Kalydeco, Ivacaftor von Vertex

Zystische Fibrose, auch bekannt als Mukoviszidose, ist eine genetische Erkrankung, die hauptsächlich die Lungen und das Verdauungssystem betrifft. Sie wird durch Mutationen im CFTR-Gen verursacht, das ein Protein kodiert, das für die Regulierung des Transports von Chloridionen in und aus Zellen verantwortlich ist. Dies führt zu einer Störung des Salz- und Wasserhaushalts in den Zellen, was wiederum eine Ansammlung von zähem Schleim in verschiedenen Organen, insbesondere in den Lungen, zur Folge hat.

Die Symptome der zystischen Fibrose können variieren, umfassen aber typischerweise anhaltenden Husten, häufige Lungeninfektionen, Atembeschwerden und schlechte Gewichtszunahme. Im Verdauungssystem kann die Krankheit zu einer schlechten Aufnahme von Nährstoffen und zu Verdauungsproblemen führen.

Die Diagnose erfolgt oft im frühen Kindesalter durch Screening-Tests, Schweißtests und genetische Untersuchungen. Obwohl es keine Heilung für zystische Fibrose gibt, haben Fortschritte in der Behandlung die Lebensqualität und Lebenserwartung der Betroffenen deutlich verbessert. Die Behandlung umfasst Atemtherapien, Medikamente zur Verbesserung der Lungenfunktion und zur Behandlung von Infektionen, Ernährungsmanagement und in einigen Fällen auch Lungentransplantationen. Die Firma Vertex hat zur Behandlung der zystischen Fibrose das Medikament Kalydeco entwickelt. Kalydeco besteht aus Ivacaftor.

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

 

 

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Kalydeco 150 mg Filmtabletten

 

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Filmtablette enthält 150 mg Ivacaftor. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 167,2 mg Lactose (als Monohydrat). Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

 

3. DARREICHUNGSFORM

 Filmtablette (Tablette)

Hellblaue ovale Tabletten, auf der einen Seite mit dem Aufdruck „V 150“ in schwarzer Tinte und auf der anderen Seite unbedruckt (16,5 mm x 8,4 mm in abgewandelter Kapselform).

Hilfsstoffe und sonstige Bestandteile unter 6.1.

 

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Kalydeco ist angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten ab 6 Jahren mit einer der folgenden Gating-Mutationen (Klasse 3) im CFTR-Gen: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N oder S549R (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

 

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Kalydeco sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der zystischen Fibrose verordnet werden. Wenn der Genotyp des Patienten nicht bekannt ist, sollte das Vorliegen einer der oben aufgeführten Gating-Mutationen (Klasse 3) in mindestens einem Allel des CFTR-Gens mithilfe einer genauen und validierten Genotypisierungsmethode bestätigt werden, bevor mit der Behandlung begonnen wird.

Dosierung

Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 6 Jahren

Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg oral alle 12 Stunden (300 mg Tagesgesamtdosis).

Kalydeco sollte mit einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden. Die in CF-Leitlinien empfohlenen Mahlzeiten und Zwischenmahlzeiten bzw. die in Standardleitlinien zur Ernährung empfohlenen Mahlzeiten enthalten ausreichende Mengen an Fett. Beispiele für fetthaltige Mahlzeiten sind mit Butter oder Öl zubereitete oder eier-, käse-, nuss-, vollmilch- oder fleischhaltige Speisen. Auf Speisen, die Grapefruit oder Pomeranzen enthalten, sollte während der Behandlung mit Kalydeco verzichtet werden (siehe Abschnitt 4.5).

 

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Kalydeco bei Patienten über 65 Jahren wurden nicht untersucht.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zur Vorsicht wird geraten bei der Anwendung von Kalydeco bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2.)

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh- Klasse B) wird eine reduzierte Dosis von 150 mg einmal täglich empfohlen. Zur Anwendung von Kalydeco bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Erfahrungen vor. Die Anwendung von Kalydeco bei diesen Patienten wird daher nur empfohlen, wenn der Nutzen der Behandlung die Risiken eindeutig übersteigt. In diesem Fall sollte mit einer Anfangsdosis von 150 mg jeden zweiten Tag begonnen werden. Die Dosierungsintervalle sind je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit anzupassen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

 

Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren

Bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin) sollte Kalydeco in einer Dosis von 150 mg zweimal wöchentlich eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Bei gleichzeitiger Anwendung mit mittelstarken CYP3A-Inhibitoren (z. B. Fluconazol, Erythromycin) sollte Kalydeco einmal täglich als Tagesdosis von 150 mg eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

 

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kalydeco bei Kindern unter 6 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

 

Art der Anwendung

Zum Einnehmen. Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten unzerkaut zu schlucken (z. B. Tabletten nicht kauen, zerbrechen oder auflösen).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

In die Studien 1, 2 und 5 wurden nur Patienten mit CF aufgenommen, welche eine G551D-, G1244E-, G1349D-, G178R-, G551S-, G970R-, S1251N-, S1255P-, S549N- oder S549R-Gating-Mutation

(Klasse 3) in mindestens einem Allel des CFTR-Gens aufwiesen (siehe Abschnitt 5.1). Von Patienten, die Träger der G551D–CFTR-Mutation sind und die einen prozentualen Sollwert der Einsekundenkapazität (FEV₁ – forciertes exspiratorisches Volumen in der ersten Sekunde) von weniger als 40 % haben (12 Patienten), sind nur begrenzte Daten verfügbar. Patienten mit einem prozentualen FEV₁-Sollwert unter 40 % waren nicht in die Studie an Patienten mit CR und Nicht- G551D-Gating-Mutationen, Studie 5, eingeschlossen (siehe Abschnitt 5.1).

Studie 5 schloss vier Patienten mit der G970R-Mutation ein. Bei drei von vier Patienten wurde eine Besserung des Schweißchloridtests von <5 mmol/l festgestellt, wobei diese Gruppe nach 8 Wochen Behandlung keine klinisch relevante Besserung der FEV₁ zeigte. Die klinische Wirksamkeit bei Patienten mit der G970R-Mutation des CFTR-Gens konnte nicht nachgewiesen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus einer Phase-2-Studie bei CF-Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, zeigten über eine 16-wöchige Behandlung mit Ivacaftor gegenüber Placebo keinen statistisch signifikanten Unterschied beim FEV₁ (siehe Abschnitt 5.1). An anderen Populationen von CF-Patienten wurde Ivacaftor nicht untersucht. Daher wird die Anwendung von Kalydeco bei diesen Patienten nicht empfohlen.

 

Auswirkungen auf Leberfunktionstests

Moderate Transaminasenanstiege [Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST)] sind bei CF-Patienten häufig. In klinischen Studien waren die Inzidenz und die klinischen Merkmale von Transaminaseanstiegen zwischen den Patienten in der Ivacaftor-Gruppe und der Placebo-Gruppe insgesamt vergleichbar (siehe Abschnitt 4.8). In der Untergruppe von Patienten mit Transaminaseanstiegen in der Vorgeschichte wurde bei Patienten, die mit Ivacaftor behandelt wurden, häufiger über ALT- oder AST-Anstiege berichtet als in der Placebo-Gruppe. Daher werden Leberfunktionstests vor Beginn der Behandlung mit Ivacaftor, alle 3 Monate im ersten Jahr der Behandlung und danach jährlich empfohlen. Patienten, bei denen es während der Behandlung zu einem unerklärlichen Transaminaseanstieg kommt, sollten bis zur Rückbildung der pathologischen Werte engmaschig kontrolliert werden, und nach einer Beurteilung des Nutzens und der Risiken der Behandlung für den einzelnen Patienten ist eine Fortsetzung der Behandlung abzuwägen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz sollte Kalydeco mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Anwendung von Kalydeco bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird nur dann empfohlen, wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung eindeutig die Risiken einer Überexposition überwiegt. In diesem Fall sollte für die Einleitung der Behandlung ein Dosierungsintervall von 150 mg Kalydeco jeden zweiten Tag gewählt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Patienten nach Organtransplantation

Bei CF-Patienten nach Organtransplantation wurde Kalydeco nicht untersucht. Die Anwendung bei Patienten mit Organtransplantaten wird daher nicht empfohlen. Hinweise zu Wechselwirkungen mit Ciclosporin oder Tacrolimus siehe Abschnitt 4.5.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Ivacaftor ist ein Substrat von CYP3A4 und CYP3A5. Arzneimittel, welche die CYP3A-Aktivität hemmen oder induzieren können deshalb die Pharmakokinetik von Ivacaftor beeinflussen (siehe Abschnitt 4.5). Eine Anpassung der Kalydeco-Dosis ist erforderlich, wenn es gleichzeitig mit starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren angewendet wird. Die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor wird durch die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren möglicherweise reduziert, was u. U. zu einem Wirksamkeitsverlust bei Kalydeco führen kann (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Ivacaftor ist ein schwacher CYP3A-Inhibitor und kann die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die über das CYP3A-System metabolisiert werden, modifizieren. In-vitro-Untersuchungen wiesen darauf hin, dass Ivacaftor die Aktivität von CYP2C9 hemmen kann. Ivacaftor ist ein schwacher Hemmer von P-Glykoprotein (P-gp) und kann die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die Substrate von P-gp sind, erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Katarakte

Bei Kindern im Alter bis zu 12 Jahren wurde unter der Behandlung mit Ivacaftor über Fälle von nicht kongenitaler Linsentrübung ohne Auswirkungen auf das Sehvermögen berichtet. Obgleich in manchen Fällen andere Risikofaktoren (z. B. die Anwendung von Kortikosteroiden, eine Strahlenexposition) vorhanden waren, kann ein mögliches, auf Ivacaftor zurückzuführendes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Bei Kindern und Jugendlichen, die eine Therapie mit Ivacaftor beginnen, werden vor Therapiebeginn sowie zur Nachkontrolle Augenuntersuchungen empfohlen.

Lactose

Kalydeco enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase- Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

 

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Ivacaftor ist ein Substrat von CYP3A4 und CYP3A5. Es ist ein schwacher Inhibitor von CYP3A und P-gp und ein potentieller Inhibitor von CYP2C9.

Arzneimittel mit Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ivacaftor:

CYP3A-Inhibitoren

Ivacaftor ist ein sensitives CYP3A-Substrat. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ketoconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, erhöhte sich die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor [gemessen als Fläche unter der Kurve (AUC)] um das 8,5-Fache und die Bioverfügbarkeit von Hydroxymethylivacaftor (M1) um das 1,7-Fache. Bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren wie Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin wird eine Reduktion der Kalydeco-Dosierung auf 150 mg zweimal wöchentlich empfohlen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Fluconazol, einem mäßigen CYP3A-Inhibitor, erhöhte sich die Ivacaftor-Exposition um das 3-Fache und die M1-Exposition um das 1,9-Fache. Bei Patienten, die gleichzeitig mäßige CYP3A-Inhibitoren wie Fluconazol und Erythromycin einnehmen, wird eine Reduktion der Kalydeco-Dosierung auf 150 mg einmal täglich empfohlen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Kalydeco mit Grapefruitsaft, der einen oder mehrere Bestandteile mit mäßiger Hemmwirkung auf CYP3A enthält, kann es zu einem Anstieg der Bioverfügbarkeit von Ivacaftor kommen. Während der Behandlung mit Kalydeco sollte auf Speisen, die Grapefruit oder Pomeranzen enthalten, verzichtet werden.

 

CYP3A-Induktoren

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ivacaftor und Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, kam es zu einer Abnahme der Bioverfügbarkeit von Ivacaftor (AUC) um 89 % und der M1-Exposition um 75 %. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren wie Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut (Hypericum perforatum) wird nicht empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung schwacher bis mäßiger CYP3A-Induktoren (z. B. Dexamethason, hochdosiertes Prednison) kann die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor reduzieren und damit auch die Wirksamkeit von Kalydeco herabsetzen.

Arzneimittel, die von Ivacaftor beeinflusst werden:

CYP3A-, P-gp- oder CYP2C9-Substrate

Ergebnisse von In-vitro-Untersuchungen zeigen, dass Ivacaftor und sein M1-Metabolit das Potential zur Hemmung von CYP3A und P-gp besitzen. Bei gleichzeitiger Anwendung von (oral verabreichtem) Midazolam, einem sensitiven CYP3A-Substrat, erhöhte sich die Bioverfügbarkeit von Midazolam um das 1,5-Fache, entsprechend einer schwachen CYP3A-Hemmung durch Ivacaftor. Die gleichzeitige Anwendung mit Digoxin, einem sensiblen P-gp-Substrat, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Digoxin um das 1,3-Fache, was mit einer schwachen Hemmung von P-gp durch Ivacaftor übereinstimmt. Die Anwendung von Kalydeco kann die systemische Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die Substrate von CYP3A und/oder P-gp sind, erhöhen, wodurch ihre therapeutische Wirkung sowie Nebenwirkungen verstärkt oder länger anhaltend auftreten können. Bei Anwendung zusammen mit Midazolam, Alprazolam, Diazepam oder Triazolam ist Vorsicht geboten und der Patient auf Benzodiazepin-bedingte Nebenwirkungen zu überwachen. Bei Anwendung zusammen mit Digoxin, Ciclosporin oder Tacrolimus ist Vorsicht geboten und eine entsprechende Überwachung angezeigt. Ivacaftor kann CYP2C9 hemmen. Daher werden bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin INR-Kontrollen empfohlen.

Weitere Empfehlungen

Ivacaftor wurde zusammen mit einem oralen Östrogen-Progesteron-Kontrazeptivum untersucht und hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von dem oralen Kontrazeptivum. Es ist nicht zu erwarten, dass Ivacaftor die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva verändert. Daher ist bei oralen Kontrazeptiva keine Dosisanpassung erforderlich.

Ivacaftor wurde zusammen mit dem CYP2C8-Substrat Rosiglitazon untersucht. Es fand sich keine signifikante Beeinflussung der Bioverfügbarkeit von Rosiglitazon. Daher ist bei CYP2C8-Substraten wie Rosiglitazon keine Dosisanpassung erforderlich.

Ivacaftor wurde zusammen mit dem CYP2D6-Substrat Desipramin untersucht. Es fand sich keine signifikante Beeinflussung der Bioverfügbarkeit von Desipramin. Daher ist bei CYP2D6-Substraten wie Desipramin keine Dosisanpassung erforderlich.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

 

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bei Schwangeren wurden mit Kalydeco keine angemessenen und gut kontrollierten Studien durchgeführt. Studien zur Entwicklungstoxizität wurden bei Ratten und Kaninchen in Tagesdosen bis zum 5-Fachen der beim Menschen angewendeten Tagesdosis durchgeführt und ergaben keinen Anhalt für eine Ivacaftor-bedingte Schädigung des Fötus (siehe Abschnitt 5.3). Da tierexperimentelle Reproduktionsstudien für die Reaktion beim Menschen nicht immer prädiktiv sind, sollte Kalydeco während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es eindeutig benötigt wird.

 

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ivacaftor und/oder seine Metaboliten in der Muttermilch ausgeschieden werden. Für Ivacaftor konnte gezeigt werden, dass es in die Milch laktierender weiblicher Ratten übertritt. Die sichere Anwendung von Kalydeco während der Stillzeit ist nicht erwiesen. Kalydeco sollte während der Stillzeit nur dann angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko überwiegt.

 

Fertilität

Ivacaftor beeinträchtigte Fertilitäts- und Fortpflanzungsleistungsindizes bei männlichen und weiblichen Ratten in einer Dosierung von 200 mg/kg/Tag (ungefähr das 5- bzw. 6-Fache der maximalen empfohlenen humantherapeutischen Dosis (MRHD) basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten), wenn die Muttertiere vor und während der Frühschwangerschaft damit behandelt wurden (siehe Abschnitt 5.3). Bei Gabe von ≤ 100 mg/kg/Tag (ungefähr das 3-Fache der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten) wurden keine Auswirkungen auf Indizes der männlichen oder weiblichen Fertilität und Fortpflanzungsleistung beobachtet.

 

4.7  Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Bei Patienten, die Kalydeco erhielten, wurde über Schwindel berichtet, was die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen könnte (siehe Abschnitt 4.8). Patienten, bei denen es zu Schwindel kommt, sind anzuweisen, so lange nicht aktiv am Straßenverkehr teilzunehmen und keine Maschinen zu bedienen, bis sich die Symptome zurückbilden.

 

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Sicherheitsprofil von Kalydeco basiert auf den gepoolten Daten aus zwei doppelblinden placebokontrollierten klinischen Studien an 213 Patienten mit CF (109 Patienten erhielten bis zu 48 Wochen lang Ivacaftor und 104 Patienten bis zu 48 Wochen lang Placebo), die eine G551D– Mutation im CFTR-Gen aufwiesen, und einer 8-wöchigen doppelblinden placebokontrollierten Crossover-Studie an 39 Patienten mit CF und einer Nicht-G551D-Gating-Mutation (Klasse 3) im CFTR-Gen.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei Patienten unter Ivacaftor in den gepoolten placebo- kontrollierten Phase-3-Studien auftraten, waren Bauchschmerzen (15,6 % versus 12,5 % unter Placebo), Durchfall (12,8 % versus 9,6 % unter Placebo), Schwindel (9,2 % versus 1,0 % unter Placebo), Hautausschlag (12,8 % versus 6,7 % unter Placebo), Reaktionen der oberen Atemwege (einschließlich Infektion der oberen Atemwege, verstopfte Nase, Rachenrötung, Ohren- und Halsschmerzen, Rhinitis, verstopfte Nasennebenhöhlen und Nasopharyngitis) (63,3 % versus 50,0 % unter Placebo), Kopfschmerzen (23,9 % versus 16,3 % unter Placebo) und Bakterien im Sputum (7,3 % versus 3,8 % unter Placebo). Ein Patient in der Ivacaftor-Gruppe meldete eine schwerwiegende Nebenwirkung: Bauchschmerzen.

 

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die bei Patienten ab 6 Jahren mit einer G551D-Mutation in mindestens einem Allel festgestellt wurden (gepoolte Phase-3-Studien mit einer 96-wöchigen offenen Verlängerungsstudie), sind in Tabelle 1 dargestellt und nach Systemorganklasse, „bevorzugte Bezeichnung“ und Häufigkeit aufgeführt. Die Nebenwirkungen sind nach der Häufigkeit entsprechend der MedDRA-Klassifikation angeordnet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

 

Tabelle 1. Nebenwirkungen bei Anwendung von Ivacaftor bei Patienten ab 6 Jahren mit der G551D-Mutation im CFTR-Gen
Systemorganklasse	Häufigkeitskategorie	Nebenwirkungen (bevorzugte Bezeichnung) Ivacaftor N=198
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Sehr häufig	Nasopharyngitis
	Sehr häufig	Infektion der oberen Atemwege
	Häufig	Rhinitis
Erkrankungen des Nervensystems	Sehr häufig	Kopfschmerzen
	Sehr häufig	Schwindel
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Häufig	Beschwerden im Ohr
	Häufig	Ohrenschmerzen
	Häufig	Tinnitus
	Häufig	Trommelfellhyperämie
	Gelegentlich	Verstopfte Ohren
	Häufig	Gleichgewichtsstörungen (Vestibularisstörungen)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Sehr häufig	Verstopfte Nase
	Sehr häufig	Oropharyngeale Schmerzen
	Häufig	Rachenrötung
	Häufig	Verstopfte Nasennebenhöhlen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr häufig	Bauchschmerzen
	Sehr häufig	Diarrhoe
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Sehr häufig	Hautausschlag
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Gelegentlich	Entzündung der Brustdrüse
	Häufig	Gutartige Knoten der Brust
	Gelegentlich	Gynäkomastie
	Gelegentlich	Brustwarzenerkrankung
	Gelegentlich	Brustwarzenschmerzen
Untersuchungen	Häufig	Bakterien im Sputum

 

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hautausschlag

In den 48-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studien betrug die Inzidenz von Hautausschlägen unter Kalydeco 12,8 %. Bei Berücksichtigung der Daten aus allen klinischen Studien und aller nach dem Inverkehrbringen erhobenen Daten waren die meisten dieser Ereignisse nicht schwerwiegend, und die meisten dieser Patienten setzten die Behandlung wegen Hautausschlags nicht ab.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

In den 48-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studien betrug die Inzidenz von Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths unter Kalydeco 9,2 %. Die meisten dieser Ereignisse wurden als leicht bis mittelschwer beschrieben, 1 Ereignis (Ohrenschmerzen) war schwer, kein Ereignis war schwerwiegend und keiner der Patienten setzte die Behandlung wegen Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths ab.

 

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen

In den 48-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studien betrug die Inzidenz von Kopfschmerzen unter Kalydeco 23,9 %. Bei Berücksichtigung der Daten aus allen klinischen Studien und aller nach dem Inverkehrbringen erhobenen Daten waren die meisten dieser Ereignisse nicht schwerwiegend, und die meisten dieser Patienten setzten die Behandlung wegen Kopfschmerzen nicht ab.

Schwindel

In den 48-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studien betrug die Inzidenz von Schwindel unter Kalydeco 9,2 %. Bei Berücksichtigung der Daten aus allen klinischen Studien und aller nach dem Inverkehrbringen erhobenen Daten waren die meisten dieser Ereignisse nicht schwerwiegend, und die meisten dieser Patienten setzten die Behandlung wegen Schwindels nicht ab.

Die oberen Atemwege betreffende Reaktionen

In den 48-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studien betrug die Inzidenz von Reaktionen im Bereich der oberen Atemwege (Infektionen der oberen Atemwege, verstopfte Nase, Rachenrötung, Ohren- und Halsschmerzen, Rhinitis, verstopfte Nasennebenhöhlen und Nasopharyngitis), unter Kalydeco 63,3 %. Die meisten Ereignisse wurden als leicht bis mittelschwer beschrieben, 1 Ereignis im Bereich der oberen Atemwege und 1 Ereignis mit verstopfter Nase wurden als schwer betrachtet, keines war schwerwiegend und keiner der Patienten setzte die Behandlung wegen Reaktionen, die die oberen Atemwege betrafen, ab.

 

Pathologische Laborwerte

Transaminasenanstieg

In den placebokontrollierten klinischen Studien der Phase 2b/3, die bis zu 48 Wochen dauerten, betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) von > 8 x, > 5 x oder > 3 x ULN unter Kalydeco 1,8 %, 2,7 % bzw. 6,3 % und bei den mit Placebo behandelten Patienten 1,5 %, 2,3 % bzw. 8,4 %. Drei Patienten, 2 (1,5 %) unter Placebo und 1 (0,5 %) unter Kalydeco, setzten die Behandlung wegen erhöhter Transaminasen, jeweils > 8 x ULN, dauerhaft ab. Bei keinem der mit Kalydeco behandelten Patienten kam es zu einem Transaminasenanstieg auf > 3 x ULN zusammen mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins auf > 1,5 x ULN. Bei den mit Kalydeco behandelten Patienten bildeten sich die meisten Transaminasenanstiege auf bis zu 5 x ULN ohne Unterbrechung der Behandlung wieder zurück. Bei den meisten Patienten mit Transaminasenanstiegen auf > 5 x ULN wurde die Kalydeco-Gabe unterbrochen. In allen Fällen, in denen die Behandlung wegen eines Anstiegs der Transaminasen unterbrochen wurde, konnte die Kalydeco-Gabe wieder fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Nebenwirkungen, die bei Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren in den gepoolten 48-wöchigen Phase- 3-Studien mit einer 96-wöchigen offenen Verlängerungsstudie an CF-Patienten mit G551D-Mutation in der mit Kalydeco behandelten Gruppe auftraten, sind in Tabelle 2 nach Systemorganklasse,

„bevorzugte Bezeichnung“ und Häufigkeit aufgeführt. Die Sicherheitsdaten beschränken sich auf 44 Patienten zwischen 6 und 11 Jahren und auf 38 Patienten zwischen 12 und 17 Jahren. Die Nebenwirkungen sind nach der Häufigkeit entsprechend der MedDRA-Klassifikation angeordnet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

 

Tabelle 2. Nebenwirkungen bei Anwendung von Ivacaftor bei Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren mit der G551-Mutation im CFTR-Gen
Systemorganklasse	Häufigkeitskategorie		Nebenwirkungen Ivacaftor (Bevorzugte Bezeichnung)
	6 bis 11 Jahre N=44	12 bis 17 Jahre N=38
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Sehr häufig	Sehr häufig	Nasopharyngitis
	Sehr häufig	Sehr häufig	Infektion der oberen Atemwege
	Häufig	Sehr häufig	Rhinitis
Erkrankungen des Nervensystems	Sehr häufig	Sehr häufig	Kopfschmerzen
	Häufig	Sehr häufig	Schwindel
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Häufig	Häufig	Ohrenschmerzen
	Häufig	Nicht beobachtet	Trommelfellhyperämie
	Häufig	Nicht beobachtet	Tinnitus
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Sehr häufig	Sehr häufig	Verstopfte Nase
	Sehr häufig	Sehr häufig	Oropharyngeale Schmerzen
	Häufig	Nicht beobachtet	Rachenrötung
	Häufig	Häufig	Verstopfte Nasennebenhöhlen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr häufig	Sehr häufig	Bauchschmerzen
	Sehr häufig	Sehr häufig	Diarrhoe
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Häufig	Sehr häufig	Hautausschlag
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Nicht beobachtet	Häufig	Gutartige Knoten in der Brust
Untersuchungen	Sehr häufig	Sehr häufig	Bakterien im Sputum

 

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

 

4.9 Überdosierung

Bei einer Überdosierung mit Kalydeco steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung. Die Behandlung einer Überdosierung besteht aus allgemeinen supportiven Maßnahmen einschließlich Überwachung der Vitalparameter, Leberfunktionstests und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten.

 

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für den Respirationstrakt, ATC-Code: R07AX02

Wirkmechanismus

Ivacaftor ist ein Potentiator des CFTR-Proteins, d. h. Ivacaftor erhöht in vitro die CFTR-Kanal-Gating- Aktivität und verstärkt so den Chloridtransport. Die Reaktionen, die in vitro bei Patch-Clamp- Experimenten mit einem Messkanal und Membran-Patches von Nagetierzellen, die mutierte CFTR-Formen exprimieren, beobachtet wurden, entsprechen nicht unbedingt der pharmakodynamischen Reaktion (z. B. Chloridgehalt des Schweißes) in vivo oder dem klinischen Nutzen. Der genaue Mechanismus, der dazu führt, dass Ivacaftor die Gating-Aktivität von normalen und einigen mutierten CFTR-Formen in diesem System verlängert, wurde jedoch noch nicht vollständig aufgeklärt.

 

Pharmakodynamische Wirkungen

In klinischen Prüfungen (Studien 1 und 2) an Patienten mit der G551D-Mutation in einem Allel des CFTR-Gens führte Ivacaftor zu einer raschen (15 Tage), erheblichen [die mittlere Änderung der Schweißchloridkonzentration von Baseline bis Woche 24 betrug -48 mmol/l (95 %-KI: -51, -45) bzw. -54 mmol/l (95 %-KI: -62, -47)] und nachhaltigen (bis Woche 48) Reduktion der Schweißchloridkonzentration.

In einer klinischen Studie an Patienten mit einer Nicht-G551D-Gating-Mutation im CFTR-Gen (Studie 5) führte die Behandlung mit Ivacaftor zu einer raschen (15 Tage) und ausgeprägten mittleren Veränderung der Chloridkonzentration im Schweiß gegenüber Baseline von -49 mmol/l (95 % KI -57, -41) durch die 8 Wochen Behandlung. Bei Patienten mit der G970R-CFTR-Mutation dagegen betrug die mittlere (SD) absolute Veränderung der Chloridkonzentration im Schweiß nach 8 Wochen -6,25 (6,55) mmol/l.

 

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit von Kalydeco wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-3-Studien bei klinisch stabilen CF-Patienten mit der G551D-Mutation im CFTR-Gen auf mindestens 1 Allel und einem FEV₁ ≥ 40 % des Sollwerts untersucht.

In beiden Studien wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten zusätzlich zu ihren verordneten CF-Therapien (z. B. Tobramycin, Dornase alfa) 48 Wochen lang alle 12 Stunden entweder 150 mg Kalydeco oder Placebo zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit. Die Anwendung von inhalativer hypertoner Kochsalzlösung war nicht gestattet.

In Studie 1 wurden 161 Patienten ab 12 Jahren untersucht. 122 (75,8 %) der Patienten hatten die F508del-Mutation im zweiten Allel. Zu Beginn der Studie wendeten Patienten in der Placebo-Gruppe einige Arzneimittel häufiger an als die Ivacaftor-Gruppe. Diese Medikationen waren u. a. Dornase alfa (73,1 % versus 65,1 %), Salbutamol (53,8 % versus 42,2 %), Tobramycin (44,9 % versus 33,7 %), und Salmeterol/Fluticason (41,0 % versus 27,7 %).Bei Baseline betrug das mittlere FEV₁ in Prozent des Sollwerts 63,6 % (Bereich: 31,6 % bis 98,2 %) und das mittlere Alter 26 Jahre (Bereich: 12 bis 53 Jahre).

In Studie 2 wurden 52 Patienten, die beim Screening 6 bis 11 Jahre alt waren, untersucht; das mittlere (SD) Körpergewicht betrug 30,9 (8,63) kg. 42 (80,8 %) Patienten hatten die F508del-Mutation im zweiten Allel. Bei Baseline betrug das mittlere FEV₁ in Prozent des Sollwerts 84,2 % (Bereich: 44,0 % bis 133,8 %) und das mittlere Alter 9 Jahre (Bereich: 6 bis 12 Jahre); 8 (30,8 %) der Patienten in der Placebogruppe und 4 (15,4 %) in der Ivacaftor-Gruppe hatten einen FEV₁–Sollwert von weniger als 70 % bei Baseline.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt in beiden Studien war die mittlere absolute Änderung des FEV₁ in Prozent des Sollwerts von Baseline bis Behandlungswoche 24.

Der Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo bei der mittleren absoluten Änderung (95 %-KI) des FEV₁ in Prozent des Sollwerts von Baseline bis Woche 24 betrug 10,6 Prozentpunkte (8,6; 12,6) in Studie 1 und 12,5 Prozentpunkte (6,6; 18,3) in Studie 2. Der Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo bei der mittleren relativen Änderung (95 %-KI) des FEV₁ in Prozent des Sollwerts von Baseline bis Woche 24 betrug 17,1 % (13,9; 20,2) in Studie 1 und 15,8 % (8,4; 23,2) in Studie 2. Die mittlere Änderung des FEV₁ (l) von Baseline bis Woche 24 betrug 0,37 l in der Ivacaftorgruppe und 0,01 l in der Placebogruppe in Studie 1 bzw. 0,30 l in der Ivacaftorgruppe und 0,07 l in der Placebogruppe in Studie 2. In beiden Studien waren die Verbesserungen des FEV₁ rasch (bis Tag 15) nachweisbar und blieben bis einschließlich Woche 48 aufrechterhalten.

Der Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo bei der mittleren absoluten Änderung (95 %-KI) des FEV₁ in Prozent des Sollwerts von Baseline bis Woche 24 betrug 11,9 Prozentpunkte (5,9; 17,9) bei Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren in Studie 1. Der Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo bei der mittleren absoluten Änderung (95 %-KI) des FEV₁ in Prozent des Sollwerts von Baseline bis Woche 24 bei Patienten mit einem FEV₁-Sollwert bei Baseline von über 90 % in Studie 2 betrug 6,9 Prozentpunkte (-3.8; 17,6).

Die Ergebnisse zu den klinisch relevanten sekundären Endpunkten sind in Tabelle 3 gezeigt.

Tabelle 3. Wirkung von Ivacaftor auf weitere Wirksamkeitsendpunkte in den Studien 1 und 2   Studie 1                                                   Studie 2
Endpunkt	Behandlungs-                                      Behandlungs- unterschieda                                        unterschieda (95 %-KI)               p-Wert               (95 %-KI)                  p-Wert
Mittlere absolute Änderung des Scores (Punktzahl) der respiratorischen Domäne des Fragebogens CFQ-Rb gegenüber Baselinec Bis Woche 24                                        8,1                     < 0,0001                     6,1                                                                0,1092 (4,7; 11,4)                                            (-1,4; 13,5) Bis Woche 48                                        8,6                     < 0,0001                     5,1                                                                0,1354 (5,3; 11,9)                                            (-1,6; 11,8)
Relatives Risiko für eine pulmonale Exazerbation Bis Woche 24                                      0,40d                     0,0016                      NA                            NA Bis Woche 48                                      0,46d                     0,0012                      NA                            NA
Mittlere absolute Änderung des Körpergewichts (kg) gegenüber Baseline In Woche 24                                          2,8                     < 0,0001                     1,9                                                                0,0004 (1,8; 3,7)                                               (0,9; 2,9) In Woche 48                                          2,7                       0,0001                      2,8                                                                0,0002 (1,3; 4,1)                                               (1,3; 4,2)
Mittlere absolute Änderung des BMI (kg/m2) gegenüber Baseline
In Woche 24                                         0,94                    < 0,0001                    0,81                                                               0,0008 (0,62; 1,26)                                          (0,34; 1,28)
In Woche 48                                         0,93                    < 0,0001                    1,09                                                               0,0003 (0,48; 1,38)                                          (0,51; 1,67)
Mittlere Änderung der Z-Scores gegenüber Baseline
Gewicht nach Alter, Z-                        0,33                     0,0260                     0,39                                                               <0,0001 Score in Woche 48e                       (0,04; 0,62)                                          (0,24; 0,53)
BMI für das Alter, Z-                           0,33                     0,0490                     0,45                                                               <0,0001 Score in Woche 48e                      (0,002; 0,65)                                          (0,26; 0,65)
KI: Konfidenzintervall; NA: nicht ausgewertet wegen geringer Inzidenz von Ereignissen a     Behandlungsunterschied = Wirkung von Ivacaftor – Wirkung von Placebo b     CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (revidierter Fragebogen zu zystischer Fibrose), ein krankheitsspezifischer, gesundheitsbezogener Fragebogen zur Lebensqualität bei CF. c     Die Daten des CFQ-R für Erwachsene/Jugendliche und des CFQ-R für Kinder im Alter von 12 bis 13 Jahren aus Studie 1 wurden gepoolt ausgewertet. Die Daten von Studie 2 stammen aus dem CFQ-R für Kinder im Alter von 6 bis 11 Jahren. d     Hazard Ratio für die Zeit bis zur ersten pulmonalen Exazerbation e     Bei Patienten unter 20 Jahren (CDC Growth Charts (Wachstumskurven))

 

Studie 5: Studie an Patienten mit CF und Nicht-G551D-Gating-Mutationen

Studie 5 war eine aus zwei Teilen bestehende randomisierte, doppelblinde, placebo-kontrollierte Crossover-Studie (Teil 1) der Phase 3 mit anschließender 16-wöchiger offener Verlängerungsstudie (Teil 2) zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ivacaftor bei Patienten mit CF ab dem Alter von 6 Jahren, die eine Nicht-G551D-Gating-Mutation im CFTR-Gen (G178R, S549N, S549R,G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P oder G1349D) aufwiesen. Die unten beschriebenen Ergebnisse entsprechen Teil 1.

In Teil 1 wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 auf eine 8-wöchige Behandlung mit entweder 150 mg Ivacaftor oder Placebo alle 12 Stunden in Verbindung mit einer fetthaltigen Mahlzeit zusätzlich zu den ihnen verordneten CF-Therapien randomisiert und wechselten anschließend nach einer 4- bis 8-wöchigen Auswaschphase für den zweiten 8-wöchigen Zeitraum zu der anderen Behandlung über. Die Anwendung von Inhalationen mit hypertoner Kochsalzlösung war nicht gestattet.

Neununddreißig Patienten (mittleres Alter: 23 Jahre) mit einem Baseline-FEV₁-Sollwert ≥ 40 % [mittlerer FEV₁-Sollwert 78 % (Bereich: 43 % bis 119 %)] wurden in die Studie aufgenommen. Neunundfünfzig Prozent (23/39) davon waren Träger der F508del–CFTR-Mutation im zweiten Allel.

Der mittlere prozentuale FEV₁-Sollwert bei Baseline der mit Placebo behandelten Patienten betrug 79,3 %, während dieser Wert bei den mit Ivacaftor behandelten Patienten bei 76,4 % lag. Der mittlere Gesamtwert nach der Baseline lag bei 76,0 % bzw. 83,7 %. Die mittlere absolute Veränderung des FEV₁– Sollwerts in Prozent gegenüber Baseline bis Woche 8 (primärer Wirksamkeitsendpunkt) betrug 7,5 % im Ivacaftor-Zeitraum und -3,2 % im Placebo-Zeitraum. Der beobachtete Behandlungsunterschied (95 % KI) zwischen Ivacaftor und Placebo betrug 10,7 % (7,3, 14,1) (P < 0,0001).

Die Wirkung von Ivacaftor auf die Gesamtpopulation von Studie 5 (einschließlich der sekundären Endpunkte absolute Veränderung des BMI nach 8 Wochen Behandlung und absolute Veränderung in der respiratorischen Domäne des CFQ-R durch die 8 Wochen Behandlung) und nach individuellen Mutationen (absolute Veränderung der Chloridkonzentration des Schweißes und des prozentualen FEV₁-Sollwerts in Woche 8) ist in Tabelle 4 gezeigt. Die Wirksamkeit konnte bei Patienten mit der G970R-Mutation auf der Grundlage der klinischen (prozentualer FEV₁-Sollwert) und pharmakodynamischen (Chloridgehalt des Schweißes) Reaktionen auf Ivacaftor nicht nachgewiesen werden.

 

Tabelle 4: Wirkung von Ivacaftor auf die Wirksamkeitsvariablen der Gesamtpopulation und für spezifische CFTR-Mutationen

Absolute Veränderung des prozentualen FEV1-Sollwerts	BMI (kg/m2)	Score (Punkte) für die respiratorische Domäne des CFQ-R
Bis zu Woche 8	In Woche 8	Bis zu Woche 8
Alle Patienten (n=39) Ergebnisse dargestellt als mittlere (95 % KI) Veränderung gegenüber Baseline für Patienten unter Ivacaftor vs. Placebo-Behandlung:
10,7 (7,3, 14,1)	0,66 (0,34, 0,99)	9,6 (4,5, 14,7)

 

Nach Mutationstypen gruppierte Patienten (n) Ergebnisse dargestellt als Mittelwert (Minimum, Maximum) der Veränderung gegenüber Baseline für Patienten unter Ivacaftor-Behandlung in Woche 8*:
Mutation (n)	Absolute Veränderung des Chloridgehalts des Schweißes (mmol/l)	Absolute Veränderung des prozentualen FEV1-Sollwerts (Prozentpunkte)
	in Woche 8	in Woche 8
G1244E (5)	-55 (-75, -34)	8 (-1, 18)
G1349D (2)	-80 (-82, -79)	20 (3, 36)
G178R (5)	-53 (-65, -35)	8 (-1, 18)
G551S (2)	-68†	3†
G970R (4)	-6 (-16, -2)	3 (-1, 5)
S1251N (8)	-54 (-84, -7)	9 (-20, 21)
S1255P (2)	-78 (-82, -74)	3 (-1, 8)
S549N (6)	-74 (-93, -53)	11 (-2, 20)
S549R (4)	-61†† (-71, -54)	5 (-3, 13)

*      Statistische Tests wurden auf Grund der geringfügigen Zahl individueller Mutationen nicht durchgeführt.

†     Zeigt die Ergebnisse eines Patienten mit der G551S-Mutation mit Daten zum 8-Wochen-Zeitpunkt.

†† n=3 für die Analyse der absoluten Veränderung des Chloridgehalts im Schweiß.

 

Studie 3: Studie bei CF-Patienten mit der F508del-Mutation im CFTR-Gen

Studie 3 (Teil A) war eine 16-wöchige, 4:1 randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie der Phase 2 mit Ivacaftor (150 mg alle 12 Stunden) bei 140 CF-Patienten ab 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren und ein FEV₁ ≥ 40 % des Sollwerts aufwiesen.

Die mittlere absolute Änderung des FEV₁ in Prozent des Sollwerts (primärer Wirksamkeitsendpunkt) von Baseline bis Woche 16 betrug 1,5 Prozentpunkte in der Ivacaftorgruppe und -0,2 Prozentpunkte in der Placebogruppe. Der geschätzte Behandlungsunterschied für Ivacaftor versus Placebo lag bei 1,7 Prozentpunkten (95 %-KI: -0,6; 4,1); dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant (p = 0,15).

 

Studie 4: offene Verlängerungsstudie

In Studie 4 wurden Patienten, welche die Behandlung in Studie 1 und 2 mit Placebo beendeten, auf Ivacaftor umgestellt, während Patienten mit Ivacaftor mindestens 96 Wochen lang mit diesem Medikament weiterbehandelt wurden, d. h. die Dauer der Behandlung mit Ivacaftor betrug bei den Patienten in der Placebo/Ivacaftor-Gruppe mindestens 96 Wochen und bei den Patienten in der Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe mindestens 144 Wochen.

Aus Studie 1 wurden 144 Patienten in Studie 4 übernommen, 67 in die Placebo/Ivacaftor-Gruppe und 77 in die Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe. Aus Studie 2 wurden 48 Patienten in Studie 4 übernommen, 22 in die Placebo/Ivacaftor-Gruppe und 26 in die Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe.

Tabelle 5 zeigt die Ergebnisse der mittleren (SD) absoluten Veränderung des FEV₁-Sollwerts in Prozent für beide Patientengruppen. Bei den Patienten in der Placebo/Ivacaftor-Gruppe ist der FEV₁– Sollwert in Prozent bei Baseline der von Studie 4, während der Baseline-Wert der Patienten in der Ivacaftor/Invacaftor-Gruppe der von Studie 1 und 2 ist.

 

Tabelle 5. Wirkung von Ivacaftor auf den FEV1-Sollwert in Prozent in Studie 4
Originalstudie und Behandlungsgruppe	Dauer der Ivacaftor- Behandlung (Wochen)	Absolute Veränderung des FEV1— Sollwerts in Prozent gegenüber Baseline (Prozentpunkte)
		N	Mittel (SD)
Studie 1
Ivacaftor	48*	77	9,4 (8,3)
	144	72	9,4 (10,8)
Placebo	0*	67	-1,2 (7,8)†
	96	55	9,5 (11,2)
Studie 2
Ivacaftor	48*	26	10,2 (15,7)
	144	25	10,3 (12,)
Placebo	0*	22	-0,6 (10,1)†
	96	21	10.5 (11.5)

* Die Behandlung erfolgte während der verblindeten kontrollierten 48-wöchigen Phase-3-Studie.

† Veränderung gegenüber dem Baseline-Wert der früheren Studie nach 48 Wochen Placebo-Behandlung.

 

Ein Vergleich der mittleren (SD) absoluten Veränderung des FEV₁-Sollwerts in Prozent bei Baseline von Studie 4 bei den Patienten in der Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe (n=72), die von Studie 1 übernommen wurden, ergab eine mittlere (SD) absolute Veränderung des FEV₁-Sollwerts in Prozent von 0,0 % (9,05), während das Ergebnis von Patienten in der Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe (n=25), die von Studie 2 übernommen wurden, 0,6 % (9,1) betrug. Dies zeigt, dass die bei den Patienten in der Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe die in Woche 48 der anfänglichen Studie (Tag 0 bis Woche 48) beobachtete Besserung des FEV₁-Sollwerts in Prozent bis Woche 144 erhalten blieb. In Studie 4 (Woche 48 bis Woche 144) traten keine weiteren Besserungen auf.

Bei Patienten in der Placebo/Ivacaftor-Gruppe von Studie 1 war die auf das Jahr umgerechnete Rate von Lungenexazerbationen in der anfänglichen Studie höher, wenn die Patienten das Placebo erhielten (1,34 Ereignisse/Jahr) als während der nachfolgenden Studie 4, wenn die Patienten auf Ivacaftor umgestellt wurden (0,48 Ereignisse/Jahr von Tag 1 bis Woche 48 und 0,67 Ereignisse/Jahr von Woche 48 bis 96). Bei Patienten in der Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe von Studie 1 betrug die auf das Jahr umgerechnete Rate von Lungenexazerbationen 0,57 Ereignisse/Jahr von Tag 1 bis Woche 48, wenn die Patienten mit Ivacaftor behandelt wurden. Nach der Übernahme in Studie 4 betrug die auf das Jahr umgerechnete Rate von Lungenexazerbationen 0,91 Ereignisse/Jahr von Tag 1 bis Woche 48 und 0,77 Ereignisse/Jahr von Woche 48 bis 96.

Bei den Patienten, die von Studie 2 übernommen wurden, war die Zahl der Ereignisse insgesamt niedrig.

 

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Behörde hat für Kalydeco eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei zystischer Fibrose gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

 

1.1        Pharmakokinetische Eigenschaften

 

Die Pharmakokinetik von Ivacaftor ist bei gesunden erwachsenen Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Nach oraler Einmalgabe von 150 mg an gesunde Probanden nach Nahrungsaufnahme lag der Mittelwert (± SD) der AUC und der C_max bei 10.600 (5.260) ng*hr/ml bzw. bei 768 (233) ng/ml.

Bei Gabe alle 12 Stunden wurden die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Ivacaftor innerhalb von 3 bis 5 Tagen erreicht, mit einem Kumulationsquotienten von 2,2 bis 2,9.

 

Resorption

Nach oraler Mehrfachgabe von Ivacaftor nahm die Ivacaftor-Exposition von 25 mg alle 12 Stunden bis 450 mg alle 12 Stunden generell mit der Dosis zu. Bei Gabe mit einer fetthaltigen Mahlzeit stieg die Ivacaftor-Exposition um etwa das 2- bis 4-Fache an. Daher sollte Ivacaftor zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden. Die mediane (Bereich) t_max beträgt ungefähr 4,0 (3,0; 6,0) Stunden nach Nahrungsaufnahme.

 

Verteilung

Ivacaftor wird zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden, in erster Linie an alpha 1-saures Glycoprotein und Albumin. Ivacaftor bindet nicht an menschliche Erythrozyten.

 

Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vz/F) von Ivacaftor nach Einmalgabe von 275 mg nach Nahrungsaufnahme war bei gesunden Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Nach oraler Gabe von 150 mg alle 12 Stunden über 7 Tage an gesunde Probanden nach Nahrungsaufnahme betrug der Mittelwert (± SD) für das scheinbare Verteilungsvolumen 353 (122) l.

 

Biotransformation

Ivacaftor wird beim Menschen umfangreich metabolisiert. In vitro und in vivo erhobenen Daten zufolge wird Ivacaftor primär durch CYP3A metabolisiert. M1 und M6 sind beim Menschen die beiden Hauptmetaboliten von Ivacaftor. M1 besitzt ungefähr ein Sechstel der Wirkstärke von Ivacaftor und wird als pharmakologisch aktiv angesehen. M6 besitzt weniger als ein Fünfzigstel der Wirkstärke von Ivacaftor und wird nicht als pharmakologisch aktiv angesehen.

 

Elimination

Nach oraler Gabe wird der größte Teil von Ivacaftor (87,8 %) nach Metabolisierung mit den Fäzes eliminiert. Die Hauptmetaboliten M1 und M6 machten ungefähr 65 % der eliminierten Gesamtdosis aus, und zwar 22 % als M1 und 43 % als M6. Ivacaftor wurde in vernachlässigbarem Umfang als unveränderte Muttersubstanz mit dem Urin ausgeschieden. Nach Einmalgabe nach Nahrungsaufnahme betrug die scheinbare terminale Halbwertszeit ungefähr 12 Stunden. Die scheinbare Clearance (CL/F) von Ivacaftor war bei gesunden Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Der Mittelwert (± SD) von CL/F betrug für die 150-mg-Dosis bei gesunden Probanden im Steady State 17,3 (8,4) l/h.

 

Dosis/Zeit-Proportionalität

Die Pharmakokinetik von Ivacaftor ist in Bezug auf die Zeit bzw. den Dosisbereich von 25 mg bis 250 mg im Allgemeinen linear.

 

Eingeschränkte Leberfunktion

Nach Gabe einer Einzeldosis von 150 mg Ivacaftor wiesen Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7 bis 9) im Vergleich zu anhand demographischer Angaben zugeordneten gesunden Probanden eine ähnliche Ivacaftor-C_max (Mittelwert (±SD) von 735 (331) ng/ml), jedoch einen ungefähr zweifachen Anstieg der Ivacaftor-AUC_0-∞ (Mittelwert (±SD) von 16.800 (6.140) ng*h/ml) auf. Simulationen für die Vorhersage der Bioverfügbarkeit von Ivacaftor im Steady-State zeigten, dass die Reduktion der Dosis von 150 mg alle 12 Stunden auf 150 mg einmal täglich bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion zu vergleichbaren C_min-Werten im Steady-State führen würde, wie man sie mit einer Dosis von 150 mg alle 12 Stunden bei CF-Patienten erreicht. Daher wird bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion eine auf 150 mg einmal täglich reduzierte Dosierung empfohlen. Die Auswirkungen einer leicht eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A, Score 5 bis 6) auf die Pharmakokinetik von Ivacaftor wurden zwar nicht untersucht, doch ist davon auszugehen, dass der Anstieg der Ivacaftor-AUC_0-∞ weniger als das Doppelte beträgt. Daher ist bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C, Score 10 bis 15) wurden keine Studien durchgeführt, jedoch ist davon auszugehen, dass die Exposition höher sein dürfte als bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion. Die Anwendung von Kalydeco bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird deshalb nur empfohlen, wenn der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. In diesem Fall sollte mit einer Anfangsdosis von 150 mg jeden zweiten Tag begonnen werden. Die Dosierungsintervalle sind je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit anzupassen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

 

Eingeschränkte Nierenfunktion

Pharmakokinetische Studien mit Ivacaftor wurden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht durchgeführt. In einer humanpharmakokinetischen Studie fand sich eine minimale Elimination von Ivacaftor und seinen Metaboliten mit dem Urin (lediglich 6,6 % der Gesamtradioaktivität wurden im Urin wiedergefunden). Die Ausscheidung von Ivacaftor als unveränderte Muttersubstanz mit dem Urin war vernachlässigbar (weniger als 0,01 % nach oraler Einmalgabe von 500 mg). Daher werden für Patienten mit leicht und mäßig eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassungen empfohlen. Allerdings wird bei der Anwendung von Ivacaftor bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz zur Vorsicht geraten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die pharmakokinetischen Parameter sind zwischen G551D- und Nicht-G551D-Populationen vergleichbar. Die Ähnlichkeit dieser beiden Populationen wird ersichtlich, wenn man die Ergebnisse jeder Subgruppe nach Alter vergleicht (6- bis <12-Jährige, 12- bis <18-Jährige und 18-Jährige und älter). Es besteht jedoch ein Unterschied in der Exposition zwischen Patienten im Alter von 6 bis <12 Jahren und Patienten von 18 Jahren und älter, wobei Patienten von 6 bis <12 Jahren eine beinahe Doppelt so hohe AUC zeigen. Diese Beobachtungen stützen sich auf nicht kompartmentelle pharmakokinetische Analysen, für die wenig umfangreiche PK-Daten aus den Studien 1, 2 und 5 verwendet wurden.

Ältere Patienten

In die klinischen Studien mit Ivacaftor wurden keine Patienten ab 65 Jahren eingeschlossen. Somit sind Wirksamkeit und Sicherheit von Ivacaftor bei älteren Patienten nicht erwiesen.

 

Geschlecht

Der Einfluss des Geschlechts auf die Ivacaftor-Pharmakokinetik wurde populationspharmakokinetisch an Daten aus klinischen Studien mit Ivacaftor untersucht. Geschlechtsbedingte Dosisanpassungen sind nicht erforderlich.

 

5.2        Präklinische Daten zur Sicherheit

Effekte in nicht-klinischen Studien wurden nur bei Expositionen beobachtet, die als ausreichend weit über der maximalen humantherapeutischen Exposition liegend angesehen wurden. Die Relevanz für die klinische Anwendung wird als gering bewertet.

Ivacaftor bewirkte eine konzentrationsabhängige Hemmwirkung auf hERG (human ether-a-go-go related gene) Tail-Ströme, mit einer IC₁₅ von 5,5 µM, die vergleichbar ist mit der C_max (5,0 µM) für Ivacaftor in der therapeutischen Dosis. Jedoch wurde in einer telemetrischen Studie an Hunden mit Einzeldosen von bis zu 60 mg/kg oder bei EKG-Messungen an Hunden in Studien mit Mehrfachverabreichung mit einer Dauer von bis zu 1 Jahr bei einer Dosis von 60 mg/kg/Tag keine Ivacaftor-induzierte QT-Verlängerung beobachtet (C_max nach 365 Tagen = 36,2 bis 47,6 μM).

Ivacaftor bewirkte einen dosisabhängigen, jedoch nur vorübergehenden Anstieg der Blutdruckparameter bei Hunden in oralen Einzeldosen von bis zu 60 mg/kg.

Ivacaftor hatte bei männlichen und weiblichen Ratten in einer Dosierung von 200 bzw. 100 mg/kg/Tag keine toxischen Wirkungen auf das Reproduktionssystem. Bei weiblichen Tieren waren höhere Dosierungen mit einer Reduktion des Gesamtfertilitätsindex, der Anzahl der Trächtigkeiten, der Anzahl der Corpora lutea und Implantationsstellen sowie Veränderungen im Östruszyklus assoziiert. Bei männlichen Tieren wurden geringfügige Abnahmen der Samenbläschengewichte beobachtet. Bei oraler Verabreichung an trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogenesephase der fetalen Entwicklung in Dosen, die etwa dem 6- bis 12-Fachen der Exposition bei humantherapeutischen Dosen entsprachen, war Ivacaftor nicht teratogen. In maternaltoxischen Dosen bewirkte Ivacaftor bei Ratten Abnahmen des fetalen Körpergewichts sowie ein vermehrtes Auftreten zervikaler Rippen, hypoplastischer Rippen, welliger Rippen und Unregelmäßigkeiten des Sternums, einschließlich Fusionen. Die Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.

Ivacaftor bewirkte keine Entwicklungsdefekte bei den Nachkommen trächtiger Ratten, die ab der Trächtigkeit bis zur Geburt und Entwöhnung mit 100 mg/kg/Tag peroral behandelt wurden. Höhere Dosierungen bewirkten eine 92 %ige bzw. 98 %ige Reduktion der Überlebens- und Laktationsindizes sowie Abnahmen des Körpergewichts der Jungtiere.

Bei juvenilen Ratten, die ab dem 7. bis zum 35. Tag nach der Geburt mit Dosen von 10 mg/kg/Tag und höher (dem 0,12-Fachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis basierend auf der systemischen Exposition von Ivacaftor und dessen Metaboliten) behandelt worden waren, wurden Kataraktbefunde festgestellt. Dieser Befund wurde bei Feten von Ratten, die vom 7. bis zum 17. Tag der Trächtigkeit behandelt worden waren, bei Jungtieren von Ratten, die durch Milchaufnahme bis zum 20. Tag nach der Geburt einer gewissen Exposition unterlagen, bei 7 Wochen alten Ratten oder bei 4 bis 5 Monate alten Hundewelpen nicht beobachtet. Die mögliche Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.

Zweijährige Studien an Mäusen und Ratten zur Beurteilung des kanzerogenen Potentials von Ivacaftor belegten, dass Ivacaftor bei keiner der beiden Spezies kanzerogen war. Die Ivacaftor-Expositionen im Plasma von Mäusen waren bei der nicht-kanzerogenen Dosierung (200 mg/kg/Tag, höchste untersuchte Dosierung) ungefähr 4- bis 7-mal höher als die beim Menschen nach Behandlung mit Ivacaftor gemessenen Plasmaspiegel. Die Ivacaftor-Expositionen im Plasma von Ratten waren bei der nicht-kanzerogenen Dosierung (50 mg/kg/Tag, höchste untersuchte Dosierung) ungefähr 17- bis 31-mal höher als die beim Menschen nach Behandlung mit Ivacaftor gemessenen Plasmaspiegel.

Die Prüfung auf Genotoxizität in einer Standardbatterie von In-vitro- und In-vivo-Tests verlief negativ.

 

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

• Mikrokristalline Cellulose
• Lactose-Monohydrat
• Hypromelloseacetatsuccinat
• Croscarmellose-Natrium
• Natriumdodecylsulfat
• Hochdisperses Siliciumdioxid
• Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

 

Filmüberzug

• Polyvinylalkohol
• Titandioxid (E171)
• Macrogol
• Talkum
• Indigocarmin, Aluminiumsalz (E132)
• Carnaubawachs

Drucktinte

• Schellack
• Eisen(II,III)-oxid (E172)
• Propylenglycol
• Ammoniumhydroxid

 

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

 

6.3 Dauer der Haltbarkeit

30 Monate

 

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 ºC lagern.

 

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Kalydeco Filmtabletten werden in einer Tiefzieh-Blisterpackung (Polychlortrifluorethylen (PCTFE)/Folie) oder in einer Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit einem Polypropylenverschluss mit folienbeschichteter Induktionsversiegelung und Molekularsieb- Trockenmittel verpackt.

Die folgenden Packungsgrößen stehen zur Verfügung:

• Blisterpackung mit 56 Filmtabletten
• Flasche mit 56 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

 

7. INHABER DER ZULASSUNG

Vertex Pharmaceuticals (U.K.) Limited Cardinal Point

Park Road Rickmansworth Herts WD3 1RE

Vereinigtes Königreich Tel.: +44 (0) 1923 437672

Fax: +44 (0) 1923 432870

 

 

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/12/782/001-002

 

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 23. Juli 2012

 

9.1 STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.