ANHANG I

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Otezla 10 mg Filmtabletten
Otezla 20 mg Filmtabletten
Otezla 30 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Otezla 10 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 10 mg Apremilast.

Sonstige(r) Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung
Jede Filmtablette enthält 57 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat).

Otezla 20 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 20 mg Apremilast.

Sonstige(r) Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung
Jede Filmtablette enthält 114 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat).

Otezla 30 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 30 mg Apremilast.

Sonstige(r) Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung
Jede Filmtablette enthält 171 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette (Tablette).

Otezla 10 mg Filmtabletten

Rosafarbene, rautenförmige, 8 mm lange Filmtablette zu 10 mg mit der Prägung „APR“ auf der einen Seite und der Prägung „10“ auf der gegenüberliegenden Seite.

Otezla 20 mg Filmtabletten

Braune, rautenförmige, 10 mm lange Filmtablette zu 20 mg mit der Prägung „APR“ auf der einen
Seite und der Prägung „20“ auf der gegenüberliegenden Seite.

Otezla 30 mg Filmtabletten

Beige, rautenförmige, 12 mm lange Filmtablette zu 30 mg mit der Prägung „APR“ auf der einen Seite und der Prägung „30“ auf der gegenüberliegenden Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Psoriasis-Arthritis

Otezla allein oder in Kombination mit krankheitsmodifizierenden antirheumatischen Arzneimitteln (DMARDs) ist indiziert zur Behandlung der aktiven Psoriasis-Arthritis (PsA) bei erwachsenen Patienten, die auf eine vorangegangene DMARD-Therapie unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben (siehe Abschnitt 5.1).

Psoriasis

Otezla ist indiziert zur Behandlung der mittelschweren bis schweren chronischen Plaque-Psoriasis (PSOR) bei erwachsenen Patienten, die auf eine andere systemische Therapie, wie Ciclosporin oder Methotrexat oder Psoralen in Kombination mit UVA-Licht (PUVA), nicht angesprochen haben oder bei denen eine solche Therapie kontraindiziert ist oder die diese nicht vertragen haben.

Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen

Otezla ist indiziert zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen ab 6 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg, für die eine systemische Therapie infrage kommt.

Behçet-Syndrom

Otezla ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit oralen Aphthen, die mit dem
Behçet-Syndrom (BS) assoziiert sind und für die eine systemische Therapie infrage kommt.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Otezla sollte von Spezialisten mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung der Psoriasis, der Psoriasis-Arthritis oder des Behçet-Syndroms eingeleitet werden.

Dosierung

Erwachsene Patienten mit Psoriasis-Arthritis, Psoriasis oder Behçet-Syndrom

Die empfohlene Dosis von Apremilast für erwachsene Patienten beträgt 30 mg zweimal täglich oral. Ein initiales Titrationsschema ist, wie in der nachfolgenden Tabelle 1 dargestellt, erforderlich.

Tabelle 1: Dosistitrationsschema für erwachsene Patienten

Tag 1 Morgens Morgens Abends Morgens Abends Morgens Abends Morgens Abends Morgens Abends 10 mg

10 mg

Tag 2

10 mg

Tag 3

20 mg

Tag 4

20 mg

Tag 5

30 mg

Ab Tag 6 30 mg

30 mg

Kinder und Jugendliche mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis

Die empfohlene Dosis von Apremilast für Kinder und Jugendliche ab 6 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis basiert auf dem Körpergewicht. Die empfohlene Dosis von Apremilast für Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von 20 kg bis weniger als 50 kg beträgt 20 mg

zweimal täglich oral und 30 mg zweimal täglich oral für Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von mindestens 50 kg, wie im initialen Titrationsschema in der nachfolgenden Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Dosistitrationsschema für Kinder und Jugendliche

	Tag 1	Tag 2		Tag 3		Tag 4		Tag 5	Ab Tag 6
Körpergewicht 20 kg bis weniger als 50 kg Ab 50 kg	Mor-Mor-gens gens 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 30 mg 30 mg 30 mg	Abends	Mor-gens	Abends	Mor-gens	Abends	Mor-gens	Abends	Mor-Abends gens

Alle Anwendungsgebiete (Psoriasis bei Erwachsenen und Kindern, Psoriasis-Arthritis,
Behçet-Syndrom)

Nach initialer Titration ist keine erneute Titration erforderlich.

Die empfohlene Dosis von Apremilast ist zweimal täglich im Abstand von etwa 12 Stunden (morgens und abends) einzunehmen, unabhängig von den Mahlzeiten.

Wenn die Einnahme einer Dosis vergessen wurde, ist diese sobald wie möglich nachzuholen. Wenn es beinahe Zeit für die nächste Dosis ist, ist die vergessene Dosis auszulassen und die nächste Dosis zur üblichen Zeit einzunehmen.

In zulassungsrelevanten Studien wurde die größte Verbesserung innerhalb der ersten 24 Wochen der Behandlung der PsA und der PSOR und innerhalb der ersten 12 Wochen der Behandlung des BS beobachtet. Ist bei einem Patienten nach diesem Zeitraum noch kein therapeutischer Nutzen erkennbar, sollte die Behandlung überdacht werden. Das Ansprechen des Patienten auf die Behandlung sollte regelmäßig beurteilt werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Für diese Patientengruppe ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Erwachsene Patienten mit Psoriasis-Arthritis, Psoriasis oder Behçet-Syndrom Bei erwachsenen Patienten mit leicht und mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei erwachsenen Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance unter 30 ml pro Minute, geschätzt nach der Cockroft-Gault-Formel) sollte die Dosis von Apremilast auf 30 mg einmal täglich reduziert werden. Für die initiale Dosistitration wird in dieser Patientengruppe empfohlen, Apremilast nur mit dem in Tabelle 1 angegebenen Schema für morgens zu titrieren und die Abenddosen auszulassen (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis

Bei Kindern und Jugendlichen ab 6 Jahren mit leicht oder mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Kindern und Jugendlichen ab 6 Jahren mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance unter 30 ml pro Minute, geschätzt nach der Cockroft-Gault-Formel) wird eine Dosisanpassung empfohlen. Bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von mindestens 50 kg sollte die Dosis von Apremilast auf 30 mg einmal täglich und bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von 20 kg bis weniger als 50 kg auf 20 mg einmal täglich reduziert werden. Für die initiale Dosistitration in diesen Gruppen wird empfohlen, Apremilast nur entsprechend dem in der oben stehenden Tabelle 2 angegebenen Schema für morgens entsprechend der jeweiligen Körpergewichtskategorie zu titrieren und die Abenddosis auszulassen.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe
Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Apremilast bei Kindern mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis unter 6 Jahren oder mit einem Körpergewicht von weniger als 20 kg oder bei anderen pädiatrischen Anwendungsgebieten sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Otezla ist zum Einnehmen. Die Filmtabletten sind im Ganzen zu schlucken und können unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.

Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen

Es liegen nach Markteinführung Berichte über schwere Fälle von Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit der Anwendung von Apremilast vor. Die meisten Ereignisse traten innerhalb der ersten Behandlungswochen auf. In manchen Fällen wurden die Patienten in ein Krankenhaus eingewiesen. Bei Patienten ab 65 Jahren besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Komplikationen. Wenn Patienten eine schwere Form von Diarrhoe, Übelkeit oder Erbrechen entwickeln, kann ein Absetzen der Behandlung mit Apremilast erforderlich sein.

Psychiatrische Erkrankungen

Apremilast ist mit einem erhöhten Risiko für psychiatrische Erkrankungen, wie Schlaflosigkeit, Angst, Stimmungsänderung und Depression, assoziiert. Fälle von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten, einschließlich Suizid, wurden bei Patienten mit oder ohne Depression in der Anamnese beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Risiken und Nutzen der Aufnahme oder des Fortsetzens der Behandlung mit Apremilast sollten sorgfältig abgewogen werden, wenn Patienten über frühere oder bestehende psychiatrische Symptome berichten oder eine Begleitbehandlung mit anderen Arzneimitteln, die wahrscheinlich psychiatrische Ereignisse verursachen, beabsichtigt wird. Patienten und Pflegekräfte sollten angewiesen werden, den verschreibenden Arzt über jegliche Verhaltens- oder Stimmungsänderungen oder Suizidgedanken zu informieren. Wenn bei Patienten neue psychiatrische Symptome oder eine Verschlechterung bestehender Symptome auftreten oder Suizidgedanken oder ein Suizidversuch festgestellt werden, wird empfohlen, die Behandlung mit Apremilast abzubrechen.

Stark eingeschränkte Nierenfunktion

Bei erwachsenen Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dosis von Otezla auf 30 mg einmal täglich reduziert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Bei Kindern und Jugendlichen ab 6 Jahren mit stark eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dosis bei einem Körpergewicht von mindestens 50 kg auf 30 mg einmal täglich und bei einem Körpergewicht von 20 kg bis weniger als 50 kg auf 20 mg einmal täglich reduziert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Untergewichtige Patienten

Bei zu Beginn der Behandlung untergewichtigen Patienten und bei Kindern und Jugendlichen, deren Body-Mass-Index zu Beginn der Behandlung grenzwertig bis niedrig ist, sollte das Körpergewicht regelmäßig kontrolliert werden. Bei ungeklärtem und klinisch relevantem Gewichtsverlust sollte bei diesen Patienten eine ärztliche Abklärung erfolgen und das Absetzen der Behandlung erwogen werden.

Otezla enthält Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Anwendung des starken Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Enzyminduktors Rifampicin kam es zu einer Abnahme der systemischen Apremilast-Exposition, die zu einem Wirksamkeitsverlust von Apremilast führen kann. Deshalb wird die Anwendung starker CYP3A4-Enzyminduktoren (z.B. Rifampicin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut) zusammen mit Apremilast nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Apremilast mit mehreren Dosen Rifampicin resultierte in einer Abnahme der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und der maximalen Serumkonzentration (Cmax) von Apremilast um etwa 72 % bzw.

43 %. Die Apremilast-Exposition nimmt bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A4-
Induktoren (z.B. Rifampicin) ab und kann zu einem geringeren klinischen Ansprechen führen.

In klinischen Studien wurde Apremilast zusammen mit topischer Therapie (darunter Kortikosteroide, Kohlenteer-Shampoo und Salicylsäure-haltige Präparate zur Kopfhautbehandlung) und UVB-Phototherapie angewendet.

Zwischen Ketoconazol und Apremilast bestand keine klinisch bedeutsame Wechselwirkung.

Apremilast kann zusammen mit einem potenten CYP3A4-Inhibitor wie Ketoconazol angewendet
werden.

Bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis bestand zwischen Apremilast und Methotrexat keine
pharmakokinetische Wechselwirkung. Apremilast kann zusammen mit Methotrexat angewendet
werden.

Zwischen Apremilast und oralen Kontrazeptiva, welche Ethinylestradiol und Norgestimat enthalten, bestand keine pharmakokinetische Wechselwirkung. Apremilast kann zusammen mit oralen Kontrazeptiva angewendet werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Bevor mit der Behandlung begonnen werden kann, ist eine Schwangerschaft auszuschließen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, um während der Behandlung eine Schwangerschaft zu verhindern.

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Apremilast bei Schwangeren vor.

Apremilast ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Zu den Auswirkungen von Apremilast auf die Trächtigkeit gehörten embryofetale Verluste bei Mäusen und Affen sowie vermindertes fetales Gewicht und verzögerte Ossifikation bei Mäusen bei höheren Dosen als der derzeit höchsten, beim Menschen empfohlenen Dosis. Bei einer Exposition, welche dem 1,3-Fachen der klinischen Exposition entsprach, wurden keine solchen Auswirkungen bei Tieren beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Apremilast wurde in der Milch laktierender Mäuse nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3). Es ist nicht bekannt, ob Apremilast oder dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden, daher soll Apremilast während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Beim Menschen liegen keine Daten zur Fertilität vor. In tierexperimentellen Studien an Mäusen wurden bei männlichen Tieren beim 3-Fachen der klinischen Exposition und bei weiblichen Tieren beim 1-Fachen der klinischen Exposition keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität beobachtet. Präklinische Daten zur Fertilität siehe Abschnitt 5.3.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Apremilast hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten für Apremilast bei Erwachsenen mit PsA und PSOR berichteten Nebenwirkungen sind Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GIT) einschließlich Diarrhoe (15,7 %) und Übelkeit (13,9 %). Zu den weiteren am häufigsten berichteten Nebenwirkungen gehören Infektionen der oberen Atemwege (8,4 %), Kopfschmerz (7,9 %) und Spannungskopfschmerz (7,2 %). Diese sind meist leicht oder mäßig.

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen für Apremilast bei Erwachsenen mit BS sind Diarrhoe (41,3 %), Übelkeit (19,2 %), Kopfschmerz (14,4 %), Infektion der oberen Atemwege (11,5 %), Schmerzen im Oberbauch (8,7 %), Erbrechen (8,7 %) und Rückenschmerzen (7,7 %) und sind meist leicht bis mittelschwer.

Die gastrointestinalen Nebenwirkungen traten im Allgemeinen innerhalb der ersten 2 Wochen der
Behandlung auf und klangen in der Regel innerhalb von 4 Wochen wieder ab.

Überempfindlichkeitsreaktionen werden gelegentlich beobachtet (siehe Abschnitt 4.3).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen, die bei erwachsenen Patienten beobachtet wurden, welche mit Apremilast behandelt wurden, sind unten nach Systemorganklasse (SOC) und Häufigkeit für alle Nebenwirkungen aufgeführt. Innerhalb jeder SOC und Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad aufgeführt.

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden anhand von Daten erwachsener Patienten aus dem klinischen Entwicklungsprogramm von Apremilast und Erfahrungen nach der Markteinführung ermittelt. Bei den angegebenen Häufigkeiten der unerwünschten Arzneimittelwirkungen handelt es sich um die Häufigkeiten in den Apremilast-Armen der vier Phase-III-Studien bei PsA (n = 1 945) bzw. der beiden Phase-III-Studien bei PSOR (n = 1 184) und in der Phase-III-Studie bei BS (n = 207). In Tabelle 3 ist die höchste Häufigkeit der beiden Datenbestände angegeben.

Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich
(≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der
verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 3: Zusammenfassung der Nebenwirkungen bei Psoriasis-Arthritis (PsA), Psoriasis (PSOR) und des Behçet-Syndroms (BS)

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Infektionen und parasitäre Erkrankungen Erkrankungen des Immunsystems Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Psychiatrische Erkrankungen Erkrankungen des Nervensystems	Sehr häufig Häufig Gelegentlich Häufig Häufig Gelegentlich Sehr häufig Häufig	Infektion der oberen Atemwege a Bronchitis Nasopharyngitis* Überempfindlichkeit verminderter Appetit* Schlaflosigkeit Depression Suizidgedanken und suizidales Verhalten Angst Stimmungsänderung Kopfschmerz, a Migräne Spannungskopfschmerz*
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Untersuchungen	Häufig Sehr häufig Häufig Gelegentlich Gelegentlich Nicht bekannt Häufig Häufig Gelegentlich	Husten Diarrhoe* Übelkeit* Erbrechen* Dyspepsie Häufiger Stuhlgang Oberbauchschmerzen* Gastroösophageale Refluxkrankheit Gastrointestinale Blutungen Ausschlag Urtikaria Angioödem Rückenschmerzen* Fatigue Gewichtsverlust

*Diese Nebenwirkungen wurden in mindestens einem Fall als schwerwiegend angegeben.

a Häufigkeit bei PsA und PSOR als häufig berichtet

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Psychiatrische Erkrankungen In klinischen Studien und Erfahrungen nach Markteinführung wurden gelegentlich Fälle von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten berichtet, während nach Markteinführung über vollendeten Suizid berichtet wurde. Patienten und Pflegekräfte sollten angewiesen werden, den verschreibenden Arzt über jegliche Suizidgedanken zu informieren (siehe Abschnitt 4.4).

Körpergewichtsverlust Das Gewicht der Patienten wurde in den klinischen Studien routinemäßig kontrolliert. Der mittlere beobachtete Gewichtsverlust bei den bis zu 52 Wochen mit Apremilast behandelten erwachsenen PsA- und PSOR-Patienten betrug 1,99 kg. Insgesamt wurde bei 14,3 % der mit Apremilast behandelten Patienten ein Gewichtsverlust zwischen 5 und 10 % beobachtet, während bei 5,7 % der mit Apremilast behandelten Patienten ein Gewichtsverlust von mehr als 10 % beobachtet wurde. Bei keinem dieser Patienten wurden infolge des Gewichtsverlustes manifeste klinische Folgen verzeichnet. Insgesamt 0,1 % der mit Apremilast behandelten Patienten setzten die Behandlung wegen der Nebenwirkung Gewichtsverlust ab. Der mittlere beobachtete Gewichtsverlust bei erwachsenen BS-Patienten, die über 52 Wochen mit Apremilast behandelt wurden, lag bei 0,52 kg. Insgesamt wurde bei 11,8 % der mit Apremilast behandelten Patienten ein Gewichtsverlust zwischen 5 und 10 % beobachtet, während bei 3,8 % der mit Apremilast behandelten Patienten ein Gewichtsverlust von mehr als 10 % beobachtet wurde. Bei keinem dieser Patienten wurden infolge des Gewichtsverlusts manifeste klinische Folgen beobachtet. Keiner der Patienten brach die Studie aufgrund der Nebenwirkung Gewichtsverlust ab.

Siehe zusätzlichen Warnhinweis in Abschnitt 4.4 für Patienten, die zu Beginn der Behandlung
untergewichtig sind.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Nach Markteinführung liegen Erfahrungsberichte vor, dass für ältere Patienten ab 65 Jahren
möglicherweise ein erhöhtes Risiko von Komplikationen durch schwere Diarrhoe, Übelkeit und
Erbrechen (siehe Abschnitt 4.4) besteht.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Die Sicherheit von Apremilast wurde bei PsA-, PSOR- oder BS-Patienten mit eingeschränkter
Leberfunktion nicht untersucht.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion In den klinischen Studien zu PsA, zu PSOR oder zum BS war das bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion beobachtete Sicherheitsprofil vergleichbar mit dem von Patienten mit normaler Nierenfunktion. In den klinischen Studien wurde die Sicherheit von Apremilast bei PsA-, PSOR- oder BS-Patienten mit mäßig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion nicht evaluiert.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Apremilast wurde im Rahmen einer 52-wöchigen klinischen Prüfung bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis (SPROUT-Studie) beurteilt. Das im Rahmen der Studie beobachtete Sicherheitsprofil von Apremilast entsprach dem Sicherheitsprofil, das zuvor bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis nachgewiesen wurde.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Apremilast wurde bei gesunden Probanden in einer maximalen Tagesgesamtdosis von 100 mg (eingenommen als 50 mg zweimal täglich) über 4,5 Tage untersucht, ohne dass sich ein Hinweis auf dosislimitierende Toxizitäten ergeben hat. Bei einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen oder Symptome unerwünschter Wirkungen zu überwachen und eine entsprechende symptomatische Behandlung einzuleiten. Im Falle einer Überdosierung sollten die Patienten symptomatisch und unterstützend behandelt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

	5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
	Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, selektive Immunsuppressiva, ATC-Code: L04AA32
	Wirkmechanismus
	Apremilast, ein oraler niedermolekularer Phosphodiesterase 4 (PDE4)-Inhibitor, wirkt intrazellulär durch Modulation eines Netzwerks pro- und antiinflammatorischer Mediatoren. PDE4 ist eine für zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) spezifische und in Entzündungszellen dominante PDE. Durch PDE4-Hemmung werden die intrazellulären cAMP-Spiegel angehoben, wodurch es wiederum durch Modulation der Expression von TNF-zur Downregulation der Entzündungsreaktion kommt. Zyklisches AMP moduliert ferner die Konzentrationen antiinflammatorischer Zytokine wie IL-10. Es wird angenommen, dass diese pro- und antiinflammatorischen Mediatoren am Krankheitsgeschehen der Psoriasis-Arthritis und Psoriasis beteiligt sind.									α, IL	-23, IL-17 und anderen inflammatorischen Zytokinen
	Pharmakodynamische Wirkungen
	In klinischen Studien an Patienten mit Psoriasis-Arthritis bewirkte Apremilast eine signifikante Modulation, jedoch keine vollständige Hemmung der Plasmaproteinspiegel von IL-MCP-1, MIP-Abnahme der Plasmaproteinspiegel von IL-17 und IL-23 und einem Anstieg von IL-10. In klinischen Studien an Psoriasis-Patienten verminderte Apremilast die Epidermisdicke der von Läsionen befallenen Haut, die Infiltration durch Entzündungszellen und die Expression proinflammatorischer Gene, einschließlich derjenigen für induzierbare Stickoxid-Synthase (iNOS), IL-12/IL-23p40, IL-17A, IL-22 und IL-8. In klinischen Studien bei Patienten mit Behçet-Syndrom, die mit Apremilast behandelt wurden, bestand eine signifikante positive Korrelation zwischen der Veränderung des TNF-alpha im Plasma und der klinischen Wirksamkeit, gemessen an der Anzahl der oralen Aphthen.			1β, MMP		-3 und TNF-		α. Nach 40			-wöchiger Behandlung mit Apremilast kam es zu einer							1α, IL		-6, IL-8,
	In Dosen bis zu 50 mg zweimal täglich führte Apremilast bei gesunden Probanden zu keiner Verlängerung des QT-Intervalls.
	Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
	Psoriasis-Arthritis Die Sicherheit und Wirksamkeit von Apremilast wurde in 3 multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien (Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3) mit ähnlichen Design an erwachsenen Patienten mit aktiver PsA (≥ ≥ 3 druckschmerzempfindliche Gelenke) trotz Vortherapie mit niedermolekularen oder biologischen DMARDs beurteilt. Insgesamt wurden 1 493 Patienten randomisiert und entweder mit Placebo oder mit Apremilast 20 mg oder Apremilast 30 mg zweimal täglich oral behandelt.													3 geschwollene Gelenke und
	Bei den Patienten in diesen Studien bestand die Diagnose PsA seit mindestens 6 Monaten. In der Studie PALACE 3 war zudem eine qualifizierende Psoriasis-Hautläsion (Mindestdurchmesser 2 cm) erforderlich. Apremilast wurde als Monotherapie (34,8 %) oder in Kombination mit stabilen Dosen niedermolekularer DMARDs (65,2 %) angewendet. Dabei erhielten Patienten Apremilast in Kombination mit einer oder mehreren der folgenden Substanzen: Methotrexat (MTX; ≤ 54,5 Begleitbehandlung mit biologischen DMARDs, darunter auch TNF-Blocker, war nicht erlaubt. In die 3 Studien wurden Patienten mit allen PsA-Unterformen eingeschlossen, einschließlich symmetrische Polyarthritis (62,0 %), asymmetrische Oligoarthritis (26,9 %), Arthritis mit Befall der distalen Interphalangealgelenke (DIP) (6,2 %), Arthritis mutilans (2,7 %) und prädominante Spondylitis (2,1 %). Patienten mit vorbestehender Enthesiopathie (63 %) und vorbestehender Daktylitis (42 %) wurden in die Studien eingeschlossen. Eine Vortherapie nur mit niedermolekularen DMARDs wurde bei insgesamt 76,4 % der Patienten und eine Vortherapie mit biologischen DMARDs bei 22,4 % der Patienten angegeben, darunter 7,8 % mit Versagen einer biologischen DMARD-Vortherapie. Die mediane Dauer der PsA-Erkrankung betrug 5 Jahre.	%), Sulfasalazin (SSZ; ≤					2 g/Tag; 9,0 %)				und Leflunomid (LEF; ≤					20 mg/Tag; 7,4 %). Eine			25 mg/Woche;
	Das Studiendesign sah vor, dass Patienten, die in ihren druckschmerzempfindlichen und geschwollenen Gelenken bis Woche 16 keine mindestens 20%ige Verbesserung aufwiesen, als sog. Nonresponder einzustufen waren. Placebo-Nonresponder wurden verblindet im Verhältnis 1:1 entweder auf Apremilast 20 mg zweimal täglich oder 30 mg zweimal täglich re-randomisiert. In Woche 24 wurden alle noch verbliebenen Placebo-Patienten entweder auf Apremilast 20 mg oder 30 mg zweimal täglich umgestellt. Nach 52 Wochen Behandlung konnten die Patienten die Behandlung mit Apremilast 20 mg oder 30 mg im Rahmen der Langzeitverlängerung der Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 für eine Gesamtbehandlungsdauer von bis zu 5 Jahren (260 Wochen) unverblindet fortsetzen.
	Primärer Endpunkt war der prozentuale Anteil an Patienten, die bis Woche 16 ein American College of Rheumatology (ACR) 20-Ansprechen] erreichten.
	Die Behandlung mit Apremilast führte zu einer signifikanten Verbesserung der Anzeichen und Symptome der PsA, erhoben anhand der ACR20-Ansprechkriterien bis Woche 16 im Vergleich zu Placebo. Der prozentuale Anteil der Patienten mit ACR20-/ACR50-/ACR70-Ansprechen in den Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 sowie die gepoolten Daten für die Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 sind für Apremilast 30 mg zweimal täglich bis Woche 16 in Tabelle 4 dargestellt. Die ACR20-/ACR50-/ACR70-Ansprechraten wurden bis Woche 24 aufrechterhalten.
	Bei den Patienten, die initial auf die Behandlung mit Apremilast 30 mg zweimal täglich randomisiert worden waren, wurden die ACR20-/ACR50-/ACR70-Ansprechraten bei gepoolter Auswertung der Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 bis einschließlich Woche 52 aufrechterhalten (Abbildung 1).
	Tabelle 4: Prozentualer Anteil der Patienten mit ACR-Ansprechen in den Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 sowie bei gepoolter Auswertung der Studien bis Woche 16
	ACR 20	N a	a	Placebo +/-DMARDs N = 168	PALACE 1	Apremilast 30 mg zweimal täglich +/-DMARDs N = 168		DMARDs	Placebo +/-N = 159	PALACE 2	Apremilast DMARDs	30 mg zweimal täglich +/-N = 162	DMARDs	Placebo +/-N = 169	PALACE 3	Apremilast DMARDs	30 mg zweimal täglich +/-N = 167		Placebo DMARDs N = 496	GEPOOLT +/-		Apremilast 30 mg zweimal täglich DMARDs N = 497	+/-
	Woche 16			19,0 %		38,1 %**			18,9 %			32,1 %*		18,3 %			40,7 %**		18,8 %			37,0 %**
	ACR 50
	Woche 16			6,0 %		16,1 %*			5,0 %			10,5 %		8,3 %			15,0 %			6,5 %		13,9 %**
	ACR 70
	Woche 16 p *p a N ist die Anzahl randomisierter und behandelter Patienten.	≤ 0,01 für Apremilast vs. Placebo. ≤ 0,001 für Apremilast vs. Placebo.		1,2 %		4,2 %			0,6 %			1,2 %		2,4 %			3,6 %			1,4 %		3,0 %
	Abbildung 1: Prozentualer Anteil von ACR20-/ACR50-/ACR70-Respondern bis einschließlich Woche 52 in der gepoolten Auswertung der Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 (NRI*)	50
		40
		(%) E 30 - S +/ te ra ch re 20 sp An 10
	Endpunkt ACR 20 ACR 50 ACR 70	0	0				184/497 (37,0) 69/497 (13,9)	16 n/m (%) 15/497 (3,0)			n/m (%) 196/497 (39,4) 93/497 (18,7) 33/497 (6,6)	24 Studienwoche				222/497 (44,7) 102/497 (20,5)	40 n/m (%) 44/497 (8,9)			209/497 (42,1) 90/497 (18,1) 38/497 (7,6)	n/m (%)	52
						Endpunkt				ACR 20			ACR 50				ACR 70
	*NRI: Studienteilnehmer, für die zum jeweiligen Zeitpunkt nicht genügend Daten für eine eindeutige Bestimmung des Ansprechstatus vorlagen, werden als Nonresponder gezählt.	Nonresponder-Imputation				. Studienteilnehmer, die vor dem jeweiligen Zeitpunkt bereits vorzeitig ausgeschieden waren, und
	Von den 497 initial auf Apremilast 30 mg zweimal täglich randomisierten Patienten erhielten 375 (75 %) Patienten in Woche 52 immer noch diese Behandlung. Bei diesen Patienten betrugen die ACR20-/ACR50-/ACR70-Ansprechraten bis Woche 52 57 %, 25 % bzw. 11 %. Von diesen 497 initial auf Apremilast 30 mg zweimal täglich randomisierten Patienten traten 375 (75 %) in die Langzeit-Verlängerungsstudien ein; von diesen erhielten 221 Patienten (59 %) diese Behandlung bis Woche 260. Das ACR-Ansprechen blieb in den offenen Langzeit-Verlängerungsstudien für bis zu 5 Jahre erhalten.
	Die in der mit Apremilast behandelten Gruppe beobachteten Ansprechraten waren bei Patienten mit bzw. ohne Begleittherapie mit DMARDs, einschließlich MTX, vergleichbar. Bei den mit DMARDs oder Biologika vortherapierten Patienten, die Apremilast erhielten, war das ACR20-Ansprechen bis Woche 16 im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten größer.
	Ähnliche ACR-Ansprechraten wurden bei Patienten mit verschiedenen PsA-Unterformen, einschließlich Arthritis mit Befall der DIP, beobachtet. Die Anzahl der Patienten mit den Unterformen Arthritis mutilans und prädominante Spondylitis war zu gering, um eine aussagekräftige Bewertung zu erlauben.
	In den Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 waren die Verbesserungen der Krankheitsaktivitätsskala (Anteil von Patienten, die ein modifiziertes PsA-Ansprechkriterium (PsARC) erreichten, bis Woche 16 in der Apremilast-Gruppe größer im Vergleich zu Placebo (nominaler p-Wert p p ≤ diejenige Apremilast-Behandlung durchgehend erhielten, auf die sie zu Studienbeginn randomisiert worden waren, wurden der DAS28(CRP)-Score und das PsARC-Ansprechen bis einschließlich Woche 52 aufrechterhalten. Bis Woche 16 und 24 wurden bei den mit Apremilast behandelten Patienten Verbesserungen bei den für die Psoriasis-Arthritis charakteristischen Parametern der peripheren Krankheitsaktivität (z. B. Anzahl geschwollener Gelenke, Anzahl (druck)schmerzempfindlicher Gelenke, Daktylitis und Enthesitis) und den Hautmanifestationen der Psoriasis beobachtet. Bei den Patienten, welche diejenige Apremilast-Behandlung durchgehend erhielten, auf die sie zu Studienbeginn randomisiert worden waren, wurden diese Verbesserungen bis einschließlich Woche 52 aufrechterhalten.	0,0017). Diese Verbesserungen wurden bis Woche 24 aufrechterhalten. Bei den Patienten, welche				Disease Activity Scale					, DAS) 28 mit C-reaktivem Protein (CRP) und der							≤ 0,0004 bzw.
	Das klinische Ansprechen der gleichen Parameter der peripheren Krankheitsaktivität und der Hautmanifestationen der Psoriasis wurde in den offenen Verlängerungsstudien bei bis zu 5 Jahren Behandlung aufrechterhalten.
	Körperliche Funktion und gesundheitsbezogene Lebensqualität
	Die mit Apremilast behandelten Patienten wiesen bis Woche 16 im Vergleich zu Placebo in PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 sowie bei der gepoolten Auswertung dieser Studien eine statistisch signifikante Verbesserung der körperlichen Funktion auf, erhoben anhand der Veränderung des gegenüber Baseline. Die Verbesserung der HAQ-DI-Scores wurde bis Woche 24 aufrechterhalten.	Disability Index			aus dem Fragebogen zur Bewertung des Gesundheitszustandes (HAQ-DI)
	Bei den Patienten, die initial auf die Behandlung mit Apremilast 30 mg zweimal täglich randomisiert worden waren, lag die Veränderung des HAQ-DI-Score gegenüber Baseline in Woche 52 bei -0,333 in der Gruppe Apremilast 30 mg zweimal täglich bei einer gepoolten Analyse der offenen Phase der Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3.
	In den Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 wurden bei den mit Apremilast behandelten Patienten bis Woche 16 und 24 im Vergleich zu Placebo signifikante Verbesserungen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität nachgewiesen, erfasst anhand der gegenüber Baseline erhobenen Veränderungen in der Domäne physische Funktion (PF) des Gesundheitsfragebogens Form Health Survey Therapie chronischer Erkrankung Apremilast-Behandlung durchgehend erhielten, auf die sie initial zu Studienbeginn randomisiert worden waren, wurde die Verbesserung der physischen Funktion und des FACIT-Fatigue-Score bis einschließlich Woche 52 aufrechterhalten.				Version 2 (SF-36v2) und im Score des Instruments Funktionelle Beurteilung der			– Fatigue (FACIT-Fatigue). Bei den Patienten, welche diejenige													Short
	Die verbesserte körperliche Funktion, beurteilt anhand des HAQ-DI und der SF36v2PF-Domäne, und die FACIT-Fatigue-Scores wurden in den offenen Verlängerungsstudien bei bis zu 5 Jahren Behandlung aufrechterhalten.
	Psoriasis bei Erwachsenen Die Sicherheit und Wirksamkeit von Apremilast wurde in zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien (Studien ESTEEM 1 und ESTEEM 2) beurteilt, in welche insgesamt 1 257 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis eingeschlossen wurden, bei denen ≥ Beurteilung von Fläche und Schweregrad der Psoriasis (und die Gesamtbeurteilung des Arztes (oder schwer) war und die für eine Phototherapie oder systemische Therapie in Frage kamen.				10 % der Körperoberfläche (KOF) betroffen war, der Score des Index zur				static Physician Global Assessment			Psoriasis Area and Severity Index					, sPGA) ≥		3 (mittelschwer	, PASI) ≥		12
	Diese Studien waren bis einschließlich Woche 32 ähnlich aufgebaut. In beiden Studien wurden die Patienten für eine 16-wöchige Behandlung im Verhältnis 2:1 auf Apremilast 30 mg zweimal täglich oder Placebo randomisiert (placebokontrollierte Phase) und von Woche 16 bis 32 erhielten alle Patienten Apremilast 30 mg zweimal täglich (Erhaltungsphase). Während der randomisierten Therapie-Absetzphase (Woche 32 bis 52) wurden diejenigen Patienten, die ursprünglich auf Apremilast randomisiert worden waren und eine mindestens 75%ige Reduktion ihres PASI-Scores (PASI-75) (ESTEEM 1) bzw. eine mindestens 50%ige Reduktion ihres PASI-Scores (PASI-50) (ESTEEM 2) erreichten, in Woche 32 entweder auf Placebo oder auf Apremilast 30 mg zweimal täglich re-randomisiert. Patienten, die auf Placebo re-randomisiert wurden und die ihr PASI-75-Ansprechen (ESTEEM 1) bzw. 50 % ihrer PASI-Verbesserung bis Woche 32 gegenüber Baseline (ESTEEM 2) einbüßten, wurden erneut mit Apremilast 30 mg zweimal täglich behandelt. Patienten, welche das vorgegebene PASI-Ansprechen bis Woche 32 nicht erreichten oder die initial auf Placebo randomisiert worden waren, erhielten weiterhin Apremilast bis Woche 52. Die Anwendung von niederpotenten topischen Kortikosteroiden im Gesicht, in den Achselhöhlen und in der Leistenbeuge sowie von Kohleteer-Shampoos und/oder Salicylsäure-haltigen Präparaten zur Kopfhautbehandlung war während der gesamten Studien zulässig. Darüber hinaus wurde Studienteilnehmern, die bis Woche 32 in ESTEEM 1 kein PASI-75-Ansprechen bzw. in ESTEEM 2 kein PASI-50-Ansprechen erreicht hatten, ab diesem Zeitpunkt gestattet, zusätzlich zur Behandlung mit Apremilast 30 mg zweimal täglich topische Psoriasis-Therapien und/oder eine Phototherapie anzuwenden.
	Nach 52 Wochen Behandlung konnten die Patienten die Behandlung mit 30 mg Apremilast im Rahmen der Langzeitverlängerung der Studien ESTEEM 1 und ESTEEM 2 für eine Gesamtbehandlungsdauer von bis zu 5 Jahren (260 Wochen) unverblindet fortsetzen.
	Primärer Endpunkt war in beiden Studien der prozentuale Anteil von Patienten, die bis Woche 16 ein PASI-75-Ansprechen erreichten. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war der prozentuale Anteil von Patienten, die bis Woche 16 einen sPGA-Score von befallsfrei (0) oder nahezu befallsfrei (1) erreichten.
	Bei Baseline betrug der mittlere PASI-Score 19,07 (Median 16,80) und der prozentuale Anteil von Patienten mit einem sPGA-Score von 3 (mittelschwer) und 4 (schwer) 70,0 % bzw. 29,8 %, wobei der mittlere KOF-Befall bei Baseline 25,19 % (Median 21,0 %) betrug. Etwa 30 % aller Patienten hatten zur Behandlung der Psoriasis bereits eine Phototherapie und 54 % eine konventionelle systemische und/oder biologische Vortherapie erhalten (darunter auch Therapieversager), davon 37 % eine konventionelle systemische Vorbehandlung und 30 % eine Vortherapie mit Biologika. Etwa ein Drittel der Patienten war weder mit einer Phototherapie noch mit einer konventionellen systemischen oder biologischen Therapie vorbehandelt worden. Bei insgesamt 18 % der Patienten war eine Psoriasis-Arthritis in der Vorgeschichte bekannt.
	Die prozentualen Anteile von Patienten mit einem PASI-50-, PASI-75- und PASI-90-Ansprechen und einem sPGA-Score von befallsfrei (0) oder nahezu befallsfrei (1) sind in der nachfolgenden Tabelle 5 dargestellt. Die Behandlung mit Apremilast bewirkte eine im Vergleich zu Placebo signifikante Verbesserung der mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis, erhoben anhand des prozentualen Anteils von Patienten mit einem PASI-75-Ansprechen bis Woche 16. Auch anhand des sPGA-Scores und der PASI-50- und PASI-90-Ansprechraten konnten bis Woche 16 klinische Verbesserungen belegt werden. Außerdem wurde für Apremilast ein Therapienutzen bei verschiedenen Manifestationen der Psoriasis, einschließlich Pruritus, Nagelbefall, Kopfhautbefall, und in Bezug auf Parameter der Lebensqualität nachgewiesen.
	Tabelle 5: Klinisches Ansprechen bis Woche 16 in den Studien ESTEEM 1 und ESTEEM 2 (FAS	a, LOCF		b)
	N PASI sPGA „nahezu befallsfrei“, n (%) PASI 50, n (%) PASI 90, n (%) Prozentuale Veränderung der befallenen KOF Mittelwert ± SD Veränderung des Pruritus-VAS-Werts (mm), Mittelwert ± SD Veränderung des DLQI Mittelwert ± SD Veränderung des SF-36 MCS * p < 0,0001 für alle Vergleiche Apremilast versus Placebo, außer für PASI-90 und Veränderung des SF-36 MCS in der Studie ESTEEM 2 a FAS = b LOCF= c PASI = d sPGA = e KOF = Körperoberfläche f VAS = visuelle Analogskala; 0 = bester Wert, 100 = schlechtester Wert g DLQI = 30 = schlechtester Wert h SF-36 MCS = (Gesundheitsfragebogen, Summenscore für die psychische Gesundheit)	c h	75, n (%) d „befallsfrei“ oder, Mittelwert ± SD Full Analysis Set Last Observation Carried Forward Psoriasis Area and Severity Index Static Physician Global Assessment Dermatology Life Quality Index	Medical Outcome Study Short Form 36-Item Health Survey, Mental Component Summary	e (%) f (vollständiges Auswertungskollektiv)	g, –	Placebo 48 (17,0) Placebo dort p = 0,0042 bzw. p = 0,0078.	282 15 (5,3) 11 (3,9) 1 (0,4) -6,9 ± 38,95 -7,3 ± 27,08 -2,1 ± 5,69 -1,02 ± 9,161	(Fortschreiben des jeweils zuletzt erhobenen Werts) (Index zur Beurteilung von Fläche und Schweregrad der Psoriasis) (Dermatologischer Lebensqualitätsfragebogen); 0 = bester Wert,	ESTEEM 1 ESTEEM 1 (Gesamtbeurteilung des Arztes)	30 mg zweimal täglich APR* 30 mg zweimal täglich APR*	562 186 (33,1) 122 (21,7) 330 (58,7) 55 (9,8) -47,8 ± 38,48 -31,5 ± 32,43 -6,6 ± 6,66 2,39 ± 9,504			27 (19,7) ± 10,498	Placebo 137 8 (5,8) 6 (4,4) 2 (1,5) -6,1 ± 47,57 Placebo -12,2 ± 30,94 -2,8 ± 7,22 0,00		ESTEEM 2 ESTEEM 2	30 mg zweimal täglich APR* 152 (55,5) 30 mg zweimal täglich APR*	274 79 (28,8) 56 (20,4) 24 (8,8) -48,4 ± 40,78 -33,5 ± 35,46 -6,7 ± 6,95 2,58 ± 10,129
	Der klinische Nutzen von Apremilast wurde für verschiedene Subgruppen nachgewiesen, welche anhand von demographischen und klinischen Charakteristika der Erkrankung bei Baseline (einschließlich Psoriasis-Erkrankungsdauer und Patienten mit Psoriasis-Arthritis in der Vorgeschichte) definiert wurden. Der klinische Nutzen von Apremilast wurde zudem unabhängig von einer erhaltenen Psoriasis-Vortherapie und vom Ansprechen auf Psoriasis-Vortherapien nachgewiesen. Über alle nach dem Körpergewicht definierten Subgruppen hinweg wurden vergleichbare Ansprechraten beobachtet.
	Das Ansprechen auf Apremilast setzte rasch ein, wobei bereits zu Woche 2 im Vergleich zu Placebo signifikant größere Verbesserungen der Anzeichen und Symptome der Psoriasis, einschließlich PASI, Hautbeschwerden/-schmerzen und Pruritus, verzeichnet wurden. Das PASI-Ansprechen wurde generell zu Woche 16 erreicht und bis Woche 32 aufrechterhalten.
	In beiden Studien blieb die mittlere prozentuale PASI-Verbesserung gegenüber Baseline während der randomisierten Therapie-Absetzphase bei den in Woche 32 auf Apremilast re-randomisierten Patienten stabil (Tabelle 6).
	Tabelle 6: Persistenz der Wirkung bei denjenigen Studienteilnehmern, die in Woche 0 auf APR 30 zweimal täglich randomisiert und in Woche 32 auf APR 30 zweimal täglich bis Woche 52 re-randomisiert wurden
	Prozentuale PASI-Veränderung gegenüber Baseline, Mittelwert (%) ± SD DLQI-Veränderung gegenüber Baseline, Mittelwert ± SD Prozentualer Anteil von Studien-teilnehmern mit einer Gesamt-beurteilung des Arztes zur Psoriasis mit Kopfhautbefall (ScPGA) von 0 oder 1, n/N (%) a Umfasst in Woche 32 auf APR 30 zweimal täglich re-randomisierte Studienteilnehmer mit einem Ausgangswert (Baseline) und einem Post-Baseline-Wert in der beurteilten Studienwoche. b N basiert auf Studienteilnehmern mit mäßig oder stärker ausgeprägtem Kopfhautbefall der Psoriasis bei Baseline, die in Woche 32 auf APR 30 zweimal täglich re-randomisiert wurden. Studienteilnehmer mit fehlenden Werten wurden als Nonresponder gezählt.	a	b		a	Zeitpunkt Woche 16 Woche 32 Woche 52 Woche 16 Woche 32 Woche 52 Zeitpunkt Woche 16 Woche 32 Woche 52			Patienten, die bis Woche 32 ein PASI-75-Ansprechen Patienten, die bis Woche 32 ein PASI-75-Ansprechen		ESTEEM 1 erreichten -77,7 ± 20,30 -88 ± 8,30 -80,5 ± 12,60 -8,3 ± 6,26 -8,9 ± 6,68 -7,8 ± 5,75 ESTEEM 1 erreichten 40/48 (83,3) 39/48 (81,3) 35/48 (72,9)					Patienten, die bis Woche 32 Patienten, die bis Woche 32	ein PASI-50-Ansprechen ein PASI-50-Ansprechen	ESTEEM 2 erreichten -69,7 ± 24,23 -76,7 ± 13,42 -74,4 ± 18,91 -7,8 ± 6,41 -7,7 ± 5,92 -7,5 ± 6,27 ESTEEM 2 erreichten 21/37 (56,8) 27/37 (73,0) 20/37 (54,1)
	In der Studie ESTEEM 1 wiesen etwa 61 % der in Woche 32 auf Apremilast re-randomisierten Patienten bis Woche 52 ein PASI-75-Ansprechen auf. Von den Patienten mit mindestens PASI-75-Ansprechen, die in Woche 32 für die randomisierte Therapie-Absetzphase auf Placebo re-randomisiert wurden, waren 11,7 % bis Woche 52 PASI-75-Responder. Die mediane Zeit bis zum Verlust des PASI-75-Ansprechens betrug bei den auf Placebo re-randomisierten Patienten 5,1 Wochen.
	In der Studie ESTEEM 2 wiesen etwa 80,3 % der in Woche 32 auf Apremilast re-randomisierten Patienten bis Woche 52 ein PASI-50-Ansprechen auf. Von den Patienten mit mindestens PASI-50-Ansprechen, die in Woche 32 auf Placebo re-randomisiert wurden, waren 24,2 % bis Woche 52 PASI-50-Responder. Die mediane Zeit bis zum Verlust von 50 % ihrer in Woche 32 verzeichneten PASI-Verbesserung betrug 12,4 Wochen.
	Nach dem randomisierten Absetzen der Therapie in Woche 32 erreichten etwa 70 % der Patienten in der Studie ESTEEM 1 und 65,6 % der Patienten in der Studie ESTEEM 2 nach Wiederaufnahme der Behandlung mit Apremilast erneut ein PASI-75-Ansprechen (ESTEEM 1) bzw. ein PASI-50-Ansprechen (ESTEEM 2). Bedingt durch den Studienaufbau war die Dauer der erneuten Behandlung unterschiedlich und reichte von 2,6 bis zu 22,1 Wochen.
	In der Studie ESTEEM 1 war es den zu Studienbeginn auf Apremilast randomisierten Patienten, die bis Woche 32 kein PASI-75-Ansprechen erreichten, erlaubt, zwischen Woche 32 und 52 gleichzeitig topische Therapien und/oder eine UVB-Phototherapie anzuwenden. Von diesen Patienten erreichten unter Apremilast und begleitender topischer Therapie und/oder Phototherapie bis Woche 52 12 % ein PASI-75-Ansprechen.
	In den Studien ESTEEM 1 und ESTEEM 2 wurden bis Woche 16 bei den Patienten unter Apremilast im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten signifikante Verbesserungen (Rückgänge) der Nagelpsoriasis, erhoben anhand der mittleren prozentualen Veränderung des Nagelpsoriasis-Schweregradindex (NAPSI) gegenüber Baseline, beobachtet (p < 0,0001 bzw. p = 0,0052). Weitere Verbesserungen der Nagelpsoriasis wurden bis Woche 32 bei Patienten beobachtet, die fortlaufend mit Apremilast behandelt wurden.
	In den Studien ESTEEM 1 und ESTEEM 2 wurden bei den Patienten mit mindestens mäßiger Ausprägung des Psoriasis-behandelten Patienten signifikante Verbesserungen beobachtet, erhoben anhand des prozentualen Anteils von Patienten, die bis Woche 16 eine Gesamtbeurteilung des Arztes zur Psoriasis mit Kopfhautbefall (minimal (1) erreichten (p < 0,0001 für beide Studien). Die Verbesserungen wurden bei den in Woche 32 auf Apremilast re-randomisierten Studienteilnehmern im Allgemeinen bis Woche 52 aufrechterhalten (Tabelle 6).			Scalp Psoriasis Physician´s Global Assessment		Kopfhautbefalls (≥					3) unter Apremilast im Vergleich zu den mit Placebo			, ScPGA) von befallsfrei (0) oder
	In den Studien ESTEEM 1 und ESTEEM 2 wurden bei den Patienten unter Apremilast im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten signifikante Verbesserungen der Lebensqualität, erhoben anhand des Dermatologischen Lebensqualitätsfragebogens (DLQI) und des SF-36v2MCS, nachgewiesen (Tabelle 5). Die DLQI-Verbesserungen wurden bei den in Woche 32 auf Apremilast re-randomisierten Studienteilnehmern bis Woche 52 aufrechterhalten (Tabelle 6). Außerdem wurde in der Studie ESTEEM 1 bei den Patienten unter Apremilast im Vergleich zur Placebogruppe eine signifikante Verbesserung im Fragebogen									Work Limitations Questionnaire							(WLQ-25)		Index		erreicht.
	Von den 832 Patienten, die initial auf eine Behandlung mit 30 mg Apremilast zweimal täglich randomisiert wurden, traten 443 Patienten (53 %) in die offenen Verlängerungsstudien ESTEEM 1 und ESTEEM 2 ein; davon wurden 115 Patienten (26 %) in Woche 260 noch behandelt. Bei den Patienten, die Apremilast in der offenen Verlängerung der Studien ESTEEM 1 und ESTEEM 2 beibehielten, blieben die Verbesserungen in Bezug auf den PASI-Score, die betroffene KOF, Juckreiz, Nägel und Lebensqualitätsparameter generell für bis zu 5 Jahre erhalten.
	Die Langzeit-Sicherheit von Apremilast 30 mg zweimal täglich bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis und Psoriasis wurde über eine Gesamtbehandlungsdauer von bis zu 5 Jahren bewertet. Die Langzeiterfahrung in offenen Verlängerungsstudien mit Apremilast war generell vergleichbar mit der in den 52-wöchigen Studien.
	Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen Bei 245 Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis (einschließlich) 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, bei denen eine Phototherapie oder eine systemische Therapie infrage kam, wurde eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (SPROUT) durchgeführt. Bei den aufgenommenen Studienteilnehmern betrug der sPGA- oder schwere Erkrankung), der KOF-topischer Therapie unzureichend kontrolliert war oder diese nicht infrage kam.								Befall ≥		10 % und der PASI-				Score ≥	12, wobei die Psoriasis mit	Score ≥		3 (mittelschwere
	Die Studienteilnehmer wurden für eine 16-wöchige Behandlung im Verhältnis 2:1 entweder auf Apremilast (n = 163) oder Placebo (n = 82) randomisiert. Studienteilnehmer mit einem bei Studienbeginn vorliegenden Körpergewicht von 20 kg bis < 50 kg erhielten Apremilast 20 mg zweimal täglich oder Placebo zweimal täglich. Studienteilnehmer mit einem bei Studienbeginn vorliegenden Körpergewicht von ≥ zweimal täglich. In Woche 16 wurde die Behandlung der Placebo-Gruppe bis einschließlich Woche 52 auf Apremilast umgestellt (wobei die Dosis auf dem jeweiligen bei Studienbeginn vorliegenden Körpergewicht basierte), während die Apremilast-Gruppe den Wirkstoff (gemäß ihrer ursprünglichen Dosierungszuweisung) bis einschließlich Woche 52 weiterhin erhielt. Die Studienteilnehmer durften im Gesicht, an den Achseln und an der Leiste niedrigpotente oder schwache topische Kortikosteroide und nur bei Körperläsionen wirkstofffreie Feuchtigkeitscremes für die Haut anwenden.							50 kg erhielten Apremilast 30 mg zweimal täglich oder Placebo
	Der primäre Endpunkt war der Anteil der Studienteilnehmer, die bis Woche 16 ein sPGA-Ansprechen erreichten (definiert als Score „befallsfrei“ [0] oder „nahezu befallsfrei“ [1] mit einer Reduktion gegenüber Studienbeginn um mindestens 2 Punkte). Der wesentliche sekundäre Endpunkt war der Anteil der Studienteilnehmer, die bis Woche 16 ein PASI-75-Ansprechen erreichten (definiert als Reduktion des PASI-Scores gegenüber Studienbeginn um mindestens 75 %). Die sonstigen Endpunkte in Woche 16 umfassten den Anteil der Studienteilnehmer, die ein PASI-50-Ansprechen erreichten (Reduktion des PASI-Scores gegenüber Studienbeginn um mindestens 50 %), ein PASI-90-Ansprechen (Reduktion des PASI-Scores gegenüber Studienbeginn um mindestens 90 %) und ein Ansprechen im Dermatologischen Lebensqualitätsfragebogen für Kinder (Index KOF gegenüber Studienbeginn, eine Veränderung des PASI-Scores gegenüber Studienbeginn und eine Veränderung des CDLQI-Gesamtscores gegenüber Studienbeginn. Das Alter der aufgenommenen Studienteilnehmer lag im Bereich von 6 bis 17 Jahren. Dabei betrug der Altersmedian 13 Jahre; 41,2 % der Studienteilnehmer waren 6 bis 11 Jahre alt und 58,8 % der Studienteilnehmer 12 bis 17 Jahre alt. Der mittlere KOF-Befall bei Studienbeginn betrug 31,5 % (Median: 26,0 %), der mittlere PASI-Score bei Studienbeginn 19,8 (Median: 17,2), der Anteil der Studienteilnehmer mit einem sPGA-Score von 3 (mittelschwer) bei Studienbeginn 75,5 % und mit einem sPGA-Score von 4 (schwer) bei Studienbeginn 24,5 %. Von den eingeschlossenen Studienteilnehmern hatten 82,9 % zuvor noch keine konventionelle systemische Therapie erhalten, 82,4 % zuvor noch keine Phototherapie und 94,3 % zuvor noch nie ein Biologikum.	, CDLQI) (CDLQI-Gesamtscore von 0 oder 1), eine prozentuale Veränderung der befallenen															Dermatology Life Quality
	Die Wirksamkeitsergebnisse von Woche 16 sind in Tabelle 7 dargestellt.
	Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse von Woche 16 bei Kindern und Jugendlichen mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis (ITT-Population)
	Endpunkt Anzahl der randomisierten Studienteilnehmer Anzahl der Studienteilnehmer mit einem CDLQI-bei Studienbeginn CDLQI = ITT = Fläche und Schweregrad der Psoriasis); sPGA = a Apremilast 20 mg oder 30 mg zweimal täglich vs. Placebo in Woche 16; p-Wert < 0,0001 für sPGA-Ansprechen und PASI-75-Ansprechen, nominaler p-Wert < 0,01 für alle sonstigen Endpunkte außer CDLQI-Ansprechen (nominaler p-Wert 0,5616) b Anteil der Studienteilnehmer, die ein Ansprechen erreichten c Mittelwert gemäß Methode der kleinsten Quadrate +/- Standardfehler d 0 = bester Wert, 30 = schlechtester Wert	sPGA-Ansprechen PASI-75-Ansprechen PASI-50-Ansprechen PASI-90-Ansprechen Prozentuale Veränderung der befallenen KOF gegenüber Studienbeginn Veränderung des CDLQI-Scores gegenüber Studienbeginn CDLQI-Ansprechen Intent-To-Treat	a Children’s Dermatology Life Quality Index		b b b b c b; KOF = Körperoberfläche; PASI =				Static Physician Global Assessment	(Dermatologischer Lebensqualitätsfragebogen für Kinder);	Score von ≥ Psoriasis Area and Severity Index	c, d	2		Placebo -21,82 ± 5,104 -3,2 ± 0,45 (Gesamtbeurteilung des Arztes)	N = 82 11,5 % 16,1 % 32,1 % 4,9 % N = 76 31,3 %	(Index zur Beurteilung von	SPROUT	-56,59 ± 3,558	Apremilast N = 163 33,1 % 45,4 % 70,5 % 25,2 % -5,1 ± 0,31 N = 148 35,4 %
	Die mittlere prozentuale Veränderung des PASI-Scores gegenüber Studienbeginn ist für die Studienteilnehmer, die in der placebokontrollierten Phase Apremilast erhielten, und die Studienteilnehmer, die in der placebokontrollierten Phase Placebo erhielten, in Abbildung 2 dargestellt. Abbildung 2: Prozentuale Veränderung des PASI-Gesamtscores von Studienbeginn bis einschließlich Woche 16 (ITT-Population; MI)
Placebo ITT =	0 (%) - SE -10 +/ -20 ng ru de -30 än er V le -40 ua nt ze -50 ro p re le -60 itt M -70 APR Intent-To-Treat		0	-12,71 (N = 82) -21,81 (N = 163); MI = Multiple Imputation	2	-20,13 (N = 82) -37,63 (N = 163)	4 Behandlung				-24,24 (N = 82) -49,82 (N = 163)	8 Woche Placebo			-59,89 (N = 163)	12 -30,27 (N = 82) APR				-37,49 (N = 82) -64,52 (N = 163)	16		1 v 05 26 H R G
	Bei den Patienten, denen ursprünglich Apremilast randomisiert zugewiesen wurde, wurden das sPGA-Ansprechen, das PASI-75-Ansprechen und die sonstigen in Woche 16 erreichten Endpunkte bis einschließlich Woche 52 aufrechterhalten.
	Behçet-Syndrom Die Sicherheit und Wirksamkeit von Apremilast wurden in einer multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie (RELIEF) bei erwachsenen Patienten mit aktivem Behçet-Syndrom (BS) mit oralen Aphthen beurteilt. Die Patienten hatten zuvor mindestens ein nicht-biologisches Arzneimittel für BS zur Behandlung der oralen Aphthen erhalten und kamen für eine systemische Therapie infrage. Eine begleitende Behandlung des BS war nicht erlaubt. Die untersuchte Population erfüllte die BS-Kriterien der Hautläsionen (98,6 %), genitalen Aphthen (90,3 %), muskuloskelettalen Manifestationen (72,5 %), okulären Manifestationen (17,4 %), Manifestationen im zentralen Nervensystem (9,7 %) oder gastrointestinalen Manifestationen (9,2 %), Epididymitis (2,4 %) und vaskulärer Beteiligung (1,4 %). Patienten mit schwerem BS, die als diejenigen mit aktiver Beteiligung der großen Organe definiert wurden (z. B. mit Meningoenzephalitis oder Pulmonalarterienaneurisma), wurden ausgeschlossen.								International Study Group						(ISG) mit einer Vorgeschichte von
	Insgesamt wurden 207 BS-Patienten in einem Verhältnis von 1:1 randomisiert, der 12-wöchigen Behandlung mit zweimal täglich 30 mg Apremilast (n = 104) oder Placebo (n = 103) (placebokontrollierte Phase) zugewiesen, und alle Patienten erhielten in den Wochen 12 bis 64 zweimal täglich 30 mg Apremilast (aktive Behandlungsphase). Das Patientenalter reichte von 19 bis 72 Jahren, der Mittelwert betrug 40 Jahre. Die mittlere BS-Dauer lag bei 6,84 Jahren. Alle Patienten hatten anamnestisch bekannte, rezidivierende orale Aphthen mit mindestens 2 oralen Aphthen zum Zeitpunkt des Screenings und der Randomisierung: die mittlere Anzahl der oralen Aphthen zur Baseline lag in der Apremilast-Gruppe bei 4,2 und in der Placebo-Gruppe bei 3,9.
	Der primäre Endpunkt war die Fläche unter der Kurve (der oralen Aphthen von der Baseline bis einschließlich Woche 12. Die sekundären Endpunkte umfassten weitere Messungen der oralen Aphthen: visuelle Analogskala (für die durch die oralen Aphthen verursachten Schmerzen, Anteil der Patienten ohne orale Aphthen (vollständiges Ansprechen), Zeit, bis die oralen Aphthen abzuklingen beginnen, und Anteil der Patienten, bei denen es bis Woche 6 zu einem vollständigen Abklingen der oralen Aphthen gekommen war und die während der 12-wöchigen placebokontrollierten Behandlungsphase bei jedem Besuchstermin für einen Zeitraum von mindestens 6 zusätzlichen Wochen ohne orale Aphthen blieben. Andere Endpunkte umfassten: Behçet-Syndrom-Aktivitätsscore (Score BDCAF), einschließlich des Werts des aktuellen Behçet-Syndrom-Aktivitätsindex (Activity Index Gesamtwahrnehmung der Krankheitsaktivität durch den Arzt und des Fragebogens zur Lebensqualität bei BS (	, BSAS), Formblatt zur aktuellen Behçet-Syndrom-Aktivität (	BD Quality of Life Questionnaire	, BDCAI), Wahrnehmung der Krankheitsaktivität durch den Patienten,						, BD QoL).		Area Under the Curve			BD Current Activity Form	Visual Analog Scale Behçet’s Syndrome Activity	, AUC) für die Anzahl	BD Current			, VAS),
	Messung der oralen Aphthen
	Die Anwendung von 30 mg Apremilast zweimal täglich führte im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verbesserung der oralen Aphthen, wie durch die AUC für die Anzahl der oralen Aphthen von der Baseline bis einschließlich Woche 12 (p < 0,0001) dargestellt.
	Signifikante Verbesserungen bei anderen Messungen der oralen Aphthen wurden in Woche 12 gezeigt.
	Tabelle 8: Klinisches Ansprechen der oralen Aphthen in Woche 12 in der RELIEF-Studie (ITT-Population)
	AUC einschließlich Woche 12 (MI) Veränderung gegenüber Baseline hinsichtlich der durch die oralen Aphthen verursachten Schmerzen, gemessen anhand VAS in Woche 12 (MMRM)	b für die Anzahl der oralen Aphthen von Baseline bis				Endpunkt			a					c	LS-Mittelwert LS-Mittelwert	Placebo N = 103 222,14 -18,7				Apremilast 30 mg BID N = 104 LS-Mittelwert LS-Mittelwert	129,54 -42,7
	Anteil der Patienten, bei denen die oralen Aphthen bis Woche 6 abklingen (die keine oralen Aphthen aufweisen) und die während der 12-wöchigen placebokontrollierten Behandlungsphase bei jedem Besuchstermin für einen Zeitraum von mindestens 6 zusätzlichen Wochen ohne orale Aphthen bleiben Mittlerer Zeitraum (Wochen) bis zum vollständigen Abklingen der oralen Aphthen während der placebokontrollierten Behandlungsphase Anteil der Patienten mit vollständigem Ansprechen der oralen Aphthen in Woche 12 (NRI)															4,9 % 8,1 Wochen 22,3 %				2,1 Wochen	29,8 % 52,9 %
	Anteil der Patienten mit partiellem Ansprechen der oralen Aphthen ITT = Effekten für wiederholte Messungen, NRI = a p-Wert < 0,0001 für alle Apremilast vs. Placebo b AUC = Fläche unter der Kurve c VAS = visuelle Analogskala: 0 = keine Schmerzen, 100 = schlimmstmögliche Schmerzen d Partielles Ansprechen der oralen Aphthen = Anzahl der oralen Aphthen verringerte sich nach der Baseline um ≥ 50 % (explorative Analyse), nominaler p-Wert	Intent-To-Treat	d in Woche 12 (NRI)		, LS = Kleinste Quadrate, MI =				Non-Responder-Imputation	–	< 0,0001	Multiple Imputation			, MMRM = Model mit gemischten, BID = zweimal täglich	47,6 %					76,0 %
	Von den 104 Patienten, die anfänglich durch Randomisierung der Behandlung mit zweimal täglich 30 mg Apremilast zugewiesen wurden, erhielten 75 Patienten (ca. 72 %) in Woche 64 weiterhin diese Behandlung. In der Gruppe, die zweimal täglich 30 mg Apremilast erhielt, wurde bei jedem Besuchstermin ein signifikanter Rückgang der mittleren Anzahl der oralen Aphthen und eine signifikante Linderung der durch die von oralen Aphthen verursachten Schmerzen im Vergleich zur Placebo-Gruppe beobachtet. Dies wurde bereits in Woche 1 beobachtet und bis einschließlich Woche 12 für die Anzahl der oralen Aphthen (p Schmerzen (p behandelt wurden und die in der Studie blieben, wurden die Verringerung der oralen Aphthen und die Linderung der durch orale Aphthen verursachten Schmerzen bis einschließlich Woche 64 beibehalten (Abbildung 3 und 4). Bei den Patienten, die anfänglich durch Randomisierung der Behandlung mit zweimal täglich 30 mg Apremilast zugewiesen wurden und die in der Studie blieben, wurde der Anteil der Patienten mit einem vollständigen oder partiellen Ansprechen der oralen Aphthen bis einschließlich Woche 64 aufrecht erhalten (53,3 % bzw. 76,0 %).			≤ 0,0035) aufrecht erhalten. Bei den Patienten, die durchgängig mit Apremilast							≤	0,0015) und die durch orale Aphthen verursachten
	Abbildung 3: Mittlere Anzahl der oralen Aphthen nach Zeitpunkten bis Woche 64 (ITT-Population; DAO)
	en phth A n le ra r o de ahl nz A re le itt M		5 4 3 2 1 0 0 1 2 4 6 8 10 12				16				28 Zeit (Wochen)		Placebo 40				APR 30 BID 52				64 Nachbeobachtung
Wochen Placebo, n (Mittelwert) APR 30 BID, n (Mittelwert)	ITT = APR 30 BID = zweimal täglich 30 mg Apremilast Hinweis: „Placebo“ oder „APR 30 Patienten in der Placebo-Gruppe wurde in Woche 12 auf APR 30 BID umgestellt. Der Nachbeobachtungszeitpunkt lag 4 Wochen nach dem Zeitpunkt, an dem die Patienten Woche 64 abgeschlossen hatten, oder 4 Wochen nach dem Zeitpunkt, an dem die Patienten die Behandlung vor Woche 64 abgebrochen hatten.	Intent-To-Treat	0 1 2 4 6 8 10 12 103 98 97 93 91 (3,9) (2,9) (2,8) (2,3) (2,5) (2,2) (1,9) (2,0) 104 101 101 101 98 (4,2) (1,9) (1,4) (1,3) (1,6) (1,2) (1,0) (1,1)	; DAO =	86 83 94 94 Data As Observed	82 (0,7) 97 (0,9) mg BID“ gibt die Behandlungsgruppe an, in die die Patienten randomisiert wurden. Die Behandlung der	16 83 95				28 78 (0,8) 92 (0,9)		40 73 (0,7) 85 (0,9)				52 70 (1,1) 79 (0,9)			(0,8) (1,4)	64 Nachbeobachtung 67 75	82 (2,0) 85 (2,5)
	Abbildung 4: Mittlere Veränderung gegenüber der Baseline hinsichtlich der durch orale Aphthen verursachten Schmerzen auf einer visuellen Analogskala nach Zeitpunkten bis einschließlich Woche 64 (ITT-Population; DAO)
	e in ch el dur as ht r B ac de rs er ru nüb ve n ege ze er g rung chm de r S än de h er V lic re ht ic le itt ns M hi	-10 n -20 phthe A e -30 al or -40 -50	0 0 1 2 4 6 8 10 12				16				28 Zeit (Wochen)		Placebo 40				APR 30 BID 52				64 Nachbeobachtung
Wochen Placebo, n (Mittelwert) APR 30 BID, n (Mittelwert)	APR 30 BID = zweimal täglich Apremilast, ITT = Hinweis: „Placebo“ oder „APR 30 Patienten in der Placebo-Gruppe wurde in Woche 12 auf APR 30 BID umgestellt. Der Nachbeobachtungszeitpunkt lag 4 Wochen nach dem Zeitpunkt, an dem die Patienten Woche 64 abgeschlossen hatten, oder 4 Wochen nach dem Zeitpunkt, an dem die Patienten die Behandlung vor Woche 64 abgebrochen hatten. Verbesserungen der Gesamtaktivität des Behçet-Syndroms		1 2 4 6 8 10 12 95 (-15,5) (-17,0) (-16,3) (-14,9) (-20,9) (-24,3) (-19,1) (-44,8) 95 (-26,1) (-39,4) (-40,7) (-36,8) (-41,0) (-43,4) (-42,5) (-42,1)	96 91 97 99	90 85 97 92	82 81 93 95 mg BID“ gibt die Behandlungsgruppe an, in die die Patienten randomisiert wurden. Die Behandlung der	16 82 94	Intent-To-Treat		(-40,6) (-41,9)	28 77 91; DAO =	Data As Observed	40 73 (-39,8) 84 (-43,5)				52 70 (-38,3) 78 (-42,4)				64 Nachbeobachtung 68 (-41,0) 75 (-34,3)	81 (-19,7) 84 (-19,3)
	Die Anwendung von 30 mg Apremilast zweimal täglich führte im Vergleich zu Placebo zu einem signifikanten Rückgang der Gesamtkrankheitsaktivität, wie durch die mittlere Veränderung des BSAS (p < 0,0001) und der BDCAF (BDCAI, Wahrnehmung der Krankheitsaktivität durch den Patienten, Gesamtwahrnehmung der Krankheitsaktivität durch den Arzt; p-Werte Komponenten) von der Baseline bis Woche 12 dargestellt.															≤ 0,0335 für alle drei
	Bei den Patienten, die anfänglich randomisiert der Behandlung mit zweimal täglich 30 mg Apremilast zugewiesen wurden und die in der Studie blieben, wurden die Verbesserungen (mittlere Veränderung gegenüber der Baseline) sowohl im BSAS als auch der BDCAF in Woche 64 beibehalten.
	Verbesserungen der Lebensqualität
	Die Anwendung von 30 mg Apremilast zweimal täglich führte im Vergleich zu Placebo zu einer signifikant größeren Verbesserung der Lebensqualität (QoL) in Woche 12, wie mittels des Fragebogens bezüglich der BD QoL gezeigt (p = 0,0003).
	Bei den Patienten, die anfänglich randomisiert der Behandlung mit zweimal täglich 30 mg Apremilast zugewiesen wurden und die in der Studie blieben, wurden die Verbesserungen der BD QoL in Woche 64 beibehalten.
	Kinder und Jugendliche
	Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Apremilast eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen mit Behçet-Syndrom oder Psoriasis-Arthritis gewährt (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
	5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
	Resorption
	Apremilast wird mit einer absoluten oralen Bioverfügbarkeit von etwa 73 % gut resorbiert, wobei maximale Plasmakonzentrationen (C Pharmakokinetik von Apremilast ist linear und zeigt einen dosisproportionalen Anstieg der systemischen Exposition im Dosisbereich von 10 bis 100 mg täglich. Die Kumulation von Apremilast ist bei einmal täglicher Gabe minimal und beträgt bei zweimal täglicher Gabe bei gesunden Probanden etwa 53 % und bei Psoriasis-Patienten 68 %. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme verändert die Bioverfügbarkeit nicht; daher kann Apremilast zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden.							max	) im Median nach etwa 2,5 Stunden (t								max	) erreicht werden. Die
	Verteilung
	Die Plasmaproteinbindung von Apremilast beträgt beim Menschen etwa 68 %. Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen (Vd) beträgt 87 Liter, was auf eine extravaskuläre Verteilung hindeutet.
	Biotransformation
	Apremilast wird sowohl über CYP-vermittelte als auch über CYP-unabhängige Stoffwechselwege umfassend metabolisiert, unter anderem durch Oxidation, Hydrolyse und Konjugation; dies lässt darauf schließen, dass es bei Hemmung eines einzelnen Eliminationsweges wahrscheinlich zu keiner ausgeprägten Arzneimittelwechselwirkung kommt. Die oxidative Metabolisierung von Apremilast wird primär von CYP3A4 getragen, wobei in geringerem Maße auch CYP1A2 und CYP2A6 daran beteiligt sind. Nach oraler Gabe ist Apremilast die Hauptkomponente im Blutkreislauf. Apremilast wird umfassend metabolisiert: Lediglich 3 % bzw. 7 % der verabreichten Muttersubstanz werden im Urin bzw. in den Fäzes wiedergefunden. Der zirkulierende inaktive Hauptmetabolit ist das Glucuronidkonjugat von CYP3A4-Substrat handelt, ist die Apremilast-Exposition bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor, vermindert.					O -demethyliertem Apremilast (M12). Da es sich bei Apremilast um ein
	In vitro ist es unwahrscheinlich, dass Apremilast bei gleichzeitiger Anwendung mit Substraten von CYP-Enzymen die Clearance von bzw. die Exposition gegenüber Arzneistoffen beeinflusst, welche durch CYP-Enzyme metabolisiert werden.		ist Apremilast weder ein Inhibitor noch ein Induktor von Cytochrom-P450-Enzymen. Daher
	In vitro mit klinisch relevanten P-gp-vermittelten Arzneimittelwechselwirkungen ist jedoch nicht zu rechnen.		ist Apremilast ein Substrat und ein schwacher Inhibitor von P-Glykoprotein (IC50 > 50																		μM);
	In vitro organischen Anionentransporter (OAT) 1 und 3, den organischen Kationentransporter (OCT) 2, die organischen Anionen-Transport-Polypeptide (OATP) 1B1 und 1B3 oder das Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) und ist kein Substrat für diese Transporter. Daher sind klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkungen unwahrscheinlich, wenn Apremilast zusammen mit Arzneimitteln angewendet wird, die Substrate oder Inhibitoren dieser Transporter sind.		besitzt Apremilast eine nur geringfügige oder keine Hemmwirkung (IC50 > 10																μM) auf die
	Elimination
	Die Plasma-Clearance von Apremilast beträgt bei gesunden Probanden im Durchschnitt etwa 10 l/h, mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von etwa 9 Stunden. Nach oraler Gabe von radioaktiv markiertem Apremilast werden etwa 58 % bzw. 39 % der Radioaktivität im Urin bzw. in den Fäzes wiedergefunden, wobei etwa 3 % bzw. 7 % der radioaktiven Dosis im Urin bzw. in den Fäzes als Apremilast wiedergefunden werden.
	Ältere Patienten
	Apremilast wurde bei jungen und älteren gesunden Probanden untersucht. Die Apremilast-Exposition bei älteren Probanden (65 bis 85 Jahre) ist bei der AUC etwa 13 % und bei der C als bei jungen Probanden (18 bis 55 Jahre). Bei Probanden über 75 Jahren liegen aus klinischen Studien begrenzte pharmakokinetische Daten vor. Eine Dosisanpassung ist bei älteren Patienten nicht erforderlich.																	max etwa 6 % höher
	Kinder und Jugendliche
	Die Pharmakokinetik von Apremilast wurde im Rahmen einer klinischen Prüfung bei Studienteilnehmern im Alter von 6 bis 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis unter Anwendung des für Kinder und Jugendliche empfohlenen Dosisregimes bewertet (siehe Abschnitt 5.1). Gemäß der populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse ähnelte die Steady-State-Exposition (AUC und C pädiatrische Dosisregime (20 mg oder 30 mg zweimal täglich basierend auf dem Körpergewicht) erhielten, der Steady-State-Exposition von erwachsenen Patienten, welche die zweimal tägliche 30 mg-Dosis erhielten.								max) von Apremilast bei Kindern und Jugendlichen, die das
	Einschränkung der Nierenfunktion
	Zwischen erwachsenen Personen mit leichter oder mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion und entsprechenden nierengesunden Probanden (jeweils N = 8) besteht bei der Pharmakokinetik von Apremilast kein bedeutsamer Unterschied. Die Ergebnisse belegen, dass bei Patienten mit leichter und mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion keine Dosisanpassung erforderlich ist.
	Bei 8 erwachsenen Personen mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion, denen eine Einzeldosis 30 mg Apremilast gegeben wurde, erhöhte sich die AUC von Apremilast um etwa 89 % und die C von Apremilast um etwa 42 %. Bei erwachsenen Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR unter 30 ml/min/1,73 m auf 30 mg einmal täglich zu reduzieren. Bei Kindern ab 6 Jahren mit stark eingeschränkter Nierenfunktion ist die Dosis von Apremilast bei einem Körpergewicht von mindestens 50 kg auf 30 mg einmal täglich und bei einem Körpergewicht von 20 kg bis weniger als 50 kg auf 20 mg einmal täglich zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.2).										2 oder CLcr < 30 ml/min) ist die Dosis von Apremilast											max
	Eingeschränkte Leberfunktion
	Die Pharmakokinetik von Apremilast und seinem Hauptmetaboliten M12 wird durch eine mäßige oder schwere Einschränkung der Leberfunktion nicht beeinflusst. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
	5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
	Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Es gibt keine Anhaltspunkte für ein immuntoxisches, hautreizendes oder phototoxisches Potential.
	Fertilität und frühembryonale Entwicklung
	In einer Fertilitätsstudie an männlichen Mäusen hatte Apremilast in oralen Dosierungen von 1, 10, 25 und 50 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf die männliche Fertilität; die Level klinischen Exposition).	(NOAEL)-Dosis für die männliche Fertilität war höher als 50 mg/kg/Tag (das 3-Fache der														No Observed Adverse Effect
	In einer Studie, in der mit oralen Dosierungen von 10, 20, 40 und 80 mg/kg/Tag die Toxizität in Bezug auf die Fertilität weiblicher Mäuse und die embryofetale Entwicklung untersucht wurde, wurden ab einer Dosierung von 20 mg/kg/Tag eine Verlängerung der Östruszyklen und eine längere Zeit bis zur Paarung beobachtet; dennoch paarten sich alle Mäuse und die Trächtigkeitsraten waren unbeeinflusst. Die 1,0-Fachen der klinischen Exposition).	No Observed Effect Level					(NOEL)-Dosis für die weibliche Fertilität lag bei 10 mg/kg/Tag (dem
	Embryofetale Entwicklung
	In einer Studie, in der mit oralen Dosierungen von 10, 20, 40 und 80 mg/kg/Tag die Toxizität in Bezug auf die Fertilität weiblicher Mäuse und die embryofetale Entwicklung untersucht wurde, waren die absoluten und/oder relativen Herzgewichte der Muttertiere bei Dosierungen von 20, 40 und 80 mg/kg/Tag erhöht. Vermehrte Frühresorptionen und eine verminderte Anzahl ossifizierter Fußwurzelknochen wurden bei 20, 40 und 80 mg/kg/Tag beobachtet. Verminderte Gewichte der Feten und eine verzögerte Ossifikation des Os supraoccipitale des Schädels wurden bei 40 und 80 mg/kg/Tag beobachtet. Die NOEL-Dosis für die Muttertiere und die embryofetale Entwicklung betrug bei der Maus 10 mg/kg/Tag (das 1,3-Fache der klinischen Exposition).
	In einer bei Affen mit oralen Dosierungen von 20, 50, 200 und 1.000 mg/kg/Tag durchgeführten Studie zur embryofetalen Entwicklungstoxizität führten Dosierungen ab 50 mg/kg/Tag zu einem dosisabhängigen Anstieg pränataler Verluste (Aborte); kein auf das Prüfpräparat zurückzuführender Effekt im Hinblick auf pränatale Verluste wurde bei 20 mg/kg/Tag (dem 1,4-Fachen der klinischen Exposition) beobachtet.
	Prä- und postnatale Entwicklung
	In einer Prä- und Postnatalstudie wurde Apremilast bei trächtigen Mäusen in Dosierungen von 10, 80 und 300 mg/kg/Tag vom 6. Trächtigkeitstag (TT) bis zum 20. Tag der Laktationsperiode oral angewendet. Abnahmen des Körpergewichts und verminderte Gewichtszunahme bei den Muttertieren sowie ein tödlicher Verlauf im Zusammenhang mit Wurfkomplikationen wurden bei 300 mg/kg/Tag beobachtet. Klinische Zeichen einer maternalen Toxizität im Zusammenhang mit dem Werfen der Jungen wurden auch bei jeweils einer Maus unter 80 und 300 mg/kg/Tag beobachtet. Eine erhöhte peri- und postnatale Letalität und verminderte Körpergewichte der Jungtiere in der ersten Woche der Laktation wurden bei Dosierungen ≥ beobachtet. Es fanden sich keine auf Apremilast zurückzuführenden Wirkungen auf die Trächtigkeitsdauer, die Anzahl trächtiger Mäuse am Ende der Gestationsperiode und die Anzahl der Mäuse mit einem Wurf sowie keine Auswirkungen auf die Entwicklung der Jungtiere nach dem 7. postnatalen Tag. Die Auswirkungen auf die Entwicklung der Jungtiere, die in der ersten Woche der Postnatalperiode beobachtet wurden, standen wahrscheinlich im Zusammenhang mit der auf Apremilast zurückzuführenden Toxizität für die Jungtiere (vermindertes Gewicht und verminderte Überlebensfähigkeit der Jungen) und/oder mit einer mangelnden Versorgung der Jungen durch das Muttertier (erhöhte Inzidenz eines fehlenden Nachweises von Milch im Magen der Jungtiere). Alle Auswirkungen auf die Entwicklung wurden in der ersten Woche der Postnatalperiode beobachtet; keine auf Apremilast zurückzuführenden Effekte wurden in den weiteren Entwicklungsphasen vor und nach der Entwöhnung beobachtet, einschließlich der Parameter der sexuellen Reifung, des allgemeinen Verhaltens und des Paarungsverhaltens, der Fertilität und des Uterus. Die NOEL-Dosis betrug bei der Maus für die maternale Toxizität und die F1-Generation 10 mg/kg/Tag (das 1,3-Fache der klinischen AUC).							80	mg/kg/Tag (dem ≥				4,0-Fachen der klinischen Exposition)
	Untersuchungen zur Karzinogenität
	Karzinogenitätsstudien bei Mäusen und Ratten ergaben keinen Anhalt für eine auf die Behandlung mit Apremilast zurückzuführende Karzinogenität.
	Untersuchungen zur Genotoxizität
	Apremilast ist nicht genotoxisch. Mit und ohne metabolische Aktivierung induzierte Apremilast keine Mutationen im Ames-Test und keine Chromosomenaberrationen in kultivierten humanen Lymphozyten des peripheren Blutes. In einem Apremilast in Dosierungen bis zu 2.000 mg/kg/Tag nicht klastogen.										in vivo	an der Maus durchgeführten Mikrokerntest war
	Sonstige Untersuchungen
	Es gibt keine Anhaltspunkte für ein immuntoxisches, hautreizendes oder phototoxisches Potential.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose
Lactose-Monohydrat
Croscarmellose-Natrium
Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Filmüberzug

Poly(vinylalkohol)
Titandioxid (E 171)
Macrogol (3350)
Talkum
Eisen(III)-oxid (E 172)

Die Tabletten zu 20 mg enthalten außerdem Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172).

Die Tabletten zu 30 mg enthalten außerdem Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172) und
Eisen(II,III)-oxid (E 172).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Otezla Starterpackungen

Blisterpackungen aus PVC-/Aluminiumfolie mit 27 Filmtabletten (4 × 10 mg, 23 × 20 mg).

Blisterpackungen aus PVC-/Aluminiumfolie mit 27 Filmtabletten (4 × 10 mg, 4 × 20 mg, 19 × 30 mg).

Otezla 20 mg Packungen

Blisterpackungen aus PVC-/Aluminiumfolie mit 14 Filmtabletten, Packung mit 56 Tabletten.

Otezla 30 mg Packungen

Blisterpackungen aus PVC-/Aluminiumfolie mit 14 Filmtabletten, in Packungsgrößen zu 56 Tabletten und 168 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061
4817 ZK Breda
Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Otezla 10 mg, 20 mg Filmtabletten (Starterpackung)

EU/1/14/981/004

Otezla 10 mg, 20 mg, 30 mg Filmtabletten (Starterpackung)

EU/1/14/981/001
Otezla 20 mg Filmtabletten

EU/1/14/981/005 – Packung mit 56 Tabletten

Otezla 30 mg Filmtabletten

EU/1/14/981/002 – Packung mit 56 Tabletten
EU/1/14/981/003 – Packung mit 168 Tabletten

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 15. Januar 2015

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 23. August 2019

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

ANHANG II

		A.	HERSTELLER, DIE FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH SIND
		B.	BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN GEBRAUCH
		C.	SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
A.	HERSTELLER, DIE FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH SIND	D.	BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS

Name und Anschrift der Hersteller, die für die Chargenfreigabe verantwortlich sind

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061
4817 ZK Breda
Niederlande

Amgen NV
Telecomlaan 5-7
1831 Diegem
Belgien

In der Druckversion der Packungsbeilage des Arzneimittels müssen Name und Anschrift des
Herstellers, der für die Freigabe der betreffenden Charge verantwortlich ist, angegeben werden.

B.	BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN GEBRAUCH

Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2).

C.	SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
•	Regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte [Periodic Safety Update Reports (PSURs)]

Die Anforderungen an die Einreichung von PSURs für dieses Arzneimittel sind in der nach
Artikel 107 c Absatz 7 der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen und im europäischen
Internetportal für Arzneimittel veröffentlichten Liste der in der Union festgelegten Stichtage
(EURD-Liste) – und allen künftigen Aktualisierungen – festgelegt.

D. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS

Risikomanagement-Plan (RMP)

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen (MAH) führt die notwendigen, im vereinbarten RMP beschriebenen und in Modul 1.8.2 der Zulassung dargelegten Pharmakovigilanzaktivitäten und Maßnahmen sowie alle künftigen vereinbarten Aktualisierungen des RMP durch.

Ein aktualisierter RMP ist einzureichen:

nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur;
jedes Mal wenn das Risikomanagement-System geändert wird, insbesondere infolge neuer eingegangener Informationen, die zu einer wesentlichen Änderung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses führen können oder infolge des Erreichens eines wichtigen Meilensteins (in Bezug auf Pharmakovigilanz oder Risikominimierung).

ANHANG III

ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE A. ETIKETTIERUNG ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

Wallet-Packung mit Starterpackung für 2 Wochen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Otezla 10 mg Filmtabletten
Otezla 20 mg Filmtabletten
Apremilast

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Filmtablette enthält 10 mg oder 20 mg Apremilast.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält Lactose. Packungsbeilage beachten.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Filmtablette
Starterpackung

Jede Packung mit 27 Filmtabletten für einen 2-wöchigen Behandlungsplan enthält:

4 Filmtabletten zu je 10 mg
23 Filmtabletten zu je 20 mg

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen.

Woche 1
Woche 2
Tag 1 Tag 8
Tag 2 Tag 9
Tag 3 Tag 10
Tag 4 Tag 11
Tag 5 Tag 12
Tag 6 Tag 13
Tag 7 Tag 14
Sonne als Symbol für die Dosis am Morgen
Mond als Symbol für die Dosis am Abend
Die tägliche Dosis ist der Wallet-Packung zu entnehmen.

QR-Code einzufügen
www.otezla-eu-pil.com

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Nicht über 30 °C lagern.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061,
4817 ZK Breda,
Niederlande

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/14/981/004

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Otezla 10 mg
Otezla 20 mg

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

Wallet-Packung mit Starterpackung für 2 Wochen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Otezla 10 mg Filmtabletten
Otezla 20 mg Filmtabletten
Otezla 30 mg Filmtabletten
Apremilast

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Filmtablette enthält 10 mg, 20 mg oder 30 mg Apremilast.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält Lactose. Packungsbeilage beachten.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Filmtablette
Starterpackung

Jede Packung mit 27 Filmtabletten für einen 2-wöchigen Behandlungsplan enthält:

4 Filmtabletten zu je 10 mg
4 Filmtabletten zu je 20 mg
19 Filmtabletten zu je 30 mg

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen.

QR-Code einzufügen
www.otezla-eu-pil.com

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Nicht über 30 °C lagern.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061,
4817 ZK Breda,
Niederlande

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/14/981/001

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Otezla 10 mg
Otezla 20 mg
Otezla 30 mg

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN

Blisterpackung (Produktspezifische Angaben sind direkt auf der Wallet-Packung aufgedruckt, wobei die unbedruckte Blisterpackung in der Wallet-Packung eingeschweißt ist.)

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Otezla 10 mg Tabletten
Otezla 20 mg Tabletten

Apremilast

2. NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Amgen

3. VERFALLDATUM

EXP

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Lot

5. WEITERE ANGABEN

MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN

Blisterpackung (Produktspezifische Angaben sind direkt auf der Wallet-Packung aufgedruckt, wobei die unbedruckte Blisterpackung in der Wallet-Packung eingeschweißt ist.)

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Otezla 10 mg Tabletten
Otezla 20 mg Tabletten
Otezla 30 mg Tabletten

Apremilast

2. NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Amgen

3. VERFALLDATUM

EXP

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Lot

5. WEITERE ANGABEN

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

Umkarton

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Otezla 20 mg Filmtabletten
Apremilast

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Filmtablette enthält 20 mg Apremilast.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält Lactose. Packungsbeilage beachten.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Filmtablette
56 Filmtabletten

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen.

QR-Code einzufügen
www.otezla-eu-pil.com

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Nicht über 30 °C lagern.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061,
4817 ZK Breda,
Niederlande

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/14/981/005

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Otezla 20 mg

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

Umkarton

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Otezla 30 mg Filmtabletten
Apremilast

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Filmtablette enthält 30 mg Apremilast.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält Lactose. Packungsbeilage beachten.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Filmtablette
56 Filmtabletten
168 Filmtabletten

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen.

QR-Code einzufügen
www.otezla-eu-pil.com

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Nicht über 30 °C lagern.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061,
4817 ZK Breda,
Niederlande

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/14/981/002 56 Filmtabletten
EU/1/14/981/003 168 Filmtabletten

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Otezla 30 mg

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN

BLISTERPACKUNG

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Otezla 20 mg Tabletten
Apremilast

2. NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Amgen

3. VERFALLDATUM

EXP

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Lot

5. WEITERE ANGABEN

MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN

BLISTERPACKUNG

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Otezla 30 mg Tabletten
Apremilast

2. NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Amgen

3. VERFALLDATUM

EXP

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Lot

5. WEITERE ANGABEN

B. PACKUNGSBEILAGE Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Otezla 10 mg Filmtabletten Otezla 20 mg Filmtabletten Otezla 30 mg Filmtabletten

Apremilast

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Otezla und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Otezla beachten?
3. Wie ist Otezla einzunehmen?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist Otezla aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Otezla und wofür wird es angewendet?

Was ist Otezla?

Otezla enthält den Wirkstoff „Apremilast“. Dieser gehört zu den so genannten Phosphodiesterase-4-Inhibitoren, einer Gruppe von Arzneimitteln, die entzündungshemmend wirken.

Wofür wird Otezla angewendet?

Otezla wird angewendet zur Behandlung von Erwachsenen mit folgenden Erkrankungen:

Aktive Psoriasis-Arthritis – wenn Sie eine andere Art von Arzneimitteln, die als „krankheitsmodifizierende antirheumatische Arzneimittel“ (DMARDs) bezeichnet werden, nicht anwenden können oder bereits mit einem solchen Arzneimittel erfolglos behandelt wurden.
Mittelschwere bis schwere chronische Plaque-Psoriasis – wenn Sie eine der folgenden Therapieformen nicht anwenden können oder bereits mit einer dieser Therapieformen erfolglos behandelt wurden:
Phototherapie – bei dieser Behandlung werden bestimmte Hautareale mit ultraviolettem Licht bestrahlt
systemische Therapie – bei dieser Behandlungsform wird der gesamte Körper einbezogen und nicht nur ein bestimmtes befallenes Areal; Beispiele hierfür sind „Ciclosporin“, „Methotrexat“ oder „Psoralen“.
Behçet-Syndrom (BS) – zur Behandlung von Geschwüren im Mund, einem häufigen Problem für Betroffene dieser Krankheit.

Otezla wird angewendet zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen ab 6 Jahren mit einem
Körpergewicht von mindestens 20 kg und mit der folgenden Erkrankung:

Mittelschwere bis schwere Plaque-Psoriasis – sofern Ihr Arzt entscheidet, dass eine systemische Therapie mit einem Arzneimittel wie Otezla für Sie infrage kommt.

Was ist Psoriasis-Arthritis?

Die Psoriasis-Arthritis ist eine entzündliche Gelenkerkrankung, welche normalerweise zusammen mit Psoriasis – einer entzündlichen Hauterkrankung – auftritt.

Was ist Plaque-Psoriasis?

Die Psoriasis ist eine entzündliche Hauterkrankung, bei der es zu geröteten, schuppigen, verdickten, juckenden, schmerzhaften Stellen auf der Haut kommt. Auch ein Befall der Kopfhaut und der Nägel ist möglich.

Was ist das Behçet-Syndrom?

Das Behçet-Syndrom ist eine seltene Form einer entzündlichen Erkrankung, die viele Teile des
Körpers betrifft. Das häufigste Problem sind Geschwüre im Mund.

Wie wirkt Otezla?

Bei der Psoriasis-Arthritis, der Psoriasis und dem Behçet-Syndrom handelt es sich um in der Regel lebenslange Erkrankungen, die bislang nicht geheilt werden können. Otezla wirkt dadurch, dass es die Aktivität des am Entzündungsgeschehen beteiligten körpereigenen Enzyms „Phosphodiesterase-4“ herabsetzt. Indem es die Aktivität dieses Enzyms herabsetzt, kann Otezla helfen, das mit der Psoriasis-Arthritis, der Psoriasis und dem Behçet-Syndrom verbundene Entzündungsgeschehen zu kontrollieren und dadurch die Anzeichen und Symptome dieser Erkrankungen zu vermindern.

Bei Erwachsenen mit Psoriasis-Arthritis bewirkt die Behandlung mit Otezla eine Verbesserung der geschwollenen und schmerzhaften Gelenke und kann Ihre allgemeine körperliche Funktion verbessern.

Bei Erwachsenen sowie bei Kindern und Jugendlichen ab 6 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg mit Psoriasis bewirkt die Behandlung mit Otezla eine Verminderung der psoriatischen Haut-Plaques und anderer Anzeichen und Symptome der Erkrankung.

Bei Erwachsenen mit dem Behçet-Syndrom reduziert die Behandlung mit Otezla die Anzahl der
Geschwüre im Mund und kann diese vollständig stoppen. Es kann auch die damit verbundenen
Schmerzen lindern.

Für Otezla konnte ferner gezeigt werden, dass es die Lebensqualität von erwachsenen Patienten sowie Kindern und Jugendlichen mit Psoriasis, von erwachsenen Patienten mit Psoriasis-Arthritis und von erwachsenen Patienten mit Behçet-Syndrom verbessert. Dies bedeutet, dass die Auswirkungen Ihrer Erkrankung auf Tätigkeiten des täglichen Lebens, Beziehungen zu Mitmenschen und weitere Faktoren geringer sein sollten als zuvor.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Otezla beachten?

Otezla darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie allergisch gegen Apremilast oder einen der in Abschnitt 6 genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.
wenn Sie schwanger sind oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Otezla einnehmen.

Depression und Suizidgedanken

Informieren Sie Ihren Arzt vor Beginn der Behandlung mit Otezla, wenn Sie an einer sich
verschlechternden Depression mit Suizidgedanken leiden.

Sie oder Ihre Pflegekraft sollten den Arzt auch umgehend über sämtliche Verhaltens- oder
Stimmungsänderungen, depressive Empfindungen und Suizidgedanken informieren, die
möglicherweise bei Ihnen nach der Anwendung von Otezla auftreten.

Schwere Nierenprobleme

Wenn Sie an schweren Nierenproblemen leiden, wird Ihre Dosis anders sein – siehe Abschnitt 3.

Wenn Sie Untergewicht haben

Wenden Sie sich an Ihren Arzt, wenn Sie während der Anwendung von Otezla Gewicht verlieren,
ohne dies zu beabsichtigen.

Probleme des Verdauungstrakts

Wenn bei Ihnen eine schwere Form von Durchfall, Übelkeit oder Erbrechen auftritt, sprechen Sie mit Ihrem Arzt.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Otezla wird bei Kindern mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die jünger als 6 Jahre sind oder weniger als 20 kg wiegen, nicht empfohlen, da es bei entsprechenden Alters- und Körpergewichtsgruppen nicht untersucht wurde.

Die Anwendung von Otezla in anderen Anwendungsgebieten wird bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen, da die Sicherheit und die Wirksamkeit bei dieser Altersgruppe nicht untersucht wurden.

Einnahme von Otezla zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen. Dies gilt auch für rezeptfrei erhältliche und pflanzliche Arzneimittel. Denn Otezla kann die Wirkung bestimmter anderer Arzneimittel beeinflussen. Otezla kann in seiner Wirkung auch von bestimmten anderen Arzneimitteln beeinflusst werden.

Bevor Sie mit der Einnahme von Otezla beginnen, müssen Sie Ihren Arzt oder Apotheker
insbesondere dann informieren, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen:

Rifampicin – ein Antibiotikum gegen Tuberkulose
Phenytoin, Phenobarbital und Carbamazepin – in der Behandlung von Krampfanfällen oder Epilepsie angewendete Arzneimittel
Johanniskraut – ein pflanzliches Arzneimittel gegen leichte Angstzustände und Depression.

Schwangerschaft und Stillzeit

Nehmen Sie Otezla nicht ein, wenn Sie schwanger sind oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein.

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Zu den Wirkungen von Otezla während der Schwangerschaft ist wenig bekannt. Während der
Einnahme dieses Arzneimittels dürfen Sie nicht schwanger werden und müssen während der
Behandlung mit Otezla eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Es ist nicht bekannt, ob dieses Arzneimittel in die Muttermilch übergeht. Während der Stillzeit soll Otezla nicht angewendet werden.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Otezla hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen.

Otezla enthält Lactose

Otezla enthält Lactose (eine Zuckerart). Bitte nehmen Sie Otezla erst nach Rücksprache mit Ihrem
Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten
Zuckern leiden.

3. Wie ist Otezla einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei
Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Wie viel ist einzunehmen?

Wenn Sie erstmals mit der Einnahme von Otezla beginnen, erhalten Sie eine „Starterpackung“. Diese enthält genügend Tabletten für insgesamt zwei Wochen der Behandlung.
Die „Starterpackung“ ist eindeutig beschriftet, damit sichergestellt ist, dass Sie die richtige Tablette zum richtigen Zeitpunkt einnehmen.
Ihre Behandlung beginnen Sie mit einer niedrigeren Dosis, welche dann während der ersten Behandlungswoche schrittweise gesteigert wird (Titrationsphase).
Die „Starterpackung“ enthält außerdem genügend Tabletten, um die Behandlung in der empfohlenen Dosis über eine weitere Woche fortsetzen zu können.
Sobald Sie die empfohlene Dosis erreicht haben, werden Ihnen nur noch Packungen verordnet, die ausschließlich Tabletten einer einzigen Dosisstufe enthalten.
Die schrittweise Dosissteigerung ist nur ein einziges Mal erforderlich, auch wenn Sie nach einer Behandlungspause erneut mit der Einnahme beginnen.

Erwachsene

Die empfohlene Dosis von Otezla für erwachsene Patienten beträgt nach Abschluss der Titrationsphase 30 mg zweimal täglich, wie in der nachfolgenden Tabelle dargestellt – eine Dosis zu 30 mg morgens und eine Dosis zu 30 mg abends, im Abstand von etwa 12 Stunden, mit oder ohne Mahlzeit. Dies ergibt eine Tagesgesamtdosis von 60 mg.

Tag	Morgendosis	Abenddosis	Tagesgesamtdosis
Tag 1	10 mg (rosafarben)	Keine Dosis einnehmen	10 mg
Tag 2	10 mg (rosafarben)	10 mg (rosafarben)	20 mg
Tag 3	10 mg (rosafarben)	20 mg (braun)	30 mg
Tag 4	20 mg (braun)	20 mg (braun)	40 mg
Tag 5	20 mg (braun)	30 mg (beige)	50 mg
Ab Tag 6	30 mg (beige)	30 mg (beige)	60 mg

Kinder und Jugendliche ab 6 Jahren

Die Otezla-Dosis basiert auf dem Körpergewicht.

Patienten mit einem Körpergewicht von 20 kg bis weniger als 50 kg: Die empfohlene Dosis von Otezla beträgt nach Abschluss der Titrationsphase 20 mg zweimal täglich, wie in der nachfolgenden Tabelle dargestellt – eine Dosis von 20 mg morgens und eine Dosis von 20 mg abends, im Abstand von etwa 12 Stunden, mit oder ohne Mahlzeit. Dies ergibt eine Tagesgesamtdosis von 40 mg.

Körpergewicht von 20 kg bis weniger als 50 kg

Tag Tag 1 Tag 2 Tag 3 Tag 4 Tag 5 Ab Tag 6

10 mg (rosafarben) 10 mg (rosafarben) 10 mg (rosafarben) 20 mg (braun) 20 mg (braun) 20 mg (braun)

Morgendosis

Keine Dosis einnehmen 10 mg (rosafarben) 20 mg (braun) 20 mg (braun) 20 mg (braun) 20 mg (braun)

Abenddosis

Tagesgesamtdosis 10 mg 20 mg 30 mg 40 mg 40 mg 40 mg

Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 50 kg: Die empfohlene Dosis von Otezla beträgt nach Abschluss der Titrationsphase 30 mg zweimal täglich (die gleiche Dosierung wie bei Erwachsenen), wie in der nachfolgenden Tabelle dargestellt – eine Dosis von 30 mg morgens und eine Dosis von 30 mg abends, im Abstand von etwa 12 Stunden, mit oder ohne Mahlzeit. Dies ergibt eine Tagesgesamtdosis von 60 mg.

Körpergewicht von mindestens 50 kg

Tag Tag 1 Tag 2 Tag 3 Tag 4 Tag 5 Ab Tag 6

Morgendosis 10 mg (rosafarben) 10 mg (rosafarben) 10 mg (rosafarben) 20 mg (braun) 20 mg (braun) 30 mg (beige)

Keine Dosis einnehmen 10 mg (rosafarben) 20 mg (braun) 20 mg (braun) 30 mg (beige) 30 mg (beige)

Abenddosis

Tagesgesamtdosis 10 mg 20 mg 30 mg 40 mg 50 mg 60 mg

Patienten mit schweren Nierenproblemen

Wenn Sie ein erwachsener Patient mit schweren Nierenproblemen sind, beträgt die empfohlene Dosis von Otezla 30 mg einmal täglich (Morgendosis).

Bei Kindern und Jugendlichen ab 6 Jahren mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion beträgt die empfohlene Dosis von Otezla 30 mg einmal täglich (Morgendosis) bei einem Körpergewicht von mindestens 50 kg und 20 mg einmal täglich (Morgendosis) bei einem Körpergewicht von 20 kg bis weniger als 50 kg.

Ihr Arzt wird mit Ihnen besprechen, wie die Dosissteigerung vorzunehmen ist, wenn Sie erstmals mit der Einnahme von Otezla beginnen. Unter Umständen rät Ihnen Ihr Arzt dazu, nur die in der zuvor aufgeführten Tabelle angegebene Morgendosis einzunehmen, die für Sie gilt (für Erwachsene oder für Kinder/Jugendliche), und die Abenddosis auszulassen.

Wie und wann ist Otezla einzunehmen?

Otezla ist zum Einnehmen.
Schlucken Sie die Tabletten unzerkaut, vorzugsweise mit Wasser.
Sie können die Tabletten mit oder ohne Mahlzeit einnehmen.
Nehmen Sie Otezla jeden Tag immer ungefähr zur gleichen Uhrzeit ein, eine Tablette morgens und eine Tablette abends.

Wenn sich Ihr Zustand nach sechsmonatiger Behandlung nicht gebessert hat, sprechen Sie mit Ihrem Arzt.

Wenn Sie eine größere Menge von Otezla eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie eine größere Menge von Otezla eingenommen haben, als Sie sollten, wenden Sie sich sofort an einen Arzt oder gehen Sie direkt in ein Krankenhaus. Nehmen Sie die Packung des Arzneimittels und diese Packungsbeilage mit.

Wenn Sie die Einnahme von Otezla vergessen haben

Wenn Sie die Einnahme einer Dosis von Otezla vergessen haben, holen Sie diese nach, sobald Sie daran denken. Wenn es beinahe Zeit für Ihre nächste Dosis ist, lassen Sie die vergessene Dosis einfach aus. Nehmen Sie die nächste Dosis zu Ihrer üblichen Zeit ein.
Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Otezla abbrechen

Sie sollten Otezla so lange weiter einnehmen, bis Ihr Arzt Sie anweist, das Arzneimittel abzusetzen.
Beenden Sie die Einnahme von Otezla nicht ohne vorherige Rücksprache mit Ihrem Arzt.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Schwerwiegende Nebenwirkungen – Depression und Suizidgedanken

Informieren Sie Ihren Arzt umgehend über sämtliche Verhaltens- oder Stimmungsänderungen, depressive Empfindungen, Suizidgedanken oder suizidales Verhalten (dies kommt gelegentlich vor).

Sehr häufige Nebenwirkungen (können mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)

Durchfall
Übelkeit
Kopfschmerzen
Infektionen der oberen Atemwege wie Erkältung, Schnupfen, Infektion der Nasennebenhöhlen Häufige Nebenwirkungen (können bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)
Husten
Rückenschmerzen
Erbrechen
Müdigkeitsgefühl
Magenschmerz
Appetitlosigkeit
Häufiger Stuhlgang
Schlafschwierigkeiten (Schlaflosigkeit)
Verdauungsstörungen oder Sodbrennen
Entzündung und Schwellung der Luftwege in der Lunge (Bronchitis)
Grippaler Infekt (Nasopharyngitis)
Depression
Migräne
Spannungskopfschmerzen Gelegentliche Nebenwirkungen (können bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)
Hautausschlag
Nesselsucht (Urtikaria)
Gewichtsverlust
Allergische Reaktion
Magen- oder Darmblutungen
Suizidgedanken oder -verhalten
Angst
Stimmungsänderung Nicht bekannte Nebenwirkungen (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht
abschätzbar)
schwere allergische Reaktion (kann Schwellungen von Gesicht, Lippen, Mund, Zunge oder Rachen beinhalten, die zu Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken führen können)

Wenn Sie 65 Jahre oder älter sind, besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Komplikationen durch schwere Formen von Durchfall, Übelkeit und Erbrechen. Sollten Ihre Probleme des Verdauungstrakts schwerwiegend werden, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Otezla aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf der Blisterpackung oder auf dem Wallet oder auf dem Umkarton nach „verwendbar bis“ oder „EXP“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.
Nicht über 30 °C lagern.
Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht verwenden, wenn Sie Folgendes bemerken: eine Beschädigung oder sichtbare Anzeichen einer Manipulation der Packung des Arzneimittels.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Otezla enthält

Der Wirkstoff ist: Apremilast.

Otezla 10 mg Filmtabletten: Jede Filmtablette enthält 10 mg Apremilast.
Otezla 20 mg Filmtabletten: Jede Filmtablette enthält 20 mg Apremilast.
Otezla 30 mg Filmtabletten: Jede Filmtablette enthält 30 mg Apremilast.

Die sonstigen Bestandteile im Tablettenkern sind mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat, Croscarmellose-Natrium und Magnesiumstearat (Ph.Eur.).

Der Filmüberzug enthält Poly(vinylalkohol), Titandioxid (E 171), Macrogol (3350), Talkum, Eisen(III)-oxid (E 172).
Die 20 mg Filmtablette enthält außerdem Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172).
Die 30 mg Filmtablette enthält außerdem Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172) und Eisen(II,III)-oxid (E 172).

Wie Otezla aussieht und Inhalt der Packung

Die Otezla 10 mg Filmtablette ist eine rosafarbene, rautenförmige Filmtablette mit der Prägung „APR“ auf der einen Seite und der Prägung „10“ auf der gegenüberliegenden Seite.

Die Otezla 20 mg Filmtablette ist eine braune, rautenförmige Filmtablette mit der Prägung „APR“ auf der einen Seite und der Prägung „20“ auf der gegenüberliegenden Seite.

Die Otezla 30 mg Filmtablette ist eine beige, rautenförmige Filmtablette mit der Prägung „APR“ auf der einen Seite und der Prägung „30“ auf der gegenüberliegenden Seite.

Packungsgrößen für den Start der Behandlung

Bei den Starterpackungen handelt es sich um Wallet-Packungen mit:

27 Filmtabletten: 4 Tabletten zu je 10 mg und 23 Tabletten zu je 20 mg
27 Filmtabletten: 4 Tabletten zu je 10 mg, 4 Tabletten zu je 20 mg und 19 Tabletten zu je 30 mg Packungsgrößen mit Otezla 20 mg Tabletten
Die Einmonats-Packung enthält 56 Filmtabletten zu je 20 mg.

Packungsgrößen mit Otezla 30 mg Tabletten

Die Einmonats-Packung enthält 56 Filmtabletten zu je 30 mg.
Die Dreimonats-Packung enthält 168 Filmtabletten zu je 30 mg.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061
4817 ZK Breda
Niederlande

Pharmazeutischer Unternehmer

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061
4817 ZK Breda
Niederlande

Hersteller

Amgen NV
Telecomlaan 5-7
1831 Diegem
Belgien

Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des Inhabers der Genehmigung für das Inverkehrbringen in Verbindung.

België/Belgique/Belgien s.a. Amgen n.v. Tél/Tel: +32 (0)2 7752711	Lietuva Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel: +370 5 219 7474
България Амджен България ЕООД Тел.: +359 (0)2 424 7440	Luxembourg/Luxemburg s.a. Amgen Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 (0)2 7752711
Česká republika Amgen s.r.o. Tel: +420 221 773 500	Magyarország Amgen Kft. Tel.: +36 1 35 44 700
Danmark Amgen, filial af Amgen AB, Sverige Tlf: +45 39617500	Malta Amgen S.r.l Italy Tel: +39 02 6241121
Deutschland Amgen GmbH Tel.: +49 89 1490960	Nederland Amgen B.V. Tel: +31 (0)76 5732500
Eesti Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel: +372 586 09553	Norge Amgen AB Tlf: +47 23308000
Ελλάδα Amgen Ελλάς Φαρμακευτικά Ε.Π.Ε. Τηλ: +30 210 3447000	Österreich Amgen GmbH Tel: +43 (0)1 50 217
España Amgen S.A. Tel: +34 93 600 18 60	Polska Amgen Biotechnologia Sp. z o.o. Tel.: +48 22 581 3000
France Amgen S.A.S. Tél: +33 (0)9 69 363 363	Portugal Amgen Biofarmacêutica, Lda. Tel: +351 21 4220606
Hrvatska Amgen d.o.o. Tel: +385 (0)1 562 57 20 Ireland Amgen Ireland Limited Tel: +353 1 8527400	România Amgen România SRL Tel: +4021 527 3000 Slovenija AMGEN zdravila d.o.o. Tel: +386 (0)1 585 1767
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000	Slovenská republika Amgen Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 321 114 49
Italia Amgen S.r.l. Tel: +39 02 6241121	Suomi/Finland Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial i Finland Puh/Tel: +358 (0)9 54900500
Kύπρος C.A. Papaellinas Ltd Τηλ: +357 22741 741	Sverige Amgen AB Tel: +46 (0)8 6951100
Latvija Amgen Switzerland AG Rīgas filiāle Tel: +371 257 25888	United Kingdom (Northern Ireland) Amgen Limited Tel: +44 (0)1223 420305

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Weitere Informationsquellen

Ausführliche und aktuelle Informationen zu diesem Arzneimittel erhalten Sie durch Scannen des QR-Codes auf der Umverpackung mit einem Smartphone. Die gleichen Informationen können auch unter folgender URL abgerufen werden: www.otezla-eu-pil.com.

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

ANHANG IV

WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN UND GRÜNDE FÜR DIE ÄNDERUNG DER BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG(EN) FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN Wissenschaftliche Schlussfolgerungen

Der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) ist unter
Berücksichtigung des PRAC-Beurteilungsberichts zum PSUR für Apremilast zu den folgenden
wissenschaftlichen Schlussfolgerungen gelangt:

Wissenschaftliche Schlussfolgerungen und Gründe für die Änderung der Bedingungen der Genehmigungen für das Inverkehrbringen

Angesichts der verfügbaren Daten zu Angst und Stimmungsänderung aus Spontanmeldungen, einschließlich einigen Fällen mit engem zeitlichen Zusammenhang und einer positiven Dechallenge, sowie unter Berücksichtigung eines möglichen Klasseneffekts, hält der PRAC einen kausalen Zusammenhang zwischen Apremilast und diesen Nebenwirkungen zumindest für eine begründete Möglichkeit. Der PRAC kam zu dem Schluss, dass die Produktinformation von Arzneimitteln, die Apremilast enthalten, entsprechend geändert werden sollte.

Aktualisierung des Abschnitts 4.4 der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels zur Änderung des aktuellen Warnhinweises bezüglich psychiatrischer Erkrankungen, sowie Aktualisierung des Abschnitts 4.8 der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels zur Ergänzung der Nebenwirkungen Angst und Stimmungsänderung mit der Häufigkeit „gelegentlich“. Die Packungsbeilage wird entsprechend aktualisiert.

Es wird empfohlen, die Produktinformation von Arzneimitteln, die Apremilast enthalten, wie folgt zu ändern (neuer Text ist unterstrichen und fett, gelöschter Text ist durchgestrichen):

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Abschnitt 4.4 Ein Warnhinweis sollte wie folgt überarbeitet werden:

Psychiatrische Erkrankungen

Abschnitt 4.8 Die folgenden Nebenwirkungen sollte unter der SOC „Psychiatrische Erkrankungen“ mit der
Häufigkeit „gelegentlich“ hinzugefügt werden: Angst und Stimmungsänderung.

Packungsbeilage

•Abschnitt 4 Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Gelegentliche Nebenwirkungen (können bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)

Angst
Stimmungsänderung Nach Prüfung der Empfehlung des PRAC stimmt der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) den Gesamtschlussfolgerungen und der Begründung der Empfehlung des PRAC zu.

Gründe für die Änderung der Bedingungen der Genehmigung(en) für das Inverkehrbringen

Der CHMP ist auf der Grundlage der wissenschaftlichen Schlussfolgerungen für Apremilast der Auffassung, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis des Arzneimittels/der Arzneimittel, das/die Apremilast enthält/enthalten, vorbehaltlich der vorgeschlagenen Änderungen der Produktinformation, unverändert ist.

Der CHMP empfiehlt, die Bedingungen der Genehmigung(en) für das Inverkehrbringen zu ändern.

Montag	8:00 – 18:00
Dienstag	8:00 – 16:00
Mittwoch	8:00 – 18:00
Donnerstag	8:00 – 13:00
Freitag	8:00 – 13:00
Samstag	geschlossen
Sonntag	geschlossen