Synjardy – Beipackzettel (Fach- und Gebrauchsinformation)

ANHANG I

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Synjardy 5 mg/850 mg Filmtabletten
Synjardy 5 mg/1 000 mg Filmtabletten
Synjardy 12,5 mg/850 mg Filmtabletten
Synjardy 12,5 mg/1 000 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Synjardy 5 mg/850 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 5 mg Empagliflozin und 850 mg Metforminhydrochlorid.

Synjardy 5 mg/1 000 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 5 mg Empagliflozin und 1 000 mg Metforminhydrochlorid.

Synjardy 12,5 mg/850 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 12,5 mg Empagliflozin und 850 mg Metforminhydrochlorid.

Synjardy 12,5 mg/1 000 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 12,5 mg Empagliflozin und 1 000 mg Metforminhydrochlorid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette (Tablette)

Synjardy 5 mg/850 mg Filmtabletten

Gelblich-weiße, ovale, bikonvexe Filmtabletten, in die auf der einen Seite „S5“ und das Boehringer Ingelheim Logo und auf der anderen Seite „850“ eingeprägt ist (Länge der Tablette: 19,2 mm, Breite der Tablette: 9,4 mm)

Synjardy 5 mg/1 000 mg Filmtabletten

Bräunlich-gelbe, ovale, bikonvexe Filmtabletten, in die auf der einen Seite „S5“ und das Boehringer Ingelheim Logo und auf der anderen Seite „1 000“ eingeprägt ist (Länge der Tablette: 21,1 mm, Breite der Tablette: 9,7 mm)

Synjardy 12,5 mg/850 mg Filmtabletten

Blassrosa, ovale, bikonvexe Filmtabletten, in die auf der einen Seite „S12“ und das Boehringer Ingelheim Logo und auf der anderen Seite „850“ eingeprägt ist (Länge der Tablette: 19,2 mm, Breite der Tablette: 9,4 mm)

Synjardy 12,5 mg/1 000 mg Filmtabletten

Dunkelbraun-violette, ovale, bikonvexe Filmtabletten, in die auf der einen Seite „S12“ und das
Boehringer Ingelheim Logo und auf der anderen Seite „1 000“ eingeprägt ist (Länge der Tablette:

21,1 mm, Breite der Tablette: 9,7 mm)

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Synjardy wird angewendet bei Erwachsenen und Kindern ab 10 Jahren zur Behandlung von
Typ-2-Diabetes mellitus zusätzlich zu Diät und Bewegung:

• bei Patienten, die unter ihrer maximal verträglichen Dosis von Metformin allein nicht ausreichend eingestellt sind
• in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung des Diabetes, bei Patienten, die mit Metformin und diesen Arzneimitteln nicht ausreichend eingestellt sind
• bei Patienten, die bereits mit der Kombination aus Empagliflozin und Metformin in Form getrennter Tabletten behandelt werden Studienergebnisse im Hinblick auf Kombinationen, die Wirkung auf Blutzuckerkontrolle und kardiovaskuläre Ereignisse sowie die untersuchten Populationen, siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2)

Die empfohlene Dosis beträgt eine Tablette zweimal täglich. Die Dosierung sollte individuell auf Basis des bisherigen Behandlungsschemas des Patienten, der Wirksamkeit und der Verträglichkeit unter Verwendung der empfohlenen Tagesdosis von 10 mg oder 25 mg Empagliflozin festgelegt werden, wobei die empfohlene maximale Tagesdosis von Metformin nicht überschritten werden sollte.

Patienten, die mit Metformin (entweder allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur
Behandlung des Diabetes) nicht ausreichend eingestellt sind

Bei Patienten, die mit Metformin allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung des Diabetes nicht ausreichend eingestellt sind, sollte die empfohlene Anfangsdosis von Synjardy zweimal täglich 5 mg Empagliflozin (Tagesdosis 10 mg) betragen und die Dosis von Metformin der bereits eingenommenen Dosis ähnlich sein. Bei Patienten, die eine Gesamttagesdosis von 10 mg Empagliflozin vertragen und eine engere Blutzuckerkontrolle benötigen, kann die Dosis auf eine Gesamttagesdosis von 25 mg Empagliflozin erhöht werden.

Bei Anwendung von Synjardy in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und/oder mit Insulin kann unter Umständen eine niedrigere Dosis des Sulfonylharnstoffs und/oder des Insulins erforderlich sein, um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Patienten, die von getrennten Tabletten mit Empagliflozin und Metformin umgestellt werden

Patienten, die von getrennten Tabletten mit Empagliflozin (10 mg oder 25 mg Gesamttagesdosis) und Metformin auf Synjardy umgestellt werden, sollten die gleiche Tagesdosis von Empagliflozin und Metformin erhalten, die sie bereits einnehmen bzw. die Metformindosis, die der therapeutisch angemessenen Dosis am nächsten kommt (erhältliche Stärken siehe Abschnitt 2.).

Vergessene Dosis

Wenn eine Dosis vergessen wird, sollte diese eingenommen werden, sobald der Patient daran denkt; es sollte jedoch keine Einnahme einer doppelten Dosis zum gleichen Einnahmezeitpunkt erfolgen. In diesem Fall sollte die vergessene Dosis ausgelassen werden.

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktionsstörung Die blutzuckersenkende Wirksamkeit von Empagliflozin ist von der Nierenfunktion abhängig. Zur kardiovaskulären Risikoreduktion als Ergänzung zur Standardtherapie sollte bei Patienten mit einer eGFR unter 60 ml/min/1,73 m2 eine Dosis von 10 mg Empagliflozin täglich angewendet werden (siehe Tabelle 1). Da die blutzuckersenkende Wirksamkeit von Empagliflozin bei Patienten mit moderater Nierenfunktionsstörung vermindert ist und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wahrscheinlich ausbleibt, sollte die zusätzliche Anwendung anderer blutzuckersenkender Arzneimittel in Erwägung gezogen werden, wenn eine weitergehende Blutzuckerkontrolle erforderlich ist.

Empfehlungen bezüglich der Dosisanpassung nach eGFR oder CrCl sind Tabelle 1 zu entnehmen.

Vor Beginn der Behandlung mit metforminhaltigen Arzneimitteln und danach sollte mindestens einmal jährlich die eGFR ermittelt werden. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko einer weiteren Progression der Nierenfunktionsstörung und bei älteren Patienten sollte die Nierenfunktion häufiger, z. B. alle 3-6 Monate, kontrolliert werden.

Falls keine angemessene Stärke von Synjardy erhältlich ist, sollten statt der Fixdosiskombination die Einzelsubstanzen angewendet werden.

Dosierungsempfehlungen bei Kindern und Jugendlichen sind im Unterabschnitt „Kinder und
Jugendliche“ weiter unten zu finden.

Tabelle 1: Dosierung bei erwachsenen Patienten mit Nierenfunktionsstörunga

a Siehe Abschnitte 4.4, 4.8, 5.1 und 5.2
b Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung

Leberfunktionsstörung Dieses Arzneimittel darf bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Ältere Patienten

Aufgrund des Wirkmechanismus führt eine verminderte Nierenfunktion zu einer verringerten blutzuckersenkenden Wirksamkeit von Empagliflozin. Da Metformin über die Nieren ausgeschieden wird und ältere Patienten zu einer verminderten Nierenfunktion neigen, sollte Synjardy bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Die Nierenfunktion muss überwacht werden, um insbesondere bei älteren Patienten eine mit Metformin assoziierte Laktatazidose zu verhindern (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Bei Patienten, die 75 Jahre oder älter sind, sollte das erhöhte Risiko eines Volumenmangels berücksichtigt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Kinder und Jugendliche

Die Dosierung sollte für jeden Patienten auf der Basis des aktuellen Behandlungsschemas, der
Wirksamkeit und Verträglichkeit individuell angepasst werden.

Wenn Empagliflozin zusätzlich an Patienten gegeben wird, die bereits Metformin erhalten, sollte die vom Patienten bereits eingenommene Metformindosis gleich bleiben. Die empfohlene Anfangsdosis von Empagliflozin beträgt 5 mg zweimal täglich (Gesamttagesdosis 10 mg). Bei Patienten, die 5 mg Empagliflozin zweimal täglich vertragen und eine zusätzliche Blutzuckerkontrolle benötigen, kann die Dosis auf 12,5 mg zweimal täglich (Gesamttagesdosis 25 mg) erhöht werden.

Wenn Patienten von getrennten Tabletten mit Empagliflozin und Metformin auf Synjardy umgestellt werden, sollte die gleiche Tagesdosis von Empagliflozin und Metformin beibehalten werden, die sie bereits einnehmen, bzw. die Metformindosis, die der therapeutisch angemessenen Dosis am nächsten kommt.

Die empfohlene maximale Tagesdosis von Synjardy beträgt 25 mg Empagliflozin und 2 000 mg
Metformin (siehe allgemeine Informationen oben in Abschnitt 4.2).

Es liegen keine Daten für Kinder mit einer eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 und Kinder unter 10 Jahren vor.

Art der Anwendung

Synjardy sollte zweimal täglich zu den Mahlzeiten eingenommen werden, um die mit Metformin assoziierten gastrointestinalen Nebenwirkungen zu reduzieren. Die Tabletten sollten im Ganzen mit Wasser geschluckt werden. Alle Patienten sollten ihre Diät fortsetzen und dabei die Kohlenhydrataufnahme angemessen über den Tag verteilen. Übergewichtige Patienten sollten ihre kalorienreduzierte Diät beibehalten.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
• Jede Art von akuter metabolischer Azidose (z. B. Laktatazidose, diabetische Ketoazidose) (siehe Abschnitt 4.4)
• Diabetisches Präkoma
• Schwere Niereninsuffizienz (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4)
• Akute Erkrankungen mit einer möglichen Veränderung der Nierenfunktion, wie Dehydratation, schwere Infektion, Schock (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8)
• Erkrankungen, die eine Gewebehypoxie verursachen können (insbesondere akute Erkrankungen oder die Verschlechterung chronischer Erkrankungen), wie dekompensierte Herzinsuffizienz, respiratorische Insuffizienz, frischer Myokardinfarkt, Schock (siehe Abschnitt 4.4)
• Leberfunktionsstörung, akute Alkoholvergiftung, Alkoholismus (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemein

Empagliflozin sollte bei Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus nicht angewendet werden (siehe
„Diabetische Ketoazidose“ in Abschnitt 4.4).

Laktatazidose

Laktatazidose, eine sehr seltene, aber schwerwiegende metabolische Komplikation, tritt am häufigsten bei akuter Verschlechterung der Nierenfunktion oder kardiorespiratorischer Erkrankung oder Sepsis auf. Bei akuter Verschlechterung der Nierenfunktion kommt es zur Kumulation von Metformin, die das Risiko einer Laktatazidose erhöht.

In Fällen von Dehydratation (schwerer Diarrhö oder Erbrechen, Fieber oder verminderter Flüssigkeitsaufnahme) sollte Metformin vorübergehend abgesetzt und möglichst Kontakt mit einem Arzt aufgenommen werden.

Eine Behandlung mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion akut beeinträchtigen können (wie z. B. Antihypertonika, Diuretika und NSARs), sollte bei mit Metformin behandelten Patienten mit Vorsicht eingeleitet werden. Weitere Risikofaktoren für eine Laktatazidose sind übermäßiger Alkoholkonsum, Leberfunktionsstörung, schlecht eingestellter Diabetes, Ketose, langes Fasten und alle mit Hypoxie assoziierten Erkrankungen sowie die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die eine Laktatazidose verursachen können (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Patienten und/oder ihre Betreuer sollten auf das Risiko einer Laktatazidose hingewiesen werden. Eine Laktatazidose ist gekennzeichnet durch azidotische Dyspnoe, Abdominalschmerz, Muskelkrämpfe, Asthenie und Hypothermie, gefolgt von Koma. Bei vermuteten Symptomen muss der Patient die Einnahme von Metformin beenden und umgehend einen Arzt aufsuchen. Diagnostische Laborwerte sind ein verringerter pH-Wert des Blutes (< 7,35), erhöhte Laktatplasmaspiegel (> 5 mmol/l) sowie eine Erhöhung der Anionenlücke und des Laktat/Pyruvat-Quotienten.

Patienten mit bekannter oder vermuteter mitochondrialer Erkrankung

Bei Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung wie Mitochondrialer Enzephalomyopathie mit Laktatazidose und schlaganfallähnlichen Episoden (MELAS-Syndrom) und maternal vererbter Diabetes mit Hörverlust (MIDD) wird die Anwendung von Metformin nicht empfohlen, da das Risiko einer Exazerbation der Laktatazidose und neurologischer Komplikationen besteht, was zu einer Verschlechterung der Krankheit führen könnte.

Treten nach der Einnahme von Metformin Anzeichen und Symptome auf, die auf MELAS-Syndrom oder MIDD hindeuten, ist die Behandlung mit Metformin unverzüglich abzusetzen und eine sofortige diagnostische Untersuchung einzuleiten.

Diabetische Ketoazidose

Seltene Fälle von diabetischer Ketoazidose (DKA), einschließlich lebensbedrohlicher und tödlicher Fälle, wurden bei Patienten berichtet, die eine Behandlung mit SGLT-2-Inhibitoren einschließlich Empagliflozin erhielten. In einer Reihe von Fällen zeigte sich ein untypisches Krankheitsbild mit nur mäßig erhöhtem Blutzuckerspiegel unter 14 mmol/l (250 mg/dl). Ob eine DKA mit größerer Wahrscheinlichkeit bei höheren Dosen von Empagliflozin auftritt, ist nicht bekannt.

Das Risiko einer diabetischen Ketoazidose muss beim Auftreten von unspezifischen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Bauchschmerzen, übermäßigem Durst, Schwierigkeiten beim Atmen, Verwirrtheit, ungewöhnlicher Müdigkeit oder Schläfrigkeit in Betracht gezogen werden. Unabhängig vom Blutzuckerspiegel sollten Patienten beim Auftreten dieser Symptome unverzüglich auf eine Ketoazidose hin untersucht werden.

Bei Patienten, bei denen ein Verdacht auf eine DKA besteht oder eine DKA diagnostiziert wurde, ist die Behandlung mit Empagliflozin sofort abzusetzen.

Die Behandlung sollte bei Patienten unterbrochen werden, die aufgrund größerer chirurgischer
Eingriffe oder akuter schwerwiegender Erkrankungen in ein Krankenhaus kommen. Bei diesen
Patienten wird eine Überwachung der Ketonkörperkonzentration empfohlen. Die Ermittlung der
Ketonkörperkonzentration im Blut ist der Ermittlung der Konzentration im Urin vorzuziehen. Die
Behandlung mit Empagliflozin kann erneut aufgenommen werden, wenn die
Ketonkörperkonzentration normal ist und der Zustand des Patienten sich stabilisiert hat.

Vor Beginn einer Behandlung mit Empagliflozin sind Faktoren in der Anamnese des Patienten, die ihn für eine Ketoazidose prädisponieren könnten, abzuwägen.

Unter Empagliflozin wurden eine länger anhaltende diabetische Ketoazidose und eine länger anhaltende Glucosurie beobachtet. Die diabetische Ketoazidose kann nach Absetzen von Empagliflozin länger anhalten, als aufgrund der Plasmahalbwertszeit zu erwarten ist (siehe Abschnitt 5.2). Von Empagliflozin unabhängige Faktoren, wie z. B. Insulinmangel, könnten an Phasen länger anhaltender diabetischer Ketoazidose beteiligt sein.

Zu den Patienten, für die ein erhöhtes Risiko einer DKA bestehen könnte, gehören Patienten mit einer geringen Funktionsreserve der Beta-Zellen (z. B. Patienten mit Typ-2-Diabetes und niedrigem C-Peptid oder latentem Autoimmundiabetes bei Erwachsenen (LADA) oder Patienten mit anamnestisch bekannter Pankreatitis), Patienten mit Erkrankungen, die zu eingeschränkter Nahrungsaufnahme oder schwerer Dehydratation führen, Patienten bei denen die Insulindosis herabgesetzt wird und Patienten mit erhöhtem Insulinbedarf infolge einer akuten Krankheit, einer Operation oder Alkoholmissbrauchs. Bei diesen Patienten sind SGLT-2-Inhibitoren mit Vorsicht anzuwenden.

Die Wiederaufnahme der Behandlung mit einem SGLT-2-Inhibitor wird bei Patienten nicht empfohlen, die unter der Behandlung mit einem SGLT-2-Inhibitor zuvor eine DKA entwickelt hatten, es sei denn, es wurde ein anderer eindeutiger, auslösender Faktor ermittelt und beseitigt.

Bei Patienten mit Typ-1-Diabetes sollte Synjardy nicht angewendet werden. Daten von Patienten mit Typ-1-Diabetes aus einem klinischen Studienprogramm zeigten eine Zunahme von DKA, die häufig bei Patienten beobachtet wurde, die 10 mg und 25 mg Empagliflozin als Zusatztherapie zu Insulin anstelle von Placebo erhielten.

Anwendung jodhaltiger Kontrastmittel

Die intravaskuläre Anwendung jodhaltiger Kontrastmittel kann zu einer kontrastmittelinduzierten Nephropathie führen. Dies kann eine Metformin-Kumulation zur Folge haben und das Risiko einer Laktatazidose erhöhen. Die Behandlung mit Metformin muss im Vorfeld oder zum Zeitpunkt des bildgebenden Verfahrens unterbrochen werden und darf frühestens 48 Stunden danach und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Nierenfunktionsstörung

Aufgrund des Wirkmechanismus führt eine verminderte Nierenfunktion zu einer verringerten blutzuckersenkenden Wirksamkeit von Empagliflozin. Empagliflozin/Metformin darf bei Patienten mit einer eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 nicht angewendet werden und sollte in Situationen, die die Nierenfunktion verändern, vorübergehend abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Überwachung der Nierenfunktion
Die Kontrolle der Nierenfunktion wird wie folgt empfohlen:

• vor Beginn einer Therapie mit Empagliflozin/Metformin und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung, d. h. mindestens einmal jährlich (siehe Abschnitt 4.2)
• vor Beginn einer Begleittherapie mit Arzneimitteln, die sich negativ auf die Nierenfunktion auswirken können Herzfunktion Patienten mit Herzinsuffizienz haben ein größeres Risiko, eine Hypoxie oder eine Nierenfunktionsstörung zu entwickeln. Bei Patienten mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz kann Synjardy unter regelmäßiger Überwachung von Herz- und Nierenfunktion eingesetzt werden. Bei Patienten mit akuter und instabiler Herzinsuffizienz ist Synjardy wegen des Bestandteils Metformin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Chirurgische Eingriffe

Metformin muss zur Zeit einer Operation unter Allgemein-, Spinal- oder Epiduralanästhesie abgesetzt werden. Die Therapie darf nicht früher als 48 Stunden nach der Operation oder nach Wiederaufnahme der oralen Ernährung und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat.

Risiko für einen Volumenmangel

Aufgrund des Wirkmechanismus von SGLT-2-Inhibitoren kann die osmotische Diurese, die die therapeutische Glucosurie begleitet, zu einer mäßigen Blutdrucksenkung führen (siehe Abschnitt 5.1). Deshalb ist Vorsicht geboten bei Patienten, bei denen eine durch Empagliflozin induzierte Blutdrucksenkung ein Risiko darstellen könnte, wie z. B. Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung, mit Antihypertensiva behandelte Patienten und Hypotonie in der Vorgeschichte oder Patienten, die 75 Jahre oder älter sind.

Bei Erkrankungen, die zu Flüssigkeitsverlust führen können (z. B. gastrointestinale Erkrankungen), wird bei mit Synjardy behandelten Patienten eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus (z. B. körperliche Untersuchung, Blutdruckmessung, Labortests einschließlich Hämatokrit) und der Elektrolyte empfohlen. Es sollte erwogen werden, die Behandlung mit Synjardy vorübergehend zu unterbrechen, bis der Flüssigkeitsverlust behoben ist.

Ältere Patienten

Die Wirkung von Empagliflozin auf die Glucoseausscheidung im Urin ist mit einer osmotischen Diurese verbunden, die den Hydrierungszustand beeinflussen könnte. Bei Patienten, die 75 Jahre oder älter sind, kann ein höheres Risiko für einen Volumenmangel bestehen. Deshalb ist bei älteren Patienten bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die zu Volumenmangel führen können (z. B. Diuretika, ACE-Hemmer), besonders auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten.

Harnwegsinfektionen

Nach Markteinführung wurden bei Patienten, die mit Empagliflozin behandelt wurden, Fälle von
komplizierten Harnwegsinfektionen, einschließlich Pyelonephritis und Urosepsis, gemeldet (siehe
Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit komplizierten Harnwegsinfektionen sollte eine vorübergehende
Unterbrechung der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän)

Es wurden Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Perineums (auch als Fournier-Gangrän bezeichnet) bei weiblichen und männlichen Patienten gemeldet, die SGLT-2-Hemmer, einschließlich Empagliflozin, einnahmen. Hierbei handelt es sich um ein seltenes, aber schwerwiegendes und potenziell lebensbedrohliches Ereignis, das einen dringenden chirurgischen Eingriff und eine Behandlung mit Antibiotika erfordert.

Den Patienten sollte empfohlen werden, sich an einen Arzt zu wenden, wenn bei ihnen die Symptome Schmerzen, Berührungsempfindlichkeit, Erythem oder Schwellungen im Bereich der Genitalien oder des Perineums gleichzeitig mit Fieber oder Unwohlsein auftreten. Beachten Sie, dass im Vorfeld einer nekrotisierenden Fasziitis Infektionen des Urogenitaltrakts oder Perinealabszesse auftreten können. Bei Verdacht auf Fournier-Gangrän ist Synjardy abzusetzen und unverzüglich eine Behandlung (u. a. die Gabe von Antibiotika und chirurgisches Debridement) einzuleiten.

Amputationen der unteren Gliedmaßen

Eine erhöhte Anzahl von Amputationen der unteren Gliedmaßen (in erster Linie von Zehen) ist in klinischen Langzeitstudien mit einem anderen SGLT-2-Inhibitor beobachtet worden. Ob es sich hierbei um einen Klasseneffekt handelt, ist nicht bekannt. Wie bei allen Diabetes-Patienten üblich, ist es wichtig, die Patienten hinsichtlich der regelmäßigen präventiven Fußpflege zu beraten.

Leberschädigung

In klinischen Studien mit Empagliflozin wurden Fälle einer Leberschädigung berichtet. Ein
Kausalzusammenhang zwischen Empagliflozin und einer Leberschädigung ist nicht erwiesen.

Erhöhter Hämatokrit

Unter der Behandlung mit Empagliflozin wurde ein Anstieg des Hämatokrits beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit stark erhöhtem Hämatokrit sind zu überwachen und auf hämatologische Grunderkrankungen zu untersuchen.

Chronische Nierenerkrankung

Es liegen Erfahrungen für Empagliflozin zur Behandlung von Diabetes bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2) mit und ohne Albuminurie vor. Patienten mit Albuminurie könnten einen größeren Nutzen von der Behandlung mit Empagliflozin haben.

Auswertungen von Urin-Laboruntersuchungen

Aufgrund des Wirkmechanismus von Synjardy fallen Urintests auf Glucose bei mit Synjardy
behandelten Patienten positiv aus.

Beeinflussung des 1,5-Anhydroglucitol (1,5-AG)-Tests

Eine Überwachung der Blutzuckerkontrolle mittels 1,5-AG-Test wird nicht empfohlen, da die ermittelten 1,5-AG-Werte bei Patienten, die SGLT-2-Inhibitoren einnehmen, bei der Bewertung der Blutzuckerkontrolle unzuverlässig sind. Es wird geraten, andere Methoden zur Überwachung der Blutzuckerkontrolle zu verwenden.

Vitamin B12

Metformin kann den Vitamin-B12-Spiegel senken. Das Risiko eines niedrigen Vitamin-B12-Spiegels steigt mit zunehmender Metformin-Dosis, Behandlungsdauer und/oder bei Patienten mit Risikofaktoren, von denen bekannt ist, dass sie einen Vitamin-B12-Mangel verursachen. Bei Verdacht auf einen Vitamin-B12-Mangel (wie z. B. bei Anämie oder Neuropathie) sollten die Vitamin-B12-Serumspiegel überwacht werden. Eine regelmäßige Vitamin-B12-Überwachung könnte bei Patienten mit Risikofaktoren für einen Vitamin-B12-Mangel erforderlich sein. Die Metformin-Therapie sollte so lange fortgesetzt werden, wie sie toleriert wird und nicht kontraindiziert ist. Eine geeignete Korrekturbehandlung für Vitamin-B12-Mangel sollte im Einklang mit den aktuellen klinischen Leitlinien erfolgen.

Kinder und Jugendliche

In der DINAMO-Studie (siehe Abschnitt 5.1) war das Gesamtsicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen vergleichbar mit dem bei erwachsenen Patienten beobachteten bekannten Sicherheitsprofil, und nach 26-wöchiger Behandlung gab es keine relevanten Unterschiede zwischen Placebo und Empagliflozin hinsichtlich der Beurteilung des Wachstums oder bezüglich der Geschlechtsreifung.

Während kontrollierter, klinischer Studien, die ein Jahr dauerten, wurde keine Auswirkung von Metformin auf das Wachstum und die Pubertät festgestellt. Jedoch liegen für diese speziellen Punkte keine Langzeitdaten vor. Daher wird empfohlen, die Auswirkung von Metformin auf diese Parameter bei mit Metformin behandelten Kindern, insbesondere präpubertären Kindern, sorgfältig zu beobachten.

Kinder im Alter zwischen 10 und 12 Jahren In Studien zu Metformin wurden in die kontrollierten, klinischen Studien, an denen Kinder und Jugendliche teilnahmen, lediglich 15 Patienten im Alter zwischen 10 und 12 Jahren aufgenommen. An der DINAMO-Studie nahmen 157 Patienten teil, von denen 91 % Metformin als Hintergrundtherapie erhielten und von denen wiederum 25 Patienten zwischen 10 und 12 Jahre alt waren.

Auch wenn die Wirksamkeit und Sicherheit von Metformin bei diesen Kindern sich nicht von der
Wirksamkeit und Sicherheit bei älteren Kindern und Jugendlichen unterschied, wird besondere
Vorsicht bei der Verschreibung an Kinder im Alter zwischen 10 und 12 Jahren empfohlen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung mehrfacher Dosen von Empagliflozin und Metformin führte bei gesunden Probanden nicht zu relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Empagliflozin oder Metformin.

Mit Synjardy wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Die
folgenden Aussagen geben die verfügbaren Informationen zu den einzelnen Wirkstoffen wieder.

Empagliflozin

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Diuretika Empagliflozin kann den diuretischen Effekt von Thiazid- und Schleifendiuretika verstärken und das Risiko einer Dehydratation und Hypotonie erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Insulin und Insulin-Sekretagoga Insulin und Insulin-Sekretagoga, wie z. B. Sulfonylharnstoffe, können das Risiko einer Hypoglykämie erhöhen. Bei Anwendung in Kombination mit Empagliflozin muss daher unter Umständen die Dosis des Insulins oder Insulin-Sekretagogums reduziert werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Empagliflozin In-vitro-Daten lassen darauf schließen, dass die primäre Metabolisierung von Empagliflozin beim Menschen über eine Glucuronidierung durch die Uridin-5‘-Diphospho-Glucuronosyltransferasen UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 und UGT2B7 erfolgt. Empagliflozin ist ein Substrat der Aufnahme-Transporter OAT3, OATP1B1 und OATP1B3 beim Menschen, jedoch nicht von OAT1 und OCT2. Empagliflozin ist ein Substrat für P-Glykoprotein (P-gp) und das Brustkrebs-Resistenzprotein (BCRP).

Die gleichzeitige Anwendung von Empagliflozin mit Probenecid, einem Inhibitor von UGT-Enzymen und OAT3, führte zu einem Anstieg der maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Empagliflozin um 26 % und zu einer Zunahme der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) um 53 %. Diese Veränderungen wurden als klinisch nicht relevant eingestuft.

Die Wirkung einer Induktion von UGT (z. B. Induktion durch Rifampicin oder Phenytoin) auf Empagliflozin wurde nicht untersucht. Eine gleichzeitige Behandlung mit bekannten Induktoren von UGT-Enzymen wird nicht empfohlen, da das potenzielle Risiko einer verminderten Wirksamkeit besteht. Wenn ein Induktor dieser UGT-Enzyme gleichzeitig angewendet werden muss, ist die Überwachung der Blutzuckerkontrolle zur Bewertung des Ansprechens auf Synjardy angezeigt.

Eine Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Gemfibrozil, einem In-vitro-Inhibitor von OAT3- und OATP1B1/1B3-Transportern, zeigte, dass sich die Cmax von Empagliflozin nach gleichzeitiger Anwendung um 15 % und die AUC um 59 % erhöhte. Diese Veränderungen wurden als klinisch nicht relevant eingestuft.

Die Hemmung von OATP1B1/1B3-Transportern durch gleichzeitige Anwendung von Rifampicin führte zu einem Anstieg der Cmax von Empagliflozin um 75 % und zu einem Anstieg der AUC von Empagliflozin um 35 %. Diese Veränderungen wurden als klinisch nicht relevant eingestuft.

Die Exposition gegenüber Empagliflozin war mit oder ohne eine gleichzeitige Anwendung von Verapamil, einem P-gp-Inhibitor, ähnlich; dies zeigt, dass die Hemmung von P-gp keinen klinisch relevanten Effekt auf Empagliflozin hat.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen lassen darauf schließen, dass die Pharmakokinetik von Empagliflozin nicht durch die gleichzeitige Anwendung von Metformin, Glimepirid, Pioglitazon, Sitagliptin, Linagliptin, Warfarin, Verapamil, Ramipril, Simvastatin, Torasemid und Hydrochlorothiazid beeinflusst wird.

Wirkungen von Empagliflozin auf andere Arzneimittel Empagliflozin kann die renale Lithiumausscheidung erhöhen und den Lithiumspiegel im Blut senken. Die Serumkonzentration von Lithium sollte nach Beginn der Behandlung mit Empagliflozin und bei Dosisänderungen häufiger kontrolliert werden. Zur Überwachung der Serumkonzentration von Lithium ist der Patient an den Arzt, der das Lithium verschrieben hat, zu verweisen.

Basierend auf In-vitro-Studien bewirkt Empagliflozin keine Hemmung, Inaktivierung oder Induktion von CYP450-Isoenzymen. UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 oder UGT2B7 werden durch Empagliflozin nicht gehemmt. Arzneimittelwechselwirkungen aufgrund einer Beteiligung der wichtigsten CYP450- und UGT-Isoenzyme bei gleichzeitiger Anwendung von Empagliflozin und Substraten dieser Enzyme werden daher als unwahrscheinlich angesehen.

In therapeutischen Dosen bewirkt Empagliflozin keine Hemmung von P-gp. Basierend auf In-vitro-Studien gilt es als unwahrscheinlich, dass Empagliflozin Wechselwirkungen mit Wirkstoffen in Form von P-gp-Substraten hervorruft. Die gleichzeitige Anwendung von Digoxin, einem P-gp-Substrat, mit Empagliflozin führte zu einer Erhöhung der AUC von Digoxin um 6 % und zu einer Erhöhung der Cmax um 14 %. Diese Veränderungen wurden als klinisch nicht relevant eingestuft.

Empagliflozin hemmt in klinisch relevanten Plasmakonzentrationen in vitro keinen der Aufnahme-Transporter beim Menschen wie OAT3, OATP1B1 und OATP1B3. Daher werden Arzneimittelwechselwirkungen mit Substraten dieser Aufnahme-Transporter als unwahrscheinlich angesehen.

Bei gesunden Probanden durchgeführte Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen lassen darauf schließen, dass Empagliflozin keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Metformin, Glimepirid, Pioglitazon, Sitagliptin, Linagliptin, Simvastatin, Warfarin, Ramipril, Digoxin, Diuretika und oralen Kontrazeptiva hatte.

Metformin

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Alkohol Alkoholvergiftung ist mit einem erhöhten Risiko für eine Laktatazidose assoziiert, insbesondere in Zusammenhang mit Fasten, Mangelernährung oder Leberfunktionsstörung.

Organische Kationentransporter (OCT) Metformin ist ein Substrat für die beiden Transporter OCT1 und OCT2. Die gleichzeitige Anwendung von Metformin mit

• Inhibitoren von OCT1 (z. B. Verapamil) kann die Wirksamkeit von Metformin verringern.
• Induktoren von OCT1 (z. B. Rifampicin) kann die gastrointestinale Resorption und Wirksamkeit von Metformin verstärken.
• Inhibitoren von OCT2 (z. B. Cimetidin, Dolutegravir, Ranolazin, Trimethoprim, Vandetanib, Isavuconazol) kann die renale Elimination von Metformin verringern und somit zu einer erhöhten Plasmakonzentration von Metformin führen.
• Inhibitoren von OCT1 und OCT2 (z. B. Crizotinib, Olaparib) kann die Wirksamkeit und die renale Elimination von Metformin verändern.

Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel mit Metformin Vorsicht angeraten, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, da sich die Plasmakonzentration von Metformin erhöhen kann. Gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung von Metformin in Erwägung zu ziehen, da Inhibitoren/Induktoren von OCT die Wirksamkeit von Metformin verändern können (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Jodhaltige Kontrastmittel Die Behandlung mit Metformin muss im Vorfeld oder zum Zeitpunkt des bildgebenden Verfahrens unterbrochen werden und darf frühestens 48 Stunden danach und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Kombinationen, bei deren Anwendung Vorsicht geboten ist

Einige Arzneimittel können die Nierenfunktion ungünstig beeinflussen und dadurch das Risiko einer Laktatazidose erhöhen, wie z. B. NSARs einschließlich selektiver Cyclooxygenase(COX)-2-Hemmer, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten und Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika. Zu Beginn der Behandlung mit solchen Arzneimitteln oder bei ihrer Anwendung in Kombination mit Metformin ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.

Glukokortikoide (systemische und lokale Anwendung), Beta-2-Agonisten und Diuretika besitzen eine intrinsische hyperglykämische Wirkung. Der Patient sollte darüber informiert sein und sein Blutzucker häufiger kontrolliert werden, insbesondere zu Beginn der Behandlung mit solchen Arzneimitteln. Falls erforderlich, sollte die Dosis des blutzuckersenkenden Arzneimittels während der Therapie mit dem anderen Arzneimittel sowie bei dessen Absetzen angepasst werden.

Insulin und Insulin-Sekretagoga Insulin und Insulin-Sekretagoga, wie z. B. Sulfonylharnstoffe, können das Risiko einer Hypoglykämie erhöhen. Bei Anwendung in Kombination mit Metformin muss daher unter Umständen die Dosis des Insulins oder Insulin-Sekretagogums reduziert werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung dieses Arzneimittels oder von Empagliflozin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zeigen, dass Empagliflozin in der Spätphase der Gestation in sehr geringem Ausmaß die Plazenta passiert, ergaben jedoch keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die frühe embryonale Entwicklung.

Jedoch zeigten tierexperimentelle Studien unerwünschte Wirkungen auf die postnatale Entwicklung. Eine begrenzte Anzahl von Daten lässt vermuten, dass die Anwendung von Metformin bei Schwangeren nicht mit einem erhöhten Risiko angeborener Missbildungen assoziiert ist.

Tierexperimentelle Studien mit der Kombination von Empagliflozin und Metformin oder mit
Metformin allein haben nur bei höheren Dosen von Metformin allein eine Reproduktionstoxizität
gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Wenn eine Patientin plant, schwanger zu werden, und während einer Schwangerschaft, wird empfohlen, den Diabetes nicht mit diesem Arzneimittel zu behandeln, sondern Insulin anzuwenden, um den Blutzuckerspiegel so nah wie möglich am Normalwert zu halten, um das Risiko von Missbildungen des Foetus im Zusammenhang mit einem abnormen Blutzuckerspiegel zu senken.

Stillzeit

Metformin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Es wurden keine Auswirkungen auf gestillte Neugeborene/Kinder von behandelten Müttern nachgewiesen. Es liegen keine Daten beim Menschen vor, ob Empagliflozin in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden Daten vom Tier zeigten, dass Empagliflozin und Metformin in die Milch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Dieses Arzneimittel soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Es wurden keine Studien mit diesem Arzneimittel oder mit Empagliflozin zu den Auswirkungen auf die Fertilität beim Menschen durchgeführt. Tierexperimentelle Studien mit Empagliflozin und Metformin ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Synjardy hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen. Die Patienten sollten angewiesen werden, Vorsichtsmaßnahmen zu treffen, um eine
Hypoglykämie beim Lenken eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen zu vermeiden,
insbesondere wenn Synjardy in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und/oder Insulin
angewendet wird.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die in klinischen Studien am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Hypoglykämie in Kombination mit Insulin und/oder Sulfonylharnstoff sowie gastrointestinale Symptome (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Abdominalschmerz und Appetitmangel). In klinischen Studien mit Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Metformin wurden im Vergleich zu den Nebenwirkungen der einzelnen Bestandteile keine zusätzlichen Nebenwirkungen festgestellt.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind nach absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt
definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten
(≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der
verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Tabelle 2: Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen (MedDRA) aus placebokontrollierten
Studien und Daten nach Markteinführung

1 Siehe nachfolgende Unterabschnitte für weitere Informationen 2 Unter Empagliflozin-Monotherapie festgestellte Nebenwirkungen 3 Unter Metformin-Monotherapie festgestellte Nebenwirkungen 4 Gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Abdominalschmerz und Appetitmangel treten meistens zu Beginn der Behandlung auf und gehen in den meisten Fällen spontan zurück.

a Siehe Abschnitt 4.4 b Der mittlere prozentuale Anstieg gegenüber dem Ausgangswert für Empagliflozin 10 mg bzw. 25 mg versus Placebo betrug für Gesamtcholesterin 5,0 % bzw. 5,2 % versus 3,7 %; HDL-Cholesterin 4,6 % bzw. 2,7 % versus -0,5 %;

LDL-Cholesterin 9,1 % bzw. 8,7 % versus 7,8 %; Triglyceride 5,4 % bzw. 10,8 % versus 12,1 %.

c Die mittleren Änderungen des Hämatokrits gegenüber dem Ausgangswert betrugen 3,6 % bzw. 4,0 % für Empagliflozin 10 mg bzw. 25 mg im Vergleich zu 0 % für Placebo. In der EMPA-REG-OUTCOME-Studie gingen die Hämatokritwerte nach einer Nachbeobachtungsphase von 30 Tagen nach Behandlungsende auf die Ausgangswerte zurück.

d Gepoolte Daten aus Empagliflozin-Studien zeigten für Patienten mit Herzinsuffizienz (wobei die Hälfte der Patienten Typ-2-Diabetes mellitus hatte) eine höhere Häufigkeit von Volumenmangel („sehr häufig“: 11,4 % unter Empagliflozin versus 9,7 % unter Placebo).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hypoglykämie

Die Häufigkeit einer Hypoglykämie war abhängig von der Hintergrundtherapie in den betreffenden Studien und war bei Empagliflozin und Placebo als Add-on-Therapie zu Metformin, als Add-on-Therapie zu Linagliptin und Metformin sowie bei der Kombination von Empagliflozin und Metformin bei nicht vorbehandelten Patienten im Vergleich zu jenen, die Empagliflozin oder Metformin als Einzelsubstanzen erhielten, und als Ergänzung zur Standardtherapie ähnlich. Die Häufigkeit war höher bei Gabe von Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff (Empagliflozin 10 mg: 16,1 %, Empagliflozin 25 mg: 11,5 % und Placebo: 8,4 %) oder als Add-on-Therapie zu Insulin und Metformin (Empagliflozin 10 mg: 31,3 %, Empagliflozin 25 mg: 36,2 % und Placebo: 34,7 %).

Schwere Hypoglykämie (behandlungsbedürftige Ereignisse) Die Gesamthäufigkeit der Patienten mit schweren hypoglykämischen Ereignissen war gering (< 1 %) und bei Empagliflozin und Placebo als Add-on-Therapie zu Metformin sowie bei der Kombination von Empagliflozin und Metformin bei nicht vorbehandelten Patienten im Vergleich zu jenen, die Empagliflozin oder Metformin als Einzelsubstanzen erhielten, und als Ergänzung zur Standardtherapie ähnlich. Schwere hypoglykämische Ereignisse traten bei 0,5 %, 0 % und 0,5 % der Patienten auf, die mit Empagliflozin 10 mg, Empagliflozin 25 mg bzw. Placebo als Add-on-Therapie zu Metformin und Insulin behandelt wurden. Bei der Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff sowie als Add-on-Therapie zu Linagliptin und Metformin hatte kein Patient ein schweres hypoglykämisches Ereignis.

Harnwegsinfektionen

Die Gesamthäufigkeit von als unerwünschte Ereignisse angegebenen Harnwegsinfektionen war bei mit Metformin behandelten Patienten, die Empagliflozin 10 mg erhielten, höher (8,8 %) als bei den Patienten, die Empagliflozin 25 mg (6,6 %) oder Placebo (7,8 %) erhielten. Ähnlich wie mit Placebo wurden Harnwegsinfektionen auch mit Empagliflozin bei Patienten mit chronischen oder rezidivierenden Harnwegsinfektionen in der Anamnese häufiger beobachtet. Die Intensität (leicht/mittelgradig/schwer) der Harnwegsinfektionen war bei den mit Placebo behandelten Patienten vergleichbar. Im Vergleich zu Placebo wurden Harnwegsinfektionen bei weiblichen Patienten unter Empagliflozin 10 mg häufiger angegeben, aber nicht unter Empagliflozin 25 mg. Die Häufigkeit der Harnwegsinfektionen bei männlichen Patienten war gering und in allen Behandlungsgruppen vergleichbar.

Vaginale Moniliase, Vulvovaginitis, Balanitis und andere genitale Infektionen

Vaginale Moniliase, Vulvovaginitis, Balanitis und andere genitale Infektionen wurden bei den mit Metformin behandelten Patienten, die Empagliflozin 10 mg und Empagliflozin 25 mg erhielten, häufiger berichtet (4,0 % bzw. 3,9 %) als bei jenen, die Placebo erhielten (1,3 %). Diese Infektionen wurden bei den mit Empagliflozin behandelten weiblichen Patienten im Vergleich zu Placebo häufiger angegeben. Der Unterschied in der Häufigkeit war bei männlichen Patienten geringer ausgeprägt. Die Infektionen des Genitaltrakts waren von leichter bis mittlerer Intensität, keine war von schwerer Intensität.

Fälle von Phimose/erworbener Phimose wurden in Verbindung mit Genitalinfektionen gemeldet, und in einigen Fällen war eine Zirkumzision erforderlich.

Verstärkte Harnausscheidung

Wie von dem Wirkmechanismus zu erwarten, wurde eine verstärkte Harnausscheidung (gemäß Suche nach vordefinierten Begriffen einschließlich Pollakisurie, Polyurie und Nykturie) bei den mit Metformin behandelten Patienten, die Empagliflozin 10 mg und Empagliflozin 25 mg erhielten, häufiger angegeben (3,0 % bzw. 2,9 %) als bei jenen, die Placebo als Add-on-Therapie zu Metformin erhielten (1,4 %). Die verstärkte Harnausscheidung war meist von leichter bis mittlerer Intensität. Die Häufigkeit der berichteten Nykturie war zwischen Placebo und Empagliflozin vergleichbar (< 1 %).

Depletion des Volumens (Volumenmangel)

Die Gesamthäufigkeit von Volumenmangelzuständen (einschließlich der vordefinierten Begriffe niedriger Blutdruck [bei ambulatorischer Langzeitmessung], erniedrigter systolischer Blutdruck, Dehydratation, Hypotonie, Hypovolämie, Orthostasesyndrom und Synkope) war bei den mit Metformin behandelten Patienten, die Empagliflozin erhielten, gering: 0,6 % für Empagliflozin 10 mg, 0,3 % für Empagliflozin 25 mg und 0,1 % für Placebo. Die Wirkung von Empagliflozin auf die Glucoseausscheidung im Urin ist mit einer osmotischen Diurese verbunden, die den Hydrierungszustand von Patienten ab 75 Jahren beeinflussen könnte. Bei Patienten ≥ 75 Jahre wurde Volumenmangel nur bei einem einzigen Patienten angegeben, der mit Empagliflozin 25 mg als Add-on-Therapie zu Metformin behandelt wurde.

Kreatinin im Blut erhöht/glomeruläre Filtrationsrate vermindert

Die Häufigkeit der Patienten mit erhöhtem Kreatinin im Blut und verminderter glomerulärer Filtrationsrate war zwischen Empagliflozin und Placebo als Add-on-Therapie zu Metformin insgesamt ähnlich (erhöhtes Kreatinin im Blut: Empagliflozin 10 mg 0,5 %, Empagliflozin 25 mg 0,1 %, Placebo 0,4 %; verminderte glomeruläre Filtrationsrate: Empagliflozin 10 mg 0,1 %, Empagliflozin 25 mg 0 %, Placebo 0,2 %).

Die initiale Zunahme von Kreatinin und die initiale Abnahme der geschätzten glomerulären Filtrationsrate bei den mit Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Metformin behandelten Patienten waren im Allgemeinen von vorübergehender Natur. Die Erscheinungen klangen in der Regel unter fortlaufender Behandlung ab bzw. waren nach Absetzen des Arzneimittels reversibel.

In der EMPA-REG-OUTCOME-Studie kam es bei den mit Empagliflozin behandelten Patienten durchgängig zu einem initialen Abfall der eGFR (Mittelwert: 3 ml/min/1,73 m2). Anschließend blieb die eGFR unter fortlaufender Behandlung auf diesem Niveau. Nach Absetzen des Arzneimittels ging die mittlere eGFR auf den Ausgangswert zurück, was darauf hindeutet, dass akute hämodynamische Änderungen bei diesen Veränderungen der Nierenfunktion eine Rolle spielen könnten.

Kinder und Jugendliche

In der DINAMO-Studie wurden 157 Kinder mit Typ-2-Diabetes ab 10 Jahren behandelt, von denen 52 Empagliflozin, 52 Linagliptin und 53 Placebo erhielten (siehe Abschnitt 5.1). Während der placebokontrollierten Phase war die häufigste Nebenwirkung Hypoglykämie (Empagliflozin 10 mg und 25 mg, gepoolt: 23,1 %, Placebo: 9,4 %). Keines dieser Ereignisse war schwer oder behandlungsbedürftig.

Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei Kindern ähnlich dem Sicherheitsprofil bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Empagliflozin

In kontrollierten klinischen Studien zeigte sich mit Einzeldosen von bis zu 800 mg Empagliflozin (entsprechend dem 32-Fachen der empfohlenen Tageshöchstdosis) bei gesunden Probanden und mit täglicher Anwendung mehrfacher Dosen von bis zu 100 mg Empagliflozin (entsprechend dem 4-Fachen der empfohlenen Tageshöchstdosis) bei Patienten mit Typ-2-Diabetes keine Toxizität.

Empagliflozin erhöhte die Glucoseausscheidung im Urin und führte dadurch zu einer Zunahme des Urinvolumens. Die beobachtete Zunahme des Urinvolumens war nicht dosisabhängig und ist klinisch nicht relevant. Beim Menschen liegen keine Erfahrungen mit Dosen über 800 mg vor.

Metformin

Bei Dosen bis zu 85 g Metformin wurde keine Hypoglykämie beobachtet, jedoch kam es unter diesen Umständen zu Laktatazidosen. Eine starke Überdosierung von Metformin oder gleichzeitig bestehende Risiken können zu einer Laktatazidose führen. Eine Laktatazidose ist ein medizinischer Notfall und muss stationär behandelt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Behandlung

Bei einer Überdosierung sollte eine auf den klinischen Zustand des Patienten abgestimmte Behandlung eingeleitet werden. Die wirksamste Methode zur Entfernung von Laktat und Metformin ist die Hämodialyse. Ob Empagliflozin durch Hämodialyse entfernt werden kann, wurde nicht untersucht.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Kombinationen oraler Antidiabetika, ATC-Code:

A10BD20

Wirkmechanismus

Synjardy enthält eine Kombination aus zwei blutzuckersenkenden Arzneimitteln mit komplementärem Wirkmechanismus zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes:

Empagliflozin, ein Inhibitor des Natrium-Glucose-Cotransporters 2 (SGLT-2), und
Metforminhydrochlorid, ein Vertreter der Substanzklasse der Biguanide.

Empagliflozin

Empagliflozin ist ein reversibler, hochpotenter (IC50 von 1,3 nmol) und selektiver kompetitiver Inhibitor von SGLT-2. Empagliflozin inhibiert nicht andere Glucosetransporter, die für den Glucosetransport in periphere Gewebe von Bedeutung sind, und ist 5 000-mal selektiver für SGLT-2 als für SGLT-1, den maßgeblichen Transporter für die Glucoseresorption im Darm. SGLT-2 wird in der Niere stark exprimiert, während die Expression in anderen Geweben fehlt oder sehr gering ist. Er ist der maßgebliche Transporter, der für die Rückresorption von Glucose aus dem glomerulären Filtrat zurück in den Blutkreislauf verantwortlich ist. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Hyperglykämie wird eine größere Menge Glucose gefiltert und rückresorbiert.

Empagliflozin verbessert die Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes durch Reduktion der renalen Glucoserückresorption. Die von den Nieren über diesen glucuretischen Mechanismus entfernte Glucosemenge ist abhängig von der Blutglucosekonzentration und der GFR. Die Hemmung von SGLT-2 bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Hyperglykämie führt zu einer verstärkten Glucoseausscheidung im Urin. Darüber hinaus erhöht der Beginn einer Therapie mit Empagliflozin die Natriumausscheidung, was zu einer osmotischen Diurese und reduziertem intravaskulärem Volumen führt.

Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes kam es sofort nach der ersten Dosis Empagliflozin zu einer Zunahme der Glucoseausscheidung im Urin, die über das Dosisintervall von 24 Stunden bestehen blieb. Die erhöhte Glucoseausscheidung im Urin blieb bis zum Ende der 4-wöchigen Behandlungsphase bestehen und betrug unter Empagliflozin 25 mg im Durchschnitt etwa 78 g/Tag. Die erhöhte Glucoseausscheidung im Urin führte bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zu einer sofortigen Senkung der Plasmaglucosespiegel.

Empagliflozin verbessert sowohl die Werte der Nüchtern-Plasmaglucose als auch der postprandialen Plasmaglucose. Der Wirkmechanismus von Empagliflozin ist unabhängig von der Funktion der Betazellen und vom Insulinstoffwechsel und trägt daher zu einem niedrigen Hypoglykämie-Risiko bei. Es wurde eine Verbesserung von Surrogatmarkern für die Betazellfunktion, darunter auch im Homeostasis Model Assessment-β (HOMA-β), festgestellt. Zudem führt die Glucoseausscheidung im Urin zu einem Kalorienverlust, der mit einer Abnahme des Körperfetts und einer Reduktion des Körpergewichts einhergeht. Die mit Empagliflozin beobachtete Glucosurie ist mit einer leichten Diurese verbunden, die zu einer anhaltenden und mäßigen Blutdrucksenkung beitragen könnte. Die unter Empagliflozin beobachtete Glucosurie, Natriurese und osmotische Diurese können zur Verbesserung der kardiovaskulären Ergebnisse beitragen.

Metformin

Metformin ist ein Biguanid mit blutzuckersenkender Wirkung und bewirkt eine Senkung sowohl des basalen als auch des postprandialen Blutzuckerspiegels. Es stimuliert nicht die Insulinsekretion und führt daher nicht zu Hypoglykämie.

Die Wirkung von Metformin beruht vermutlich auf 3 Mechanismen:

• Senkung der Glucoseproduktion in der Leber durch Hemmung der Gluconeogenese und der Glykogenolyse
• Erhöhung der Insulinempfindlichkeit in der Muskulatur und damit Verbesserung der peripheren Glucoseaufnahme und -verwertung
• und Verzögerung der intestinalen Glucoseresorption Metformin stimuliert die intrazelluläre Glykogensynthese durch seine Wirkung auf die Glykogensynthase. Metformin erhöht die Transportkapazität aller bisher bekannten membranständigen Glucosetransporter (GLUTs).

Beim Menschen besitzt Metformin unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutzuckerspiegel eine positive Wirkung auf den Fettstoffwechsel. Dies wurde in therapeutischen Dosen in kontrollierten, mittelfristigen oder langfristigen klinischen Studien nachgewiesen: Metformin führt zu einer Senkung des Gesamtcholesterin-, LDL-Cholesterin- und Triglyceridspiegels.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Sowohl die Verbesserung der Blutzuckerkontrolle als auch die Reduktion der kardiovaskulären
Morbidität und Mortalität sind ein integraler Bestandteil der Behandlung des Typ-2-Diabetes.

Die blutzuckersenkende Wirksamkeit und die kardiovaskulären Ergebnisse wurden bei insgesamt 10 366 Patienten mit Typ-2-Diabetes beurteilt, die in 9 doppelblinden, placebo- oder aktivkontrollierten klinischen Studien von mindestens 24-wöchiger Dauer behandelt wurden und von denen 2 950 Patienten Empagliflozin 10 mg und 3 701 Empagliflozin 25 mg als Add-on-Therapie zu Metformin erhielten. Von diesen wurden 266 Patienten bzw. 264 Patienten mit Empagliflozin 10 mg bzw. mit Empagliflozin 25 mg als Add-on-Therapie zu Metformin plus Insulin behandelt.

Die Behandlung mit Empagliflozin in Kombination mit Metformin mit oder ohne andere Antidiabetika (Pioglitazon, Sulfonylharnstoff, DPP-4-Inhibitoren und Insulin) führte zu einer klinisch relevanten Verbesserung des HbA1c, der Nüchtern-Plasmaglucose (NPG), des Körpergewichts sowie des systolischen und diastolischen Blutdrucks. Im Vergleich zu Empagliflozin 10 mg und Placebo wurde mit Empagliflozin 25 mg bei einem höheren Anteil der Patienten ein HbA1c-Zielwert unter 7 % erreicht, und weniger Patienten benötigten eine zusätzliche blutzuckersenkende Bedarfsmedikation. Bei Patienten ab 75 Jahren wurde unter der Behandlung mit Empagliflozin eine numerisch geringere Reduktion des HbA1c beobachtet. Ein höherer HbA1c-Ausgangswert war mit einer größeren Abnahme des HbA1c verbunden. Darüber hinaus reduzierte Empagliflozin als Ergänzung zur Standardtherapie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung die kardiovaskuläre Mortalität.

Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Metformin, Sulfonylharnstoff, Pioglitazon

Empagliflozin führte als Add-on-Therapie zu Metformin, zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff oder zu Pioglitazon und Metformin im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten (p < 0,0001) Abnahme des HbA1c-Werts und des Körpergewichts (Tabelle 3). Zudem führte es im Vergleich zu Placebo zu einer klinisch bedeutsamen Abnahme der NPG sowie des systolischen und diastolischen Blutdrucks.

In der doppelblinden, placebokontrollierten Verlängerungsperiode dieser Studien blieben die
Reduktionen von HbA1c, Körpergewicht und Blutdruck bis Woche 76 bestehen.

Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse der placebokontrollierten Studien über 24 Wochen

Add-on-Therapie zu Metformina

Empagliflozin Placebo 10 mg 25 mg

N 207 217 213

HbA1c (%)

Ausgangswert (Mittelwert) 7,90 7,94 7,86
Änderung gegenüber dem
Ausgangswert1 -0,13 -0,70 -0,77

Unterschied gegenüber -0,57* (-0,72; -0,42) -0,64* (-0,79; -0,48) Placebo1 (97,5 %-KI) N 184 199 191

Patienten (%) mit HbA1c-Ausgangswert ≥ 7 %, die

einen HbA1c-Wert < 7 % 12,5 37,7 38,7

erreichten2
N 207 217 213

Körpergewicht (kg)

Ausgangswert (Mittelwert) 79,73 81,59 82,21
Änderung gegenüber dem
Ausgangswert1 -0,45 -2,08 -2,46

Unterschied gegenüber -1,63* (-2,17; -1,08) -2,01* (-2,56; -1,46) Placebo1 (97,5 %-KI) N 207 217 213

SBD (mmHg)2

Ausgangswert (Mittelwert) 128,6 129,6 130,0 Änderung gegenüber dem -0,4 -4,5 -5,2 Ausgangswert1 Unterschied gegenüber Placebo1 (95 %-KI) -4,1* (-6,2; -2,1) -4,8* (-6,9; -2,7)

Add-on-Therapie zu Metformin und einem Sulfonylharnstoffa

Empagliflozin Placebo 10 mg 25 mg

N 225 225 216

HbA1c (%)

Ausgangswert (Mittelwert) 8,15 8,07 8,10
Änderung gegenüber dem
Ausgangswert1 -0,17 -0,82 -0,77

Unterschied gegenüber Placebo1 (97,5 %-KI) -0,64* (-0,79; -0,49) -0,59* (-0,74; -0,44)

N 216 209 202

Patienten (%) mit HbA1c-Ausgangswert ≥ 7 %, die

einen HbA1c-Wert < 7 % 9,3 26,3 32,2

erreichten2
N 225 225 216

Körpergewicht (kg)

Ausgangswert (Mittelwert) 76,23 77,08 77,50
Änderung gegenüber dem
Ausgangswert1 -0,39 -2,16 -2,39

Unterschied gegenüber Placebo1 (97,5 %-KI) -1,76* (-2,25; -1,28) -1,99* (-2,48; -1,50)

N 225 225 216

SBD (mmHg)2

Ausgangswert (Mittelwert) 128,8 128,7 129,3
Änderung gegenüber dem
Ausgangswert1 -1,4 -4,1 -3,5

Unterschied gegenüber
Placebo1 (95 %-KI) -2,7 (-4,6; -0,8) -2,1 (-4,0; -0,2)

Add-on-Therapie zu Pioglitazon + Metforminb

Empagliflozin Placebo 10 mg 25 mg

N 124 125 127

HbA1c (%)

Ausgangswert (Mittelwert) 8,15 8,07 8,10 Änderung gegenüber dem -0,11 -0,55 -0,70 Ausgangswert1 Unterschied gegenüber -0,45* (-0,69; -0,21) -0,60* (-0,83; -0,36) Placebo1 (97,5 %-KI) N 118 116 123

Patienten (%) mit HbA1c-Ausgangswert ≥ 7 %, die

einen HbA1c-Wert < 7 % 8,5 22,4 28,5

erreichten2
N 124 125 127

Körpergewicht (kg)

Ausgangswert (Mittelwert) 79,45 79,44 80,98 Änderung gegenüber dem 0,40 -1,74 -1,59 Ausgangswert1 Unterschied gegenüber -2,14* (-2,93; -1,35) -2,00* (-2,78; -1,21) Placebo1 (97,5 %-KI) N 124 125 127 SBD (mmHg)2, 3 Ausgangswert (Mittelwert) 125,5 126,3 126,3 Änderung gegenüber dem 0,8 -3,5 -3,3 Ausgangswert1 Unterschied gegenüber Placebo1 (95 %-KI) -4,2** (-6,94; -1,53) -4,1** (-6,76; -1,37)

a Gesamtkollektiv mit Fortschreibung des letzten verfügbaren Wertes (LOCF) vor Gabe einer zusätzlichen blutzuckersenkenden Bedarfstherapie b Subgruppenanalyse von Patienten unter zusätzlicher Hintergrundtherapie mit Metformin (Gesamtkollektiv, LOCF) 1 für Ausgangswert adjustierter Mittelwert 2 wegen des sequenziellen konfirmatorischen Testverfahrens nicht für statistische Signifikanz evaluiert 3 LOCF, Werte nach antihypertensiver Bedarfsmedikation zensiert

• p-Wert < 0,0001 ** p-Wert < 0,01 Empagliflozin in Kombination mit Metformin bei nicht vorbehandelten Patienten Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin bei nicht vorbehandelten Patienten wurden in einer 24-wöchigen Studie mit faktoriellem Design untersucht. Die Behandlung mit Empagliflozin in Kombination mit Metformin (5 mg und 500 mg; 5 mg und 1 000 mg; 12,5 mg und 500 mg sowie 12,5 mg und 1 000 mg jeweils zweimal täglich) führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des HbA1c (Tabelle 4) sowie zu einer größeren Abnahme der NPG (im Vergleich zu den Einzelsubstanzen) und des Körpergewichts (im Vergleich zu Metformin).

Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse des Vergleichs von Empagliflozin in Kombination mit
Metformin zu den Einzelsubstanzen nach 24 Wochena

Met = Metformin; Empa = Empagliflozin
1 für Ausgangswert adjustierter Mittelwert
a Die Analysen wurden am Gesamtkollektiv unter Verwendung der beobachteten Fälle durchgeführt.

b Verabreicht in zwei aufgeteilten gleich großen Dosen pro Tag bei Gabe zusammen mit Metformin
c Verabreicht in zwei aufgeteilten gleich großen Dosen pro Tag

• p ≤ 0,0062 für HbA1c Empagliflozin bei Patienten mit nicht ausreichender Blutzuckerkontrolle unter Metformin und
  Linagliptin Bei Patienten mit nicht ausreichender Blutzuckerkontrolle unter Metformin und Linagliptin 5 mg führte die Behandlung mit Empagliflozin 10 mg oder 25 mg im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten (p < 0,0001) Abnahme des HbA1c-Werts und des Körpergewichts (Tabelle 5). Zudem führte es im Vergleich zu Placebo zu einer klinisch bedeutsamen Abnahme der NPG sowie des systolischen und diastolischen Blutdrucks.

Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse einer placebokontrollierten Studie über 24 Wochen bei Patienten mit nicht ausreichender Blutzuckerkontrolle unter Metformin und Linagliptin 5 mg

Add-on-Therapie zu Metformin und Linagliptin 5 mg Placebo5 Empagliflozin6 10 mg 25 mg

N 106 109 110

HbA1c (%)3

Ausgangswert (Mittelwert) 7,96 7,97 7,97
Änderung gegenüber dem
Ausgangswert1 0,14 -0,65 -0,56

Unterschied gegenüber -0,79* (-1,02; -0,55) -0,70* (-0,93; -0,46) Placebo (95%-KI) N 100 100 107

Patienten (%) mit HbA1c-Ausgangswert ≥ 7 %, die

einen HbA1c-Wert < 7 % 17,0 37,0 32,7

erreichten2
N 106 109 110

Körpergewicht (kg)3

Ausgangswert (Mittelwert) 82,3 88,4 84,4
Änderung gegenüber dem
Ausgangswert1 -0,3 -3,1 -2,5

Unterschied gegenüber -2,8* (-3,5; -2,1) -2,2* (-2,9; -1,5)
Placebo (95 %-KI)
N 106 109 110

SBD (mmHg)4

Ausgangswert (Mittelwert) 130,1 130,4 131,0
Änderung gegenüber dem -1,7 -3,0 -4,3
Ausgangswert1
Unterschied gegenüber
Placebo (95 %-KI) -1,3 (-4,2; 1,7) -2,6 (-5,5; 0,4)

1 für Ausgangswert adjustierter Mittelwert 2 nicht für statistische Signifikanz evaluiert; nicht Teil des sequenziellen konfirmatorischen Testverfahrens für die sekundären Endpunkte 3 Das MMRM-Modell am Gesamtkollektiv (beobachtete Fälle) umfasste HbA1c-Ausgangswert, eGFR-Ausgangswert (MDRD), geographische Region, Visite, Behandlung sowie Interaktion zwischen Visite und Behandlung. Beim Gewicht war das Ausgangsgewicht eingeschlossen.

4 Das MMRM-Modell umfasste SBD- und HbA1c-Ausgangswert als lineare Kovariate(n) sowie
eGFR-Ausgangswert, geographische Region, Behandlung, Visite und Interaktion zwischen Visite und
Behandlung als feste Effekte.

5 Der Placebogruppe randomisiert zugeordnete Patienten erhielten das Placebo plus Linagliptin 5 mg mit
Metformin als Hintergrundtherapie.

6 Patienten, die randomisiert der Gruppe mit Empagliflozin 10 mg bzw. 25 mg zugeordnet wurden, erhielten Empagliflozin 10 mg bzw. 25 mg und Linagliptin 5 mg mit Metformin als Hintergrundtherapie.

• p-Wert < 0,0001 In einer präspezifizierten Patientensubgruppe mit einem HbA1c-Ausgangswert von 8,5 % oder höher betrug die Abnahme des HbA1c-Werts gegenüber dem Ausgangswert mit Empagliflozin 10 mg oder 25 mg nach 24 Wochen -1,3 % (p < 0,0001) im Vergleich zu Placebo.

Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Metformin im Vergleich zu Glimepirid, 24-Monats-Daten

In einer Studie zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin 25 mg versus Glimepirid (bis zu 4 mg pro Tag) bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Metformin allein führte die tägliche Behandlung mit Empagliflozin im Vergleich zu Glimepirid zu einer stärkeren Abnahme des HbA1c (Tabelle 6) und zu einer klinisch relevanten Abnahme der NPG. Im Vergleich zu Glimepirid führte die einmal tägliche Behandlung mit Empagliflozin zu einer statistisch signifikanten Reduktion von Körpergewicht, systolischem und diastolischem Blutdruck. Zudem war der Anteil von Patienten mit hypoglykämischen Ereignissen statistisch signifikant niedriger als mit Glimepirid (2,5 % für Empagliflozin, 24,2 % für Glimepirid, p < 0,0001).

Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse in einer aktivkontrollierten Studie zum Vergleich von Empagliflozin und Glimepirid als Add-on-Therapie zu Metformina nach 104 Wochen

Unterschied gegenüber Glimepirid1 -5,6** (-7,0; -4,2) (97,5 %-KI) a Gesamtkollektiv mit Fortschreibung des letzten verfügbaren Wertes (LOCF) vor Gabe einer zusätzlichen blutzuckersenkenden Bedarfstherapie b bis zu 4 mg Glimepirid 1 für Ausgangswert adjustierter Mittelwert 2 wegen des sequenziellen konfirmatorischen Testverfahrens nicht für statistische Signifikanz evaluiert 3 LOCF, Werte nach antihypertensiver Bedarfsmedikation zensiert

• p-Wert < 0,0001 für Nichtunterlegenheit und p-Wert = 0,0153 für Überlegenheit ** p-Wert < 0,0001 Add-on-Therapie zu Insulin Empagliflozin als Add-on-Therapie zu multiplen täglichen Insulininjektionen Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin als Add-on-Therapie zu mehrmals täglich verabreichtem Insulin mit begleitender Metformin-Therapie wurden in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit einer Dauer von 52 Wochen untersucht. In den ersten 18 Wochen und den letzten 12 Wochen wurde die Insulindosis stabil gehalten, zwischen Woche 19 und 40 jedoch angepasst, um präprandiale Glucosewerte < 5,5 mmol/l (< 100 mg/dl) und postprandiale Glucosewerte < 7,8 mmol/l (< 140 mg/dl) zu erreichen.

Bis zur Woche 18 führte Empagliflozin im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten
Verbesserung des HbA1c (Tabelle 7).

Nach 52 Wochen führte die Behandlung mit Empagliflozin im Vergleich zu Placebo zu einer
statistisch signifikanten Abnahme des HbA1c sowie zu einer Insulin-Ersparnis. Zudem führte
Empagliflozin zu einer Abnahme des Körpergewichts.

Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse einer placebokontrollierten Studie mit Empagliflozin als Add-on-Therapie zu täglichen multiplen Insulin-Dosen mit begleitender Metformin-Therapie nach 18 und 52 Wochen

Empagliflozin Placebo 10 mg 25 mg

N 135 128 137
HbA1c (%) in Woche 18a
Ausgangswert 8,29 8,42 8,29
(Mittelwert)
Änderung gegenüber dem
Ausgangswert1 -0,58 -0,99 -1,03

Unterschied gegenüber -0,41* (-0,61; -0,21) -0,45* (-0,65; -0,25) Placebo1 (97,5 %-KI) N 86 84 87 HbA1c (%) in Woche 52b Ausgangswert (Mittelwert) 8,26 8,43 8,38

Änderung gegenüber dem -0,86 -1,23 -1,31 Ausgangswert1 Unterschied gegenüber -0,37** (-0,67; -0,08) -0,45* (-0,74; -0,16) Placebo1 (97,5 %-KI) N 84 84 87

Patienten (%) mit HbA1c-Ausgangswert ≥ 7 %, die

in Woche 52 einen 27,4 41,7 48,3

HbA1c-Wert < 7 %

erreichtenb, 2
N 86 83 86

Insulin-Dosis (I.E./Tag)

in Woche 52b, 3
Ausgangswert
(Mittelwert) 91,01 91,77 90,22

Änderung gegenüber dem 12,84 0,22 -2,25 Ausgangswert1 Unterschied gegenüber Placebo1 (97,5 %-KI) -12,61** (-21,43; -3,80) -15,09** (-23,79; -6,40)

N 86 84 87

Körpergewicht (kg)

in Woche 52b
Ausgangswert 97,78 98,86 94,93
(Mittelwert)
Änderung gegenüber dem
Ausgangswert1 0,42 -2,47 -1,94

Unterschied gegenüber -2,89* (-4,29; -1,49) -2,37* (-3,75; -0,98) Placebo1 (97,5 %-KI) a Subgruppenanalyse von Patienten unter zusätzlicher Hintergrundtherapie mit Metformin (Gesamtkollektiv, LOCF) b Subgruppenanalyse von Patienten unter zusätzlicher Hintergrundtherapie mit Metformin (PPS-Completer, LOCF) 1 für Ausgangswert adjustierter Mittelwert 2 wegen des sequenziellen konfirmatorischen Testverfahrens nicht für statistische Signifikanz evaluiert 3 Woche 19-40: am Zielwert ausgerichtetes Schema für die Anpassung der Insulin-Dosis, um vordefinierte Glucose-Zielwerte zu erreichen (präprandial < 5,5 mmol/l [< 100 mg/dl], postprandial < 7,8 mmol/l [< 140 mg/dl])

• p-Wert ≤ 0,0005 ** p-Wert < 0,005 Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Basalinsulin Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Basalinsulin mit begleitender Metformin-Therapie wurden in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit einer Dauer von 78 Wochen untersucht. In den ersten 18 Wochen wurde die Insulindosis stabil gehalten, in den folgenden 60 Wochen jedoch angepasst, um einen NPG-Wert < 110 mg/dl zu erreichen.

Bis zur Woche 18 führte Empagliflozin zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des HbA1c. Im Vergleich zu Placebo erreichte ein größerer Teil der mit Empagliflozin behandelten Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert von ≥ 7,0 % einen HbA1c-Zielwert von < 7 % (Tabelle 8).

Nach 78 Wochen blieb die Abnahme des HbA1c und der insulinsparende Effekt von Empagliflozin erhalten. Zudem führte Empagliflozin zu einer Abnahme von NPG, Körpergewicht und Blutdruck.

Tabelle 8: Wirksamkeitsergebnisse einer placebokontrollierten Studie mit Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Basalinsulin mit Metformin nach 18 und 78 Wochena

Empagliflozin Empagliflozin Placebo 10 mg 25 mg

N 96 107 99

HbA1c (%) in Woche 18

Ausgangswert (Mittelwert) 8,02 8,21 8,35
Änderung gegenüber dem
Ausgangswert1 -0,09 -0,62 -0,72

Unterschied gegenüber Placebo1 (97,5 %-KI) -0,54* (-0,77; -0,30) -0,63* (-0,88; -0,39)

N 89 105 94

HbA1c (%) in Woche 78

Ausgangswert (Mittelwert) 8,03 8,24 8,29 Änderung gegenüber dem -0,08 -0,42 -0,71 Ausgangswert1 Unterschied gegenüber -0,34** (-0,64; -0,05) -0,63* (-0,93; -0,33) Placebo1 (97,5 %-KI) N 89 105 94

Basalinsulin-Dosis (I.E./Tag) in Woche 78

Ausgangswert (Mittelwert) 49,61 47,25 49,37
Änderung gegenüber dem
Ausgangswert1 4,14 -2,07 -0,28

Unterschied gegenüber Placebo1 (97,5 %-KI) -6,21** (-11,81; -0,61) -4,42 (-10,18; 1,34)

a Subgruppenanalyse des Gesamtkollektivs für Patienten unter zusätzlicher Hintergrundtherapie mit Metformin – Completer mit Fortschreibung des letzten verfügbaren Wertes (LOCF) vor Gabe einer zusätzlichen blutzuckersenkenden Bedarfstherapie 1 für Ausgangswert adjustierter Mittelwert

• p-Wert < 0,0001 ** p-Wert ≤ 0,025 Empagliflozin und Linagliptin als Add-on-Therapie zu Metformin In einer Doppelblindstudie mit Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle führte die 24-wöchige Behandlung mit beiden Dosen von Empagliflozin plus Linagliptin als Add-on-Therapie zu Metformin zu einer statistisch signifikanten (p < 0,0001) Abnahme des HbA1c (Änderung gegenüber dem Ausgangswert von -1,08 % für Empagliflozin 10 mg plus Linagliptin 5 mg, -1,19 % für Empagliflozin 25 mg plus Linagliptin 5 mg, -0,70 % für Linagliptin 5 mg). Im Vergleich zu Linagliptin 5 mg führten beide Dosen von Empagliflozin plus Linagliptin 5 mg zu einer statistisch signifikanten Abnahme von NPG und Blutdruck. Unter beiden Dosen kam es zu einer ähnlichen, statistisch signifikanten Abnahme des Körpergewichts, ausgedrückt in kg und prozentualer Veränderung. Im Vergleich zu Linagliptin 5 mg erreichte ein größerer Teil der Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert von ≥ 7,0 %, die mit Empagliflozin plus Linagliptin behandelt wurden, einen HbA1c-Zielwert von < 7 %. Klinisch bedeutsame Abnahmen des HbA1c blieben 52 Wochen lang bestehen.

Empagliflozin zweimal täglich versus einmal täglich als Add-on-Therapie zu Metformin

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin zweimal täglich versus einmal täglich (Tagesdosis von 10 mg und 25 mg) als Add-on-Therapie wurden bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Metformin-Monotherapie in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit einer Dauer von 16 Wochen untersucht. Alle Behandlungen mit Empagliflozin führten nach 16 Wochen im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Abnahme des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert (Gesamtmittelwert 7,8 %). Die zweimal tägliche Gabe von Empagliflozin bei einer Hintergrundtherapie mit Metformin versus der einmal täglichen Gabe führte zu einer vergleichbaren Abnahme des HbA1c mit einem Unterschied in der Abnahme des HbA1c von Studienbeginn bis Woche 16 von -0,02 % (95 %-KI -0,16; 0,13) für Empagliflozin 5 mg zweimal täglich versus 10 mg einmal täglich und -0,11 % (95 %-KI -0,26; 0,03) für Empagliflozin 12,5 mg zweimal täglich versus 25 mg einmal täglich.

Kardiovaskuläres Outcome

Die doppelblinde, placebokontrollierte EMPA-REG-OUTCOME-Studie verglich gepoolte Dosisstärken von Empagliflozin 10 mg und 25 mg mit Placebo als Ergänzung zur Standardtherapie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung. Insgesamt wurden 7 020 Patienten behandelt (Empagliflozin 10 mg: 2 345, Empagliflozin 25 mg: 2 342, Placebo: 2 333) und für eine mediane Dauer von 3,1 Jahren nachbeobachtet. Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre, der mittlere HbA1c-Wert lag bei 8,1 % und 71,5 % waren Männer. Vor Studienbeginn wurden 74 % der Patienten mit Metformin, 48 % mit Insulin und 43 % mit einem Sulfonylharnstoff behandelt. Etwa die Hälfte der Patienten (52,2 %) hatte eine eGFR von 60-90 ml/min/1,73 m2, 17,8 % von 45-60 ml/min/1,73 m2 und 7,7 % von 30-45 ml/min/1,73 m2.

Nach 12 Wochen wurde eine adjustierte mittlere (SE) Verbesserung des HbA1c im Vergleich zum Ausgangswert um 0,11 % (0,02) in der Placebogruppe und um 0,65 % (0,02) bzw. 0,71 % (0,02) in der Gruppe mit Empagliflozin 10 mg bzw. mit 25 mg beobachtet. Nach den ersten 12 Wochen wurde die Blutzuckerkontrolle unabhängig von der Studienbehandlung optimiert. Somit war der Effekt nach 94 Wochen mit einer adjustierten mittleren (SE) Verbesserung des HbA1c um 0,08 % (0,02) in der Placebogruppe und um 0,50 % (0,02) bzw. 0,55 % (0,02) in der Gruppe mit Empagliflozin 10 mg bzw. mit 25 mg abgemildert.

Empagliflozin erwies sich gegenüber Placebo bei der Prävention des primären kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt oder nicht tödlichem Schlaganfall überlegen. Die therapeutische Wirkung war vor allem auf eine signifikante Reduktion des kardiovaskulären Todes zurückzuführen, bei nicht signifikanter Veränderung des nicht tödlichen Myokardinfarkts oder des nicht tödlichen Schlaganfalls. Die Reduktion des kardiovaskulären Todes war bei Empagliflozin 10 mg und 25 mg vergleichbar (Abbildung 1) und wurde durch ein längeres Gesamtüberleben bestätigt (Tabelle 9). Die Wirkung von Empagliflozin auf den primären kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt oder nicht tödlichem Schlaganfall war in der EMPA-REG-OUTCOME-Studie weitgehend unabhängig von der Blutzuckerkontrolle oder der Nierenfunktion (eGFR) und im Allgemeinen in allen eGFR-Kategorien bis hinunter zu einer eGFR von 30 ml/min/1,73 m2 konsistent.

Die Wirksamkeit hinsichtlich der Prävention der kardiovaskulären Mortalität wurde bei Patienten, die Empagliflozin zusammen mit DPP-4-Inhibitoren anwenden, oder bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe nicht abschließend bestätigt, da diese Patientengruppen in der EMPA-REG-OUTCOME-Studie nicht ausreichend vertreten waren.

Tabelle 9: Therapeutische Wirkung bezogen auf den primären zusammengesetzten Endpunkt, seine Komponenten und die Mortalitäta

MI = Myokardinfarkt
a Treated Set (TS), d. h., Patienten, die mindestens eine Dosis des Studienpräparates erhalten haben
b Gepoolte Dosisstärken von Empagliflozin 10 mg und 25 mg

• Da Daten aus der Studie in eine Zwischenanalyse eingeschlossen wurden, wurde ein zweiseitiges 95,02 %-Konfidenzintervall angegeben, das einem p-Wert von weniger als 0,0498 für Signifikanz entspricht. Abbildung 1: Zeit bis zum Eintreten des kardiovaskulären Todes in der EMPA-REG-OUTCOME-Studie Herzinsuffizienz, die eine Hospitalisierung erfordert In der EMPA-REG-OUTCOME-Studie führte die Behandlung mit Empagliflozin zur Reduktion des Risikos für eine Herzinsuffizienz, die eine Hospitalisierung erfordert, im Vergleich zu Placebo (Empagliflozin 2,7 %; Placebo 4,1 %; HR 0,65; 95 %-KI 0,50; 0,85).

Nephropathie
In der EMPA-REG-OUTCOME-Studie betrug die HR für die Zeit bis zum ersten Nephropathie-
Ereignis 0,61 (95 %-KI 0,53; 0,70) für Empagliflozin (12,7 %) vs. Placebo (18,8 %).

Darüber hinaus kam es unter der Behandlung mit Empagliflozin häufiger (HR 1,82; 95 %-KI 1,40; 2,37) zu einer anhaltenden Normo- oder Mikroalbuminurie (49,7 %) bei Patienten mit Makroalbuminurie zu Studienbeginn im Vergleich zu Placebo (28,8 %).

Postprandialer 2-Stunden-Glucosewert

Die Behandlung mit Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Metformin oder zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff führte nach 24 Wochen zu einer klinisch relevanten Abnahme des postprandialen 2-Stunden-Glucosewertes (Mahlzeittoleranztest) (Add-on-Therapie zu Metformin, Placebo:

+5,9 mg/dl, Empagliflozin 10 mg: -46,0 mg/dl, Empagliflozin 25 mg: -44,6 mg/dl; Add-on-Therapie zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff, Placebo: -2,3 mg/dl, Empagliflozin 10 mg: -35,7 mg/dl, Empagliflozin 25 mg: -36,6 mg/dl).

Patienten mit HbA1c-Ausgangswert ≥ 9 %

In einer präspezifizierten Analyse von Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥ 9,0 % führte die Behandlung mit Empagliflozin 10 mg oder 25 mg als Add-on-Therapie zu Metformin nach 24 Wochen zu einer statistisch signifikanten Abnahme des HbA1c (adjustierte mittlere Änderung gegenüber dem Ausgangswert von -1,49 % für Empagliflozin 25 mg, -1,40 % für Empagliflozin 10 mg und -0,44 % für Placebo).

Körpergewicht

In einer präspezifizierten gepoolten Analyse von 4 placebokontrollierten Studien führte die Behandlung mit Empagliflozin (68 % der Patienten erhielten eine Hintergrundtherapie mit Metformin) nach 24 Wochen im Vergleich zu Placebo zu einer Reduktion des Körpergewichts (-2,04 kg für Empagliflozin 10 mg, -2,26 kg für Empagliflozin 25 mg und -0,24 kg für Placebo), die bis Woche 52 bestehen blieb (-1,96 kg für Empagliflozin 10 mg, -2,25 kg für Empagliflozin 25 mg und -0,16 kg für Placebo).

Blutdruck

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin wurde in einer 12-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Bluthochdruck untersucht, die mit verschiedenen Antidiabetika und bis zu 2 Antihypertensiva behandelt wurden. Die Behandlung mit Empagliflozin einmal täglich führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des HbA1c und des mit einem 24-Stunden-Monitoring gemessenen mittleren systolischen und diastolischen Blutdrucks (Tabelle 10). Die Behandlung mit Empagliflozin senkte den SBD und DBD im Sitzen.

Tabelle 10: Wirksamkeitsergebnisse einer placebokontrollierten Studie mit Empagliflozin bei
Patienten mit Typ-2-Diabetes und unkontrolliertem Blutdrucka nach 12 Wochen

Empagliflozin Placebo 10 mg 25 mg

N 271 276 276

HbA1c (%) in Woche 121

Ausgangswert
(Mittelwert) 7,90 7,87 7,92

Änderung gegenüber dem 0,03 -0,59 -0,62 Ausgangswert2 Unterschied gegenüber -0,62* (-0,72; -0,52) -0,65* (-0,75; -0,55) Placebo1 (95 %-KI)2 24-Stunden-SBD in Woche 123 Ausgangswert 131,72 131,34 131,18 (Mittelwert) Änderung gegenüber dem 0,48 -2,95 -3,68 Ausgangswert4 Unterschied gegenüber Placebo4 (95 %-KI) -3,44* (-4,78; -2,09) -4,16* (-5,50; -2,83)

24-Stunden-DBD in Woche 123 Ausgangswert 75,16 75,13 74,64 (Mittelwert) Änderung gegenüber dem 0,32 -1,04 -1,40 Ausgangswert5 Unterschied gegenüber Placebo5 (95 %-KI) -1,36** (-2,15; -0,56) -1,72* (-2,51; -0,93)

a Gesamtkollektiv 1 LOCF, Werte nach Gabe einer zusätzlichen blutzuckersenkenden Bedarfstherapie zensiert 2 Mittelwert adjustiert für HbA1c-Ausgangswert, eGFR-Ausgangswert, geographische Region und Anzahl antihypertensiver Arzneimittel 3 LOCF, Werte nach Gabe einer zusätzlichen blutzuckersenkenden Bedarfstherapie oder Änderung der antihypertensiven Bedarfstherapie zensiert 4 Mittelwert adjustiert für SBD-Ausgangswert, HbA1c-Ausgangswert, eGFR-Ausgangswert, geographische Region und Anzahl antihypertensiver Arzneimittel 5 Mittelwert adjustiert für DBD-Ausgangswert, HbA1c-Ausgangswert, eGFR-Ausgangswert, geographische Region und Anzahl antihypertensiver Arzneimittel

• p-Wert < 0,0001 ** p-Wert < 0,001 In einer präspezifizierten gepoolten Analyse von 4 placebokontrollierten Studien führte die Behandlung mit Empagliflozin (68 % der Patienten erhielten eine Hintergrundtherapie mit Metformin) in Woche 24 zu einer Senkung des systolischen Blutdrucks (Empagliflozin 10 mg: -3,9 mmHg, Empagliflozin 25 mg: -4,3 mmHg) im Vergleich zu Placebo (-0,5 mmHg) und zu einer Senkung des diastolischen Blutdrucks (Empagliflozin 10 mg: -1,8 mmHg, Empagliflozin 25 mg: -2,0 mmHg) im Vergleich zu Placebo (-0,5 mmHg); diese Verbesserungen blieben bis Woche 52 bestehen.

Metformin

In einer prospektiven, randomisierten Studie (UKPDS) wurde der langfristige Nutzen einer intensiven Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes nachgewiesen. Die Analyse der Ergebnisse für übergewichtige Patienten, die nach Versagen einer alleinigen Diät mit Metformin behandelt wurden, ergab:

• eine signifikante Senkung des absoluten Risikos aller diabetesbedingten Komplikationen in der mit Metformin behandelten Gruppe (29,8 Ereignisse/1 000 Patientenjahre) gegenüber Diät allein (43,3 Ereignisse/1 000 Patientenjahre), p = 0,0023, und gegenüber den mit Sulfonylharnstoffen bzw. Insulin allein behandelten Gruppen zusammen (40,1 Ereignisse/1 000 Patientenjahre), p = 0,0034
• eine signifikante Senkung des absoluten Risikos für jede diabetesbedingte Mortalität:

Metformin 7,5 Ereignisse/1 000 Patientenjahre, Diät allein 12,7 Ereignisse/1 000 Patientenjahre, p = 0,017

• eine signifikante Senkung des absoluten Risikos der Gesamtmortalität: Metformin 13,5 Ereignisse/1 000 Patientenjahre gegenüber Diät allein 20,6 Ereignisse/1 000 Patientenjahre (p = 0,011), und gegenüber den mit Sulfonylharnstoffen bzw. Insulin allein behandelten Gruppen zusammen 18,9 Ereignisse/1 000 Patientenjahre (p = 0,021)
• eine signifikante Senkung des absoluten Risikos eines Myokardinfarkts: Metformin 11 Ereignisse/1 000 Patientenjahre, Diät allein 18 Ereignisse/1 000 Patientenjahre (p = 0,01)

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Synjardy eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen von der Geburt bis zum Alter von unter 10 Jahren bei Typ-2-Diabetes gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin (10 mg, mit möglicher Dosiserhöhung auf 25 mg) und Linagliptin (5 mg) einmal täglich wurden bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ-2-Diabetes mellitus in einer placebokontrollierten Studie (DINAMO) über 26 Wochen untersucht, an die sich eine Nachbeobachtungsphase zur Arzneimittelsicherheit bis zu 52 Wochen anschloss. Hintergrundtherapien als Ergänzung zu Diät und Bewegung waren Metformin (51 %), eine Kombination aus Metformin und Insulin (40,1 %), Insulin (3,2 %) oder keine (5,7 %). Die adjustierte mittlere Veränderung des HbA1c-Werts zwischen Empagliflozin (N = 52) und Placebo (N = 53) von -0,84 % in Woche 26 was klinisch relevant und statistisch signifikant (95 %-KI -1,50; -0,19; p = 0,0116). Darüber hinaus führte die Behandlung mit Empagliflozin im Vergleich zu Placebo zu einer klinisch relevanten adjustierten mittleren Veränderung der NPG von -1,95 mmol/l (95 %-KI: -3,25 bis -0,65) (-35,2 mg/dl [95 %-KI: -58,6; -11,7]). Diese betrug -0,76 % (95 %-KI: -1,45 %; -0,08 %) im Fall des HbA1c-Werts und -2,12 mmol/l (95 %-KI: -3,36 bis -0,89) (-38,28 mg/dl [95 %-KI: -60,47 bis -16,10]) im Fall der NPG in der Metformin-Subgruppe (N = 48 Empagliflozin, N = 47 Placebo).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Synjardy

Die Ergebnisse von Bioäquivalenzstudien mit gesunden Probanden haben gezeigt, dass Synjardy (Empagliflozin/Metforminhydrochlorid) 5 mg/850 mg, 5 mg/1 000 mg, 12,5 mg/850 mg und 12,5 mg/1 000 mg Kombinationstabletten mit der gleichzeitigen Anwendung entsprechender Dosen von Empagliflozin und Metformin als Einzeltabletten bioäquivalent sind.

Die Anwendung von Empagliflozin/Metformin 12,5 mg/1 000 mg nach Einnahme einer Mahlzeit führte bei Empagliflozin im Vergleich zur Anwendung im Nüchternzustand zu einer Abnahme der AUC um 9 % und der Cmax um 28 %. Bei Metformin sank die AUC um 12 % und die Cmax um 26 % im Vergleich zum Nüchternzustand. Die beobachtete Wirkung der Nahrungsaufnahme auf Empagliflozin und Metformin wird nicht als klinisch relevant angesehen. Da jedoch die Einnahme von Metformin zu den Mahlzeiten empfohlen wird, wird auch für Synjardy die Einnahme zu den Mahlzeiten vorgeschlagen.

Die folgenden Aussagen geben die pharmakokinetischen Eigenschaften der einzelnen Wirkstoffe von Synjardy wieder.

Empagliflozin

Resorption

Die Pharmakokinetik von Empagliflozin wurde bei gesunden Probanden sowie Patienten mit Typ-2-Diabetes umfassend charakterisiert. Nach oraler Gabe wurde Empagliflozin schnell resorbiert und die medianen Plasmaspitzenkonzentrationen (tmax) wurden 1,5 Stunden nach Einnahme erreicht. Danach nahmen die Plasmakonzentrationen nach einem biphasischen Muster mit einer schnellen Verteilungsphase und einer relativ langsamen terminalen Phase ab. Die mittlere Plasma-AUC im Steady State betrug mit Empagliflozin 10 mg einmal täglich 1 870 nmol/l × h/l und die Cmax 259 nmol/l und mit Empagliflozin 25 mg einmal täglich 4 740 nmol/l × h/l bzw. 687 nmol/l. Die systemische Exposition gegenüber Empagliflozin nahm dosisproportional zu. Die pharmakokinetischen Parameter von Empagliflozin nach Einzelgabe und im Steady State waren ähnlich, was auf eine zeitlich lineare Pharmakokinetik schließen lässt. Zwischen gesunden Probanden und Patienten mit Typ-2-Diabetes bestanden keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Empagliflozin.

Die Pharmakokinetik von 5 mg Empagliflozin zweimal täglich und 10 mg Empagliflozin einmal täglich wurde bei gesunden Probanden verglichen. Die Gesamtexposition (AUCss) von Empagliflozin über einen Zeitraum von 24 Stunden war nach zweimal täglicher Gabe von Empagliflozin 5 mg mit der nach einmal täglicher Gabe von Empagliflozin 10 mg vergleichbar. Wie zu erwarten, führte die zweimal tägliche Gabe von Empagliflozin 5 mg im Vergleich zur einmal täglichen Gabe von Empagliflozin 10 mg zu einer niedrigeren Cmax und einem höheren Plasmatalspiegel (Cmin) von Empagliflozin.

Die Anwendung von Empagliflozin 25 mg nach Einnahme einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit führte zu einer etwas geringeren Exposition; im Vergleich zur Einnahme in nüchternem Zustand nahm die AUC um ca. 16 % und die Cmax um ca. 37 % ab. Die beobachtete Wirkung der Nahrungsaufnahme auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin wurde nicht als klinisch relevant angesehen.

Empagliflozin kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Ähnliche
Ergebnisse wurden erzielt, wenn Synjardy (Empagliflozin/Metformin) Kombinationstabletten
zusammen mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit verabreicht wurden.

Verteilung

Das apparente Verteilungsvolumen im Steady State wurde, basierend auf einer populationspharmakokinetischen Auswertung, auf 73,8 l geschätzt. Nach oraler Gabe einer Lösung von [14C]-Empagliflozin an gesunde Probanden betrug die Verteilung in Erythrozyten ca. 37 % und die Plasmaproteinbindung 86 %.

Biotransformation

In Humanplasma wurden keine wesentlichen Metaboliten von Empagliflozin nachgewiesen, definiert als mindestens 10 % des vom Arzneimittel stammenden Materials. Die häufigsten Metaboliten waren drei Glucuronid-Konjugate (2-, 3- und 6-O-Glucuronid). In-vitro-Studien lassen darauf schließen, dass die primäre Metabolisierung von Empagliflozin beim Menschen über eine Glucuronidierung durch die Uridin-5‘-Diphospho-Glucuronosyltransferasen UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 und UGT1A9 erfolgt.

Elimination

Die apparente terminale Eliminationshalbwertszeit von Empagliflozin wurde, basierend auf einer populationspharmakokinetischen Auswertung, auf 12,4 Stunden geschätzt, und die apparente Clearance nach oraler Gabe betrug 10,6 l/Stunde. Die interindividuelle und residuale Variabilität der Clearance von Empagliflozin nach oraler Gabe betrug 39,1 % bzw. 35,8 %. Bei einmal täglicher Einnahme wurden die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Empagliflozin mit der fünften Dosis erreicht. Entsprechend der Halbwertszeit wurde im Steady State im Hinblick auf die Plasma-AUC eine Akkumulation von bis zu 22 % beobachtet. Nach oraler Gabe von [14C]-Empagliflozin-Lösung an gesunde Probanden wurden etwa 96 % der arzneimittelbedingten Radioaktivität im Stuhl (41 %) oder Urin (54 %) ausgeschieden. Die im Stuhl wiedergefundene arzneimittelbedingte Radioaktivität war zum überwiegenden Teil die unveränderte Ausgangssubstanz und etwa die Hälfte der im Urin ausgeschiedenen arzneimittelbedingten Radioaktivität war die unveränderte Ausgangssubstanz.

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktionsstörung Bei Patienten mit leichter, mittelgradiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 bis < 90 ml/min) und bei Patienten mit Niereninsuffizienz/terminaler Niereninsuffizienz (ESKD) war die AUC von Empagliflozin im Vergleich zu Studienteilnehmern mit normaler Nierenfunktion um etwa 18 %, 20 %, 66 % bzw. 48 % erhöht. Die Spitzenplasmakonzentrationen von Empagliflozin waren bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionsstörung und bei Patienten mit Niereninsuffizienz/ESKD ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei Patienten mit leichter oder schwerer Nierenfunktionsstörung waren die Spitzenplasmakonzentrationen von Empagliflozin um rund 20 % höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die populationspharmakokinetische Auswertung zeigte, dass sich die apparente Clearance von Empagliflozin nach oraler Gabe bei einer Abnahme der Kreatinin-Clearance verringerte, was zu einer Zunahme der Exposition gegenüber dem Arzneimittel führte.

Eingeschränkte Leberfunktion Bei Patienten mit leichter, mittelgradiger und schwerer Leberfunktionsstörung nach der Child-Pugh-Klassifikation nahm die AUC von Empagliflozin im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion um ca. 23 %, 47 % bzw. 75 % und die Cmax um ca. 4 %, 23 % bzw. 48 % zu.

Body-Mass-Index Die populationspharmakokinetische Auswertung ergab, dass der Body-Mass-Index (BMI) keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin hat. In dieser Auswertung wurde die AUC bei Patienten mit einem BMI von 30, 35 und 45 kg/m2 um 5,82 %, 10,4 % bzw.

17,3 % niedriger geschätzt als bei Patienten mit einem Körpermassenindex von 25 kg/m2.

Geschlecht Die populationspharmakokinetische Auswertung ergab, dass das Geschlecht keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin hat.

Ethnische Zugehörigkeit In der populationspharmakokinetischen Auswertung war die AUC bei asiatischen Patienten mit einem BMI von 25 kg/m2 geschätzt um 13,5 % höher als bei nichtasiatischen Patienten mit einem BMI von 25 kg/m2.

Ältere Patienten

Die populationspharmakokinetische Auswertung ergab, dass das Alter keine klinisch relevante
Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin hat.

Kinder und Jugendliche

In einer pädiatrischen Studie der Phase 1 wurden die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik von Empagliflozin (5 mg, 10 mg und 25 mg) bei Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥ 10 bis < 18 Jahren mit Typ-2-Diabetes mellitus untersucht. Das beobachtete pharmakokinetische und pharmakodynamische Ansprechen entsprach dem bei erwachsenen Patienten.

In einer pädiatrischen Studie der Phase 3 wurden die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik (Veränderung des HbA1c-Werts gegenüber dem Ausgangswert) von Empagliflozin 10 mg mit möglicher Dosiserhöhung auf 25 mg bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ-2-Diabetes mellitus untersucht. Der beobachtete Zusammenhang zwischen Exposition und Ansprechen war zwischen Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen insgesamt vergleichbar. Die orale Gabe von Empagliflozin führte zu einer Exposition in dem bei erwachsenen Patienten beobachteten Bereich.

Der beobachtete geometrische Mittelwert der Talkonzentrationen und der geometrische Mittelwert der Konzentrationen 1,5 Stunden nach der Gabe im Steady State betrugen 26,6 nmol/l bzw. 308 nmol/l für Empagliflozin 10 mg einmal täglich und 67,0 nmol/l bzw. 525 nmol/l für Empagliflozin 25 mg einmal täglich.

Metformin

Resorption

Nach einer oralen Dosis von Metformin wird die Tmax nach 2,5 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit einer Tablette mit 500 mg bzw. 850 mg Metforminhydrochlorid beträgt bei gesunden Probanden etwa 50-60 %. Nach einer oralen Dosis beträgt der nicht resorbierte und über den Stuhl ausgeschiedene Anteil 20-30 %. Nach oraler Anwendung ist die Resorption von Metformin unvollständig und zeigt Sättigungscharakter. Es wird vermutet, dass die Pharmakokinetik der Resorption von Metformin nicht linear ist. Bei den empfohlenen Dosen und Dosierungsschemata von Metformin werden die Steady-State-Plasmakonzentrationen innerhalb von 24 bis 48 Stunden erreicht und betragen im Allgemeinen weniger als 1 µg/ml. In kontrollierten, klinischen Studien überstiegen die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Metformin selbst bei maximalen Dosen nicht 5 µg/ml.

Durch Nahrung wird die Resorption von Metformin verringert und leicht verzögert. Nach Gabe einer Dosis von 850 mg Metforminhydrochlorid wurden eine um 40 % niedrigere Plasmaspitzenkonzentration, eine Abnahme der AUC um 25 % und eine Verlängerung der Zeit bis zum Erreichen der Plasmaspitzenkonzentration um 35 Minuten beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Senkungen ist nicht bekannt.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung ist vernachlässigbar. Metformin geht in die Erythrozyten über. Die Spitzenkonzentration im Blut ist geringer als im Plasma und stellt sich ungefähr zur selben Zeit ein. Die Erythrozyten stellen wahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment dar. Das mittlere Verteilungsvolumen (Vd) lag zwischen 63 und 276 l.

Biotransformation

Metformin wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Beim Menschen wurden keine Metaboliten identifiziert.

Elimination

Die renale Clearance von Metformin beträgt > 400 ml/min. Dies weist darauf hin, dass Metformin durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden wird. Nach einer oralen Dosis beträgt die apparente terminale Eliminationshalbwertszeit ungefähr 6,5 Stunden.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion sinkt die renale Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance, sodass die Eliminationshalbwertszeit verlängert wird und die Konzentration von Metformin im Plasma steigt.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Studie mit Einzeldosen: Nach einzelnen Gaben von 500 mg Metforminhydrochlorid wiesen Kinder und Jugendliche ein pharmakokinetisches Profil auf, das mit dem von gesunden Erwachsenen vergleichbar ist.

Studie mit Mehrfachdosen: Nach wiederholter Gabe von zweimal täglich 500 mg über einen Zeitraum von 7 Tagen waren die Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) und die systemische Exposition (AUC0-t) bei Kindern und Jugendlichen im Vergleich zu erwachsenen Diabetikern, die wiederholte Dosen von 500 mg zweimal täglich über einen Zeitraum von 14 Tagen erhielten, um etwa 33 % bzw. 40 % geringer. Da die Dosis abhängig von der Blutzuckerkontrolle individuell eingestellt wird, ist dies von begrenzter klinischer Relevanz.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Empagliflozin und Metformin

Mit der Kombination aus Empagliflozin und Metformin wurden bei Ratten Studien zur allgemeinen Toxizität von bis zu 13 Wochen durchgeführt. Sie ergaben im Vergleich zu Empagliflozin oder Metformin allein keine Hinweise auf zusätzliche Zielorgane. Einige Wirkungen waren durch die Kombinationstherapie verstärkt, wie Wirkungen auf die Nierenphysiologie, das Elektrolytgleichgewicht und den Säure-Basen-Haushalt. Jedoch wurde nur Hypochlorämie bei Expositionen, die etwa das 9- und 3-Fache der klinischen Exposition (AUC) gegenüber Empagliflozin bzw. Metformin bei empfohlener Maximaldosis betrugen, als ungünstig angesehen.

Eine Studie zur embryofetalen Entwicklung bei trächtigen Ratten zeigte bei gleichzeitiger Anwendung von Empagliflozin und Metformin keine auf die Kombination zurückzuführende teratogene Wirkung. Die Exposition betrug ca. das 14-Fache der klinischen Exposition (AUC) gegenüber Empagliflozin bei höchster Dosis und das 4-Fache der klinischen Exposition (AUC) gegenüber Metformin bei einer Dosis von 2 000 mg.

Empagliflozin

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In Langzeitstudien zur Toxizität bei Nagern und Hunden wurden bei Expositionen, die bei oder über dem 10-Fachen der klinischen Dosis von Empagliflozin lagen, Anzeichen einer Toxizität beobachtet. Die meisten toxischen Wirkungen standen im Einklang mit der Sekundärpharmakologie im Zusammenhang mit dem Verlust von Glucose im Urin und Elektrolytstörungen. Dazu gehören vermindertes Körpergewicht und Körperfett, erhöhte Futteraufnahme, Diarrhö, Dehydratation, verringerte Serumglucosewerte und Anstieg anderer Serumparameter, die Ausdruck eines gesteigerten Proteinmetabolismus und einer gesteigerten Gluconeogenese sind, Veränderungen der Harnausscheidung wie Polyurie und Glucosurie sowie mikroskopische Veränderungen einschließlich Mineralisierung in der Niere und in einigen Weichteil- und vaskulären Geweben. Bei einigen Spezies wurden mikroskopisch nachweisbare Auswirkungen übersteigerter pharmakologischer Wirkungen an der Niere wie Dilatation der Tubuli sowie Mineralisierung der Tubuli und des Nierenbeckens beobachtet, die bei einer Exposition auftraten, die etwa dem 4-Fachen der klinischen Exposition gegenüber einer 25-mg-Dosis Empagliflozin, gemessen an der AUC, entspricht.

Empagliflozin ist nicht genotoxisch.

In einer zweijährigen Studie zum kanzerogenen Potenzial kam es bei weiblichen Ratten mit Empagliflozin nicht zu einer Erhöhung der Tumorinzidenz, und zwar bis zur höchsten Dosis von 700 mg/kg/Tag, die dem ca. 72-Fachen der maximalen klinischen Exposition gegenüber Empagliflozin, gemessen an der AUC, entspricht. Bei männlichen Ratten wurden bei der höchsten Dosis, nicht jedoch bei einer Dosis von 300 mg/kg/Tag, die dem ca. 26-Fachen der maximalen klinischen Exposition gegenüber Empagliflozin entspricht, behandlungsbedingte benigne proliferative Gefäßläsionen (Hämangiome) der mesenterialen Lymphknoten beobachtet. Bei Ratten wurden bei einer Dosis von 300 mg/kg/Tag und darüber, nicht jedoch bei einer Dosis von 100 mg/kg/Tag, die dem ca. 18-Fachen der maximalen klinischen Exposition gegenüber Empagliflozin entspricht, Tumoren der interstitiellen Zellen in den Hoden mit einer höheren Inzidenz beobachtet. Beide Tumoren sind bei Ratten häufig und für den Menschen wahrscheinlich nicht relevant.

Bei weiblichen Mäusen kam es mit Empagliflozin bei Dosen von bis zu 1 000 mg/kg/Tag, die dem ca. 62-Fachen der maximalen klinischen Exposition gegenüber Empagliflozin entsprechen, nicht zu einer Erhöhung der Tumorinzidenz. Bei männlichen Mäusen induzierte Empagliflozin Nierentumoren bei einer Dosis von 1 000 mg/kg/Tag, aber nicht bei einer Dosis von 300 mg/kg/Tag, die dem ca. 11-Fachen der maximalen klinischen Exposition gegenüber Empagliflozin entspricht. Der diesen Tumoren zugrundeliegende Wirkmechanismus hängt mit der natürlichen Prädisposition der männlichen Maus für Nierenerkrankungen und mit einem Stoffwechselweg zusammen, der nicht auf den Menschen übertragbar ist. Die Nierentumoren bei der männlichen Maus werden für den Menschen als nicht relevant angesehen.

Bei Expositionen, die ausreichend über der beim Menschen nach therapeutischen Dosen erreichten Exposition lagen, hatte Empagliflozin keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität oder die frühe embryonale Entwicklung. Während der Phase der Organogenese verabreichtes Empagliflozin war nicht teratogen. Nur bei maternotoxischen Dosen verursachte Empagliflozin bei Ratten gebogene Gliedmaßenknochen und führte bei Kaninchen zu einer Zunahme embryofetaler Verluste.

In Studien zur prä- und postnatalen Toxizität bei Ratten wurde bei maternotoxischen Dosen, die dem ca. 4-Fachen der maximalen klinischen Exposition gegenüber Empagliflozin entsprechen, eine verringerte Gewichtszunahme bei den Nachkommen beobachtet. Bei einer systemischen Exposition, die der maximalen klinischen Exposition gegenüber Empagliflozin entspricht, wurde ein solcher Effekt nicht beobachtet. Die Relevanz dieser Beobachtung für den Menschen ist nicht klar.

In einer Studie zur juvenilen Toxizität bei der Ratte wurde bei Verabreichung von Empagliflozin vom postnatalen Tag 21 bis zum postnatalen Tag 90 bei juvenilen Ratten eine nicht schädliche, minimale bis leichte Dilatation der Nierentubuli und des Nierenbeckens ausschließlich bei Gabe von 100 mg/kg/Tag beobachtet, was annähernd dem 11-Fachen der maximalen klinischen Dosis von 25 mg entspricht. Diese Befunde waren nach einer 13-wöchigen Erholungsphase ohne Arzneimittel nicht mehr vorhanden.

Metformin

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität, Genotoxizität oder zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten zu Metformin keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Bei Wistar-Han-Ratten wurde bei Dosen von 500 mg/kg/Tag (entspricht dem 7-Fachen der beim Menschen empfohlenen Maximaldosis [MRHD)] von Metformin) Teratogenität von Metformin beobachtet, die sich hauptsächlich in einer Zunahme der Anzahl skelettaler Fehlbildungen äußerte.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Synjardy 5 mg/850 mg Filmtabletten und Synjardy 5 mg/1 000 mg Filmtabletten

Tablettenkern

Maisstärke
Copovidon (K-Wert nominal 28)
Hochdisperses Siliciumdioxid
Magnesiumstearat

Tablettenüberzug

Hypromellose
Macrogol 400
Titandioxid (E 171)
Talkum
Eisen(III)-hydroxid-oxid × H2O (E 172)

Synjardy 12,5 mg/850 mg Filmtabletten und Synjardy 12,5 mg/1 000 mg Filmtabletten

Tablettenkern

Maisstärke
Copovidon (K-Wert nominal 28)
Hochdisperses Siliciumdioxid
Magnesiumstearat

Tablettenüberzug

Hypromellose
Macrogol 400
Titandioxid (E 171)
Talkum
Eisen(II,III)-oxid (E 172)
Eisen(III)-oxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Perforierte PVC/PVDC/Aluminium-Einzeldosis-Blisterpackungen
Packungsgrößen mit 10 × 1, 14 × 1, 30 × 1, 56 × 1, 60 × 1, 90 × 1 und 100 × 1 Filmtablette sowie
Bündelpackungen mit 120 (2 Packungen zu 60 × 1), 180 (2 Packungen zu 90 × 1) und
200 (2 Packungen zu 100 × 1) Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Synjardy 5 mg/850 mg Filmtabletten

EU/1/15/1003/001
EU/1/15/1003/002
EU/1/15/1003/003
EU/1/15/1003/004
EU/1/15/1003/005
EU/1/15/1003/037
EU/1/15/1003/006
EU/1/15/1003/007
EU/1/15/1003/008
EU/1/15/1003/009

Synjardy 5 mg/1 000 mg Filmtabletten

EU/1/15/1003/010
EU/1/15/1003/011
EU/1/15/1003/012
EU/1/15/1003/013
EU/1/15/1003/014
EU/1/15/1003/038
EU/1/15/1003/015
EU/1/15/1003/016
EU/1/15/1003/017
EU/1/15/1003/018

Synjardy 12,5 mg/850 mg Filmtabletten

EU/1/15/1003/019
EU/1/15/1003/020
EU/1/15/1003/021
EU/1/15/1003/022
EU/1/15/1003/023
EU/1/15/1003/039
EU/1/15/1003/024
EU/1/15/1003/025
EU/1/15/1003/026
EU/1/15/1003/027

Synjardy 12,5 mg/1 000 mg Filmtabletten

EU/1/15/1003/028
EU/1/15/1003/029
EU/1/15/1003/030
EU/1/15/1003/031
EU/1/15/1003/032
EU/1/15/1003/040
EU/1/15/1003/033
EU/1/15/1003/034
EU/1/15/1003/035
EU/1/15/1003/036

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 27. Mai 2015

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 01. April 2020

10. STAND DER INFORMATION

Name und Anschrift des (der) Hersteller(s), der (die) für die Chargenfreigabe verantwortlich ist (sind)

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Straße 173
55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland

Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A.

5th km Paiania – Markopoulo
Koropi Attiki, 19441
Griechenland

Patheon France
40 boulevard de Champaret
Bourgoin Jallieu, 38300
Frankreich

Boehringer Ingelheim France
100-104 Avenue de France
75013 Paris
Frankreich

Dragenopharm Apotheker Püschl GmbH
Göllstraße 1
84529 Tittmoning
Deutschland

In der Druckversion der Packungsbeilage des Arzneimittels müssen Name und Anschrift des
Herstellers, der für die Freigabe der betreffenden Charge verantwortlich ist, angegeben werden.

Arzneimittel, das der Verschreibungspflicht unterliegt.

C. SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN

• Regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte [Periodic Safety Update Reports

(PSURs)]

Die Anforderungen an die Einreichung von PSURs für dieses Arzneimittel sind in der nach Artikel 107 c Absatz 7 der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen und im europäischen Internetportal für Arzneimittel veröffentlichten Liste der in der Union festgelegten Stichtage (EURD-Liste) - und allen künftigen Aktualisierungen - festgelegt.

D. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS

• Risikomanagement-Plan (RMP)

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen (MAH) führt die notwendigen, im vereinbarten RMP beschriebenen und in Modul 1.8.2 der Zulassung dargelegten Pharmakovigilanzaktivitäten und Maßnahmen sowie alle künftigen vereinbarten Aktualisierungen des RMP durch.

Ein aktualisierter RMP ist einzureichen:

• nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur;
• jedes Mal, wenn das Risikomanagement-System geändert wird, insbesondere infolge neuer eingegangener Informationen, die zu einer wesentlichen Änderung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses führen können oder infolge des Erreichens eines wichtigen Meilensteins (in Bezug auf Pharmakovigilanz oder Risikominimierung).

ANHANG III

ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE A. ETIKETTIERUNG ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Synjardy 5 mg/850 mg Filmtabletten
Empagliflozin/Metforminhydrochlorid

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Tablette enthält 5 mg Empagliflozin und 850 mg Metforminhydrochlorid.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

10 × 1 Filmtablette
14 × 1 Filmtablette
30 × 1 Filmtablette
56 × 1 Filmtablette
60 × 1 Filmtablette
90 × 1 Filmtablette
100 × 1 Filmtablette

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Boehringer Ingelheim International GmbH
55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/15/1003/001 10 × 1 Filmtablette
EU/1/15/1003/002 14 × 1 Filmtablette
EU/1/15/1003/003 30 × 1 Filmtablette
EU/1/15/1003/004 56 × 1 Filmtablette
EU/1/15/1003/005 60 × 1 Filmtablette
EU/1/15/1003/037 90 × 1 Filmtablette
EU/1/15/1003/006 100 × 1 Filmtablette

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Synjardy 5 mg/850 mg

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN

BLISTERPACKUNGEN (perforiert)

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Synjardy 5 mg/850 mg Tabletten
Empagliflozin/Metformin HCl

2. NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Boehringer Ingelheim

3. VERFALLDATUM

EXP

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Lot

5. WEITERE ANGABEN

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

ÄUSSERES BÜNDELETIKETT AUF BÜNDELPACKUNGEN – MIT BLUE BOX – 5 mg/850 mg

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Synjardy 5 mg/850 mg Filmtabletten
Empagliflozin/Metforminhydrochlorid

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Tablette enthält 5 mg Empagliflozin und 850 mg Metforminhydrochlorid.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Bündelpackung: 120 (2 Packungen zu 60 × 1) Filmtabletten
Bündelpackung: 180 (2 Packungen zu 90 × 1) Filmtabletten
Bündelpackung: 200 (2 Packungen zu 100 × 1) Filmtabletten

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Boehringer Ingelheim International GmbH
55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/15/1003/007 120 (2 Packungen zu 60 × 1) Filmtabletten
EU/1/15/1003/008 180 (2 Packungen zu 90 × 1) Filmtabletten
EU/1/15/1003/009 200 (2 Packungen zu 100 × 1) Filmtabletten

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Synjardy 5 mg/850 mg

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

BÜNDELPACKUNGEN – UMKARTON FÜR DIE ZWISCHENPACKUNG OHNE BLUE BOX – 5 mg/850 mg

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Synjardy 5 mg/850 mg Filmtabletten
Empagliflozin/Metforminhydrochlorid

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Tablette enthält 5 mg Empagliflozin und 850 mg Metforminhydrochlorid.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

60 × 1 Filmtablette. Teil einer Bündelpackung, Einzelverkauf unzulässig
90 × 1 Filmtablette. Teil einer Bündelpackung, Einzelverkauf unzulässig
100 × 1 Filmtablette. Teil einer Bündelpackung, Einzelverkauf unzulässig

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Boehringer Ingelheim International GmbH
55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/15/1003/007 120 (2 Packungen zu 60 × 1) Filmtabletten
EU/1/15/1003/008 180 (2 Packungen zu 90 × 1) Filmtabletten
EU/1/15/1003/009 200 (2 Packungen zu 100 × 1) Filmtabletten

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Synjardy 5 mg/850 mg

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Synjardy 5 mg/1 000 mg Filmtabletten
Empagliflozin/Metforminhydrochlorid

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Tablette enthält 5 mg Empagliflozin und 1 000 mg Metforminhydrochlorid.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

10 × 1 Filmtablette
14 × 1 Filmtablette
30 × 1 Filmtablette
56 × 1 Filmtablette
60 × 1 Filmtablette
90 × 1 Filmtablette
100 × 1 Filmtablette

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Boehringer Ingelheim International GmbH
55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/15/1003/010 10 × 1 Filmtablette
EU/1/15/1003/011 14 × 1 Filmtablette
EU/1/15/1003/012 30 × 1 Filmtablette
EU/1/15/1003/013 56 × 1 Filmtablette
EU/1/15/1003/014 60 × 1 Filmtablette
EU/1/15/1003/038 90 × 1 Filmtablette
EU/1/15/1003/015 100 × 1 Filmtablette

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Synjardy 5 mg/1 000 mg

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN

BLISTERPACKUNGEN (perforiert)

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Synjardy 5 mg/1 000 mg Tabletten
Empagliflozin/Metformin HCl

2. NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Boehringer Ingelheim

3. VERFALLDATUM

EXP

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Lot

5. WEITERE ANGABEN

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

ÄUSSERES BÜNDELETIKETT AUF BÜNDELPACKUNGEN – MIT BLUE BOX – 5 mg/1 000 mg

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Synjardy 5 mg/1 000 mg Filmtabletten
Empagliflozin/Metforminhydrochlorid

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Tablette enthält 5 mg Empagliflozin und 1 000 mg Metforminhydrochlorid.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Bündelpackung: 120 (2 Packungen zu 60 × 1) Filmtabletten
Bündelpackung: 180 (2 Packungen zu 90 × 1) Filmtabletten
Bündelpackung: 200 (2 Packungen zu 100 × 1) Filmtabletten

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Boehringer Ingelheim International GmbH
55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/15/1003/016 120 (2 Packungen zu 60 × 1) Filmtabletten
EU/1/15/1003/017 180 (2 Packungen zu 90 × 1) Filmtabletten
EU/1/15/1003/018 200 (2 Packungen zu 100 × 1) Filmtabletten

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Synjardy 5 mg/1 000 mg

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

BÜNDELPACKUNGEN – UMKARTON FÜR DIE ZWISCHENPACKUNG OHNE BLUE BOX – 5 mg/1 000 mg

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Synjardy 5 mg/1 000 mg Filmtabletten
Empagliflozin/Metforminhydrochlorid

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Tablette enthält 5 mg Empagliflozin und 1 000 mg Metforminhydrochlorid.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

60 × 1 Filmtablette. Teil einer Bündelpackung, Einzelverkauf unzulässig
90 × 1 Filmtablette. Teil einer Bündelpackung, Einzelverkauf unzulässig
100 × 1 Filmtablette. Teil einer Bündelpackung, Einzelverkauf unzulässig

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Boehringer Ingelheim International GmbH
55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/15/1003/016 120 (2 Packungen zu 60 × 1) Filmtabletten
EU/1/15/1003/017 180 (2 Packungen zu 90 × 1) Filmtabletten
EU/1/15/1003/018 200 (2 Packungen zu 100 × 1) Filmtabletten

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Synjardy 5 mg/1 000 mg

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Synjardy 12,5 mg/850 mg Filmtabletten
Empagliflozin/Metforminhydrochlorid

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Tablette enthält 12,5 mg Empagliflozin und 850 mg Metforminhydrochlorid.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

10 × 1 Filmtablette
14 × 1 Filmtablette
30 × 1 Filmtablette
56 × 1 Filmtablette
60 × 1 Filmtablette
90 × 1 Filmtablette
100 × 1 Filmtablette

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Boehringer Ingelheim International GmbH
55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/15/1003/019 10 × 1 Filmtablette
EU/1/15/1003/020 14 × 1 Filmtablette
EU/1/15/1003/021 30 × 1 Filmtablette
EU/1/15/1003/022 56 × 1 Filmtablette
EU/1/15/1003/023 60 × 1 Filmtablette
EU/1/15/1003/039 90 × 1 Filmtablette
EU/1/15/1003/024 100 × 1 Filmtablette

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Synjardy 12,5 mg/850 mg

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN

BLISTERPACKUNGEN (perforiert)

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Synjardy 12,5 mg/850 mg Tabletten
Empagliflozin/Metformin HCl

2. NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Boehringer Ingelheim

3. VERFALLDATUM

EXP

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Lot

5. WEITERE ANGABEN

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

ÄUSSERES BÜNDELETIKETT AUF BÜNDELPACKUNGEN – MIT BLUE BOX – 12,5 mg/850 mg

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Synjardy 12,5 mg/850 mg Filmtabletten
Empagliflozin/Metforminhydrochlorid

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Tablette enthält 12,5 mg Empagliflozin und 850 mg Metforminhydrochlorid.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Bündelpackung: 120 (2 Packungen zu 60 × 1) Filmtabletten
Bündelpackung: 180 (2 Packungen zu 90 × 1) Filmtabletten
Bündelpackung: 200 (2 Packungen zu 100 × 1) Filmtabletten

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Boehringer Ingelheim International GmbH
55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/15/1003/025 120 (2 Packungen zu 60 × 1) Filmtabletten
EU/1/15/1003/026 180 (2 Packungen zu 90 × 1) Filmtabletten
EU/1/15/1003/027 200 (2 Packungen zu 100 × 1) Filmtabletten

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Synjardy 12,5 mg/850 mg

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

BÜNDELPACKUNGEN – UMKARTON FÜR DIE ZWISCHENPACKUNG OHNE BLUE BOX – 12,5 mg/850 mg

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Synjardy 12,5 mg/850 mg Filmtabletten
Empagliflozin/Metforminhydrochlorid

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Tablette enthält 12,5 mg Empagliflozin und 850 mg Metforminhydrochlorid.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

60 × 1 Filmtablette. Teil einer Bündelpackung, Einzelverkauf unzulässig
90 × 1 Filmtablette. Teil einer Bündelpackung, Einzelverkauf unzulässig
100 × 1 Filmtablette. Teil einer Bündelpackung, Einzelverkauf unzulässig

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Boehringer Ingelheim International GmbH
55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/15/1003/025 120 (2 Packungen zu 60 × 1) Filmtabletten
EU/1/15/1003/026 180 (2 Packungen zu 90 × 1) Filmtabletten
EU/1/15/1003/027 200 (2 Packungen zu 100 × 1) Filmtabletten

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Synjardy 12,5 mg/850 mg

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Synjardy 12,5 mg/1 000 mg Filmtabletten
Empagliflozin/Metforminhydrochlorid

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Tablette enthält 12,5 mg Empagliflozin und 1 000 mg Metforminhydrochlorid.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

10 × 1 Filmtablette
14 × 1 Filmtablette
30 × 1 Filmtablette
56 × 1 Filmtablette
60 × 1 Filmtablette
90 × 1 Filmtablette
100 × 1 Filmtablette

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Boehringer Ingelheim International GmbH
55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/15/1003/028 10 × 1 Filmtablette
EU/1/15/1003/029 14 × 1 Filmtablette
EU/1/15/1003/030 30 × 1 Filmtablette
EU/1/15/1003/031 56 × 1 Filmtablette
EU/1/15/1003/032 60 × 1 Filmtablette
EU/1/15/1003/040 90 × 1 Filmtablette
EU/1/15/1003/033 100 × 1 Filmtablette

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Synjardy 12,5 mg/1 000 mg

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN

BLISTERPACKUNGEN (perforiert)

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Synjardy 12,5 mg/1 000 mg Tabletten
Empagliflozin/Metformin HCl

2. NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Boehringer Ingelheim

3. VERFALLDATUM

EXP

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Lot

5. WEITERE ANGABEN

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

ÄUSSERES BÜNDELETIKETT AUF BÜNDELPACKUNGEN – MIT BLUE BOX – 12,5 mg/1 000 mg

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Synjardy 12,5 mg/1 000 mg Filmtabletten
Empagliflozin/Metforminhydrochlorid

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Tablette enthält 12,5 mg Empagliflozin und 1 000 mg Metforminhydrochlorid.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Bündelpackung: 120 (2 Packungen zu 60 × 1) Filmtabletten
Bündelpackung: 180 (2 Packungen zu 90 × 1) Filmtabletten
Bündelpackung: 200 (2 Packungen zu 100 × 1) Filmtabletten

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Boehringer Ingelheim International GmbH
55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/15/1003/034 120 (2 Packungen zu 60 × 1) Filmtabletten
EU/1/15/1003/035 180 (2 Packungen zu 90 × 1) Filmtabletten
EU/1/15/1003/036 200 (2 Packungen zu 100 × 1) Filmtabletten

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Synjardy 12,5 mg/1 000 mg

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

BÜNDELPACKUNGEN – UMKARTON FÜR DIE ZWISCHENPACKUNG OHNE BLUE BOX – 12,5 mg/1 000 mg

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Synjardy 12,5 mg/1 000 mg Filmtabletten
Empagliflozin/Metforminhydrochlorid

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Tablette enthält 12,5 mg Empagliflozin und 1 000 mg Metforminhydrochlorid.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

60 × 1 Filmtablette. Teil einer Bündelpackung, Einzelverkauf unzulässig
90 × 1 Filmtablette. Teil einer Bündelpackung, Einzelverkauf unzulässig
100 × 1 Filmtablette. Teil einer Bündelpackung, Einzelverkauf unzulässig

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Boehringer Ingelheim International GmbH
55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/15/1003/034 120 (2 Packungen zu 60 × 1) Filmtabletten
EU/1/15/1003/035 180 (2 Packungen zu 90 × 1) Filmtabletten
EU/1/15/1003/036 200 (2 Packungen zu 100 × 1) Filmtabletten

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Synjardy 12,5 mg/1 000 mg

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT B. PACKUNGSBEILAGE Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Synjardy 5 mg/850 mg Filmtabletten
Synjardy 5 mg/1 000 mg Filmtabletten
Synjardy 12,5 mg/850 mg Filmtabletten
Synjardy 12,5 mg/1 000 mg Filmtabletten

Empagliflozin/Metforminhydrochlorid

• Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
• Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.
• Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.
• Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Synjardy und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Synjardy beachten?
3. Wie ist Synjardy einzunehmen?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist Synjardy aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Synjardy und wofür wird es angewendet?

Was ist Synjardy?

Synjardy enthält die beiden Wirkstoffe Empagliflozin und Metformin. Beide Wirkstoffe gehören zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als „orale Antidiabetika“ bezeichnet werden. Hierbei handelt es sich um Arzneimittel zum Einnehmen, die zur Behandlung von Typ-2-Diabetes eingesetzt werden.

Was ist Typ-2-Diabetes?

Typ-2-Diabetes ist eine Erkrankung, die sowohl genetisch als auch durch den Lebensstil bedingt ist. Wenn Sie Typ-2-Diabetes haben, bildet Ihre Bauchspeicheldrüse nicht genügend Insulin, um Ihre Blutzuckerwerte zu regulieren, und Ihr Körper ist nicht in der Lage, sein eigenes Insulin effektiv zu nutzen. Dadurch kommt es zu hohen Blutzuckerwerten, die zu gesundheitlichen Problemen wie Herzerkrankungen, Nierenerkrankung, Erblindung und Durchblutungsstörungen in den Gliedmaßen führen können.

Wie wirkt Synjardy?

Empagliflozin gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als Natrium-Glucose-Co-Transporter-2(SGLT-2)-Hemmer bezeichnet werden. Es wirkt, indem es das SGLT-2-Protein in den Nieren blockiert. Dies führt zur Ausscheidung von Blutzucker (Glucose) über den Urin.

Metformin senkt den Blutzuckerspiegel auf andere Art. Es hemmt hauptsächlich die
Glucoseproduktion in der Leber.

Hierdurch senkt Synjardy den Blutzuckerspiegel. Dieses Arzneimittel kann auch zur Vorbeugung
einer Herzerkrankung beitragen.

Wofür wird Synjardy angewendet?

• Synjardy wird als Ergänzung zu Diät und Bewegung zur Behandlung des Typ-2-Diabetes bei erwachsenen Patienten und Kindern ab 10 Jahren angewendet, wenn dieser durch Zugabe von Metformin allein oder von Metformin zusammen mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung des Diabetes nicht ausreichend eingestellt werden kann.
• Synjardy kann auch zusammen mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung des Diabetes angewendet werden. Dies können Arzneimittel zum Einnehmen sein oder als Injektion verabreichte Arzneimittel wie beispielsweise Insulin.
• Darüber hinaus kann Synjardy als Alternative zur Einnahme von Empagliflozin und Metformin als getrennte Tabletten angewendet werden. Wenn Sie dieses Arzneimittel einnehmen, dürfen Sie Empagliflozin und Metformin als getrennte Tabletten nicht weiter anwenden, um eine Überdosierung zu vermeiden.

Es ist wichtig, dass Sie Ihren Diät- und Bewegungsplan so weiterführen, wie dies mit Ihrem Arzt,
Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal abgesprochen ist.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Synjardy beachten?

Synjardy darf nicht eingenommen werden,

• wenn Sie allergisch gegen Empagliflozin, Metformin oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.
• wenn Sie unkontrollierten Diabetes haben, mit zum Beispiel schwerer Hyperglykämie (sehr hohem Blutzucker), Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, schneller Gewichtsabnahme, Laktatazidose (siehe „Risiko einer Laktatazidose“ weiter unten) oder Ketoazidose. Die Ketoazidose ist ein Zustand, bei dem sich als „Ketonkörper“ bezeichnete Substanzen im Blut anhäufen, die zu einem diabetischen Präkoma führen können. Zu den Symptomen gehören Magenschmerzen, schnelle und tiefe Atmung, Schläfrigkeit oder die Entwicklung eines ungewöhnlichen fruchtigen Geruchs des Atems.
• wenn Sie ein diabetisches Präkoma gehabt haben.
• wenn Sie schwerwiegende Nierenprobleme haben. Ihr Arzt wird möglicherweise Ihre Tagesdosis verringern oder Ihnen ein anderes Arzneimittel zur Anwendung verschreiben (siehe auch Abschnitt 3., „Wie ist Synjardy einzunehmen?“).
• wenn Sie eine schwere Infektion wie beispielsweise eine Infektion Ihrer Lunge oder der Bronchien oder Ihrer Nieren haben. Schwere Infektionen können zu Nierenproblemen führen, die Sie dem Risiko einer Laktatazidose aussetzen können (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“).
• wenn Ihr Körper viel Flüssigkeit verloren hat (Dehydratation), z. B. aufgrund eines lang andauernden oder schweren Durchfalls oder weil Sie mehrmals nacheinander erbrochen haben. Flüssigkeitsmangel kann zu Nierenproblemen führen, die Sie dem Risiko einer Laktatazidose aussetzen können (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“).
• wenn Sie wegen einer akuten Herzschwäche behandelt werden oder kürzlich einen Herzinfarkt erlitten haben, schwere Kreislaufprobleme (wie Schock) oder Atemschwierigkeiten haben. Dies kann zu einem Sauerstoffmangel im Gewebe führen, was Sie dem Risiko einer Laktatazidose aussetzen kann (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“).
• wenn Sie an Lebererkrankungen leiden.
• wenn Sie große Mengen Alkohol trinken, entweder jeden Tag oder nur von Zeit zu Zeit (siehe Abschnitt „Einnahme von Synjardy zusammen mit Alkohol“).

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Risiko einer Laktatazidose Synjardy kann vor allem dann, wenn Ihre Nieren nicht richtig funktionieren, eine sehr seltene, aber sehr schwerwiegende Nebenwirkung verursachen, die als Laktatazidose bezeichnet wird. Das Risiko, eine Laktatazidose zu entwickeln, wird auch durch schlecht eingestellten Diabetes, schwerwiegende Infektionen, längeres Fasten oder Alkoholkonsum, Dehydratation (weitere Informationen siehe unten), Leberprobleme und Erkrankungen erhöht, bei denen ein Teil des Körpers nicht mit genügend Sauerstoff versorgt wird (zum Beispiel bei akuten schweren Herzerkrankungen).

Falls einer der genannten Punkte auf Sie zutrifft, sprechen Sie mit Ihrem Arzt hinsichtlich weiterer Anweisungen.

Unterbrechen Sie die Einnahme von Synjardy für eine kurze Zeit, wenn Sie einen Zustand

haben, der mit einer Dehydratation (erheblicher Verlust an Körperflüssigkeit) verbunden sein kann, wie beispielsweise schweres Erbrechen, Durchfall, Fieber, Hitzebelastung oder geringere Flüssigkeitsaufnahme als normalerweise. Sprechen Sie hinsichtlich weiterer Anweisungen mit Ihrem Arzt.

Beenden Sie die Einnahme von Synjardy und wenden Sie sich unverzüglich an einen Arzt oder

an das nächstgelegene Krankenhaus, wenn Sie Symptome einer Laktatazidose bemerken, da
dieser Zustand zum Koma führen kann.

Symptome einer Laktatazidose sind unter anderem:

• Erbrechen
• Bauchschmerzen
• Muskelkrämpfe
• allgemeines Unwohlsein mit starker Müdigkeit
• Schwierigkeiten beim Atmen
• verringerte Körpertemperatur und Herzklopfen

Wenden Sie sich für weitere Anweisungen unverzüglich an Ihren Arzt,

• wenn bei Ihnen bekannt ist, dass Sie eine genetisch vererbte Erkrankung der Mitochondrien (die energieproduzierenden Zellbestandteile) wie MELAS-Syndrom (von den Mitochondrien
  ausgehende Gehirn- und Muskelstörung mit Blut- und Gewebsübersäuerung und
  schlaganfallähnlichen Episoden) oder MIDD (mütterlicherseits vererbter Diabetes mit
  Hörverlust) haben.
• wenn Sie nach Beginn der Behandlung mit Metformin eines der folgenden Symptome bemerken: Krampfanfall, nachlassende kognitive Fähigkeiten, Bewegungsstörungen,
  Beschwerden, die auf eine Nervenschädigung hinweisen (z. B. Schmerzen oder
  Taubheitsgefühl), Migräne und Hörverlust.

Eine Laktatazidose ist ein medizinischer Notfall und muss in einem Krankenhaus behandelt werden.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie dieses Arzneimittel einnehmen und während der Behandlung:

• wenn Sie Folgendes an sich wahrnehmen, wenden Sie sich umgehend an einen Arzt oder das nächstgelegene Krankenhaus und unterbrechen Sie so lange die Einnahme dieses Arzneimittels, bis Ihr Arzt Ihnen etwas anderes sagt: Rascher Gewichtsverlust, Übelkeit oder Erbrechen, Bauchschmerzen, übermäßiger Durst, schnelle und tiefe Atmung, Verwirrung, ungewöhnliche Schläfrigkeit oder Müdigkeit, süßlicher Geruch des Atems, süßlicher oder metallischer Geschmack im Mund oder veränderter Geruch des Urins oder Schweißes. Diese Symptome könnten Anzeichen für eine „diabetische Ketoazidose“ sein – eine seltene, aber schwerwiegende, manchmal lebensbedrohliche Komplikation, die Sie bei Diabetes bekommen können wegen einer erhöhten „Ketonkörper“-Konzentration in Ihrem Urin oder Blut, die in Laboruntersuchungen festgestellt werden kann. Das Risiko für das Auftreten einer diabetischen Ketoazidose kann erhöht sein bei längerem Fasten, übermäßigem Alkoholkonsum, Dehydratation (Verlust von zu viel Körperflüssigkeit), plötzlichen Verringerungen der Insulindosis oder einem höheren Insulinbedarf aufgrund einer größeren Operation oder einer schwerwiegenden Erkrankung.
• wenn Sie „Typ-1-Diabetes“ haben – dieser Typ zeichnet sich in der Regel dadurch aus, dass er beginnt, wenn Sie jung sind und Ihr Körper überhaupt kein Insulin bildet. Sie sollten Synjardy nicht einnehmen, wenn Sie Typ-1-Diabetes haben.
• wenn bei Ihnen das Risiko eines Flüssigkeitsmangels im Körper besteht, zum Beispiel:

Mögliche Anzeichen dafür sind in Abschnitt 4. unter „Flüssigkeitsmangel“ aufgeführt. Ihr Arzt wird Sie möglicherweise auffordern, die Einnahme von Synjardy zu unterbrechen, bis Sie sich erholt haben, damit Sie nicht zu viel Körperflüssigkeit verlieren. Fragen Sie nach, wie Sie einen Flüssigkeitsmangel verhindern können.

• wenn Sie eine schwerwiegende Infektion der Nieren oder Harnwege zusammen mit Fieber haben. Ihr Arzt wird Sie möglicherweise auffordern, die Einnahme von Synjardy zu unterbrechen, bis Sie sich erholt haben.
• wenn Sie sich einer Untersuchung unterziehen müssen, bei der jodhaltige Kontrastmittel (wie z. B. bei einer Röntgenaufnahme oder einer Computertomografie) eingesetzt werden. Weitere Informationen finden Sie weiter unten unter „Einnahme von Synjardy zusammen mit anderen Arzneimitteln“.

Bitte sprechen Sie sofort mit Ihrem Arzt, wenn bei Ihnen Symptome wie Schmerzen, Empfindlichkeit, Rötung oder Schwellungen der Genitalien bzw. im Bereich zwischen Genitalien und Anus (Darmausgang) zusammen mit Fieber oder allgemeinem Unwohlsein auftreten. Diese Symptome können auf eine seltene, aber schwerwiegende oder sogar lebensbedrohliche Infektion hindeuten. Bei dieser sogenannten nekrotisierenden Fasziitis des Perineums, auch als Fournier-Gangrän bezeichnet, wird das Unterhautgewebe zerstört. Eine Fournier-Gangrän muss unverzüglich behandelt werden.

Chirurgische Eingriffe Falls bei Ihnen eine größere Operation geplant ist, müssen Sie die Einnahme von Synjardy während des Eingriffs und für einige Zeit danach unterbrechen. Ihr Arzt wird entscheiden, wann Sie Ihre Behandlung mit Synjardy beenden müssen und wann die Behandlung wieder begonnen werden kann.

Nierenfunktion Während der Behandlung mit Synjardy wird Ihr Arzt mindestens einmal jährlich oder – falls Sie älter sind und/oder sich Ihre Nierenfunktion verschlechtert – auch häufiger Ihre Nierenfunktion kontrollieren.

Fußpflege Wie für alle Diabetes-Patienten ist es auch für Sie wichtig, Ihre Füße regelmäßig anzuschauen und alle Hinweise hinsichtlich der Fußpflege zu befolgen, die Sie vom medizinischen Fachpersonal erhalten haben.

Zucker im Urin Aufgrund des Wirkmechanismus dieses Arzneimittels wird Ihr Test auf Zucker im Urin positiv sein, solange Sie es einnehmen.

Kinder und Jugendliche

Synjardy kann bei Kindern ab 10 Jahren zur Behandlung von Typ-2-Diabetes mellitus angewendet werden.

Da nur wenige Daten vorliegen, wird bei der Anwendung bei Kindern im Alter zwischen
10 und 12 Jahren Vorsicht empfohlen.

Für Kinder unter 10 Jahren liegen keine Daten vor.

Einnahme von Synjardy zusammen mit anderen Arzneimitteln

Falls Ihnen ein jodhaltiges Kontrastmittel in Ihr Blut gespritzt werden muss, zum Beispiel in
Zusammenhang mit einer Röntgenaufnahme oder einer Computertomografie, müssen Sie die
Einnahme von Synjardy vor bzw. zum Zeitpunkt der Injektion unterbrechen. Ihr Arzt wird
entscheiden, wann Sie Ihre Behandlung mit Synjardy beenden müssen und wann die Behandlung
wieder begonnen werden kann.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden. Möglicherweise müssen Ihr Blutzucker und Ihre Nierenfunktion häufiger kontrolliert werden oder Ihr Arzt muss eventuell die Dosierung von Synjardy anpassen. Es ist besonders wichtig, folgende Arzneimittel zu erwähnen:

• Arzneimittel, die die Harnbildung steigern (Diuretika), da Synjardy die Gefahr eines zu großen Flüssigkeitsverlusts erhöhen kann. In diesem Fall wird Ihr Arzt Sie möglicherweise auffordern, die Einnahme von Synjardy abzubrechen. Mögliche Anzeichen für einen zu starken Flüssigkeitsverlust aus Ihrem Körper sind in Abschnitt 4. aufgeführt.
• andere blutzuckersenkende Arzneimittel wie Insulin oder einen „Sulfonylharnstoff“. Ihr Arzt wird die Dosis dieser anderen Arzneimittel möglicherweise reduzieren, um zu verhindern, dass Ihre Blutzuckerwerte zu niedrig werden (Unterzuckerung [Hypoglykämie]).
• Arzneimittel, die die Menge an Metformin in Ihrem Blut verändern können, insbesondere wenn Ihre Nierenfunktion vermindert ist (z. B. Verapamil, Rifampicin, Cimetidin, Dolutegravir, Ranolazin, Trimethoprim, Vandetanib, Isavuconazol, Crizotinib, Olaparib).
• Arzneimittel zur Erweiterung der Bronchien (Bronchodilatatoren [Beta-2-Agonisten]), die zur Behandlung von Asthma angewendet werden.
• Corticosteroide (zum Einnehmen, zur Injektion oder zur Inhalation), die zur Behandlung von Entzündungen bei Erkrankungen wie Asthma und Gelenkentzündung (Arthritis) eingesetzt werden.
• Arzneimittel zur Behandlung von Schmerzen und Entzündungen (NSARs und COX-2-Hemmer wie beispielsweise Ibuprofen und Celecoxib)
• bestimmte Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck (ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten)
• alkoholhaltige Arzneimittel (siehe Abschnitt „Einnahme von Synjardy zusammen mit Alkohol“).
• jodhaltige Kontrastmittel (Arzneimittel zur Anwendung während einer Röntgenuntersuchung, siehe Abschnitt. „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“).
• wenn Sie Lithium einnehmen, da Synjardy den Lithiumspiegel in Ihrem Blut senken kann.

Einnahme von Synjardy zusammen mit Alkohol

Meiden Sie während der Einnahme von Synjardy übermäßigen Alkoholkonsum, da dieser das Risiko einer Laktatazidose erhöhen kann (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“).

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Nehmen Sie Synjardy nicht ein, wenn Sie schwanger sind. Es ist nicht bekannt, ob dieses Arzneimittel eine schädigende Wirkung auf das ungeborene Kind hat.

Metformin geht in kleinen Mengen in die Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob Empagliflozin in die Muttermilch übergeht. Sie dürfen Synjardy nicht einnehmen, wenn Sie stillen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Synjardy hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen.

Falls Synjardy in Kombination mit bestimmten Arzneimitteln, den sogenannten Sulfonylharnstoffen, oder mit Insulin, angewendet wird, kann dies zu niedrigen Blutzuckerwerten (Hypoglykämie) führen und Symptome wie Zittern, Schwitzen und Sehstörungen hervorrufen sowie Ihre Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Wenn Sie sich während der Einnahme von Synjardy schwindlig fühlen, dürfen Sie kein Fahrzeug lenken oder Werkzeuge oder Maschinen bedienen.

3. Wie ist Synjardy einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei
Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Wie viel ist einzunehmen?

Die Dosis von Synjardy hängt von Ihrem Allgemeinzustand und von der Dosis der Arzneimittel gegen Diabetes ab, die Sie zurzeit einnehmen. Ihr Arzt wird Ihre Dosis bei Bedarf anpassen und Ihnen genau sagen, welche Stärke des Arzneimittels Sie einnehmen sollen.

Die empfohlene Dosis beträgt 1 Tablette zweimal täglich.

Üblicherweise wird Ihr Arzt Ihre Behandlung mit Synjardy durch Verordnung der Tablettenstärke beginnen, die die gleiche Dosis von Metformin enthält, die Sie bisher eingenommen haben (850 mg oder 1 000 mg zweimal täglich), sowie die niedrigste Dosis von Empagliflozin (5 mg zweimal täglich). Wenn Sie bereits beide Arzneimittel getrennt eingenommen haben, wird Ihr Arzt die Behandlung mit Synjardy-Tabletten beginnen, die die gleichen Mengen dieser beiden Arzneimittel enthalten. Falls Sie eine eingeschränkte Nierenfunktion haben, wird Ihr Arzt Ihnen möglicherweise eine niedrigere Dosis verordnen oder sich für die Anwendung eines anderen Arzneimittels entscheiden.

Einnahme dieses Arzneimittels

• Schlucken Sie die Tablette im Ganzen mit Wasser.
• Nehmen Sie die Tabletten zu den Mahlzeiten ein, um die Möglichkeit von Magenbeschwerden zu verringern.
• Nehmen Sie die Tablette zweimal täglich ein.

Möglicherweise wird Ihnen Ihr Arzt Synjardy zusammen mit einem anderen blutzuckersenkenden Arzneimittel verschreiben. Bitte denken Sie daran, alle Arzneimittel wie von Ihrem Arzt verordnet einzunehmen, um die bestmöglichen Ergebnisse für Ihre Gesundheit zu erzielen. Ihr Arzt muss möglicherweise Ihre Dosis anpassen, um Ihren Blutzucker einzustellen.

Eine geeignete Diät und Bewegung tragen dazu bei, dass Ihr Körper den Blutzucker besser verwertet. Es ist wichtig, dass Sie sich an den von Ihrem Arzt empfohlenen Diät- und Bewegungsplan halten, während Sie Synjardy einnehmen.

Wenn Sie eine größere Menge von Synjardy eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie mehr Synjardy-Tabletten eingenommen haben, als Sie sollten, kann es zu einer Laktatazidose kommen. Die Symptome einer Laktatazidose sind unspezifisch, wie z. B. Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen mit Muskelkrämpfen, allgemeines Unwohlsein mit starker Müdigkeit oder Atembeschwerden. Weitere Symptome sind eine verringerte Körpertemperatur und Herzklopfen.

Falls diese Beschwerden bei Ihnen auftreten, ist möglicherweise eine sofortige Behandlung im Krankenhaus erforderlich, da eine Laktatazidose zum Koma führen kann. Beenden Sie sofort die Einnahme dieses Arzneimittels und suchen Sie umgehend einen Arzt oder das nächstgelegene Krankenhaus auf (siehe Abschnitt 2.). Bringen Sie die Arzneimittelpackung mit.

Wenn Sie die Einnahme von Synjardy vergessen haben

Wenn Sie die Einnahme einer Dosis vergessen haben, nehmen Sie diese ein, sobald Sie sich daran erinnern. Wenn Sie sich jedoch bis zum Zeitpunkt Ihrer nächsten Dosis nicht daran erinnern, lassen Sie die vergessene Dosis aus und setzen Sie Ihr übliches Einnahmeschema fort. Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Synjardy abbrechen

Brechen Sie die Einnahme von Synjardy nicht ohne vorherige Rücksprache mit Ihrem Arzt ab, außer Sie vermuten, dass Sie an diabetischer Ketoazidose oder Laktatazidose leiden oder einen Zustand haben, der mit einer Dehydratation verbunden sein kann (siehe Abschnitt 2. „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“). Ihre Blutzuckerwerte könnten ansteigen, wenn Sie Synjardy absetzen.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Wenden Sie sich sofort an einen Arzt oder das nächstgelegene Krankenhaus, wenn bei Ihnen eine der folgenden Nebenwirkungen auftritt:

Schwere allergische Reaktion, die gelegentlich beobachtet wird (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)

Mögliche Anzeichen einer schweren allergischen Reaktion können sein:

• Schwellungen im Bereich von Gesicht, Lippen, Mund, Zunge oder Rachen, die zu Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken führen können

Laktatazidose, sehr selten beobachtet (kann bis zu 1 von 10 000 Behandelten betreffen)

Synjardy kann eine sehr seltene, aber sehr schwerwiegende Nebenwirkung, die sogenannte
Laktatazidose, hervorrufen (siehe Abschnitt 2.). Falls diese bei Ihnen auftritt, müssen Sie die

Einnahme von Synjardy beenden und umgehend einen Arzt oder das nächstgelegene

Krankenhaus aufsuchen, da eine Laktatazidose zum Koma führen kann.

Diabetische Ketoazidose, selten beobachtet (kann bis zu 1 von 1 000 Behandelten betreffen)

Die Anzeichen einer diabetischen Ketoazidose sind (siehe Abschnitt 2.):

• erhöhte „Ketonkörper“-Konzentrationen in Ihrem Urin oder Blut
• rascher Gewichtsverlust
• Übelkeit oder Erbrechen
• Bauchschmerzen
• übermäßiger Durst
• schnelle und tiefe Atmung
• Verwirrtheit
• ungewöhnliche Schläfrigkeit oder Müdigkeit
• süßlicher Geruch des Atems, süßlicher oder metallischer Geschmack im Mund oder veränderter Geruch des Urins oder Schweißes Dies kann unabhängig von Ihrem Blutzuckerspiegel auftreten. Ihr Arzt entscheidet möglicherweise, die Behandlung mit Synjardy zeitweise oder ganz zu beenden.

Wenden Sie sich so rasch wie möglich an Ihren Arzt, wenn Sie folgende Nebenwirkungen bemerken:

Niedrige Blutzuckerwerte (Hypoglykämie), die sehr häufig beobachtet werden (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)

Wenn Sie Synjardy zusammen mit einem anderen Arzneimittel einnehmen, das die Blutzuckerwerte senken kann, wie z. B. ein Sulfonylharnstoff oder Insulin, ist das Risiko erhöht, dass bei Ihnen niedrige Blutzuckerwerte auftreten. Anzeichen für niedrige Blutzuckerwerte können sein:

• Zittern, Schwitzen, Unruhe oder Verwirrtheit, schneller Herzschlag
• Heißhunger, Kopfschmerzen Ihr Arzt wird Ihnen sagen, wie niedrige Blutzuckerwerte zu behandeln sind und was zu tun ist, wenn bei Ihnen eines der oben genannten Anzeichen auftritt. Wenn bei Ihnen Symptome niedriger Blutzuckerwerte auftreten, sollten Sie Traubenzucker oder einen zuckerreichen Imbiss zu sich nehmen oder Fruchtsaft trinken. Wenn möglich, sollten Sie Ihren Blutzucker messen und sich ausruhen.

Harnwegsinfektionen, die häufig beobachtet werden (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

Die Anzeichen einer Harnwegsinfektion sind:

• brennendes Gefühl beim Wasserlassen
• trüb aussehender Urin
• Schmerzen im Becken- oder mittleren Rückenbereich (wenn die Nieren entzündet sind)

Harndrang oder häufigeres Wasserlassen können durch die Art und Weise, wie Synjardy wirkt, bedingt sein. Sie können aber auch Anzeichen einer Harnwegsinfektion sein. Wenn Sie eine Zunahme solcher Symptome bemerken, sollten Sie ebenfalls Ihren Arzt informieren.

Flüssigkeitsmangel (Dehydratation), der gelegentlich beobachtet wird (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)

Die Anzeichen bei einem Flüssigkeitsmangel sind unspezifisch, können aber folgende Symptome
beinhalten:

• ungewöhnlich starkes Durstgefühl
• Benommenheit oder Schwindelgefühl beim Aufstehen
• Ohnmacht oder Bewusstlosigkeit

Andere Nebenwirkungen bei Einnahme von Synjardy:

Sehr häufig

• Übelkeit, Erbrechen
• Durchfall oder Bauchschmerzen
• Appetitmangel Häufig
• Hefepilzinfektion im Genitalbereich (Soor)
• Ausscheidung einer größeren Harnmenge als gewöhnlich oder häufigeres Wasserlassen
• Juckreiz
• Hautausschlag oder Hautrötung – möglicherweise mit Juckreiz, erhabenen Knötchen, austretender Flüssigkeit oder Bläschen
• Geschmacksveränderungen
• Durst
• Blutuntersuchungen können einen Anstieg des Blutfettspiegels (Cholesterin) zeigen
• Verstopfung (Obstipation)
• Verminderte oder niedrige Vitamin-B12-Spiegel im Blut (Symptome können extreme Müdigkeit (Fatigue), eine wunde und rote Zunge (Glossitis), Kribbeln (Parästhesie) oder blasse oder gelbe Haut sein). Ihr Arzt kann einige Tests durchführen lassen, um die Ursache Ihrer Symptome herauszufinden, da einige davon auch durch Diabetes oder andersartige Gesundheitsprobleme verursacht werden können.

Gelegentlich

• Nesselsucht
• Anstrengung oder Schmerzen beim Wasserlassen
• Blutuntersuchungen können eine Verminderung der Nierenfunktion zeigen (Kreatinin oder Harnstoff)
• Blutuntersuchungen können eine Zunahme des Anteils der roten Blutkörperchen im Blut (Hämatokrit) zeigen Selten
• nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän), eine schwerwiegende Weichteilinfektion der Geschlechtsorgane (Genitalien) oder des Bereichs zwischen Genitalien und Anus (Darmausgang)

Sehr selten

• auffällige Leberfunktionswerte, Entzündung der Leber (Hepatitis)
• Hautrötung (Erythem)
• Nierenentzündung (tubulointerstitielle Nephritis)

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Synjardy aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf der Blisterpackung nach „EXP“ und auf dem Umkarton nach „verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht verwenden, wenn Sie Folgendes bemerken: Die Verpackung ist beschädigt oder zeigt Zeichen von Fremdeinwirkung.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Synjardy enthält

Die Wirkstoffe sind Empagliflozin und Metformin.

Jede Synjardy 5 mg/850 mg Filmtablette (Tablette) enthält 5 mg Empagliflozin und 850 mg

Metforminhydrochlorid.

Jede Synjardy 5 mg/1 000 mg Filmtablette (Tablette) enthält 5 mg Empagliflozin und 1 000 mg

Metforminhydrochlorid.

Jede Synjardy 12,5 mg/850 mg Filmtablette (Tablette) enthält 12,5 mg Empagliflozin und 850 mg

Metforminhydrochlorid.

Jede Synjardy 12,5 mg/1 000 mg Filmtablette (Tablette) enthält 12,5 mg Empagliflozin und 1 000 mg Metforminhydrochlorid.

Die sonstigen Bestandteile sind:

• Tablettenkern: Maisstärke, Copovidon, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat
• Tablettenüberzug: Hypromellose, Macrogol 400, Titandioxid (E 171), Talkum Synjardy 5 mg/850 mg und Synjardy 5 mg/1 000 mg Tabletten enthalten auch Eisen(III)-hydroxid-oxid × H2O (E 172). Synjardy 12,5 mg/850 mg und Synjardy 12,5 mg/1 000 mg Tabletten enthalten auch Eisen(II,III)-oxid (E 172) und Eisen(III)-oxid (E 172).

Wie Synjardy aussieht und Inhalt der Packung

Synjardy 5 mg/850 mg Filmtabletten sind gelblich-weiß, oval, bikonvex. Auf der einen Seite ist „S5“ und das Boehringer Ingelheim Logo und auf der anderen Seite „850“ eingeprägt. Die Tablette ist 19,2 mm lang und 9,4 mm breit.

Synjardy 5 mg/1 000 mg Filmtabletten sind bräunlich-gelb, oval, bikonvex. Auf der einen Seite ist „S5“ und das Boehringer Ingelheim Logo und auf der anderen Seite „1 000“ eingeprägt. Die Tablette ist 21,1 mm lang und 9,7 mm breit.

Synjardy 12,5 mg/850 mg Filmtabletten sind blassrosa, oval, bikonvex. Auf der einen Seite ist „S12“ und das Boehringer Ingelheim Logo und auf der anderen Seite „850“ eingeprägt. Die Tablette ist 19,2 mm lang und 9,4 mm breit.

Synjardy 12,5 mg/1 000 mg Filmtabletten sind dunkelbraun-violett, oval, bikonvex. Auf der einen Seite ist „S12“ und das Boehringer Ingelheim Logo und auf der anderen Seite „1 000“ eingeprägt. Die Tablette ist 21,1 mm lang und 9,7 mm breit.

Die Tabletten sind in perforierten PVC/PVDC/Aluminium-Einzeldosis-Blisterpackungen erhältlich. Die Packungsgrößen sind 10 × 1, 14 × 1, 30 × 1, 56 × 1, 60 × 1, 90 × 1 und 100 × 1 Filmtablette sowie Bündelpackungen mit 120 (2 Packungen zu 60 × 1), 180 (2 Packungen zu 90 × 1) und 200 (2 Packungen zu 100 × 1) Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Ihrem Land in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Straße 173
55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland

Hersteller

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Straße 173
55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland

Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A.

5th km Paiania – Markopoulo
Koropi Attiki, 19441
Griechenland

Patheon France
40 boulevard de Champaret
Bourgoin Jallieu, 38300
Frankreich
Boehringer Ingelheim France
100-104 Avenue de France
75013 Paris
Frankreich

Dragenopharm Apotheker Püschl GmbH
Göllstraße 1
84529 Tittmoning
Deutschland
Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Latvija

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Latvijas filiāle
Tel: +371 67 240 011

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im {MM.JJJJ}.

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.