Symkevi – Beipackzettel (Fach- und Gebrauchsinformation)

ANHANG I

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Symkevi 50 mg/75 mg Filmtabletten
Symkevi 100 mg/150 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Symkevi 50 mg/75 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 50 mg Tezacaftor und 75 mg Ivacaftor.

Symkevi 100 mg/150 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 100 mg Tezacaftor und 150 mg Ivacaftor.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette (Tablette)

Symkevi 50 mg/75 mg Filmtabletten

Weiße kapselförmige Tablette, auf der einen Seite mit der Prägung „V50‟ und auf der anderen Seite ohne Prägung (Größe 12,70 mm x 6,78 mm).

Symkevi 100 mg/150 mg Filmtabletten

Gelbe kapselförmige Tablette, auf der einen Seite mit der Prägung „V100‟ und auf der anderen Seite ohne Prägung (Größe 15,9 mm x 8,5 mm).

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Symkevi wird angewendet als Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor-Tabletten zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF) bei Patienten ab 6 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation sind oder heterozygot für die F508del-Mutation und eine der folgenden Mutationen im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) aufweisen: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G und 3849+10kbC→T.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Symkevi darf nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der zystischen Fibrose verordnet werden. Wenn der Genotyp des Patienten nicht bekannt ist, muss das Vorliegen einer der oben aufgeführten Mutationen mithilfe einer genauen und validierten Genotypisierungsmethode bestätigt werden.

Dosierung

Bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren muss die Dosierung gemäß den Angaben in Tabelle 1 erfolgen.

Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen für Patienten ab 6 Jahren

Die Morgen- und Abenddosen müssen im Abstand von etwa 12 Stunden zusammen mit einer
fetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden (siehe Art der Anwendung).

Versäumte Dosis

Wenn seit der letzten versäumten Morgen- oder Abenddosis höchstens 6 Stunden vergangen sind, soll der Patient die versäumte Dosis baldmöglichst einnehmen und die Einnahme nach dem ursprünglichen Behandlungsplan fortsetzen.

Wenn seit der letzten versäumten Morgen- oder Abenddosis mehr als 6 Stunden vergangen sind, soll der Patient die versäumte Dosis nicht mehr einnehmen. Die nächste geplante Dosis kann zur üblichen Zeit eingenommen werden.

Es darf nicht mehr als eine Tablette gleichzeitig eingenommen werden; Morgen- und Abenddosis
dürfen nicht gleichzeitig eingenommen werden.

Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren

Die Dosis von Symkevi und Ivacaftor ist anzupassen, wenn die Kombination gleichzeitig mit mäßigen oder starken CYP3A-Inhibitoren angewendet wird.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen CYP3A-Inhibitoren (z. B. Fluconazol, Erythromycin, Verapamil) oder starken CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin), ist die Dosis entsprechend den Angaben in Tabelle 2 zu reduzieren (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Tabelle 2: Dosierungsempfehlungen bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen oder starken CYP3A-Inhibitoren

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Symkevi wurden bei einer begrenzten Zahl von älteren Patienten untersucht. Bei dieser Patientenpopulation ist keine spezielle Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung
erforderlich. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler
Niereninsuffizienz wird zur Vorsicht geraten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Zu den Dosisanpassungen bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (siehe Tabelle 3). Zur
Anwendung von Symkevi bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion

(Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Erfahrungen vor; daher wird die Anwendung des Arzneimittels bei diesen Patienten nur dann empfohlen, wenn der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. In solchen Fällen ist Symkevi in einer niedrigeren Dosis anzuwenden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Βei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung für Symkevi notwendig.

Tabelle 3: Dosierungsempfehlungen für die Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Symkevi bei Kindern im Alter unter 6 Jahren ist bisher noch
nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten im Ganzen zu schlucken. Die Tabletten dürfen vor dem Schlucken nicht zerkaut, zerdrückt oder zerbrochen werden, da derzeit keine klinischen Daten vorliegen, die andere Arten der Anwendung unterstützen.

Sowohl die Symkevi- als auch die Ivacaftor-Tabletten sind zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit einzunehmen, wie z. B. zu einer Mahlzeit wie sie in Standardleitlinien zur Ernährung empfohlen wird (siehe Abschnitt 5.2).

Auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit enthalten, ist während der Behandlung zu verzichten (siehe Abschnitt 4.5).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Tezacaftor/Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor darf CF-Patienten nicht verordnet werden, die heterozygot für die F508del-Mutation sind und eine zweite Mutation im CFTR-Gen aufweisen, die nicht in Abschnitt 4.1 genannt ist.

Transaminaseanstiege und Leberschädigung

Fälle von Leberversagen mit daraus resultierender Transplantation wurden innerhalb der ersten
6 Monate der Behandlung bei Patienten mit und ohne bereits vorbestehender Lebererkrankung im
fortgeschrittenen Stadium während der Behandlung mit anderen CFTR-Modulatoren berichtet.

Tezacaftor/Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor muss bei Patienten mit Lebererkrankungen im fortgeschrittenen Stadium mit Vorsicht erfolgen und nur, wenn erwartet wird, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken überwiegt. Wenn Tezacaftor/Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor bei diesen Patienten angewendet wird, müssen sie nach Beginn der Behandlung engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2).

Erhöhte Transaminasenwerte sind bei CF-Patienten verbreitet und wurden auch bei manchen Patienten festgestellt, die mit Tezacaftor/Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor, aber auch mit einer Ivacaftor-Monotherapie behandelt wurden. Daher werden bei allen Patienten Leberfunktionstests vor Beginn der Behandlung, alle drei Monate im ersten Behandlungsjahr und danach jährlich empfohlen. Bei Patienten mit anamnestisch bekannten Transaminasenanstiegen sind häufigere Kontrollen der Leberfunktion in Erwägung zu ziehen. Entwickeln Patienten Anzeichen oder Symptome einer Leberschädigung, ist die Behandlung zu unterbrechen und eine zeitnahe Bestimmung der Serumtransaminasen und des Gesamtbilirubins vorzunehmen. Bei ALT- oder AST-Werten >5 × Obergrenze des Normalbereichs (ULN, upper limit of normal) oder ALT oder AST >3 × ULN und Gesamtbilirubin >2 × ULN ist die Behandlung zu unterbrechen. Die Laborwerte sind engmaschig zu überwachen, bis sich die auffälligen Werte wieder normalisiert haben. Nach der Normalisierung sind Nutzen und Risiken der Wiederaufnahme der Behandlung gegeneinander abzuwägen (siehe Abschnitt 4.8). Patienten, die die Behandlung nach einer Unterbrechung wieder aufnehmen, müssen engmaschig kontrolliert werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Anwendung von Tezacaftor/Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird nur dann empfohlen, wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken überwiegt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Depressionen

Bei Patienten, die mit Tezacaftor/Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor behandelt wurden, liegen Berichte über Depressionen (einschließlich Suizidgedanken und Suizidversuch) vor, die in der Regel innerhalb von drei Monaten nach Behandlungsbeginn und bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte auftraten. In einigen Fällen wurde über eine Verbesserung der Symptome nach Dosisreduktion oder nach dem Absetzen der Behandlung berichtet. Patienten (und Betreuer) sind darauf hinzuweisen, dass sie auf depressive Verstimmungen, Suizidgedanken, ungewöhnliche Verhaltensänderungen, Angstzustände oder Schlaflosigkeit achten und bei Auftreten solcher Symptome sofort einen Arzt aufsuchen müssen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Patienten nach Organtransplantation

Tezacaftor/Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor wurde bei CF-Patienten nach Organtransplantation nicht untersucht. Die Anwendung bei Patienten, die sich einer Organtransplantation unterzogen haben, wird daher nicht empfohlen. Wechselwirkungen mit Ciclosporin oder Tacrolimus siehe Abschnitt 4.5.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

CYP3A-Induktoren

Die Bioverfügbarkeit von Tezacaftor und Ivacaftor wird durch die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren möglicherweise reduziert, was u. U. zu einem Wirksamkeitsverlust bei Tezacaftor/Ivacaftor und Ivacaftor führen kann. Daher wird die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

CYP3A-Inhibitoren

Eine Anpassung der Tezacaftor/Ivacaftor- und Ivacaftor-Dosis ist erforderlich, wenn die Kombination gleichzeitig mit starken oder mäßigen CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Abschnitt 4.5 und Tabelle 2 in Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Katarakte

Bei Kindern und Jugendlichen wurde unter der Behandlung mit Ivacaftor enthaltenden Behandlungsregimen über Fälle von nicht kongenitaler Linsentrübung ohne Auswirkungen auf das Sehvermögen berichtet. Obgleich in manchen Fällen andere Risikofaktoren (z. B. die Anwendung von Kortikosteroiden und eine Strahlenexposition) vorhanden waren, kann ein mögliches, auf die Behandlung zurückzuführendes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Bei Kindern und Jugendlichen, die eine Therapie mit Tezacaftor/Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor beginnen, werden vor Therapiebeginn sowie zur Verlaufskontrolle Augenuntersuchungen empfohlen (siehe Abschnitt 5.3).

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d.h. es ist nahezu
„natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittel mit Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tezacaftor und Ivacaftor

CYP3A-Induktoren

Tezacaftor und Ivacaftor sind Substrate von CYP3A (Ivacaftor ist ein sensitives Substrat von CYP3A). Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren kann unter Umständen zu einer reduzierten Bioverfügbarkeit und folglich zu einer verminderten Wirksamkeit von Symkevi und Ivacaftor führen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ivacaftor und Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, kam es zu einer deutlichen Abnahme der Bioverfügbarkeit von Ivacaftor [Fläche unter der Kurve (AUC)] um 89 %. Demnach ist auch zu erwarten, dass die Bioverfügbarkeit von Tezacaftor bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren deutlich herabgesetzt sein wird; die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren wird daher nicht empfohlen.

Beispiele für starke CYP3A-Induktoren sind Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut (Hypericum perforatum).

CYP3A-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Tezacaftor (gemessen anhand der AUC) um das 4-Fache und erhöhte die AUC von Ivacaftor um das 15,6-Fache. Die Symkevi-Dosis sollte angepasst werden, wenn es gleichzeitig mit starken CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Tabelle 2 in Abschnitt 4.2).

Beispiele für starke CYP3A-Inhibitoren sind Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol und Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin.

Physiologiebasierte pharmakokinetische Modelle deuteten darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung mit Fluconazol, einem mäßigen CYP3-Inhibitor, die Bioverfügbarkeit von Tezacaftor (AUC) um das etwa 2-Fache erhöhen könnte. Die gleichzeitige Anwendung mit Fluconazol erhöhte die Ivacaftor-AUC um das 3-Fache. Die Dosis von Symkevi und Ivacaftor ist anzupassen, wenn die Kombination gleichzeitig mit mäßigen CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Tabelle 2 in Abschnitt 4.2).

Beispiele für mäßig starke CYP3A-Inhibitoren sind Fluconazol, Erythromycin und Verapamil.

Der gleichzeitige Verzehr von Grapefruitsaft, der einen oder mehrere Inhaltstoffe enthält, die mäßig starke CYP3A-Inhibitoren sind, kann die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor und Tezacaftor erhöhen;

daher ist während der Behandlung auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit enthalten, zu verzichten (siehe Abschnitt 4.2).

Wechselwirkungspotenzial von Tezacaftor/Ivacaftor mit Transportern

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Tezacaftor ein Substrat für den Aufnahme-Transporter OATP1B1 (Organo-Anion-Transporter B1) und die Efflux-Transporter P –Glykoprotein (P-gp) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) ist. Tezacaftor ist kein Substrat von OATP1B3. Es ist aufgrund der hohen intrinsischen Permeabilität und der geringen Wahrscheinlichkeit einer Ausscheidung von intaktem Tezacaftor mit keiner erheblichen Beeinträchtigung der Bioverfügbarkeit von Tezacaftor durch gleichzeitig angewendete Inhibitoren von OATP1B1, P-gp oder BCRP zu rechnen. Die Bioverfügbarkeit von M2-TEZ (einem Tezacaftor-Metaboliten) kann jedoch durch P-gp-Inhibitoren erhöht werden. Bei der Anwendung von P-gp-Inhibitoren zusammen mit Symkevi ist daher Vorsicht geboten.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ivacaftor kein Substrat von OATP1B1, OATP1B3 oder P-gp ist. Ivacaftor und seine Metaboliten sind in vitro-Substrate von BCRP. Aufgrund der hohen intrinsischen Permeabilität und der geringen Wahrscheinlichkeit einer Ausscheidung von intaktem Ivacaftor ist nicht damit zu rechnen, dass die gleichzeitige Anwendung von BCRP-Inhibitoren die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor und M1-IVA verändert, während mögliche Veränderungen der Bioverfügbarkeit von M6-IVA voraussichtlich nicht klinisch relevant sind.

Ciprofloxacin

Die gleichzeitige Anwendung von Ciprofloxacin hatte keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor oder Tezacaftor. Eine Dosisanpassung von Symkevi bei gleichzeitiger Anwendung mit Ciprofloxacin ist daher nicht erforderlich.

Arzneimittel, die von Tezacaftor und Ivacaftor beeinflusst werden

CYP2C9-Substrate

Ivacaftor kann CYP2C9 hemmen; daher wird bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin und Symkevi in Kombination mit Ivacaftor eine Überwachung der INR (International Normalized Ratio) empfohlen. Andere Arzneimittel, bei denen es zu einem Anstieg der Bioverfügbarkeit kommen kann, sind Glimepirid und Glipizid; bei der Anwendung dieser Arzneimittel ist daher Vorsicht geboten.

CYP3A, Digoxin und andere P-gp-Substrate

CYP3A-Substrate

Bei gleichzeitiger Anwendung von (oral angewendetem) Midazolam, einem sensitiven CYP3A-Substrat, erhöhte sich die Bioverfügbarkeit von Midazolam nicht. Eine Dosisanpassung von CYP3A-Substraten bei gleichzeitiger Anwendung mit Symkevi in Kombination mit Ivacaftor ist nicht erforderlich.

Digoxin und andere P-gp-Substrate

Die gleichzeitige Anwendung mit Digoxin, einem sensitiven P-gp-Substrat, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Digoxin um das 1,3-Fache, was mit einer schwachen Hemmung von P-gp durch Ivacaftor übereinstimmt. Die Anwendung von Symkevi in Kombination mit Ivacaftor kann die systemische Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die sensitive Substrate von P-gp sind, erhöhen, wodurch ihre therapeutische Wirkung sowie ihre Nebenwirkungen verstärkt oder länger anhaltend auftreten können. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Digoxin oder anderen Substraten von P-gp mit einer geringen therapeutischen Breite, wie z. B. Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus und Tacrolimus, ist Vorsicht geboten und es muss eine angemessene Überwachung durchgeführt werden.

Hormonelle Kontrazeptiva

Symkevi in Kombination mit Ivacaftor wurde zusammen mit einem oralen Östrogen-Progesteron-Kontrazeptivum untersucht und hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit des oralen Kontrazeptivums. Es ist nicht zu erwarten, dass Symkevi und Ivacaftor die Wirksamkeit von hormonalen Kontrazeptiva verändern.

OATP1B1-Substrate

Symkevi in Kombination mit Ivacaftor wurde zusammen mit Pitavastatin, einem OATP1B1-Substrat, untersucht und hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Pitavastatin (1,24-fach erhöhte Bioverfügbarkeit, basierend auf der AUC). Bei gleichzeitiger Anwendung mit Symkevi ist keine Dosisanpassung von OATP1B1-Substraten erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine, oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Tezacaftor oder Ivacaftor bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen ist es vorzuziehen, eine Anwendung von Symkevi während der Schwangerschaft zu vermeiden.

Stillzeit

Einige Daten zeigen, dass Tezacaftor und Ivacaftor in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Kinder kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung verzichtet werden soll/die Behandlung zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Tezacaftor

Es liegen keine Daten über die Wirkung von Tezacaftor auf die Fertilität beim Menschen vor. In
Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag hatte Tezacaftor keinen Einfluss auf die Fertilität und
Fortpflanzungsleistungsindizes von männlichen und weiblichen Ratten.

Ivacaftor

Es liegen keine Daten über die Wirkung von Ivacaftor auf die Fertilität beim Menschen vor. Ivacaftor hatte eine Wirkung auf die Fertilität bei Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Symkevi in Kombination mit Ivacaftor hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es liegen Berichte über Schwindelgefühl bei Patienten unter der Behandlung mit Symkevi in Kombination mit Ivacaftor und unter Ivacaftor-Monotherapie vor (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit Schwindelgefühl sind anzuweisen, so lange kein Fahrzeug zu führen bzw. keine Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abklingen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten ab 12 Jahren, die Symkevi in Kombination mit Ivacaftor in den klinischen Phase-3-Studien erhielten, waren Kopfschmerz (14 % versus 11 % unter Placebo) und Nasopharyngitis (12 % versus 10 % unter Placebo).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 4 zeigt die Nebenwirkungen, die unter Symkevi in Kombination mit Ivacaftor und unter
Ivacaftor-Monotherapie in klinischen Studien beobachtet wurden. Die Nebenwirkungen sind nach
MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,

*Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit IVA/TEZ in Kombination mit Ivacaftor
beobachtet wurden.

Die Sicherheitsdaten von 1042 Erwachsenen und 130 Kindern im Alter von 6 bis unter 12 Jahren, die mit Symkevi in Kombination mit Ivacaftor im Rahmen von zwei Rollover-Studien zur Langzeitsicherheit und -wirksamkeit (Studie 661-110 bzw. Studie 661-116 Teil A) für bis zu 96 Wochen zusätzlich behandelt wurden, stimmten mit den Sicherheitsdaten der placebokontrollierten Phase-3-Studien überein.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Transaminasenanstiege

Während der placebokontrollierten Phase-3-Studien an Erwachsenen (bis zu 24 Wochen) betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) von > 8, > 5 oder > 3 × ULN bei den mit Symkevi behandelten Patienten 0,2 %, 1,0 % bzw. 3,4 % und bei den mit Placebo behandelten Patienten 0,4 %, 1,0 % bzw. 3,4 % und war damit zwischen den beiden Gruppen vergleichbar. Ein Patient (0,2 %) unter Therapie und zwei Patienten (0,4 %) unter Placebo brachen die Behandlung wegen erhöhter Transaminasenwerte dauerhaft ab. Bei keinem der mit Symkevi behandelten Patienten kam es zu einem Transaminasenanstieg auf > 3 × ULN zusammen mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins auf > 2 × ULN.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Symkevi in Kombination mit Ivacaftor wurde bei 124 Patienten im Alter zwischen 6 bis unter 12 Jahren untersucht. Die Dosis von Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg und die Dosis von Ivacaftor 150 mg wurden nicht in klinischen Studien an Kindern im Alter von 6 Jahren bis unter 12 Jahren mit einem Körpergewicht von 30 bis < 40 kg untersucht.

Das Sicherheitsprofil stimmt im Allgemeinen bei Kindern und Jugendlichen überein und deckt sich auch mit dem von erwachsenen Patienten.

Während der 24-wöchigen, offenen klinischen Studie der Phase 3 bei Patienten im Alter von 6 Jahren bis unter 12 Jahren (Studie 661-113 Teil B, n=70) lag die Häufigkeit von maximalen Transaminasenwerten (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 × ULN bei 1,4 % 4,3 bzw. 10,0 %. Bei keinem der mit Symkevi behandelten Patienten kam es zu einem Transaminasenanstieg >3 × ULN in Zusammenhang mit einer Erhöhung des Gesamtbilirubins >2 × ULN oder zum Absetzen der Symkevi-Behandlung aufgrund von Transaminasenanstiegen. Ein Patient unterbrach die Behandlung aufgrund von Transaminasenanstiegen und nahm die Symkevi-Behandlung anschließend erfolgreich wieder auf (siehe Abschnitt 4.4 zur Behandlung erhöhter Transaminasen).

Andere besondere Patientengruppen

Das Sicherheitsprofil von Symkevi in Kombination mit Ivacaftor, einschließlich respiratorische Ereignisse (z. B. Brustbeschwerden, Dyspnoe und anormale Atmung) war im Allgemeinen in allen Subgruppen von Patienten ähnlich; dies gilt auch für die Auswertung nach Alter, Geschlecht und dem Baseline-FEV1 in Prozent des Sollwerts (ppFEV1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es sind keine Risiken in Zusammenhang mit einer Überdosierung von Symkevi bekannt und bei einer Überdosierung steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung. Die Behandlung einer Überdosierung besteht aus allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, einschließlich Überwachung der Vitalparameter und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für den Respirationstrakt, ATC-Code: R07AX31

Wirkmechanismus

Tezacaftor ist ein selektiver CFTR-Korrektor, der an die erste membrandurchspannende Domäne (MSD-1, membrane spanning domain) des CFTR-Proteins bindet. Tezacaftor verbessert die zelluläre Verarbeitung und den Transport von normalem CFTR-Protein sowie diversen mutierten CFTR-Formen (einschließlich F508del-CFTR) und erhöht dadurch die Menge von CFTR-Protein an der Zelloberfläche, was zu einem verstärkten Chlorid-Transport in vitro führt.

Ivacaftor ist ein CFTR-Potentiator, der die CFTR-Kanal-Öffnungswahrscheinlichkeit (oder Gating-Aktivität) auf der Zelloberfläche erhöht und somit den Chloridionentransport verstärkt. Damit Ivacaftor seine Wirkung entfalten kann, muss auf der Zelloberfläche CFTR-Protein vorhanden sein. Ivacaftor kann die Funktion des von Tezacaftor an die Zelloberfläche beförderten CFTR-Proteins verbessern und somit zu einer weiteren Erhöhung des Chloridionentransports im Vergleich zu einem der beiden Wirkstoffe allein beitragen. Die Kombination wirkt gezielt auf das abnormale CFTR-Protein, indem sie die Menge von CFTR-Protein auf der Zelloberfläche erhöht, dessen Funktion verbessert und somit in humanen Bronchialepithelzellen (HBE) von CF-Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation sind, die Höhe der Flüssigkeitsschicht auf der Oberfläche der Luftwege vergrößert und die Zilienschlagfrequenz in vitro erhöht. Die genauen Mechanismen, durch die Tezacaftor die zelluläre Verarbeitung und den Transport von F508del-CFTR verbessert und Ivacaftor F508del -CFTR-erhöht, sind nicht bekannt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Wirkungen auf die Schweißchloridkonzentration

In Studie 661-106 (Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation sind) betrug der
Behandlungsunterschied zwischen Symkevi in Kombination mit Ivacaftor und Placebo gegenüber
Baseline bis Woche 24 in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung der
Schweißchloridkonzentration -10,1 mmol/l (95 % KI: -11,4; -8,8; nominal p<0,0001*).

In Studie 661-108 (Patienten, die heterozygot für die F508del-Mutation sind und eine zweite Mutation aufweisen, die mit einer CFTR-Restaktivität verbunden ist) betrug der Behandlungsunterschied zwischen Symkevi in Kombination mit Ivacaftor und Placebo gegenüber Baseline bis Woche 8 in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration -9,5 mmol/l (95 % KI: -11,7; -7,3; nominal p<0,0001*) und zwischen Ivacaftor und Placebo -4,5 mmol/l (95 % KI: -6,7; -2,3; nominal p<0,0001*).

In Studie 661-115 (Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren, die homozygot oder heterozygot für die F508del-Mutation und eine zweite Mutation mit CFTR-Restaktivität waren) betrug die mittlere absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration gegenüber dem Ausgangswert in Woche 8: -12,3 mmol/l (95 %-KI: -15,3, -9,3; nominal p <0,0001). In Subgruppenanalysen betrug die mittlere absolute Veränderung bei Patienten mit dem F/F-Genotyp -12,9 mmol/l (95 %-KI: -16,0, -9,9) und bei Patienten mit dem F/RF-Genotyp betrug die mittlere absolute Veränderung -10,9 mmol/l (95 %-KI: -20,8, -0,9).

*Nominaler p-Wert auf Basis des hierarchischen Testverfahrens.

In Studie 661-116 Teil A wurden Patienten (ab 6 Jahren) von Studie 661-113 Teil B und von Studie 661-115 übernommen. Die in Studie 661 113 Teil B und in Studie 661-115 beobachteten Veränderungen der Schweißchloridkonzentration über die 96-wöchige Behandlung mit Symkevi in Kombination mit Ivacaftor blieben erhalten. In Woche 96 betrug der LS-Mittelwert der absoluten Veränderung gegenüber dem Ausgangswert der Vorgängerstudie für die Schweißchloridkonzentration bei den Patienten in Studie 661-113 Teil B -16,2 mmol/l (95 %-KI: -21,9; -10,5) und für die Patienten in Studie 661-115 -13,8 mmol/l (95 %-KI: -17,7; -9,9).

EKG-Auswertung

Weder Tezacaftor noch Ivacaftor führen bei gesunden Probanden bei Anwendung von Dosen, die das 3-Fache der therapeutischen Dosis betragen, zu einer Verlängerung des QTcF-Intervalls.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit von Symkevi in Kombination mit Ivacaftor 150 mg Tabletten bei erwachsenen und jugendlichen CF-Patienten wurde in zwei doppelblinden, kontrollierten Phase-3-Studien (Studie 661-106 und Studie 661-108) und in einer offenen Verlängerungsstudie der Phase 3 (Studie 661-110) nachgewiesen.

Studie 661-106 war eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie. Insgesamt 504 Patienten ab 12 Jahren (mittleres Alter 26,3 Jahre), die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren, wurden auf die Behandlung randomisiert (im Verhältnis 1:1: 248 auf Symkevi in Kombination mit Ivacaftor, 256 auf Placebo). Die Patienten hatten beim Screening ein forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts (ppFEV1) zwischen 40 und 90 %. Der mittlere ppFEV1-Ausgangswert betrug 60,0 % (Bereich: 27,8 % bis 96,2 %).

Studie 661-108 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Studie mit 2 Behandlungsperioden mit einer Dauer von je 8 Wochen und 3 Behandlungsregimen. Insgesamt 244 Patienten ab 12 Jahren (mittleres Alter 34,8 Jahre), die heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren und eine zweite Mutation aufwiesen, die mit einer CFTR-Restaktivität assoziiert war, wurden auf verschiedene Behandlungssequenzen randomisiert und erhielten die entsprechenden Behandlungen, die Symkevi in Kombination mit Ivacaftor, Ivacaftor-Monotherapie und Placebo

Standardabweichung; KI: Konfidenzintervall; LS-Mittelwert: least squares mean; BMI:

Körpermassenindex; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised, überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose.

**“Mixed Model for Repeated Measures“ mit Behandlung, Besuch, Interaktion zwischen
Behandlung und Besuch, Geschlecht, Altersgruppe (<18 Jahre, ≥ 18 Jahre) beim Screening,
Wert bei Baseline und Interaktion zwischen Wert bei Baseline und Besuch als fixen Effekten.

*Zeigt statistische Signifikanz an, die im hierarchischen Testverfahren bestätigt wurde.

†Geschätzte Ereignisrate pro Jahr, berechnet anhand von 48 Wochen pro Jahr.

#p-Wert nicht statistisch signifikant.

±Nominaler p-Wert auf Basis des hierarchischen Testverfahrens.

Symkevi in Kombination mit Ivacaftor war mit einer niedrigeren jährlichen Ereignisrate von schweren Lungenexazerbationen mit Bedarf für einen Krankenhausaufenthalt oder eine intravenöse Antibiotika-Therapie (0,29) assoziiert als Placebo (0,54). Das Rate Ratio gegenüber Placebo betrug 0,53 (95 % KI: 0,34; 0,82; nominal p=0,0042). Lungenexazerbationen, die eine intravenöse Antibiotikatherapie erforderten, traten in der Behandlungsgruppe seltener auf als in der Placebo-Gruppe (RR: 0,53 [95 % KI: 0,34; 0,82]; nominal p=0,0042). Lungenexazerbationen, die einen Krankenhausaufenthalt erforderten, waren zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar (RR: 0,78 [95 % KI: 0,44; 1,36]; p=0,3801).

Der BMI nahm in beiden Behandlungsgruppen zu (Symkevi in Kombination mit Ivacaftor:

0,18 kg/m2, Placebo: 0,12 kg/m2). Der Behandlungsunterschied von 0,06 kg/m² für die mittlere
Veränderung des BMI von Baseline bis Woche 24 (95 % KI: -0,08; 0,19) war nicht statistisch
signifikant (p=0,4127).

Beim Score der respiratorischen Domäne des Fragebogens CFQ-R (ein Maß für die respiratorischen Symptome, die für CF-Patienten relevant sind, wie z. B. Husten, Sputumbildung und Schwierigkeiten beim Atmen) betrug der prozentuale Anteil von Patienten mit einem Anstieg von mindestens 4 Punkten gegenüber Baseline (minimaler klinisch bedeutsamer Unterschied) 51,1 % für Symkevi und 35,7 % für Placebo zu Woche 24.

Studie 661-108

Bei den 244 Patienten, die in Studie 661-108 aufgenommen wurden, waren die folgenden indizierten, mit einer CFTR-Restaktivität assoziierten Mutationen vertreten: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G und 3849+10kbC→T

In Studie 661-108 führte die Behandlung mit Symkevi in Kombination mit Ivacaftor zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 (siehe Tabelle 6). Der Behandlungsunterschied zwischen den mit Symkevi in Kombination mit Ivacaftor und den mit Placebo behandelten Patienten beim primären Endpunkt der mittleren absoluten Veränderung des ppFEV1 von Baseline (Studienbeginn) bis zum Durchschnitt von Woche 4 und Woche 8 betrug 6,8 Prozentpunkte (95 % KI: 5,7; 7,8; p<0,0001). Der Behandlungsunterschied zwischen den mit Ivacaftor-Monotherapie und mit Placebo behandelten Patienten betrug 4,7 Prozentpunkte (95 % KI: 3,7; 5,8; p<0,0001) bzw.

2,1 Prozentpunkte (95 % KI: 1,2; 2,9) zwischen den mit Symkevi in Kombination mit Ivacaftor und

und Woche 8
(Prozentpunkte)
**
Score der
respiratorischen
Domäne des
CFQ-R

(Prozentpunkte)
**
ppFEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; SD:

Standardabweichung; LS-Mittelwert: least squares mean; KI: Konfidenzintervall; N. a.: nicht
anwendbar; IVA: Ivacaftor; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised, überarbeiteter
Fragebogen zu zystischer Fibrose.

** Lineares Mixed Effects Model mit Behandlung, Zeitraum und Baseline-ppFEV1 bei
Studienbeginn als fixe Effekte und Studienteilnehmer als zufälliger Effekt.

*Zeigt statistische Signifikanz an, die im hierarchischen Testverfahren bestätigt wurde.

Subgruppenanalyse von Patienten mit stark eingeschränkter Lungenfunktion (ppFEV1 < 40)

Studie 661-106 und Studie 661-108 schlossen insgesamt 39 Patienten ein, die mit Symkevi in Kombination mit Ivacaftor behandelt wurden und ein ppFEV1 < 40 aufwiesen. In Studie 661-106 hatten 23 mit Symkevi behandelte Patienten und 24 mit Placebo behandelte Patienten ein ppFEV1 < 40 bei Baseline. Der mittlere Behandlungsunterschied zwischen den mit Symkevi und den mit Placebo behandelten Patienten in Bezug auf die absolute Veränderung des ppFEV1 bis einschließlich Woche 24 betrug in dieser Subgruppe 3,5 Prozentpunkte (95 % KI: 1,0; 6,1). In Studie 661-108 hatten 16 mit Symkevi behandelte Patienten bei Baseline ein ppFEV1 < 40 sowie 13 mit Ivacaftor behandelte Patienten und 15 mit Placebo behandelte Patienten. Der mittlere Behandlungsunterschied zwischen den mit Symkevi und den mit Placebo behandelten Patienten in Bezug auf die absolute Veränderung des ppFEV1 bis zum Durchschnitt von Woche 4 und Woche 8 betrug 4,4 Prozentpunkte (95 % KI: 1,1; 7,8). Der mittlere Behandlungsunterschied zwischen den mit Ivacaftor und den mit Placebo behandelten Patienten betrug 4,4 Prozentpunkte (95 % KI: 0,9; 7,9).

Studie 661-110

Studie 661-110 war eine unverblindete, multizentrische Rollover-Studie der Phase 3 zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Symkevi in Kombination mit Ivacaftor an Patienten ab 12 Jahren mit zystischer Fibrose, die homozygot oder heterozygot für die F508del-CFTR-Mutation sind. Studie 661-110 bestand aus 3 Teilen, Teil A mit einem Behandlungszeitraum von etwa 96 Wochen, Teil B mit einem Behandlungszeitraum von etwa 96 Wochen und Teil C mit einem Behandlungszeitraum von etwa 192 Wochen. Die Patienten wurden von 8 verschiedenen Hauptstudien mit unterschiedlichen Hintergrundtherapien und unterschiedlich langen Behandlungszeiträumen in die Studie übernommen. Die Wirksamkeit war eine sekundäre Zielsetzung der Studie 661-110 und bei den Wirksamkeitsendpunkten wurde keine Adjustierung für multiples Testen vorgenommen.

In Teil A zeigten Patienten, die in Studie 661-106 und in Studie 661-108 Placebo erhalten hatten, Verbesserungen des ppFEV1, wenn sie in Studie 661-110 mit Symkevi in Kombination mit Ivacaftor behandelt wurden [Studie 661-106: Veränderung innerhalb der Gruppe = 2,1 (95 % KI: 0,8; 3,3) Prozentpunkte; Studie 661-108: Veränderung innerhalb der Gruppe = 4,1 (95% KI: 2,2; 6,0) Prozentpunkte]. Patienten, die Symkevi in Kombination mit Ivacaftor in den Hauptstudien erhielten und die Behandlung fortsetzten, zeigten eine leichte Abschwächung des ppFEV1 in der Verlängerungsstudie. Allerdings blieb die Veränderung der Behandlungswirkung über insgesamt 120 Wochen (Studie 661-106) bzw. über 104 Wochen (Studie 661-108) weiterhin positiv, d. h. es zeigte sich eine Besserung gegenüber dem Ausgangswert. Ähnliche Trends wurden für den Score der respiratorischen Domäne des CFQ-R, die pulmonale Exazerbationsrate und den BMI beobachtet.

In Teil B sind die beobachteten Ergebnisse im Allgemeinen ähnlich. In Teil C wurden nur
Sicherheitsbewertungen durchgeführt.

Kinder und Jugendliche

Jugendliche ab 12 Jahren

Jugendliche wurden zusammen mit Erwachsenen in die klinischen Studien eingeschlossen.

Jugendliche CF-Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren
(Studie 661-106)

In Studie 661-106 betrug die mittlere absolute Veränderung (SE) des ppFEV1 gegenüber Baseline 3,5 (0,6) Prozentpunkte in der Behandlungsgruppe mit Symkevi in Kombination mit Ivacaftor und -0,4 (0,6) Prozentpunkte in der Placebo-Gruppe. Patienten, die in Studie 661-106 Symkevi in Kombination mit Ivacaftor erhielten und diese Behandlung fortsetzten, zeigten über 96 Wochen in Studie 661-110 hinweg anhaltende Besserungen des ppFEV1 [Veränderung innerhalb der Gruppe = 1,5 (1,6) Prozentpunkte]. Patienten, die zuvor das Placebo erhalten hatten und in Studie 661-110 Symkevi in Kombination mit Ivacaftor erhielten, zeigten eine Zunahme von 0,9 (1,7) Prozentpunkten.

In Studie 661-106 betrug die mittlere absolute Veränderung (SE) des z-Werts des BMI gegenüber Baseline -0,01 (0,05) kg/m2 in der Behandlungsgruppe mit Symkevi in Kombination mit Ivacaftor und 0,00 (0,05) kg/m2 in der Placebo-Gruppe. In Studie 661-110 blieb die Veränderung des z-Werts des BMI in der Behandlungsgruppe mit Symkevi in Kombination mit Ivacaftor erhalten und die zuvor mit Placebo behandelten Patienten zeigten einen Anstieg von 0,12 (0,07) kg/m2.

Jugendliche CF-Patienten, die heterozygot für die F508del-Mutation und eine zweite Mutation waren, die mit einer CFTR-Restaktivität einhergeht (Studie 661-108)

In Studie 661-108 betrug die mittlere absolute Veränderung (SE) des ppFEV1 gegenüber Baseline 11,7 (1,2) Prozentpunkte in der Behandlungsgruppe mit Symkevi in Kombination mit Ivacaftor, 7,6 (1,2) Prozentpunkte in der Ivacaftor-Gruppe und -0,4 (1,2) Prozentpunkte in der Placebo-Gruppe.

Patienten, die Symkevi in Kombination mit Ivacaftor in Studie 661-108 erhielten und diese Behandlung fortsetzten, zeigten über 96 Wochen hinweg in Studie 661-110 anhaltende Besserungen des ppFEV1 [Veränderung innerhalb der Gruppe = 16,9 (4,0) Prozentpunkte]. Patienten, die zuvor mit Ivacaftor oder Placebo behandelt wurden und in Studie 661-110 Symkevi in Kombination mit Ivacaftor erhielten, zeigten eine Zunahme von 4,1 (4,5) Prozentpunkten bzw. 6,0 (3,5) Prozentpunkten.

In Studie 661-108 betrug die mittlere absolute Veränderung (SE) des z-Werts des BMI gegenüber Baseline 0,24 (0,07) kg/m2 in der Behandlungsgruppe mit Symkevi in Kombination mit Ivacaftor, 0,20 (0,07) kg/m2 in der Behandlungsgruppe mit Ivacaftor und 0,04 (0,07) kg/m2 in der Placebo-Gruppe. In Studie 661-110 blieb die Veränderung des z-Werts des BMI in der Behandlungsgruppe mit Symkevi in Kombination mit Ivacaftor erhalten 0,29 (0,22) kg/m2, in der Ivacaftor-Gruppe 0,23 (0,27) kg/m2 und in der Placebo-Gruppe 0,23 (0,19) kg/m2).

Kinder im Alter von 6 bis <12 Jahren

Studie 661-115

Studie 661-115 war eine 8-wöchige, doppelblinde Phase-3-Studie an 67 Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (mittleres Alter 8,6 Jahre), die im Verhältnis 4:1 entweder auf Symkevi oder eine Verblindungsgruppe randomisiert wurden. Die Symkevi-Gruppe umfasste Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation (F/F) (n=42) waren oder heterozygot für die F508del-Mutation und eine zweite Mutation, die mit einer CFTR-Restaktivität verbunden war (F/RF) (n=12). Die Verblindungsgruppen waren Placebo beim homozygoten F/F-Genotyp (n=10) oder Ivacaftor beim heterozygoten F/RF-Genotyp (n=3). 54 Patienten erhielten entweder Tezacaftor 50 mg/ Ivacaftor 75 mg und Ivacaftor 75 mg (Patienten mit einem Körpergewicht < 40 kg zu Studienbeginn) oder Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg und Ivacaftor 150 mg (Patienten mit einem Körpergewicht ≥ 40 kg zu Studienbeginn), im Abstand von 12 Stunden. Die mit Tezacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten hatten beim Screening ein ppFEV1 ≥ 70 % [mittlerer ppFEV1-Ausgangswert 86,5 % (Bereich: 57,9; 124,1 %)], einen LCI2.5-Ausgangswert von 9,56 (Bereich: 6,95; 15,52) und ein Körpergewicht ≥ 15 kg. Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion waren von der Studie ausgeschlossen. Eine eingeschränkte Leberfunktion war definiert als das Vorliegen von mindestens zwei der folgenden Werte: AST, ALT, GGT, ALP ≥ 3 × ULN;

Gesamtbilirubin ≥ 2 × ULN oder ALT oder AST ≥ 5 × ULN. Eine eingeschränkte Nierenfunktion war definiert als GFR ≤ 45 ml/min/1,73 m2, berechnet anhand der Counahan-Barratt-Formel.

In Studie 661-115 führte die Behandlung mit Symkevi in Kombination mit Ivacaftor zu einer statistisch signifikanten Abnahme des LCI2.5 –Ausgangswerts innerhalb der Gruppe bis einschließlich Woche 8. Die Abnahme des LCI2.5 –Werts wurde in Woche 2 beobachtet und hielt bis einschließlich Woche 8 an. Siehe Tabelle 7 für eine Zusammenfassung der primären und sekundären Endpunkte. Wachstumsparameter, die exploratorische Endpunkte waren, blieben über 8 Wochen Behandlung mit Symkevi stabil.

Tabelle 7: Wirkung von Symkevi auf Wirksamkeitsparameter (Studie 661-115) Parameter Mittlerer (SD) Absolute Veränderung bis Ausgangswert einschließlich Woche 8* N=54 Mittelwert (95 %-KI) N=54 Primärer Endpunkt

LCI2.5 9,56 (2,06) -0,51 (-0,74; -0,29) p<0,0001

Sekundäre und andere wichtige Endpunkte

CFQ-R-Scores der respiratorischen Domäne 84,6 (11,4) 2,3 (-0,1; 4,6) (Punkte) ppFEV1 86,5 (12,9) 2,8 (1,0; 4,6) SD: Standardabweichung; KI: Konfidenzintervall; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised; FEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde

• Veränderung innerhalb der Gruppe In Subgruppenanalysen bei Patienten mit dem F/F- und F/RF-Genotyp betrug die mittlere absolute Veränderung des LCI2.5-Werts innerhalb der Gruppe -0,39 (95 %-KI: -0,67; -0,10) bzw. -0,92 (95 %-KI: -1,65; -0,20). Die mittlere Veränderung der Scores für die respiratorische Domäne des Fragebogens CFQ-R innerhalb der Gruppe betrug bei den Patienten mit dem F/F-Genotyp 1,4 Punkte (95 %-KI: -1,9; 4,7) und bei den Patienten mit dem F/RF-Genotyp 5,6 Punkte (95 %-KI: -2,8; 13,9).

Die Dosis von Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg und Ivacaftor 150 mg wurde in klinischen Studien bei Kindern im Alter von 6 bis unter 12 Jahren mit einem Körpergewicht von 30 bis < 40 kg nicht untersucht.

Studie 661-116 Teil A

Studie 661-116 Teil A war eine 96-wöchige offene, multizentrische Rollover-Studie der Phase 3 zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Symkevi in Kombination mit Ivacaftor bei Patienten ab 6 Jahren. Die Patienten in Studie 661-116 Teil A wurden von den Studien 661-113 Teil B (n=64) und 661-115 (n=66) übernommen. Studie 661-113 war eine offene Studie der Phase 3 zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Symkevi in Kombination mit Ivacaftor bei Patienten im Alter von 6 Jahren bis unter 12 Jahren. Die geschätzten LS-Mittelwerte der von Studie 661-115 übernommenen Patienten basierten auf den Werten von Patienten, die in der Vorgängerstudie in den Behandlungsarm mit Tezacaftor/Ivacaftor randomisiert wurden (n=53). Die Wirksamkeit war eine sekundäre Zielsetzung für Teil A der Studie.

Die in den Vorgängerstudien beobachteten Veränderungen blieben über den 96-wöchigen
Behandlungszeitraum mit Symkevi in Kombination mit Ivacaftor erhalten:

In Woche 96 betrug der LS-Mittelwert für die absolute Veränderung des Hauptstudien-Ausgangswerts für LCI2,5 bei den Patienten in Studie 661-115 -0,95 (95 %-KI: -1,38; -0,52).

Der LS-Mittelwert der absoluten Veränderung gegenüber dem Ausgangwert der Vorgängerstudie für CFQ-R respiratorische Domäne betrug bei den Patienten aus Studie 661-113 Teil B 6,0 Punkte (95 %-KI: 1,1; 10,8) und bei den Patienten aus Studie 661-115 6,4 Punkte (95 %-KI: 3,5; 9,3).

Der LS-Mittelwert der absoluten Veränderung des BMI z-Scores gegenüber dem Ausgangswert der Vorgängerstudie bei den Patienten aus Studie 661-113 Teil B betrug -0,07 (SD: 0,61) und bei den Patienten aus Studie 661-115 0,05 (SD: 0,52).

Kinder unter 6 Jahren

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Symkevi in Kombination mit Ivacaftor eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei zystischer Fibrose gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Tezacaftor und Ivacaftor ist bei gesunden erwachsenen Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Nach einmal täglicher Anwendung von Tezacaftor und zweimal täglicher Anwendung von Ivacaftor bei Patienten mit CF erreichen die Plasmakonzentrationen von Tezacaftor innerhalb von 8 Tagen und die von Ivacaftor innerhalb von 3 bis 5 Tagen nach Behandlungsbeginn einen Steady-State. Im Steady-State liegt der Kumulationsquotient von Tezacaftor bei etwa 2,3 und der von Ivacaftor bei 3,0. Die Tezacaftor-Exposition (nach Anwendung als Monotherapie oder in Kombination mit Ivacaftor) steigt mit zunehmenden Dosen von 10 mg bis 300 mg einmal täglich in etwa dosisproportionaler Weise an. Die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter für Tezacaftor und Ivacaftor im Steady-State sind in Tabelle 8 gezeigt.

Tabelle 8: Mittlere (SD) pharmakokinetische Parameter von Tezacaftor und Ivacaftor im Steady-State bei Patienten mit CF

alle 12 Stunden
*AUC0-24h für Tezacaftor und AUC0-12h für Ivacaftor

Resorption

Nach Gabe einer Einzeldosis an gesunde Probanden nach Nahrungsaufnahme erreichte die Resorption von Tezacaftor nach einem medianen Zeitraum von etwa 4 Stunden (Bereich 2 bis 6 Stunden) ihre Höchstkonzentration (tmax). Die mediane tmax von Ivacaftor nach Nahrungsaufnahme beträgt etwa 6 Stunden (Bereich 3 bis 10 Stunden). Die AUC von Tezacaftor veränderte sich nach dem Verzehr einer fetthaltigen Mahlzeit im Vergleich zum Nüchternzustand nicht. Die AUC von Ivacaftor bei Anwendung in Kombination mit Tezacaftor erhöhte sich um ungefähr das 3-Fache, wenn Ivacaftor zu einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen wurde. Deshalb hat die Einnahme von Symkevi und Ivacaftor zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit zu erfolgen.

Verteilung

Tezacaftor wird zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden, in erster Linie an Albumin. Ivacaftor wird zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden, in erster Linie an alpha 1-saures Glycoprotein und Albumin. Nach oraler Gabe von 100 mg Tezacaftor einmal täglich in Kombination mit 150 mg Ivacaftor alle 12 Stunden an CF-Patienten nach Nahrungsaufnahme betrug der Mittelwert (±SD) für das scheinbare Verteilungsvolumen von Tezacaftor 271 (157) l und von Ivacaftor 206 (82,9) l. Weder Tezacaftor noch Ivacaftor gehen bevorzugt in menschliche Erythrozyten über.

Biotransformation

Tezacaftor wird beim Menschen umfangreich metabolisiert. In vitro erhobenen Daten zufolge wird Tezacaftor primär durch CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert. Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 100 mg 14C-Tezacaftor an gesunde männliche Probanden traten M1-TEZ, M2-TEZ und M5-TEZ als die drei im menschlichen Blut vorkommenden Hauptmetaboliten von Tezacaftor auf und trugen zu 15 %, 31 % bzw. 33 % der Gesamtradioaktivität bei. Unter Steady-State-Bedingungen ist die Exposition gegenüber jedem dieser Metaboliten, M1-TEZ, M2-TEZ und M5-TEZ, um etwa das 1,5-Fache höher als gegenüber Tezacaftor. M1-TEZ hat eine ähnliche Wirkstärke wie Tezacaftor und gilt als pharmakologisch aktiv. M2-TEZ ist wesentlich weniger pharmakologisch aktiv als Tezacaftor oder M1-TEZ, und M5-TEZ gilt nicht als pharmakologisch aktiv. Ein weiterer im Blut auftretender Metabolit von untergeordneter Bedeutung, M3-TEZ, wird durch direkte Glucuronidation von Tezacaftor gebildet.

Ivacaftor wird beim Menschen ebenfalls umfangreich metabolisiert. In vitro und in vivo erhobenen Daten zufolge wird Ivacaftor primär durch CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert. M1-IVA und M6-IVA sind beim Menschen die beiden Hauptmetaboliten von Ivacaftor. M1-IVA besitzt ungefähr ein Sechstel der Wirkstärke von Ivacaftor und gilt als pharmakologisch aktiv. M6-IVA gilt nicht als pharmakologisch aktiv.

Die Wirkung des heterozygoten CYP3A4*22-Genotyps auf die Bioverfügbarkeit von Tezacaftor und Ivacaftor entspricht der Wirkung der gleichzeitigen Anwendung eines schwachen CYP3A4-Inhibitors, welche klinisch nicht relevant ist. Eine Dosisanpassung von Tezacaftor und Ivacaftor wird nicht für erforderlich gehalten. Für Patienten mit dem homozygoten CYP3A4*22-Genotyp liegen keine Daten vor.

Elimination

Nach oraler Gabe von 100 mg Tezacaftor einmal täglich in Kombination mit Ivacaftor 150 mg alle 12 Stunden an CF-Patienten nach Nahrungsaufnahme betrug der Mittelwert (±SD) der scheinbaren Clearance-Werte von Tezacaftor 1,31 (0,41) l/h und der von Ivacaftor 15,7 (6,38) l/h. Nach Gabe von Tezacaftor in Kombination mit Ivacaftor im Steady-State an CF-Patienten betrug die mittlere (SD) terminale Halbwertszeit von Tezacaftor ungefähr 156 (52,7) Stunden und die von Ivacaftor ungefähr 9,3 (1,7) Stunden. Die Mittelwerte (SD) der Eliminationshalbwertszeiten von M1-TEZ, M2-TEZ und M5-TEZ waren ähnlich wie die der Muttersubstanz. Die Mittelwerte (SD) der Eliminationshalbwertszeiten von M1-IVA und M6-IVA betrugen 11,3 (2,12) h bzw. 14,4 (6,14) h.

Nach oraler Gabe von 14C-Tezacaftor wurde der größte Teil der Dosis (72 %) in den Fäzes (unverändert oder als M2-TEZ-Metabolit) ausgeschieden und ca. 14 % wurden im Urin wiedergefunden (überwiegend als M2-TEZ-Metabolit); daraus ergab sich eine mittlere Gesamtwiederfindung von 86 % bis zu 21 Tage nach Gabe der Dosis. Weniger als 1 % der verabreichten Dosis wurde als unverändertes Tezacaftor im Urin ausgeschieden; dies zeigt, dass die renale Ausscheidung nicht der Haupteliminationsweg von Tezacaftor beim Menschen ist.

Nach oraler Gabe von Ivacaftor allein wurde der größte Teil von Ivacaftor (87,8 %) nach
Metabolisierung mit den Fäzes eliminiert. Ivacaftor wurde in vernachlässigbarem Umfang als
unveränderte Muttersubstanz mit dem Urin ausgeschieden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Nach wiederholter Gabe von Tezacaftor und Ivacaftor über 10 Tage zeigten Patienten mit mäßig
eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7 bis 9) eine Zunahme der AUC von
Tezacaftor um ca. 36 % und eine Zunahme der Cmax um 10 % sowie eine Zunahme der AUC von
Ivacaftor um 50 % im Vergleich zu gesunden Probanden mit merkmalsgleichen demographischen
Daten. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse wird für Patienten mit mäßig eingeschränkter
Leberfunktion ein modifiziertes Symkevi-Behandlungsschema empfohlen (siehe Tabelle 3 in
Abschnitt 4.2).

Die Auswirkungen einer stark eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C, Score 10 bis 15) auf die Pharmakokinetik von Tezacaftor und Ivacaftor wurden nicht untersucht. Die Höhe der Expositionszunahme bei diesen Patienten ist nicht bekannt, aber es wird mit einer höheren Zunahme gerechnet als bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion. Die Anwendung von Symkevi bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird deshalb nur dann empfohlen, wenn der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt (siehe Tabelle 3 in Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion wird keine Dosisanpassung für notwendig
erachtet.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Tezacaftor allein oder in Kombination mit Ivacaftor wurde bei Patienten mit mäßig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) oder bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht untersucht. In einer humanpharmakokinetischen Studie mit Tezacaftor allein wurde eine minimale Elimination von Tezacaftor und seinen Metaboliten mit dem Urin festgestellt (lediglich 13,7 % der Gesamtradioaktivität wurden im Urin wiedergefunden, davon 0,79 % als unveränderte Muttersubstanz).

In einer humanpharmakokinetischen Studie mit Ivacaftor allein wurde eine minimale Elimination von Ivacaftor und seinen Metaboliten mit dem Urin festgestellt (lediglich 6,6 % der Gesamtradioaktivität wurden im Urin wiedergefunden).

In einer populationspharmakokinetischen Analyse zeigten Daten von 665 Patienten, die in klinischen Studien der Phase 2/3 mit Tezacaftor oder Tezacaftor in Kombination mit Ivacaftor behandelt wurden, dass eine leicht eingeschränkte Nierenfunktion [N=147; geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) 60 bis ≤ 89 ml/min/1,73 m2, geschätzt anhand MDRD-Methode (Modification of Diet in Renal Disease Study)] und eine mittelstark eingeschränkte Nierenfunktion (N=7; eGFR 30 bis < 60 ml/min/1,73 m2) keinen bedeutsamen Einfluss auf die Clearance von Tezacaftor hatten. Daher werden für Patienten mit leicht und mäßig eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassungen empfohlen. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz sollte Symkevi in Kombination mit Ivacaftor mit Vorsicht angewendet werden.

Geschlecht

Die pharmakokinetischen Parameter von Tezacaftor und Ivacaftor sind bei männlichen und weiblichen Patienten vergleichbar.

Ethnie

Die sehr begrenzten pharmakokinetischen Daten lassen auf eine vergleichbare Bioverfügbarkeit von Tezacaftor bei weißhäutigen (n=652) und nicht weißhäutigen (n=8) Patienten schließen. Laut einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte die ethnische Abstammung keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ivacaftor bei weißhäutigen (n=379) und nicht weißhäutigen (n=29) Patienten.

Ältere Patienten

In die klinischen Studien mit Symkevi in Kombination mit Ivacaftor wurden keine Patienten über 75 Jahre eingeschlossen. Die pharmakokinetischen Parameter von Tezacaftor in Kombination mit Ivacaftor bei älteren Patienten (im Alter von 65 bis 72 Jahren) sind mit denen jüngerer Erwachsener vergleichbar.

Kinder und Jugendliche

Die pharmakokinetischen Parameter von Tezacaftor und Ivacaftor sind in Tabelle 9 dargestellt. Die Pharmakokinetik von Tezacaftor/Ivacaftor bei Kindern unter 6 Jahren wurde bisher noch nicht untersucht.

Tabelle 9: Mittlere (SD) Exposition gegenüber Tezacaftor und Ivacaftor nach Altersgruppe

*Die Expositionen im Gewichtsbereich ≥ 30 kg bis < 40 kg sind Vorhersagen, die aus dem
populationspharmakokinetischen Modell abgeleitet wurden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Tezacaftor

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Bei trächtigen Ratten wurde eine Plazentagängigkeit von Tezacaftor beobachtet.

Toxizitätsstudien an juvenilen Ratten, die zwischen dem 7. und 35. postnatalen Tag (PND 7-35) exponiert wurden, zeigten selbst bei niedrigen Dosen eine Mortalität und Moribundität. Die Ergebnisse waren dosisabhängig und im Allgemeinen schwerwiegender, wenn die Anwendung von Tezacaftor zu einem frühen Zeitpunkt in der postnatalen Phase begonnen wurde. Bei der höchsten Dosis, die etwa dem Zweifachen der vorgesehenen Exposition beim Menschen entspricht, wurde bei Ratten von PND 21 bis 49 keine Toxizität festgestellt. Tezacaftor und sein Metabolit, M1-TEZ, sind Substrate für P-gp. Geringere P-gp-Aktivitäten im Gehirn von jüngeren Ratten führten zu höheren Konzentrationen von Tezacaftor und M1-TEZ im Gehirn. Diese Ergebnisse sind für die indizierte pädiatrische Population im Alter von 6 bis 11 Jahren, bei der die P-gp-Aktivität der bei Erwachsenen beobachteten entspricht, nicht relevant.

Ivacaftor

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Ivacaftor war mit leichten Abnahmen der Samenblasengewichte, einer Abnahme des Gesamtfertilitätsindex und der Anzahl der Trächtigkeiten bei weiblichen Tieren, die mit behandelten Männchen gepaart wurden, sowie mit deutlichen Abnahmen der Anzahl der Corpora lutea und der Implantationsstellen mit anschließendem Rückgang der durchschnittlichen Wurfgröße und der durchschnittlichen Zahl der lebensfähigen Embryonen pro Wurf bei behandelten Weibchen verbunden. Der NOAEL (no observed adverse effect level) für die Fertilitätsergebnisse liegt bei einer Expositionshöhe von etwa dem 5-Fachen der systemischen Exposition von Ivacaftor und seinen Metaboliten bei Erwachsenen nach Anwendung von Tezacaftor/Ivacaftor in der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen (MRHD, maximum recommended human dose).

In der prä- und postnatalen Studie reduzierte Ivacaftor die Überlebens- und Laktationsindizes und führte zu einer Abnahme der Körpergewichte der Nachkommen. Der NOAEL für Lebensfähigkeit und Wachstum der Jungtiere liegt bei einer Expositionshöhe von etwa dem 4-Fachen der systemischen Exposition von Ivacaftor und seinen Metaboliten nach Anwendung von Tezacaftor/Ivacaftor bei Erwachsenen in der MRHD. Bei trächtigen Ratten und Kaninchen wurde eine Plazentagängigkeit von Ivacaftor beobachtet.

Bei juvenilen Ratten, die vom 7. bis zum 35. Tag nach der Geburt Expositionen von Ivacaftor ausgesetzt waren, die dem 0,25-Fachen der MRHD, basierend auf der systemischen Exposition von Ivacaftor und seinen Metaboliten bei Anwendung von Tezacaftor/Ivacaftor entsprachen, wurden Kataraktbefunde festgestellt. Dieser Befund wurde bei Feten von Ratten, die vom 7. bis zum 17. Tag der Trächtigkeit mit Ivacaftor behandelt wurden, bei Jungtieren von Ratten, die durch Milchaufnahme bis zum 20. Tag nach der Geburt einer Ivacaftor Exposition unterlagen, bei 7 Wochen alten Ratten und auch bei 3,5 bis 5 Monate alten Hundewelpen, die mit Ivacaftor behandelt wurden, nicht beobachtet. Die mögliche Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.

Tezacaftor/Ivacaftor

Kombinationsstudien zur Toxizität nach wiederholter Gabe an Ratten und Hunden, die eine gleichzeitige Anwendung von Tezacaftor und Ivacaftor beinhalteten, um das Potenzial für eine additive und/oder synergistische Toxizität zu untersuchen, ergaben keine unerwarteten Toxizitäten oder Interaktionen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Hypromelloseacetatsuccinat
Natriumdodecylsulfat (E487)
Hypromellose 2910 (E464)
Mikrokristalline Cellulose (E460(i))
Croscarmellose-Natrium (E468)
Magnesiumstearat (Ph.Eur) [pflanzlich] (E470b)

Filmüberzug (Symkevi 50 mg/75 mg Filmtabletten)

Hypromellose 2910 (E464)
Hydroxypropylcellulose (Ph.Eur) (E463)
Titandioxid (E171)
Talkum (E553b)

Filmüberzug (Symkevi 100 mg/150 mg Filmtabletten)

Hypromellose 2910 (E464)
Hydroxypropylcellulose (Ph.Eur) (E463)
Titandioxid (E171)
Talkum (E553b)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Symkevi 100 mg/150 mg Filmtabletten

4 Jahre

Symkevi 50 mg/75 mg Filmtabletten

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung, bestehend aus PCTFE (Poly(chlortrifluorethylen)/PVC (Polyvinylchlorid) mit
papierbeschichteter Aluminiumfolienabdeckung.

Packungsgröße: 28 Tabletten (4 Blisterkarten zu jeweils 7 Tabletten).

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent,
Dublin 9, D09 T665,
Irland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/18/1306/001
EU/1/18/1306/002

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 31. Oktober 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 23. August 2023

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

ANHANG II

A. HERSTELLER, DER (DIE) FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST (SIND)

Name und Anschrift des (der) Hersteller(s), der (die) für die Chargenfreigabe verantwortlich ist (sind)

Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Finnabair Industrial Estate
Dundalk
Co. Louth
A91 P9KD
Irland

Almac Pharma Services Limited
Seagoe Industrial Estate
Craigavon
Nordirland
BT63 5UA
Vereinigtes Königreich

In der Druckversion der Packungsbeilage des Arzneimittels müssen Name und Anschrift des
Herstellers, der für die Freigabe der betreffenden Charge verantwortlich ist, angegeben werden.

Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2).

C. SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN

• Regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte [Periodic Safety Update Reports

(PSURs)]

Die Anforderungen an die Einreichung von PSURs für dieses Arzneimittel sind in der nach Artikel 107 c Absatz 7 der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen und im europäischen Internetportal für Arzneimittel veröffentlichten Liste der in der Union festgelegten Stichtage (EURD-Liste) - und allen künftigen Aktualisierungen – festgelegt.

D. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS

• Risikomanagement-Plan (RMP)

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen (MAH) führt die notwendigen, im vereinbarten RMP beschriebenen und in Modul 1.8.2 der Zulassung dargelegten Pharmakovigilanzaktivitäten und Maßnahmen sowie alle künftigen vereinbarten Aktualisierungen des RMP durch.

Ein aktualisierter RMP ist einzureichen:

• nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur;
• jedes Mal wenn das Risikomanagement-System geändert wird, insbesondere infolge neuer eingegangener Informationen, die zu einer wesentlichen Änderung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses führen können oder infolge des Erreichens eines wichtigen Meilensteins (in Bezug auf Pharmakovigilanz oder Risikominimierung).

ANHANG III

ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE A. ETIKETTIERUNG ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Symkevi 100 mg/150 mg Filmtabletten
Tezacaftor/Ivacaftor

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Tablette enthält 100 mg Tezacaftor und 150 mg Ivacaftor.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Filmtablette

28 Filmtabletten

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen

Die Tabletten sind mit einer fetthaltigen Mahlzeit einzunehmen.

Hier öffnen
Zum Schließen Lasche unten einführen.

Die Einnahme von Symkevi kann an jedem beliebigen Wochentag begonnen werden.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent,
Dublin 9, D09 T665,
Irland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/18/1306/001

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Symkevi 100 mg/150 mg Tabletten

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

ANGABEN AUF DEM BEHÄLTNIS

BLISTERKARTE

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Symkevi 100 mg/150 mg Filmtabletten
Tezacaftor/Ivacaftor

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Tablette enthält 100 mg Tezacaftor und 150 mg Ivacaftor.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

7 Tabletten

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen.

Die Tabletten sind mit einer fetthaltigen Mahlzeit einzunehmen.

Mo Di Mi Do Fr Sa So

Die Einnahme von Symkevi kann an jedem beliebigen Wochentag begonnen werden.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent,
Dublin 9, D09 T665,
Irland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/18/1306/001

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN

BLISTERPACKUNGEN

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Symkevi 100 mg/150 mg Tabletten
Tezacaftor/Ivacaftor

2. NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Vertex

3. VERFALLDATUM

EXP

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Lot

5. WEITERE ANGABEN

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Symkevi 50 mg/75 mg Filmtabletten
Tezacaftor/Ivacaftor

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Tablette enthält 50 mg Tezacaftor und 75 mg Ivacaftor.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Filmtablette

28 Filmtabletten

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen

Die Tabletten sind mit einer fetthaltigen Mahlzeit einzunehmen.

Hier öffnen
Zum Schließen Lasche unten einführen.

Die Einnahme von Symkevi kann an jedem beliebigen Wochentag begonnen werden.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent,
Dublin 9, D09 T665,
Irland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/18/1306/002

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Symkevi 50 mg/75 mg Tabletten

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

ANGABEN AUF DEM BEHÄLTNIS

BLISTERKARTE

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Symkevi 50 mg/75 mg Filmtabletten
Tezacaftor/Ivacaftor

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Tablette enthält 50 mg Tezacaftor und 75 mg Ivacaftor.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

7 Tabletten

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen.

Die Tabletten sind mit einer fetthaltigen Mahlzeit einzunehmen.

Mo Di Mi Do Fr Sa So

Die Einnahme von Symkevi kann an jedem beliebigen Wochentag begonnen werden.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent,
Dublin 9, D09 T665,
Irland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/18/1306/002

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN

BLISTERPACKUNGEN

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Symkevi 50 mg/75 mg Tabletten
Tezacaftor/Ivacaftor

2. NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Vertex

3. VERFALLDATUM

EXP

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Lot

5. WEITERE ANGABEN

B. PACKUNGSBEILAGE Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Symkevi 50 mg/75 mg Filmtabletten Symkevi 100 mg/150 mg Filmtabletten

Tezacaftor/Ivacaftor

• Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
• Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
• Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.
• Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Symkevi und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Symkevi beachten?
3. Wie ist Symkevi einzunehmen?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist Symkevi aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Symkevi und wofür wird es angewendet?

Symkevi enthält zwei Wirkstoffe, Tezacaftor und Ivacaftor. Das Arzneimittel verbessert bei manchen Patienten mit zystischer Fibrose (CF) die Funktion der Lungenzellen. CF ist eine erbliche Erkrankung, die zu einer Verstopfung der Lunge und des Verdauungstrakts durch zähen, klebrigen Schleim führen kann.

Symkevi wirkt auf ein Eiweiß (Protein), das als CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) bezeichnet wird und bei Menschen mit CF (die eine Mutation im CFTR-Gen aufweisen) geschädigt ist. Ivacaftor verbessert die Funktion dieses Proteins, während Tezacaftor die Menge des Proteins an der Zelloberfläche erhöht. Symkevi wird normalerweise zusammen mit Ivacaftor, einem anderen Arzneimittel, eingenommen.

Symkevi wird zusammen mit Ivacaftor für die Langzeitbehandlung von CF-Patienten ab 6 Jahren
angewendet, die bestimmte genetische Mutationen aufweisen, welche dazu führen, dass eine zu
geringe Menge des CFTR-Proteins vorhanden und/oder seine Funktion eingeschränkt ist.

Die Einnahme von Symkevi zusammen mit Ivacaftor erleichtert Ihre Atmung, indem es Ihre
Lungenfunktion verbessert. Sie werden unter Umständen auch feststellen, dass Sie nicht mehr so
häufig krank werden und/oder dass Sie leichter an Gewicht zunehmen.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Symkevi beachten?

Symkevi darf nicht eingenommen werden,

• wenn Sie allergisch gegen Tezacaftor, Ivacaftor oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn dies auf Sie zutrifft, bevor Sie die Tabletten einnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie Leberprobleme haben oder in der Vergangenheit hatten. Ihr Arzt muss Ihre Dosis möglicherweise anpassen (siehe Abschnitt 4).

• Ihr Arzt wird vor und während der Behandlung mit Symkevi einige Blutuntersuchungen vornehmen, um Ihre Leberfunktion zu kontrollieren, insbesondere dann, wenn die Ergebnisse von Blutuntersuchungen in der Vergangenheit erhöhte Leberenzymwerte bei Ihnen gezeigt haben. Erhöhte Leberenzymwerte im Blut wurden bei Patienten mit CF festgestellt, die mit Symkevi behandelt wurden.
• Bei Patienten mit oder ohne schwere Lebererkrankungen, die Behandlungen mit anderen CFTR-Modulatoren erhielten, wurden Leberschädigungen und eine Verschlechterung der Leberfunktion beobachtet. Die Verschlechterung der Leberfunktion kann schwerwiegend sein und möglicherweise eine Lebertransplantation erfordern.

Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn es bei Ihnen zu Symptomen kommt, die auf Leberprobleme hindeuten. Abschnitt 4 enthält eine Liste der Symptome.

• Bei Patienten, die Symkevi einnehmen, wurde über Depressionen (einschließlich Selbstmordgedanken, Verhaltensänderungen, Angst und Schlafstörungen) berichtet, die in der Regel innerhalb der ersten drei Monate der Behandlung beginnen. Wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt, wenn bei Ihnen (oder bei einer anderen Person, die dieses Arzneimittel einnimmt) eines der folgenden Symptome auftritt, die Anzeichen für eine Depression sein können:

niedergeschlagene oder veränderte Stimmung, Angstzustände, Gefühle emotionalen Unbehagens oder Gedanken, sich selbst zu verletzen oder zu töten und/oder Schlafprobleme (siehe Abschnitt 4).

• Ihr Arzt kann vor und während der Behandlung mit Symkevi Augenuntersuchungen durchführen. Bei einigen Kindern und Jugendlichen, die diese Behandlung erhielten, trat eine Linsentrübung (Katarakt) auf, die jedoch keine Auswirkung auf das Sehvermögen hatte.
• Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie Nierenprobleme haben oder in der Vergangenheit hatten.
• Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie die Behandlung beginnen, wenn Sie eine Organtransplantation erhalten haben.

Kinder unter 6 Jahren

Symkevi soll bei Kindern unter 6 Jahren nicht angewendet werden. Es ist nicht bekannt, ob Symkevi bei Kindern unter 6 Jahren sicher und wirksam ist.

Einnahme von Symkevi zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden. Manche Arzneimittel können die Wirkung von Symkevi beeinflussen oder das Auftreten von Nebenwirkungen wahrscheinlicher machen. Informieren Sie Ihren Arzt vor allem dann, wenn Sie eines der nachfolgend aufgeführten Arzneimittel einnehmen/anwenden: Wenn Sie eines dieser Arzneimittel einnehmen/anwenden, muss Ihr Arzt unter Umständen die Dosis eines dieser Arzneimittel anpassen:

• Antimykotische Arzneimittel (zur Behandlung von Pilzinfektionen). Dazu zählen Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol und Fluconazol.
• Antibiotika (zur Behandlung bakterieller Infektionen). Dazu zählen Telithromycin, Clarithromycin, Erythromycin, Rifampicin und Rifabutin.
• Antiepileptika (zur Behandlung von Epilepsie und epileptischen Anfällen). Dazu zählen Phenobarbital, Carbamazepin und Phenytoin.
• Pflanzliche Arzneimittel. Dazu gehört Johanniskraut (Hypericum perforatum).
• Immunsuppressiva (die nach einer Organtransplantation angewendet werden). Dazu zählen Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus und Everolimus.
• Herzglykoside (zur Behandlung bestimmter Herzerkrankungen). Dazu gehört Digoxin.
• Antikoagulanzien (zur Verhinderung von Blutgerinnseln). Dazu gehört Warfarin.
• Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes. Dazu gehören Glimepirid und Glipizid.

Einnahme von Symkevi zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Verzichten Sie während der Behandlung auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit enthalten, da sie die Nebenwirkungen von Symkevi verstärken können, indem sie die Menge von Symkevi in Ihrem Körper erhöhen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein, oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt um Rat.

• Schwangerschaft: Es kann besser sein, die Anwendung dieses Arzneimittels während der Schwangerschaft zu vermeiden. Ihr Arzt wird Ihnen helfen zu entscheiden, was für Sie und Ihr Kind am besten ist.
• Stillzeit: Tezacaftor und Ivacaftor gehen in die Muttermilch über. Ihr Arzt wird den Nutzen des Stillens für das Kind und den Nutzen der Therapie für Sie gegeneinander abwägen, um Ihnen zu helfen, zu entscheiden, ob das Stillen beendet oder die Therapie abgebrochen werden soll.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Symkevi kann Schwindelgefühl hervorrufen. Wenn Ihnen schwindelig ist, führen Sie kein Fahrzeug, fahren Sie nicht Fahrrad und bedienen Sie keine Maschinen.

Symkevi enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h. es ist nahezu
„natriumfrei‟.

3. Wie ist Symkevi einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei
Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Symkevi gibt es in unterschiedlichen Stärken für unterschiedliche Altersgruppen. Prüfen Sie, ob Sie die richtige Dosis erhalten haben (unten).

Symkevi wird in der Regel zusammen mit Ivacaftor eingenommen:

Nehmen Sie die Tabletten im Abstand von etwa 12 Stunden ein.

Nehmen Sie sowohl die Symkevi- als auch die Ivacaftor-Tabletten zusammen mit einer

fetthaltigen Mahlzeit ein. Fetthaltige Mahlzeiten oder Zwischenmahlzeiten sind mit Butter oder Öl zubereitete oder Eier enthaltende Mahlzeiten. Beispiele für weitere fetthaltige Nahrungsmittel sind:

• Käse, Vollmilch, Vollmilchprodukte, Joghurt, Schokolade
• Fleisch, öliger Fisch
• Avocados, Hummus, Sojaprodukte (Tofu)
• Nüsse, fetthaltige Snackriegel oder Getränke Die Tabletten sind zum Einnehmen.

Die Tablette muss im Ganzen geschluckt werden. Die Tabletten dürfen vor dem Schlucken nicht zerkaut, zerdrückt oder zerbrochen werden.

Sie müssen weiterhin alle anderen Arzneimittel anwenden, die Sie bisher angewendet haben, es sei denn, Ihr Arzt weist Sie an, bestimmte Arzneimittel abzusetzen.

Wenn Sie mittelschwere oder schwere Leberprobleme haben, muss Ihr Arzt Ihre Tablettendosis eventuell reduzieren, da Ihre Leber das Arzneimittel nicht so schnell abbaut, wie dies bei Personen mit normaler Leberfunktion der Fall ist.

Wenn Sie eine größere Menge von Symkevi eingenommen haben, als Sie sollten

Fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker um Rat. Sie sollten Ihr Arzneimittel und diese
Packungsbeilage nach Möglichkeit mitnehmen. Es kann bei Ihnen zu Nebenwirkungen kommen,
einschließlich der in Abschnitt 4 weiter unten genannten.

Wenn Sie die Einnahme von Symkevi vergessen haben

• Wenn Sie die Einnahme Ihrer Symkevi-Tablette am Morgen oder die Einnahme Ihrer Ivacaftor-Tablette am Abend vergessen haben und Sie sich innerhalb von 6 Stunden nach der vorgesehenen Einnahmezeit für die Tablette daran erinnern, nehmen Sie die versäumte Tablette sofort ein.
• Wenn seit der versäumten Einnahme mehr als 6 Stunden vergangen sind, nehmen Sie die versäumte Tablette nicht mehr ein. Warten Sie mit der Einnahme, bis die übliche Einnahmezeit für Ihre nächste Tablette gekommen ist.
• Nehmen Sie nicht 2 Tabletten ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Symkevi abbrechen

Ihr Arzt wird Ihnen sagen, wie lange Sie Symkevi einnehmen müssen. Es ist wichtig, dass Sie dieses Arzneimittel regelmäßig einnehmen. Nehmen Sie keine Änderungen vor, sofern Ihr Arzt es Ihnen nicht ausdrücklich gesagt hat.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Schwerwiegende Nebenwirkungen

Anzeichen für mögliche Leberprobleme

Erhöhte Leberenzymwerte im Blut sind bei Patienten mit CF sehr verbreitet. Die folgenden Symptome können auf mögliche Leberprobleme hinweisen:

• Schmerzen oder Beschwerden im rechten Oberbauch
• Gelbfärbung der Haut oder des Augenweißes
• Appetitlosigkeit
• Übelkeit oder Erbrechen
• Dunkler Urin

Depressionen

Anzeichen dafür sind eine niedergeschlagene oder veränderte Stimmung, Angstzustände und Gefühle emotionalen Unbehagens.

Wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt, wenn eines dieser Symptome bei Ihnen auftritt.

Nebenwirkungen, die bei der Anwendung von Symkevi beobachtet wurden:

Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)

• Kopfschmerzen
• Infektion der oberen Atemwege (Erkältung)

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

• Übelkeit
• Verstopfte Nase (verstopfte Nasennebenhöhlen)
• Schwindel

Nebenwirkungen, die bei der Anwendung von Ivacaftor beobachtet wurden:

Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)

• Infektion der oberen Atemwege (Schnupfen), einschließlich Halsschmerzen und verstopfte Nase • Kopfschmerzen
• Schwindel
• Bauchschmerzen
• Durchfall
• Anstieg der Leberenzyme im Blut
• Hautausschlag
• Veränderungen der Art der im Schleim vorkommenden Bakterien Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)
• Laufende Nase
• Ohrschmerzen, Beschwerden im Ohr
• Ohrgeräusche
• Rötung im Inneren des Ohres
• Innenohrerkrankung (Schwindelgefühl oder Drehschwindel)
• Verstopfte Nasennebenhöhlen
• Rötung des Rachens
• Gutartige Knoten in der Brust Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)
• Verstopfte Ohren
• Entzündung der Brustdrüse
• Vergrößerung der Brust bei Männern
• Veränderungen der Brustwarzen, schmerzende Brustwarzen

Zusätzliche Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen

Die bei Kindern und Jugendlichen beobachteten Nebenwirkungen sind ähnlich wie die bei
Erwachsenen.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen:

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Symkevi aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf der Packung nach „verwendbar bis“ bzw. „EXP“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Symkevi enthält

Die Wirkstoffe sind Tezacaftor und Ivacaftor.

Symkevi 50 mg/75 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 50 mg Tezacaftor und 75 mg Ivacaftor.

Die sonstigen Bestandteile sind:

• Tablettenkern: Hypromelloseacetatsuccinat, Natriumdodecylsulfat (E487), Hypromellose 2910 (E464), mikrokristalline Cellulose (E460(i)), Croscarmellose-Natrium (E468) und Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] (E470b) (siehe Abschnitt 2 „Symkevi enthält Natrium“).
• Filmüberzug: Hypromellose 2910 (E464), Hydroxypropylcellulose (Ph.Eur.) (E463), Titandioxid (E171), Talkum (E553b).

Symkevi 100 mg/150 mg- Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 100 mg Tezacaftor und 150 mg Ivacaftor.

Die sonstigen Bestandteile sind:

• Tablettenkern: Hypromelloseacetatsuccinat, Natriumdodecylsulfat (E487), Hypromellose 2910 (E464), mikrokristalline Cellulose (E460(i)), Croscarmellose-Natrium (E468) und Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] (E470b) (siehe Abschnitt 2 „Symkevi enthält Natrium“).
• Filmüberzug: Hypromellose 2910 (E464), Hydroxypropylcellulose (Ph.Eur.) (E463), Titandioxid (E171), Talkum (E553b) und Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172).

Wie Symkevi aussieht und Inhalt der Packung

Symkevi 50 mg/75 mg Filmtabletten sind weiße, ovale Tabletten (Größe 12,70 mm x 6,78 mm), auf der einen Seite mit der Prägung „V50“ und auf der anderen Seite ohne Prägung.

Symkevi 100 mg/150 mg Filmtabletten sind gelbe ovale Tabletten (Größe 15,9 mm x 8,5 mm), auf der einen Seite mit der Prägung „V100“ und auf der anderen Seite ohne Prägung.

Symkevi steht in folgender Packungsgröße zur Verfügung:

Packung mit 28 Tabletten (4 Blisterkarten mit jeweils 7 Tabletten).

Pharmazeutischer Unternehmer

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent,
Dublin 9, D09 T665,
Irland
Tel.: +353 (0)1 761 7299

Hersteller

Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Finnabair Industrial Estate
Dundalk
Co. Louth
A91 P9KD
Irland

Almac Pharma Services Limited
Seagoe Industrial Estate
Craigavon
Nordirland
BT63 5UA
Vereinigtes Königreich

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Weitere Informationsquellen

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar. Sie finden dort auch Links zu anderen Internetseiten über seltene Erkrankungen und Behandlungen.

ANHANG IV

WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN UND GRÜNDE FÜR DIE ÄNDERUNG DER BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG(EN) FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN Wissenschaftliche Schlussfolgerungen

Der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) ist unter
Berücksichtigung des PRAC-Beurteilungsberichts zu dem PSUR/den PSURs für
Tezacaftor/Ivacaftor zu den folgenden wissenschaftlichen Schlussfolgerungen gelangt:

Angesichts der vorliegenden Daten zu Fällen von Leberversagen, über die bei Patienten sowohl mit als auch ohne vorbestehende Lebererkrankung unter Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor (ELX/TEZ/IVA) berichtet wurde, und im Zusammenhang mit Aktualisierungen der Produktinformation von ELX/TEZ/IVA ist der PRAC angesichts der sehr schwerwiegenden Art der betreffenden Ereignisse der Auffassung, dass die Produktinformationen von Arzneimitteln, die Tezacaftor/Ivacaftor enthalten, entsprechend geändert werden sollen.

Angesichts der vorliegenden Daten zu Angstzuständen und Schlaflosigkeit aus Berichten nach dem Inverkehrbringen, darunter in einigen Fällen auch eine positive De-Challenge, hält der PRAC einen ursächlichen Zusammenhang zwischen Tezacaftor/Ivacaftor und Angstzuständen sowie Schlaflosigkeit zumindest für eine denkbare Möglichkeit. Der PRAC kam zu dem Schluss, dass die Produktinformationen von Arzneimitteln, die Tezacaftor/Ivacaftor enthalten, entsprechend geändert werden sollen.

Nach Prüfung der Empfehlung des PRAC stimmt der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) den Gesamtschlussfolgerungen und der Begründung der Empfehlung des PRAC zu.

Gründe für die Änderung der Bedingungen der Genehmigung(en) für das Inverkehrbringen

Der CHMP ist auf der Grundlage der wissenschaftlichen Schlussfolgerungen für
Tezacaftor/Ivacaftor der Auffassung, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis des Arzneimittels/der
Arzneimittel, das/die Tezacaftor/Ivacaftor enthält/enthalten, vorbehaltlich der vorgeschlagenen
Änderungen der Produktinformation, unverändert ist.

Der CHMP empfiehlt, die Bedingungen der Genehmigungen für das Inverkehrbringen zu ändern.