Tabletten in einer Dosis von 40 mg oder 80 mg erhalten, je nach Körpergewicht des Patienten. Für Informationen zur Dosierung siehe Fachinformation der Xofluza Tablette.

Tabelle 1: Dosis von Baloxavir marboxil nach Körpergewicht des Patienten (≥ 3 Wochen)

a Die gewichtsbasierte Dosisstufe gilt für ein Körpergewicht ≥ 9 kg. Für ein Körpergewicht < 9 kg gilt die gewichtsbasierte Dosierung.

b Die Zubereitung und Verabreichung der Suspension (2 mg/ml) muss durch eine medizinische Fachkraft erfolgen. Für eine Dosis von 2 mg/kg ist der 40‑mg‑Beutel erforderlich. 1 ml pro kg (Körpergewicht) der Suspension muss verabreicht werden, z. B. sollte ein Kind mit einem Gewicht von 8 kg 8 ml der Suspension erhalten.

c Die Dosis erfordert 2 x Xofluza 10 mg Granulat im Beutel.

d Die Dosis erfordert 2 x Xofluza 40 mg Granulat im Beutel.

Es liegen keine klinischen Daten zur wiederholten Anwendung von Baloxavir marboxil zur
Behandlung einer unkomplizierten Influenza oder zur Postexpositions-Prophylaxe innerhalb einer
Influenzasaison vor.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörung Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Baloxavir marboxil sind bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation C) nicht erwiesen.

Nierenfunktionsstörung
Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Baloxavir marboxil bei Frühgeborenen und Kindern < 3 Wochen sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen oder zur enteralen Anwendung.

Xofluza kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Das
Granulat sowie das mit Trinkwasser gemischte Granulat dürfen nicht mit Essen gemischt werden.

Jedes Mischen, das nicht den Empfehlungen entspricht, liegt in der Verantwortung des medizinischen Fachpersonals oder des Anwenders.

Xofluza darf nicht mit Produkten eingenommen werden, die polyvalente Kationen enthalten, dazu gehören Laxantien, Antazida oder orale Nahrungsergänzungsmittel mit Eisen, Zink, Selen, Calcium oder Magnesium (siehe Abschnitt 4.5).

Hinweise zur Zubereitung von Xofluza Granulat vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Die empfohlene Dosis kann über eine enterale Ernährungssonde verabreicht werden. Die Sonde sollte vor und nach der Verabreichung von Xofluza mit Wasser gespült werden. Befolgen Sie die Anweisungen des Herstellers für die Magensonde, um das Arzneimittel zu verabreichen, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Natrium

Das 10 mg und 30 mg Granulat im Beutel enthält weniger als 23 mg Natrium pro Beutel, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Das 40 mg Granulat im Beutel enthält 23,6 mg Natrium pro Beutel. Dies entspricht 1,2 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g.

Maltitol

Dieses Arzneimittel enthält 175 mg, 525 mg bzw. 700 mg Maltitol pro 10 mg, 30 mg bzw. 40 mg
Granulat im Beutel. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollten dieses
Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf Baloxavir marboxil oder dessen aktiven Metaboliten
Baloxavir

Produkte, die polyvalente Kationen enthalten, können die Plasmakonzentrationen von Baloxavir verringern. Xofluza darf nicht mit Produkten eingenommen werden, die polyvalente Kationen enthalten, dazu gehören Laxantien, Antazida oder orale Nahrungsergänzungsmittel mit Eisen, Zink, Selen, Calcium oder Magnesium.

Immunantwort gegen das Influenzavirus

Es wurden keine Wechselwirkunsstudien mit Influenzaimpfstoffen und Baloxavir marboxil
durchgeführt. In Studien mit natürlich erworbener Influenza beeinträchtigte Xofluza die humorale
Antikörperreaktion auf die Influenzainfektion nicht.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Baloxavir marboxil bei Schwangeren.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Als Vorsichtsmaßnahme wird empfohlen, die Anwendung von Xofluza während der Schwangerschaft zu vermeiden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Baloxavir marboxil oder Baloxavir beim Menschen in die Muttermilch
übertreten. Baloxavir marboxil und dessen Metabolite treten in die Milch von laktierenden Ratten
über.

Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.

Unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung für die Mutter muss eine Entscheidung getroffen werden, entweder das Stillen abzubrechen oder auf die Behandlung mit Xofluza zu verzichten.

Fertilität

Tierstudien ergeben keinen Hinweis darauf, dass Baloxavir marboxil eine Wirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität hat (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Xofluza hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Überempfindlichkeitsreaktionen wurden nach der Markteinführung beobachtet, darunter Berichte von Anaphylaxie/anaphylaktischen Reaktionen und weniger schweren Formen von Überempfindlichkeitsreaktionen, wie Urtikaria und Angioödem. Von diesen Nebenwirkungen wurde nur Urtikaria in klinischen Studien mit einer geschätzten Häufigkeitskategorie von „gelegentlich“ beobachtet.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in der Zeit nach der Markteinführung unter Anwendung von Baloxavir marboxil identifiziert (Tabelle 2), basierend auf spontanen Fallberichten und auf Fällen aus nicht interventionellen Studien. Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse und entsprechender Häufigkeitskategorie aufgeführt, wobei folgende Konvention verwendet wurde: Sehr

a Nicht in klinischen Studien berichtet.

b Die Berechnung der Häufigkeit basiert auf abgeschlossenen klinischen Studien.

Kinder und Jugendliche

Die Daten zum Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten (3 Wochen bis < 12 Jahre) stammen aus Behandlungs- und Postexpositionsprophylaxe-Studien und bei Patienten im Alter von 5 Jahren und älter aus der Studie zur Influenzaübertragung im Haushalt. In Tabelle 3 sind Nebenwirkungen dargestellt, die in klinischen Studien identifiziert wurden.

Nach der Markteinführung wurde bei pädiatrischen Patienten über anaphylaktische Reaktionen, Anaphylaxie, Urtikaria und Angioödem (Schwellungen des Gesichts, der Augenlider und der Lippen) berichtet (siehe Tabelle 2).

Tabelle 3: Nebenwirkungen bei Kindern aus klinischen Studien

des Unterhautgewebes
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Über Überdosierungen mit Baloxavir marboxil wurde in klinischen Studien und nach der Markteinführung berichtet. Bei der Mehrzahl der Fälle wurden keine Nebenwirkungen berichtet. Die Daten reichen nicht aus, um festzustellen, welche Symptome als Folge einer Überdosierung zu erwarten sind.

Behandlung

Es gibt kein spezifisches Antidot für Xofluza. Im Falle einer Überdosierung sind standardmäßige
unterstützende Therapiemaßnahmen basierend auf den Anzeichen und Symptomen des Patienten
einzuleiten.

Aufgrund der hohen Serumproteinbindung ist es unwahrscheinlich, dass Baloxavir signifikant durch Dialyse entfernt wird.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Substanzen zur systemischen Anwendung, andere

antivirale Substanzen. ATC-Code: J05AX25.

Wirkmechanismus

Baloxavir marboxil ist ein Prodrug, das durch Hydrolyse in Baloxavir umgewandelt wird. Baloxavir ist die aktive Form mit Aktivität gegen Influenza. Baloxavir wirkt auf die CAP-abhängige Endonuklease (CEN), ein Influenzavirus-spezifisches Enzym in der sauren Polymeraseeinheit (PA) des viralen RNA-Polymerase-Komplexes. Dadurch wird die Transkription von Influenzavirus-Genomen gehemmt, was wiederum zu einer Hemmung der Influenzavirus-Replikation führt.

In-vitro-Aktivität Die Konzentration, bei der die Virusvermehrung (IC50) von Baloxavir zu 50 % gehemmt wird, betrug in einem Enzyminhibitionstest 1,4 bis 3,1 nmol/l für Influenza-A-Viren und 4,5 bis 8,9 nmol/l für Influenza-B-Viren.

In einem MDCK-Zellkulturtest betrug die mediane effektive Konzentration (EC50) von Baloxavir 0,73 nmol/l (n = 31; Bereich: 0,20 - 1,85 nmol/l) für Subtyp-A/H1N1-Stämme, 0,83 nmol/l (n = 33; Bereich: 0,35 - 2,63 nmol/l) für Subtyp-A/H3N2-Stämme und 5,97 nmol/l (n = 30; Bereich:

2,67 - 14,23 nmol/l) für Typ-B-Stämme.

In einem zellbasierten MDCK-Virustiter-Reduktionstest lagen die Werte für die 90 % effektive Konzentration (EC90) von Baloxavir im Bereich von 0,46 bis 0,98 nmol/l für Subtyp-A/H1N1- und - A/H3N2-Viren, 0,80 bis 3,16 nmol/l für aviäre Subtyp-A/H5N1- und -A/H7N9-Viren und 2,21 bis 6,48 nmol/l für Typ-B-Viren.

Resistenz Viren mit PA/I38T/F/M/N/S-Mutationen oder der PA/T20K-Mutation, die in vitro oder in klinischen Studien selektiert wurden, zeigen eine geringere Empfindlichkeit gegenüber Baloxavir.

PA/I38T/F/M/N/S-Mutationen führten zu einer Erhöhung der EC50-Werte zwischen dem 11- bis 57-Fachen bei Influenza-A-Viren und dem 2- bis 8-Fachen bei Influenza-B-Viren. Die PA/T20K-Mutation führte zu einer 7-fachen Erhöhung des EC50-Wertes für das Influenza-B-Virus.

In den vier Phase-III-Studien zur Behandlung von unkomplizierter Influenza und einer Phase-IIIb-Studie zur Influenzaübertragung im Haushalt wurde in Isolaten vor Behandlungsbeginn keine Resistenz gegenüber Baloxavir marboxil festgestellt. In den beiden Studien mit Erwachsenen und Jugendlichen zur Behandlung mit Baloxavir marboxil wurden bei 36 von 370 (9,7 %) und bei 15 von 290 (5,2 %) der mit Baloxavir marboxil behandelten Patienten behandlungsbedingte Mutationen PA/I38T/M/N festgestellt, die bei keinem der mit Placebo behandelten Patienten festgestellt wurden.

In der Studie der Phase III mit pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis < 12 Jahren (Ministone-2 (CP40563)) wurden bei 11 von 57 (19,3 %) der mit Influenza-infizierten Patienten in der Behandlungsgruppe mit Baloxavir marboxil behandlungsbedingte Mutationen PA/I38T/M/S festgestellt.

In der Phase-III-Studie mit pädiatrischen Patienten im Alter von < 1 Jahr (Ministone-1 (CP40559)) wurden PA/I38T und PA/T20K bei 2 von 13 (15,4 %) mit Baloxavir marboxil behandelten Influenza-infizierten Studienteilnehmern festgestellt.

In der Studie der Phase III zur Postexpositions-Prophylaxe (Blockstone (1719T0834)) wurde bei 10 von 374 (2,7 %) der mit Baloxavir marboxil behandelten Studienteilnehmern die PA/I38T/M festgestellt. Keine PA/I38-Substitutionen wurden bei mit Placebo behandelten Studienteilnehmern festgestellt, mit Ausnahme von zwei Studienteilnehmern, die Baloxavir marboxil als Rescue-Behandlung erhalten hatten.

In einer Phase-IIIb-Studie zur Influenzaübertragung im Haushalt wurden behandlungsbedingte
Mutationen PA/I38M/N/T bei 15 von 208 Influenza-infizierten Indexpatienten (7,2 %) in der
Baloxavir marboxil-Gruppe festgestellt.

Baloxavir ist in vitro gegen Influenzaviren aktiv, die als resistent gegen Neuraminidase-Hemmer gelten. Dazu gehören Stämme mit den folgenden Mutationen: H274Y in A/H1N1, E119V und R292K in A/H3N2, R152K und D198E im Typ-B-Virus, H274Y in A/H5N1, R292K in A/H7N9.

Klinische Studien

Behandlung der unkomplizierten Influenza

Erwachsene und jugendliche Patienten

Bei Capstone 1 (1601T0831) handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie der Phase III, die in Japan und den USA durchgeführt wurde. Ziel war die Wirksamkeit und Sicherheit einer oralen Einmaldosis Baloxavir marboxil als Tablette im Vergleich zu Placebo und zu Oseltamivir bei gesunden erwachsenen und jugendlichen Patienten (im Alter von ≥ 12 Jahre bis ≤ 64 Jahre) mit unkomplizierter Influenza zu untersuchen. Die Patienten erhielten nach der Randomisierung entweder Baloxavir marboxil (Patienten mit einem Gewicht von 40 kg bis < 80 kg erhielten 40 mg und Patienten mit einem Gewicht von ≥ 80 kg erhielten 80 mg), Oseltamivir 75 mg

zweimal täglich über 5 Tage (nur, wenn sie 20 Jahre oder älter waren) oder Placebo. Die Anwendung erfolgte innerhalb von 48 Stunden nach Einsetzen der Symptome.

Insgesamt wurden 1 436 Patienten (davon waren 118 ≥ 12 Jahre bis ≤ 17 Jahre) in der Influenzasaison

2016 - 2017 in der nördlichen Hemisphäre eingeschlossen. Der vorherrschende Influenzavirusstamm in dieser Studie war der Subtyp A/H3 (84,8 % bis 88,1 %), gefolgt von Subtyp B (8,3 % bis 9,0 %) und Subtyp A/H1N1pdm (0,5 % bis 3,0 %). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Zeit bis zum Abklingen der Symptome (time to alleviation of symptoms, TTAS) (Husten, rauer Hals, Kopfschmerzen, Nasenverstopfung, Fieber oder Schüttelfrost, Gelenk- oder Muskelschmerzen und Ermüdung/Fatigue). Baloxavir marboxil führte zu einer statistisch signifikanten Verringerung der TTAS im Vergleich zu Placebo (Tabelle 4).

Tabelle 4: Capstone 1: Zeit bis zum Abklingen der Symptome (Baloxavir marboxil vs. Placebo), ITTI-Population*

Zeit bis zum Abklingen der Symptome (Median [Stunden])
Baloxavir marboxil Placebo Unterschied zwischen p-Wert
40/80 mg (95-%-KI) Baloxavir marboxil und
(95-%-KI) n = 230 Placebo
n = 455 (95-%-Konfidenzintervall
für die Differenz)

53,7 80,2 -26,5 < 0,0001
(49,5; 58,5) (72,6; 87,1) (-35,8; -17,8)
KI: Konfidenzintervall

• ITTI: Die Intention-to-treat infected-Population bestand aus Patienten, die das Studienmedikament aufgrund einer bestätigten Influenzadiagnose erhielten. Die Bestätigung der Influenza basierte auf den Ergebnissen von RT-PCR-Tests an Tag 1.

Beim Vergleich der Baloxavir marboxil-Gruppe mit der Oseltamivir-Gruppe gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied in der TTAS (53,5 Stunden vs. 53,8 Stunden).

Der Median (95-%-KI) TTAS betrug bei Patienten, deren Symptombeginn zwischen > 0 bis ≤ 24 Stunden zurücklag, 49,3 (44,0; 53,1) bzw. 82,1 (69,5; 92,9) Stunden und bei Patienten, deren Symptombeginn zwischen > 24 bis ≤ 48 Stunden zurücklag, 66,2 (54,4; 74,7) bzw. 79,4 (69,0;

91,1) Stunden, jeweils für Baloxavir marboxil und Placebo.

Die mediane Zeit bis zum Abklingen des Fiebers bei mit Baloxavir marboxil behandelten Patienten betrug 24,5 Stunden (95-%-KI: 22,6; 26,6) im Vergleich zu 42,0 Stunden (95-%-KI: 37,4; 44,6) bei mit Placebo behandelten Patienten. Es wurde kein Unterschied in Bezug auf die Fieberdauer zwischen der Baloxavir marboxil-Gruppe und der Oseltamivir-Gruppe festgestellt.

Bei Capstone 2 (1602T0832) handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie der Phase III. Die Studie hatte das Ziel, die Wirksamkeit und Sicherheit einer oralen Einmaldosis von Baloxavir marboxil als Tablette im Vergleich zu Placebo und zu Oseltamivir bei erwachsenen und jugendlichen Patienten (im Alter von ≥ 12 Jahren) mit unkomplizierter Influenza zu

untersuchen. Die Studienteilnehmer hatten mindestens einen Wirtsfaktor, der sie für die Entwicklung von Komplikationen prädisponierte. Die Patienten wurden randomisiert entweder einer oralen Einmaldosis Baloxavir marboxil (entsprechend ihres Gewichtes wie in Capstone 1), Oseltamivir 75 mg zweimal täglich über 5 Tage oder Placebo zugeteilt. Die Anwendung erfolgte innerhalb von 48 Stunden nach Einsetzen der Symptome.

Von den insgesamt 2 184 Patienten waren 59 ≥ 12 bis ≤ 17 Jahre, 446 waren ≥ 65 bis ≤ 74 Jahre, 142 waren ≥ 75 bis ≤ 84 Jahre und 14 waren ≥ 85 Jahre alt. Die vorherrschenden Influenzavirusstämme in

dieser Studie waren der Subtyp A/H3 (46,9 % bis 48,8 %) und Influenza B (38,3 % bis 43,5 %). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Zeit bis zur Verbesserung der Influenzasymptome (Husten, rauer Hals, Kopfschmerzen, Nasenverstopfung, Fieber oder Schüttelfrost, Gelenk- oder Muskelschmerzen und Ermüdung/Fatigue) (time to improvement of symptoms, TTIS). Baloxavir marboxil führte zu einer statistisch signifikanten Verringerung der TTIS im Vergleich zu Placebo (Tabelle 5).

Tabelle 5: Capstone 2: Zeit bis zur Verbesserung der Influenzasymptome (Baloxavir marboxil vs. Placebo), ITTI-Population

Zeit bis zur Verbesserung der Influenzasymptome (Median [Stunden])
Baloxavir marboxil Placebo Unterschied zwischen p-Wert
40/80 mg (95-%-KI) Baloxavir marboxil und
(95-%-KI) n = 385 Placebo
n = 385 (95-%-KI für die Differenz)

73,2 102,3 -29,1 < 0,0001
(67,2; 85,1) (92,7; 113,1) (-42,8; -14,6)

Beim Vergleich der Baloxavir marboxil-Gruppe mit der Oseltamivir-Gruppe gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied in der TTIS (jeweils 73,2 Stunden vs. 81,0 Stunden).

Die mediane (95-%-KI) TTIS betrug bei Patienten, deren Symptombeginn zwischen > 0 bis ≤ 24 Stunden zurücklag, 68,6 (62,4; 78,8) bzw. 99,1 (79,1; 112,6) Stunden und bei Patienten, deren Symptombeginn zwischen > 24 bis ≤ 48 Stunden zurücklag, 79,4 (67,9; 96,3) bzw. 106,7 (92,7;

125,4) Stunden, jeweils für Baloxavir marboxil und Placebo.

Bei Patienten, die mit dem Typ-A/H3-Virus infiziert waren, war die mediane TTIS in der Baloxavir marboxil-Gruppe kürzer als in der Placebo-Gruppe, aber nicht im Vergleich zur Oseltamivir-Gruppe (siehe Tabelle 6). In der Subgruppe der mit Typ-B-Virus infizierten Patienten war die mediane TTIS in der Baloxavir marboxil-Gruppe kürzer als in der Placebo- und der Oseltamivir-Gruppe (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6: Zeit bis zur Verbesserung der Symptome nach Influenzavirus-Subtyp, ITTI-Population

Zeit bis zur Verbesserung der Symptome (Stunden) Median [95-%-KI]

Die mediane Zeit bis zum Abklingen des Fiebers betrug in der Baloxavir marboxil-Gruppe 30,8 Stunden (95-%-KI: 28,2; 35,4), verglichen mit 50,7 Stunden (95-%-KI: 44,6; 58,8) in der Placebo-Gruppe. Es wurden keine eindeutigen Unterschiede zwischen der Baloxavir marboxil-Gruppe und der Oseltamivir-Gruppe beobachtet.

Die Gesamtinzidenz influenzabedingter Komplikationen (Tod, Hospitalisierung, Sinusitis, Otitis media, Bronchitis und/oder Pneumonie) betrug in der Baloxavir marboxil-Gruppe 2,8 % (11/388 Patienten), verglichen mit 10,4 % in der Placebo-Gruppe (40/386 Patienten). Dieser Unterschied der influenzabedingten Komplikationen in der Baloxavir marboxil-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe wurde hauptsächlich durch die geringere Inzidenz von Bronchitis (1,8 % vs.

6,0 %) und Sinusitis (0,3 % vs. 2,1 %) verursacht.

Pädiatrische Patienten (im Alter von 1 - < 12 Jahren)

Bei der Studie Ministone-2 (CP40563) handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, aktiv-kontrollierte Studie zur Bewertung der Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik einer oralen Einzeldosis von Baloxavir marboxil als Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen im Vergleich zu Oseltamivir bei ansonsten gesunden pädiatrischen Patienten (im Alter von 1 bis < 12 Jahren) mit influenzaähnlichen Symptomen.

Insgesamt 173 Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder eine orale Einzeldosis Baloxavir marboxil (2 mg/kg für Patienten mit einem Gewicht von < 20 kg oder 40 mg für Patienten mit einem Gewicht von ≥ 20 kg) oder 5 Tage lang Oseltamivir (Körpergewicht basierende

Dosierung). Die Patienten konnten nach Bedarf Paracetamol erhalten. Patienten mit Risikofaktoren, die für die Entwicklung von Komplikationen prädisponiert waren (14 % [25/173]), wurden in die Studie aufgenommen. Das primäre Ziel war der Vergleich der Sicherheit einer Einzeldosis von Baloxavir marboxil mit einer 5-tägigen Verabreichung von Oseltamivir zweimal täglich. Ein sekundäres Ziel war der Vergleich der Wirksamkeit von Baloxavir marboxil mit Oseltamivir auf Grundlage der Wirksamkeitsendpunkte, einschließlich der Zeit bis zum Abklingen der Influenzaanzeichen und –symptome (Husten und nasale Symptome, Zeit bis zur Rückkehr zu normaler Gesundheit und Aktivität und Dauer des Fiebers).

Die Zeit bis zum Abklingen der Influenzaanzeichen und –symptome war zwischen der Baloxavir
marboxil-Gruppe (median 138,1 Stunden [95-%-KI: 116,6; 163,2]) und der Oseltamivir-Gruppe
(median 150 Stunden [95-%-KI: 115,0; 165,7]) vergleichbar (siehe Tabelle 7).

Tabelle 7: Zeit bis zum Abklingen der Influenzaanzeichen und –symptome, ITTI-Population

Zeit bis zum Abklingen der Symptome (Median [Stunden])

Die mediane Dauer des Fiebers war in der Baloxavir marboxil-Gruppe (41,2 Stunden [95-%-KI: 24,5; 45,7]) und in der Oseltamivir-Gruppe (46,8 Stunden [95-%-KI: 30,0; 53,5]) vergleichbar.

Die Gesamtinzidenz influenzabedingter Komplikationen (Tod, Hospitalisierung, Pneumonie, Bronchitis, Sinusitis, Otitis media, Enzephalitis/Enzephalopathie, Fieberkrämpfe, Myositis) traten in der Baloxavir marboxil-Gruppe bei 7,4 % (6/81 Patienten) und in der Oseltamivir-Gruppe bei 7 % (3/43 Patienten) auf. Die Inzidenz von Otitis media betrug 3,7 % (3/81 Patienten) in der Baloxavir marboxil-Gruppe und 4,7 % (2/43 Patienten) in der Oseltamivir-Gruppe. Sinusitis, Pneumonie und Bronchitis traten bei jeweils einem Patienten in der Baloxavir marboxil-Gruppe und Fieberkrämpfe bei einem Patienten in der Oseltamivir-Gruppe auf.

Pädiatrische Patienten (im Alter von < 1 Jahr)

Bei Ministone-1 (CP40559) handelt es sich um eine multizentrische, einarmige, offene Studie zur Beurteilung der Sicherheit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit einer oralen Einzeldosis von Baloxavir marboxil bei pädiatrischen Patienten (im Alter von < 1 Jahr) mit grippeähnlichen Symptomen. Der jüngste Patient war 3 Wochen alt. Die Extrapolation der Wirksamkeit auf < 1 Jahr basierte auf einem Expositionsabgleich von Erwachsenen und älteren Kindern.

Insgesamt erhielten 48 Patienten, abhängig von Körpergewicht und Alter, eine orale Einzeldosis Baloxavir marboxil (2 mg/kg bei Patienten ≥ 3 Monate (n = 39), 1 mg/kg bei Patienten ≥ 4 Wochen

bis < 3 Monate (n = 8) und 1 mg/kg bei Patienten < 4 Wochen (n = 1)). Der vorherrschende Influenzavirusstamm in dieser Studie war der Subtyp A/H3. Das primäre Ziel war die Beurteilung der Sicherheit und Pharmakokinetik einer oralen Einzeldosis Baloxavir marboxil. Ein sekundäres Ziel war die Beurteilung der Wirksamkeit von Baloxavir marboxil auf Basis der Wirksamkeitsendpunkte, einschließlich der Zeit bis zur Linderung der Anzeichen und Symptome der Influenza (Husten und nasale Symptome, Zeit bis zur Rückkehr zu normaler Gesundheit und Aktivität und Dauer des Fiebers). Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken identifiziert.

Postexpositions-Prophylaxe der Influenza

Bei Blockstone (1719T0834) handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, in Japan durchgeführte Studie der Phase III mit 749 Studienteilnehmern, um die Wirksamkeit und Sicherheit einer oralen Einmaldosis Baloxavir marboxil als Tablette oder einer Einmaldosis Granulat im Vergleich zu Placebo zur Postexpositions-Prophylaxe von Influenza zu untersuchen. Die Studienteilnehmern waren Haushaltskontakte von influenzainfizierten Indexpatienten.

Insgesamt erhielten 607 Studienteilnehmern ≥ 12 Jahren und 142 Studienteilnehmern von 1 bis

< 12 Jahren entweder Baloxavir marboxil (wie in den Behandlungsstudien nach Gewicht dosiert) oder Placebo. Die Mehrzahl der Studienteilnehmern (73,0 %) wurde innerhalb von 24 Stunden nach Einsetzen der Symptome bei den Indexpatienten eingeschlossen. Die vorherrschenden Influenzavirus-Stämme bei den Indexpatienten waren der Subtyp A/H3 (48,6 %) und der Subtyp A/H1N1pdm (47,5 %) gefolgt von Influenza B (0,7 %).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Haushaltskontakte, die mit dem Influenzavirus infiziert waren und im Zeitraum von Tag 1 bis Tag 10 Fieber und mindestens ein Atemwegssymptom aufwiesen.

Der Anteil der Studienteilnehmern mit im Labor bestätigter klinischer Influenza war in der Baloxavir marboxil-Gruppe mit 1,9 % statistisch signifikant niedriger im Vergleich zu 13,6 % in der Placebo-Gruppe (siehe Tabelle 8).

Tabelle 8: Anteil an Studienteilnehmern mit Influenzavirus, Fieber und mindestens einem Atemwegssymptom (Baloxavir marboxil vs. Placebo)

Anteil an Studienteilnehmern mit Influenzavirus, Fieber und mindestens einem Atemwegssymptom (%) mITT*-Population

• mITT: modified Intention-to-treat. Die mITT-Population schloss alle randomisierten Studienteilnehmern ein, die die Studienmedikation erhielten und für die die Wirksamkeitsdaten der Haushaltskontakte von Influenza-infizierten Indexpatienten nach Baseline verfügbar waren. Die mITT-Population wurde randomisiert analysiert.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Anwendung wird Baloxavir marboxil nahezu vollständig in den aktiven Metaboliten
Baloxavir umgewandelt. Die Plasmakonzentration von Baloxavir marboxil ist sehr niedrig oder
unterhalb der Bestimmungsgrenze (< 0,100 ng/ml).

Die pharmakokinetischen (PK) Parameter von Baloxavir wurden bei gesunden erwachsenen Studienteilnehmern und bei Patienten mit grippeähnlichen Symptomen bestimmt. Die Pharmakokinetik von Baloxavir lässt sich am besten anhand eines Populations-Pharmakokinetik-Modells mit einem Zwei-Kompartiment-Dispositionsmodell mit Resorptions- und Eliminationsprozessen erster Ordnung beschreiben, einschließlich eines sigmoiden Emax‑Modells zur

Quantifizierung der Clearance-Reifung mit dem Alter bei Kleinkindern. Körpergewicht und ethnische Zugehörigkeit hatten einen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik.

Bei Erwachsenen betrug die geschätzte mittlere AUC0-inf von Baloxavir nach einer Einzelgabe von Baloxavir marboxil in therapeutischen Dosen 9 580 bzw. 4 750 ng.h/ml und die geschätzte mittlere Cmax 95,2 bzw. 62,4 ng/ml in der asiatischen bzw. nicht-asiatischen Population.

Nach oraler Anwendung einer Einmaldosis von 80 mg Baloxavir marboxil beträgt die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenplasmakonzentration (Tmax) im Nüchternzustand ca. 4 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Baloxavir nach oraler Anwendung von Baloxavir marboxil wurde nicht untersucht.

Wechselwirkung mit Nahrung

In einer Studie zur Untersuchung der Auswirkungen von Nahrungsmitteln bei gesunden Studienteilnehmern waren nach Gabe von 40 mg Baloxavir marboxil die maximale Plasmakonzentration (maximum plasma concentration, Cmax) und die Fläche unter der Kurve (area under the curve, AUC0-inf) von Baloxavir nach einer Mahlzeit (von etwa 400 bis 500 kcal, davon 150 kcal aus Fett) um 48 % (geometrisches Mittel [CV %] von 67,6 [40,0] vs. 130 [24,1] ng/ml bzw. um 36 % (geometrisches Mittel [SD] von 4 540 [38,8] vs. 7 090 [19,6] ng.h/ml) im Vergleich zum Nüchternzustand erniedrigt. Die Tmax blieb nach Nahrungsaufnahme unverändert. In klinischen Studien wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Wirksamkeit bei Anwendung von Baloxavir marboxil mit oder ohne Mahlzeiten beobachtet.

Verteilung

In einer In-vitro-Studie wurde Baloxavir zu 92,9 % bis 93,9 % an menschliche Serumproteine, hauptsächlich Albumin, gebunden. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Baloxavir beträgt nach Anwendung einer oralen Einmaldosis Baloxavir marboxil während der terminalen Eliminationsphase (Vz/F) ca. 1 180 l bei kaukasischen und ca. 647 l bei japanischen Studienteilnehmern. Die Schätzungen der populationspharmakokinetischen Parameter betrugen 260 l für das scheinbare periphere Verteilungsvolumen (Vp/F) und 489 l bzw. 735 l für das scheinbare zentrale Verteilungsvolumen (Vc/F) in der asiatischen bzw. nicht-asiatischen Population.

Biotransformation

Baloxavir wird primär durch UGT1A3 durch Bildung eines Glucuronids metabolisiert und CYP3A4 leistet durch Bildung eines Sulfoxids nur einen geringen Beitrag.

Wechselwirkungsstudien

Basierend auf In-vitro- und In-vivo-Arzneimittelwechselwirkungsstudien (drug-drug interaction, DDI) wird nicht erwartet, dass Baloxavir marboxil und Baloxavir die Isoenzyme der CYP- oder UGT-Familien inhibiert oder eine relevante Induktion der CYP-Enzyme verursacht.

Basierend auf In-vitro-Transporter-Studien und In-vivo-DDI-Studien wird keine relevante pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Baloxavir marboxil oder Baloxavir und Arzneimitteln, die Substrate der folgenden Transporter sind, erwartet: OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 oder MATE2K.

Ausscheidung

Nach Anwendung einer oralen Einmaldosis von 40 mg 14C-markiertem Baloxavir marboxil, betrug der Anteil der mit den Fäzes ausgeschiedenen gesamten Radioaktivität 80,1 % der angewendeten Dosis, und der mit dem Urin ausgeschiedene Anteil 14,7 % (3,3 % und 48,7 % der angewendeten Dosis wurde als Baloxavir mit dem Urin bzw. mit den Fäzes ausgeschieden).

Elimination

Nach populationspharmakokinetischen Analysen betrug die scheinbare orale Clearance (CL/F) von Baloxavir in der asiatischen und nicht-asiatischen Populationen schätzungsweise 5,47 l/h bzw.

11,02 l/h.

Die scheinbare terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2,z) von Baloxavir nach Anwendung einer oralen Einmaldosis Baloxavir marboxil beträgt bei kaukasischen erwachsenen, jugendlichen und pädiatrischen Studienteilnehmern jeweils 79,1, 50,3 und 29,4 Stunden. Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse stiegen die scheinbare orale Clearance (CL/F) und das scheinbare Verteilungsvolumen für das zentrale Kompartiment (Vc/F) von Baloxavir mit dem Körpergewicht mit unterschiedlichen Exponenten an, daher ist die Halbwertszeit bei Patienten mit geringerem Körpergewicht kürzer (d. h. kürzere t1/2 bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu Erwachsenen – siehe Tabelle 9 und Unterabschnitt „Ethnische Zugehörigkeit“ unten).

Tabelle 9: Halbwertszeit von Baloxavir nach Alter und ethnischer Zugehörigkeit

Mittelwert (SD)

Linearität/Nicht-Linearität

Nach Anwendung einer oralen Einmaldosis Baloxavir marboxil zeigt Baloxavir im Dosisbereich von 6 mg bis 80 mg eine lineare Pharmakokinetik.

Besondere Patientengruppen

Körpergewicht Das Körpergewicht ist basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse eine signifikante Kovariate der Pharmakokinetik von Baloxavir, unabhängig vom Alter. Die Dosierungsempfehlungen für Baloxavir marboxil basieren sowohl für Erwachsene als auch pädiatrische Patienten auf dem Körpergewicht (siehe Abschnitt 4.2).

Geschlecht
In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde keine klinisch bedeutsame Wirkung des
Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Baloxavir identifiziert. Eine geschlechtsspezifische
Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Ethnische Zugehörigkeit
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse ist die ethnische Zugehörigkeit
zusätzlich zum Körpergewicht eine altersunabhängige Kovariate der CL/F und des Vc/F von
Baloxavir. Dennoch ist basierend auf der ethnischen Zugehörigkeit keine Dosisanpassung von
Baloxavir marboxil erforderlich.

Alter In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurden Plasmakonzentrationen aus klinischen Studien bei Studienteilnehmern im Alter von 1 bis 85 Jahren ausgewertet. Das Alter wurde nicht als relevante Kovariate der Pharmakokinetik von Baloxavir identifiziert. In einer Populations-PK-Analyse mit 57 pädiatrischen Patienten unter 1 Jahr beeinflusste das Alter die CL/F von Baloxavir signifikant; die Reifungs-Halbwertszeit wurde auf 38,3 Wochen geschätzt. Eine altersabhängige Dosisanpassung von Baloxavir marboxil ist jedoch nicht erforderlich.

Pädiatrische Population Pharmakokinetische Daten von Baloxavir wurden bei Patienten im Alter von 3 Wochen bis < 12 Jahren erhoben. Das an das Körpergewicht angepasste Dosierungsschema (2 mg/kg bis 20 kg und 40 mg für ≥ 20 kg) führt zu ähnlichen Baloxavir-Expositionen wie die therapeutischen Dosen von

Baloxavir marboxil bei Erwachsenen (40 mg für erwachsene Patienten < 80 kg und 80 mg für erwachsene Patienten ≥ 80 kg) sowohl in asiatischen als auch in nicht-asiatischen Populationen (siehe

Tabelle 10).

Tabelle 10: Mittlere (5. – 95. Perzentil) pharmakokinetische Parameter von Baloxavir bei nicht-asiatischen Patienten im Alter von 3 Wochen und älter, die eine orale Einzeldosis Baloxavir marboxil erhielten

80 mg;

** Für Altersgruppen, in denen bei der empfohlenen Dosis von Baloxavir marboxil keine pharmakokinetischen (PK) Beobachtungen vorliegen, prognostiziert die Populations-PK-Modellierung, dass eine Dosis von 2 mg/kg bei Kindern im Alter von 22 Tagen bis 3 Monaten zu einer ähnlichen Exposition führt wie bei Erwachsenen und älteren Kindern.

***NA: Not available – nicht verfügbar

Die Pharmakokinetik von Baloxavir bei pädiatrischen Patienten < 3 Wochen wurde nicht untersucht.

Ältere Patienten

Pharmakokinetische Daten, die bei 181 Patienten im Alter von ≥ 65 Jahre gesammelt wurden, zeigen, dass die Baloxavir-Exposition im Plasma ähnlich der bei Patienten im Alter von ≥ 12 bis 64 Jahre war.

Leberfunktionsstörung Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A und B) wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Baloxavir im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe mit normaler Leberfunktion beobachtet.

Die Pharmakokinetik bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Nierenfunktionsstörung Die Wirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Baloxavir marboxil oder Baloxavir wurden nicht untersucht. Es wird nicht erwartet, dass eine Nierenfunktionsstörung die Elimination von Baloxavir marboxil oder Baloxavir verändert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, akuter Toxizität und Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Verlängerungen der Thromboplastinzeit und der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit wurden bei Ratten bei Expositionen beobachtet, die mindestens der Exposition des Menschen basierend auf AUC0-24Std unter spezifischen experimentellen Bedingungen entsprachen, d. h. im Nüchternzustand und wenn die Nahrungsmittel entweder autoklaviert oder bestrahlt wurden, was zu Vitamin-K-limitierenden/ oder -Mangel-Bedingungen führte. Diese Wirkungen wurden in Studien an Affen bis zu einer Dauer von 4 Wochen bei der höchsten getesteten Dosis, die dem 8-Fachen der Exposition des Menschen basierend auf AUC0-24Std entspricht, nicht beobachtet. Sie werden als begrenzt klinisch relevant angesehen.

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Baloxavir marboxil durchgeführt.

Das Prodrug Baloxavir marboxil und seine aktive Form Baloxavir wurden nicht als genotoxisch
eingestuft, da sie im bakteriellen Rückmutationstest und in Mikronukleustests mit kultivierten
Säugetierzellen negativ getestet wurden und Baloxavir marboxil im In-vivo-Mikronukleustest an
Nagern negativ war.

Baloxavir marboxil hatte nach oraler Gabe von Dosen, die der 5-fachen menschlichen Exposition basierend auf AUC0-24Std entsprechen, keine Wirkung auf die Fertilität bei männlichen oder weiblichen Ratten.

Baloxavir marboxil verursachte bei Ratten oder Kaninchen keine Missbildungen.

Die orale embryofetale Entwicklungsstudie von Baloxavir marboxil an Ratten mit täglichen Dosen vom 6. bis zum 17. Gestationstag zeigte bis zur höchsten getesteten Dosis, die der 5-fachen menschlichen Exposition basierend auf AUC0-24Std entspricht, keine Anzeichen maternaler oder fetaler Toxizität.

Bei Kaninchen führte eine Dosis, die der 14-fachen menschlichen Exposition entspricht basierend auf AUC0-24Std gemäß der maximalen beim Menschen empfohlenen Dosis [MHRD], zu einer mütterlichen Toxizität, die zu Fehlgeburten und einer signifikanten Erhöhung der Inzidenz von Föten mit Skelettveränderung (zervikale Rippe) führte. Die Skelettveränderungen bildeten sich während des Wachstumsprozesses umliegender zervikaler Wirbel zurück. Eine Dosis, die der 6-fachen menschlichen Exposition basierend auf der AUC0-24Std entspricht, zeigte bei Kaninchen keine Nebenwirkungen.

Die prä- und postnatalen Studien mit Ratten zeigten sowohl bei den Muttertieren als auch bei den Jungtieren bis zur höchsten getesteten Dosis, die der 5-fachen menschlichen Exposition basierend auf der AUC0-24Std entspricht, keine durch Baloxavir marboxil bedingten unerwünschten Befunde.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Hochdisperses Siliciumdioxid (E 551)
Hypromellose (E 464)
Maltitol (E 965)
Mannitol (E 421)
Povidon (K25) (E 1201)
Natriumchlorid
Erdbeergeschmack (enthält Propylenglykol)
Sucralose (E 955)
Talkum (E 553b)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Xofluza 10 mg, 30 mg und 40 mg Granulat wird in Beuteln aus beschichteter Folie
(Polyethylenterephthalat/Aluminium/Polyethylen) in Umkartons geliefert.

Jeder Umkarton enthält 1 (30 mg oder 40 mg) oder 2 (10 mg) Beutel.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Hautkontakt vermeiden.

Xofluza Granulat sollte unmittelbar nach dem Mischen mit Trinkwasser eingenommen/verabreicht werden.

Zubereitung der Suspension zum Einnehmen, 2 mg/ml (für Patienten mit einem Gewicht < 9 kg)

Die Zubereitung und Verabreichung muss durch medizinisches Fachpersonal erfolgen.

Für die Zubereitung und Verabreichung wird die Verwendung einer Glasflasche (z. B. 50 ml), eines geeigneten Flaschenadapters zum Eindrücken und einer Spritze empfohlen.

1. Verwenden Sie für die Dosis von 2 mg/kg nur das 40 mg Granulat im Beutel.

2. Klopfen Sie gegen den Beutel, damit sich das Granulat auf einer Seite des Beutels sammelt.

3. Öffnen Sie den Beutel und geben Sie das Granulat in die Flasche. Klopfen Sie gegen den
Beutel, um sicherzustellen, dass das gesamte Granulat entnommen wurde.

4. Das Granulat mit abgemessenen 18,5 ml Trinkwasser rekonstituieren.

5. Die Flasche nicht schütteln.

6. Die Suspension vorsichtig schwenken, um zu gewährleisten, dass sich das Granulat gleichmäßig auflöst.

7. Das richtige Volumen der Suspension mit einer Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen (orale Verabreichung) oder einer enteralen Applikationsspritze (enterale Verabreichung) abmessen und sofort anwenden. 1 ml pro kg (Körpergewicht) der Suspension sollte verabreicht werden, z. B. ein Kind mit einem Gewicht von 8 kg sollte 8 ml der Suspension erhalten. Die Suspension verwerfen, wenn sie nicht innerhalb von 10 Stunden nach der Rekonstitution verwendet wird.

Sobald die Suspension zur Anwendung zubereitet und das richtige Volumen verabreicht wurde, darf sie nicht weiter verwendet werden. Die verbleibende Suspension muss gemäß den lokalen Vorschriften verworfen und entsorgt werden.

Zubereitung des Granulats (für Patienten mit einem Gewicht von ≥ 9 kg)

Zubereitung und Verabreichung durch die Person oder Betreuungsperson

1. Klopfen Sie gegen den Beutel, damit sich das Granulat auf einer Seite des Beutels sammelt. Je nach Dosis können zwei Beutel erforderlich sein (siehe Tabelle 1).

1a. Für eine Dosis von 20 mg verwenden Sie zwei Beutel zu je 10 mg, wie unten
beschrieben. Nehmen Sie die Beutel zusammen ein.

1b. Für eine Dosis von 80 mg verwenden Sie zwei Beutel zu je 40 mg. Nehmen Sie die
Beutel getrennt ein. Führen Sie die Schritte 2 bis 8 aus, um den ersten Beutel
einzunehmen. Wiederholen Sie dann die Schritte 2 bis 8 zur Einnahme des zweiten
Beutels.

2. Öffnen Sie den/die Beutel und geben Sie das Granulat in ein kleines Glas mit einer kleinen
Menge Trinkwasser (d. h. 1 Esslöffel, etwa 15-20 ml).

3. Klopfen Sie gegen den/die Beutel, um sicherzustellen, dass das gesamte Granulat entnommen wurde.

4. Schwenken Sie das Glas leicht 1 Minute lang oder bis sich das Granulat vollkommen aufgelöst hat.

5. Trinken Sie die Flüssigkeit sofort.

6. Füllen Sie das Glas erneut mit ca. 15-20 ml Trinkwasser und schwenken Sie es, um eventuell verbliebenes Granulat aufzunehmen.

7. Trinken Sie die Flüssigkeit sofort.

8. Wiederholen Sie die Schritte 6 und 7 noch einmal, wenn sich noch Granulat im Glas befindet.

Ausführliche Informationen zur Zubereitung und Anwendung von Xofluza Granulat entnehmen Sie der beiliegenden Gebrauchsanweisung im Umkarton.

Überprüfen Sie die Herstelleranweisungen für Größe und Abmessungen der enteralen
Ernährungssonde.

Für die Gabe über eine enterale Ernährungssonde ziehen Sie das mit Wasser gemischte Granulat mit einer enteralen Spritze auf. Vor und nach der enteralen Anwendung mit 1 ml Wasser spülen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Straße 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMERN

EU/1/20/1500/006
EU/1/20/1500/007
EU/1/20/1500/008

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 07. Januar 2021

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17. November 2025

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

ANHANG II

Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist

Roche Pharma AG
Emil-Barell-Straße 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Deutschland

Arzneimittel, das der Verschreibungspflicht unterliegt.

Die Anforderungen an die Einreichung von PSURs für dieses Arzneimittel sind in der nach
Artikel 107 c Absatz 7 der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen und im europäischen
Internetportal für Arzneimittel veröffentlichten Liste der in der Union festgelegten Stichtage
(EURD-Liste) - und allen künftigen Aktualisierungen - festgelegt.

D. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS

• Risikomanagement-Plan (RMP)

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen (MAH) führt die notwendigen, im
vereinbarten RMP beschriebenen und in Modul 1.8.2 der Zulassung dargelegten
Pharmakovigilanzaktivitäten und Maßnahmen sowie alle künftigen vereinbarten
Aktualisierungen des RMP durch.

Ein aktualisierter RMP ist einzureichen:

• nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur;
• jedes Mal, wenn das Risikomanagement-System geändert wird, insbesondere infolge neuer eingegangener Informationen, die zu einer wesentlichen Änderung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses führen können oder infolge des Erreichens eines wichtigen Meilensteins (in Bezug auf Pharmakovigilanz oder Risikominimierung).

ANHANG III

ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE A. ETIKETTIERUNG ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Xofluza 20 mg Filmtabletten
Baloxavir marboxil

2. WIRKSTOFF

Jede Filmtablette enthält 20 mg Baloxavir marboxil.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält Lactose. Siehe Packungsbeilage für weitere Informationen.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

2 Filmtabletten

5. HINWEISE ZUR UND ART DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten
Zum Einnehmen
Nehmen Sie beide Tabletten zusammen als Einmaldosis ein

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Straße 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Deutschland

12. ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/20/1500/001

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

xofluza 20 mg

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN

BLISTERSTREIFEN

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Xofluza 20 mg Filmtabletten
Baloxavir marboxil

2. NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Roche Registration GmbH

3. VERFALLDATUM

EXP

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Lot

5. WEITERE ANGABEN

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Xofluza 40 mg Filmtabletten
Baloxavir marboxil

2. WIRKSTOFF

Jede Filmtablette enthält 40 mg Baloxavir marboxil.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält Lactose. Siehe Packungsbeilage für weitere Informationen.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

2 Filmtabletten

5. HINWEISE ZUR UND ART DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten
Zum Einnehmen
Nehmen Sie beide Tabletten zusammen als Einmaldosis ein

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Straße 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Deutschland

12. ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/20/1500/002

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

xofluza 40 mg

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Xofluza 40 mg Filmtabletten
Baloxavir marboxil

2. WIRKSTOFF

Jede Filmtablette enthält 40 mg Baloxavir marboxil.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält Lactose. Siehe Packungsbeilage für weitere Informationen.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

1 Filmtablette

5. HINWEISE ZUR UND ART DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten
Zum Einnehmen

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Straße 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Deutschland

12. ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/20/1500/004

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

xofluza 40 mg

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN

BLISTERSTREIFEN

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Xofluza 40 mg Filmtabletten
Baloxavir marboxil

2. NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Roche Registration GmbH

3. VERFALLDATUM

EXP

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Lot

5. WEITERE ANGABEN

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Xofluza 80 mg Filmtabletten
Baloxavir marboxil

2. WIRKSTOFF

Jede Filmtablette enthält 80 mg Baloxavir marboxil.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält Lactose. Siehe Packungsbeilage für weitere Informationen.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

1 Filmtablette

5. HINWEISE ZUR UND ART DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten
Zum Einnehmen

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Straße 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Deutschland

12. ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/20/1500/003

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

xofluza 80 mg

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN

BLISTERSTREIFEN

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Xofluza 80 mg Filmtabletten
Baloxavir marboxil

2. NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Roche Registration GmbH

3. VERFALLDATUM

EXP

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Lot

5. WEITERE ANGABEN

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Xofluza 2 mg/ml Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
Baloxavir marboxil

2. WIRKSTOFF

1 Flasche enthält 40 mg Baloxavir marboxil.

Jeder ml der Suspension zum Einnehmen enthält 2 mg Baloxavir marboxil.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält auch Natrium und Maltitol.

Siehe Packungsbeilage für weitere Informationen.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen 1 Flasche Außerdem enthalten: 1 Messbecher, 1 Flaschenadapter zum Eindrücken, 2 orale Dosierhilfen (3 ml und 10 ml)

5. HINWEISE ZUR UND ART DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten
Zum Einnehmen oder zur enteralen Anwendung nach Rekonstitution

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

Hautkontakt vermeiden

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen
Nach der Rekonstitution: Nicht schütteln. Nicht über 30 °C lagern und innerhalb von 10 Stunden
verwenden

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

Die Suspension verwerfen, wenn sie nicht innerhalb von 10 Stunden nach der Rekonstitution
verwendet wurde

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Straße 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Deutschland

12. ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/20/1500/005

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

xofluza 2 mg/ml

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN

FLASCHENETIKETT

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Xofluza 2 mg/ml Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
Baloxavir marboxil

2. HINWEISE ZUR UND ART DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten
Zum Einnehmen oder zur enteralen Anwendung nach Rekonstitution

3. VERFALLDATUM

verwendbar bis
Nicht mehr verwenden nach (hh:mm)

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN

Enthält 40 mg Baloxavir marboxil

6. WEITERE ANGABEN

Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen

Nach Rekonstitution: Nicht schütteln. Nicht über 30º C lagern und innerhalb von 10 Stunden
anwenden

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Xofluza 10 mg Granulat im Beutel
Baloxavir marboxil

2. WIRKSTOFF

1 Beutel enthält 10 mg Baloxavir marboxil.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält auch Maltitol.

Siehe Packungsbeilage für weitere Informationen.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Granulat im Beutel
2 Beutel

5. HINWEISE ZUR UND ARTEN DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten
Zum Einnehmen oder zur enteralen Anwendung nach Mischen mit Wasser

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

Hautkontakt mit dem Granulat (und der Flüssigkeit nach dem Mischen) vermeiden.

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Straße 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Deutschland

12. ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/20/1500/006

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

xofluza 10 mg

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN

BEUTEL

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART DER ANWENDUNG

Xofluza 10 mg Granulat im Beutel
Baloxavir marboxil
Zum Einnehmen

2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG

3. VERFALLDATUM

EXP

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN

6. WEITERE ANGABEN

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Xofluza 30 mg Granulat im Beutel
Baloxavir marboxil

2. WIRKSTOFF

1 Beutel enthält 30 mg Baloxavir marboxil.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält auch Maltitol.

Siehe Packungsbeilage für weitere Informationen.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Granulat im Beutel
1 Beutel

5. HINWEISE ZUR UND ARTEN DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten
Zum Einnehmen oder zur enteralen Anwendung nach Mischen mit Wasser

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

Hautkontakt mit dem Granulat (und der Flüssigkeit nach dem Mischen) vermeiden.

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Straße 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Deutschland

12. ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/20/1500/007

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

xofluza 30 mg

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN

BEUTEL

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART DER ANWENDUNG

Xofluza 30 mg Granulat im Beutel
Baloxavir marboxil
Zum Einnehmen

2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG

3. VERFALLDATUM

EXP

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN

6. WEITERE ANGABEN

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Xofluza 40 mg Granulat im Beutel
Baloxavir marboxil

2. WIRKSTOFF

1 Beutel enthält 40 mg Baloxavir marboxil.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält auch Maltitol.

Siehe Packungsbeilage für weitere Informationen.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Granulat im Beutel
1 Beutel

5. HINWEISE ZUR UND ARTEN DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten
Zum Einnehmen oder zur enteralen Anwendung nach Mischen mit Wasser

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

Hautkontakt mit dem Granulat (und der Flüssigkeit nach dem Mischen) vermeiden.

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Straße 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Deutschland

12. ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/20/1500/008

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

xofluza 40 mg

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN

BEUTEL

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART DER ANWENDUNG

Xofluza 40 mg Granulat im Beutel
Baloxavir marboxil
Zum Einnehmen

2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG

3. VERFALLDATUM

EXP

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN

6. WEITERE ANGABEN

B. PACKUNGSBEILAGE Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Xofluza 20 mg Filmtabletten Xofluza 40 mg Filmtabletten

Baloxavir marboxil

• Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
• Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
• Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.
• Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Xofluza und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Xofluza beachten?
3. Wie ist Xofluza einzunehmen?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist Xofluza aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Xofluza und wofür wird es angewendet?

Was ist Xofluza?

Xofluza enthält Baloxavir marboxil. Dies ist ein antivirales Arzneimittel, das als „CAP-abhängiger Endonuclease-Hemmer“ bezeichnet wird.

Xofluza wird angewendet zur Behandlung und Vorbeugung der Virusgrippe (Influenza). Dieses Arzneimittel stoppt die Ausbreitung von Grippeviren im Körper und trägt dazu bei, die Zeit bis zur Erholung von den Symptomen zu verkürzen.

Wofür wird Xofluza angewendet?

• Xofluza wird angewendet zur Behandlung der Virusgrippe bei Patienten im Alter von 3 Wochen und älter, die seit weniger als 48 Stunden Grippesymptome haben.
• Xofluza wird angewendet zur Vorbeugung einer Virusgrippe bei Personen im Alter von 3 Wochen und älter, die mit einer Person engen Kontakt hatten, von der bekannt ist oder
  vermutet wird, dass sie eine Virusgrippe hat.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Xofluza beachten?

Xofluza darf nicht eingenommen werden,

• wenn Sie allergisch gegen Baloxavir marboxil oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Xofluza einnehmen.

Kleinkinder und Kinder

Dieses Arzneimittel darf nicht an Kinder im Alter von unter 3 Wochen gegeben werden, da die
Wirkungen von Xofluza in dieser Altersgruppe nicht bekannt sind.

Einnahme von Xofluza zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen.

Xofluza darf nicht eingenommen werden zusammen mit:

• Abführmitteln (Laxanzien), magensäurebindenden Arzneimitteln (Antazida) oder Nahrungsergänzungsmitteln, die Eisen, Zink, Selen, Calcium oder Magnesium enthalten.

Die oben aufgeführten Arzneimittel können die Wirkung von Xofluza abschwächen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, wird als Vorsichtsmaßnahme empfohlen, die Anwendung von Xofluza zu vermeiden. Fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Xofluza hat wahrscheinlich keinen Einfluss auf Ihre Verkehrstüchtigkeit und Ihre Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen.

Xofluza enthält Lactose

Xofluza enthält Lactose (eine Zuckerart). Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.

Xofluza enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h. es ist nahezu
„natriumfrei“.

3. Wie ist Xofluza einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Wann ist Xofluza einzunehmen?

Zur Behandlung einer Virusgrippe nehmen Sie Xofluza als Einmaldosis baldmöglichst innerhalb von 48 Stunden nach Einsetzen Ihrer Grippesymptome ein.

Zur Vorbeugung einer Virusgrippe nehmen Sie Xofluza als Einmaldosis baldmöglichst innerhalb von 48 Stunden nach Kontakt mit einer infizierten Person ein.

Wie viel Xofluza müssen Sie einnehmen?

Die für Sie geeignete Dosis von Xofluza hängt von Ihrem Körpergewicht ab. Ihr Arzt oder Apotheker wird Ihnen sagen, wie viel Sie einnehmen müssen.

• 2 x 40-mg-Tabletten Xofluza kann unabhängig von den Mahlzeiten (entweder auf leeren Magen oder nach einer Mahlzeit) eingenommen werden. Nehmen Sie alle Tabletten mit Wasser ein.

Wenn Sie eine größere Menge von Xofluza eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie versehentlich eine größere Menge von diesem Arzneimittel eingenommen haben als Sie sollten, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Wenn Sie die Einnahme von Xofluza vergessen haben

Wenn Sie die Einnahme einer Teildosis oder Ihrer gesamten Dosis vergessen haben, holen Sie dies baldmöglichst nach.

Zur Behandlung einer Virusgrippe sollten Sie Xofluza innerhalb von 48 Stunden nach Einsetzen Ihrer Grippesymptome einnehmen.

Zur Vorbeugung einer Virusgrippe sollten Sie Xofluza innerhalb von 48 Stunden nach engem Kontakt mit einer Person, von der bekannt ist oder vermutet wird, dass sie eine Virusgrippe hat, einnehmen.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Erwachsene, Jugendliche und Kinder

Wenden Sie sich umgehend an einen Arzt, wenn Sie eine der folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen bemerken:

• Schwere allergische Reaktion (Anaphylaxie), mit Anzeichen wie Schwellung von Gesicht oder Haut, juckendem Hautausschlag, niedrigem Blutdruck und Atembeschwerden.

Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen kann mit den vorhandenen Daten nicht abgeschätzt werden.

Andere mögliche Nebenwirkungen:

Die folgenden Nebenwirkungen treten häufig auf (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

• Durchfall und Erbrechen Die folgende Nebenwirkung tritt gelegentlich auf (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):
• Juckender Hautausschlag Die Häufigkeit der folgenden Nebenwirkung ist nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der
  verfügbaren Daten nicht abschätzbar):
• Ischämische Kolitis (Entzündung des Dickdarms aufgrund von verminderter Durchblutung)

Kinder (3 Wochen bis < 12 Jahre)

Die folgenden Nebenwirkungen treten häufig auf (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

• Durchfall, Ausschlag und Erbrechen

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Xofluza aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf der Blisterpackung nach „EXP“ und dem Umkarton nach „verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen
erforderlich.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Xofluza enthält

• Der Wirkstoff ist: Baloxavir marboxil.
• Jede 20-mg-Filmtablette enthält 20 mg Baloxavir marboxil. Jede 40-mg-Filmtablette enthält 40 mg Baloxavir marboxil.
• Die sonstigen Bestandteile sind: Lactose-Monohydrat (siehe Abschnitt 2 „Xofluza enthält Lactose“), Croscarmellose-Natrium ((E 468) (siehe Abschnitt 2 „Xofluza enthält Natrium“), Povidon (K25) (E 1201), mikrokristalline Cellulose (E 460), Natriumstearylfumarat im Tablettenkern, und Hypromellose (E 464),Talkum (E 553b) und Titandioxid (E 171) im Filmüberzug.

Wie Xofluza aussieht und Inhalt der Packung

Xofluza 20 mg Tabletten sind weiße bis hellgelbe, längliche Filmtabletten mit der Prägung „ 772” auf einer Seite und „20” auf der anderen Seite.

Xofluza 20 mg Filmtabletten sind in Blisterpackungen mit 2 Stück erhältlich.

Xofluza 40 mg Tabletten sind weiße bis hellgelbe, längliche Filmtabletten mit der Prägung „BXM40” auf einer Seite.

Xofluza 40 mg Filmtabletten sind in Blisterpackungen mit 2 Stück erhältlich.

Pharmazeutischer Unternehmer

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Straße 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Deutschland

Hersteller

Roche Pharma AG
Emil-Barell-Straße 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Deutschland

Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im

Weitere Informationsquellen

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Xofluza 40 mg Filmtabletten Xofluza 80 mg Filmtabletten

Baloxavir marboxil

• Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
• Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
• Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.
• Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Xofluza und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Xofluza beachten?
3. Wie ist Xofluza einzunehmen?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist Xofluza aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Xofluza und wofür wird es angewendet?

Was ist Xofluza?

Xofluza enthält Baloxavir marboxil. Dies ist ein antivirales Arzneimittel, das als „CAP-abhängiger Endonuclease-Hemmer“ bezeichnet wird.

Xofluza wird angewendet zur Behandlung und Vorbeugung der Virusgrippe (Influenza). Dieses Arzneimittel stoppt die Ausbreitung von Grippeviren im Körper und trägt dazu bei, die Zeit bis zur Erholung von den Symptomen zu verkürzen.

Wofür wird Xofluza angewendet?

• Xofluza wird angewendet zur Behandlung der Virusgrippe bei Patienten im Alter von 3 Wochen und älter, die seit weniger als 48 Stunden Grippesymptome haben.
• Xofluza wird angewendet zur Vorbeugung einer Virusgrippe bei Personen im Alter von 3 Wochen und älter, die mit einer Person engen Kontakt hatten, von der bekannt ist oder
  vermutet wird, dass sie eine Virusgrippe hat.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Xofluza beachten?

Xofluza darf nicht eingenommen werden,

• wenn Sie allergisch gegen Baloxavir marboxil oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Xofluza einnehmen.

Kleinkinder und Kinder

Dieses Arzneimittel darf nicht an Kinder im Alter von unter 3 Wochen gegeben werden, da die
Wirkungen von Xofluza in dieser Altersgruppe nicht bekannt sind.

Einnahme von Xofluza zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen.

Xofluza darf nicht eingenommen werden zusammen mit:

• Abführmitteln (Laxanzien), magensäurebindenden Arzneimitteln (Antazida) oder Nahrungsergänzungsmitteln, die Eisen, Zink, Selen, Calcium oder Magnesium enthalten.

Die oben aufgeführten Arzneimittel können die Wirkung von Xofluza abschwächen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, wird als Vorsichtsmaßnahme empfohlen, die Anwendung von Xofluza zu vermeiden. Fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Xofluza hat wahrscheinlich keinen Einfluss auf Ihre Verkehrstüchtigkeit und Ihre Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen.

Xofluza enthält Lactose

Xofluza enthält Lactose (eine Zuckerart). Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.

Xofluza enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h. es ist nahezu
„natriumfrei“.

3. Wie ist Xofluza einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Wann ist Xofluza einzunehmen?

Zur Behandlung einer Virusgrippe nehmen Sie Xofluza als Einmaldosis baldmöglichst innerhalb von 48 Stunden nach Einsetzen Ihrer Grippesymptome ein.

Zur Vorbeugung einer Virusgrippe nehmen Sie Xofluza als Einmaldosis baldmöglichst innerhalb von 48 Stunden nach Kontakt mit einer infizierten Person ein.

Wie viel Xofluza müssen Sie einnehmen?

Die für Sie geeignete Dosis von Xofluza hängt von Ihrem Körpergewicht ab. Ihr Arzt oder Apotheker wird Ihnen sagen, wie viel Sie einnehmen müssen.

• 1 x 80-mg-Tablette Xofluza kann unabhängig von den Mahlzeiten (entweder auf leeren Magen oder nach einer Mahlzeit) eingenommen werden. Nehmen Sie alle Tabletten mit Wasser ein.

Wenn Sie eine größere Menge von Xofluza eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie versehentlich eine größere Menge von diesem Arzneimittel eingenommen haben als Sie sollten, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Wenn Sie die Einnahme von Xofluza vergessen haben

Wenn Sie die Einnahme Ihrer Dosis vergessen haben, holen Sie dies baldmöglichst nach.

Zur Behandlung einer Virusgrippe sollten Sie Xofluza innerhalb von 48 Stunden nach Einsetzen Ihrer Grippesymptome einnehmen.

Zur Vorbeugung einer Virusgrippe sollten Sie Xofluza innerhalb von 48 Stunden nach engem Kontakt mit einer Person, von der bekannt ist oder vermutet wird, dass sie eine Virusgrippe hat, einnehmen.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Erwachsene, Jugendliche und Kinder

Wenden Sie sich umgehend an einen Arzt, wenn Sie eine der folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen bemerken:

• Schwere allergische Reaktion (Anaphylaxie), mit Anzeichen wie Schwellung von Gesicht oder Haut, juckendem Hautausschlag, niedrigem Blutdruck und Atembeschwerden.

Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen kann mit den vorhandenen Daten nicht abgeschätzt werden.

Andere mögliche Nebenwirkungen:

Die folgenden Nebenwirkungen treten häufig auf (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

• Durchfall und Erbrechen Die folgende Nebenwirkung tritt gelegentlich auf (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):
• Juckender Hautausschlag Die Häufigkeit der folgenden Nebenwirkung ist nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):
• Ischämische Kolitis (Entzündung des Dickdarms aufgrund von verminderter Durchblutung)

Kinder (3 Wochen bis < 12 Jahre)

Die folgenden Nebenwirkungen treten häufig auf (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

• Durchfall, Ausschlag und Erbrechen

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Xofluza aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf der Blisterpackung nach „EXP“ und dem Umkarton nach „verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen
erforderlich.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Xofluza enthält

• Der Wirkstoff ist: Baloxavir marboxil.
• Jede 40-mg-Filmtablette enthält 40 mg Baloxavir marboxil. Jede 80-mg-Filmtablette enthält 80 mg Baloxavir marboxil.
• Die sonstigen Bestandteile sind: Lactose-Monohydrat (siehe Abschnitt 2 „Xofluza enthält Lactose“), Croscarmellose-Natrium ((E 468) (siehe Abschnitt 2 „Xofluza enthält Natrium“), Povidon (K25) (E 1201), mikrokristalline Cellulose (E 460), Natriumstearylfumarat im Tablettenkern, und Hypromellose (E 464),Talkum (E 553b) und Titandioxid (E 171) im Filmüberzug.

Wie Xofluza aussieht und Inhalt der Packung

Xofluza 40 mg Tabletten sind weiße bis hellgelbe, längliche Filmtabletten mit der Prägung „BXM40” auf einer Seite.

Xofluza 40 mg Filmtabletten sind in Blisterpackungen mit 1 Stück erhältlich.

Xofluza 80 mg Tabletten sind weiße bis hellgelbe, längliche Filmtabletten mit der Prägung „BXM80” auf einer Seite.

Xofluza 80 mg Filmtabletten sind in Blisterpackungen mit 1 Stück erhältlich.

Pharmazeutischer Unternehmer

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Straße 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Deutschland

Hersteller

Roche Pharma AG
Emil-Barell-Straße 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Deutschland

Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im

Weitere Informationsquellen

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Xofluza 2 mg/ml Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Baloxavir marboxil

• Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
• Die Informationen dieser Packungsbeilage sind für Sie oder eine von Ihnen betreute Person bestimmt, in der Packungsbeilage wird aber nur die Anrede „Sie“ verwendet.
• Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
• Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.
• Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Xofluza und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Xofluza beachten?
3. Wie ist Xofluza einzunehmen?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist Xofluza aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Xofluza und wofür wird es angewendet?

Was ist Xofluza?

Xofluza enthält Baloxavir marboxil. Dies ist ein antivirales Arzneimittel, das als „CAP-abhängiger Endonuclease-Hemmer“ bezeichnet wird.

Xofluza wird angewendet zur Behandlung und Vorbeugung der Virusgrippe (Influenza). Dieses Arzneimittel stoppt die Ausbreitung von Grippeviren im Körper und trägt dazu bei, die Zeit bis zur Erholung von den Symptomen zu verkürzen.

Wofür wird Xofluza angewendet?

• Xofluza wird angewendet zur Behandlung der Virusgrippe bei Patienten im Alter von 3 Wochen und älter, die seit weniger als 48 Stunden Grippesymptome haben.
• Xofluza wird angewendet zur Vorbeugung einer Virusgrippe bei Personen im Alter von 3 Wochen und älter, die mit einer Person engen Kontakt hatten, von der bekannt ist oder
  vermutet wird, dass sie eine Virusgrippe hat.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Xofluza beachten?

Xofluza darf nicht eingenommen werden,

• wenn Sie allergisch gegen Baloxavir marboxil oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Xofluza einnehmen.

Kleinkinder und Kinder

Dieses Arzneimittel darf nicht an Kinder im Alter von unter 3 Wochen gegeben werden, da die
Wirkungen von Xofluza in dieser Altersgruppe nicht bekannt sind.

Einnahme von Xofluza zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen.

Xofluza darf nicht eingenommen werden zusammen mit:

• Abführmitteln (Laxanzien), magensäurebindenden Arzneimitteln (Antazida) oder Nahrungsergänzungsmitteln, die Eisen, Zink, Selen, Calcium oder Magnesium enthalten.

Die oben aufgeführten Arzneimittel können die Wirkung von Xofluza abschwächen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein, oder beabsichtigen, schwanger zu werden, wird als Vorsichtsmaßnahme empfohlen, die Anwendung von Xofluza zu vermeiden. Fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Xofluza hat wahrscheinlich keinen Einfluss auf Ihre Verkehrstüchtigkeit und Ihre Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen.

Xofluza enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält 23,6 mg Natrium (Hauptbestandteil von Kochsalz/Speisesalz) pro 20 ml Suspension zum Einnehmen. Dies entspricht 1,2 % der für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.

Xofluza enthält Maltitol

Dieses Arzneimittel enthält 700 mg Maltitol pro 20 ml Suspension zum Einnehmen. Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.

3. Wie ist Xofluza einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Vermeiden Sie Hautkontakt.

Wann ist Xofluza einzunehmen?

Zur Behandlung einer Virusgrippe nehmen Sie Xofluza als Einmaldosis baldmöglichst innerhalb von 48 Stunden nach Einsetzen Ihrer Grippesymptome ein.

Zur Vorbeugung einer Virusgrippe nehmen Sie Xofluza als Einmaldosis baldmöglichst innerhalb von 48 Stunden nach Kontakt mit einer infizierten Person ein.

Wie viel Xofluza müssen Sie einnehmen?

Die für Sie geeignete Dosis von Xofluza hängt von Ihrem Körpergewicht ab. Ihr Arzt oder Apotheker wird Ihnen sagen, wie viel Sie einnehmen müssen.

Xofluza kann unabhängig von den Mahlzeiten (entweder auf leeren Magen oder nach einer Mahlzeit) eingenommen werden. Das Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen und die fertige Suspension zum Einnehmen dürfen nicht ins Essen gemischt werden. Jedes Mischen, das nicht den Empfehlungen entspricht, liegt in der Verantwortung des medizinischen Fachpersonals oder des Anwenders.

Xofluza kann über eine Magensonde gegeben werden. Befolgen Sie die Anweisungen Ihres Arztes oder Apothekers bezüglich der Gabe von Xofluza über eine Magensonde.

Wenn Sie eine größere Menge von Xofluza eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie versehentlich eine größere Menge von diesem Arzneimittel eingenommen haben als Sie sollten, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Wenn Sie die Einnahme von Xofluza vergessen haben

Wenn Sie die Einnahme einer Teildosis oder Ihrer gesamten Dosis vergessen haben, holen Sie dies baldmöglichst nach. Ist das Granulat bereits rekonstituiert, nehmen Sie die Dosis innerhalb von 10 Stunden nach der Zubereitung ein.

Zur Behandlung einer Virusgrippe sollten Sie Xofluza innerhalb von 48 Stunden nach Einsetzen Ihrer Grippesymptome einnehmen. Zur Vorbeugung einer Virusgrippe sollten Sie Xofluza innerhalb von 48 Stunden nach engem Kontakt mit einer Person, von der bekannt ist oder vermutet wird, dass sie eine Virusgrippe hat, einnehmen.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Erwachsene, Jugendliche und Kinder

Wenden Sie sich umgehend an einen Arzt, wenn Sie eine der folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen bemerken:

• Schwere allergische Reaktion (Anaphylaxie), mit Anzeichen wie Schwellung von Gesicht oder Haut, juckendem Hautausschlag, niedrigem Blutdruck und Atembeschwerden.

Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen kann mit den vorhandenen Daten nicht abgeschätzt werden.

Andere mögliche Nebenwirkungen:

Die folgenden Nebenwirkungen treten häufig auf (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

• Durchfall und Erbrechen Die folgende Nebenwirkung tritt gelegentlich auf (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):
• Juckender Hautausschlag Die Häufigkeit der folgenden Nebenwirkung ist nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der
  verfügbaren Daten nicht abschätzbar):
• Ischämische Kolitis (Entzündung des Dickdarms aufgrund von verminderter Durchblutung)

Kinder (3 Wochen bis < 12 Jahre)

Die folgenden Nebenwirkungen treten häufig auf (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

• Durchfall, Ausschlag und Erbrechen

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Xofluza aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und dem Flaschenetikett nach „verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Vor der Herstellung: Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Nach der Herstellung: Nicht über 30 °C lagern und innerhalb von 10 Stunden verwenden.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Xofluza enthält

• Der Wirkstoff ist: Baloxavir marboxil.
• Jede Flasche Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthält 40 mg Baloxavir marboxil.
• Die sonstigen Bestandteile sind hochdisperses Siliciumdioxid (E 551), Hypromellose (E 464), Maltitol ((E 965), siehe Abschnitt 2 „Xofluza enthält Maltitol“), Mannitol (E 421), Povidon (K25) (E 1201), Natriumchlorid (siehe Abschnitt 2 „Xofluza enthält Natrium“), Erdbeergeschmack (enthält Propylenglykol), Sucralose (E 955) und Talkum (E 553b).

Wie Xofluza aussieht und Inhalt der Packung

• Xofluza Granulat ist weiß bis leicht gelblich.
• Xofluza 2 mg/ml Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen ist in Braunglasflaschen mit weißem kindergesichertem Schraubverschluss mit Originalitätsverschluss, mit 40 mg Granulat zum Mischen mit 20 ml Trinkwasser erhältlich.
• Jeder Umkarton enthält 1 Flasche, 1 Flaschenadapter zum Eindrücken (um das Aufziehen der zubereiteten Xofluza Suspension zum Einnehmen mit der Dosierhilfe zu erleichtern), 1 Messbecher (zum Abmessen von 20 ml Trinkwasser), eine orale 3-ml- und eine orale 10-ml-Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen (um die richtige Menge des Arzneimittels in den Mund zu geben). Auf jeder Dosierhilfe sind Milliliter (ml)-Markierungen angebracht (siehe Abbildungen unter Gebrauchsanweisung).

Für Hinweise zur Zubereitung der Suspension und zum Abmessen, zur Einnahme oder Gabe des
Arzneimittels lesen Sie bitte die Gebrauchtsanweisung.

Pharmazeutischer Unternehmer

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Straße 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Deutschland

Hersteller

Roche Pharma AG
Emil-Barell-Straße 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Deutschland

Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im

Weitere Informationsquellen

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

Gebrauchsanweisung Xofluza 2 mg/ml Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Baloxavir marboxil

Lesen Sie die gesamte Gebrauchsanweisung durch, bevor Sie Xofluza mischen (herstellen) und/oder anwenden.

Bitten Sie Ihren Arzt und/oder Apotheker, Ihnen zu zeigen, wie Xofluza anzuwenden ist.

Die Informationen in dieser Gebrauchsanweisung sind für Sie oder für eine von Ihnen betreute Person bestimmt, in der Gebrauchsanweisung wird aber nur die Anrede „Sie“ verwendet.

Aufbewahrung

Inhalt der Schachtel überprüfen

1 Flasche Xofluza

1 Messbecher

1 Flaschenadapter zum Eindrücken

2 Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen: 3 ml und 10 ml

× Nicht verwenden, wenn die bereitgestellten Materialien unvollständig oder beschädigt sind.

PHASE 2: ZUBEREITUNG VON XOFLUZA

3. Wenn das Arzneimittel von Ihrem Apotheker gemischt wurde und die Flasche eine

Flüssigkeit enthält, fahren Sie mit PHASE 3: DOSIERUNG fort. Anderenfalls lesen Sie
weiter.

4. Waschen Sie sich vor und nach der Anwendung von Xofluza die Hände.

Granulat aufschütteln und Flasche öffnen

5. Klopfen Sie den Flaschenboden vorsichtig gegen eine harte Oberfläche, um das Xofluza Granulat aufzuschütteln.

6. Drücken Sie zum Öffnen der Flasche Schraubverschluss herunter und drehen Sie ihn in die angegebene Pfeilrichtung

• Bewahren Sie den Schraubverschluss für das spätere Schwenken der Suspension auf.

20 ml Trinkwasser zum Granulat hinzufügen

× Kein Wasser hinzufügen, wenn die Flasche eine Suspension enthält und bereits von Ihrem

Apotheker gemischt wurde.

7. Spülen Sie den (mitgelieferten) Messbecher vor der Anwendung aus.

8. Geben Sie 20 ml Trinkwasser temperiert auf Raumtemperatur in den Messbecher.

Überprüfen Sie, dass der Messbecher genau
20 ml enthält.

9. Geben Sie das Wasser in die Flasche.

× Keine anderen Nahrungsmittel oder Flüssigkeiten als Trinkwasser zum Mischen der Xofluza
Suspension zum Einnehmen verwenden.

Flaschenadapter einsetzen

10. Halten Sie mit einer Hand die Flasche auf dem Tisch fest.

11. Setzen Sie den Flaschenadapter in die Öffnung ein und drücken Sie ihn herunter.

• Der Flaschenadapter muss vollständig gegen den Flaschenrand gedrückt sein.

12. Schrauben Sie den Schraubverschluss wieder fest auf die Flasche.

Die Flasche nicht schütteln.

Schütteln führt zu Schaumbildung und kann eine
fehlerhafte Dosierung verursachen.

13. Greifen Sie die Flasche am Schraubverschluss und schwenken Sie sie vorsichtig 1 Minute lang mit einer kreisenden Bewegung.

14. Bewahren Sie Xofluza bei Raumtemperatur (nicht über 30 °C) auf und verwenden Sie das

Arzneimittel unmittelbar nach dem Mischen. Wenn die sofortige Anwendung nicht möglich ist, innerhalb von 10 Stunden nach dem Mischen verwenden.

PHASE 3: DOSIERUNG VON XOFLUZA

15. Achten Sie darauf, dass Xofluza bei Raumtemperatur (nicht über 30 °C) aufbewahrt und innerhalb der vergangenen 10 Stunden gemischt wurde. Anderenfalls dürfen Sie das Arzneimittel nicht verwenden. Wenden Sie sich in diesem Fall an Ihren Arzt oder Apotheker.

Die Flasche nicht schütteln.

Schütteln führt zu Schaumbildung und kann eine
fehlerhafte Dosierung verursachen.

16. Greifen Sie die Flasche am Schraubverschluss und schwenken Sie sie vorsichtig 1 Minute lang mit einer kreisenden Bewegung.

Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen auswählen

17. Verwenden Sie das Dosisvolumen, das Ihr Arzt oder Apotheker angegeben hat, oder wählen Sie das Dosisvolumen nach dem Körpergewicht aus (siehe Tabelle unten). Wenn Sie sich nicht sicher sind, welches Volumen Sie verwenden sollen, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Beispiel: Für ein Kind mit einem Körpergewicht von 12 kg beträgt die Dosis 12 ml Xofluza
Suspension zum Einnehmen.

18. Wählen Sie die Applikationsspritze nach dem Dosisvolumen aus.

• Wenn die Dosis mehr als 10 ml beträgt, müssen Sie zweimal Arzneimittel aus der Flasche entnehmen, wobei die große Applikationsspritze verwendet wird.
• Beträgt die zweite Entnahme weniger als 3 ml, verwenden Sie zur Entnahme aus der Flasche die kleine Applikationsspritze.

Wenn Sie sich nicht sicher sind, welche
Applikationsspritze Sie verwenden sollen,
wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Beispiel: Entnehmen Sie für eine volle Dosis von 12 ml mit der großen Applikationsspritze 10 ml und dann mit der kleinen Applikationsspritze 2 ml.

× Die Applikationsspritzen nicht über die Markierung hinaus füllen. Geben Sie mehrere Dosen, indem Sie eine Applikationsspritze zweimal oder zwei Applikationsspritzen verwenden.

Flasche öffnen

19. Drücken Sie zum Öffnen der Flasche Schraubverschluss herunter und drehen Sie ihn in die angegebene Pfeilrichtung.

• Bewahren Sie den Schraubverschluss auf, um die Flasche nach der Anwendung
  wieder zu verschließen.

Applikationsspritze einsetzen

20. Drücken Sie den Kolben der Applikationsspritze ganz nach unten, um etwaige Luft zu entfernen.

21. Halten Sie die Flasche auf dem Tisch fest und führen Sie die Spitze der Applikationsspritze in den Flaschenadapter ein.

Suspension entnehmen

22. Drehen Sie zum Befüllen der Applikationsspritze die Flasche zusammen mit der Applikationsspritze vorsichtig um.

23. Halten Sie die Applikationsspritze fest im
Flaschenadapter und ziehen Sie den Kolben
langsam zurück, um die benötigte Menge der
Suspension zu entnehmen, bis sich die
Kolbenspitze auf der Höhe der entsprechenden
Markierung an der Applikationsspritze
befindet.

Applikationsspritze entfernen

24. Halten Sie den Kolben in Position (da er sich sonst bewegen könnte), drehen Sie die Flasche
zusammen mit der Applikationsspritze um und stellen Sie sie auf den Tisch.

25. Entfernen Sie die Applikationsspritze vom Flaschenadapter.

Volumen in der Applikationsspritze überprüfen

26. Halten Sie die Applikationsspritze mit der Spitze nach oben und prüfen Sie, dass:

• Sie das korrekte Volumen entnommen haben.
• keine großen Luftblasen vorhanden sind.

Hinweis: Falls Sie nicht das korrekte Volumen entnommen haben oder große Luftblasen in der Applikationsspritze sind, setzen Sie die Applikationsspritze erneut in den Flaschenadapter ein, geben Sie das Arzneimittel in die Flasche zurück und entnehmen Sie das Arzneimittel erneut (beginnen Sie mit Schritt 22).

× Die Applikationsspritzen nicht über die Markierung hinaus füllen. Geben Sie mehrere Dosen, indem Sie eine Applikationsspritze zweimal oder zwei Applikationsspritzen verwenden.

PHASE 4: GABE DER DOSIS

Xofluza nicht direkt in den Hals oder zu schnell geben, da dies zu Verschlucken führen
kann.

27. Sitzen Sie aufrecht, um ein Verschlucken der Suspension zu vermeiden.

28. Führen Sie die Applikationsspritze in den Mund ein und richten Sie die Spitze längs einer Wange aus.

29. Drücken Sie den Kolben langsam vollständig herunter. Achten Sie darauf, dass das Arzneimittel geschluckt wird.

Hinweis: Wenn die vollständige Dosis mehrere Entnahmen erfordert, beginnen Sie noch einmal mit Schritt 20.

PHASE 5: NACH DER VERABREICHUNG

30. Nach der Gabe des Arzneimittels können Sie etwas Wasser trinken.

31. Verschließen Sie die Flasche mit der übrig
gebliebenen Xofluza Suspension und geben
Sie sie bei Ihrem Apotheker oder einer
örtlichen Sammelstelle ab.

Die Applikationsspritze(n) entsprechend den
nationalen Anforderungen beseitigen.

32. Waschen Sie Ihre Hände.

× Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Nicht verwendetes
Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

× Die Xofluza Suspension zum Einnehmen nicht für eine andere Person wiederverwenden.

Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Xofluza 10 mg Granulat im Beutel Xofluza 30 mg Granulat im Beutel Xofluza 40 mg Granulat im Beutel

Baloxavir marboxil

• Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
• Die Informationen dieser Packungsbeilage sind für Sie oder eine von Ihnen betreute Person bestimmt, in der Packungsbeilage wird aber nur die Anrede „Sie“ verwendet.
• Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
• Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.
• Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Xofluza und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Xofluza beachten?
3. Wie ist Xofluza einzunehmen?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist Xofluza aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Xofluza und wofür wird es angewendet?

Was ist Xofluza?

Xofluza enthält den Wirkstoff Baloxavir marboxil. Dies ist ein antivirales Arzneimittel, das als „CAP-abhängiger Endonuclease-Hemmer“ bezeichnet wird.

Xofluza wird angewendet zur Behandlung und Vorbeugung der Virusgrippe (Influenza). Dieses Arzneimittel stoppt die Ausbreitung von Grippeviren im Körper und trägt dazu bei, die Zeit bis zur Erholung von den Symptomen zu verkürzen.

Wofür wird Xofluza angewendet?

Xofluza wird bei Patienten im Alter von 3 Wochen und älter angewendet. Es wird angewendet:

• zur Behandlung der Virusgrippe bei Patienten, die seit weniger als 48 Stunden Grippesymptome haben.
• zur Vorbeugung einer Virusgrippe bei Personen, die mit einer Person engen Kontakt hatten, von der bekannt ist oder vermutet wird, dass sie eine Virusgrippe hat.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Xofluza beachten?

Xofluza darf nicht eingenommen werden,

• wenn Sie allergisch gegen Baloxavir marboxil oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Xofluza einnehmen.

Kleinkinder und Kinder

Dieses Arzneimittel darf nicht an Kinder im Alter von unter 3 Wochen gegeben werden, da die
Wirkungen von Xofluza in dieser Altersgruppe nicht bekannt sind.

Einnahme von Xofluza zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen.

Xofluza darf nicht eingenommen werden zusammen mit:

• Abführmitteln (Laxanzien)
• Magensäurebindenden Arzneimitteln (Antazida)
• Nahrungsergänzungsmitteln, die Eisen, Zink, Selen, Calcium oder Magnesium enthalten.

Die oben aufgeführten Arzneimittel können die Wirkung von Xofluza abschwächen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein, oder beabsichtigen, schwanger zu werden, wird als Vorsichtsmaßnahme empfohlen, die Anwendung von Xofluza zu vermeiden. Fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Xofluza hat wahrscheinlich keinen Einfluss auf Ihre Verkehrstüchtigkeit und Ihre Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen.

Xofluza enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält Natrium (Salz):

• 10 mg und 30 mg Xofluza Granulat im Beutel enthält jeweils weniger als 23 mg Natrium (Hauptbestandteil von Kochsalz/Speisesalz), d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.
• 40 mg Xofluza Granulat im Beutel enthält 23,6 mg Natrium (Hauptbestandteil von Kochsalz/Speisesalz). Dies entspricht 1,2 % der für einen Erwachsenen empfohlenen
  maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.

Xofluza enthält Maltitol

Dieses Arzneimittel enthält Maltitol:

• 10 mg Xofluza Granulat im Beutel enthält 175 mg Maltitol
• 30 mg Xofluza Granulat im Beutel enthält 525 mg Maltitol
• 40 mg Xofluza Granulat im Beutel enthält 700 mg Maltitol Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.

3. Wie ist Xofluza einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Hautkontakt mit dem Granulat (und der Flüssigkeit nach dem Mischen) vermeiden.

Wann ist Xofluza einzunehmen?

Zur Behandlung einer Virusgrippe nehmen Sie Xofluza als Einmaldosis baldmöglichst innerhalb von 48 Stunden nach Einsetzen Ihrer Grippesymptome ein.

Zur Vorbeugung einer Virusgrippe nehmen Sie Xofluza als Einmaldosis baldmöglichst innerhalb von 48 Stunden nach Kontakt mit einer infizierten Person ein.

Siehe die „Gebrauchsanweisung“ zur Einnahme dieses Arzneimittels.

Wie viel Xofluza müssen Sie einnehmen?

Die für Sie geeignete Dosis von Xofluza hängt von Ihrem Körpergewicht ab. Ihr Arzt oder Apotheker wird Ihnen sagen, wie viel Sie einnehmen müssen.

a Die Zubereitung und Verabreichung dieser Dosis muss durch eine medizinische Fachkraft erfolgen.

Xofluza kann unabhängig von den Mahlzeiten (entweder auf leeren Magen oder nach einer Mahlzeit) eingenommen werden. Weder das Granulat noch das Granulat in Wasser dürfen ins Essen gemischt werden. Jedes Mischen, das nicht den Empfehlungen entspricht, liegt in der Verantwortung des medizinischen Fachpersonals oder des Anwenders.

Xofluza kann über eine Magensonde gegeben werden. Befolgen Sie die Anweisungen Ihres Arztes oder Apothekers bezüglich der Gabe von Xofluza über eine Magensonde.

Wenn Sie eine größere Menge von Xofluza eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie versehentlich eine größere Menge von diesem Arzneimittel eingenommen haben als Sie sollten, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Wenn Sie die Einnahme von Xofluza vergessen haben

Wenn Sie die Einnahme einer Teildosis oder Ihrer gesamten Dosis vergessen haben, holen Sie dies baldmöglichst nach.

• Zur Behandlung einer Virusgrippe – nehmen Sie das Arzneimittel innerhalb von 48 Stunden nach Einsetzen Ihrer Grippesymptome ein.
• Zur Vorbeugung einer Virusgrippe – nehmen Sie das Arzneimittel innerhalb von 48 Stunden nach engem Kontakt mit einer möglicherweise infizierten Person ein.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Nebenwirkungen bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern

Schwerwiegende Nebenwirkung

Wenden Sie sich umgehend an einen Arzt, wenn Sie eine der folgenden schwerwiegenden
Nebenwirkungen bemerken – Sie benötigen möglicherweise eine dringende medizinische
Behandlung, da dies Anzeichen einer schweren allergischen Reaktion (Anaphylaxie) sein
könnten:

• Schwellung von Gesicht oder Haut
• juckender Hautausschlag
• niedriger Blutdruck
• Atembeschwerden Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen kann mit den vorhandenen Daten nicht abgeschätzt werden.

Andere mögliche Nebenwirkungen:

Häufig: kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen:

• Durchfall
• Erbrechen Gelegentlich: kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen:
• Juckender Hautausschlag Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):
• Ischämische Kolitis (Entzündung des Dickdarms aufgrund von verminderter Durchblutung)

Nebenwirkungen bei Kindern von 3 Wochen bis unter 12 Jahren

Häufig: kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen:

• Durchfall
• Ausschlag
• Erbrechen

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Xofluza aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und dem Beutel nach „verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Xofluza enthält

• Der Wirkstoff ist: Baloxavir marboxil.
• Jeder Beutel enthält 10 mg, 30 mg oder 40 mg Baloxavir marboxil.
• Die sonstigen Bestandteile sind: hochdisperses Siliciumdioxid (E 551), Hypromellose (E 464), Maltitol ((E 965), siehe Abschnitt 2 „Xofluza enthält Maltitol“), Mannitol (E 421), Povidon (K25) (E 1201), Natriumchlorid (siehe Abschnitt 2 „Xofluza enthält Natrium“), Erdbeergeschmack (enthält Propylenglykol), Sucralose (E 955) und Talkum (E 553b).

Wie Xofluza aussieht und Inhalt der Packung

• Xofluza Granulat ist weiß bis leicht gelblich.
• Xofluza 10 mg, 30 mg oder 40 mg Granulat wird in Beuteln aus beschichteter Folie (Polyethylenterephthalat/Aluminium/Polyethylen) geliefert.
• Jeder Umkarton enthält 1 (30 mg oder 40 mg) oder 2 (10 mg) Beutel.

Für Hinweise zur Zubereitung des Granulats zur Verabreichung und zur Einnahme oder Gabe des
Arzneimittels lesen Sie bitte die „Gebrauchsanweisung“ weiter unten.

Pharmazeutischer Unternehmer

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Straße 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Deutschland

Hersteller

Roche Pharma AG
Emil-Barell-Straße 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Deutschland

Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im

Weitere Informationsquellen

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

Gebrauchsanweisung

Xofluza 10 mg Granulat im Beutel Xofluza 30 mg Granulat im Beutel Xofluza 40 mg Granulat im Beutel

Baloxavir marboxil

Lesen Sie die gesamte Gebrauchsanweisung und die Gebrauchsinformation oben

durch, bevor Sie Xofluza zubereiten und einnehmen oder verabreichen.

Bitten Sie Ihren Arzt und/oder Apotheker, Ihnen zu zeigen, wie Xofluza anzuwenden ist.

Die Informationen in dieser Gebrauchsanweisung sind für Sie oder für eine von Ihnen betreute Person bestimmt, in der Gebrauchsanweisung wird aber nur die Anrede „Sie“ verwendet.

Aufbewahrung

• Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
• Bewahren Sie Xofluza stets für Kinder unzugänglich auf.

Wichtige Informationen, die Sie vor der Zubereitung und Einnahme / Gabe von Xofluza beachten sollten

• Hautkontak mit dem Granulat (und der Flüssigkeit nach dem Mischen) vermeiden.
• Waschen Sie sich vor und nach der Anwendung von Xofluza die Hände.
• Kontrollieren Sie vor der Anwendung das Verfalldatum und überprüfen Sie das Produkt auf Schäden. Verwenden Sie es nicht, wenn das Verfalldatum abgelaufen oder das Arzneimittel beschädigt ist.

Einnahme oder Gabe von Xofluza

• Die Dosis von Xofluza ist abhängig vom Körpergewicht des Patienten. Siehe die unten stehende Tabelle. Wenn Sie sich dennoch nicht sicher sind, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.

a Die Zubereitung und Verabreichung dieser Dosis muss durch medizinisches Fachpersonal erfolgen.

• Xofluza wird als einmalige Einzeldosis eingenommen.
• Sie müssen Xofluza mit etwa 1 Esslöffel (etwa 15-20 ml) Trinkwasser mischen.
• Xofluza muss unmittelbar nach dem Mischen eingenommen werden.
• Sie können Xofluza über eine Magensonde geben. Befolgen Sie die Anweisungen Ihres Arztes oder Apothekers bezüglich der Gabe von Xofluza über eine Magensonde.

Vorbereitung der Gabe von Xofluza

Die Zubereitung und Gabe bei Patienten mit einem Gewicht < 9 kg muss durch medizinisches
Fachpersonal erfolgen.

Schritt 1: Waschen Sie sich die
Hände.

Schritt 2: Überprüfen Sie Ihre
Dosis (siehe obige Tabelle).

• Zählen Sie die Beutel ab, die Sie für Ihre Dosis benötigen.
• Für eine Dosis von 20 mg brauchen Sie 2 Beutel zu je 10 mg. Nehmen Sie die beiden Beutel zusammen gemäß den nachfolgenden Anweisungen ein.
• Für eine Dosis von 80 mg brauchen Sie 2 Beutel zu je 40 mg. Nehmen Sie die Beutel getrennt ein. Führen Sie die Schritte 3 bis 9 aus, um den ersten Beutel einzunehmen.

Wiederholen Sie dann die
Schritte 3 bis 9 zur Einnahme
des zweiten Beutels.

Schritt 3. Legen Sie Ihre
Materialien bereit.

Sie brauchen:

• die für Ihre Dosis passende Anzahl an Beuteln
• einen Esslöffel
• ein kleines, sauberes Glas mit einem Esslöffel (15‑20 ml)

Trinkwasser.

Schritt 4. Klopfen Sie gegen
den/die Beutel, damit sich das
Granulat auf einer Seite des/der
Beutel(s) sammelt.

• Öffnen Sie den/die Beutel mit der Hand oder einer Schere.
• Achten Sie darauf, das Granulat nicht mit der Schere zu zerschneiden.

Schritt 5. Geben Sie das Granulat
in das Glas mit ca. 15‑20 ml

Trinkwasser.

Klopfen Sie gegen den Beutel,
um sicherzustellen, dass das
gesamte Granulat entnommen
wurde.

Schritt 6. Schwenken Sie das
Glas leicht 1 Minute lang oder bis
sich das Granulat vollkommen
aufgelöst hat.

Schritt 7. Trinken Sie die
Flüssigkeit sofort.

Schritt 8. Füllen Sie das Glas
erneut mit ca. 15‑20 ml

Trinkwasser.

• Schwenken, um eventuell verbleibendes Granulat aufzunehmen.
• Trinken Sie die Flüssigkeit sofort.

Schritt 9. Wiederholen Sie
Schritt 8 noch einmal, wenn sich
noch Granulat im Glas befindet.

Schritt 10. Waschen Sie sich die
Hände und spülen Sie alle
Gegenstände, die für die Gabe
von Xofluza verwendet wurden.

Schritt 11. Entsorgen Sie den/die
leeren Beutel entsprechend den
nationalen Anforderungen.