Orladeyo – Beipackzettel (Fach- und Gebrauchsinformation)

ANHANG I

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Orladeyo 150 mg Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Hartkapsel enthält 150 mg Berotralstat (als Dihydrochlorid).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel (Kapsel).

Kapsel (19,4 mm × 6,9 mm) mit weißem, undurchsichtigem Körper mit dem Aufdruck „150“ und
einer hellblauen, undurchsichtigen Kappe mit dem Aufdruck „BCX“.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Orladeyo wird angewendet bei erwachsenen und jugendlichen Patienten ab einem Alter von 12 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 40 kg zur routinemäßigen Prävention wiederkehrender Attacken des hereditären Angioödems (HAE).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis für Erwachsene und Jugendliche ab einem Alter von 12 Jahren mit einem
Gewicht von ≥ 40 kg beträgt 150 mg Orladeyo (eine Kapsel) einmal täglich.

Bei Patienten mit HAE mit normalem C1-Esterase-Inhibitor (nC1-INH), die nach 3 Behandlungsmonaten eine unzureichende Reduktion der Attacken gezeigt haben, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Bei jugendlichen Patienten ab 12 Jahren mit einem Gewicht von < 40 kg sollte die Fachinformation für Orladeyo-Granulat herangezogen werden.

Versäumte Dosen
Wenn eine Dosis Orladeyo versäumt wird, sollte der Patient die versäumte Dosis so schnell wie
möglich einnehmen, ohne die Menge von einer Dosis pro Tag zu überschreiten.

Orladeyo ist nicht zur Behandlung akuter HAE-Attacken vorgesehen (siehe Abschnitt 4.4).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung
erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Anwendung von
Berotralstat möglichst vermieden werden. Wenn eine Behandlung erforderlich ist, ist eine
angemessene Überwachung (z. B. EKG) in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Berotralstat bei Patienten mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz (End-Stage Renal Disease, ESRD) vor. Aus Vorsichtsgründen sollte die Anwendung von Berotralstat bei Patienten mit ESRD vermieden werden (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörung Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Anwendung von Berotralstat bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B oder C) ist zu vermeiden (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Berotralstat bei Kindern im Alter von 2 bis unter 12 Jahren wurde mittels gewichtsbasierter Dosierung nachgewiesen. Die empfohlenen Dosen für Kinder im Alter von 2 bis unter 12 Jahren sind in der Fachinformation für Orladeyo-Granulat enthalten. Orladeyo 150 mg Kapseln sind nicht zur Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren bestimmt.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen. Die Kapsel kann zu einer beliebigen Tageszeit zusammen mit Nahrung
eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemeine Hinweise

Berotralstat ist nicht zur Behandlung akuter HAE-Attacken vorgesehen; es ist eine individuelle
Behandlung mit einem für die Akutbehandlung zugelassenen Arzneimittel einzuleiten.

Es liegen nur begrenzte klinische Daten zur Anwendung von Berotralstat bei HAE-Patienten mit nC1-INH-Aktivität vor.

Einige Kategorien von nC1-INH-HAE sprechen möglicherweise aufgrund alternativer Signalwege ohne Plasma-Kallikrein-Aktivierung nicht auf die Behandlung an. In dieser Population wird empfohlen, gemäß den aktuellen HAE-Leitlinien genetische Untersuchungen durchzuführen, falls verfügbar, und die Behandlung abzubrechen, wenn kein klinisches Ansprechen beobachtet wird (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

QT-Verlängerung

Bei höheren Konzentrationen von Berotralstat kann ein erhöhtes Risiko für QT-Verlängerung
beobachtet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung können erhöhte Berotralstat-Konzentrationen im Serum auftreten, die mit einem Risiko einer verlängerten QT-Zeit einhergehen. Die Anwendung von Berotralstat bei diesen Patienten ist zu vermeiden.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann ein Risiko einer verlängerten QT-Zeit vorliegen. Die Anwendung von Berotralstat bei diesen Patienten sollte möglichst vermieden werden. Wenn eine Behandlung erforderlich ist, ist eine angemessene Überwachung (z. B. EKG) in Erwägung zu ziehen.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Berotralstat bei Patienten mit unabhängigen Risikofaktoren für eine Verlängerung der QT-Zeit vor, wie z. B. Elektrolytstörungen, bekannte vorbestehende Verlängerung der QT-Zeit (entweder erworben oder erblich), fortgeschrittenes Alter (siehe Abschnitt 4.2) oder gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel, die bekanntermaßen die QT-Zeit verlängern. Die Anwendung von Berotralstat bei diesen Patienten sollte möglichst vermieden werden. Wenn eine Behandlung erforderlich ist, ist eine angemessene Überwachung (z. B. EKG) in Erwägung zu ziehen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Berotralstat ist ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP).

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Berotralstat

P-gp- und BCRP-Inhibitoren Ciclosporin, ein Inhibitor von P-gp und BCRP, verringerte die Höchstkonzentration (Cmax) von Berotralstat bei einer einzelnen Dosis von 150 mg um 7 % und erhöhte die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) um 27 %. Für Berotralstat wird bei gleichzeitiger Anwendung von P-gp- und BCRP-Inhibitoren keine Dosisanpassung empfohlen.

P-gp- und BCRP-Induktoren Berotralstat ist ein Substrat von P-gp und BCRP. P-gp- und BCRP-Induktoren (z. B. Rifampicin, Johanniskraut) können die Plasmakonzentration von Berotralstat reduzieren, was zu einer verminderten Wirksamkeit von Berotralstat führt. Die Anwendung von P-gp-Induktoren zusammen mit Berotralstat wird nicht empfohlen.

Wirkungen von Berotralstat auf andere Arzneimittel

CYP3A4-Substrate Berotralstat ist ein moderater Inhibitor von CYP3A4 und erhöht die Cmax und die AUC von oralem Midazolam um 45 % bzw. 124 % und die Cmax und AUC von Amlodipin um 45 % bzw. 77 %. Die gleichzeitige Anwendung kann die Konzentrationen anderer Arzneimittel, die CYP3A4-Substrate sind, erhöhen. Entsprechende Informationen sind der Fachinformation gleichzeitig angewendeter Arzneimittel, die überwiegend über CYP3A4 metabolisiert werden, zu entnehmen, insbesondere bei Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Ciclosporin, Fentanyl). Bei diesen Arzneimitteln können Dosisanpassungen erforderlich sein (siehe Abschnitt 5.2).

CYP2D6-Substrate Berotralstat ist ein moderater Inhibitor von CYP2D6 und erhöht die Cmax und die AUC von Dextromethorphan um 196 % bzw. 177 % und die Cmax und die AUC von Desipramin um 64 % bzw. 87 %. Die gleichzeitige Anwendung kann die Exposition gegenüber anderen Arzneimitteln, die CYP2D6-Substrate sind, erhöhen. Entsprechende Informationen sind der Fachinformation gleichzeitig angewendeter Arzneimittel, die überwiegend über CYP2D6 metabolisiert werden, zu entnehmen, insbesondere bei Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Thioridazin, Pimozid) oder bei Arzneimitteln, deren Fachinformation eine therapeutische Überwachung empfiehlt (z. B.

trizyklische Antidepressiva). Bei diesen Arzneimitteln können Dosisanpassungen erforderlich sein
(siehe Abschnitt 5.2).

CYP2C9-Substrate Berotralstat ist ein schwacher Inhibitor von CYP2C9 und erhöht die Cmax und die AUC von Tolbutamid um 19 % bzw. 73 %. Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die überwiegend über CYP2C9 metabolisiert werden (z. B. Tolbutamid), wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Die Wirkung von Berotralstat auf die Umwandlung von Desogestrel zu Etonogestrel (aktiver Metabolit) durch CYP2C9 war vernachlässigbar. Bei gleichzeitiger Anwendung von Desogestrel wird keine Dosisanpassung empfohlen.

CYP2C19-Substrate Berotralstat ist kein Inhibitor von CYP2C19, da die Cmax und die AUC von Omeprazol lediglich um 21 % bzw. 24 % erhöht waren. Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die überwiegend über CYP2C19 metabolisiert werden (z. B. Omeprazol), wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

P-gp-Substrate Berotralstat ist ein schwacher Inhibitor von P-gp und erhöht die Cmax und die AUC des P-gp-Substrats Digoxin um 58 % bzw. 48 %. Entsprechende Informationen sind der Fachinformation gleichzeitig angewendeter Arzneimittel, die P-gp-Substrate sind, zu entnehmen, insbesondere bei Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Digoxin) oder bei Arzneimitteln, deren Fachinformation eine therapeutische Überwachung empfiehlt (z. B. Dabigatranetexilat). Bei diesen Arzneimitteln können Dosisanpassungen erforderlich sein (siehe Abschnitt 5.2).

Orale Empfängnisverhütungsmittel Als moderater Inhibitor von CYP3A4 kann Berotralstat die Konzentrationen oraler Kontrazeptiva, die über CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Berotralstat mit Desogestrel erhöhte die AUC von Etonogestrel (aktiver Metabolit) um 58 %, die Cmax war nicht beeinflusst. Die Wirkung von Berotralstat auf die Umwandlung von Desogestrel zu Etonogestrel durch CYP2C9 war vernachlässigbar. Bei gleichzeitiger Anwendung von Desogestrel wird keine Dosisanpassung empfohlen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Berotralstat und mindestens
1 Monat lang nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Die
Anwendung von Berotralstat bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht
empfohlen.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Berotralstat bei
Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine
Reproduktionstoxizität vor (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Berotralstat während der
Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen / toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Berotralstat in die Milch übergeht (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Berotralstat verzichtet werden soll/die Behandlung mit Berotralstat zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

In tierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet (siehe
Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Berotralstat hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Abdominalschmerz (alle Bereiche) (von 21 % der Patienten berichtet), Diarrhö (von 15 % der Patienten berichtet) und Kopfschmerzen (von 13 % der Patienten berichtet). Die gastrointestinalen Ereignisse wurden überwiegend in den ersten 1 bis 3 Monaten der Anwendung von Berotralstat berichtet (im Median war der Tag des Einsetzens Tag 66 für Abdominalschmerz und Tag 45 für Diarrhö), und sie klangen ohne Anwendung irgendwelcher Arzneimittel ab, während die Behandlung mit Berotralstat fortgesetzt wurde. Fast alle Ereignisse (99 %) im Zusammenhang mit Abdominalschmerz waren leicht bis mittelschwer, wobei die mediane Dauer 3,5 Tage betrug (95-%-KI, 2-8 Tage). Fast alle Ereignisse (98 %) im Zusammenhang mit Diarrhö waren leicht bis mittelschwer, wobei die mediane Dauer 3,2 Tage betrug (95-%-KI, 2-8 Tage).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Sicherheit von Berotralstat wurde in klinischen Langzeitstudien bei 381 erwachsenen und jugendlichen Patienten mit HAE sowie 29 pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis < 12 Jahren mit HAE untersucht (sowohl unkontrolliert und offen als auch placebokontrolliert und verblindet). Die Nebenwirkungen stammen aus klinischen Studien und aus der Überwachung nach Markteinführung. Sie sind nachfolgend nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1 000, <1/100), selten (≥1/10 000, <1/1 000), sehr selten (<1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen
werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1: In klinischen Studien und der Überwachung nach Markteinführung beobachtete Nebenwirkungen

Gallenerkrankungen a Umfasst die Ereignisse Kopfschmerzen, Sinuskopfschmerzen b Umfasst die Ereignisse Abdominalschmerz, abdominale Beschwerden, Schmerzen Oberbauch, Schmerzen Unterbauch, epigastrische Beschwerden, abdominaler Druckschmerz c Umfasst die Ereignisse Diarrhö, Stuhl weich, häufige Darmentleerungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Transaminase-Erhöhung Erhöhungen der Werte in Leberfunktionstests (LFT), die sich im Allgemeinen mit oder ohne Absetzen von Berotralstat besserten, wurden bei einigen Patienten beobachtet, und zwar hauptsächlich bei solchen Patienten, die innerhalb von 14 Tagen nach Beginn einer Berotralstat-Behandlung eine Androgentherapie absetzten. Ein abruptes Absetzen von Androgenen unmittelbar vor Beginn der Behandlung mit Berotralstat ist zu vermeiden.

Kinder und Jugendliche

Jugendliche im Alter von 12 bis unter 18 Jahren Die Sicherheit von Berotralstat wurde in klinischen Studien in einer Untergruppe von 28 jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 40 kg untersucht. Das Sicherheitsprofil war dem bei Erwachsenen beobachteten ähnlich.

Kinder im Alter von 3 bis unter 12 Jahren Die Sicherheit von Berotralstat wurde in einer klinischen Studie an 29 Patienten im Alter von 3 bis < 12 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 14,9 kg untersucht. Das Sicherheitsprofil war dem bei Erwachsenen beobachteten ähnlich.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

In klinischen Studien wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Es liegen keine Informationen zur Identifizierung potenzieller Anzeichen und Symptome einer Überdosierung vor. Sollten Symptome auftreten, wird eine symptomatische Behandlung empfohlen. Es ist kein Antidot verfügbar.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

a Die bereinigte mittlere HAE-Attackenrate pro Monat war kein primärer Endpunkt der Studie.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Berotralstat bei pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren ist nicht erwiesen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Anwendung von Berotralstat 150 mg einmal täglich betragen die Cmax und die AUC über das Dosierungsintervall (AUCtau) 158 ng/ml (Spanne: 110 bis 234 ng/ml) bzw. 2 770 ng*h/ml (Spanne: 1 880 bis 3 790 ng*h/ml). Die Pharmakokinetik von Berotralstat bei Patienten mit HAE ist der von gesunden Personen ähnlich.

Die Exposition gegenüber Berotralstat (Cmax und AUC) steigt mit der Dosis stärker als proportional an, und der Steady-State wird zwischen Tag 6 und 12 erreicht.

Auswirkungen von Nahrung Nach Verabreichung zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit wurden keine Unterschiede hinsichtlich der Cmax und AUC von Berotralstat beobachtet. Die mediane tmax war jedoch um 3 Stunden verzögert, von 2 Stunden (nüchtern) auf 5 Stunden (gesättigt, Spanne: 1 bis 8 Stunden). Berotralstat ist mit Nahrung einzunehmen, um die Wahrscheinlichkeit gastrointestinaler unerwünschter Reaktionen zu minimieren.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 99 %. Nach einer Einzeldosis von 300 mg radioaktiv markiertem Berotralstat betrug der Blut/Plasma-Quotient ca. 0,92. Im Steady-State betrug für Berotralstat 150 mg einmal täglich das geometrische Mittel (% VK) des Verteilungsvolumens (Vd/F) 3123 Liter (40 %).

Biotransformation

Berotralstat wird in vitro durch CYP2D6 und CYP3A4 mit niedriger Umsatzrate metabolisiert. Nach einer oralen Einzeldosis von 300 mg radioaktiv markiertem Berotralstat machte Berotralstat 34 % der gesamten Plasmaradioaktivität aus, mit 8 Metaboliten, die jeweils zwischen 1,8 % und 7,8 % der gesamten Radioaktivität ausmachten. Die Strukturen von 5 der 8 Metaboliten sind bekannt. Es ist nicht bekannt, ob einer der Metaboliten pharmakologisch aktiv ist.

Berotralstat 150 mg einmal täglich ist ein moderater Inhibitor von CYP2D6 und CYP3A4 und ein
schwacher Inhibitor von CYP2C9. Berotralstat ist kein Inhibitor von CYP2C19.

Beim Doppelten der empfohlenen Dosis ist Berotralstat ein schwacher Inhibitor von P-gp und kein Inhibitor von BCRP.

Elimination

Nach einer Einzeldosis von 150 mg betrug die mediane Halbwertszeit von Berotralstat ca. 93 Stunden (Spanne: 39 bis 152 Stunden).

Nach einer oralen Einzeldosis von 300 mg radioaktiv markiertem Berotralstat wurden ca. 9 % im Urin ausgeschieden (3,4 % unverändert; Spanne: 1,8 % bis 4,7 %), und 79 % wurden in den Fäzes ausgeschieden. Zusätzliche Analysen zeigten, dass ca. 50 % der in den Fäzes wiedergefunden Fraktion unverändertes Berotralstat waren.

Besondere Patientengruppen

Populationspharmakokinetische Analysen zeigten, dass Alter, Geschlecht und Rasse die Pharmakokinetik von Berotralstat nicht wesentlich beeinflussten. Das Körpergewicht wurde als eine Kovariate zur Beschreibung der Variabilität bei Clearance und Verteilungsvolumen identifiziert, was bei Patienten mit geringerem Gewicht zu einer höheren Exposition (AUC und Cmax) führt. Diese Differenz wird jedoch nicht als klinisch relevant angesehen, und für keine dieser demografischen Gruppen sind Dosisanpassungen erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen an pädiatrischen Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren und mit einem Gewicht von mindestens 40 kg war die Exposition im Steady-State nach einmal täglicher oraler Anwendung von 150 mg Berotralstat geringfügig höher (29 % höher) als die Exposition bei Erwachsenen, mit einem geschätzten geometrischen Mittel (VK%) der AUCtau von 2 515 ng*h/ml (38,6). Diese Differenz wird jedoch nicht als klinisch relevant angesehen, und für pädiatrische Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 40 kg werden keine Dosisanpassungen empfohlen.

Die Berotralstat-Exposition bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren ist in der
Fachinformation für Orladeyo-Granulat angegeben. Orladeyo 150 mg Kapseln sind nicht für die
Anwendung bei Kindern < 12 Jahren bestimmt.

Nierenfunktionsstörung Die Pharmakokinetik einer oralen 200-mg-Einzeldosis Berotralstat wurde bei erwachsenen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR von weniger als 30 ml/min) untersucht. Im Vergleich zu einer gleichzeitig behandelten Kohorte mit normaler Nierenfunktion (eGFR größer als 90 ml/min) war die Cmax um 39 % erhöht, während hinsichtlich der AUC kein Unterschied beobachtet wurde. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann das Risiko einer QT-Zeit-Verlängerung vorliegen. Die Anwendung von Berotralstat bei diesen Patienten sollte möglichst vermieden werden.

Die Pharmakokinetik von Berotralstat bei Patienten mit hämodialysepflichtigem Nierenversagen
wurde nicht untersucht. Angesichts der hohen Plasmaproteinbindung von Berotralstat ist es
unwahrscheinlich, dass diese Substanz durch Hämodialyse entfernt wird.

Leberfunktionsstörung Die Pharmakokinetik einer oralen 150-mg-Einzeldosis Berotralstat wurde bei erwachsenen Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A, B oder C) untersucht. Die Pharmakokinetik von Berotralstat war bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion unverändert. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung war die Cmax um 77 % erhöht, während die AUC0-inf um 78 % erhöht war. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung war die Cmax um 27 % erhöht, während die AUC0-inf um 6 % vermindert war. Die geschätzte Verlängerung der nach Fridericia korrigierten QT-Zeit (QTcF) bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung betrug bis zu 8,8 Millisekunden (obere Grenze des 2-seitigen 90-%-Konfidenzintervalls 13,1 Millisekunden). Die Anwendung von Berotralstat bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B oder C) ist zu vermeiden.

Ältere Patienten

Berotralstat wurde bei Patienten in einem Alter von über 75 Jahren nicht untersucht; es wird jedoch nicht davon ausgegangen, dass das Alter Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Berotralstat hat.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In nichtklinischen Studien zur chronischen Toxizität bei wiederholter Gabe wurde bei klinisch relevanten Expositionen eine Phospholipidose (Vorliegen schaumiger vakuolisierter Makrophagen) in der Leber von Ratten (mittels Elektronenmikroskopie) beobachtet sowie in Leber, Dünndarm, Lunge, Milz und Lymphgewebe von Ratten und Affen vermutet. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.

In der 2-jährigen (Lebenszeit-)Studie bei Ratten wurden Degenerationen/Nekrosen in Skelettmuskelfasern beobachtet. Die Exposition bei der Dosis ohne beobachtete schädliche Wirkungen (NOEAL) für diese Befunde bei Ratten lag beim 4,5-Fachen der Exposition, die (basierend auf der AUC) bei der klinischen 150-mg-Dosis Berotralstat erreicht wurde.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine
besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In einer 6-monatigen Studie bei transgenen Tg.rasH2-Mäusen wurde kein Anstieg der Inzidenz von Tumoren beobachtet. Die Exposition in dieser Studie zur Karzinogenität bei Mäusen betrug das 10-Fache der Exposition, die (basierend auf der AUC) bei der klinischen 150-mg-Dosis Berotralstat erreicht wurde.

In einer 2-jährigen (Lebenszeit-)Studie bei Ratten mit einer Berotralstat-Exposition, die dem 4,5-Fachen der bei der klinischen 150-mg-Berotralstat-Dosis erreichten Exposition (basierend auf der AUC) entsprach, wurden seltene Stromasarkome des Endometriums und undifferenzierte Sarkome der Haut festgestellt. Diese Befunde sind nicht schlüssig, wobei die Inzidenz gegenüber den Kontrollgruppen leicht erhöht ist. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.

Bei Ratten und Kaninchen überwand Berotralstat die Plazentaschranke. Eine Studie zur embryofetalen Entwicklung, die an trächtigen Ratten durchgeführt wurde, welche Berotralstat in Expositionen erhielten, welche dem 9,7-Fachen der bei der klinischen 150-mg-Berotralstat-Dosis erreichten Exposition (basierend auf der AUC) entsprachen, zeigte keine Hinweise auf eine Schädigung des sich entwickelnden Fötus. Eine zweite Studie zur embryofetalen Entwicklung bei einer relevanten Nicht-Nagetier-Spezies wurde nicht durchgeführt.

Berotralstat wurde an Laktationstag 14 im Plasma von Rattenjungen in einer Konzentration von ca. 5 % der maternalen Plasmakonzentration nachgewiesen.

Berotralstat hatte in einer Dosis, die auf einer mg/m2-Basis dem 2,9-Fachen der klinischen 150-mg-Berotralstat-Dosis entsprach, keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten.

In der definitiven juvenilen Toxikologiestudie an männlichen und weiblichen Ratten wurden keine neuen Erkenntnisse beobachtet. Bei Dosen bis zu 50 mg/kg/Tag mit AUC0-24-Expositionen, die das 5,8-bis 6,5-Fache der empfohlenen pädiatrischen therapeutischen Expositionen betrugen, wurden keine schädlichen Wirkungen beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselfüllung

Crospovidon (Typ A)
Magnesiumstearat
Hochdisperses Siliciumdioxid
Vorverkleisterte Stärke

Kapselhülle

Gelatine
Titandioxid (E 171)
Indigocarmin (E 132)
Eisen(II, III)-oxid (E 172)
Eisen(III)-oxid (E 172)

Druckfarbe

Eisen(II, III)-oxid (E 172)
Kaliumhydroxid
Schellack
Propylenglycol (E 1520)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PCTFE/PVC-Alu-Blisterpackungen in einem Karton mit 7 Kapseln pro Blisterpackung

Packungsgröße: 28 oder 98 Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

BioCryst Ireland Limited
Block 4, Harcourt Centre, Harcourt Road, DUBLIN 2, D02HW77
Irland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/21/1544/001
EU/1/21/1544/002

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 30. April 2021

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 12. Februar 2026

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Orladeyo 72 mg filmüberzogenes Granulat im Beutel

Orladeyo 96 mg filmüberzogenes Granulat im Beutel

Orladeyo 108 mg filmüberzogenes Granulat im Beutel

Orladeyo 132 mg filmüberzogenes Granulat im Beutel

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Orladeyo 72 mg filmüberzogenes Granulat im Beutel

Jeder Beutel enthält 72 mg Berotralstat (als Dihydrochlorid).

Orladeyo 96 mg filmüberzogenes Granulat im Beutel

Jeder Beutel enthält 96 mg Berotralstat (als Dihydrochlorid).

Orladeyo 108 mg filmüberzogenes Granulat im Beutel

Jeder Beutel enthält 108 mg Berotralstat (als Dihydrochlorid).

Orladeyo 132 mg filmüberzogenes Granulat im Beutel

Jeder Beutel enthält 132 mg Berotralstat (als Dihydrochlorid).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmüberzogenes Granulat im Beutel.

Weißes bis gebrochen weißes, glattes, abgerundetes filmüberzogenes Granulat, etwa 2 mm im
Durchmesser.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Orladeyo wird zur routinemäßigen Prävention wiederkehrender Attacken des hereditären Angioödems (HAE) angewendet bei:

• Kindern ab 2 und unter 12 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 15 kg
• jugendlichen Patienten ab einem Alter von 12 Jahren mit einem Gewicht unter 40 kg

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis für Kinder im Alter von 2 bis unter 12 Jahren richtet sich nach dem Gewicht und ist in Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1: Empfohlene Dosis für Kinder im Alter von 2 bis unter 12 Jahren

Empfohlene Dosis Orladeyo filmüberzogenes

Die empfohlene Dosis für Jugendliche ab einem Alter von 12 Jahren mit einem Körpergewicht von unter 40 kg ist ein 108-mg-Beutel Orladeyo-Granulat einmal täglich.

Bei Jugendlichen ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht ≥ 40 kg sollte die Fachinformation für

Orladeyo-Kapseln herangezogen werden.

Bei Patienten mit HAE mit normalem C1-Esterase-Inhibitor (nC1-INH), die nach 3 Behandlungsmonaten eine unzureichende Reduktion der Attacken gezeigt haben, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1).

Versäumte Dosen
Wenn eine Dosis Orladeyo versäumt wird, sollte der Patient die versäumte Dosis so schnell wie
möglich einnehmen, ohne die Menge von einer Dosis pro Tag zu überschreiten.

Orladeyo ist nicht zur Behandlung akuter HAE-Attacken vorgesehen (siehe Abschnitt 4.4).

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung
erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Anwendung von
Berotralstat möglichst vermieden werden. Wenn eine Behandlung erforderlich ist, ist eine
angemessene Überwachung (z. B. EKG) in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Berotralstat bei Patienten mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz (End-Stage Renal Disease, ESRD) vor. Aus Vorsichtsgründen sollte die Anwendung von Berotralstat bei Patienten mit ESRD vermieden werden (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörung Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Anwendung von Berotralstat bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B oder C) ist zu vermeiden (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Orladeyo bei Kindern unter 2 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Jeder Beutel ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.

Jeder Beutel mit filmüberzogenem Granulat sollte jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit zu einer
Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Das filmüberzogene Granulat sollte im Ganzen geschluckt werden. Um einen bitteren Nachgeschmack zu vermeiden, sollten die Patienten das Granulat nicht kauen oder zerdrücken.

Orladeyo filmüberzogenes Granulat kann auf eine der folgenden Arten verabreicht werden:

• Der gesamte Inhalt eines Beutels sollte direkt in den Mund geschüttet und sofort mit nicht säurehaltiger Flüssigkeit (Wasser oder Milch) geschluckt werden.
• Der gesamte Inhalt eines Beutels sollte über etwa einen Esslöffel (15 ml) einer weichen, nicht säurehaltigen Speise gestreut und sofort verzehrt werden. Die Speise sollte zimmerwarm oder kühler sein. Beispiele für weiche, nicht säurehaltige Speisen sind Schokoladenpudding, Kartoffelbrei, Maisbrei und pürierte Erbsen oder zerdrückte Bananen.

Säurehaltige Nahrungsmittel wie Joghurt oder Apfelmus sollten nicht verwendet werden, da sie den geschmacksmaskierenden Überzug auflösen und zu einem bitteren Geschmack führen können . Das gesamte Granulat sollte nach dem Bestreuen der Speise innerhalb von 10 Minuten eingenommen werden, um zu verhindern, dass sich der geschmacksmaskierende Überzug auflöst.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemeine Hinweise

Berotralstat ist nicht zur Behandlung akuter HAE-Attacken vorgesehen; es ist eine individuelle
Behandlung mit einem für die Akutbehandlung zugelassenen Arzneimittel einzuleiten.

Es liegen nur begrenzte klinische Daten zur Anwendung von Berotralstat bei HAE-Patienten mit nC1-INH-Aktivität vor.

Einige Kategorien von nC1-INH-HAE sprechen möglicherweise aufgrund alternativer Signalwege ohne Plasma-Kallikrein-Aktivierung nicht auf die Behandlung an. In dieser Population wird empfohlen, gemäß den aktuellen HAE-Leitlinien genetische Untersuchungen durchzuführen, falls verfügbar, und die Behandlung abzubrechen, wenn kein klinisches Ansprechen beobachtet wird (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

QT-Verlängerung

Bei höheren Konzentrationen von Berotralstat kann ein erhöhtes Risiko für QT-Verlängerung
beobachtet werden (siehe Abschnitt 5.1). Kinder sollten keine Berotralstat-Dosen einnehmen, die
höher sind als für ihr Gewicht indiziert.

Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung können erhöhte Berotralstat-Konzentrationen im Serum auftreten, die mit einem Risiko einer verlängerten QT-Zeit einhergehen. Die Anwendung von Berotralstat bei diesen Patienten ist zu vermeiden.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann ein Risiko einer verlängerten QT-Zeit vorliegen. Die Anwendung von Berotralstat bei diesen Patienten sollte möglichst vermieden werden. Wenn eine Behandlung erforderlich ist, ist eine angemessene Überwachung (z. B. EKG) in Erwägung zu ziehen.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Berotralstat bei Patienten mit unabhängigen Risikofaktoren für eine Verlängerung der QT-Zeit vor, wie z. B. Elektrolytstörungen, bekannte vorbestehende Verlängerung der QT-Zeit (entweder erworben oder erblich), fortgeschrittenes Alter oder gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel, die bekanntermaßen die QT-Zeit verlängern. Die Anwendung von Berotralstat bei diesen Patienten sollte möglichst vermieden werden. Wenn eine Behandlung erforderlich ist, ist eine angemessene Überwachung (z. B. EKG) in Erwägung zu ziehen.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Beutel, d.h. es ist nahezu
„natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Berotralstat ist ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP).

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Berotralstat

P-gp- und BCRP-Inhibitoren Ciclosporin, ein Inhibitor von P-gp und BCRP, verringerte die Höchstkonzentration (Cmax) von Berotralstat bei einer einzelnen Dosis von 150 mg um 7 % und erhöhte die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) um 27 %. Für Berotralstat wird bei gleichzeitiger Anwendung von P-gp- und BCRP-Inhibitoren keine Dosisanpassung empfohlen.

P-gp- und BCRP-Induktoren Berotralstat ist ein Substrat von P-gp und BCRP. P-gp- und BCRP-Induktoren (z. B. Rifampicin, Johanniskraut) können die Plasmakonzentration von Berotralstat reduzieren, was zu einer verminderten Wirksamkeit von Berotralstat führt. Die Anwendung von P-gp-Induktoren zusammen mit Berotralstat wird nicht empfohlen.

Wirkungen von Berotralstat auf andere Arzneimittel

CYP3A4-Substrate Berotralstat ist ein moderater Inhibitor von CYP3A4 und erhöht die Cmax und die AUC von oralem Midazolam um 45 % bzw. 124 % und die Cmax und AUC von Amlodipin um 45 % bzw. 77 %. Die gleichzeitige Anwendung kann die Konzentrationen anderer Arzneimittel, die CYP3A4-Substrate sind, erhöhen. Entsprechende Informationen sind der Fachinformation gleichzeitig angewendeter Arzneimittel, die überwiegend über CYP3A4 metabolisiert werden, zu entnehmen, insbesondere bei Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Ciclosporin, Fentanyl). Bei diesen Arzneimitteln können Dosisanpassungen erforderlich sein (siehe Abschnitt 5.2).

CYP2D6-Substrate Berotralstat ist ein moderater Inhibitor von CYP2D6 und erhöht die Cmax und die AUC von Dextromethorphan um 196 % bzw. 177 % und die Cmax und die AUC von Desipramin um 64 % bzw. 87 %. Die gleichzeitige Anwendung kann die Exposition gegenüber anderen Arzneimitteln, die CYP2D6-Substrate sind, erhöhen. Entsprechende Informationen sind der Fachinformation gleichzeitig angewendeter Arzneimittel, die überwiegend über CYP2D6 metabolisiert werden, zu entnehmen, insbesondere bei Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Thioridazin, Pimozid) oder bei Arzneimitteln, deren Fachinformation eine therapeutische Überwachung empfiehlt (z. B.

trizyklische Antidepressiva). Bei diesen Arzneimitteln können Dosisanpassungen erforderlich sein
(siehe Abschnitt 5.2).

CYP2C9-Substrate Berotralstat ist ein schwacher Inhibitor von CYP2C9 und erhöht die Cmax und die AUC von Tolbutamid um 19 % bzw. 73 %. Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die überwiegend über CYP2C9 metabolisiert werden (z. B. Tolbutamid), wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Die Wirkung von Berotralstat auf die Umwandlung von Desogestrel zu Etonogestrel (aktiver Metabolit) durch CYP2C9 war vernachlässigbar. Bei gleichzeitiger Anwendung von Desogestrel wird keine Dosisanpassung empfohlen.

CYP2C19-Substrate Berotralstat ist kein Inhibitor von CYP2C19, da die Cmax und die AUC von Omeprazol lediglich um 21 % bzw. 24 % erhöht waren. Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die überwiegend über CYP2C19 metabolisiert werden (z. B. Omeprazol), wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

P-gp-Substrate Berotralstat ist ein schwacher Inhibitor von P-gp und erhöht die Cmax und die AUC des P-gp-Substrats Digoxin um 58 % bzw. 48 %. Entsprechende Informationen sind der Fachinformation gleichzeitig angewendeter Arzneimittel, die P-gp-Substrate sind, zu entnehmen, insbesondere bei Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Digoxin) oder bei Arzneimitteln, deren Fachinformation eine therapeutische Überwachung empfiehlt (z. B. Dabigatranetexilat). Bei diesen Arzneimitteln können Dosisanpassungen erforderlich sein (siehe Abschnitt 5.2).

Orale Empfängnisverhütungsmittel Als moderater Inhibitor von CYP3A4 kann Berotralstat die Konzentrationen oraler Kontrazeptiva, die über CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Berotralstat mit Desogestrel erhöhte die AUC von Etonogestrel (aktiver Metabolit) um 58 %, die Cmax war nicht beeinflusst. Die Wirkung von Berotralstat auf die Umwandlung von Desogestrel zu Etonogestrel durch CYP2C9 war vernachlässigbar. Bei gleichzeitiger Anwendung von Desogestrel wird keine Dosisanpassung empfohlen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Berotralstat und mindestens
1 Monat lang nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Die
Anwendung von Berotralstat bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht
empfohlen.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Berotralstat bei
Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine
Reproduktionstoxizität vor (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Berotralstat während der
Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen / toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Berotralstat in die Milch übergeht (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Berotralstat verzichtet werden soll/die Behandlung mit Berotralstat zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Neugeborene/den Säugling als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

In tierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet (siehe
Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Berotralstat hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es wird nicht erwartet, dass Berotralstat die Aufmerksamkeit von Kindern oder ihre Fähigkeit, an Aktivitäten teilzunehmen, beeinträchtigt.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten ab 12 Jahren sind Abdominalschmerz (alle Bereiche) (von 21 % der Patienten berichtet), Diarrhö (von 15 % der Patienten berichtet) und Kopfschmerzen (von 13 % der Patienten berichtet). Die gastrointestinalen Ereignisse wurden überwiegend in den ersten 1 bis 3 Monaten der Anwendung von Berotralstat berichtet (im Median war der Tag des Einsetzens Tag 66 für Abdominalschmerz und Tag 45 für Diarrhö), und sie klangen ohne Anwendung irgendwelcher Arzneimittel ab, während die Behandlung mit Berotralstat fortgesetzt wurde. Fast alle Ereignisse (99 %) im Zusammenhang mit Abdominalschmerz waren leicht bis mittelschwer, wobei die mediane Dauer 3,5 Tage betrug (95-%-KI, 2-8 Tage). Fast alle Ereignisse (98 %) im Zusammenhang mit Diarrhö waren leicht bis mittelschwer, wobei die mediane Dauer 3,2 Tage betrug (95-%-KI, 2-8 Tage).

Das Sicherheitsprofil bei Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren war dem bei Erwachsenen
beobachteten ähnlich.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Sicherheit von Berotralstat wurde in klinischen Langzeitstudien bei 381 erwachsenen und jugendlichen Patienten mit HAE und bei 29 pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis < 12 Jahren mit HAE untersucht (sowohl unkontrolliert und offen als auch placebokontrolliert und verblindet). Die Nebenwirkungen stammen aus klinischen Studien und aus der Überwachung nach Markteinführung. Sie sind nachfolgend nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt.

Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich

Gallenerkrankungen
a Umfasst die Ereignisse Kopfschmerzen, Sinuskopfschmerzen
b Umfasst die Ereignisse Abdominalschmerz, abdominale Beschwerden, Schmerzen Oberbauch,
Schmerzen Unterbauch, epigastrische Beschwerden, abdominaler Druckschmerz
c Umfasst die Ereignisse Diarrhö, Stuhl weich, häufige Darmentleerungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Transaminase-Erhöhung Erhöhungen der Werte in Leberfunktionstests (LFT), die sich im Allgemeinen mit oder ohne Absetzen von Berotralstat besserten, wurden bei einigen Patienten beobachtet, und zwar hauptsächlich bei solchen Patienten, die innerhalb von 14 Tagen nach Beginn einer Berotralstat-Behandlung eine Androgentherapie absetzten. Ein abruptes Absetzen von Androgenen unmittelbar vor Beginn der Behandlung mit Berotralstat ist zu vermeiden.

Kinder und Jugendliche

Jugendliche im Alter von 12 bis unter 18 Jahren Die Sicherheit von Berotralstat wurde in klinischen Studien in einer Untergruppe von 28 jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 40 kg untersucht. Das Sicherheitsprofil war dem bei Erwachsenen beobachteten ähnlich.

Kinder im Alter von 3 bis unter 12 Jahren Die Sicherheit von Berotralstat wurde in einer klinischen Studie an 29 Patienten im Alter von 3 bis < 12 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 14,9 kg untersucht. Das Sicherheitsprofil war dem bei Erwachsenen beobachteten ähnlich.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

In klinischen Studien wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Es liegen keine Informationen zur Identifizierung potenzieller Anzeichen und Symptome einer Überdosierung vor. Sollten Symptome auftreten, wird eine symptomatische Behandlung empfohlen. Es ist kein Antidot verfügbar.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

a Die bereinigte mittlere HAE-Attackenrate pro Monat war kein primärer Endpunkt der Studie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Berotralstat bei pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren ist nicht erwiesen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Anwendung von Berotralstat 150 mg einmal täglich betragen die Cmax und die AUC über das Dosierungsintervall (AUCtau) 158 ng/ml (Spanne: 110 bis 234 ng/ml) bzw. 2 770 ng*h/ml (Spanne: 1 880 bis 3 790 ng*h/ml). Die Pharmakokinetik von Berotralstat bei Patienten mit HAE ist der von gesunden Personen ähnlich.

Die Exposition gegenüber Berotralstat (Cmax und AUC) steigt mit der Dosis stärker als proportional an, und der Steady-State wird zwischen Tag 6 und 12 erreicht.

Orladeyo-Formulierungen als filmüberzogenes Granulat und Hartkapseln bieten nach 7-tägiger
Einnahme eine vergleichbare Exposition.

Auswirkungen von Nahrung Nach Verabreichung zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit wurden keine Unterschiede hinsichtlich der Cmax und AUC von Berotralstat beobachtet. Die mediane tmax war jedoch um 3 Stunden verzögert, von 2 Stunden (nüchtern) auf 5 Stunden (gesättigt, Spanne: 1 bis 8 Stunden). Berotralstat ist mit Nahrung einzunehmen, um die Wahrscheinlichkeit gastrointestinaler unerwünschter Reaktionen zu minimieren.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 99 %. Nach einer Einzeldosis von 300 mg radioaktiv markiertem Berotralstat betrug der Blut/Plasma-Quotient ca. 0,92. Im Steady-State betrug für Berotralstat 150 mg einmal täglich das geometrische Mittel (% VK) des Verteilungsvolumens (Vd/F) 3123 Liter (40 %).

Biotransformation

Berotralstat wird in vitro durch CYP2D6 und CYP3A4 mit niedriger Umsatzrate metabolisiert. Nach einer oralen Einzeldosis von 300 mg radioaktiv markiertem Berotralstat machte Berotralstat 34 % der gesamten Plasmaradioaktivität aus, mit 8 Metaboliten, die jeweils zwischen 1,8 % und 7,8 % der gesamten Radioaktivität ausmachten. Die Strukturen von 5 der 8 Metaboliten sind bekannt. Es ist nicht bekannt, ob einer der Metaboliten pharmakologisch aktiv ist.

Berotralstat 150 mg einmal täglich ist ein moderater Inhibitor von CYP2D6 und CYP3A4 und ein
schwacher Inhibitor von CYP2C9. Berotralstat ist kein Inhibitor von CYP2C19.

Beim Doppelten der empfohlenen Dosis ist Berotralstat ein schwacher Inhibitor von P-gp und kein Inhibitor von BCRP.

Elimination

Nach einer Einzeldosis von 150 mg betrug die mediane Halbwertszeit von Berotralstat ca. 93 Stunden (Spanne: 39 bis 152 Stunden).

Nach einer oralen Einzeldosis von 300 mg radioaktiv markiertem Berotralstat wurden ca. 9 % im Urin ausgeschieden (3,4 % unverändert; Spanne: 1,8 % bis 4,7 %), und 79 % wurden in den Fäzes ausgeschieden. Zusätzliche Analysen zeigten, dass ca. 50 % der in den Fäzes wiedergefunden Fraktion unverändertes Berotralstat waren.

Besondere Patientengruppen

Populationspharmakokinetische Analysen zeigten, dass Alter, Geschlecht und Rasse die Pharmakokinetik von Berotralstat nicht wesentlich beeinflussten. Das Körpergewicht wurde als eine Kovariate zur Beschreibung der Variabilität bei Clearance und Verteilungsvolumen identifiziert, was bei Patienten mit geringerem Gewicht zu einer höheren Exposition (AUC und Cmax) führt. Diese Differenz wird jedoch bei Erwachsenen nicht als klinisch relevant angesehen, und für keine dieser demografischen Gruppen sind Dosisanpassungen erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen an pädiatrischen Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren und mit einem Gewicht von mindestens 40 kg war die Exposition im Steady-State nach einmal täglicher oraler Anwendung von 150 mg Berotralstat geringfügig höher (29 % höher) als die Exposition bei Erwachsenen, mit einem geschätzten geometrischen Mittel (VK%) der AUCtau von 2 515 ng*h/ml (38,6). Diese Differenz wird jedoch nicht als klinisch relevant angesehen, und für pädiatrische Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 40 kg werden keine Dosisanpassungen empfohlen.

Ein gewichtsbasiertes Dosierungsschema ist erforderlich, um bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren eine Berotralstat-Exposition zu erreichen, die mit derjenigen vergleichbar ist, die bei Erwachsenen, die mit Berotralstat in der empfohlenen Dosis von 150 mg behandelt wurden, beobachtet wurde. Basierend auf der pharmakokinetischen Populationsanalyse bieten die empfohlenen gewichtsbasierten Dosen für Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren eine ähnliche Exposition wie die wirksame Dosis bei Erwachsenen; Cmax im Steady State war etwas (bis zu 24 %) höher als die Exposition bei Erwachsenen, jedoch wird dieser Unterschied nicht als klinisch bedeutsam angesehen.

Nierenfunktionsstörung Die Pharmakokinetik einer oralen 200-mg-Einzeldosis Berotralstat wurde bei erwachsenen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR von weniger als 30 ml/min) untersucht. Im Vergleich zu einer gleichzeitig behandelten Kohorte mit normaler Nierenfunktion (eGFR größer als 90 ml/min) war die Cmax um 39 % erhöht, während hinsichtlich der AUC kein Unterschied beobachtet wurde. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann das Risiko einer QT-Zeit-Verlängerung vorliegen. Die Anwendung von Berotralstat bei diesen Patienten sollte möglichst vermieden werden.

Die Pharmakokinetik von Berotralstat bei Patienten mit hämodialysepflichtigem Nierenversagen
wurde nicht untersucht. Angesichts der hohen Plasmaproteinbindung von Berotralstat ist es
unwahrscheinlich, dass diese Substanz durch Hämodialyse entfernt wird.

Leberfunktionsstörung Die Pharmakokinetik einer oralen 150-mg-Einzeldosis Berotralstat wurde bei erwachsenen Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A, B oder C) untersucht. Die Pharmakokinetik von Berotralstat war bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion unverändert. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung war die Cmax um 77 % erhöht, während die AUC0-inf um 78 % erhöht war. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung war die Cmax um 27 % erhöht, während die AUC0-inf um 6 % vermindert war. Die geschätzte Verlängerung der nach Fridericia korrigierten QT-Zeit (QTcF) bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung betrug bis zu 8,8 Millisekunden (obere Grenze des 2-seitigen 90-%-Konfidenzintervalls 13,1 Millisekunden). Die Anwendung von Berotralstat bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B oder C) ist zu vermeiden.

Ältere Patienten

Berotralstat wurde bei Patienten in einem Alter von über 75 Jahren nicht untersucht; es wird jedoch nicht davon ausgegangen, dass das Alter Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Berotralstat hat.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In nichtklinischen Studien zur chronischen Toxizität bei wiederholter Gabe wurde bei klinisch relevanten Expositionen eine Phospholipidose (Vorliegen schaumiger vakuolisierter Makrophagen) in der Leber von Ratten (mittels Elektronenmikroskopie) beobachtet sowie in Leber, Dünndarm, Lunge, Milz und Lymphgewebe von Ratten und Affen vermutet. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.

In der 2-jährigen (Lebenszeit-)Studie bei Ratten wurden Degenerationen/Nekrosen in Skelettmuskelfasern beobachtet. Die Exposition bei der Dosis ohne beobachtete schädliche Wirkungen (NOEAL) für diese Befunde bei Ratten lag beim 4,5-Fachen der Exposition, die (basierend auf der AUC) bei der klinischen 150-mg-Dosis Berotralstat erreicht wurde.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine
besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In einer 6-monatigen Studie bei transgenen Tg.rasH2-Mäusen wurde kein Anstieg der Inzidenz von Tumoren beobachtet. Die Exposition in dieser Studie zur Karzinogenität bei Mäusen betrug das 10-Fache der Exposition, die (basierend auf der AUC) bei der klinischen 150-mg-Dosis Berotralstat erreicht wurde.

In einer 2-jährigen (Lebenszeit-)Studie bei Ratten mit einer Berotralstat-Exposition, die dem 4,5-Fachen der bei der klinischen 150-mg-Berotralstat-Dosis erreichten Exposition (basierend auf der AUC) entsprach, wurden seltene Stromasarkome des Endometriums und undifferenzierte Sarkome der Haut festgestellt. Diese Befunde sind nicht schlüssig, wobei die Inzidenz gegenüber den Kontrollgruppen leicht erhöht ist. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.

Bei Ratten und Kaninchen überwand Berotralstat die Plazentaschranke. Eine Studie zur embryofetalen Entwicklung, die an trächtigen Ratten durchgeführt wurde, welche Berotralstat in Expositionen erhielten, welche dem 9,7-Fachen der bei der klinischen 150-mg-Berotralstat-Dosis erreichten Exposition (basierend auf der AUC) entsprachen, zeigte keine Hinweise auf eine Schädigung des sich entwickelnden Fötus. Eine zweite Studie zur embryofetalen Entwicklung bei einer relevanten Nicht-Nagetier-Spezies wurde nicht durchgeführt.

Berotralstat wurde an Laktationstag 14 im Plasma von Rattenjungen in einer Konzentration von ca. 5 % der maternalen Plasmakonzentration nachgewiesen.

Berotralstat hatte in einer Dosis, die auf einer mg/m2-Basis dem 2,9-Fachen der klinischen 150-mg-Berotralstat-Dosis entsprach, keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten.

In der definitiven juvenilen Toxikologiestudie an männlichen und weiblichen Ratten wurden keine neuen Erkenntnisse beobachtet. Bei Dosen bis zu 50 mg/kg/Tag mit AUC0-24-Expositionen, die das 5,8-bis 6,5-Fache der empfohlenen pädiatrischen therapeutischen Expositionen betrugen, wurden keine schädlichen Wirkungen beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Granulatkern

Crospovidon (Typ A)
Magnesiumstearat
Hochdisperses Siliciumdioxid
Vorverkleisterte Stärke

Granulatüberzug

Butyliertes Methacrylat-Copolymer, basisch (E 1205)
Natriumlaurylsulfat
Hochdisperses Siliciumdioxid
Stearinsäure
Talkum (E 553b)
Titandioxid (E 171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PET/AL/PE-Folienlaminat-Beutel.

Packungsgröße: 28 Beutel (jeder Karton enthält 4 Wallets mit je 7 Beuteln).

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

BioCryst Ireland Limited
Block 4, Harcourt Centre, Harcourt Road, DUBLIN 2, D02HW77
Irland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/21/1544/003
EU/1/21/1544/004
EU/1/21/1544/005
EU/1/21/1544/006

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 30. April 2021

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 12. Februar 2026

10. STAND DER INFORMATION

Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist

Millmount Healthcare Limited
Block-7, City North Business Campus
Stamullen,
Co. Meath, K32 YD60
Irland

Arzneimittel, das der Verschreibungspflicht unterliegt.

(PSURs)]

Die Anforderungen an die Einreichung von PSURs für dieses Arzneimittel sind in der nach
Artikel 107 c Absatz 7 der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen und im europäischen
Internetportal für Arzneimittel veröffentlichten Liste der in der Union festgelegten Stichtage
(EURD-Liste) – und allen künftigen Aktualisierungen – festgelegt.

D. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS

• Risikomanagement-Plan (RMP)

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen (MAH) führt die notwendigen, im
vereinbarten RMP beschriebenen und in Modul 1.8.2 der Zulassung dargelegten
Pharmakovigilanzaktivitäten und Maßnahmen sowie alle künftigen vereinbarten
Aktualisierungen des RMP durch.

Ein aktualisierter RMP ist einzureichen:

• nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur;
• jedes Mal, wenn das Risikomanagement-System geändert wird, insbesondere infolge neuer eingegangener Informationen, die zu einer wesentlichen Änderung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses führen können oder infolge des Erreichens eines wichtigen Meilensteins (in Bezug auf Pharmakovigilanz oder Risikominimierung).

ANHANG III

ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE A. ETIKETTIERUNG ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Orladeyo 150 mg Hartkapseln
Berotralstat

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Hartkapsel enthält 150 mg Berotralstat (als Dihydrochlorid).

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Hartkapsel

28 Hartkapseln
98 Hartkapseln

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verw.bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

BioCryst Ireland Limited
Block 4, Harcourt Centre, Harcourt Road, DUBLIN 2, D02HW77
Irland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/21/1544/001
EU/1/21/1544/002

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Orladeyo-Kapseln

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN

BLISTERPACKUNG

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Orladeyo 150 mg Kapseln
Berotralstat

2. NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

BioCryst Ireland Limited

3. VERFALLDATUM

verw.bis

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

5. WEITERE ANGABEN

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON FÜR BEUTEL

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Orladeyo 72 mg filmüberzogenes Granulat im Beutel
Berotralstat

2. WIRKSTOFF(E)

Jeder Beutel enthält 72 mg Berotralstat (als Dihydrochlorid).

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Filmüberzogenes Granulat im Beutel

28 Beutel
4 Wallets mit je 7 Beuteln

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verw.bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

BioCryst Ireland Limited
Block 4, Harcourt Centre, Harcourt Road, DUBLIN 2, D02HW77
Irland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/21/1544/003

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Orladeyo 72 mg Granulat

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

ANGABEN AUF DER ZWISCHENVERPACKUNG

WALLET FÜR BEUTEL

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Orladeyo 72 mg filmüberzogenes Granulat im Beutel
Berotralstat

2. WIRKSTOFF(E)

Jeder Beutel enthält 72 mg Berotralstat (als Dihydrochlorid).

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Filmüberzogenes Granulat im Beutel
7 Beutel

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verw.bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

BioCryst Ireland Limited
Block 4, Harcourt Centre, Harcourt Road, DUBLIN 2, D02HW77
Irland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/21/1544/003

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN

BEUTEL

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART DER ANWENDUNG

Orladeyo 72 mg filmüberzogenes Granulat
Berotralstat
Zum Einnehmen

2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG

3. VERFALLDATUM

verw.bis

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN

6. WEITERE ANGABEN

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON FÜR BEUTEL

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Orladeyo 96 mg filmüberzogenes Granulat im Beutel
Berotralstat

2. WIRKSTOFF(E)

Jeder Beutel enthält 96 mg Berotralstat (als Dihydrochlorid).

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Filmüberzogenes Granulat im Beutel

28 Beutel
4 Wallets mit je 7 Beuteln

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verw.bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

BioCryst Ireland Limited
Block 4, Harcourt Centre, Harcourt Road, DUBLIN 2, D02HW77
Irland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/21/1544/004

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Orladeyo 96 mg Granulat

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

ANGABEN AUF DER ZWISCHENVERPACKUNG

WALLET FÜR BEUTEL

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Orladeyo 96 mg filmüberzogenes Granulat im Beutel
Berotralstat

2. WIRKSTOFF(E)

Jeder Beutel enthält 96 mg Berotralstat (als Dihydrochlorid).

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Filmüberzogenes Granulat im Beutel
7 Beutel

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verw.bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

BioCryst Ireland Limited
Block 4, Harcourt Centre, Harcourt Road, DUBLIN 2, D02HW77
Irland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/21/1544/004

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN

BEUTEL

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART DER ANWENDUNG

Orladeyo 96 mg filmüberzogenes Granulat
Berotralstat
Zum Einnehmen

2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG

3. VERFALLDATUM

verw.bis

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN

6. WEITERE ANGABEN

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON FÜR BEUTEL

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Orladeyo 108 mg filmüberzogenes Granulat im Beutel
Berotralstat

2. WIRKSTOFF(E)

Jeder Beutel enthält 108 mg Berotralstat (als Dihydrochlorid).

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Filmüberzogenes Granulat im Beutel

28 Beutel
4 Wallets mit je 7 Beuteln

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verw.bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

BioCryst Ireland Limited
Block 4, Harcourt Centre, Harcourt Road, DUBLIN 2, D02HW77
Irland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/21/1544/005

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Orladeyo 108 mg Granulat

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

ANGABEN AUF DER ZWISCHENVERPACKUNG

WALLET FÜR BEUTEL

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Orladeyo 108 mg filmüberzogenes Granulat im Beutel
Berotralstat

2. WIRKSTOFF(E)

Jeder Beutel enthält 108 mg Berotralstat (als Dihydrochlorid).

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Filmüberzogenes Granulat im Beutel
7 Beutel

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verw.bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

BioCryst Ireland Limited
Block 4, Harcourt Centre, Harcourt Road, DUBLIN 2, D02HW77
Irland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/21/1544/005

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN

BEUTEL

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART DER ANWENDUNG

Orladeyo 108 mg filmüberzogenes Granulat
Berotralstat
Zum Einnehmen

2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG

3. VERFALLDATUM

verw.bis

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN

6. WEITERE ANGABEN

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON FÜR BEUTEL

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Orladeyo 132 mg filmüberzogenes Granulat im Beutel
Berotralstat

2. WIRKSTOFF(E)

Jeder Beutel enthält 132 mg Berotralstat (als Dihydrochlorid).

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Filmüberzogenes Granulat im Beutel

28 Beutel
4 Wallets mit je 7 Beuteln

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verw.bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

BioCryst Ireland Limited
Block 4, Harcourt Centre, Harcourt Road, DUBLIN 2, D02HW77
Irland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/21/1544/006

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Orladeyo 132 mg Granulat

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

ANGABEN AUF DER ZWISCHENVERPACKUNG

WALLET FÜR BEUTEL

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Orladeyo 132 mg filmüberzogenes Granulat im Beutel
Berotralstat

2. WIRKSTOFF(E)

Jeder Beutel enthält 132 mg Berotralstat (als Dihydrochlorid).

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Filmüberzogenes Granulat im Beutel
7 Beutel

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verw.bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

BioCryst Ireland Limited
Block 4, Harcourt Centre, Harcourt Road, DUBLIN 2, D02HW77
Irland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/21/1544/006

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN

BEUTEL

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART DER ANWENDUNG

Orladeyo 132 mg filmüberzogenes Granulat
Berotralstat
Zum Einnehmen

2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG

3. VERFALLDATUM

verw.bis

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN

6. WEITERE ANGABEN

B. PACKUNGSBEILAGE Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Orladeyo 150 mg Hartkapseln

Berotralstat

• Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
• Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
• Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.
• Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe
  Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Orladeyo und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Orladeyo beachten?
3. Wie ist Orladeyo einzunehmen?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist Orladeyo aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Orladeyo und wofür wird es angewendet?

Orladeyo ist ein Arzneimittel, das den Wirkstoff Berotralstat enthält. Es wird zur Vorbeugung von Angioödem-Attacken bei Erwachsenen und Jugendlichen ab einem Alter von 12 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 40 kg und hereditärem Angioödem angewendet.

Was ist das hereditäre Angioödem?

Das hereditäre Angioödem ist eine Erkrankung, die oft in Familien weitergegeben wird. Drei HAE-Typen sind bekannt, je nach Art des genetischen Defekts und seiner Wirkung auf ein Protein (Eiweißstoff), das in Ihrem Blut zirkuliert und als C1-Esterase-Inhibitor (C1-INH) bezeichnet wird. Eine Person kann einen niedrigen C1-INH-Spiegel im Körper (Typ-1-HAE), ein schlecht funktionierendes C1-INH (Typ-2-HAE) oder ein HAE mit normalem C1-Esterase-Inhibitor (HAE-nC1-INH) haben. Der letzte Typ ist extrem selten. Alle drei Typen können Attacken verursachen und dieselben klinischen Symptome von lokal begrenzten Schwellungen und Schmerzen in verschiedenen Teilen Ihres Körpers hervorrufen, darunter:

• Hände und Füße
• Gesicht, Augenlider, Lippen oder Zunge
• Kehlkopf (Larynx), was zu Atembeschwerden führen kann
• Genitalien
• Magen und Darm.

Wie wirkt Orladeyo?

Wenn ein Protein (Eiweißstoff) namens C1-Inhibitor nicht richtig funktioniert, führt dies dazu, dass zu viel des Enzyms Plasma-Kallikrein vorhanden ist, wodurch wiederum der Bradykininspiegel in Ihrem Blutkreislauf ansteigt. Zu viel Bradykinin führt zu den Symptomen des hereditären Angioödems.

Berotralstat, der Wirkstoff in Orladeyo, hemmt die Aktivität von Plasma-Kallikrein und reduziert
dadurch das Bradykinin. Dadurch wird den Schwellungen und Schmerzen vorgebeugt, die das
hereditäre Angioödem verursachen kann.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Orladeyo beachten?

Orladeyo darf nicht eingenommen werden,

• wenn Sie allergisch gegen Berotralstat oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Orladeyo einnehmen, wenn:

• Sie eine mittelschwere oder schwere Leberfunktionsstörung haben, die dazu führen kann, dass die Konzentrationen von Berotralstat im Blut ansteigen
• Sie eine schwere Nierenfunktionsstörung haben
• bei Ihnen das Risiko für eine bestimmte Herzrhythmusstörung besteht, die als QT-Verlängerung bezeichnet wird.

Behandeln Sie eine Attacke des hereditären Angioödems mit Ihrem üblichen Bedarfsmedikament, ohne zusätzliche Orladeyo-Dosen einzunehmen. Es ist nicht bekannt, ob Orladeyo bei unmittelbarer Behandlung von Attacken des hereditären Angioödems wirksam ist.

Ein hereditäres Angioödem mit normalem C1-Inhibitor spricht möglicherweise nicht auf die
Behandlung mit Orladeyo an.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie Bedenken bezüglich dieses Arzneimittels haben.

Kinder und Jugendliche

Orladeyo-Kapseln werden bei jugendlichen Patienten mit einem Gewicht unter 40 kg oder bei Kindern unter 12 Jahren nicht empfohlen. Andere Formen dieses Arzneimittels (Granulat im Beutel) sind in geeigneten Dosisstärken erhältlich; fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.

Einnahme von Orladeyo zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen.

Informieren Sie insbesondere Ihren Arzt vor der Einnahme von Orladeyo, wenn Sie folgende
Arzneimittel anwenden:

• Thioridazin oder Pimozid, Arzneimittel zur Behandlung psychischer Störungen
• Amlodipin, ein Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck oder einer Art von Brustschmerz namens Angina
• Ciclosporin, ein Arzneimittel zur Unterdrückung des Immunsystems sowie zur Behandlung schwerer Hauterkrankungen und schwerer Augen- oder Gelenkentzündungen
• Dabigatranetexilat, ein Arzneimittel zur Blutgerinnungshemmung
• Rifampicin, ein Arzneimittel zur Behandlung von Tuberkulose oder bestimmten anderen Infektionen
• Desipramin, Johanniskraut und sogenannte trizyklische Antidepressiva, Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen
• Dextromethorphan, ein Arzneimittel zur Hustenlinderung
• Digoxin, ein Arzneimittel zur Behandlung von Herzproblemen und unregelmäßigem Herzschlag • Fentanyl, ein starkes Schmerzmittel
• Midazolam, ein Arzneimittel zur Behandlung von Schlafstörungen und zur Anästhesie
• Tolbutamid, ein Arzneimittel zur Senkung des Blutzuckerspiegels
• Orale Kontrazeptiva, Empfängnisverhütungsmittel zum Einnehmen

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Es liegen nur begrenzte Informationen zur Anwendung von Orladeyo während der Schwangerschaft und Stillzeit vor. Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Orladeyo während der Schwangerschaft und Stillzeit vermieden werden. Ihr Arzt wird den Nutzen und die Risiken der Einnahme dieses Arzneimittels mit Ihnen besprechen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und mindestens 1 Monat lang nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Die Anwendung von Orladeyo bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Orladeyo hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

3. Wie ist Orladeyo einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Die empfohlene Dosis für Erwachsene und Jugendliche ab einem Alter von 12 Jahren mit einem
Gewicht von mindestens 40 kg beträgt eine Kapsel einmal täglich.

Orladeyo wird bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht
empfohlen.

Wenn Ihre Nierenfunktion stark eingeschränkt ist, sollte eine Behandlung mit Orladeyo vermieden werden. Wenn Ihr Arzt jedoch eine Behandlung mit Orladeyo für notwendig hält, kann eine zusätzliche Überwachung erforderlich sein, die die Aufzeichnung Ihres Herzrhythmus mittels Elektrokardiographie (EKG, eine Untersuchung der elektrischen Aktivität Ihres Herzens) einschließt. Wenn Sie aufgrund einer Nierenerkrankung dialysepflichtig sind, sollte eine Behandlung mit Orladeyo vermieden werden.

Art der Anwendung

Nehmen Sie die Kapsel jeden Tag zur gleichen Zeit mit einer Mahlzeit und einem Glas Wasser ein. Dies kann jede beliebige Tageszeit sein.

Wenn Sie eine größere Menge von Orladeyo eingenommen haben, als Sie sollten

Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, wenn dies der Fall ist.

Wenn Sie die Einnahme von Orladeyo vergessen haben

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

Nehmen Sie eine vergessene Dosis ein, sobald es Ihnen einfällt; nehmen Sie jedoch nicht mehr als eine Dosis pro Tag ein.

Wenn Sie die Einnahme von Orladeyo abbrechen

Es ist wichtig, dieses Arzneimittel regelmäßig und so lange einzunehmen, wie Ihr Arzt es Ihnen verschreibt. Brechen Sie die Einnahme des Arzneimittels nicht ohne Zustimmung Ihres Arztes ab.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Nebenwirkungen können mit den folgenden Häufigkeiten auftreten:

Sehr häufig: kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen

• Kopfschmerzen
• Magenschmerzen, einschließlich Bauchbeschwerden, Druckschmerzen im Bauchbereich
• Durchfall und häufiger Stuhlgang.

Häufig: kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen

• Erbrechen
• Sodbrennen
• Blähungen
• Erhöhte Konzentrationen der Leberenzyme ALT und AST in Bluttests
• Ausschlag.

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

• Übelkeit

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Orladeyo aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Karton und der Blisterpackung nach „verw.bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Orladeyo enthält

• Der Wirkstoff ist: Berotralstat. Jede Hartkapsel enthält 150 mg Berotralstat (als Dihydrochlorid).
• Die sonstigen Bestandteile sind:
• vorverkleisterte Stärke, Crospovidon (Typ A), hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Gelatine, Titandioxid (E 171)
• Farbstoffe: Indigocarmin (E 132), Eisen(II, III)-oxid (E 172), Eisen(III)-oxid (E 172)
• essbare Druckfarbe: Eisen(II, III)-oxid (E 172), Kaliumhydroxid, Schellack, Propylenglycol (E 1520).

Wie Orladeyo aussieht und Inhalt der Packung

Orladeyo-Hartkapseln (Kapsel) haben einen weißen, undurchsichtigen Kapselkörper mit dem Aufdruck „150“ und eine hellblaue, undurchsichtige Kapselkappe mit dem Aufdruck „BCX“ (19,4 mm × 6,9 mm). Sie sind in Blisterpackungen aus Kunststoff/Aluminium in einem Karton mit 7 Kapseln pro Blisterpackung verpackt.

Packungsgröße: 28 oder 98 Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer

BioCryst Ireland Limited
Block 4, Harcourt Centre, Harcourt Road, DUBLIN 2, D02HW77
Irland

Hersteller

Millmount Healthcare Limited
Block-7, City North Business Campus,
Stamullen,
Co. Meath, K32 YD60
Irland

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im

Weitere Informationsquellen

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Orladeyo 72 mg filmüberzogenes Granulat im Beutel
Orladeyo 96 mg filmüberzogenes Granulat im Beutel
Orladeyo 108 mg filmüberzogenes Granulat im Beutel
Orladeyo 132 mg filmüberzogenes Granulat im Beutel

Berotralstat

• Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
• Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an den Arzt Ihres Kindes oder den Apotheker.
• Dieses Arzneimittel wurde Ihrem Kind persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Ihr Kind.
• Wenn Sie bei Ihrem Kind Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an den Arzt Ihres Kindes oder den Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser
  Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Orladeyo und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Orladeyo durch Ihr Kind beachten?
3. Wie ist Orladeyo einzunehmen?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist Orladeyo aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Orladeyo und wofür wird es angewendet?

Orladeyo ist ein Arzneimittel, das den Wirkstoff Berotralstat enthält. Orladeyo wird zur Vorbeugung von Attacken des hereditären Angioödems angewendet bei:

• Kindern ab 2 und unter 12 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 15 kg
• Jugendlichen ab einem Alter von 12 Jahren mit einem Gewicht unter 40 kg Was ist das hereditäre Angioödem?

Das hereditäre Angioödem ist eine Erkrankung, die oft in Familien weitergegeben wird. Drei HAE-Typen sind bekannt, je nach Art des genetischen Defekts und seiner Wirkung auf ein Protein (Eiweißstoff), das in Ihrem Blut zirkuliert und als C1-Esterase-Inhibitor (C1-INH) bezeichnet wird. Eine Person kann einen niedrigen C1-INH-Spiegel im Körper (Typ-1-HAE), ein schlecht funktionierendes C1-INH (Typ-2-HAE) oder ein HAE mit normalem C1-Esterase-Inhibitor (HAE-nC1-INH) haben. Der letzte Typ ist extrem selten. Alle drei Typen können Attacken verursachen und dieselben klinischen Symptome von lokal begrenzten Schwellungen und Schmerzen in verschiedenen Teilen des Körpers hervorrufen, darunter:

• Hände und Füße
• Gesicht, Augenlider, Lippen oder Zunge
• Kehlkopf (Larynx), was zu Atembeschwerden führen kann
• Genitalien
• Magen und Darm.

Wie wirkt Orladeyo?

Wenn ein Protein (Eiweißstoff) namens C1-Inhibitor nicht richtig funktioniert, führt dies dazu, dass zu viel des Enzyms Plasma-Kallikrein vorhanden ist, wodurch wiederum der Bradykininspiegel im Blutkreislauf ansteigt. Zu viel Bradykinin führt zu den Symptomen des hereditären Angioödems.

Berotralstat, der Wirkstoff in Orladeyo, hemmt die Aktivität von Plasma-Kallikrein und reduziert
dadurch das Bradykinin. Dadurch wird den Schwellungen und Schmerzen vorgebeugt, die das
hereditäre Angioödem verursachen kann.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Orladeyo durch Ihr Kind beachten?

Orladeyo darf nicht eingenommen werden,

• wenn Ihr Kind allergisch gegen Berotralstat oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels ist.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit dem Arzt Ihres Kindes oder dem Apotheker, bevor Ihr Kind Orladeyo
einnimmt, wenn:

• Ihr Kind eine mittelschwere oder schwere Leberfunktionsstörung hat, die dazu führen kann, dass die Konzentrationen von Berotralstat im Blut ansteigen
• Ihr Kind eine schwere Nierenfunktionsstörung hat
• bei Ihrem Kind das Risiko für eine bestimmte Herzrhythmusstörung besteht, die als QT- Verlängerung bezeichnet wird.

Behandeln Sie eine Attacke des hereditären Angioödems mit dem üblichen Bedarfsmedikament Ihres Kindes, ohne zusätzliche Orladeyo-Dosen einzunehmen. Es ist nicht bekannt, ob Orladeyo bei unmittelbarer Behandlung von Attacken des hereditären Angioödems wirksam ist.

Ein hereditäres Angioödem mit normalem C1-Inhibitor spricht möglicherweise nicht auf die
Behandlung mit Orladeyo an.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie Bedenken bezüglich dieses Arzneimittels haben.

Kinder

Orladeyo wird bei Kindern unter 2 Jahren nicht empfohlen. Der Grund dafür ist, dass Orladeyo in
dieser Altersgruppe nicht untersucht worden ist.

Einnahme von Orladeyo zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie den Arzt Ihres Kindes oder den Apotheker, wenn Ihr Kind andere Arzneimittel
einnimmt, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen hat oder beabsichtigt ist, dass es andere
Arzneimittel einnimmt.

Informieren Sie insbesondere den Arzt Ihres Kindes vor der Einnahme von Orladeyo, wenn Ihr Kind folgende Arzneimittel anwendet:

• Thioridazin oder Pimozid, Arzneimittel zur Behandlung psychischer Störungen
• Amlodipin, ein Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck oder einer Art von Brustschmerz namens Angina
• Ciclosporin, ein Arzneimittel zur Unterdrückung des Immunsystems sowie zur Behandlung schwerer Hauterkrankungen und schwerer Augen- oder Gelenkentzündungen
• Dabigatranetexilat, ein Arzneimittel zur Blutgerinnungshemmung
• Rifampicin, ein Arzneimittel zur Behandlung von Tuberkulose oder bestimmten anderen Infektionen
• Desipramin, Johanniskraut und sogenannte trizyklische Antidepressiva, Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen
• Dextromethorphan, ein Arzneimittel zur Hustenlinderung
• Digoxin, ein Arzneimittel zur Behandlung von Herzproblemen und unregelmäßigem Herzschlag • Fentanyl, ein starkes Schmerzmittel
• Midazolam, ein Arzneimittel zur Behandlung von Schlafstörungen und zur Anästhesie
• Tolbutamid, ein Arzneimittel zur Senkung des Blutzuckerspiegels
• Orale Kontrazeptiva, Empfängnisverhütungsmittel zum Einnehmen

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Es liegen nur begrenzte Informationen zur Anwendung von Orladeyo während der Schwangerschaft und Stillzeit vor. Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Orladeyo während der Schwangerschaft und Stillzeit vermieden werden. Ihr Arzt wird den Nutzen und die Risiken der Einnahme dieses Arzneimittels mit Ihnen besprechen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und mindestens 1 Monat lang nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Die Anwendung von Orladeyo bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Orladeyo hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit (z. B.

Radfahren). Es hat auch keinen Einfluss auf die Aufmerksamkeit Ihres Kindes oder seine Fähigkeit, an Aktivitäten teilzunehmen.

Orladeyo enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Beutel, d.h. es ist nahezu
„natriumfrei“.

3. Wie ist Orladeyo einzunehmen?

Geben Sie Ihrem Kind dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit dem Arzt Ihres Kindes oder dem Apotheker. Fragen Sie beim Arzt Ihres Kindes oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Für Kinder im Alter von 2 bis unter 12 Jahren richtet sich die empfohlene Dosis nach dem
Körpergewicht:

Für ein Kind ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht von weniger als 40 kg ist die empfohlene Dosis ein 108-mg-Beutel Berotralstat-Granulat einmal täglich.

Orladeyo-Granulat wird bei jugendlichen Patienten ab 12 Jahren mit einem Gewicht von mehr als
40 kg nicht empfohlen. Andere Formen dieses Arzneimittels (Kapseln) sind in einer geeigneten
Dosisstärke erhältlich; fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.

Orladeyo wird bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht
empfohlen.

Wenn die Nierenfunktion Ihres Kindes stark eingeschränkt ist, sollte eine Behandlung mit Orladeyo vermieden werden. Wenn der Arzt Ihres Kindes jedoch eine Behandlung mit Orladeyo für notwendig hält, kann eine zusätzliche Überwachung erforderlich sein, die die Aufzeichnung des Herzrhythmus Ihres Kindes mittels Elektrokardiographie (EKG, eine Untersuchung der elektrischen Aktivität des Herzens) einschließt. Wenn Ihr Kind aufgrund einer Nierenerkrankung dialysepflichtig ist, sollte eine Behandlung mit Orladeyo vermieden werden.

Art der Anwendung

Jeder Beutel ist für den einmaligen Gebrauch bestimmt.

Verabreichen Sie Orladeyo filmüberzogenes Granulat jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit zu einer Mahlzeit.

Einnahme von Orladeyo filmüberzogenes Granulat:

• Halten Sie den Beutel mit der Schneidelinie oben.
• Schütteln Sie den Beutel vorsichtig, damit sich der Inhalt absetzt.
• Öffnen Sie den Beutel entlang der Schneidelinie.
• Verabreichen Sie das Granulat auf eine der folgenden Weisen:

Wenn Ihr Kind eine größere Menge von Orladeyo eingenommen hat, als es sollte

Informieren Sie unverzüglich den Arzt Ihres Kindes, wenn dies der Fall ist.

Wenn Sie die Verabreichung von Orladeyo an Ihr Kind vergessen haben

Geben Sie Ihrem Kind nicht die doppelte Menge, wenn Sie die vorherige Verabreichung vergessen haben. Geben Sie Ihrem Kind eine vergessene Dosis, sobald es Ihnen einfällt; geben Sie Ihrem Kind jedoch nicht mehr als eine Dosis pro Tag.

Wenn Sie die Verabreichung von Orladeyo an Ihr Kind abbrechen

Es ist wichtig, dieses Arzneimittel regelmäßig und so lange zu verabreichen, wie der Arzt es Ihrem Kind verschreibt. Brechen Sie die Verabreichung des Arzneimittels nicht ohne Zustimmung des Arztes Ihres Kindes ab.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt/den Arzt Ihres Kindes oder den Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Nebenwirkungen können mit den folgenden Häufigkeiten auftreten:

Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)

• Kopfschmerzen
• Magenschmerzen, einschließlich Bauchbeschwerden, Druckschmerzen im Bauchbereich
• Durchfall und häufiger Stuhlgang.

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

• Erbrechen
• Sodbrennen
• Blähungen
• Erhöhte Konzentrationen der Leberenzyme ALT und AST in Bluttests
• Ausschlag.

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

• Übelkeit

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie bei Ihrem Kind Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an den Arzt Ihres Kindes oder den Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Orladeyo aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Karton/Wallet/Beutel nach „verw.bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Orladeyo enthält

Der Wirkstoff ist Berotralstat.

Orladeyo 72 mg filmüberzogenes Granulat im Beutel
Jeder Beutel enthält 72 mg Berotralstat (als Dihydrochlorid).

Orladeyo 96 mg filmüberzogenes Granulat im Beutel
Jeder Beutel enthält 96 mg Berotralstat (als Dihydrochlorid).

Orladeyo 108 mg filmüberzogenes Granulat im Beutel
Jeder Beutel enthält 108 mg Berotralstat (als Dihydrochlorid).

Orladeyo 132 mg filmüberzogenes Granulat im Beutel
Jeder Beutel enthält 132 mg Berotralstat (als Dihydrochlorid).

Die sonstigen Bestandteile sind:

• Granulatkern: vorverkleisterte Stärke, Crospovidon (Typ A), hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.
• Granulatüberzug: butyliertes Methacrylat-Copolymer, basisch (E 1205), Natriumlaurylsulfat, hochdisperses Siliciumdioxid, Stearinsäure, Talkum (E 553b), Titandioxid (E 171) (siehe
  Abschnitt 2 „Orladeyo enthält Natrium“).

Wie Orladeyo aussieht und Inhalt der Packung

Orladeyo filmüberzogenes Granulat ist weißes bis gebrochen weißes, glattes, abgerundetes
filmüberzogenes Granulat.

Das filmüberzogene Granulat wird in Beuteln geliefert.

Packungsgröße mit 28 Beuteln (jeder Karton enthält 4 Wallets mit je 7 Beuteln).

Pharmazeutischer Unternehmer

BioCryst Ireland Limited
Block 4, Harcourt Centre, Harcourt Road, DUBLIN 2, D02HW77
Irland

Hersteller

Millmount Healthcare Limited
Block-7, City North Business Campus,
Stamullen,
Co. Meath, K32 YD60
Irland

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im

Weitere Informationsquellen

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.