Mixed-Phenotype Acute Leukemia (MPAL) bei Kindern

Wenn bei einem Kind die Diagnose Mixed-Phenotype Acute Leukemia (MPAL) gestellt wird, geraten viele Familien zunächst in Verunsicherung, weil dieser Leukämietyp weder in das gewohnte Bild der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) noch der akuten myeloischen Leukämie (AML) passt. Bei MPAL tragen die entarteten Blutstammzellen im Knochenmark gleichzeitig Merkmale beider Zelllinien – myeloisch und lymphatisch – oder es liegen nebeneinander zwei genetisch unterschiedliche Blastenpopulationen vor. Diese besondere biologische Konstellation macht MPAL zu einer der seltensten und diagnostisch anspruchsvollsten Leukämieformen im Kindesalter: Sie betrifft nur etwa zwei bis fünf von hundert Kindern mit akuter Leukämie und erfordert eine hochspezialisierte immunphänotypische und molekulargenetische Abklärung nach den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation. Weil sich die Erkrankung weder rein lymphatisch noch rein myeloisch verhält, folgt auch die Behandlung eigenen, international noch nicht vollständig einheitlichen Therapiestrategien, die meist auf ALL-basierten Protokollen aufbauen und je nach genetischem Subtyp und Therapieansprechen um eine Stammzelltransplantation ergänzt werden. Für betroffene Familien bedeutet das: Eine rasche, korrekte Klassifikation und die Anbindung an ein kinderonkologisches Zentrum mit Erfahrung in seltenen Leukämie-Subtypen sind entscheidend für den weiteren Verlauf. Dieser Ratgeber erklärt Schritt für Schritt, wie MPAL entsteht, woran Eltern erste Warnzeichen erkennen, welche Untersuchungen zur Diagnose führen und welche Therapie- und Prognosewege heute international beschritten werden.

Wichtiger Hinweis

Mixed-Phenotype Acute Leukemia ist eine seltene, aggressive Krebserkrankung des Blut- und Knochenmarksystems, die unbehandelt lebensbedrohlich verläuft. Diagnose, Klassifikation und Therapie gehören ausschließlich in die Hände eines spezialisierten kinderonkologischen beziehungsweise pädiatrisch-hämatologischen Zentrums mit Erfahrung in seltenen Leukämie-Subtypen – nur dort stehen die notwendige immunphänotypische und molekulargenetische Diagnostik sowie risikoadaptierte, häufig studienbasierte Therapieprotokolle zur Verfügung. Dieser Artikel dient ausschließlich der allgemeinen Information und Einordnung und ersetzt in keinem Fall die individuelle ärztliche Untersuchung, Diagnostik und Beratung durch das behandelnde Fachteam. Bestehen bei Ihrem Kind Anzeichen wie anhaltendes Fieber unklarer Ursache, ungewöhnliche Blutungsneigung, ausgeprägte Blässe oder rasche Erschöpfung, wenden Sie sich umgehend an eine kinderärztliche Praxis oder eine Kinderklinik – warten Sie nicht auf weiterführende Informationen aus diesem oder einem anderen Ratgeber.

1. Krankheitsbild und Definition

Bei den meisten akuten Leukämien im Kindesalter lässt sich mit dem Durchflusszytometer eindeutig klären, aus welcher Zellreihe die entarteten weißen Blutzellen (Blasten) stammen: entweder aus lymphatischen Vorläuferzellen (akute lymphatische Leukämie, ALL) oder aus myeloischen Vorläuferzellen (akute myeloische Leukämie, AML). Bei der Mixed-Phenotype Acute Leukemia (MPAL, im Deutschen auch „akute Leukämie mit gemischtem Phänotyp“) gelingt diese eindeutige Zuordnung nicht: Die Blastenpopulation trägt gleichzeitig linienbestimmende Merkmale von mindestens zwei verschiedenen Zellreihen – meist myeloisch zusammen mit B-lymphatisch oder myeloisch zusammen mit T-lymphatisch. Die international gültige WHO-Klassifikation fasst MPAL deshalb zusammen mit verwandten, ebenfalls sehr seltenen Krankheitsbildern unter dem Oberbegriff „akute Leukämien mit unklarer beziehungsweise ambivalenter Linienzugehörigkeit“ zusammen.

Fachlich wird zwischen zwei biologischen Mustern unterschieden. Beim biphänotypischen Muster tragen ein und dieselben Blasten gleichzeitig myeloische und lymphatische Marker. Beim selteneren bilinealen Muster liegen dagegen zwei getrennte Blastenklone unterschiedlicher Zellreihe nebeneinander im selben Knochenmark vor. Beide Formen werden unter dem Sammelbegriff MPAL beziehungsweise – in älterer, heute noch gebräuchlicher Terminologie – als biphänotypische akute Leukämie (BAL) geführt.

Die heute gültigen Diagnosekriterien haben eine über 25-jährige Entwicklungsgeschichte. Das erste standardisierte Bewertungssystem für die biphänotypische akute Leukämie veröffentlichte 1995 eine französische Arbeitsgruppe um Marie C. Béné am Laboratoire d'Immunologie in Nancy im Auftrag der European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL). Die sogenannten EGIL-Kriterien vergaben Punktwerte für verschiedene Oberflächenmarker und legten einen Schwellenwert für die Diagnose fest. Sie prägten die Diagnostik über zwei Jahrzehnte, wurden jedoch wegen mangelnder Reproduzierbarkeit zwischen Laboren zunehmend kritisiert.

Die Weltgesundheitsorganisation ersetzte die EGIL-Kriterien 2008 durch strengere, rein immunphänotypische Kriterien und überarbeitete diese 2016 erneut: Für die myeloische Linie ist seither der Nachweis von Myeloperoxidase oder eindeutig monozytärer Differenzierung erforderlich, für die B-Linie eine hinreichend starke CD19-Expression zusammen mit CD10, CD22 oder zytoplasmatischem CD79a, für die T-Linie zytoplasmatisches oder membranständiges CD3. Mit der 5. Auflage der WHO-Klassifikation (WHO-HAEM5, 2022) sowie der parallel entwickelten International Consensus Classification (ICC 2022) wurden zusätzlich genetisch definierte Untergruppen eingeführt, die heute weltweit als Standard gelten. Auch die deutsche Fachgesellschaft DGHO verweist in ihrer Onkopedia-Leitlinie „Akute Lymphatische Leukämie“ ausdrücklich auf diese beiden Systeme:

Eine eigenständige deutsche, österreichische oder schweizerische Klassifikation existiert nicht. Im deutschsprachigen Ärzte-Nachschlagewerk DocCheck Flexikon finden sich als im Alltag gebräuchliche Synonyme unter anderem „akute biliniäre Leukämie“, „akute gemischt-liniäre Leukämie“ und „akute biphänotypische Leukämie“.

Die zwei immunphänotypischen Hauptformen der MPAL im Vergleich

B/myeloische MPAL (B/M)

Blasten tragen B-lymphatische Marker (CD19 zusammen mit CD10, CD22 oder zytoplasmatischem CD79a) gemeinsam mit myeloischen Markern (Myeloperoxidase oder monozytäre Differenzierung)

↓

In einer tunesischen Kohorte die häufigere Unterform bei Kindern (6 von 10 Fällen)

↓

Am engsten mit ZNF384-Rearrangements assoziiert (48 % der B/M-Fälle, meist TCF3::ZNF384 oder EP300::ZNF384)

T/myeloische MPAL (T/M)

Blasten tragen T-lymphatische Marker (zytoplasmatisches oder membranständiges CD3) gemeinsam mit myeloischen Markern

↓

In einer polnischen Kohorte (39 Fälle, 16 Zentren) dagegen die insgesamt häufigste MPAL-Unterform

↓

Am engsten mit WT1-Mutationen (41 % der T/M-Fälle) sowie mit der selteneren ETV6::NCOA2-Fusion assoziiert

Welche der beiden Formen häufiger ist, wird in einzelnen Kohorten unterschiedlich berichtet. Wichtiger als die reine B- oder T-Zuordnung ist nach WHO-HAEM5 und ICC 2022 ohnehin die zugrunde liegende genetische Veränderung, da sie Klassifikation und spätere Therapieeinordnung stärker bestimmt als der Immunphänotyp allein.

Die aktuelle WHO-Klassifikation unterscheidet insgesamt sechs Kategorien, von denen vier über eine definierende genetische Veränderung und zwei über den reinen Immunphänotyp ohne bekannte Signatur-Genveränderung („NOS“, englisch für „not otherwise specified“, also „nicht anderweitig spezifiziert“) beschrieben werden:

Weil die Diagnose per Definition nicht allein über die feingewebliche Untersuchung, sondern nur über eine mehrfarbige Durchflusszytometrie zur Immunphänotypisierung gestellt werden kann, betonen aktuelle Übersichtsarbeiten – etwa aus Barcelona (Torrent, Botafogo und Ribera, Medicina Clínica 2025) – ausdrücklich, dass die Abgrenzung von anderen akuten Leukämien hochspezialisierte Labordiagnostik voraussetzt und deshalb spezialisierten Zentren vorbehalten bleiben sollte.

2. Epidemiologie: Häufigkeit weltweit und im Ländervergleich

MPAL gehört zu den seltensten Leukämieformen im Kindesalter. Die Fachdatenbank PDQ des US-amerikanischen National Cancer Institute beziffert den Anteil an allen akuten Leukämien im Kindesalter mit unter 5 Prozent. Genauere, populationsbasierte Zahlen unterscheiden sich zwischen einzelnen Ländern und Registern deutlich – angesichts der Seltenheit der Erkrankung und unterschiedlicher diagnostischer Standards keine Überraschung.

Auch außerhalb des deutschsprachigen Raums fehlen in vielen Ländern eigene MPAL-Register. In Frankreich verzeichnet das nationale Register für kindliche bösartige Bluterkrankungen MPAL nicht als eigene Kategorie; selbst eine aktuelle Kohorte aus den französischen Überseegebieten Französisch-Westindien und Französisch-Guayana (107 kindliche Leukämien, 2010–2022, altersstandardisierte Inzidenz von 32,9 Fällen pro Million Kinder und Jahr) listet nur B-ALL, T-ALL und AML als Kategorien – MPAL trat im Beobachtungszeitraum entweder nicht separat auf oder ging in einer der drei Gruppen auf. In Spanien und Lateinamerika existiert ebenfalls kein eigenständiges Fachgesellschaftsregister; die umfangreichste Fallserie überhaupt stammt aus Mexiko (Deffis-Court et al. 2014, drei Zentren, 27 Fälle) und wird von den Autoren selbst als größte bislang in Mexiko und – nach ihrer Kenntnis – in ganz Lateinamerika berichtete Serie bezeichnet. Da diese Kohorte auch mit für Erwachsene typischen Schemata wie Hyper-CVAD behandelt wurde, schließt sie vermutlich auch erwachsene Patienten ein und lässt sich nicht unmittelbar auf die rein pädiatrische Häufigkeit übertragen.

Zum Alter bei Diagnose liegen nur vereinzelte Angaben vor: In der tunesischen Kohorte lag das mediane Alter bei 9 Jahren, in der indischen Kohorte am Tata Memorial Centre ebenfalls bei 9 Jahren. Für Indien wird zusätzlich ein deutliches Übergewicht der Jungen berichtet (Geschlechterverhältnis 3:1). Ob sich dieses Verhältnis auch in anderen Ländern bestätigt, bleibt offen: Eine über mehrere Länder hinweg konsistente Geschlechterverteilung speziell für MPAL im Kindesalter ließ sich in den übrigen ausgewerteten Quellen nicht finden. Weil MPAL überall selten ist, stammt der belastbarste Teil des heutigen Wissens nicht aus einzelnen nationalen Registern, sondern aus internationalen Kooperationsstudien, die Fälle aus vielen Ländern gemeinsam auswerten: Die bislang größte genomische Aufarbeitung bündelte 115 pädiatrische Fälle aus mehreren Kontinenten (Alexander et al., Nature 2018), das I-BFM-AMBI2012-Register wertete 233 kindliche Patienten aus Europa, Nord- und Südamerika, Australien und Israel gemeinsam aus (Hrušák et al., Blood 2018).

3. Entstehung, Pathophysiologie und Molekularbiologie

Nach dem heutigen Stand der Forschung entsteht MPAL vermutlich nicht aus einer bereits linienfestgelegten Blutstammzelle, sondern aus einer frühen, noch multipotenten hämatopoetischen Vorläuferzelle, die zum Zeitpunkt der bösartigen Entartung noch die Fähigkeit zur Ausreifung in mehrere Richtungen besitzt und diese Mehrdeutigkeit an ihre Tochterzellen weitergibt. Dies ist das zentrale Ergebnis der bislang umfassendsten genomischen Charakterisierung von MPAL im Kindesalter: einer internationalen Untersuchung von 115 pädiatrischen Fällen unter maßgeblicher Beteiligung des St. Jude Children's Research Hospital (Alexander et al., Nature 2018).

Diese Arbeit ordnete den bekannten genetischen Veränderungen erstmals systematisch Häufigkeiten und teilweise bevorzugte Immunphänotypen zu:

Bemerkenswert ist ein weiterer Befund derselben Arbeit: Die immunphänotypische Vielfalt innerhalb eines einzelnen Tumors – also das gleichzeitige Vorliegen unterschiedlich ausgereifter Blastenanteile – erwies sich als unabhängig von der zugrunde liegenden somatisch-genetischen Veränderung. Die Autoren schlugen deshalb vor, ZNF384-rearrangierte Leukämien, WT1-mutierte T/myeloische MPAL und sogenannte Ph-like B/myeloische MPAL (Fälle mit einem dem BCR::ABL1 ähnlichen Genexpressionsmuster, aber ohne die eigentliche Fusion) künftig als eigenständige biologische Entitäten zu betrachten – ein Vorschlag, der in die Überarbeitung von WHO-HAEM5 und ICC 2022 eingeflossen ist.

Ein wichtiger, in mehreren Fallserien beschriebener biologischer Sonderfall ist die sogenannte Linienplastizität (lineage plasticity) beziehungsweise der Linienwechsel (lineage switch): Bei einem Rückfall kann sich der dominante Immunphänotyp der Blasten verschieben, etwa von überwiegend B-lymphatisch zu überwiegend myeloisch oder umgekehrt. Eine Pariser Fallserie aus dem Hôpital Robert-Debré (Brethon et al., Frontiers in Oncology 2021) beschreibt dieses Phänomen ausdrücklich als Charakteristikum der MPAL und weist darauf hin, dass ein solcher Wechsel die Auswahl eines passenden Angriffsziels für zielgerichtete Immuntherapien erheblich erschwert, weil ein zuvor wirksames Oberflächenmerkmal beim Rezidiv fehlen kann.

Neben den in WHO-HAEM5/ICC 2022 als eigene Kategorien geführten Veränderungen wurden zuletzt weitere, seltenere molekulare Treiber beschrieben. Die Fusion ETV6::NCOA2, entstanden durch die Translokation t(8;12)(q13;p13), wurde von einer internationalen Arbeitsgruppe unter Beteiligung des Institut de Recherche Saint-Louis in Paris als eigenständiger Treiber einer T/myeloischen MPAL mechanistisch charakterisiert (Fishman et al., Blood 2022): Die Fusion transformiert der Beschreibung nach nicht-thymische, also außerhalb der Thymusdrüse gereifte, hämatopoetische Vorläuferzellen. KMT2A-Rearrangements wiederum sind nicht MPAL-spezifisch, aber bei Leukämien des Säuglingsalters mit 75 bis 80 Prozent besonders häufig und gelten unabhängig von der genauen Linienzuordnung als ungünstiger Prognosefaktor – ein Muster, das sich auch bei KMT2A-rearrangierter MPAL zeigt.

Diagnostisch ist die Konsequenz aus diesen molekularbiologischen Erkenntnissen eindeutig: Eine MPAL-Diagnose lässt sich ohne mehrfarbige Durchflusszytometrie zur Immunphänotypisierung sowie ergänzende Zytogenetik und molekulargenetische Zusatzdiagnostik (FISH beziehungsweise Hochdurchsatzsequenzierung zum Nachweis von BCR::ABL1-, KMT2A-, ZNF384- oder BCL11B-Rearrangements) nicht zuverlässig stellen. Die methodischen Grundlagen für eine solche standardisierte, mehrfarbige Immunphänotypisierung wurden maßgeblich vom europäischen EuroFlow-Konsortium erarbeitet, an dem die spanische Arbeitsgruppe um Alberto Orfao (Universität Salamanca) führend beteiligt ist; Orfao zählt zugleich zu den Ko-Autoren sowohl der grundlegenden internationalen MPAL-Kohortenstudie nach WHO-2008-Kriterien (Matutes et al., Blood 2011, 100 Patienten) als auch der International Consensus Classification 2022. Ohne diese standardisierten Antikörperpanels und Auswertealgorithmen wäre die heute übliche, reproduzierbare Abgrenzung der MPAL von anderen akuten Leukämien in dieser Form kaum möglich.

Eine der historisch einflussreichsten Kohortenstudien vor der Ära von WHO-HAEM5 und ICC 2022 war die internationale Arbeit von Matutes und Kollegen (Blood 2011, unter Beteiligung von Alberto Orfao, Universität Salamanca), die 100 nach den damaligen WHO-2008-Kriterien diagnostizierte Patienten mit MPAL auswertete. Diese Kohorte war überwiegend erwachsen (68 Prozent der Patienten waren Erwachsene, sodass nur etwa ein Drittel Kinder und Jugendliche waren) und lässt sich daher nicht unmittelbar auf die rein pädiatrische Situation übertragen, lieferte aber wichtige Grundlagenerkenntnisse: Der B/myeloische Immunphänotyp war mit 59 Prozent der häufigste, gefolgt vom T/myeloischen Phänotyp mit 35 Prozent; bei 4 Prozent der Patienten lagen gleichzeitig B- und T-lymphatische Marker neben myeloischen vor, bei 2 Prozent sogar eine trilineare Beteiligung aller drei Zellreihen. Bereits in dieser frühen Kohorte zeigte sich der später in rein pädiatrischen Studien bestätigte Therapietrend: Eine ALL-gerichtete Chemotherapie führte bei 85 Prozent der Behandelten zu einem Ansprechen, eine AML-gerichtete Therapie dagegen nur bei 41 Prozent. Das mediane Gesamtüberleben der gesamten Kohorte betrug 18 Monate, nach fünf Jahren lebten noch 37 Prozent der Patienten. Die Autoren werteten MPAL bereits damals als Hochrisikoerkrankung und identifizierten neben dem Alter und einer AML-gerichteten Erstlinientherapie auch eine BCR::ABL1-Positivität (das Philadelphia-Chromosom) als eigenständigen ungünstigen Prognosefaktor – ein Befund, der sich mit der 2018 an rein pädiatrischen Kohorten gewonnenen Evidenz deckt.

4. Symptome und klinisches Bild

Eine MPAL-spezifische Symptomstudie bei Kindern existiert bislang in keiner der gesichteten Fachdatenbanken – weder das GPOH-Elternportal kinderkrebsinfo.de noch internationale Übersichtsarbeiten beschreiben ein eigenständiges Beschwerdebild dieser Leukämieform. Das ist fachlich nachvollziehbar: MPAL wird erst durch die Immunphänotypisierung der Blasten von anderen akuten Leukämien unterschieden, nicht durch äußerlich erkennbare Besonderheiten. Die im Folgenden beschriebene Symptomatik stützt sich deshalb zu großen Teilen auf die allgemein für akute Leukämien im Kindesalter dokumentierte Erstpräsentation sowie auf publizierte Einzelfälle und kleine Fallserien mit gesicherter MPAL-Diagnose – diese Quellenlage wird an den entsprechenden Stellen transparent kenntlich gemacht.

Klinische Eigenheiten der MPAL: Linienplastizität und Therapieresistenz

Über die allgemeine Leukämiesymptomatik hinaus wird in der internationalen Fallliteratur eine für MPAL besonders charakteristische Eigenheit beschrieben: die sogenannte Linienplastizität ("lineage plasticity" bzw. "lineage switch"). Eine Pariser Arbeitsgruppe des Hôpital Robert-Debré (Brethon et al., Frontiers in Oncology 2021) beschreibt explizit, dass der dominante Immunphänotyp einer MPAL beim Rezidiv wechseln kann – aus einer zunächst überwiegend lymphatisch geprägten Leukämie wird im Rückfall eine überwiegend myeloische Erkrankung oder umgekehrt. Klinisch bedeutet das: Ein Kind kann bei Erstdiagnose ein Beschwerdebild zeigen, das eher an eine ALL erinnert, während sich beim Rezidiv ein gänzlich anderes zelluläres Bild präsentiert – eine Eigenschaft, die zielgerichtete Immuntherapien (die meist nur einen Oberflächenmarker ansteuern) erheblich erschwert. Dieselbe Quelle beschreibt zudem, dass ein primäres Therapieversagen (Induktionsversagen) bei MPAL überdurchschnittlich häufig auftritt – ein klinisch bedeutsamer Unterschied zur „klassischen" ALL, auch wenn sich die Erstsymptomatik äußerlich nicht unterscheidet.

Extreme Verlaufsformen bei Neugeborenen und Säuglingen

Wie bei anderen akuten Leukämien im frühen Säuglingsalter kann sich auch MPAL in den ersten Lebenstagen mit einer dramatischen Erstsymptomatik zeigen. Ein 2026 publizierter Fallbericht aus Peru (Bustamante-Ordoñez et al., BMC Pediatrics, Universidad Científica del Sur, Lima) beschreibt einen sieben Tage alten Jungen, der mit einer extremen Hyperleukozytose (Leukozytenspitzenwert 615.400/µl), sogenannten „Blueberry-Muffin"-Hautläsionen (bläulich-livide Hautknötchen durch Leukämiezell-Infiltrate der Haut), schwerer Anämie und Thrombozytopenie aufgenommen wurde. Durchflusszytometrisch wurde eine MPAL vom B/myeloischen Subtyp gesichert, ein KMT2A-Rearrangement war in diesem Fall negativ. Da in der behandelnden Klinik keine Leukapherese verfügbar war, musste zur Zytoreduktion vor Beginn der Induktionschemotherapie eine manuelle partielle Austauschtransfusion durchgeführt werden – ein anschauliches Beispiel dafür, wie stark die verfügbare Notfalltechnik den Behandlungsweg bereits in der Akutphase bestimmt. Der Junge verstarb 45 Tage nach Diagnosestellung an der Krankheitsprogression. Als Einzelfall ist dieser Verlauf nicht verallgemeinerbar, er deckt sich aber mit dem international gut belegten Muster, dass kongenitale bzw. neonatale akute Leukämien unabhängig vom genauen Subtyp eine besonders ungünstige Prognose haben und mit KMT2A-Rearrangements bei Säuglingsleukämien allgemein eine Häufung von 75 bis 80 Prozent besteht (siehe Diagnostik-Abschnitt).

ZNS-Beteiligung und frühes Therapieansprechen als klinische Warnzeichen

Ein 2026 publizierter Fall aus Spanien (Alonso-Carballo et al., Frontiers in Pediatrics, Hospital Universitario Son Espases, Palma de Mallorca) betrifft ein elfjähriges Mädchen mit akuter myeloischer Leukämie und gemischt-immunphänotypischen Merkmalen (myeloische Marker MPO, CD33, CD13 zusammen mit dem B-lymphatischen Marker CD19), bei dem bereits bei Erstdiagnose ein ZNS-3-Status vorlag – das heißt, im Nervenwasser waren morphologisch eindeutige Blasten bei gleichzeitig erhöhter Zellzahl nachweisbar, was den höchsten Schweregrad der Zentralnervensystem-Beteiligung in der üblichen dreistufigen Einteilung (ZNS-1 bis ZNS-3) markiert. Bei diesem Kind blieb die minimale Resterkrankung (siehe unten) nach der ersten Induktionstherapie (MEC-Schema) noch nachweisbar; erst eine zweite, intensivierte Induktion (ADE-Schema) führte zur MRD-Negativität. Der Fall zeigt exemplarisch zwei klinisch relevante Warnzeichen, auf die bei MPAL besonders zu achten ist: eine ZNS-Beteiligung, die sich durch Kopfschmerzen, Erbrechen, Sehstörungen oder Hirnnervenausfälle ankündigen kann, sowie ein verzögertes Ansprechen auf die erste Induktionstherapie.

5. Diagnostik (Labor, Bildgebung, Knochenmark, Gentests, Klassifikationssysteme)

Die Diagnose MPAL kann ausschließlich labordiagnostisch gestellt werden – kein Symptom, keine Bildgebung und keine Blutbildveränderung allein weist auf diese Entität hin. Erforderlich ist eine mehrstufige Diagnostik, die Blutbild, Knochenmarkuntersuchung, hochauflösende Durchflusszytometrie sowie Zyto- und Molekulargenetik kombiniert und deren Ergebnisse anschließend nach festgelegten Klassifikationskriterien ausgewertet werden. Die spanische Übersichtsarbeit von Torrent, Botafogo und Ribera (Medicina Clínica 2025, ICO Badalona/Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Barcelona) betont ausdrücklich, dass die Abgrenzung von MPAL zu anderen akuten Leukämien „hochspezialisierte" Durchflusszytometrie sowie Zytogenetik und Molekulargenetik voraussetzt – ein Grund dafür, dass die Diagnose in nicht darauf spezialisierten Laboren leicht verfehlt oder falsch zugeordnet werden kann.

Basisdiagnostik: Blutbild und Knochenmark

Am Anfang steht wie bei jeder akuten Leukämie ein großes Blutbild mit Differenzialblutbild und mikroskopischer Beurteilung des Blutausstrichs, ergänzt um Laborwerte, die das Ausmaß der Erkrankung und das Risiko akuter Komplikationen abschätzen (unter anderem Laktatdehydrogenase und Harnsäure als Hinweise auf einen erhöhten Zellumsatz, Gerinnungsparameter zur Einschätzung des Blutungsrisikos). Die eigentliche Diagnosesicherung erfordert jedoch eine Knochenmarkpunktion mit Aspiration und in der Regel ergänzender Stanzbiopsie: Nur so lässt sich der Blastenanteil zuverlässig quantifizieren und ausreichend Material für Durchflusszytometrie, Zytogenetik und Molekulargenetik gewinnen. Eine Liquorpunktion zur Beurteilung einer möglichen Beteiligung des Zentralnervensystems (Einteilung ZNS-1 bis ZNS-3 nach Zellzahl und Blastennachweis im Nervenwasser) gehört ebenfalls zur Basisdiagnostik, wie der oben beschriebene spanische Fall mit ZNS-3-Status bei Erstdiagnose zeigt.

Immunphänotypisierung: das diagnostische Fundament

Die Immunphänotypisierung mittels Mehrfarben-Durchflusszytometrie ist der entscheidende Schritt, ohne den eine MPAL-Diagnose nach WHO-Definition gar nicht gestellt werden kann. Dabei werden die Blasten auf eine festgelegte Kombination von Oberflächen- und intrazellulären Markern untersucht, um sie eindeutig einer oder mehreren hämatopoetischen Zelllinien zuzuordnen. Eine spanische Arbeitsgruppe um Alberto Orfao (Universität Salamanca) hat mit dem internationalen EuroFlow-Konsortium (van Dongen et al., Leukemia 2012) die heute weltweit verwendeten standardisierten Mehrfarben-Antikörperpanels für genau diese Fragestellung mitentwickelt – ein Beispiel dafür, dass die Methodik, mit der MPAL überhaupt zuverlässig erkannt werden kann, maßgeblich aus dem spanischsprachigen Forschungsraum stammt, auch wenn eigene große pädiatrische MPAL-Fallserien aus Spanien selbst kaum vorliegen.

Liniendefinierende Kriterien der WHO-Klassifikation

Myeloische Linie

Nachweis von Myeloperoxidase (MPO) in den Blasten

oder

eindeutige monozytäre Differenzierung anhand mehrerer monozytärer Marker (z. B. CD11c, CD14, CD64, Lysozym)

B-lymphatische Linie

starke CD19-Expression auf den Blasten

zusätzlich mindestens eines von

CD79a, zytoplasmatisches CD22 oder stark positives CD10

T-lymphatische Linie

zytoplasmatisches oder membranständiges CD3

einziges zwingendes Kriterium

CD2, CD5 und CD7 möglich, aber für sich allein nicht beweisend

Erst wenn die Blastenpopulation die Kriterien von mindestens zwei dieser drei Linien gleichzeitig erfüllt, darf laborseitig von einer Mixed-Phenotype Acute Leukemia gesprochen werden – eine einzelne „untypische" Markerexpression reicht nach WHO-HAEM5 ausdrücklich nicht aus.

Zytogenetik und Molekulargenetik

Ergänzend zur Immunphänotypisierung ist eine zyto- und molekulargenetische Untersuchung des Knochenmarks unverzichtbar, da mehrere genetisch definierte MPAL-Subgruppen unmittelbaren Einfluss auf die Klassifikation und die spätere Therapieentscheidung haben. Mittels konventioneller Zytogenetik, Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) und zunehmend auch Hochdurchsatz-Sequenzierung (NGS) wird gezielt nach den rekurrenten Veränderungen gesucht, die auch die WHO-Unterformen definieren (siehe folgende Tabelle). Die bislang umfassendste genomische Charakterisierung pädiatrischer MPAL (Alexander et al., Nature 2018, internationale Kohorte mit 115 Kindern) fand folgende Häufigkeiten:

Der spanische Fallbericht aus Palma de Mallorca (Alonso-Carballo et al. 2026) illustriert die klinische Bedeutung dieser Gentests sehr konkret: Bei dem elfjährigen Mädchen mit gemischt-immunphänotypischer Leukämie wurde molekulargenetisch eine TCF3::ZNF384-Fusion nachgewiesen (bei gleichzeitig negativem FLT3-ITD-Status). Die Autoren ordnen diese Fusion als Veränderung ein, die typischerweise mit B-ALL oder MPAL assoziiert ist und mit einer erhöhten Neigung zu Linienplastizität und einem höheren Rezidivrisiko einhergeht – ein Beispiel dafür, wie ein einzelner Gentest sowohl die Klassifikation als auch die Risikoeinschätzung eines Kindes verändern kann.

Bildgebung

Eine MPAL-spezifische Bildgebungsstrategie ist in der Literatur nicht gesondert beschrieben; angewendet wird das für akute Leukämien im Kindesalter übliche Vorgehen: Röntgen des Brustkorbs zum Ausschluss einer mediastinalen Raumforderung, Ultraschall des Abdomens zur Beurteilung von Leber- und Milzgröße sowie eine Echokardiographie vor Beginn einer anthrazyklinhaltigen Chemotherapie zur Ausgangsdokumentation der Herzfunktion. Für die Beurteilung extramedullärer Manifestationen im Verlauf – etwa bei Verdacht auf ein Rezidiv außerhalb des Knochenmarks – wurde in einem spanischen Fallbericht aus Sevilla (de Bonilla Damiá et al., Revista Española de Medicina Nuclear e Imagen Molecular 2019, Hospital Universitario Virgen del Rocío) der Einsatz der 18F-FDG-Positronenemissionstomographie/Computertomographie (PET/CT) bei einem Jugendlichen mit extramedullärem Rezidiv einer akuten Leukämie mit unklarer Linienzugehörigkeit beschrieben – ein Hinweis darauf, dass bildgebende Schnittbildverfahren bei dieser Erkrankung vor allem in der Rezidivabklärung eine Rolle spielen, weniger bei der Erstdiagnose.

Klassifikationssysteme: WHO-HAEM5 und ICC 2022

Seit der Erstbeschreibung als eigenständige Kategorie in der WHO-Klassifikation von 2008 und ihrer Überarbeitung 2016 (Arber et al., Blood 2016) wird MPAL in der 5. Auflage der WHO-Klassifikation hämatolymphatischer Tumoren (WHO-HAEM5, Khoury et al., Leukemia 2022) anhand strikter immunphänotypischer Kriterien plus genetisch definierter Subgruppen klassifiziert:

Parallel dazu existiert seit 2022 mit der International Consensus Classification (ICC; Arber et al., Blood 2022, unter Mitautorschaft von Alberto Orfao, Salamanca) ein zweites, ebenfalls weltweit genutztes Klassifikationsschema. Für welche konkreten MPAL-Untergruppen sich WHO-HAEM5 und ICC 2022 im Detail unterscheiden, ließ sich aus den zugänglichen Quellenauszügen nicht abschließend verifizieren; belegt ist jedoch, dass beide Systeme parallel angewendet werden. Für den deutschsprachigen Raum bestätigt dies die Onkopedia-Leitlinie „Akute Lymphatische Leukämie" der DGHO (Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie) ausdrücklich:

Historisch geht die heutige Klassifikation auf ein französisches Score-System zurück: Die sogenannten EGIL-Kriterien (European Group for the Immunological Characterization of Leukemias), 1995 von Marie C. Béné und Kollegen am Laboratoire d'Immunologie in Nancy publiziert, lieferten das erste standardisierte Punktesystem zur Diagnose der damals „biphänotypische akute Leukämie" genannten Erkrankung und prägten die Diagnostik, bevor sie von den heutigen WHO-Kriterien abgelöst wurden. Im deutschsprachigen Raum finden sich dafür laut dem DocCheck-Flexikon (deutsches Ärzte-Wiki) die synonymen Bezeichnungen „akute biliniäre Leukämie", „biliniäre akute Leukämie (BAL)", „akute gemischt-liniäre Leukämie" und „akute biphänotypische Leukämie" – wobei dieser Flexikon-Beitrag ausdrücklich als knapper Stub-Artikel ohne inhaltliche Tiefe gekennzeichnet ist.

Dass die Wahl des Klassifikationssystems nicht nur akademisch relevant ist, zeigt eine mexikanische Studie (Pomerantz et al., Blood Research 2016, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, Mexiko-Stadt): Der Vergleich der WHO-2008/2016-Kriterien mit den älteren EGIL-Kriterien ergab unterschiedliche Fallzuordnungen – und eine ALL-artige Chemotherapie war in dieser Kohorte unabhängig vom verwendeten Klassifikationssystem mit einem besseren Überleben assoziiert als eine AML-artige Therapie. Die richtige klassifikatorische Einordnung ist damit unmittelbar therapierelevant.

Verlaufsdiagnostik: minimale Resterkrankung (MRD)

Nach Therapiebeginn übernimmt die minimale Resterkrankung (MRD) die Rolle des wichtigsten Verlaufsparameters. Sie wird ebenfalls durchflusszytometrisch (oder molekulargenetisch) im Knochenmark bestimmt und misst, wie viele Leukämiezellen nach einer Behandlungsphase noch nachweisbar sind – lange bevor ein Rückfall im normalen Blutbild sichtbar würde. Die Children's Oncology Group (COG) definierte in ihrer MPAL-Kohortenstudie feste MRD-Schwellenwerte, anhand derer entschieden wurde, ob ein Kind weiter mit dem lymphatisch ausgerichteten Therapieprotokoll behandelt werden konnte:

Der spanische Fall mit persistierender MRD nach dem ersten Induktionsschema (siehe oben) zeigt, wie unmittelbar dieser Laborwert die klinische Entscheidung für eine intensivierte zweite Induktion beeinflussen kann.

6. Warnzeichen bei MPAL: Wann sofort ärztliche Hilfe nötig ist

Warnzeichen-Ampel: MPAL bei Kindern

Wählen Sie einen Beobachtungsbereich aus, um zu sehen, welche Anzeichen bei einer Mixed-Phenotype Acute Leukemia (MPAL) für Grün, Gelb oder Rot stehen.

Fieber & Infektionszeichen Blutungs- & Hautzeichen Blässe & Erschöpfung Atemnot & neurologische Zeichen Schwellungen, Bauch- & Knochenschmerzen

7. Therapie

Für die Mixed-Phenotype Acute Leukemia (MPAL) existiert bei Kindern und Jugendlichen bis heute kein eigenständiges, weltweit standardisiertes Behandlungsprotokoll. Weder die Children's Oncology Group (COG) noch die internationale BFM-Kooperation noch nationale Fachgesellschaften im deutsch-, französisch- oder spanischsprachigen Raum haben ein MPAL-spezifisches Protokoll etabliert. Stattdessen stützt sich die gesamte verfügbare Evidenz auf retrospektive, multizentrische Kohorten, in denen Kinder mit MPAL in bestehende Behandlungsschienen der akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) oder der akuten myeloischen Leukämie (AML) eingeschleust wurden. Zwei große internationale Registerarbeiten liefern dabei die mit Abstand belastbarste Datengrundlage und haben die heutige Therapiepraxis maßgeblich geprägt.

Lymphatisch- oder myeloisch-gerichtete Erstlinientherapie?

Die Children's Oncology Group werteten im Rahmen ihrer „Acute Leukemia of Ambiguous Lineage Task Force" 54 nach WHO-2016-Kriterien bestätigte MPAL-Fälle aus den Studien AALL0031 und AALL0433 aus. 39 Kinder (72 %) erhielten eine ALL-artige, 13 (24 %) eine AML-artige und 2 (4 %) eine hybride Chemotherapie. Auf Basis dieser Kohorte sprach die Task Force eine klare Empfehlung aus: eine ALL-gerichtete Chemotherapie ohne routinemäßige Stammzelltransplantation in erster kompletter Remission, mit dem Ansprechen auf die minimale Resterkrankung (MRD) als Entscheidungsgrundlage für die Therapiefortführung.

Noch deutlicher fiel das Ergebnis in der bislang größten pädiatrischen MPAL-Kohorte aus, dem internationalen I-BFM-AMBI2012-Register mit 233 Kindern aus Europa, Nord- und Südamerika, Australien und Israel: Unter ALL-gerichteter Therapie lag das 5-Jahres-ereignisfreie Überleben (EFS) bei 80 % (Standardfehler ±4 Prozentpunkte), unter AML-gerichteter Therapie dagegen nur bei 36 % (±7,2 Prozentpunkte); eine kombinierte Therapie erreichte 50 % (±12 Prozentpunkte). Bei CD19-positiven Fällen – also MPAL mit B-lymphatischer Beteiligung – stieg das EFS unter ALL-Therapie sogar auf 83 % (±5,3 Prozentpunkte). Die Autoren leiteten daraus die Empfehlung ab, ALL-Protokolle für die meisten Fälle einschließlich CD19-positiver MPAL einzusetzen und AML-Protokolle auf CD19-negative, lymphoid-marker-lose Fälle zu beschränken. Die aktuelle NCI-PDQ-Fachinformation für Behandelnde in den USA bestätigt diese BFM-Datenlage ausdrücklich als Grundlage der US-amerikanischen Behandlungsempfehlung.

Wie eindeutig dieser Unterschied gerade bei CD19-positiver MPAL ausfällt, zeigt ein besonders eindrückliches Detail derselben I-BFM-Auswertung: Unter den Kindern mit CD19-positiver MPAL, die abweichend vom Konsens mit einer rein AML-gerichteten Chemotherapie behandelt wurden, betrug das 5-Jahres-ereignisfreie Überleben 0 Prozent (±0 Prozentpunkte) – keines der so behandelten Kinder blieb also fünf Jahre nach Diagnose rezidiv- und ereignisfrei. Eine kombinierte Therapie erreichte in dieser CD19-positiven Untergruppe immerhin 28 Prozent (±14 Prozentpunkte), blieb damit aber weiterhin deutlich hinter der ALL-gerichteten Therapie zurück. Dieser drastische Unterschied gilt als einer der Hauptgründe, warum eine AML-gerichtete Erstlinientherapie bei CD19-positiver MPAL heute nahezu ausnahmslos vermieden wird.

Zwei Therapie-Rückgrate im Vergleich: lymphatisch- versus myeloisch-gerichtete Erstlinientherapie

Lymphatisch (ALL)-gerichtete Chemotherapie

Induktion nach ALL-Schema (u. a. Vincristin, Kortikosteroid, Asparaginase)

↓

Konsolidierung und Reinduktion nach ALL-Protokoll, MRD-gesteuert

↓

5-Jahres-EFS 80 % (I-BFM) bzw. 72 % (COG)

Myeloisch (AML)-gerichtete Chemotherapie

Induktion nach AML-Schema (u. a. Anthrazyklin, Cytarabin)

↓

Konsolidierung nach AML-Protokoll

↓

5-Jahres-EFS 36 % (I-BFM)

In der bislang größten pädiatrischen MPAL-Kohorte (I-BFM-AMBI2012, 233 Kinder) führte eine lymphatisch gerichtete Erstlinientherapie zu einem mehr als doppelt so hohen ereignisfreien Überleben wie eine myeloisch gerichtete Therapie. Deshalb gilt heute international eine ALL-basierte Erstlinientherapie – unabhängig von der zugrunde liegenden genetischen Subgruppe – als bevorzugter Standardansatz für die meisten Kinder mit MPAL, insbesondere bei CD19-positiver Erkrankung.

Stammzelltransplantation: Zurückhaltung als Prinzip

Beide großen Kooperationsregister kommen unabhängig voneinander zu derselben zurückhaltenden Haltung gegenüber der allogenen Stammzelltransplantation (HSCT): Weder COG noch I-BFM fanden einen generellen Überlebensvorteil einer HSCT in erster Remission. Die COG-Empfehlung reserviert die Transplantation ausdrücklich für Kinder mit unzureichendem Ansprechen auf die ALL-Therapie. Die I-BFM-Auswertung fand einen möglichen Vorteil allenfalls bei „Respondern" mit noch mindestens 5 % Restblasten nach der Induktion – also gerade bei jenen Fällen, die auf die alleinige Chemotherapie schwächer ansprechen. Für alle anderen Kinder erhöht eine Transplantation demnach vor allem die therapieassoziierten Risiken, ohne einen belegten Zusatznutzen zu bieten.

Sonderfall: Säuglinge mit KMT2A-Rearrangement

Säuglinge mit KMT2A(MLL)-rearrangierter Leukämie – bei denen ein solches Rearrangement in bis zu 75–80 % der Fälle vorliegt – werden international, auch mit französischer Beteiligung, im Rahmen des Interfant-Konsortiums behandelt. Diese Daten betreffen KMT2A-rearrangierte Säuglingsleukämien insgesamt und sind nicht auf MPAL beschränkt, sind aber relevant, da KMT2A-Rearrangements auch bei pädiatrischer MPAL mit 14 % eine der häufigsten und zugleich prognostisch ungünstigsten genetischen Subgruppen darstellen (siehe Abschnitt Prognose). Unter dem Interfant-06-Protokoll wird für KMT2A-rearrangierte Säuglingsleukämien ein 6-Jahres-EFS von nur 36 % berichtet.

Rezidivierte und therapierefraktäre Erkrankung: experimentelle Ansätze

Für Kinder mit rezidivierter oder auf Standardtherapie nicht ansprechender MPAL existieren keine etablierten Zweitlinienprotokolle; publiziert sind bislang nur individualisierte Fallberichte außerhalb von Studienprotokollen. Eine Pariser Arbeitsgruppe am Hôpital Robert-Debré beschrieb bei einem Säugling mit KMT2A-rearrangierter MPAL eine sequenzielle Immuntherapie-Kombination aus Blinatumomab (gegen CD19) und Gemtuzumab-Ozogamicin (gegen CD33), gefolgt von einer autologen CAR-T-Zell-Therapie – ein Ansatz, der gezielt beide Zelllinien der Leukämie adressiert. In einem zweiten französischen Fallbericht (CHU Lille und Hôpital Armand Trousseau, Sorbonne Université, Paris) wurde bei einem rezidivierten Fall eine Ex-vivo-Medikamentensensitivitätstestung eingesetzt, um eine individualisierte Behandlung mit Venetoclax und Azacitidin zu steuern. Beide Ansätze sind als experimentelle Einzelfalllösungen zu verstehen und noch nicht Teil eines validierten Behandlungsstandards.

Protokolle und Studiengruppen im Ländervergleich

Weil ein eigenständiges MPAL-Protokoll fehlt, unterscheidet sich die praktische Umsetzung zwischen den Weltregionen erheblich – abhängig davon, welches nationale oder internationale ALL-/AML-Backbone-Protokoll jeweils zur Verfügung steht und wie konsequent es angewendet wird.

Auffällig ist, dass ausschließlich in Deutschland, Österreich und der Schweiz keine eigenständige diagnosespezifische Patienteninformation zu MPAL existiert: Weder kinderkrebsinfo.de/GPOH noch das AWMF-Leitlinienregister führen MPAL als eigene Entität; die einzige zitierfähige deutschsprachige Leitlinienaussage stammt aus der Erwachsenen-Onkologie (Onkopedia/DGHO), die MPAL-Patienten dort nicht als eigene Therapiegruppe, sondern analog zu ALL-Protokollen führt. Kinder und Jugendliche mit MPAL werden im deutschsprachigen Raum in der Praxis über die GPOH-Studiengruppen und die internationalen AIEOP-BFM-ALL- bzw. AML-BFM-Protokolle mitbehandelt – eine direkte deutschsprachige Primärquelle zur konkreten protokollarischen Einordnung von MPAL-Fällen in diesen Studien ließ sich in dieser Recherche jedoch nicht auffinden.

8. Prognose, Risikostratifizierung und Verlauf

Die Prognose der pädiatrischen MPAL ist ausgesprochen heterogen und hängt stärker als bei vielen anderen kindlichen Leukämien von drei Faktoren ab: der gewählten Erstlinientherapie (lymphatisch versus myeloisch gerichtet), der zugrunde liegenden genetischen Subgruppe und dem Versorgungskontext, in dem ein Kind behandelt wird. Eine eigenständige, allgemein anerkannte Risikostratifizierung speziell für MPAL existiert bislang nicht; die verfügbaren Kohorten nutzen stattdessen Surrogate wie Immunphänotyp, genetische Läsion und frühes Therapieansprechen.

Ereignisfreies Überleben und Gesamtüberleben im internationalen Vergleich

Bei alleiniger ALL-Therapie ohne Transplantation erreichten die 21 entsprechend behandelten Kinder der COG-Kohorte sogar ein EFS von 75 % und ein Gesamtüberleben von 84 %. Diese Zahlen liegen deutlich über den Ergebnissen ressourcenlimitierterer Kohorten aus Polen (5-Jahres-Gesamtüberleben 51,8 %, EFS 44,2 % bei 39 Kindern aus 16 Zentren) und Indien (3-Jahres-EFS 40 %, Gesamtüberleben 48 % am Tata Memorial Centre) – ein Unterschied, der vermutlich weniger an der biologischen Erkrankung selbst als an Protokolltreue, Zugang zu MRD-Diagnostik und Ressourcenausstattung liegt (siehe unten). Eine frankophone Kohorte aus Tunesien unter dem ALL-Protokoll EORTC-58951 erreichte eine Komplettremissionsrate von 90 % und ein 3-Jahres-Gesamtüberleben von 60 %, bei allerdings hoher therapieassoziierter Mortalität von 20 %.

Genetische Risikogruppen

Die bislang umfassendste genomische Charakterisierung pädiatrischer MPAL (Alexander et al., Nature 2018, 115 Fälle, internationale Kollaboration u. a. mit St. Jude Children's Research Hospital) identifizierte deutliche Überlebensunterschiede zwischen den genetischen Subgruppen. Ein KMT2A(MLL)-Rearrangement fand sich bei 14 % der Kinder (16 von 115) und markierte die prognostisch mit Abstand ungünstigste Gruppe. Demgegenüber wiesen 48 % der B/myeloischen MPAL-Fälle ein ZNF384-Rearrangement auf – häufig als TCF3::ZNF384- oder EP300::ZNF384-Fusion –, während 41 % der T/myeloischen Fälle WT1-Mutationen zeigten. Eine BCR::ABL1-Fusion, wie sie von der Philadelphia-Chromosom-positiven ALL bekannt ist, fand sich nur bei 2 % (2 von 115) der Fälle. Die Autoren schlugen aufgrund dieser Befunde vor, ZNF384-rearrangierte Leukämie, WT1-mutierte T/myeloische MPAL und Ph-like B/myeloische MPAL künftig als eigenständige Entitäten zu führen.

Minimale Resterkrankung (MRD) als steuernde Größe

Übereinstimmend identifizieren mehrere Kohorten das frühe Ansprechen auf die Chemotherapie, gemessen als minimale Resterkrankung (MRD) im Knochenmark, als wichtigsten modifizierbaren Prognosefaktor. Die COG-Konsensusstrategie definiert konkrete Schwellenwerte: eine MRD von unter 5 % am Ende der Induktion und unter 0,01 % am Ende der Konsolidierung gelten als Entscheidungsgrundlage dafür, die ALL-gerichtete Therapie fortzuführen. Auch die indische Kohorte am Tata Memorial Centre (Myint et al. 2020) untersuchte gezielt, wie gut die MRD den klinischen Verlauf vorhersagt, und bestätigte ihren prognostischen Wert bereits im Studientitel. Eine mexikanische Arbeit (Pomerantz et al. 2016) verglich zudem unterschiedliche Diagnosekriterien (WHO 2008/2016 versus die ältere EGIL-Klassifikation) und fand als zentrales Ergebnis, dass unabhängig vom verwendeten Klassifikationssystem eine ALL-artige Chemotherapie durchgängig mit einem besseren Überleben assoziiert war als eine AML-artige Therapie.

Rezidivmuster und Verlaufsbesonderheiten

Eine für MPAL besonders charakteristische Verlaufseigenheit ist der sogenannte Linienwechsel („lineage switch"): Beim Rezidiv kann der dominante Immunphänotyp der Leukämiezellen wechseln, etwa von überwiegend B-lymphatisch zu überwiegend myeloisch oder umgekehrt. Eine Pariser Fallserie am Hôpital Robert-Debré beschreibt dieses Phänomen explizit als MPAL-typisch und weist darauf hin, dass es die Auswahl eines wirksamen Immuntherapie-Ziels (etwa CD19 oder CD33) beim Rezidiv erheblich erschwert, da sich das Zielantigen zwischen Erstdiagnose und Rezidiv verändert haben kann. Rezidive können außerdem extramedullär auftreten: Ein spanischer Fallbericht aus Sevilla dokumentiert ein extramedulläres Rezidiv einer akuten Leukämie mit unklarer Linienzugehörigkeit bei einem Jugendlichen, das mittels ¹⁸F-FDG-PET/CT nachgewiesen wurde – ein Hinweis darauf, dass die Nachsorge bei Verdacht auf ein Rezidiv nicht allein auf Knochenmarkpunktionen beschränkt bleiben sollte.

Eine bevölkerungsbasierte US-amerikanische Auswertung von SEER-Registerdaten aller Altersgruppen (Shi & Munker 2015, 2001–2011) fand, dass MPAL von vier verglichenen akuten Leukämie-Kategorien (ALL, AML, MPAL, unklassifizierte akute Leukämie) insgesamt das schlechteste Überleben aufwies, mit dem Lebensalter als stärkstem prognostischen Einzelfaktor; zugleich verbesserte sich die Prognose im Vergleich der Beobachtungsperioden 2001–2005 gegenüber 2006–2011 – ein Hinweis auf den Effekt fortschreitender Diagnostik- und Therapiestandards, auch wenn diese Kohorte nicht pädiatrie-spezifisch ausgewertet werden konnte.

Prognose nach Versorgungskontext

Der Vergleich der internationalen Kohorten macht ein deutliches Ressourcen- und Zugangsgefälle sichtbar, das die Prognose mindestens ebenso stark prägt wie die biologische Diagnose selbst.

Behandlungsergebnisse nach Versorgungskontext

Große multinationale Kooperationsregister (Nordamerika, Europa)

Standardisierte WHO-Immunphänotypisierung und routinemäßige MRD-Messung verfügbar

↓

Einheitliches, konsensbasiertes Vorgehen (COG-Task-Force, I-BFM-Register)

↓

5-Jahres-EFS 72–80 %

Ressourcenlimitierte Einzelzentren (Südasien, Osteuropa)

Eingeschränkter Zugang zu MRD-Diagnostik und Mehrfarben-Durchflusszytometrie

↓

Heterogene, lokal „modifizierte" Protokolle ohne einheitlichen Konsens

↓

3- bis 5-Jahres-EFS 40–44 %

Nordamerikanische (COG) und europäische (I-BFM) Kohorten erreichen ein 5-Jahres-EFS von 72–80 %, während eine indische Kohorte unter einem ressourcenangepassten Protokoll nur ein 3-Jahres-EFS von 40 % erzielt. Dies spricht dafür, dass der Zugang zu intensiver, protokollgestützter Therapie und moderner MRD-Diagnostik den Krankheitsausgang bei MPAL mindestens so stark prägt wie die zugrunde liegende Biologie.

Auch die mexikanische Mehrzentren-Serie (Deffis-Court et al. 2014, 27 Fälle) unterstreicht diesen Befund: Trotz einer Komplettremissionsrate von 85,2 % lag das mediane Gesamtüberleben nur bei 14,8 Monaten (95-%-Konfidenzintervall 13,4–16,27 Monate), und die Gesamtmortalität zum Auswertungszeitpunkt betrug 70,4 %. Die Autoren schlussfolgern selbst, dass eine standardisierte Therapie für MPAL weiterhin fehle. Diese Kohorte umfasste teils adulte Chemotherapieschemata (Hyper-CVAD, „7+3") und war vermutlich altersgemischt, nicht rein pädiatrisch – ein Umstand, der bei der Einordnung dieser Zahlen berücksichtigt werden muss.

Für den deutschsprachigen Raum lässt sich an dieser Stelle ausdrücklich keine eigene Prognosezahl nennen: Weder kinderkrebsinfo.de/GPOH noch das Deutsche Kinderkrebsregister noch Onkopedia/DGHO veröffentlichen Überlebensraten, ereignisfreies Überleben oder Rezidivraten speziell für Kinder mit MPAL. Diese Lücke wird hier bewusst offengelegt, statt sie mit international erhobenen Zahlen zu verschleiern.

9. Komplikationen, Spätfolgen und Nachsorge

Akute Komplikationen bei Diagnosestellung und im Therapieverlauf

Wie bei anderen akuten Leukämien im Kindesalter können bei MPAL potenziell lebensbedrohliche Akutkomplikationen auftreten: Hyperleukozytose mit Leukostase-Gefahr, Tumorlysesyndrom, schwere Blutungen bei Thrombozytopenie und Gerinnungsstörung sowie neutropenische Infektionen bis hin zur Sepsis. Diese Notfallsituationen sind allgemeines, aus akuten Leukämien im Kindesalter bekanntes Wissen und wurden in der vorliegenden Recherche nicht in jeder Sprachregion als MPAL-spezifisch belegte Aussage gefunden; sie werden hier deshalb ausdrücklich als allgemeines Risiko akuter Leukämien benannt, nicht als eigens für MPAL nachgewiesene Häufigkeit.

Wie real diese Risiken im Einzelfall sein können, zeigt der bereits im Abschnitt Symptome geschilderte peruanische Fallbericht eines sieben Tage alten Jungen mit extremer Hyperleukozytose (Leukozytenspitzenwert 615.400 pro Mikroliter) und MPAL vom B/myeloischen Subtyp: Weil keine Leukapherese zur Verfügung stand, musste eine manuelle, partielle Austauschtransfusion zur Notfall-Zytoreduktion improvisiert werden, bevor die eigentliche Induktionschemotherapie beginnen konnte. Ein solches manuelles Verfahren ist technisch anspruchsvoller und birgt zusätzliche Risiken wie Kreislauf- und Elektrolytschwankungen, die bei einer maschinellen Leukapherese besser kontrollierbar wären – ein Beispiel dafür, dass fehlende Notfalltechnik nicht nur die diagnostische, sondern auch die akute intensivmedizinische Versorgung erschweren kann. Der Patient verstarb trotz Behandlung 45 Tage nach Diagnosestellung an einer Krankheitsprogression, was mit der international bekannten, sehr ungünstigen Prognose neonataler akuter Leukämien insgesamt übereinstimmt.

Ein zweiter, in Spanien publizierter Fall – das bereits weiter oben beschriebene elfjährige Mädchen mit ZNS-3-Status und TCF3::ZNF384-Fusion – verdeutlicht eine andere, für MPAL wiederholt beschriebene Komplikation: eine überdurchschnittlich häufige primäre Therapieresistenz. Bei diesem Kind reichte die erste Induktionstherapie (MEC-Schema) allein nicht aus, um eine MRD-Negativität zu erreichen; erst eine zweite, intensivierte Induktion (ADE-Schema) führte zum gewünschten Ergebnis. Eine solche primäre Therapierefraktärität bzw. ein Induktionsversagen wird auch in einer französischen Fallserie als bei MPAL überdurchschnittlich häufig beschrieben und zählt damit zu den therapiebegleitenden Komplikationen, die eine engmaschige MRD-Kontrolle und gegebenenfalls eine frühzeitige Therapieintensivierung erforderlich machen.

Transplantationsassoziierte Komplikationen

Für die Minderheit der Kinder, bei denen aufgrund unzureichenden Therapieansprechens eine allogene Stammzelltransplantation notwendig wird, gelten die aus der pädiatrischen Onkologie allgemein bekannten transplantationsassoziierten Risiken: Graft-versus-Host-Erkrankung, verlängerte Immunsuppression mit erhöhter Infektanfälligkeit sowie endokrine Spätfolgen durch die vorbereitende Konditionierungstherapie. Da eine Transplantation bei MPAL laut COG- und I-BFM-Daten nur bei schlecht ansprechenden Fällen empfohlen wird, betrifft dies gezielt die Kinder mit dem ohnehin höchsten Ausgangsrisiko – eine MPAL-spezifische, über das allgemeine Transplantationsrisiko hinausgehende Komplikationsrate ist in der gesichteten Literatur nicht gesondert beziffert.

Spätfolgen: eine offene Datenlage

Nachsorge

Eine eigenständige Nachsorgeleitlinie speziell für pädiatrische MPAL existiert nach dem Kenntnisstand dieser Recherche in keiner der vier untersuchten Sprachregionen: Weder die Haute Autorité de Santé (Frankreich) noch Orphanet, weder die Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátricas (SEHOP) oder die Sociedad Latinoamericana de Oncología Pediátrica (SLAOP) noch GPOH/kinderkrebsinfo.de oder das AWMF-Leitlinienregister führen ein MPAL-spezifisches Nachsorgedokument. In der klinischen Praxis richtet sich die Nachsorge deshalb nach dem jeweils gewählten Backbone-Protokoll: Kinder, die nach einem ALL-Schema behandelt wurden (etwa AIEOP-BFM-ALL-Protokolle im deutschsprachigen Raum, LAL-SEHOP-PETHEMA-2013 in Spanien oder EORTC-58951 im frankophonen Raum), durchlaufen in der Regel dessen reguläre ALL-Nachsorge; entsprechendes gilt für AML-Protokolle. Diese umfasst typischerweise regelmäßige klinische Kontrollen und Blutbildkontrollen, wiederholte Knochenmark- und MRD-Kontrollen zur frühzeitigen Rezidiverkennung sowie eine Surveillance von Organfunktionen (u. a. Herz, Nieren, endokrines System), die durch die intensive Chemotherapie belastet werden können.

Da MPAL – wie im Abschnitt Prognose beschrieben – auch nach erreichter Remission zu einem Linienwechsel und zu extramedullären Rezidiven neigen kann, ist eine über die reine Knochenmarkkontrolle hinausgehende klinische Aufmerksamkeit bei der Nachsorge sinnvoll, auch wenn hierzu keine eigene, MPAL-spezifisch validierte Nachsorgeleitlinie vorliegt, sondern dies eine Ableitung aus den beschriebenen Verlaufsbesonderheiten ist.

10. Internationaler Vergleich

Weil MPAL bei Kindern extrem selten ist, existieren praktisch keine landeseigenen Behandlungsprotokolle – die Datenlage stammt fast ausschließlich aus großen, länderübergreifenden Kooperationsregistern. Im direkten Vergleich zeigt sich zudem ein deutliches Gefälle zwischen Regionen mit Zugang zu spezialisierter Diagnostik und intensivierten Studienprotokollen und Regionen ohne einen solchen Zugang.

Warum die Wahl des Chemotherapie-Ansatzes über den Behandlungserfolg entscheidet

ALL-gerichtetes Vorgehen

Chemotherapie-Rückgrat wie bei akuter lymphoblastischer Leukämie: Kortikosteroide, Vincristin, Asparaginase, gezielte ZNS-Prophylaxe

↓

In der US-amerikanischen COG-Kohorte erhielten 39 von 54 Kindern (72 %) diesen Ansatz

↓

5-Jahres-EFS: 80 % (I-BFM, international) bzw. 72–75 % (COG, USA/Kanada/Australien)

AML-gerichtetes Vorgehen

Chemotherapie-Rückgrat wie bei akuter myeloischer Leukämie: Anthrazykline, Cytarabin

↓

In der US-amerikanischen COG-Kohorte erhielten 13 von 54 Kindern (24 %) diesen Ansatz, meist bei stärker myeloisch geprägtem Immunphänotyp

↓

5-Jahres-EFS: nur 36 % (I-BFM, international)

Sowohl die nordamerikanisch/australische COG-Studiengruppe als auch das internationale I-BFM-AMBI2012-Register kommen unabhängig voneinander zum selben Schluss: Eine ALL-gerichtete Erstlinientherapie ist bei den meisten Kindern mit MPAL der AML-gerichteten Therapie überlegen. Ausnahmen bilden vor allem CD19-negative Fälle ohne lymphatische Marker sowie Kinder mit KMT2A-Rearrangement, bei denen die Prognose unabhängig vom gewählten Therapieansatz ungünstiger bleibt.

Die folgende Übersicht fasst zusammen, welche Zahlen und Behandlungsansätze in den vier recherchierten Sprachregionen tatsächlich belegt werden konnten. Auffällig ist die große Lücke bei landeseigenen, kinderspezifischen Zahlen im deutschsprachigen und im französischsprachigen Raum – dort existiert bislang keine eigenständige MPAL-Aufarbeitung durch die pädiatrisch-onkologischen Fachgesellschaften (GPOH bzw. SFCE), während Polen, Indien, Tunesien und Mexiko eigene, wenn auch kleine, populationsbasierte oder klinikbasierte Kohorten veröffentlicht haben.

Der Vergleich macht ein Muster sichtbar, das sich durch die gesamte internationale Literatur zieht: Zentren mit Zugang zu standardisierter Mehrfarben-Durchflusszytometrie, molekulargenetischer Zusatzdiagnostik und einer etablierten Studiengruppe (COG in Nordamerika, I-BFM-Kooperation in Europa) erreichen 5-Jahres-Überlebensraten von 72 bis 84 Prozent. Regionen mit eingeschränkterem Zugang zu dieser Diagnostik und zu intensivierten Protokollen – etwa die untersuchten Kohorten aus Indien und Mexiko – kommen dagegen nur auf 40 bis 48 Prozent. Das legt nahe, dass nicht allein die biologische Diagnose, sondern auch der Zugang zu spezialisierter Diagnostik und Studienprotokollen über den Behandlungserfolg mitentscheidet.

11. Häufig gestellte Fragen

Ist MPAL erblich – müssen Geschwisterkinder untersucht werden?

Nein, nach aktuellem Kenntnisstand ist MPAL keine ererbte Erkrankung. Sie entsteht durch somatische, also erst nach der Befruchtung im Körper des Kindes selbst entstandene genetische Veränderungen in einer blutbildenden Vorläuferzelle – nicht durch Mutationen, die von den Eltern weitergegeben wurden. Auch bei sehr jungen Säuglingen mit einem KMT2A-Rearrangement entsteht die ursächliche genetische Veränderung meist bereits während der Schwangerschaft in den kindlichen Blutzellen selbst, nicht in den Keimzellen der Eltern. Eine dokumentierte familiäre Häufung von MPAL ist in der internationalen Literatur nicht beschrieben. Geschwisterkinder müssen daher in aller Regel nicht routinemäßig untersucht werden – es sei denn, das Behandlungsteam sieht im Einzelfall zusätzliche Hinweise auf ein seltenes familiäres Krebssyndrom.

Was bedeutet „gemischtphänotypisch" genau – hat mein Kind zwei Leukämien gleichzeitig?

Nicht ganz. Fachlich wird zwischen zwei Situationen unterschieden, die beide unter den Oberbegriff MPAL fallen: Bei der häufigeren biphänotypischen Form trägt ein und dieselbe Blastenpopulation gleichzeitig Erkennungsmerkmale mehrerer Blutzelllinien – die einzelne Krebszelle selbst ist also „gemischt". Bei der selteneren bilinealen Form liegen dagegen zwei getrennte Klone unterschiedlicher Linie nebeneinander vor, gewissermaßen zwei parallele Leukämien im selben Knochenmark. In beiden Fällen erfüllt die Erkrankung nach den WHO-Kriterien nicht eindeutig die Definition einer reinen lymphatischen oder einer reinen myeloischen Leukämie, weshalb sie als eigene Kategorie „ambigierter" (uneindeutiger) Linienzugehörigkeit geführt wird.

Warum bekommt mein Kind eine ALL-Chemotherapie, obwohl im Befund auch myeloische Marker stehen?

Das ist eine berechtigte und häufige Elternfrage, weil der Laborbefund tatsächlich beide Zelllinien nennt. Die Therapieentscheidung stützt sich jedoch nicht auf die Marker allein, sondern auf die Behandlungsergebnisse großer internationaler Kohorten: Sowohl die US-amerikanisch/kanadisch/australische COG-Studiengruppe als auch das internationale I-BFM-AMBI2012-Register fanden übereinstimmend, dass Kinder mit MPAL unter einer auf die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) ausgerichteten Chemotherapie deutlich besser abschneiden als unter einer auf die akute myeloische Leukämie (AML) ausgerichteten Behandlung – im I-BFM-Register lag das 5-Jahres-EFS bei 80 Prozent unter ALL-Therapie gegenüber nur 36 Prozent unter AML-Therapie. Eine AML-gerichtete Therapie wird deshalb heute meist nur noch dann gewählt, wenn keinerlei lymphatische Marker (insbesondere CD19) nachweisbar sind.

Was bedeutet ein „Linienwechsel" (Lineage-Switch) beim Rückfall?

MPAL-Zellen können bei einem Rückfall ihr Erscheinungsbild verändern und einen anderen Immunphänotyp annehmen, als er bei der Erstdiagnose vorlag – zum Beispiel von einer B-lymphatisch geprägten hin zu einer überwiegend myeloischen Ausprägung oder umgekehrt. Eine französische Fallserie aus Paris beschreibt dieses Phänomen explizit als charakteristisches Merkmal von MPAL. Klinisch bedeutet das: Nach einem Rückfall wird die Immunphänotypisierung in aller Regel wiederholt, weil sich die passende Therapie – insbesondere die Wahl einer zielgerichteten Immuntherapie, die an bestimmte Oberflächenmarker bindet – am aktuellen, nicht am ursprünglichen Befund orientieren muss.

Warum finden wir auf deutschen Kinderkrebs-Informationsseiten kaum etwas zu MPAL?

Das ist eine reale und in dieser Recherche bestätigte Lücke: Weder das offizielle GPOH-Elterninformationsportal kinderkrebsinfo.de noch das Deutsche Kinderkrebsregister führen MPAL als eigenständige Krankheitsentität mit gesonderten Zahlen. Das liegt an der Seltenheit der Diagnose im Kindesalter und nicht daran, dass die Erkrankung schlechter erforscht oder schlechter behandelbar wäre. Die einzige einschlägige deutschsprachige Fachaussage stammt von der Erwachsenen-Fachgesellschaft DGHO (Onkopedia-Leitlinie), die auf die internationalen WHO-HAEM5- und ICC-2022-Klassifikationskriterien verweist. In der Behandlungspraxis bedeutet das: Auch ohne eigene deutsche Patientenbroschüre wird Ihr Kind nach denselben international abgestimmten Kriterien eingeordnet und über die etablierten, auch in Deutschland, Österreich und der Schweiz genutzten BFM-Studiengruppen behandelt, aus denen ein großer Teil der hier zitierten Forschungsdaten stammt.

Sollten wir wegen der Seltenheit der Diagnose eine Zweitmeinung im Ausland einholen?

Das ist in den allermeisten Fällen nicht notwendig. Die BFM-Studiengruppen (Berlin-Frankfurt-Münster), in deren Rahmen Kinder mit Leukämien im deutschsprachigen Raum behandelt werden, sind selbst internationale Kooperationen, die eng mit denselben Registern und Arbeitsgruppen verbunden sind, deren Daten auch dieser Artikel zitiert (etwa das I-BFM-AMBI2012-Register). Sinnvoller als eine Zweitmeinung im Ausland ist in der Regel das gezielte Nachfragen beim behandelnden Zentrum: welcher WHO-HAEM5- bzw. ICC-2022-Subtyp konkret vorliegt, ob eine molekulargenetische Zusatzdiagnostik (etwa auf KMT2A-, ZNF384- oder BCR::ABL1-Veränderungen) erfolgt ist, und ob das Zentrum Erfahrung mit MPAL-Fällen aus der eigenen Studiengruppe hat.

Was bedeuten Laborbefunde wie „KMT2A-Rearrangement" oder „ZNF384-Fusion" für die Prognose?

Diese Begriffe bezeichnen spezifische genetische Veränderungen in den Leukämiezellen, die heute Teil der offiziellen WHO-Klassifikation sind und die Prognose maßgeblich mitbestimmen. Ein KMT2A-Rearrangement (früher oft als MLL-Rearrangement bezeichnet) fand sich in der bislang größten genomischen Untersuchung pädiatrischer MPAL-Fälle bei 14 Prozent der Kinder und war mit der ungünstigsten Prognose verbunden (5-Jahres-Überleben nur rund 21 Prozent). Eine ZNF384-Fusion dagegen fand sich bei fast der Hälfte der B/myeloischen MPAL-Fälle und gilt tendenziell als günstiger einzuordnende, aber eigenständige Untergruppe. Eine BCR::ABL1-Fusion (die sogenannte „Philadelphia-Veränderung") ist bei Kindern mit MPAL selten, aber therapeutisch bedeutsam, weil dafür gezielte Medikamente (Tyrosinkinase-Hemmer) zur Verfügung stehen. Welche dieser Veränderungen bei Ihrem Kind vorliegt, sollte das Behandlungsteam gezielt erläutern, da sie unmittelbar in die Therapie- und Risikoeinschätzung einfließt.

Braucht mein Kind eine Stammzelltransplantation?

Nicht automatisch. Sowohl die COG-Daten aus Nordamerika als auch die I-BFM-Daten aus der internationalen Kooperation zeigen übereinstimmend, dass eine allogene Stammzelltransplantation in erster Remission keinen generellen Überlebensvorteil bringt, wenn das Kind gut auf die Chemotherapie anspricht. Beide Studiengruppen empfehlen, die Transplantation gezielt jenen Kindern vorzubehalten, die auf die Chemotherapie unzureichend ansprechen – etwa erkennbar an einer noch hohen minimalen Resterkrankung (MRD) nach Induktions- oder Konsolidierungstherapie. Die konkrete Schwelle, ab der eine Transplantation empfohlen wird, orientiert sich in den zitierten Protokollen unter anderem am MRD-Wert am Ende der Induktion und am Ende der Konsolidierung.

12. Quellen und Fachliteratur

Die folgende Liste nennt die wichtigsten in dieser Recherche verwendeten Quellen aus dem deutsch-, englisch-, französisch- und spanischsprachigen Fachschrifttum. Da MPAL im Kindesalter selten ist, stammt ein großer Teil der belastbaren Evidenz aus internationalen Kooperationsregistern, die hier länderübergreifend zitiert werden.

• Akute Lymphatische Leukämie (ALL), Leitlinie, Abschnitt Differenzialdiagnose (MPAL/BAL) - Onkopedia/DGHO (Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie), Deutschland, laufend aktualisiert
• Akute lymphoblastische Leukämie (ALL) – Häufigkeit und Symptome - GPOH/kinderkrebsinfo.de, Deutschland, Datenbasis Deutsches Kinderkrebsregister 2012–2021
• MPAL (Flexikon-Artikel) - DocCheck, Deutschland, aktuelle Version
• Childhood Acute Myeloid Leukemia/Other Myeloid Malignancies Treatment (PDQ), Health Professional Version - National Cancer Institute (NCI), USA, 2026
• The genetic basis and cell of origin of mixed phenotype acute leukaemia (Alexander TB et al., Nature) - internationale Kooperation, u. a. St. Jude Children's Research Hospital, USA, 2018
• Mixed-phenotype acute leukemia: A cohort and consensus research strategy from the Children's Oncology Group (Orgel E et al., Cancer) - Children's Oncology Group (COG), USA/Kanada/Australien, 2019
• International cooperative study identifies treatment strategy in childhood ambiguous lineage leukemia (Hrušák O et al., Blood) - I-BFM-AMBI2012-Register, international, 2018
• Mixed phenotype acute leukemia: Biological profile, clinical characteristic and treatment outcomes (Zając-Spychała O et al., Eur J Haematol) - 16 pädiatrisch-onkologische Zentren, Polen, 2020
• Clinicoepidemiologic Profile and Outcome Predicted by Minimal Residual Disease in Children With Mixed-phenotype Acute Leukemia (Myint HH et al., J Pediatr Hematol Oncol) - Tata Memorial Centre, Indien, 2020
• Survival of patients with mixed phenotype acute leukemias: A large population-based study (Shi R, Munker R, Leuk Res) - SEER-Register, USA, 2015
• The 5th edition of the WHO Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms (Khoury JD et al., Leukemia) - internationale WHO-Arbeitsgruppe, 2022
• International Consensus Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemias (Arber DA et al., Blood) - internationale Autorengruppe, 2022
• Case Report: Targeting 2 Antigens as a Promising Strategy in Mixed Phenotype Acute Leukemia (Brethon B et al., Frontiers in Oncology) - Hôpital Robert-Debré/APHP, Paris, Frankreich, 2021
• Characteristics and outcome of pediatric mixed-phenotype acute leukemia treated with EORTC 58951 protocol (Yahia A et al., Archives de Pédiatrie) - Société française de pédiatrie, Tunesien, 2025
• Proposals for the immunological classification of acute leukemias – EGIL-Kriterien (Béné MC et al., Leukemia) - Laboratoire d'Immunologie, Nancy, Frankreich, 1995
• Ex vivo drug sensitivity profiling-guided treatment of a relapsed pediatric mixed-phenotype acute leukemia (Gonzales F et al., Pediatric Blood & Cancer) - CHU Lille / Hôpital Armand Trousseau, Sorbonne Université, Frankreich, 2022
• Acute leukemia of ambiguous lineage: Diagnosis, prognosis and treatment (Torrent A, Botafogo V, Ribera JM, Medicina Clínica) - ICO Badalona / Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Barcelona, Spanien, 2025
• Diagnosing and treating mixed phenotype acute leukemia: a multicenter 10-year experience in Mexico (Deffis-Court M et al., Annals of Hematology) - 3 Zentren, Mexiko, 2014
• Mixed-phenotype acute leukemia: clinical and laboratory features and outcome in 100 patients (Matutes E et al., Blood) - internationale Kohorte mit spanischer Beteiligung, Universität Salamanca, 2011
• EuroFlow antibody panels for standardized n-dimensional flow cytometric immunophenotyping (van Dongen JJ et al., Leukemia) - EuroFlow-Konsortium, u. a. Universität Salamanca, Spanien, 2012