Invokana – Beipackzettel (Fach- und Gebrauchsinformation)

ANHANG I

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Invokana 100 mg Filmtabletten
Invokana 300 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Invokana 100 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält Canagliflozin 0,5 H2O (Canagliflozinhemihydrat), entsprechend 100 mg
Canagliflozin.

Sonstige(r) Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung
Jede Tablette enthält 39,26 mg Lactose.

Invokana 300 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält Canagliflozin 0,5 H2O (Canagliflozinhemihydrat), entsprechend 300 mg
Canagliflozin.

Sonstige(r) Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung
Jede Tablette enthält 117,78 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette (Tablette).

Invokana 100 mg Filmtabletten

Die Tablette ist gelb, kapselförmig, etwa 11 mm lang, schnell freisetzend und hat einen Filmüberzug mit „CFZ” auf der einen und „100“ auf der anderen Seite.

Invokana 300 mg Filmtabletten

Die Tablette ist weiß, kapselförmig, etwa 17 mm lang, schnell freisetzend und hat einen Filmüberzug mit „CFZ” auf der einen und „300“ auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Invokana ist für die Behandlung von Erwachsenen und Kindern ab 10 Jahren mit unzureichend
kontrolliertem Typ-2-Diabetes-mellitus als Ergänzung zu Diät und Bewegung angezeigt:

• als Monotherapie, wenn Metformin aufgrund von Unverträglichkeit oder Gegenanzeigen als ungeeignet erachtet wird.
• zusätzlich zu anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Diabetes mellitus.

Informationen zu Studienergebnissen in Bezug auf die Kombination von Therapien, Auswirkungen auf die glykämische Kontrolle, auf kardiovaskuläre und renale Ereignisse und die untersuchten Populationen sind den Abschnitten 4.4, 4.5 und 5.1 zu entnehmen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Anfangsdosis von Canagliflozin beträgt 100 mg einmal täglich. Bei Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (estimated glomerular filtration rate - eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2 oder einer CrCl ≥ 60 ml/min, die eine engere Blutzuckerkontrolle benötigen und die Canagliflozin 100 mg einmal täglich vertragen haben, kann die Dosis auf 300 mg einmal täglich erhöht werden (siehe Abschnitt 4.4). Empfehlungen zur Dosisanpassung gemäß der eGFR sind Tabelle 1 zu entnehmen.

Eine Dosiserhöhung sollte bei Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren, bei Patienten mit bekannter Herz-Kreislauf-Erkrankung oder bei anderen Patienten, bei denen die initiale Canagliflozin-induzierte Diurese ein Risiko dargestellt, mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit nachgewiesenem Volumenmangel wird vor Beginn der Canagliflozin-Therapie eine Korrektur dieses Zustands empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn Canagliflozin als Kombinationstherapie mit Insulin oder einem Insulinsekretagogon
(z. B. Sulfonylharnstoff) angewendet wird, kann eine niedrigere Dosis des Insulins oder des
Insulinsekretagogon in Erwägung gezogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken
(siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Besondere Patientengruppen

Ältere Menschen Die Nierenfunktion und das Risiko für das Auftreten eines Volumenmangels sollten beachtet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Nierenfunktionsstörung Für die Behandlung der diabetischen Nephropathie ist eine Dosis von 100 mg Canagliflozin einmal täglich zusätzlich zur Standardversorgung (z.B. ACE-Hemmer oder ARBs) anzuwenden (siehe Tabelle 1). Da die blutzuckersenkende Wirkung von Canagliflozin bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung reduziert und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wahrscheinlich nicht vorhanden ist, ist die zusätzliche Gabe anderer blutzuckersenkender Mittel in Erwägung zu ziehen, wenn eine intensivere Blutzuckerkontrolle erforderlich ist. Empfehlungen zur Dosisanpassung gemäß der eGFR sind Tabelle 1 zu entnehmen.

Tabelle 1: Empfehlungen zur Dosisanpassung bei Erwachsenen und Kindern ab 10 Jahrena

a Siehe Abschnitte 4.4, 4.8, 5.1 und 5.2 b Wenn eine intensivere Blutzuckerkontrolle erforderlich ist, ist die zusätzliche Gabe anderer blutzuckersenkender Mittel in Erwägung zu ziehen c Bei urinbasierter Albumin-Kreatinin-Quotient ˃ 300 mg/g d Gabe bis zur Dialyse oder Nierentransplantation fortsetzen Leberfunktionsstörung Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Canagliflozin wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht und wird zur Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Für die Behandlung von Typ-2-Diabetes mellitus bei Kindern ab 10 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Bei Kindern mit einem Gewicht von < 50 kg ist bei der Erhöhung der Dosis auf 300 mg Vorsicht geboten, da nur begrenzte Sicherheitsdaten vorliegen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Invokana bei Kindern unter 10 Jahren wurde nicht nachgewiesen.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen Invokana sollte einmal täglich eingenommen werden, vorzugsweise vor der ersten Mahlzeit des Tages. Die Tabletten sollten als Ganzes geschluckt werden.

Wenn eine Dosis ausgelassen wurde, sollte sie eingenommen werden, sobald sich der Patient erinnert. Es sollte jedoch keine doppelte Dosis am gleichen Tag eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Allgemeines
Canagliflozin sollte nicht bei Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus angewendet werden (siehe
„Diabetische Ketoazidose“ in Abschnitt 4.4).

Nierenfunktionsstörung

Die Wirksamkeit von Canagliflozin bei der Blutzuckerkontrolle hängt von der Nierenfunktion ab,
wobei die Wirksamkeit bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung vermindert ist und bei
Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wahrscheinlich nicht vorhanden ist (siehe
Abschnitt 4.2).

Bei erwachsenen Patienten mit einer eGFR < 60 ml/min/1,73 m² oder einer CrCl < 60 ml/min wurde eine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen, die mit einem Volumenmangel assoziiert werden (z. B. posturaler Schwindel, orthostatische Hypotonie, Hypotonie), berichtet, besonders unter der 300-mg-Dosis. Darüber hinaus wurden bei diesen Patienten mehr Ereignisse mit erhöhten Kaliumwerten und größeren Anstiegen von Serum-Kreatinin und Blutharnstoff-Stickstoff (BUN) berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit einer eGFR < 60 ml/min/1,73 m² oder einer CrCl < 60 ml/min sollte daher die
Canagliflozin-Dosis auf 100 mg begrenzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Unabhängig von der eGFR vor der Behandlung kam es bei mit Canagliflozin behandelten Patienten zu einem anfänglichen Absinken der eGFR, das sich anschließend im Laufe der Zeit abschwächte (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Eine Kontrolle der Nierenfunktion wird wie folgt empfohlen:

• vor Beginn der Therapie mit Canagliflozin und danach mindestens jährlich (siehe Abschnitte 4.2, 4.8, 5.1 und 5.2)
• vor Beginn einer gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können, und danach in regelmäßigen Abständen Es liegen Erfahrungen mit Canagliflozin für die Behandlung der diabetischen Nephropathie (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m²) sowohl mit als auch ohne Albuminurie bei erwachsenen Patienten vor. Obwohl beide Patientengruppen profitierten, haben Patienten mit Albuminurie möglicherweise einen größeren Nutzen durch die Behandlulng mit Canagliflozin.

Anwendung bei Patienten mit einem Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen mit Bezug auf einen Volumenmangel

Aufgrund seines Wirkmechanismus induziert Canagliflozin durch eine erhöhte Uringlucose-Exkretion (UGE) eine osmotische Diurese, die das intravaskuläre Volumen reduzieren und den Blutdruck senken kann (siehe Abschnitt 5.1). In kontrollierten klinischen Studien mit Canagliflozin bei Erwachsenen wurden unter der 300-mg-Dosis vermehrt Nebenwirkungen mit Bezug auf einen Volumenmangel gesehen (z. B. posturaler Schwindel, orthostatische Hypotonie oder Hypotonie). Sie traten am häufigsten in den ersten drei Monaten auf (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, bei denen ein durch Canagliflozin induzierter Blutdruckabfall ein Risiko darstellen könnte, wie bei Patienten mit bekannter Herz-Kreislauf-Erkrankung, Patienten mit einer eGFR < 60 ml/min/1,73 m², bei Patienten unter Antihypertonika mit Hypotonie in der Vorgeschichte, bei Patienten, die Diuretika erhalten oder bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre), ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Innerhalb der ersten 6 Wochen nach Behandlungsbeginn mit Canagliflozin bei Erwachsenen wurden für gewöhnlich aufgrund eines Volumenmangels geringe mittlere Abnahmen der eGFR gesehen. Bei Patienten, die – wie oben beschrieben - zu einer größeren intravaskulären Volumenreduktionen neigen, wurden manchmal größere eGFR-Abnahmen (> 30%) gesehen, die sich nach und nach verbesserten und selten eine Unterbrechung der Behandlung mit Canagliflozin erforderten (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, Symptome eines Volumenmangels zu melden.

Canagliflozin wird bei Patienten, die Schleifendiuretika erhalten, (siehe Abschnitt 4.5) oder bei denen ein Volumenmangel, z. B. durch eine akute Erkrankung (wie z. B. eine gastrointestinale Erkrankung) vorliegt, nicht empfohlen.

Bei Patienten, die Canagliflozin erhalten, wird im Falle interkurrenter Erkrankungen, die zu einem Volumenmangel führen können (wie z. B. eine gastrointestinale Erkrankung) eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus (z. B. körperliche Untersuchung, Blutdruckmessungen, Laboruntersuchungen, einschließlich Nierenfunktionstests) und der Serumelektrolyte empfohlen. Bei Patienten, die einen Volumenmangel entwickeln, kann bis zur Korrektur dieses Zustands eine zeitweilige Unterbrechung der Behandlung mit Canagliflozin in Betracht gezogen werden. Bei einer Unterbrechung sollte eine häufigere Glucose-Überwachung in Betracht gezogen werden.

Diabetische Ketoazidose

Seltene Fälle von diabetischer Ketoazidose (DKA), einschließlich lebensbedrohlicher und tödlich verlaufender Fälle, wurden bei Patienten berichtet, die eine Behandlung mit SGLT-2-Inhibitoren einschließlich Canagliflozin erhielten. In einer Reihe von Fällen zeigte sich ein untypisches Krankheitsbild mit nur mäßig erhöhtem Blutzuckerspiegel unter 14 mmol/l (250 mg/dl). Ob eine DKA mit größerer Wahrscheinlichkeit bei höheren Dosen von Canagliflozin auftritt, ist nicht bekannt. Dies trifft auch auf Kinder mit einem Körpergewicht von weniger als 50 kg zu, da die Exposition mit der 300-mg-Dosis die bei Erwachsenen beobachteten Werte übersteigen kann (siehe Abschnitt 4.2). Das Risiko einer DKA scheint bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung, die Insulin benötigen, höher zu sein.

Das Risiko einer diabetischen Ketoazidose muss beim Auftreten von unspezifischen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Bauchschmerzen, übermäßigem Durst, Schwierigkeiten beim Atmen, Verwirrtheit, ungewöhnlicher Müdigkeit oder Schläfrigkeit in Betracht gezogen werden. Unabhängig vom Blutzuckerspiegel sollten Patienten beim Auftreten dieser Symptome unverzüglich auf eine Ketoazidose hin untersucht werden.

Die Behandlung sollte bei Patienten unterbrochen werden, die wegen akuter schwerer Erkrankungen in ein Krankenhaus eingeliefert werden. Wenn möglich, unterbrechen Sie die Behandlung mit Invokana für einen angemessenen Zeitraum (Tage) vor größeren chirurgischen Eingriffen, einschließlich abdominaler und bariatrischer Eingriffe, oder anderen invasiven Eingriffen, die längeres Fasten erfordern. Die Überwachung auf frühe Anzeichen und Symptome einer DKA wird empfohlen. Erwägen Sie eine alternative antihyperglykämische Therapie, einschließlich Insulin.

Die Ermittlung der Ketonkörperkonzentration im Blut ist der Ermittlung der Konzentration im Urin vorzuziehen. Die Behandlung mit Invokana kann erneut aufgenommen werden, wenn die Ketonkörperkonzentration normal ist und sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat.

Vor Beginn einer Behandlung mit Invokana sind Faktoren in der Anamnese des Patienten, die ihn für eine Ketoazidose prädisponieren könnten, abzuwägen.

Die diabetische Ketoazidose kann bei einigen Patienten nach Absetzen von Invokana länger andauern, d. h. sie kann länger andauern als aufgrund der Plasmahalbwertszeit von Canagliflozin zu erwarten ist (siehe Abschnitt 5.2). Es wurde eine prolongierte Glukosurie zusammen mit einer anhaltenden DKA beobachtet. Canagliflozin-unabhängige Faktoren können an einer länger anhaltenden DKA beteiligt sein. Insulinmangel kann zu einer anhaltenden diabetischen Ketoazidose beitragen und muss bei Nachweis behandelt werden.

Zu den Patienten, für die ein erhöhtes Risiko einer DKA bestehen könnte, gehören Patienten mit einer geringen Funktionsreserve der Beta-Zellen (z. B. Patienten mit Typ-2-Diabetes und niedrigem C-Peptid oder latentem Autoimmundiabetes bei Erwachsenen (LADA) oder Patienten mit anamnestisch bekannter Pankreatitis), Patienten mit Erkrankungen, die zu eingeschränkter Nahrungsaufnahme oder schwerer Dehydrierung führen, Patienten bei denen die Insulindosis herabgesetzt wird und Patienten mit erhöhtem Insulinbedarf infolge einer akuten Krankheit, einer Operation oder Alkoholmissbrauchs. Bei diesen Patienten sind SGLT-2-Inhibitoren mit Vorsicht anzuwenden.

Die Wiederaufnahme der Behandlung mit einem SGLT-2-Inhibitor wird bei Patienten nicht empfohlen, die unter der Behandlung mit einem SGLT-2-Inhibitor zuvor eine DKA entwickelt hatten, es sei denn, es wurde ein anderer eindeutiger auslösender Faktor ermittelt und beseitigt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Canagliflozin bei Patienten mit Typ-1-Diabetes ist bisher nicht belegt und Canagliflozin sollte nicht für die Behandlung von Patienten mit Typ-1-Diabetes eingesetzt werden. Auf der Grundlage begrenzter Daten aus klinischen Studien scheint eine DKA häufig aufzutreten, wenn Patienten mit Typ-1-Diabetes mit SGLT-2-Inhibitoren behandelt werden.

Amputationen an den unteren Gliedmaßen

In klinischen Langzeitstudien mit Canagliflozin bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und mit einer nachgewiesenen Herz-Kreislauf-Erkrankung oder mindestens 2 Risikofaktoren für eine Herz-Kreislauf-Erkrankung war Invokana im Vergleich zu Placebo mit einem erhöhten Risiko von Amputationen an den unteren Gliedmaßen assoziiert (0,63 bzw. 0,34 Ereignisse pro 100 Patientenjahre), und diese Erhöhung trat vor allem im Zehen- und Mittelfußbereich auf (siehe Abschnitt 4.8.). In einer klinischen Langzeitstudie bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes und diabetischer Nephropathie wurde bei mit Canagliflozin 100 mg behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo kein Unterschied hinsichtlich des Risikos von Amputationen an den unteren Gliedmaßen beobachtet. In dieser Studie wurden die nachstehend beschriebenen Vorsichtsmaßnahmen angewendet. Da ein zugrundeliegender Mechanismus nicht nachgewiesen werden konnte, sind die Risikofaktoren für Amputationen, abgesehen von generellen Risikofaktoren, nicht bekannt.

Vor Beginn einer Behandlung mit Invokana sind Faktoren in der Anamnese des Patienten zu berücksichtigen, die das Risiko für eine Amputation erhöhen könnten. Als Vorsichtsmaßnahme sollte in Erwägung gezogen werden, Patienten mit höherem Risiko für Amputationen sorgfältig zu überwachen und Patienten über die Wichtigkeit einer routinemäßigen präventiven Fußpflege und das Aufrechterhalten einer ausreichenden Hydration zu beraten. Auch sollte in Erwägung gezogen werden, die Therapie mit Invokana bei Patienten abzusetzen, bei denen Ereignisse eintreten, die einer Amputation vorausgehen können, wie etwa ein Hautgeschwür an den unteren Gliedmaßen, Infektionen, Osteomyelitis oder Gangrän.

Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän)

Nach dem Inverkehrbringen wurden Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Perineums (auch als
Fournier-Gangrän bezeichnet) bei weiblichen und männlichen Patienten gemeldet, die
SGLT2-Hemmer einnahmen. Hierbei handelt es sich um ein seltenes, aber schwerwiegendes und
potenziell lebensbedrohliches Ereignis, das einen dringenden chirurgischen Eingriff und eine
Behandlung mit Antibiotika erfordert.

Den Patienten sollte empfohlen werden, sich an einen Arzt zu wenden, wenn bei ihnen die Symptome Schmerzen, Berührungsempfindlichkeit, Erythem oder Schwellungen im Bereich der Genitalien oder des Perineum gleichzeitig mit Fieber oder Unwohlsein auftreten. Beachten Sie, dass im Vorfeld einer nekrotisierenden Fasziitis Infektionen des Urogenitaltrakts oder Perinealabszesse auftreten können. Bei Verdacht auf Fournier-Gangrän ist Invokana abzusetzen und unverzüglich eine Behandlung (u. a. die Gabe von Antibiotika und chirurgisches Debridement) einzuleiten.

Hämatokrit-Erhöhung

Unter der Canagliflozin-Behandlung wurden Hämatokrit-Erhöhungen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Deshalb ist bei Patienten mit bereits erhöhtem Hämatokrit sorgfältige Überwachung geboten.

Ältere Menschen

Bei älteren Patienten kann das Risiko für einen Volumenmangel höher sein, sie werden mit größerer Wahrscheinlichkeit mit Diuretika behandelt und haben eher eine eingeschränkte Nierenfunktion. Bei Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren wurde eine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen, die mit einem Volumenmangel assoziiert werden (z. B. posturaler Schwindel, orthostatische Hypotonie oder Hypotonie), berichtet. Zusätzlich wurden bei diesen Patienten größere Abnahmen der eGFR berichtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Genitale Pilzinfektionen

Im Einklang mit dem Mechanismus der Natrium-Glucose-Co-Transporter-2(SGLT2)-Hemmung mit erhöhter UGE wurden in klinischen Studien mit Canagliflozin bei Frauen vulvovaginale Kandidosen und bei Männern Balanitis oder Balanoposthitis berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Frauen und Männer mit genitalen Pilzinfektionen in der Anamnese entwickelten mit größerer Wahrscheinlichkeit eine Infektion. Balanitis oder Balanoposthitis traten primär bei nicht beschnittenen Patienten auf, die in einigen Fällen zu einer Phimose und/oder einer Zirkumzision führte. Die Mehrzahl der genitalen Pilzinfektionen wurde mit topischen Antimykotika behandelt, die entweder von einem Arzt verschrieben wurden oder, unter Fortsetzung der Behandlung mit Invokana, durch Selbstbehandlung erfolgten.

Harnwegsinfektionen

Nach Markteinführung wurden Fälle von komplizierten Harnwegsinfektionen, einschließlich Pyelonephritis und Urosepsis, bei Patienten, die Canagliflozin einnahmen, gemeldet. Häufig führten diese komplizierten Harnwegsinfektionen zur Unterbrechung der Behandlung. Bei Patienten mit komplizierten Harnwegsinfektionen sollte eine temporäre Unterbrechung der Behandlung mit Canagliflozin in Betracht gezogen werden.

Herzinsuffizienz

Erfahrungen zu Patienten mit der NYHA (New York Heart Association)-Klasse III sind begrenzt, und es liegen keine Erfahrungen aus klinischen Studien mit Canagliflozin bei NYHA-Klasse IV vor.

Auswertungen von Urin-Laboruntersuchungen

Aufgrund des Wirkmechanismus fällt der Urin-Glucose-Test bei Patienten, die Canagliflozin
einnehmen, positiv aus.

Lactoseintoleranz

Die Tabletten enthalten Lactose.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder
Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu
„natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Diuretika

Canagliflozin kann einen additiven Effekt auf Diuretika ausüben und das Risiko einer Dehydrierung und Hypotonie erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Insulin und Insulinsekretagoga

Insulin und Insulinsekretagoga, wie Sulfonylharnstoffe, können Hypoglykämie verursachen. Daher kann eine niedrigere Dosis des Insulins oder des Insulinsekretagogon erforderlich sein, um das Hypoglykämie-Risiko bei kombinierter Anwendung mit Canagliflozin zu senken (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Canagliflozin

Die Metabolisierung von Canagliflozin erfolgt hauptsächlich durch eine über die UDP-Glucuronosyltransferasen 1A9 (UGT1A9) und 2B4 (UGT2B4) vermittelte Glucuronid-Konjugation. Canagliflozin wird durch P-Glycoprotein (P-gp) und das Brustkrebs-Resistenz-Protein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) transportiert.

Enzyminduktoren (wie Johanniskraut [Hypericum perforatum], Rifampicin, Barbiturate, Phenytoin, Carbamazepin, Ritonavir, Efavirenz) können die Bioverfügbarkeit von Canagliflozin vermindern.

Nach gleichzeitiger Anwendung von Canagliflozin und Rifampicin (einem Induktor verschiedener aktiver Transporter und Arzneimittel-metabolisierender Enzyme) wurden Abnahmen der systemischen Bioverfügbarkeit (AUC) und der Spitzenkonzentration (Cmax) von Canagliflozin um 51% bzw. 28% beobachtet. Diese Abnahmen der Bioverfügbarkeit von Canagliflozin können die Wirksamkeit vermindern.

Wenn ein kombinierter Induktor dieser UGT-Enzyme und Transportproteine gleichzeitig mit Canagliflozin angewendet werden muss, ist eine Überwachung der glykämischen Kontrolle angebracht, um das Ansprechen auf Canagliflozin bewerten zu können. Wenn ein Induktor dieser UGT-Enzyme gleichzeitig mit Canagliflozin angewendet werden muss, sollte bei Patienten, die gegenwärtig Canagliflozin 100 mg einmal täglich vertragen, eine eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m² oder eine CrCl ≥ 60 ml/min aufweisen und eine zusätzliche glykämische Kontrolle benötigen, eine Dosiserhöhung auf 300 mg einmal täglich in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit einer eGFR von 45 ml/min/1,73 m² bis < 60 ml/min/1,73 m² oder einer CrCl von 45 ml/min bis < 60 ml/min, die gegenwärtig Canagliflozin 100 mg einnehmen, eine gleichzeitige Therapie mit einem UGT-Enzym-Induktor erhalten und eine zusätzliche glykämische Kontrolle benötigen, sollten andere Blutzucker-senkende Therapien in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Cholestyramin kann möglicherweise die Canagliflozin-Exposition reduzieren. Um eine mögliche
Interferenz bei der Resorption zu minimieren, sollte die Einnahme von Canagliflozin mindestens
1 Stunde vor oder 4-6 Stunden nach Einnahme des Gallensäurenbinders erfolgen.

Wechselwirkungsstudien lassen vermuten, dass die Pharmakokinetik von Canagliflozin nicht durch Metformin, Hydrochlorothiazid, orale Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel), Ciclosporin und/oder Probenecid verändert wird.

Auswirkungen von Canagliflozin auf andere Arzneimittel

Digoxin Die Kombination von Canagliflozin 300 mg einmal täglich für 7 Tage mit einer Einzeldosis von 0,5 mg Digoxin gefolgt von 0,25 mg täglich für 6 Tage, führte zu einem 20%igen Anstieg der AUC und einem 36%igen Anstieg der Cmax von Digoxin, wahrscheinlich durch Hemmung von P-gp. Es wurde gezeigt, dass Canagliflozin P-gp in vitro hemmt. Patienten, die Digoxin oder andere Herzglykoside (z. B. Digitoxin) einnehmen, sollten angemessen überwacht werden.

Lithium Die gleichzeitige Anwendung eines SGLT2-Inhibitors mit Lithium kann die Lithium-Konzentration im Serum verringern. Die Serum-Lithium-Konzentration ist während der Behandlung mit Canagliflozin genauer zu überwachen, insbesondere zu Beginn der Behandlung und bei Änderungen der Dosierung.

Dabigatran Die Auswirkung einer gleichzeitigen Anwendung von Canagliflozin (einem schwachen P-gp-Inhibitor) auf Dabigatranetexilat (einem P-gp-Substrat) wurde nicht untersucht. Da die Dabigatran-Konzentrationen durch Canagliflozin erhöht sein können, sollte eine Überwachung erfolgen (auf Anzeichen für Blutungen oder Anämie), wenn Dabigatran mit Canagliflozin kombiniert wird.

Simvastatin Die Kombination von Canagliflozin 300 mg einmal täglich für 6 Tage mit einer Einzeldosis Simvastatin 40 mg (einem CYP3A4-Substrat) führte zu einem 12%igen Anstieg der AUC und einem 9%igen Anstieg der Cmax von Simvastatin und zu einem 18%igen Anstieg der AUC und einem 26%igen Anstieg der Cmax von Simvastatinsäure. Die Erhöhungen der Bioverfügbarkeit von Simvastatin und Simvastatinsäure werden nicht als klinisch relevant erachtet.

Eine Hemmung des BCRP durch Canagliflozin im intestinalen Bereich kann nicht ausgeschlossen
werden. Bei Arzneimitteln, die durch BCRP transportiert werden, z.B. bestimmte Statine wie
Rosuvastatin und einige Arzneimittel gegen Krebs, kann es deshalb zu erhöhten Expositionen
kommen.

In Wechselwirkungsstudien hatte Canagliflozin im Steady-state keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetiken von Metformin, oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel), Glibenclamid, Paracetamol, Hydrochlorothiazid oder Warfarin.

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Laboruntersuchungen

1,5-AG-Assay

Ein Anstieg der renalen Glucose-Ausscheidung durch Canagliflozin kann fälschlicherweise den 1,5-Anhydroglucitol (1,5-AG)-Spiegel verringern. Die Bestimmung von 1,5-AG ist deshalb keine zuverlässige Methode zur Beurteilung der glykämischen Kontrolle. Daher sollten keine 1,5-AG-Assays zur Beurteilung der glykämischen Kontrolle bei Patienten, die Canagliflozin einnehmen, verwendet werden. Für weitere Informationen ist es ratsam, den zuständigen Hersteller des 1,5-AG-Assays zu kontaktieren.

Kinder und Jugendliche

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Canagliflozin bei Schwangeren liegen keine Daten vor. Tierexperimentelle
Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Canagliflozin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Wenn eine
Schwangerschaft festgestellt wird, sollte die Behandlung mit Canagliflozin abgebrochen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Canagliflozin und/oder seine Metabolite in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Canagliflozin/Metabolite sowohl in die Milch übergehen als auch pharmakologisch bedingte Wirkungen bei den gesäugten Nachkommen und juvenilen Ratten, die Canagliflozin ausgesetzt waren, haben (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Canagliflozin soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Die Auswirkung von Canagliflozin auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht. In
tierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Canagliflozin hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten jedoch auf das Risiko einer Hypoglykämie aufmerksam gemacht werden, wenn Canagliflozin als Kombinationstherapie mit Insulin oder einem Insulinsekretagogon angewendet wird sowie auf das erhöhte Risiko für Nebenwirkungen mit Bezug auf einen Volumenmangel, wie z. B. posturaler Schwindel (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Canagliflozin wurde in 15 doppelblinden, kontrollierten klinischen Phase-3- und Phase-4-Studien an 22.645 erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes evaluiert, von denen 13.278 mit Canagliflozin und 9.367 mit einem Vergleichspräparat behandelt wurden. Insgesamt wurden 10.134 erwachsene Patienten in zwei speziellen kardiovaskulären Studien mit einer durchschnittlichen Expositionsdauer von 149 Wochen behandelt (223 Wochen in der Studie CANVAS und 94 Wochen in der Studie CANVAS-R); 8.114 erwachsene Patienten wurden in 12 doppelblinden, kontrollierten klinischen Phase-3- und Phase-4-Studien mit einer durchschnittlichen Expositionsdauer von 49 Wochen behandelt. In einer speziellen Studie zu renalen Ergebnissen hatten insgesamt 4.397 erwachsene Patienten mit Typ-2-Diabetes und diabetischer Nephropathie eine durchschnittliche Expositionsdauer von 115 Wochen.

Die primäre Auswertung der Sicherheit und Verträglichkeit erfolgte anhand einer gepoolten Analyse (n = 2.313) von vier 26-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studien (Monotherapie und Kombinationstherapie mit Metformin, Metformin und Sulfonylharnstoff sowie Metformin und Pioglitazon) bei Erwachsenen. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen während der Behandlung waren Hypoglykämie bei Kombination mit Insulin oder einem Sulfonylharnstoff, vulvovaginale Kandidosen, Harnwegsinfektionen und Polyurie oder Pollakisurie (z. B.

Miktionshäufigkeit). Nebenwirkungen, die zu einem Therapieabbruch bei ≥ 0,5% aller in diesen Studien mit Canagliflozin behandelten erwachsenen Patienten führten, waren vulvovaginale Kandidosen (0,7% der Patientinnen) und Balanitis oder Balanoposthitis (0,5% der Patienten). Zur Bewertung der berichteten Nebenwirkungen und Identifizierung der Nebenwirkungen (Tabelle 2) wurden zusätzliche Sicherheitsanalysen der Daten (einschließlich der Langzeitdaten) von dem gesamten Studienprogramm mit Canagliflozin (placebo- und aktiv kontrollierte Studien) durchgeführt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen in Tabelle 2 basieren auf der gepoolten Analyse der oben beschriebenen
placebo- und aktiv kontrollierten klinischen Studien. Nebenwirkungen berichtet aus weltweiter
Anwendung nach Markteinführung von Canagliflozin sind ebenso in der Tabelle enthalten. Die
Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit und Systemorganklassen klassifiziert. Bei den
Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig
(≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten
< 1/10.000, nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2: Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen (MedDRA) aus placebo-a und
aktiv kontrollierten Studiena und aus Erfahrung nach Markteinführung

a In Assoziation mit einem Volumenmangel; siehe Abschnitt 4.4. und Beschreibung der nachstehenden Nebenwirkung. b Siehe Abschnitt 4.4. und Beschreibung der nachstehenden Nebenwirkung.

c Siehe Beschreibung der nachstehenden Nebenwirkung.

d siehe Abschnitt 4.4.

e Die Sicherheitsdatenprofile der einzelnen Pivotalstudien (einschließlich Studien mit Patienten mit mäßiger
Einschränkung der Nierenfunktion, älteren Patienten [≥ 55 Jahre bis ≤ 80 Jahre]; Patienten mit erhöhtem
kardiovaskulärem und renalem Risiko) waren im Allgemeinen mit den in dieser Tabelle aufgeführten
Nebenwirkungen konform.

f Durst schließt die Termini Durst, Mundtrockenheit und Polydipsie ein.

g Ausschlag schließt die Termini erythematöser Ausschlag, generalisierter Ausschlag, makulärer Ausschlag,
makulopapulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, pruritischer Ausschlag, pustulöser Ausschlag und vesikulärer
Ausschlag ein
h In Verbindung mit Knochenfraktur; siehe Beschreibung der nachstehenden Nebenwirkung.

i Polyurie oder Pollakisurie schließt die Termini Polyurie, Pollakisurie, Miktionsdrang, Nykturie und erhöhte
Urinausscheidung ein.

j Vulvovaginalkandidose schließt die Termini vulvovaginale Kandidose, vulvovaginale Pilzinfektion, Vulvovaginitis, vaginale Infektion, Vulvitis und genitale Pilzinfektion ein.

k Balanitis oder Balanoposthitis schließt die Termini Balanitis, Balanoposthitis, Candida-Balanitis, und genitale
Pilzinfektion ein.

l Die mittleren prozentualen Anstiege gegenüber dem Ausgangswert betrugen beim Gesamtcholesterin unter
Canagliflozin 100 mg und 300 mg versus Placebo 3,4% und 5,2% versus 0,9%, beim HDL-Cholesterin 9,4% und
10,3% versus 4,0%, beim LDL-Cholesterin 5,7% und 9,3% versus 1,3%, beim Nicht-HDL-Cholesterin 2,2% und
4,4% versus 0,7%, und bei den Triglyceriden 2,4% und 0,0% versus 7,6%.

m Die durchschnittlichen Änderungen gegenüber dem Ausgangswert beim Hämatokrit betrugen 2,4% bzw. 2,5% unter Canagliflozin 100 mg und 300 mg im Vergleich zu 0,0% unter Placebo.

n Die mittleren prozentualen Änderungen gegenüber dem Ausgangswert beim Kreatinin betrugen 2,8% bzw. 4,0% unter Canagliflozin 100 mg und 300 mg im Vergleich zu 1,5% unter Placebo.

o Die mittleren prozentualen Änderungen gegenüber dem Ausgangswert beim Blutharnstoff-Stickstoff betrugen 17,1% bzw. 18% unter Canagliflozin 100 mg und 300 mg im Vergleich zu 2,7% unter Placebo.

p Die mittleren prozentualen Änderungen gegenüber dem Ausgangswert beim Kalium im Blut betrugen 0,5% bzw.

1,0% unter Canagliflozin 100 mg und 300 mg im Vergleich zu 0,6% unter Placebo.

q Die mittleren prozentualen Änderungen gegenüber dem Ausgangswert beim Serum-Phosphat betrugen 3,6% bzw.

5,1% unter Canagliflozin 100 mg und 300 mg im Vergleich zu 1,5% unter Placebo.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Diabetische Ketoazidose

In einer Langzeitstudie zu renalen Ergebnissen bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes und diabetischer Nephropathie betrugen die Inzidenzraten bewerteter Ereignisse diabetischer Ketoazidose (DKA) bei Canagliflozin 100 mg und Placebo 0,21 (0,5 %, 12/2.200) bzw. 0,03 (0,1 %, 2/2.197) pro 100 Patientenjahre der Nachbeobachtung; von den 14 Patienten mit DKA hatten 8 (7 unter Canagliflozin 100 mg und 1 unter Placebo) eine eGFR vor der Behandlung von 30 ml/min/1,73 m2 bis < 45 ml/min/1,73 m2 (siehe Abschnitt 4.4).

Amputationen an den unteren Gliedmaßen

Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die nachweislich eine Herz-Kreislauf-Erkrankung oder mindestens zwei Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen aufwiesen, war Canagliflozin mit einem erhöhten Risiko für eine Amputation an den unteren Gliedmaßen assoziiert, wie im Integrierten CANVAS-Programm zu beobachten war, das aus der Studie CANVAS und der Studie CANVAS-R bestand, zwei groß angelegten, randomisierten, placebokontrollierten Langzeitstudien mit 10.134 erwachsenen Patienten. Das Ungleichgewicht trat bereits in den ersten 26 Wochen der Therapie auf. Patienten wurden in den Studien CANVAS und CANVAS-R durchschnittlich 5,7 bzw. 2,1 Jahre nachbeobachtet. Unabhängig von der Behandlung mit Canagliflozin oder Placebo war das Risiko für eine Amputation bei Patienten mit einer früheren Amputation, peripheren Gefäßerkrankungen und Neuropathie in der Anamnese des Ausgangszeitpunkts am höchsten. Das Risiko für eine Amputation an den unteren Gliedmaßen war nicht dosisabhängig. Die Amputationsergebnisse des Integrierten CANVAS-Programms sind in Tabelle3 dargestellt.

Beim Risiko von Amputationen an den unteren Gliedmaßen gab es in CREDENCE, einer Langzeitstudie zu renalen Ergebnissen bei 4.397 erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und diabetischer Nephropathie, im Zusammenhang mit der Anwendung von Canagliflozin 100 mg im Vergleich zu Placebo keinen Unterschied (1,2 bzw. 1,1 Ereignisse pro 100 Patientenjahre [HR: 1,11; 95% KI 0,79; 1,56]) (siehe Abschnitt 4.4). In anderen Typ-2-Diabetes-Studien mit Canagliflozin, in die eine Population von 8.114 erwachsenen Diabetikern eingeschlossen war, wurden keine Unterschiede hinsichtlich des Risikos für eine Amputation an den unteren Gliedmaßen im Vergleich zur Kontrollgruppe beobachtet.

Tabelle 3: Integrierte Analyse der Amputationen in CANVAS UND CANVAS-R

Anmerkung: Die Inzidenz basiert auf der Anzahl der Patienten mit mindestens einer Amputation, nicht der Gesamtanzahl der Amputationsereignisse. Die Nachbeobachtung eines Patienten wird von Tag 1 bis zum Datum des ersten Amputationsereignisses berechnet. Bei einigen Patienten wurden Mehrfachamputationen durchgeführt. Der Prozentsatz der kleinen und größeren Amputationen basiert auf der jeweils höchstgradigen Amputation des Patienten.

• Zeh und Mittelfuß † Knöchel, unterhalb des Knies und oberhalb des Knies Bei den Studienteilnehmern im CANVAS-Programm, die sich einer Amputation unterziehen mussten, waren Zeh und Mittelfuß die häufigsten Lokalisationen (71%) in beiden Behandlungsgruppen (Tabelle 3). Mehrfachamputationen (teilweise an beiden unteren Gliedmaßen) wurden in beiden Behandlungsgruppen selten und in ähnlichem Ausmaß beobachtet.

Infektionen der unteren Gliedmaßen, diabetische Fußulzera, periphere arterielle Erkrankungen und Gangrän waren die häufigsten medizinischen Ereignisse, die mit der Notwendigkeit einer Amputation in beiden Behandlungsgruppen einhergingen (siehe Abschnitt 4.4).

Mit Volumenmangel assoziierte Nebenwirkungen

In der gepoolten Analyse der vier 26-wöchigen placebokontrollierten Studien bei Erwachsenen betrug die Inzidenz aller Nebenwirkungen mit Bezug auf einen Volumenmangel (z. B. posturaler Schwindel, orthostatische Hypotonie, Hypotonie, Dehydrierung und Synkope) 1,2% unter Canagliflozin 100 mg, 1,3% unter Canagliflozin 300 mg und 1,1% unter Placebo. Die Inzidenz war in den beiden aktiv kontrollierten Studien unter Behandlung mit Canagliflozin mit denen der Komparatoren vergleichbar.

In einer der speziellen kardiovaskulären Langzeitstudien (CANVAS), in der die erwachsenen Patienten generell älter waren und eine höhere Rate Diabetes-bedingter Komplikationen aufwiesen, betrugen die Inzidenzraten von Nebenwirkungen mit Bezug auf einen Volumenmangel 2,3 Ereignisse unter Canagliflozin 100 mg, 2,9 Ereignisse unter Canagliflozin 300 mg und 1,9 Ereignisse unter Placebo, jeweils pro 100 Patientenjahre.

Zur Beurteilung der Risikofaktoren für diese Nebenwirkungen wurde, unter Einschluss beider Canagliflozin-Dosen, eine größere gepoolte Analyse der Patientendaten (N = 12.441) von Erwachsenen aus 13 kontrollierten Phase-3- und Phase-4-Studien durchgeführt. In dieser gepoolten Analyse wiesen Patienten mit Schleifendiuretika, Patienten mit einer eGFR von 30 ml/min/1,73 m² bis < 60 ml/min/1,73 m² und Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren generell eine höhere Inzidenz dieser Nebenwirkungen auf. Für Patienten mit Schleifendiuretika betrugen die Inzidenzraten 5,0 Ereignisse unter Canagliflozin 100 mg und 5,7 Ereignisse unter Canagliflozin 300 mg im Vergleich zu 4,1 Ereignissen in der Kontrollgruppe, jeweils pro 100 Patientenjahre unter Exposition. Für Patienten mit einer Ausgangs-eGFR von 30 ml/min/1,73 m² bis < 60 ml/min/1,73 m2 betrugen die Inzidenzraten 5,2 Ereignisse unter Canagliflozin 100 mg und 5,4 Ereignisse unter Canagliflozin 300 mg im Vergleich zu 3,1 Ereignissen in der Kontrollgruppe, jeweils pro 100 Patientenjahre unter Exposition. Bei Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren betrugen die Inzidenzraten 5,3 Ereignisse unter Canagliflozin 100 mg und 6,1 Ereignisse unter Canagliflozin 300 mg im Vergleich zu 2,4 Ereignissen in der Kontrollgruppe, jeweils pro 100 Patientenjahre unter Exposition (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

In einer Langzeitstudie zu renalen Ergebnissen bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes und diabetischer Nephropathie betrugen die Inzidenzraten der Ereignisse im Zusammenhang mit Volumenmangel bei Canagliflozin 100 mg und Palacebo 2,84 bzw. 2,35 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Es wurde beobachtet, dass die Inzidenzrate mit abnehmender eGFR stieg. Bei Teilnehmern mit eGFR 30 ml/min/1,73 m2 bis < 45 ml/min/1,73 m² war die Inzidenzrate bezüglich Volumenmangel in der Canagliflozin-Gruppe (4,91 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) höher als in der Placebo-Gruppe (2,60 Ereignisse pro 100 Patientenjahre); allerdings waren in den Untergruppen mit eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m2 bis < 60 ml/min/1,73 m2 und eGFR 60 ml/min/1,73 m2 bis < 90 ml/min/1,73 m2 die Inzidenzraten zwischen den Gruppen vergleichbar.

In der speziellen kardiovaskulären Studie und der größeren gepoolten Analyse sowie in einer speziellen Studie zu den renalen Ergebnissen bei Erwachsenen waren Abbrüche aufgrund von Nebenwirkungen und schwerwiegende Nebenwirkungen bezogen auf einen Volumenmangel unter Canagliflozin nicht erhöht.

Hypoglykämie bei Kombinationstherapie mit Insulin oder Insulinsekretagoga

Wenn als Monotherapie oder als Kombinationstherapie mit Metformin angewendet, war die Hypoglykämie-Häufigkeit in den Behandlungsgruppen einschließlich Placebo gering (annähernd 4%). Bei Hinzufügen von Canagliflozin zu einer Insulintherapie wurden bei 49,3%, 48,2% bzw. 36,8% der erwachsenen Patienten, die mit Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo behandelt wurden, Hypoglykämien beobachtet. Schwerwiegende Hypoglykämien traten bei 1,8%, 2,7% bzw. 2,5% der erwachsenen Patienten auf, die mit Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo behandelt wurden. Bei Hinzufügen von Canagliflozin zu einer Sulfonylharnstoff-Therapie wurden Hypoglykämien bei 4,1%, 12,5% bzw. 5,8% der erwachsenen Patienten, die mit Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo behandelt wurden, beobachtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Genitale Pilzinfektionen

Vulvovaginale Kandidosen (einschließlich Vulvovaginitis und vulvovaginale Pilzinfektion), wurde bei 10,4% der mit Canagliflozin 100 mg und 11,4% der mit Canagliflozin 300 mg behandelten erwachsenen Patientinnen beobachtet, im Vergleich zu 3,2% bei mit Placebo behandelten Patientinnen. Die meisten Berichte zu vulvovaginalen Kandidosen erfolgten in den ersten vier Monaten der Behandlung mit Canagliflozin. Von den Patientinnen, die Canagliflozin einnahmen, erlitten 2,3% mehr als eine Infektion. Insgesamt brachen 0,7% aller Patientinnen die Behandlung mit Canagliflozin aufgrund einer vulvovaginalen Kandidose ab (siehe Abschnitt 4.4). Im CANVAS-Programm war die durchschnittliche (mediane) Infektionsdauer in der Canagliflozin-Gruppe länger als in der Placebo-Gruppe.

Candida-Balanitis oder Balanoposthitis trat bei männlichen erwachsenen Patienten mit einer Rate von 2,98 bzw. 0,79 Ereignissen pro 100 Patientenjahre unter Canagliflozin bzw. Placebo auf. Von den männlichen Patienten, die Canagliflozin einnahmen, hatten 2,4% mehr als eine Infektion. Ein Absetzen von Canagliflozin bei männlichen Patienten aufgrund von Candida-Balanitis oder Balanoposthitis erfolgte mit einer Rate von 0,37 Ereignissen pro 100 Patientenjahre. Eine Phimose trat unter Canagliflozin bzw. Placebo mit einer Rate von 0,39 bzw. 0,07 Ereignissen pro 100 Patientenjahre auf. Eine Zirkumzision wurde unter Canagliflozin bzw. Placebo mit einer Rate von 0,31 bzw. 0,09 Ereignissen pro 100 Patientenjahre durchgeführt (siehe Abschnitt 4.4).

Harnwegsinfektionen

In klinischen Studien bei Erwachsenen wurden Harnwegsinfektionen unter 100 mg und 300 mg Canagliflozin (5,9% bzw. 4,3%) häufiger berichtet als unter Placebo (4%). Die meisten Infektionen waren leicht bis mäßig mit keinem erhöhten Auftreten von Nebenwirkungen. In diesen Studien sprachen die Patienten auf eine Standardtherapie unter Fortsetzung der Behandlung mit Canagliflozin an.

Nach Markteinführung wurden jedoch Fälle von komplizierten Harnwegsinfektionen, einschließlich Pyelonephritis und Urosepsis, bei Patienten, die Canagliflozin einnahmen, gemeldet. Häufig wurde bei diesen komplizierten Harnwegsinfektionen die Behandlung unterbrochen.

Knochenbrüche

In einer kardiovaskulären Studie (CANVAS) mit 4.327 behandelten erwachsenen Teilnehmern mit bekannter Herz-Kreislauf-Erkrankung oder mindestens zwei Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen betrugen die Inzidenzraten aller bewerteten Knochenfrakturen unter Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo 1,6 Ereignisse, 1,8 Ereignisse bzw. 1,1 Ereignisse, jeweils pro 100 Patientenjahre der Nachbeobachtung. Dieses Ungleichgewicht wurde innerhalb der ersten 26 Wochen der Therapie beobachtet.

In zwei anderen Langzeitstudien bei Erwachsenen sowie in Studien bei Erwachsenen, die an der allgemeinen Population von Diabetikern durchgeführt wurden, wurde bei Canagliflozin im Vergleich zur Kontrolle kein Unterschied bezüglich des Risikos von Knochenbrüchen beobachtet. In einer zweiten kardiovaskulären Studie (CANVAS-R) mit 5.807 behandelten erwachsenen Teilnehmern mit bekannter Herz-Kreislauf-Erkrankung oder mindestens zwei Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen betrugen die Inzidenzraten aller bewerteten Knochenfrakturen unter Canagliflozin bzw. Placebo 1,1 Ereignisse bzw. 1,3 Ereignisse, jeweils pro 100 Patientenjahre der Nachbeobachtung.

In einer Langzeitstudie zu renalen Ergebnissen bei 4.397 behandelten erwachsenen Teilnehmern mit Typ-2-Diabetes und diabetischer Nephropathie betrugen die Inzidenzraten aller bewerteten Knochenbrüche sowohl bei Canagliflozin 100 mg als auch bei Placebo 1,2 Ereignisse pro 100 Patientenjahre der Nachbeobachtung. In anderen Typ-2-Diabetes-Studien mit Canagliflozin, in die eine Population von 7.729 erwachsenen Diabetikern eingeschlossen war und in denen Knochenbrüche bewertet wurden, betrugen die Inzidenzraten aller bewerteten Knochenfrakturen unter Canagliflozin bzw. Komparator 1,2 Ereignisse bzw. 1,1 Ereignisse pro 100 Patientenjahre der Nachbeobachtung.

Nach 104 Behandlungswochen beeinträchtigte Canagliflozin die Knochendichte nicht nachteilig.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei einer gepoolten Analyse von 13 placebokontrollierten und aktiv kontrollierten Studien entsprach das Sicherheitsprofil von Canagliflozin bei älteren Patienten im Allgemeinen dem der jüngeren Patienten. Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren hatten eine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen mit Bezug auf einen Volumenmangel (wie posturaler Schwindel, orthostatische Hypotonie, Hypotonie) mit Inzidenzraten von 5,3 Ereignissen, 6,1 Ereignissen bzw. 2,4 Ereignissen pro 100 Patientenjahre unter Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo. Unter Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg wurden Abnahmen der eGFR (-3,4 bzw. -4.7 ml/min/1,73 m2) im Vergleich zur Placebogruppe (-4,2 ml/min/1,73 m2) berichtet. Der mittlere Ausgangswert der eGFR betrug 62,5, 64,7 bzw. 63,5 ml/min/1,73 m2 unter Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Nierenfunktionsstörung bei erwachsenen Patienten mit unzureichend kontrolliertem Typ-2-Diabetes mellitus Erwachsene Patienten mit einer Ausgangs-eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 hatten mit Inzidenzraten von 5,3 Ereignissen, 5,1 Ereignissen und 3,1 Ereignissen pro 100 Patientenjahre unter Canagliflozin 100 mg und Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo eine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen, die mit einem Volumenmangel assoziiert sind (z. B. posturaler Schwindel, orthostatische Hypotonie, Hypotonie) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die Gesamtinzidenzrate erhöhter Serum-Kalium-Werte war mit Inzidenzraten von 4,9 Ereignissen, 6,1 Ereignissen und 5,4 Ereignissen pro 100 Patientenjahre unter Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion höher. Die Erhöhungen waren im Allgemeinen vorübergehend und erforderten keine besonderen Maßnahmen.

Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion wurde unter beiden Canagliflozin-Dosen ein Anstieg des Serum-Kreatinins von 9,2 µmol/l und des BUN von annähernd 1.0 mmol/l beobachtet.

Die Inzidenzraten, bei denen zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung eine größere Abnahme der eGFR (> 30%) auftrat, betrugen 7,3 Ereignisse, 8,1 Ereignisse und 6,5 Ereignisse pro 100 Patientenjahre unter Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo. Bei der letzten Beurteilung nach dem Ausgangszeitpunkt betrugen die Inzidenzraten solcher Abnahmen 3,3 Ereignisse unter Canagliflozin 100 mg, 2,7 Ereignisse unter Canagliflozin 300 mg und 3,7 Ereignisse unter Placebo, jeweils pro 100 Patientenjahre (siehe Abschnitt 4.4).

Bei den mit Canagliflozin behandelten Patienten kam es unabhängig vom eGFR-Ausgangswert zunächst zu einer Abnahme der mittleren eGFR. Danach wurde die eGFR während der weiteren Behandlung aufrechterhalten oder erhöhte sich zunehmend. Der mittlere eGFR-Wert kehrte nach Absetzen der Behandlung auf den Ausgangswert zurück, was darauf hindeutet, dass hämodynamische Veränderungen eine Rolle bei diesen Veränderungen der Nierenfunktion spielen könnten.

Nierenfunktionsstörung bei erwachsenen Patienten mit diabetischer Nephropathie bei Typ-2-Diabetes mellitus In einer Langzeitstudie zu renalen Ergebnissen bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und diabetischer Nephropathie traten nierenbedingte Ereignisse in beiden Gruppen häufig, aber in der Canagliflozin-Gruppe (5,71 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) weniger häufig auf als in der Placebo-Gruppe (7,91 Ereignisse pro 100 Patientenjahre). Schwerwiegende und schwere nierenbedingte Ereignisse waren in der Canagliflozin-Gruppe ebenfalls seltener als in der Placebo-Gruppe. Die Inzidenzraten nierenbedingter Ereignisse waren in allen drei eGFR-Strata bei Canagliflozin niedriger als bei Placebo; die höchste Inzidenzrate nierenbedingter Ereignisse wurde im Stratum eGFR 30 ml/min/1,73 m2 bis < 45 ml/min/1,73 m² beobachtet (9,47 bzw. 12,80 Ereignisse pro 100 Patientenjahre bei Canagliflozin bzw. Placebo).

In der Langzeitstudie zu den renalen Ergebnissen wurden bei Canagliflozin 100 mg im Vergleich zu Placebo keine Unterschiede beim Kaliumwert im Serum, kein Anstieg der unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit Hyperkaliämie und keine absoluten (> 6,5 mEq/l) oder relativen (> obere Normgrenze und > 15 % Erhöhung gegenüber Baseline) Erhöhungen des Kaliumwerts im Serum beobachtet.

Im Allgemeinen wurden hinsichtlich Anomalien beim Phosphatwert keine Unausgewogenheiten beobachtet, weder insgesamt noch in einer der eGFR-Kategorien (45 ml/min/1,73 m2 bis < 60 ml/min/1,73 m² bzw. 30 ml/min/1,73 m2 bis < 45 ml/min/1,73 m² [CrCl 45 ml/min/1,73 m2 bis < 60 ml/min bzw. 30 ml/min bis < 45 ml/min]).

Kinder und Jugendliche

In der Studie DIA3018 erhielten 171 Kinder ab 10 Jahren mit Typ-2-Diabetes mellitus eine
Behandlung: 84 Teilnehmer erhielten Canagliflozin und 87 ein Placebo (siehe Abschnitt 5.1).

Insgesamt waren Häufigkeit, Art und Schweregrad der Nebenwirkungen bei Kindern ab 10 Jahren vergleichbar mit denen, die in der erwachsenen Population beobachtet wurden. Die folgenden behandlungsbedingten Nebenwirkungen traten bei Kindern unter Canagliflozin häufiger auf als unter Placebo: Kopfschmerzen, Nasopharyngitis, Harnwegsinfektion und Erbrechen. Über genitale Pilz- oder bakterielle Infektionen wurde in geringer Zahl bei den mit Canagliflozin behandelten Teilnehmern berichtet, jedoch bei keinem unter Placebo. Keine der behandlungsbedingten Nebenwirkungen war schwer oder ernsthaft.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Einzeldosen bis zu 1.600 mg Canagliflozin bei gesunden Probanden und Canagliflozin 300 mg
zweimal täglich über 12 Wochen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes wurden generell gut vertragen.

Therapie

Im Fall einer Überdosierung ist es sinnvoll, die gewöhnlichen unterstützenden Maßnahmen durchzuführen, z. B. Entfernen nichtresorbierten Materials aus dem Gastrointestinaltrakt, klinische Überwachung und Einleitung klinischer Maßnahmen, falls erforderlich. Canagliflozin wurde bei einer 4-stündigen Hämodialyse-Sitzung vernachlässigbar entfernt. Canagliflozin wird wahrscheinlich nicht durch Peritonealdialyse entfernt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Antidiabetika, exkl. Insuline. ATC-Code: A10BK02

Wirkmechanismus

Für die Rück-Resorption des Großteils der gefilterten Glucose aus dem tubulären Lumen ist der SGLT2-Transporter, der in den proximalen Nierentubuli exprimiert wird, verantwortlich. Es wurde gezeigt, dass Patienten mit Diabetes eine erhöhte Rück-Resorption renaler Glucose aufweisen, die zu den anhaltend erhöhten Blut-Glucose-Konzentrationen beitragen. Canagliflozin ist ein oral wirksamer SGLT2-Inhibitor. Durch die Hemmung von SGLT2 reduziert Canagliflozin die Rück-Resorption gefilterter Glucose und senkt die renale Schwelle für Glucose [(RTG (renal threshold for glucose)]. Dabei erhöht es die UGE und senkt die erhöhten Plasmaglucose-Konzentrationen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes durch diesen Insulin-unabhängigen Mechanismus. Die erhöhte UGE durch SGLT2-Hemmung drückt sich auch in einer osmotischen Diurese aus, wobei die diuretische Wirkung zu einer Senkung des systolischen Blutdrucks führt. Die Erhöhung der UGE resultiert in einem Kalorienverlust und demzufolge, wie es in Studien an Patienten mit Typ-2-Diabetes gezeigt wurde, zu einer Reduktion des Körpergewichts.

Der Mechanismus von Canagliflozin, die UGE zu erhöhen und die Plasmaglucose unmittelbar zu senken erfolgt Insulin-unabhängig. In klinischen Studien mit Canagliflozin wurde eine Verbesserung des homeostasis model assessment der Betazellenfunktion (HOMA beta-cell) sowie eine verbesserte Antwort auf die Betazellen-Insulin-Sekretion bei einer Mischkost-Belastung beobachtet.

In Phase-3-Studien erbrachte die Gabe von Canagliflozin 300 mg vor einer Mahlzeit eine höhere Reduktion der postprandialen Glucoseexkursion als bei der 100-mg-Dosis beobachtet wurde. Diese Wirkung der Canagliflozin-Dosis von 300 mg kann teilweise auf die Hemmung des lokalen intestinalen SGLT1 (einem wichtigen intestinalen Glucose-Transporter) zurückgeführt werden, die mit den vorübergehend hohen Canagliflozin-Konzentrationen im intestinalen Lumen vor der Resorption des Arzneimittels zusammenhängt (Canagliflozin ist ein niedrig-potenter Inhibitor des lokalen SGLT1-Transporters). Die Studien zeigten keine Glucose-Malresorption unter Canagliflozin.

Canagliflozin erhöht den Transport von Natrium zum distalen Tubulus, indem die SGLT2-abhängige Rückresorption von Glukose und von Natrium gehemmt wird, wodurch wiederum das tubuloglomeruläre Feedback gesteigert wird; dies war in präklinischen Diabetesmodellen und in klinischen Studien mit einer Reduzierung des intraglomerulären Drucks und einer Abnahme der Hyperfiltration assoziiert.

Pharmakodynamische Wirkungen

Nach oralen Einzel- und Mehrfach-Gaben von Canagliflozin an erwachsene Patienten mit Typ-2-Diabetes wurden dosisabhängige Senkungen der RTG und Erhöhungen der UGE beobachtet. Beginnend mit einem Anfangswert der RTG von annähernd 13 mmol/l wurde unter der Tagesdosis von 300 mg bei Patienten mit Typ-2-Diabetes in Phase-1-Studien eine maximale Suppression der 24-stündigen mittleren RTG bis annähernd 4 mmol/l bis 5 mmol/l gesehen. Dies lässt ein geringes Risiko für eine behandlungsinduzierte Hypoglykämie vermuten. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die einmal täglich mit 100 mg oder 300 mg Canagliflozin behandelt wurden, führten die Senkungen der RTG über die Phase-I-Studien zu einer erhöhten UGE im Bereich von 77 g/Tag bis 119 g/Tag. Die festgestellte UGE wird in einen Kalorienverlust von 308 kcal/Tag bis 476 kcal/Tag übersetzt. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes wurden die Senkungen der RTG und Erhöhungen der UGE über eine Dosierungsperiode von 26 Wochen beibehalten. Es wurden mäßige Erhöhungen des täglichen Urinvolumens (im Allgemeinen < 400 ml bis 500 ml) gesehen, die sich über mehrere Behandlungstage abmilderten. Die Harnsäureausscheidung mit dem Urin wurde vorübergehend durch Canagliflozin erhöht (im Vergleich zum Ausgangswert um 19% an Tag 1, um sich bis Tag 2 auf 6% und bis Tag 13 auf 1% zu verbessern). Sie wurde von einer anhaltenden Reduktion der Serum-Harnsäurekonzentration von annähernd 20% begleitet.

In einer Einzeldosis-Studie mit erwachsenen Typ-2-Diabetes-Patienten verzögerte die Behandlung mit 300 mg vor einer Mischkost die intestinale Glucoseresorption und reduzierte die postprandiale Glucose sowohl durch einen renalen als auch einen nicht-renalen Mechanismus.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Eine Verbesserung der glykämischen Kontrolle sowie eine Verringerung der kardiovaskulären und renalen Morbidität und Mortalität sind integrale Bestandteile der Behandlung von Typ-2-Diabetes.

Glykämische Wirksamkeit und Sicherheit bei erwachsenen Patienten Insgesamt nahmen 10.501 erwachsene Patienten mit Typ-2-Diabetes an zehn doppelblinden, kontrollierten Studien zur klinischen Wirksamkeit und Sicherheit teil, die durchgeführt wurden, um die Wirkungen von Invokana auf die glykämische Kontrolle zu beurteilen. Die ethnische Verteilung umfasste 72% Weiße, 16% asiatischer Herkunft, 5% Farbige und 8% andere Gruppen. 17% der Patienten waren Hispanier. 58% der Patienten waren männlich. Die Patienten hatten insgesamt ein Durchschnittsalter von 59,5 Jahren (Bereich: 21 Jahre bis 96 Jahre), wobei 3.135 Patienten ein Alter ≥ 65 Jahre und 513 Patienten ein Alter ≥ 75 Jahre hatten. 58% der Patienten hatten einen Body Mass Index (BMI) ≥ 30 kg/m2. Im klinischen Entwicklungsprogramm wurden 1.085 Patienten mit einer Ausgangs-eGFR von 30 ml/min/1,73 m2 bis < 60 ml/min/1,73 m2 ausgewertet.

Placebokontrollierte Studien

Canagliflozin wurde in der Monotherapie, in der dualen Therapie mit Metformin, in der dualen Therapie mit einem Sulfonylharnstoff, in der Triple-Therapie mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff, in der Triple-Therapie mit Metformin und Pioglitazon und in der Kombinationstherapie mit Insulin untersucht (Tabelle 4). Verglichen mit Placebo erzielte Canagliflozin im Allgemeinen hinsichtlich der glykämischen Kontrolle einschließlich HbA1c, dem Prozentsatz der Patienten, die einen HbA1c < 7% erreichten, der Änderung gegenüber dem Ausgangswert der Nüchtern-Plasmaglucose (fasting plasma glucose, FPG) sowie der 2-Stunden-postprandialen Glucose (PPG) klinisch und statistisch signifikante Ergebnisse (p < 0,001). Zusätzlich wurden im Vergleich zu Placebo Reduktionen des Körpergewichts und des systolischen Blutdrucks beobachtet.

Ebenso wurde Canagliflozin als Triple-Therapie mit Metformin und Sitagliptin untersucht und mit einem Titrationsschema dosiert, das eine Anfangsdosis von 100 mg vorsah sowie eine Titration auf 300 mg bereits ab Woche 6 bei Patienten, die eine zusätzliche glykämische Kontrolle benötigten, eine entsprechende eGFR zeigten und Canagliflozin 100 mg entsprechend vertrugen (Tabelle 4).Canagliflozin führte bei Dosierung mit einem Titrationsschema zu klinisch und statistisch signifikanten (p < 0,001) Ergebnissen im Vergleich zu Placebo hinsichtlich der glykämischen Kontrolle einschließlich HbA1c, und Änderung der Nüchtern-Plasmaglucose (FPG) gegenüber dem Ausgangswert und zu einer statistisch signifikanten Verbesserung (p < 0,01) beim Prozentsatz der Patienten, die einen HbA1c < 7% erreichten. Zusätzlich wurden im Vergleich zu Placebo Reduktionen des Körpergewichts und des systolischen Blutdrucks beobachtet.

Zusätzlich zu den oben präsentierten Studien waren die Ergebnisse zur glykämischen Wirksamkeit, die in einer 18-wöchigen dualen Substudie mit einem Sulfonylharnstoff und in einer 26-wöchigen Triple-Therapie-Studie mit Metformin und Pioglitazon beobachtet wurden im Allgemeinen mit denen, die in anderen Studien beobachtet wurden, vergleichbar.

Aktiv kontrollierte Studien

Canagliflozin wurde mit Glimepirid in dualer Therapie mit Metformin und in Triple-Therapie mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff mit Sitagliptin verglichen (Tabelle 5). Canagliflozin 100 mg erzielte in dualer Therapie mit Metformin verglichen mit Glimepirid ähnliche Reduktionen des HbA1c vom Ausgangswert. Canagliflozin 300 mg zeigte stärkere Reduktionen (p < 0,05) und damit Nicht-Unterlegenheit. Bei einem kleineren Anteil erwachsener Patienten, der mit Canagliflozin 100 mg (5,6%) oder Canagliflozin 300 mg (4,9%) behandelt wurde, trat über den Behandlungsraum über 52 Wochen im Vergleich zu der Gruppe, die mit Glimepirid behandelt wurde (34,2%) mindestens eine hypoglykämische Episode/ein Ereignis auf. In einer Studie, in der Canagliflozin 300 mg mit Sitagliptin 100 mg in einer Triple-Therapie mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff verglichen wurde, zeigte Canagliflozin Nicht-Unterlegenheit (p < 0,05) und in Relation zu Sitagliptin überlegene

mit hohem Risiko dafür) wurde Canagliflozin zu der bestehenden Diabetes-Behandlung der Patienten (Diät, Mono- oder Kombinationstherapie) hinzugefügt.

Ältere Menschen Insgesamt nahmen 714 Patienten im Alter von ≥ 55 bis zum Alter von ≤ 80 Jahren (227 Patienten im Alter von 65 bis zum Alter von < 75 Jahren und 46 Patienten im Alter von 75 bis zum Alter von ≤ 80 Jahren) mit unzureichender glykämischer Kontrolle unter der derzeitigen Diabetes-Behandlung (Blutzucker-senkende Arzneimittel und/oder Diät und Bewegung) an einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie über 26 Wochen teil. Im Vergleich zu Placebo wurden statistisch signifikante Änderungen gegenüber dem Ausgangs-HbA1c von -0,57 % und -0,70 % unter 100 mg bzw. 300 mg (p < 0,001) gesehen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Erwachsene Patienten mit einer eGFR von < 60 ml/min/1,73 m2 In einer gepoolten Analyse von erwachsenen Patienten (n = 721) mit einer Ausgangs-eGFR von 45 ml/min/1,73 m2 bis < 60 ml/min/1,73 m² erbrachte Canagliflozin im Vergleich zu Placebo eine klinisch bedeutsame Reduktion des HbA1c von 0,47 % unter Canagliflozin 100 mg und 0,52 % unter Canagliflozin 300 mg. Patienten mit einer Ausgangs-eGFR von 45 ml/min/1,73 m2 bis < 60 ml/min/1,73 m², die mit Canagliflozin 100 mg und 300 mg behandelt wurden, zeigten im Vergleich zu Placebo durchschnittliche prozentuale Verbesserungen des Körpergewichts von -1,8 % und -2,0 % unter Canagliflozin 100 mg bzw. 300 mg.

In einer gepoolten Analyse von erwachsenen Patienten (N = 348) mit einer Ausgangs-eGFR
< 45 ml/min/1,73 m2 erbrachte Canagliflozin im Vergleich zu Placebo eine mäßige Reduktion des
HbA1c von -0,23 % unter Canagliflozin 100 mg und -0,39 % unter Canagliflozin 300 mg.

Die Mehrheit der Patienten mit einer Ausgangs-eGFR < 60 ml/min/1,73 m² waren auf Insulin
und/oder einen Sulfonylharnstoff eingestellt. Wenn Canagliflozin Insulin und/oder dem
Sulfonylharnstoff hinzugefügt wurde, wurde ein Anstieg der Hypoglykämie-Episoden/Ereignisse
gesehen, der mit dem erwarteten Hypoglykämie-Anstieg unter einer nicht mit Hypoglykämien
assoziierten Substanz konsistent ist, wenn diese Insulin und/oder einem Sulphonylharnstoff
hinzugefügt wird (siehe Abschnitt 4.8).

Nüchtern-Plasmaglucose

In vier placebokontrollierten Studien bei Erwachenen resultierte die Behandlung mit Canagliflozin als Monotherapie oder als Kombinationstherapie mit einem oder zwei oralen Blutzucker-senkenden Arzneimitteln im Vergleich zu Placebo in einer mittleren Änderung gegenüber dem Ausgangswert der FPG von -1,2 mmol/l bis -1,9 mmol/l unter Canagliflozin 100 mg bzw. -1,9 mmol/l bis -2,4 mmol/l unter Canagliflozin 300 mg. Diese Reduktionen wurden über die Behandlungsperiode hin aufrechterhalten. Sie erreichten nach dem ersten Behandlungstag nahezu das Maximum.

Postprandiale Glucose

Durch Reduktion der Glucosekonzentrationen vor den Mahlzeiten und reduzierten postprandialen Glucoseexkursionen reduzierte Canagliflozin als Mono- oder Kombinationstherapie mit einem oder zwei oralen Blutzucker-senkenden Arzneimitteln bei einer Mischkost-Belastung die postprandiale Glucose (PPG) gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo um -1,5 mmol/l bis -2,7 mmol/l unter Canagliflozin 100 mg bzw. um -2,1 mmol/l bis -3,5 mmol/l unter 300 mg.

Körpergewicht

Die Behandlung mit Canagliflozin 100 mg und 300 mg als Monotherapie, duale oder Triple-Therapie resultierte in Woche 26 im Vergleich zu Placebo in einer statistisch signifikanten Verbesserung des prozentualen Körpergewichts. In zwei 52-wöchigen aktiv kontrollierten Studien bei Erwachsenen, in denen Canagliflozin mit Glimepirid und Sitagliptin verglichen wurde, betrugen die anhaltenden und statistisch signifikanten durchschnittlichen Reduktionen des prozentualen Körpergewichts für Canagliflozin als Kombinationstherapie mit Metformin -4,2% und -4,7% für Canagliflozin 100 mg bzw. 300 mg in Vergleich zu der Kombination von Glimepirid und Metformin (1,0%). Für Canagliflozin 300 mg in Kombination mit Metformin und Sulfonylharnstoff betrugen sie -2,5% in Vergleich zu Sitagliptin in Kombination mit Metformin und Sulfonylharnstoff (0,3%).

Eine Teilmenge der erwachsenen Patienten (n = 208) aus der aktiv kontrollierten Studie mit der dualen Therapie mit Metformin, die sich einer dualen Röntgen-Absorptiometrie (DXA) und abdominalen Computertomographie(CT)-Scans zur Bewertung der Köperzusammensetzung unterzogen, zeigte, dass nahezu zwei Drittel des Gewichtsverlusts unter Canagliflozin auf einen Verlust der Fettmasse bei vergleichbarem Verlust des viszeralen und subkutanen Fetts zurückzuführen ist. Zweihundertelf (211) Patienten aus der klinischen Studie mit älteren Patienten nahmen an der Substudie zur Köperzusammensetzung mittels DXA-Analyse teil. Diese zeigte, dass, im Vergleich zu Placebo, nahezu zwei Drittel des Gewichtsverlusts, der mit Canagliflozin assoziiert ist, auf einen Verlust der Fettmasse zurückzuführen ist. Es wurden keine bedeutsamen Änderungen der Knochendichte der trabekulären und kortikalen Regionen festgestellt.

Blutdruck

In placebokontrollierten Studien bei Erwachsenen resultierte die Behandlung mit Canagliflozin 100 mg und 300 mg in mittleren Reduktionen des systolischen Blutdrucks von -3,9 mmHg bzw. -5,3 mmHg im Vergleich zu Placebo (-0,1 mmHg). Beim diastolischen Blutdruck gab es unter Canagliflozin 100 mg und 300 mg mit mittleren Änderungen von -2,1 mmHg und -2,5 mmHg im Vergleich zu Placebo (-0,3 mmHg) einen geringeren Effekt. Es gab keine wahrnehmbare Änderung der Herzfrequenz.

Patienten mit einem Ausgangs-HbA1c von > 10% bis ≤ 12%

Eine Substudie mit Canagliflozin als Monotherapie an erwachsenen Patienten mit einem Ausgangs-HbA1c von > 10% bis ≤ 12% erbrachte Reduktionen des Ausgangs-HbA1c (nicht Placebo-adjustiert) von -2,13% und -2,56% unter Canagliflozin 100 mg bzw. 300 mg.

Kardiovaskuläre Ergebnisse im CANVAS-Programm

Die Wirkung von Canagliflozin auf kardiovaskuläre Ereignisse bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes, die eine nachgewiesene Herz-Kreislauf-Erkrankung hatten oder ein Risiko (zwei oder mehr kardiovaskuläre Risikofaktoren) für eine Herz-Kreislauf-Erkrankung aufwiesen, wurde im Rahmen des CANVAS-Programms (integrierte Analyse der Studien CANVAS und CANVAS-R) untersucht. Bei diesen Studien handelte es sich um multizentrische, multinationale, randomisierte, doppelblinde Parallelgruppenstudien mit vergleichbaren Ein- und Ausschlusskriterien und Patientenpopulationen. Im Rahmen des CANVAS-Programms wurde das Risiko eines Major Adverse Cardiovascular Event (MACE), definiert als Kombination aus kardiovaskulärem Tod, nicht letalem Myokardinfarkt und nicht letalem Schlaganfall, zwischen Canagliflozin und Placebo vor dem Hintergrund einer Standardbehandlung von Diabetes mellitus und atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen verglichen.

In der Studie CANVAS wurden die Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1:1 Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg oder dem passenden Placebo zugewiesen. In der Studie CANVAS-R wurden die Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 Canagliflozin 100 mg oder dem passenden Placebo zugeordnet, außerdem war nach Woche 13 (basierend auf Verträglichkeit und glykämischem Bedarf) eine Titration auf 300 mg erlaubt. Begleitende antidiabetische und atherosklerotische Therapien konnten entsprechend der Standardbehandlung für diese Erkrankungen angepasst werden.

Insgesamt wurden 10.134 erwachsene Patienten (4.327 in CANVAS und 5.807 in CANVAS-R;

insgesamt wurden 4.344 Patienten nach dem Zufallsprinzip Placebo und 5.790 Canagliflozin zugewiesen) und über eine durchschnittliche Expositionsdauer von 149 Wochen behandelt (223 Wochen in der Studie CANVAS und 94 Wochen in der Studie CANVAS-R). Bei 99,6% der Teilnehmer beider Studien wurde der Vitalstatus erhoben. Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre und 64% der Teilnehmer waren männlich. Bei 66% der Teilnehmer lag eine anamnestisch bekannte nachgewiesene Herz-Kreislauf-Erkrankung vor, wobei 56% eine anamnestisch bekannte koronare Herzerkrankung, 19% zerebrovaskuläre Erkrankungen und 21% periphere Gefäßerkrankungen aufwiesen; bei 14% lag eine anamnestisch bekannte Herzinsuffizienz vor.

Der mittlere HbA1c-Ausgangswert betrug 8,2% und die mittlere Erkrankungsdauer bezüglich Diabetes mellitus betrug 13,5 Jahre.

Die Patienten mussten beim Studieneintritt eine eGFR von > 30 ml/min/1,73 m2 aufweisen. Die Nierenfunktion war bei 80% der Patienten zum Ausgangszeitpunkkt normal oder leicht beeinträchtigt und bei 20% der Patienten mittelschwer beeinträchtigt (mittlere eGFR 77 ml/min/1,73 m2). Zum Ausgangszeitpunkt wurden die Patienten mit einem oder mehreren Antidiabetika wie Metformin (77%), Insulin (50%) und Sulfonylharnstoff (43%) behandelt.

Der primäre Endpunkt im CANVAS-Programm war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines MACE. Sekundäre Endpunkte innerhalb einer sequentiellen bedingten Hypothesentestung waren die Gesamtmortalität und die kardiovaskuläre Mortalität.

Patienten in den gepoolten Canagliflozin-Gruppen (gepoolte Analyse von Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg und Canagliflozin von 100 mg auf 300 mg auftitriert) wiesen im Vergleich zu Placebo eine geringere MACE-Rate auf: 2,69 versus 3,15 Patienten pro 100 Patientenjahre (HR der gepoolten Analyse: 0,86; 95% KI [0,75; 0,97]).

Auf Basis des unten dargestellten Kaplan-Meier-Diagramms für das erste Auftreten eines MACE wurde die Reduktion von MACE in der Canagliflozin-Gruppe bereits in Woche 26 beobachtet und im weiteren Verlauf der Studie aufrechterhalten (siehe Abbildung 1).

Abbildung 1: Zeit bis zum ersten Auftreten eines MACE

(Cana) vs. Placebo

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Zeit (Wochen) Patienten

Placebo Canagliflozin

2.011 erwachsene Patienten hatten eine eGFR von 30 bis < 60 ml/min/1,73 m2. Die MACE-Ergebnisse in den Untergruppen 30 bis < 60 ml/min/1,73 m2, 30 bis < 45 ml/min/1,73 m2 und 45 bis < 60 ml/min/1,73 m2 entsprachen den Gesamtergebnissen.

Jede MACE-Komponente trug positiv zur Gesamtkomposition bei, wie in Abbildung 2 dargestellt. Die Ergebnisse für die 100-mg- und 300-mg-Canagliflozin-Dosen stimmten mit den Ergebnissen der kombinierten Dosisgruppen überein.

Abbildung 2: Behandlungseffekt für den primären zusammengesetzten Endpunkt und seine Komponenten

Zusammenfassung kardiovaskulärer Tod, nicht letaler
Myokardinfarkt und nicht letaler Schlaganfall (Zeit bis zum
ersten Auftreten; Intent-to-Treat-Analysekollektiv)1
Kardiovaskulärer Tod
Nicht letaler Myokardinfarkt
Nicht letaler Schlaganfall

Zugunsten Zugunsten Canagliflozin Placebo

1 p-Wert für Überlegenheit (2-seitig) = 0,0158.

Gesamtmortalität im CANVAS-Programm

In der kombinierten Canagliflozin-Gruppe betrug die HR für die Gesamtmortalität gegenüber Placebo 0,87; 95% KI (0,74; 1,01).

Herzinsuffizienz, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert, im CANVAS-Programm

Canagliflozin reduzierte im Vergleich mit Placebo das Risiko für eine Herzinsuffizienz, die einen
Krankenhausaufenthalt erforderte (HR: 0,67; 95% KI [0,52; 0,87]).

Renale Endpunkte im CANVAS-Programm

Die HR für die Zeit bis zur ersten bestätigten Nephropathie (Verdoppelung des Serum-Kreatinins, Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie, Nierentod) lag bei 0,53 (95% CI: 0,33; 0,84) für Canagliflozin (0,15 Ereignisse pro 100 Patienten) Jahre) im Vergleich zu Placebo (0,28 Ereignisse pro 100 Patientenjahre). Zusätzlich reduzierte Canagliflozin das Fortschreiten der Albuminurie bei Patienten mit einer Normo- oder Mikroalbuminurie vor Behandlungsbeginn um 25,8% gegenüber 29,2% unter Placebo (HR: 0.73; 95% KI: 0.67, 0.79).

Renale Ergebnisse in der CREDENCE-Studie

Die Wirkung von Canagliflozin 100 mg auf renale Ereignisse bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes und diabetischer Nephropathie (Diabetic Kidney Disease, DKD) mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von 30 ml/min/1,73 m² bis < 90 ml/min/1,73 m² und Albuminurie (> 300 mg/g bis 5.000 mg/g Kreatinin) wurde in der Studie Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) untersucht. Dies war eine multizentrische, multinationale, randomisierte, doppelblinde, ereignisgesteuerte, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie. In der Studie CREDENCE wurde das Risiko des Auftretens einer DKD, definiert als zusammengesetzter Endpunkt aus terminaler Niereninsuffizienz, Verdopplung des Serumkreatinins und renalem oder kardiovaskulärem Tod, zwischen Canagliflozin 100 mg und Placebo verglichen, zusätzlich zu einer Standardbehandlung der DKD, einschließlich Behandlung mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern (ACEi) oder Angiotensin-Rezeptor-Blockern (ARB).

Canagliflozin 300 mg wurde in dieser Studie nicht untersucht.

In CREDENCE wurden die Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 Canagliflozin 100 mg oder Placebo zugewiesen, stratifiziert nach eGFR beim Screening, und zwar 30 ml/min/1,73 m2 bis < 45 ml/min/1,73 m², 45 ml/min/1,73 m2 bis < 60 ml/min/1,73 m² oder 60 ml/min/1,73 m2 bis < 90 ml/min/1,73 m². Die Behandlung mit Canagliflozin 100 mg wurde bei den Patienten so lange fortgesetzt, bis eine Dialyse eingeleitet wurde oder eine Nierentransplantation stattfand.

Es wurden insgesamt 4.397 erwachsene Teilnehmer behandelt, mit einer durchschnittlichen
Expositionsdauer von 115 Wochen. Das mittlere Alter betrug 63 Jahre, und 66 % der Teilnehmer
waren männlich.

Der mittlere HBA1c-Wert bei Baseline betrug 8,3 %, und der mediane Albumin-/Kreatininwert im Urin bei Baseline betrug 927 mg/g. Die bei Baseline am häufigsten angewendeten antihyperglykämischen Mittel waren Insulin (65,5 %), Biguanide (57,8 %) und Sulfonylharnstoffe (28,8 %). Fast alle Teilnehmer (99,9 %) erhielten zum Zeitpunkt der Randomisierung ACEi oder ARB. Etwa 92 % der Teilnehmer erhielten bei Baseline kardiovaskuläre Therapien (ACEi/ARB nicht eingeschlossen), wobei ca. 60 % einen antithrombotischen Wirkstoff (einschließlich Acetylsalicylsäure) einnahmen und 69 % mit Statinen behandelt wurden.

Die mittlere eGFR bei Baseline betrug 56,2 ml/min/1,73 m², und ca. 60 % der Population wiesen bei Baseline eine eGFR von < 60 ml/min/1,73 m² auf. Der Anteil der Teilnehmer mit vorangehenden kardiovaskulären Erkrankungen betrug 50,4 %; 14,8 % hatten eine Herzinsuffizienz in der Anamnese. Der primäre zusammengesetzte Endpunkt in der Studie CREDENCE war die Zeit bis zum ersten Auftreten von terminaler Niereninsuffizienz (definiert als eine eGFR < 15 ml/min/1.73 m², Einleitung einer chronischen Dialyse oder Nierentransplantation), Verdopplung des Serumkreatinins sowie renaler oder kardiovaskulärer Tod.

Canagliflozin 100 mg führte zu einer signifikanten Reduzierung des Risikos eines ersten Auftretens des primären zusammengesetzten Endpunkts terminale Niereninsuffizienz, Verdopplung des Serumkreatinins und renaler oder kardiovaskulärer Tod [p < 0,0001; HR: 0,70; 95% KI: 0,57; 0,84] (siehe Abbildung 4). Der Behandlungseffekt war über alle Untergruppen hinweg konsistent, einschließlich aller drei eGFR-Strata und Teilnehmer mit oder ohne kardiovaskuläre Erkrankungen in der Anamnese.

Basierend auf der nachstehend gezeigten Kaplan-Meier-Kurve für die Zeit bis zum ersten Auftreten des primären zusammengesetzten Endpunkts war der Behandlungseffekt bei Canagliflozin 100 mg ab Woche 52 erkennbar und wurde bis zum Ende der Studie aufrechterhalten (siehe Abbildung 3).

Canagliflozin 100 mg reduzierte signifikant das Risiko kardiovaskulärer sekundärer Endpunkte, wie in Abbildung 4 gezeigt.

Abbildung 3: CREDENCE: Zeit bis zum ersten Auftreten des primären zusammengesetzten Endpunkts

(Studie 28431754-DNE3001: Intent-To-Treat-Analysekollektiv)

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Placebo
Cana

Zeit (Wochen)
Patienten mit Risiko
Placebo
Cana

• 95% RKI (Repeated Confidence Interval, wiederholtes Konfidenzintervall) für den primären Endpunkt mit einer Familien-Fehlerwahrscheinlichkeit für Fehler 1. Art, die mit einem 2-seitigen Signifikanzniveau von 0,05 kontrolliert wird.

Abbildung 4: Behandlungseffekt für den primären zusammengesetzten Endpunkt und seine Bestandteile sowie die sekundären Endpunkte

Krankenhauseinweisung aufgrund einer
instabilen Angina
0,25 0,50 1,00 2,00 4,00
Zugunsten Zugunsten
Canagliflozin Placebo

KI: Konfidenzintervall; ESKD: End Stage Kidney Disease (terminale Niereninsuffizienz); KV: kardiovaskulär; NS: nicht signifikant; HHF: Hospitalization for Heart Failure (Krankenhauseinweisung aufgrund von Herzinsuffizienz); MI: Myokardinfarkt.

*95% RKI (wiederholtes Konfidenzintervall) für den primären Endpunkt mit Familien-Fehlerwahrscheinlichkeit für Fehler 1. Art, die mit einem 2-seitigen Signifikanzniveau von 0,05 kontrolliert wird.

Die Testung der primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte erfolgte mithilfe eines 2-seitigen Signifikanzniveaus von 0,022 bzw. 0,38.

†KV-Tod wird sowohl als Komponente des primären zusammengesetzten Endpunkts als auch als sekundärer Endpunkt, der eine formale Hypothesenprüfung durchlaufen hat, dargestellt.

Wie in Abbildung 5 gezeigt, wies die eGFR bei mit Placebo behandelten Patienten im Laufe der Zeit eine progressive lineare Abnahme auf; in der Canagliflozin-Gruppe hingegen wurde eine akute Abnahme in Woche 3 gefolgt von einer abgeschwächten Abnahme im Laufe der Zeit gezeigt. Nach Woche 52 war die Abnahme des Mittelwerts der kleinsten Quadrate der eGFR in der Canagliflozin-Gruppe geringer als in der Placebo-Gruppe, und der Behandlungseffekt wurde bis Ende der Behandlung aufrecherhalten.

Abbildung 5: Veränderung des Mittelwerts der kleinsten Quadrate der eGFR im Laufe der Zeit (in Behandlung befindliches Analysekollektiv)

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Zeit (Wochen)
Anzahl Patienten
Placebo
Cana
Placebo Cana

In CREDENCE war die Inzidenzrate für nierenbedingte unerwünschte Ereignisse in der mit Canagliflozin 100 mg behandelten Gruppe geringer als in der Placebo-Gruppe (5,71 bzw. 7,91 pro 100 Patientenjahre in der mit Canagliflozin 100 mg behandelten Gruppe bzw. in der Placebo-Gruppe).

Kinder und Jugendliche

Glykämische Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern ab 10 Jahren Die Studie DIA3018 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, zweiarmige, multizentrische Parallelgruppenstudie über 52 Wochen, bestehend aus einer 26-wöchigen doppelblinden Hauptbehandlungsphase, gefolgt von einer 26-wöchigen doppelblinden Verlängerungsphase. In die Studie wurden Kinder ab 10 Jahren mit Typ-2-Diabetes mellitus und unzureichender glykämischer Kontrolle (HbA1c ≥ 6,5 % bis ≤ 11,0 %) aufgenommen, die vor dem Screening nur Diät und Bewegung oder, ergänzend zu Diät und Bewegung, eine stabile Dosis von Metformin (mit oder ohne Insulin) oder eine stabile Insulin-Monotherapie erhielten. Insgesamt wurden 171 Patienten in 2 Behandlungsgruppen randomisiert (Invokana 100 mg oder Placebo). Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 14,3 Jahre, wobei 47,4 % von ihnen unter 15 Jahre alt waren. Von den 84 Patienten, die Invokana erhielten, wurden 33 Patienten, die in Woche 12 einen HbA1c ≥ 7,0 % und eine eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 aufwiesen, in Woche 13 erneut randomisiert, wobei 16 weiterhin 100 mg erhielten und 17 auf 300 mg hochtitriert wurden. Zu Studienbeginn betrug der durchschnittliche HbA1C 8,0 % (8,3 % in der Placebo-Gruppe und 7,8 % in der Canagliflozin-Gruppe).

Der Unterschied in der bereinigten mittleren Veränderung des HbA1c in Woche 26 zwischen
Canagliflozin (N=77) und Placebo (N=80) von -0,76% war klinisch bedeutsam und statistisch
signifikant (95-%-CI -1,25, -0,27; p=0,002).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Canagliflozin ist im Wesentlichen bei gesunden Probanden und Patienten mit Typ-2-Diabetes ähnlich. Nach einer oralen Einfachgabe einer 100-mg- und 300-mg-Dosis bei gesunden Probanden wurde Canagliflozin schnell resorbiert, wobei Spitzenplasmakonzentrationen (mediane Tmax) 1 Stunde bis 2 Stunden nach der Einnahme auftraten. Plasma Cmax und AUC von Canagliflozin stiegen im Dosisbereich von 50 mg bis 300 mg proportional zur Dosis. Die scheinbare terminale Halbwertszeit (t1/2) (als mittlere ± Standardabweichung ausgedrückt) betrug 10,6 ± 2,13 Stunden und 13,1 ± 3,28 Stunden für die 100-mg- bzw. 300-mg-Dosis. Der Steady-state wurde nach einer einmal täglichen Gabe einer Dosis von 100 mg bis 300 mg Canagliflozin nach 4 Tagen bis 5 Tagen erreicht. Canagliflozin zeigt keine zeitabhängige Pharmakokinetik und akkumulierte im Plasma bis zu 36% nach Mehrfachgabe von 100 mg und 300 mg.

Resorption

Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit von Canagliflozin beträgt ca. 65%. Die Einnahme von Canagliflozin zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin. Deshalb kann Invokana mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden.

Aufgrund des Potentials, die postprandialen Plasmaglucose-Exkursionen durch eine verzögerte intestinale Glucoseresorption zu reduzieren, wird jedoch empfohlen, Invokana vor der ersten Mahlzeit des Tages einzunehmen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen von Canagliflozin im Steady-state nach intravenöser Infusion einer Einzeldosis bei gesunden Probanden betrug 83,5 Liter, was auf eine extensive Gewebeverteilung schließen lässt. Canagliflozin wird weitgehend an Plasmaproteine gebunden (99%), hauptsächlich an Albumin. Die Proteinbindung ist von den Canagliflozin-Plasmakonzentrationen unabhängig. Die Plasmaproteinbindung ist bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung nicht bedeutend verändert.

Biotransformation

Der bedeutendste metabolische Eliminationsweg von Canagliflozin ist die O-Glucuronidierung, bei der Canagliflozin überwiegend durch UGT1A9 und UGT2B4 zu zwei inaktiven O-Glucuronid-Metaboliten glucuronidiert wird. Eine CYP3A4-vermittelte (oxidative) Metabolisierung von Canagliflozin ist beim Menschen minimal (ca. 7%).

In In-vitro-Studien hemmte Canagliflozin weder Cytochrom P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 noch induzierte es CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6 oder CYP3A4 bei Konzentrationen, welche über dem therapeutischen Bereich lagen. In vivo wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf CYP3A4 beobachtet (siehe Abschnitt 4.5).

Elimination

Nach oraler Gabe einer Einzeldosis 14C-Canagliflozin an gesunde Probanden wurden 41,5%, 7,0%, und 3,2% der verabreichten radioaktiven Dosis als Canagliflozin, als hydroxylierter und als O-glucuronidierter Metabolit in den Fäzes wieder aufgefunden. Der enterohepatische Kreislauf von Canagliflozin war vernachlässigbar.

Annähernd 33% der verabreichten radioaktiven Dosis wurden mit dem Urin ausgeschieden,
hauptsächlich als O-Glucuronid-Metabolite (30,5%). Weniger als 1% der Dosis wurde als
unverändertes Canagliflozin mit dem Urin ausgeschieden. Die renale Clearance der 100-mg- und
300-mg-Dosen von Canagliflozin lag im Bereich von 1,30 ml/min bis 1,55 ml/min.

Canagliflozin ist mit der mittleren systemischen Clearance von ca. 192 ml/min bei intravenöser Gabe an gesunde Probanden eine Substanz mit niedriger Clearance.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion Die Pharmakokinetik von Canagliflozin wurde in einer offenen Studie mit einer Einzeldosis von 200 mg an erwachsene Probanden mit unterschiedlichen Stadien einer Nierenfunktionsstörung (Klassifizierung anhand der CrCl gemäß Cockroft-Gault-Gleichung) im Vergleich zu gesunden Probanden evaluiert. Die Studie umfasste 8 erwachsene Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥ 80 ml/min), 8 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (CrCl 50 ml/min bis < 80 ml/min) 8 Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (CrCl 30 ml/min bis < 50 ml/min) und 8 Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) sowie 8 Patienten mit ESKD unter Hämodialyse.

Die Cmax von Canagliflozin war bei Patienten mit leichter, mäßiger bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung um 13%, 29%, und 29% erhöht, jedoch nicht bei Hämodialyse-Patienten. Im Vergleich zu gesunden Probanden war die Plasma-AUC von Canagliflozin bei Probanden mit leichter, mäßiger und schwerer Nierenfunktionsstörung um ca. 17%, 63% bzw. 50% erhöht, war jedoch bei Patienten mit ESKD und gesunden Probanden ähnlich.

Die Elimination von Canagliflozin durch Hämodialyse war vernachlässigbar.

Eingeschränkte Leberfunktion Im Vergleich zu erwachsenen Probanden mit normaler Leberfunktion betrugen die geometrischen mittleren Cmax- und AUC∞-Relationen von Canagliflozin nach Einnahme einer Einzeldosis von Canagliflozin 300 mg bei Patienten mit Child-Pugh-Klasse A (leicht eingeschränkte Leberfunktion) 107% bzw. 110% und bei Patienten mit Child-Pugh-Klasse B (mäßig eingeschränkte Leberfunktion) 96% bzw. 111%.

Diese Unterschiede werden als nicht klinisch bedeutsam erachtet. Zu Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion der Child-Pugh-Klasse C (schwer) liegen keine klinischen Erfahrungen vor.

Ältere Menschen Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse hat das Alter keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8).

Kinder und Jugendliche

Pharmakokinetische und pharmakodynamische Daten aus Phase-1- und Phase-3-Studien von Canagliflozin bei Kindern ab 10 Jahren mit Typ-2-Diabetes-mellitus wurden ausgewertet. Die orale Verabreichung von Canagliflozin in Dosen von 100 mg und 300 mg führte zu Reaktionen, die mit denen bei erwachsenen Patienten übereinstimmen. Eine pharmakometrische Modellierung deutet darauf hin, dass die Exposition bei Kindern mit geringem Körpergewicht (mit einem Gewicht von < 50 kg) nach einmal täglicher Verabreichung von 300 mg die bei derselben Dosis erreichte Exposition bei Erwachsenen übersteigen kann (siehe auch Abschnitte 4.2 und 4.4).

Andere besondere Patientengruppen

Pharmakogenetik Sowohl UGT1A9 als auch UGT2B4 unterliegen einem genetischen Polymorphismus. Bei einer gepoolten Analyse klinischer Daten wurden bei UGT1A9*1/*3- bzw. UGT2B4*2/*2-Trägern Erhöhungen der Canagliflozin-AUC von 26% bzw. 18% beobachtet. Es wird nicht angenommen, dass diese Erhöhungen der Canagliflozin-Exposition von klinischer Relevanz sind. Die Auswirkungen sind bei Homozygotie (UGT1A9*3/*3, Häufigkeit < 0,1%) wahrscheinlich ausgeprägter, wurden jedoch nicht untersucht.

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse hatten Geschlecht, Herkunft/Ethnie oder Body Mass Index keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Canagliflozin zeigte bei Ratten unter Expositionen, die dem bis zu 19-Fachen der empfohlenen
Höchstdosis beim Menschen entsprachen, keine Wirkungen auf die Fertilität und frühe
Embryonalentwicklung.

In einer embryofetalen Entwicklungsstudie an Ratten wurden bei systemischen Expositionen, die 73-fach und 19-fach höher als die klinischen Expositionen der 100- und 300-mg-Dosen waren, Ossifikationsverzögerungen der metatarsalen Knochen beobachtet. Es ist nicht bekannt, ob die Ossifikationsverzögerungen auf die Wirkung von Canagliflozin auf die bei adulten Ratten beobachtete Calcium-Homöostase zurückgeführt werden können. Ossifikationsverzögerungen wurden auch bei der Kombination von Canagliflozin und Metformin beobachtet. Diese waren bei Canagliflozin-Expositionen, die 43-mal bzw. 12-mal höher waren als die klinischen Expositionen bei den 100-mg- und 300-mg-Dosen, ausgeprägter als unter Metformin alleine.

In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung verursachte die Gabe von Canagliflozin in maternal toxischen Dosen von > 30 mg/kg/Tag (entspricht gemäß der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen einer ≥ 5,9-Fachen Canagliflozin-Exposition beim Menschen) an weibliche Ratten von Gestationstag 6 bis Laktationstag 20 ein vermindertes Körpergewicht bei männlichen und weiblichen Nachkommen. Die Maternaltoxizität beschränkte sich auf eine verminderte Zunahme des Körpergewichts.

Eine Studie mit juvenilen Ratten, die Canagliflozin postnatal von Tag 21 bis Tag 90 erhielten, zeigte im Vergleich zu den Wirkungen in adulten Ratten keine erhöhte Sensitivität. Jedoch wurde eine Dilatation des Nierenbeckens mit einem No Observed Effect Level (NOEL) bei Expositionen beobachtet, die dem 2,4-Fachen bzw. 0,5-Fachen der klinischen Expositionen bei den 100- bzw.

300-mg-Dosenentsprachen. Diese war auch innerhalb der etwa 1-monatigen Regenerationsphase nicht vollständig reversibel. Die persistierenden Nierenbefunde bei juvenilen Ratten sind höchstwahrscheinlich auf die reduzierte Fähigkeit der sich entwickelnden Rattennieren zurückzuführen, die erhöhten Canagliflozin-induzierten Urinvolumina zu bewältigen, da sich die funktionelle Reifung der Rattennieren über das Alter von 6 Wochen hinaus vollzieht.

Canagliflozin erhöhte in einer 2-jährigen Studie, in der männliche und weibliche Ratten Dosen von 10, 30 und 100 mg/kg erhielten, nicht die Tumorinzidenz. Basierend auf der AUC-Exposition betrug die höchste Dosis mit 100 mg/kg bis zum 14-Fachen der klinischen Dosis von 300 mg. Canagliflozin erhöhte bei männlichen Ratten unter allen getesteten Dosen (10, 30 und 100 mg/kg) die Inzidenz testikulärer Leydigzellen-Tumoren. Basierend auf der AUC-Exposition entspricht die niedrigste Dosis von 10 mg/kg dem ca. 1,5-Fachen der klinischen Dosis von 300 mg. Die höheren Canagliflozin-Dosen (100 mg/kg) erhöhten bei männlichen und weiblichen Ratten die Inzidenzen von Phäochromozytomen und tubulären Nierentumoren. Auf der AUC-Exposition basierend entspricht der NOEL von 30 mg/kg/Tag für Phäochromozytome und tubuläre Nierentumoren annähernd dem 4,5-Fachen einer Exposition bei täglichen klinischen Dosen von 300 mg. Basierend auf präklinischen und klinischen mechanistischen Studien gelten Leydigzellen- und tubuläre Nierentumoren sowie Phäochromozytome als rattenspezifisch. Die Canagliflozin-induzierten tubulären Nierentumoren und Phäochromozytome bei Ratten scheinen durch Kohlenhydrat-Malabsorption als Folge einer intestinalen SGLT1-inhibitorischen Aktivität von Canagliflozin im Rattendarm verursacht zu werden. Klinische mechanistische Studien haben beim Menschen bei Canagliflozin-Dosen bis zum 2-Fachen der empfohlenen klinischen Dosis keine Kohlenhydrat-Malabsorption gezeigt. Leydigzellen-Tumoren sind mit einer Erhöhung des luteinisierenden Hormons (LH) assoziiert, ein bei der Entwicklung von Tumoren aus Leydigzellen in Ratten bekannter Mechanismus. In einer 12-wöchigen klinischen Studie erhöhte sich das nicht-stimulierte LH bei mit Canagliflozin behandelten männlichen Patienten nicht.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Lactose
Mikrokristalline Cellulose (E460[i])
Hydroxypropylcellulose (E463)
Croscarmellose-Natrium (E468)
Magnesiumstearat (E572)

Filmüberzug

Invokana 100 mg Filmtabletten

Poly(vinylalkohol) (E1203)
Titandioxid (E171)
Macrogol/PEG 3350 (E1521)
Talkum (E553b)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Invokana 300 mg Filmtabletten

Polyvinylalkohol (E1203)
Titandioxid (E171)
Macrogol/PEG 3350 (E1521)
Talkum (E553b)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Perforierte Blisterpackung zur Abgabe von Einzeldosen aus Polyvinylchlorid/Aluminium (PVC/Alu). Packungsgrößen mit 10 x 1, 30 x 1, 90 x 1 und 100 x 1 Filmtablette.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgien

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Invokana 100 mg Filmtabletten

EU/1/13/884/001 (10 Filmtabletten)
EU/1/13/884/002 (30 Filmtabletten)
EU/1/13/884/003 (90 Filmtabletten)
EU/1/13/884/004 (100 Filmtabletten)

Invokana 300 mg Filmtabletten

EU/1/13/884/005 (10 Filmtabletten)
EU/1/13/884/006 (30 Filmtabletten)
EU/1/13/884/007 (90 Filmtabletten)
EU/1/13/884/008 (100 Filmtabletten)

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 15. November 2013

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 26. Juli 2018

10. STAND DER INFORMATION

Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist

Janssen-Cilag SpA
Via C. Janssen
Borgo San Michele
04100 Latina
Italien

Arzneimittel, das der Verschreibungspflicht unterliegt.

Die Anforderungen an die Einreichung von PSURs für dieses Arzneimittel sind in der nach Artikel 107 c Absatz 7 der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen und im europäischen Internetportal für Arzneimittel veröffentlichten Liste der in der Union festgelegten Stichtage (EURD-Liste)- und allen künftigen Aktualisierungen - festgelegt.

D. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS

• Risikomanagement-Plan (RMP)

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen (MAH) führt die notwendigen, im
vereinbarten RMP beschriebenen und in Modul 1.8.2 der Zulassung dargelegten
Pharmakovigilanzaktivitäten und Maßnahmen sowie alle künftigen vom Ausschuss für
Humanarzneimittel (CHMP) vereinbarten Aktualisierungen des RMP durch.

Ein aktualisierter RMP ist einzureichen:

• nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur;
• jedes Mal wenn das Risikomanagement-System geändert wird, insbesondere infolge neuer eingegangener Informationen, die zu einer wesentlichen Änderung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses führen können oder infolge des Erreichens eines wichtigen Meilensteins (in Bezug auf Pharmakovigilanz oder Risikominimierung).

ANHANG III

ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE A. ETIKETTIERUNG ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Invokana 100 mg Filmtabletten
Invokana 300 mg Filmtabletten
Canagliflozin

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Tablette enthält Canagliflozin 0,5 H2O entsprechend 100 mg Canagliflozin.

Jede Tablette enthält Canagliflozin 0,5 H2O entsprechend 300 mg Canagliflozin.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Lactose.

Für weitere Informationen, siehe Packungsbeilage.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Filmtablette.

10 x 1 Filmtabletten
30 x 1 Filmtabletten
90 x 1 Filmtabletten
100 x 1 Filmtabletten

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgien

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/13/884/001 (100 mg – 10x1 Filmtabletten)
EU/1/13/884/002 (100 mg – 30x1 Filmtabletten)
EU/1/13/884/003 (100 mg – 90x1 Filmtabletten)
EU/1/13/884/004 (100 mg – 100x1 Filmtabletten)
EU/1/13/884/005 (300 mg – 10x1 Filmtabletten)
EU/1/13/884/006 (300 mg – 30x1 Filmtabletten)
EU/1/13/884/007 (300 mg – 90x1 Filmtabletten)
EU/1/13/884/008 (300 mg – 100x1 Filmtabletten)

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Invokana 100 mg
Invokana 300 mg

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN

BLISTERPACKUNG

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Invokana 100 mg Tabletten
Invokana 300 mg Tabletten
Canagliflozin

2. NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

3. VERFALLDATUM

verw. bis

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

5. WEITERE ANGABEN

B. PACKUNGSBEILAGE Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Invokana 100 mg Filmtabletten Invokana 300 mg Filmtabletten

Canagliflozin

• Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
• Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.
• Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.
• Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Invokana und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Invokana beachten?
3. Wie ist Invokana einzunehmen?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist Invokana aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Invokana und wofür wird es angewendet?

Invokana enthält den Wirkstoff Canagliflozin, der zu einer Gruppe von Arzneimitteln gehört, die
„Blutzucker-senkende Arzneimittel“ genannt werden.

Invokana wird angewendet:

• zur Behandlung von Erwachsenen und Kindern ab 10 Jahren mit Typ-2-Diabetes.

Dieses Arzneimittel wirkt, indem es die Zuckermenge, die von Ihrem Körper in Ihren Urin ausgeschieden wird, erhöht. Das senkt Ihren Blutzuckerspiegel und kann dazu beitragen, Herzkrankheiten bei Patienten mit Typ-2-Diabetes-mellitus (T2DM) vorzubeugen. Es trägt außerdem dazu bei, die Verschlechterung der Nierenfunktion bei Patienten mit T2DM durch einen Mechanismus, der über die Senkung des Blutzuckers hinausgeht, zu verlangsamen.

Invokana kann allein oder zusammen mit anderen Arzneimitteln [wie Metformin, Insulin, einem
DPP-4-Inhibitor (wie Sitagliptin, Saxagliptin oder Linagliptin), einem Sulfonylharnstoff (wie
Glimepirid oder Glipizid) oder Pioglitazon], die Sie möglicherweise bereits zur Behandlung Ihres
Typ-2-Diabetes zur Senkung des Blutzuckerspiegels angewendet haben, eingenommen werden.

Möglicherweise nehmen Sie bereits eines oder mehrere dieser Arzneimittel zur Behandlung Ihres
Typ-2-Diabetes ein.

Es ist wichtig, die Ratschläge, die Ihnen Ihr Arzt oder das medizinische Fachpersonal über die
Ernährung und Bewegung gegeben hat, immer einzuhalten.

Was ist Typ-2-Diabetes?

Typ-2-Diabetes ist ein Zustand, in dem Ihr Körper nicht genug Insulin herstellt und das Insulin, das Ihr Körper herstellt, wirkt nicht so wie es sollte. Ihr Körper kann auch zu viel Zucker herstellen. Wenn das geschieht, häuft sich Zucker (Glucose) in Ihrem Blut an. Dies kann wiederum zu ernsthaften medizinischen Erkrankungen, wie Herzerkrankung, Nierenerkrankung, Erblindung und Amputation führen.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Invokana beachten?

Invokana darf nicht eingenommen werden,

• wenn Sie allergisch gegen Canagliflozin oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie
Invokana einnehmen und während der Behandlung:

• was Sie tun können, um einem Flüssigkeitsmangel (Dehydrierung) vorzubeugen (siehe Abschnitt 4 zu Symptome einer Dehydrierung).
• wenn Sie „Typ-1-Diabetes“ haben, weil Invokana nicht zur Behandlung dieser Erkrankung angewendet werden sollte.
• wenn Sie Folgendes an sich wahrnehmen, wenden Sie sich umgehend an einen Arzt oder suchen das nächstgelegene Krankenhaus auf: Rascher Gewichtsverlust, Übelkeit oder Erbrechen, Bauchschmerzen, übermäßiger Durst, schnelle und tiefe Atmung, Verwirrung, ungewöhnliche Schläfrigkeit oder Müdigkeit, süßlicher Geruch des Atems, süßlicher oder metallischer Geschmack im Mund oder veränderter Geruch des Urins oder Schweißes. Diese Symptome könnten Anzeichen für eine „diabetische Ketoazidose” sein – eine seltene, jedoch schwerwiegende, mitunter lebensbedrohliche Komplikation, die Sie bei Diabetes bekommen können wegen einer erhöhten „Ketonkörper”-Konzentration in Ihrem Urin oder Blut, die in Laboruntersuchungen festgestellt werden kann. Das Risiko für das Auftreten einer diabetischen Ketoazidose kann erhöht sein bei längerem Fasten, übermäßigem Alkoholkonsum, Dehydratisierung (Verlust von zu viel Körperflüssigkeit), plötzlichen Verringerungen der Insulindosis oder einem höheren Insulinbedarf aufgrund einer größeren Operation oder einer schweren Erkrankung.
• Wenn Sie sich einer größeren Operation oder einem Eingriff unterziehen müssen, der längeres Fasten erfordert, fragen Sie Ihren Arzt, ob Sie die Einnahme von Invokana unterbrechen müssen und wann Sie sie wieder aufnehmen können
• wenn Sie eine diabetische Ketoazidose haben (eine Komplikation beim Diabetes mit hohem Blutzucker, schnellem Gewichtsverlust, Übelkeit/Nausea oder Erbrechen) haben. Invokana darf zur Behandlung dieses Zustands nicht angewendet werden.
• wenn Sie schwerwiegende Nierenprobleme haben oder dialysepflichtig sind
• wenn Sie schwerwiegende Leberprobleme haben
• wenn Sie jemals eine schwere Herzerkrankung in der Vorgeschichte hatten oder wenn Sie jemals einen Schlaganfall hatten
• wenn Sie auf Arzneimittel zur Blutdrucksenkung (Antihypertonika) eingestellt sind und jemals einen zu niedrigen Blutdruck (Hypotonie) hatten. Weitere Informationen finden Sie unter „Einnahme von Invokana zusammen mit anderen Arzneimitteln”.
• wenn Sie sich einer Amputation an den unteren Gliedmaßen unterzogen haben.
• Es ist wichtig, dass Sie Ihre Füße regelmäßig kontrollieren und dass Sie sich an alle weiteren Empfehlungen Ihres Arztes hinsichtlich einer Fußpflege und einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr halten. Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, wenn Sie Wunden oder Verfärbungen feststellen oder Ihre Füße empfindlich oder schmerzhaft sind. Einige Studien weisen darauf hin, dass die Einnahme von Canagliflozin möglicherweise zum Risiko einer Amputation der unteren Gliedmaßen (in erster Linie von Zehen und Mittelfuß) beigetragen haben könnte.
• Bitte sprechen Sie sofort mit Ihrem Arzt, wenn bei Ihnen Symptome wie Schmerzen, Empfindlichkeit, Rötung oder Schwellungen der Genitalien bzw. im Bereich zwischen Genitalien und Anus (Darmausgang) zusammen mit Fieber oder allgemeinem Unwohlsein auftreten. Diese Symptome können auf eine seltene, aber schwerwiegende oder sogar lebensbedrohliche Infektion hindeuten. Bei dieser so genannten nekrotisierenden Fasziitis des Perineums, auch als Fournier-Gangrän bezeichnet, wird das Unterhautgewebe zerstört. Eine Fournier-Gangrän muss unverzüglich behandelt werden.
• wenn Sie Symptome einer genitalen Hefepilzinfektion wie Hautreizung, Juckreiz, ungewöhnlichen Ausfluss oder Geruch haben.
• wenn Sie eine schwerwiegende Nieren- oder Harnwegsinfektion mit Fieber haben. Ihr Arzt bittet Sie möglicherweise, Invokana abzusetzen, bis Sie wieder gesund sind.

Wenn einer der oben beschriebenen Umstände auf Sie zutrifft (oder Sie sich nicht sicher sind),
sprechen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem
medizinischen Fachpersonal.

Nierenfunktion

Bevor und während Sie dieses Arzneimittel einnehmen, wird Ihre Nierenfunktion mittels eines
Bluttests untersucht werden.

Zucker im Urin

Aufgrund der Wirkungsweise dieses Arzneimittels wird Ihr Test auf Zucker (Glucose) im Urin positiv sein, solange Sie dieses Arzneimittel einnehmen.

Kinder und Jugendliche

Invokana kann bei Kindern ab 10 Jahren angewendet werden. Für Kinder unter 10 Jahren liegen keine Daten vor. Invokana wird bei Kindern unter 10 Jahren nicht empfohlen.

Einnahme von Invokana zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen. Der Grund hierfür ist, dass dieses Arzneimittels die Wirkweise anderer Arzneimittel beeinflussen kann.

Umgekehrt können auch einige andere Arzneimittel die Wirkungsweise dieses Arzneimittels
beeinflussen.

Informieren Sie Ihren Arzt vor allem, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen:

• andere Blutzucker-senkende Arzneimittel – entweder Insulin oder einen Sulfonylharnstoff (wie Glimepirid oder Glipizid). Ihr Arzt möchte möglicherweise deren Dosis reduzieren, um zu vermeiden, dass Ihr Blutzuckerspiegel zu sehr sinkt (Hypoglykämie)
• Arzneimittel, die angewendet werden, um Ihren Blutdruck zu senken (Antihypertonika), einschließlich Diuretika (Arzneimittel, die angewendet werden, um überschüssiges Wasser aus dem Körper zu entfernen, auch als „Wassertabletten” bekannt), weil auch diese Arzneimittel Ihren Blutdruck durch Entfernen überschüssiger Flüssigkeit aus dem Körper senken können. Mögliche Symptome für einen zu hohen Flüssigkeitsverlust Ihres Körpers sind in Abschnitt 4 aufgelistet.
• Johanniskraut (ein pflanzliches Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen)
• Carbamazepin, Phenytoin oder Phenobarbital (Arzneimittel zur Kontrolle von Krampfanfällen) • Lithium (ein Arzneimittel zur Behandlung bipolarer Störungen)
• Efavirenz oder Ritonavir (ein Arzneimittel zur Behandlung einer HIV-Infektion)
• Rifampicin (ein Antibiotikum zur Behandlung von Tuberkulose)
• Cholestyramin (ein Arzneimittel zur Verminderung des Cholesterinspiegels im Blut). Siehe Abschnitt 3, „Einnahme dieses Arzneimittels”
• Digoxin oder Digitoxin (Arzneimittel zur Behandlung bestimmter Herzprobleme). Ihre Digoxin- oder Digitoxin-Blutspiegel müssen möglicherweise überprüft werden, wenn diese Arzneimittel mit Invokana eingenommen werden.
• Dabigatran (ein Arzneimittel zur Blutverdünnung, das das Risiko einer Blutgerinnselbildung vermindert).

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der ersten oder einer weiteren Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat. Invokana sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Sobald Sie wissen, dass Sie schwanger sind, sprechen Sie mit Ihrem Arzt über die beste Möglichkeit, die Behandlung mit Invokana abzubrechen und Ihren Blutzucker zu kontrollieren.

Wenn Sie stillen, sollten Sie dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt darüber, ob Sie die Einnahme dieses Arzneimittels beenden oder mit dem Stillen aufhören möchten.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Invokana hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fähigkeit ein Fahrzeug zu führen oder Fahrrad zu fahren und die Fähigkeit, Werkzeuge zu benutzen oder Maschinen zu bedienen. Es wurde jedoch über Schwindel oder Benommenheit berichtet, die Ihre Fähigkeit ein Kraftfahrzeug oder Fahrrad zu fahren und die Fähigkeit zum Handhaben oder Bedienen von Werkzeugen oder Maschinen beeinträchtigen können.

Die Einnahme von Invokana mit anderen Diabetes-Arzneimitteln, Sulfonylharnstoffe genannt (wie Glimepirid oder Glipizid) oder Insulin können das Risiko eines zu niedrigen Blutzuckerspiegels (Hypoglykämie) erhöhen. Die Symptome umfassen Verschwommensehen, kribbelnde Lippen, Zittern, Schwitzen, blasses Aussehen, Wechsel der Stimmung oder Gefühl der Ängstlichkeit oder des Verwirrtseins. Dies kann Ihre Fähigkeit beeinträchtigen, ein Fahrzeug zu führen oder Fahrrad zu fahren und Werkzeuge zu benutzen oder Maschinen zu bedienen. Teilen Sie Ihrem Arzt so schnell wie möglich mit, wenn Sie Symptome eines niedrigen Blutzuckers haben.

Invokana enthält Lactose

Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.

Invokana enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu
„natriumfrei“.

3. Wie ist Invokana einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Wie viel ist einzunehmen?

• Die Anfangsdosis von Invokana beträgt eine 100-mg-Tablette jeden Tag. Ihr Arzt entscheidet, ob Ihre Dosis auf 300 mg erhöht werden kann.
• Ihr Arzt kann Ihre Dosis auf 100 mg festsetzen, wenn Sie ein Nierenproblem haben.
• Ihr Arzt wird Ihnen die Stärke verschreiben, die für Sie richtig ist.

Einnahme dieses Arzneimittels

• Schlucken Sie die Tablette im Ganzen mit Wasser.
• Sie können Ihre Tablette mit oder unabhängig von einer Mahlzeit einnehmen. Es ist am besten, Ihre Tablette vor der ersten Mahlzeit des Tages einzunehmen.
• Versuchen Sie, die Tablette jeden Tag zur gleichen Zeit einzunehmen. Das wird Ihnen dabei helfen, sich zu erinnern, dass Sie sie einnehmen müssen.
• Wenn Ihnen Ihr Arzt Canagliflozin zusammen mit einem Gallensäurenbinder wie Cholestyramin (ein Arzneimittel zur Cholesterin-Senkung) verschrieben hat, sollten Sie Canagliflozin mindestens 1 Stunde vor oder 4 Stunden bis 6 Stunden nach dem Gallensäurenbinder einnehmen.

Ihr Arzt verschreibt Ihnen Invokana möglicherweise zusammen mit einem anderen Blutzucker-
senkenden Arzneimittel. Um die besten Ergebnisse für Ihre Gesundheit zu erreichen, denken Sie
daran, alle Arzneimittel wie von Ihrem Arzt angewiesen einzunehmen.

Ernährung und Bewegung

Um Ihren Diabetes kontrollieren zu können, müssen Sie dennoch den Ernährungs- und Bewegungs-Ratschlägen Ihres Arztes, Apothekers oder des medizinischen Fachpersonals folgen. Insbesondere wenn Sie Ihr Gewicht durch eine Ernährung für Diabetiker kontrollieren, setzen Sie dies während der Einnahme dieses Arzneimittels fort.

Wenn Sie eine größere Menge von Invokana eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie eine größere Menge dieses Arzneimittels eingenommen haben, als Sie sollten, informieren Sie umgehend Ihren Arzt oder suchen Sie das nächstgelegene Krankenhaus auf.

Wenn Sie die Einnahme von Invokana vergessen haben

• Wenn Sie eine Dosis vergessen haben, nehmen Sie sie ein sobald Sie daran denken. Wenn es jedoch fast Zeit für die nächste Dosis ist, lassen Sie die vergessene Dosis aus.
• Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein (zwei Dosen am selben Tag), wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Invokana abbrechen

Ihr Blutzuckerspiegel kann ansteigen, wenn Sie die Einnahme dieses Arzneimittels abbrechen.

Beenden Sie die Einnahme dieses Arzneimittels nicht, ohne vorher mit Ihrem Arzt gesprochen zu
haben.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Setzen Sie Invokana ab, und wenden Sie sich schnellstmöglich an einen Arzt oder suchen Sie das nächstgelegene Spital auf, wenn Sie eine der folgenden schweren Nebenwirkungen haben:

Schwere allergische Reaktion (selten, kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen)

Mögliche Symptome einer schweren allergischen Reaktion können einschließen:

• Schwellung des Gesichts, Lippen, Mund, Zunge oder Rachen, dies kann zu Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken führen.

Diabetische Ketoazidose (selten, kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen)

Die Anzeichen einer diabetischen Ketoazidose sind (siehe auch Abschnitt 2 ):

• erhöhte „Ketonkörper“-Konzentrationen in Ihrem Urin oder Blut
• rascher Gewichtsverlust
• Übelkeit oder Erbrechen
• Bauchschmerzen
• übermäßiger Durst
• schnelle und tiefe Atmung
• Verwirrtheit
• ungewöhnliche Schläfrigkeit oder Müdigkeit
• süßlicher Geruch des Atems, süßlicher oder metallischer Geruch im Mund oder veränderter Geruch des Urins oder Schweißes.

Dies kann unabhängig von Ihrem Blutzuckerspiegel auftreten. Diabetische Ketoazidose kann mit
schlechter werdender Nierenfunktion häufiger auftreten. Ihr Arzt entscheidet möglicherweise, die
Behandlung mit Invokana zeitweise oder ganz zu beenden.

Dehydrierung (gelegentlich, kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)

• Verlust von zu viel Körperflüssigkeit (Dehydierung). Dies geschieht häufiger bei älteren Patienten (75 Jahre und älter), Patienten mit Nierenproblemen und Patienten, die Wassertabletten (Diuretika) einnehmen.

Mögliche Symptome einer Dehydrierung sind:

• Benommenheits- und Schwindelgefühl
• bewusstlos werden (Ohnmacht), beim Aufstehen unter Schwindel oder Ohnmacht leiden - ein sehr trockener oder klebriger Mund, ein starkes Durstgefühl
• sich sehr schwach oder müde fühlen
• wenig oder keinen Urin ausscheiden können
• ein schneller Herzschlag

Informieren Sie schnellstmöglichst Ihren Arzt, wenn bei Ihnen eine der folgenden Nebenwirkungen auftritt:

Hypoglykämie (sehr häufig, kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)

• zu niedriger Blutzuckerspiegel (Hypoglykämie) - bei Anwendung dieses Arzneimittels zusammen mit Insulin oder einem Sulfonylharnstoff (wie Glimepirid oder Glipizid).

Mögliche Symptome eines zu niedrigen Blutzuckers sind:

• Verschwommensehen
• kribbelnde Lippen
• Zittern, Schwitzen, blasses Aussehen
• Wechsel der Stimmung oder Gefühl der Ängstlichkeit oder Verwirrtheit Ihr Arzt wird Sie informieren, wie ein zu niedriger Blutzuckerspiegel behandelt wird und was zu tun ist, wenn Sie eines der oben genannten Symptome haben.

Harnwegsinfektionen (häufig, kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

• Anzeichen für eine schwere Infektion der Harnwege sind z. B. folgende:
• Fieber und/oder Schüttelfrost
• Brennen beim Wasserlassen (Urinieren)
• Schmerzen im Rücken oder in der Flanke.

Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, wenn Sie Blut im Urin sehen, auch wenn dies selten
vorkommt.

Weitere Nebenwirkungen:

Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)

• Hefepilzinfektion der Vagina.

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

• Hautausschlag oder Rötung des Penis oder der Vorhaut (Hefepilzinfektion)
• Veränderungen beim Wasserlassen (einschließlich häufigeres Wasserlassen oder Ausscheidung größerer Harnmengen, Harndrang, nächtlicher Harndrang)
• Verstopfung
• Durstgefühl
• Übelkeit/Nausea
• Blutuntersuchungen können Änderungen der Blutfettspiegel (Cholesterin) und Erhöhungen der Menge an roten Blutkörperchen in Ihrem Blut (Hämatokrit) zeigen.

Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)

• Hautausschlag oder Hautrötung – diese können jucken und Hautknötchen, Nässen oder Blasenbildung einschließen
• Nesselsucht
• Blutuntersuchungen können Änderungen, die in Zusammenhang mit Ihrer Nierenfunktion stehen (erhöhtes Kreatinin oder erhöhter Harnstoff) oder einen erhöhten Kaliumwert zeigen
• Blutuntersuchungen können einen Anstieg Ihrer Phosphat-Werte im Blut zeigen
• Knochenbrüche
• Nierenversagen (vorwiegend als Folge übermäßigen Verlustes von Körperflüssigkeit)
• Amputationen der unteren Gliedmaßen (in erster Linie von Zehen) vor allem bei Patienten mit einem hohen Risiko für Herzerkrankungen
• Phimose – Schwierigkeiten beim Zurückziehen der Vorhaut um die Penisspitze
• Hautreaktionen nach Kontakt mit Sonnenlicht.

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

• Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän), eine schwerwiegende Weichteilinfektion der Geschlechtsorgane (Genitalien) oder des Bereichs zwischen Genitalien und Anus (Darmausgang).

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinisches Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Invokana aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf der Blisterpackung nach „verw. bis“ und dem Umkarton nach „verwendbar bis” angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Sie dürfen Invokana nicht verwenden, wenn Sie Folgendes bemerken: Beschädigung der Packung, Anzeichen einer Fälschung.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Invokana enthält

• Der Wirkstoff ist Canagliflozin.
• Jede Tablette enthält Canagliflozin 0,5 H2O (Canagliflozinhemihydrat), entsprechend100 mg oder 300 mg Canagliflozin.
• Die sonstigen Bestandteile sind:
• Tablettenkern: Lactose (siehe Abschnitt 2 „Invokana enthält Lactose“), mikrokristalline Cellulose (E460[i]), Hydroxypropylcellulose (E463), Croscarmellose-Natrium (E468) und Magnesiumstearat (E572).
• Filmüberzug:, Polyvinylalkohol (E1203), Titandioxid (E171), Macrogol/PEG 3350 (E1521) und Talkum (E553b). Die 100-mg-Tabletten enthalten zusätzlich Eisenoxid gelb (E172).

Wie Invokana aussieht und Inhalt der Packung

• Invokana 100 mg Filmtabletten (Tabletten) sind gelb, kapselförmig, 11 mm lang, mit „CFZ” auf der einen und „100” auf der anderen Seite.
• Invokana 300 mg Filmtabletten (Tabletten) sind weiß, kapselförmig, 17 mm lang, mit „CFZ” auf der einen und „300” auf der anderen Seite.

Invokana ist in perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen aus PVC/Aluminium
erhältlich. Die Packungsgrößen sind Umkartons mit 10 x 1, 30 x 1, 90 x 1 und 100 x 1 Tablette.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer

Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgien

Hersteller

Janssen-Cilag SpA
Via C. Janssen
Borgo San Michele
04100 Latina
Italien

Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

info@menarini.gr

Latvija

UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā
Tel: +371 678 93561
lv@its.jnj.com

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im {Monat/JJJJ}.

Weitere Informationsquellen

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur verfügbar: https://www.ema.europa.eu.