Vemlidy – Beipackzettel (Fach- und Gebrauchsinformation)

ANHANG I

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Vemlidy 25 mg Filmtabletten.

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält Tenofoviralafenamidfumarat, entsprechend 25 mg Tenofoviralafenamid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Tablette enthält 95 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Gelbe, runde Filmtabletten mit 8 mm im Durchmesser. Auf der einen Seite der Tablette ist „GSI“
aufgeprägt und auf der anderen Seite „25“.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Vemlidy wird angewendet bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 6 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg zur Behandlung chronischer Hepatitis B (CHB) (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Behandlung von CHB hat.

Dosierung

Erwachsene, Kinder und Jugendliche ab einem Alter von 6 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg: eine Tablette einmal täglich.

Beendigung der Behandlung Eine Beendigung der Behandlung kann in folgenden Fällen erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4):

• Bei HBeAg-positiven Patienten ohne Zirrhose sollte die Behandlung für mindestens 6-12 Monate nach der Bestätigung der HBe-Serokonversion (HBeAg-Verlust und HBV-DNA-Verlust mit Anti-HBe-Nachweis) weitergeführt werden, oder bis zur HBs-Serokonversion oder bis zum Verlust der Wirksamkeit (siehe Abschnitt 4.4). Nach Behandlungsende wird eine regelmäßige Kontrolle empfohlen, um ein virologisches Rezidiv zu erkennen.
• Bei HBeAg-negativen Patienten ohne Zirrhose sollte die Behandlung mindestens bis zur HBs-Serokonversion oder bis zum Nachweis des Verlusts der Wirksamkeit weitergeführt werden. Bei einer längerfristigen Behandlungsdauer von mehr als 2 Jahren wird eine regelmäßige Kontrolle empfohlen, um sicherzustellen, dass die gewählte Behandlung für den Patienten weiterhin angemessen ist.

Versäumte Dosis Wenn eine Dosis ausgelassen wurde und weniger als 18 Stunden seit der gewohnten Einnahmezeit vergangen sind, sollte der Patient dieses Arzneimittel sobald wie möglich einnehmen und anschließend das normale Einnahmeschema fortsetzen. Wenn mehr als 18 Stunden seit der gewohnten Einnahmezeit vergangen sind, sollte der Patient die versäumte Dosis nicht nachholen und einfach das gewohnte Einnahmeschema fortsetzen.

Wenn der Patient innerhalb von 1 Stunde nach der Einnahme der Behandlung erbricht, sollte der Patient eine weitere Tablette einnehmen. Wenn der Patient später als 1 Stunde nach der Einnahme der Behandlung erbricht, ist keine weitere Tablette erforderlich.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei Patienten ab 65 Jahren ist für dieses Arzneimittel keine Dosisanpassung erforderlich (siehe
Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung Eine Dosisanpassung dieses Arzneimittels ist bei Erwachsenen oder Jugendlichen (ab 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 35 kg) mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance (CrCl) von ≥ 15 ml/min oder bei Hämodialysepatienten mit einer CrCl < 15 ml/min nicht erforderlich.

An Hämodialysetagen sollte dieses Arzneimittel nach Beendigung der Hämodialysebehandlung
eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Für Patienten mit einer CrCl < 15 ml/min, die nicht hämodialysiert werden, kann keine
Dosierungsempfehlung gegeben werden (siehe Abschnitt 4.4).

Es liegen keine Daten vor, um Empfehlungen zur Dosierung bei Kindern in einem Alter von unter 12 Jahren und mit einem Körpergewicht unter 35 kg mit Nierenfunktionsstörung geben zu können.

Leberfunktionsstörung Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist für dieses Arzneimittel keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vemlidy bei Kindern unter 6 Jahren oder mit einem
Körpergewicht von < 25 kg ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen. Vemlidy Filmtabletten sollten zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Übertragung des Hepatitis-B-Virus (HBV)

Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass dieses Arzneimittel nicht das Risiko einer
Übertragung von HBV auf andere Personen durch sexuellen Kontakt oder kontaminiertes Blut
verhindert. Es müssen weiterhin geeignete Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.

Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung

Es liegen begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofoviralafenamid bei HBV-infizierten Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung und einem Child-Pugh-Turcotte-Score (CPT) > 9 (d. h. Klasse C) vor. Diese Patienten könnten ein höheres Risiko für das Auftreten schwerer Nebenwirkungen der Leber oder der Niere haben. Deshalb sind hepatobiliäre und Nierenparameter bei dieser Patientenpopulation genau zu überwachen (siehe Abschnitt 5.2).

Exazerbation der Hepatitis

Entzündungsschübe während der Behandlung
Spontane Exazerbationen von CHB sind relativ häufig und zeichnen sich durch vorübergehende
Anstiege der Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) aus. Nach Beginn einer antiviralen Therapie
kann der Serum-ALT-Spiegel bei manchen Patienten ansteigen. Bei Patienten mit kompensierter
Lebererkrankung waren die erhöhten ALT-Spiegel im Serum im Allgemeinen nicht von einem
Anstieg der Bilirubinkonzentration im Serum oder einer Dekompensation der Leber begleitet.

Patienten mit Zirrhose können nach einer Hepatitis-Exazerbation ein höheres Risiko für eine
Dekompensation der Leber tragen und sollten deshalb während der Therapie engmaschig
überwacht werden.

Entzündungsschübe nach Beendigung der Behandlung Akute Exazerbationen der Hepatitis wurden bei Patienten berichtet, die ihre CHB-Behandlung abgebrochen haben. Diese stehen normalerweise in Verbindung mit steigenden HBV-DNA-Werten im Plasma. Die meisten Fälle sind selbst-limitierend, jedoch wurden schwere Exazerbationen, einschließlich solcher mit tödlichem Ausgang nach dem Abbruch der CHB-Behandlung, berichtet. Die Leberfunktion sollte nach Beendigung der CHB-Therapie mindestens 6 Monate durch wiederholte klinische- und Laboruntersuchungen überwacht werden. Falls angemessen, kann eine erneute CHB-Therapie erforderlich sein.

Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose wird eine Beendigung der
Behandlung nicht empfohlen, da eine Exazerbation der Hepatitis nach Behandlungsende zu einer
Dekompensation der Leber führen kann. Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung sind
Entzündungsschübe der Leber besonders kritisch und verlaufen manchmal tödlich.

Nierenfunktionsstörung

Patienten mit Kreatinin-Clearance < 30 ml/min Die Anwendung von Tenofoviralafenamid einmal täglich bei Patienten mit einer CrCl ≥ 15 ml/min und < 30 ml/min basiert auf 96-Wochen-Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit der Umstellung von einer anderen antiviralen Behandlung auf Tenofoviralafenamid in einer offenen klinischen Studie bei virologisch supprimierten Patienten mit HBV-Infektion (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Es liegen sehr begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofoviralafenamid bei HBV-infizierten, chronischen Hämodialysepatienten mit einer CrCl < 15 ml/min vor (siehe Abschnitte 4.8, 5.1 und 5.2).

Die Anwendung dieses Arzneimittels wird bei Patienten mit einer CrCl < 15 ml/min, die keine
Hämodialyse erhalten, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Nephrotoxizität

Nach der Markteinführung wurden in Zusammenhang mit Tenofoviralafenamid-haltigen
Arzneimitteln Fälle von Nierenfunktionsstörungen, einschließlich akutem Nierenversagen und
proximaler renaler Tubulopathie, berichtet. Ein potenzielles Risiko einer Nephrotoxizität aufgrund
einer chronischen Exposition gegenüber geringen Mengen Tenofovir durch Einnahme von
Tenofoviralafenamid kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 5.3).

Es wird empfohlen, bei allen Patienten vor oder bei Therapiebeginn mit dieser Behandlung die Nierenfunktion zu bestimmen und auch während der Therapie bei allen Patienten zu überwachen, sofern klinisch angemessen. Bei Patienten, die eine klinisch signifikante Abnahme der Nierenfunktion entwickeln oder bei denen Hinweise auf eine proximale renale Tubulopathie vorliegen, sollte ein Absetzen dieses Arzneimittels in Erwägung gezogen werden.

Patienten mit einer Koinfektion mit HBV und dem Hepatitis-C- oder -D-Virus

Es liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofoviralafenamid bei Patienten vor, die mit dem Hepatitis-C-(HCV)- oder -D-(HDV)-Virus koinfiziert sind. Die Anweisungen zur gleichzeitigen Anwendung bei der Behandlung von HCV sind zu befolgen (siehe Abschnitt 4.5).

Koinfektion mit HBV und dem humanen Immundefizienzvirus (HIV)

Allen HBV-infizierten Patienten mit unbekanntem HIV-1-Infektionsstatus sollte vor Therapiebeginn mit diesem Arzneimittel ein HIV-Antikörpertest angeboten werden. Bei Patienten, die mit HBV und HIV koinfiziert sind, sollte Vemlidy zusammen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln gegeben werden, um sicherzustellen, dass der Patient eine angemessene HIV-Behandlung erhält (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln

Dieses Arzneimittel darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die
Tenofoviralafenamid, Tenofovirdisoproxil oder Adefovirdipivoxil enthalten.

Eine gleichzeitige Anwendung dieser Behandlung mit bestimmten Antikonvulsiva (z. B.

Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital und Phenytoin), antimykobakteriellen Arzneimitteln
(z. B. Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin) oder Johanniskraut wird nicht empfohlen, da sie
P-Glykoprotein-Induktoren (P-gp) sind und so die Plasmakonzentration von Tenofoviralafenamid
senken können.

Eine gleichzeitige Anwendung dieser Behandlung mit starken P-gp-Inhibitoren (z. B. Itraconazol und Ketoconazol) kann die Plasmakonzentration von Tenofoviralafenamid erhöhen. Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Bei einigen Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 Jahren und älter und mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg, die über einen Zeitraum von 48 Wochen Tenofoviralafenamid erhielten, wurde über eine Verringerung der Knochendichte (bone mineral density, BMD ≥ 4 %) in der Lendenwirbelsäule und im gesamten Körper berichtet (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Die langfristigen Auswirkungen von BMD-Veränderungen auf den wachsenden Knochen, einschließlich des Frakturrisikos, bleiben unklar. Es wird ein multidisziplinärer Ansatz empfohlen, um die geeignete Überwachung während der Behandlung festzulegen.

Bestandteile mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-
Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses
Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h., es ist nahezu
„natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Dieses Arzneimittel darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die
Tenofovirdisoproxil, Tenofoviralafenamid oder Adefovirdipivoxil enthalten.

Potenzielle Auswirkungen von anderen Arzneimitteln auf Tenofoviralafenamid

Tenofoviralafenamid wird von P-gp und dem Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP; Breast Cancer Resistance Protein) transportiert. Es ist zu erwarten, dass Arzneimittel die P-gp-Induktoren sind (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut), die Plasmakonzentration von Tenofoviralafenamid senken können, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Vemlidy führen kann. Die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel zusammen mit Tenofoviralafenamid wird nicht empfohlen.

Eine gleichzeitige Anwendung von Tenofoviralafenamid mit Arzneimitteln, die P-gp und BCRP hemmen, kann die Plasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid erhöhen. Eine gleichzeitige Anwendung von starken P-gp-Inhibitoren zusammen mit Tenofoviralafenamid wird nicht empfohlen.

a Alle Wechselwirkungsstudien werden an gesunden Probanden durchgeführt.

b Alle Wirkungsgrenzwerte liegen zwischen 70 %–143 %.

c Studie wurde mit einer Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Fixdosiskombinationstablette durchgeführt.

d Ein empfindliches CYP3A4-Substrat.

e Studie wurde mit einer Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Fixdosiskombinationstablette
durchgeführt.

f Studie wurde mit einer Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofoviralafenamid Fixdosiskombinationstablette durchgeführt.

g Vorherrschender zirkulierender Nukleosid-Metabolit von Sofosbuvir.

h Studie wurde mit Tenofoviralafenamid 40 mg und Emtricitabin 200 mg durchgeführt.

i Studie wurde mit zusätzlichen 100 mg Voxilaprevir durchgeführt, um eine bei HCV-infizierten Patienten erwartete
Voxilaprevir-Exposition zu erreichen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen mit Exposition gegenüber Tenofoviralafenamid (zwischen 300-1000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität hin.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Falls notwendig kann eine Anwendung von Tenofoviralafenamid während der Schwangerschaft in
Betracht gezogen werden.

Stillzeit

Basierend auf veröffentlichten Daten werden Tenofoviralafenamid und Tenofovir bei Frauen, die mit Tenofoviralafenamid behandelt werden, in geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden. Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Tenofovir Auswirkungen auf Neugeborene/Kleinkinder hat.

Da ein Risiko für das gestillte Neugeborene/Kleinkind nicht ausgeschlossen werden kann, soll
Tenofoviralafenamid während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Tenofoviralafenamid auf die Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen von Tenofoviralafenamid auf die Fertilität.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Vemlidy kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Die Patienten sind darüber zu informieren, dass während der Behandlung mit Tenofoviralafenamid über Schwindel berichtet wurde.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil

Die Beurteilung der Nebenwirkungen basiert auf Daten aus klinischen Studien und auf Daten nach der Markteinführung. In gepoolten Sicherheitsdaten aus 2 kontrollierten Phase-3-Studien (GS-US-320-0108 und GS-US-320-0110; „Studie 108“ bzw. „Studie 110“) waren die bei der Analyse in Woche 96 am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen Kopfschmerzen (12 %), Übelkeit (6 %) und Erschöpfung (6 %). Nach Woche 96 erhielten die Patienten entweder weiterhin ihre ursprüngliche verblindete Behandlung bis zu Woche 144 oder unverblindet Tenofoviralafenamid.

Das Sicherheitsprofil von Tenofoviralafenamid war ähnlich wie das bei virologisch supprimierten Patienten in Studie 108, Studie 110 und einer kontrollierten Phase-3-Studie GS-US-320-4018 („Studie 4018“), die von Tenofovirdisoproxil auf Tenofoviralafenamid umgestellt wurden. In diesen Studien wurden nach der Umstellung von Tenofovirdisoproxil Lipidveränderungen in Labortests beobachtet (siehe Abschnitt 5.1).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei Patienten mit CHB mit Tenofoviralafenamid beobachtet (Tabelle 2). Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach Systemorganklasse und Häufigkeit, basierend auf der Analyse in Woche 96, gegliedert. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10) oder gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100).

Tabelle 2: Beobachtete Nebenwirkungen unter Tenofoviralafenamid

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung

Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerzen Häufig Schwindel Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig Durchfall, Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, Völlegefühl, Flatulenz Leber- und Gallenerkrankungen Häufig Erhöhte ALT Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig Ausschlag, Pruritus Gelegentlich Angioödem1, Urtikaria1 Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig Arthralgie Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Erschöpfung 1 Diese Nebenwirkung wurde im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung für Tenofoviralafenamid-haltige Arzneimittel gemeldet.

In der offenen Phase-2-Studie (GS-US-320-4035; „Studie 4035“) zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit der Umstellung von einer anderen antiviralen Behandlung auf Tenofoviralafenamid bei virologisch supprimierten Patienten mit HBV-Infektion wurde bei Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Teil A Kohorte 1) und bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung (Teil B) ein geringer medianer Anstieg des nüchtern gemessenen Gesamtcholesterins, direkten low density Lipoproteins (LDL), high density Lipoproteins (HDL) und der Triglyceride von Therapiebeginn bis Woche 96 beobachtet. Diese waren konsistent mit den in Studie 108 und 110 beobachteten Veränderungen. Bei den Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse in Teil A-Kohorte 2 wurden im Median geringe Absenkungen des Gesamtcholesterins, des LDL und der Triglyceride beobachtet, während im Median ein geringer Anstieg des HDL-Wertes von Therapiebeginn bis zur Woche 96 gesehen wurde. Die mediane (Q1; Q3) Veränderung des Verhältnisses von Gesamtcholesterin zu HDL vom Ausgangswert bis Woche 96 betrug 0,1 (-0,4; 0,4) in der Gruppe mit mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung und -0,4 (-0,8; -0,1) bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse und 0,1 (-0,2; 0,4) bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung.

Metabolische Parameter Während der Therapie können das Körpergewicht und die Blutlipid- und Blutglukosewerte ansteigen.

Besondere Patientengruppen

In Studie 4035 bei virologisch supprimierten Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR nach Cockcroft-Gault-Methode 15 bis 59 ml/min; Teil A, Kohorte 1, N = 78), terminaler Niereninsuffizienz (ESRD, end stage renal disease) (eGFR < 15 ml/min) mit Hämodialyse (Teil A, Kohorte 2, N = 15) und/oder mittelgradiger bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse B oder C beim Screening oder laut Vorgeschichte; Teil B, N = 31), die von einer anderen antiviralen Behandlung auf Tenofoviralafenamid umgestellt wurden, wurden bis Woche 96 keine weiteren Nebenwirkungen mit Tenofoviralafenamid festgestellt.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Tenofoviralafenamid wurde in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie GS-US-320-1092 („Studie 1092“) bei 88 HBV-infizierten, therapienaiven und vorbehandelten Kindern und Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥ 35 kg (Tenofoviralafenamid-Gruppe N = 47, Placebo-Gruppe N = 23) sowie im Alter von 6 bis < 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥ 25 kg (Tenofoviralafenamid-Gruppe N = 12, Placebo-Gruppe N = 6) bis Woche 24 untersucht. Nach der doppelblinden Phase wurden die Patienten in Woche 24 unverblindet auf Tenofoviralafenamid umgestellt. Das Sicherheitsprofil von Tenofoviralafenamid bei Kindern und Jugendlichen war vergleichbar mit dem bei Erwachsenen. Bei einigen Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 Jahren und älter und mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg, die über einen Zeitraum von bis zu 48 Wochen Tenofoviralafenamid erhielten, wurde über eine Verringerung der Knochendichte (BMD ≥ 4 %) in der Lendenwirbelsäule und im gesamten Körper berichtet (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Toxizität zu überwachen (siehe
Abschnitt 4.8).

Die Behandlung im Falle einer Überdosierung mit Tenofoviralafenamid umfasst allgemeine
unterstützende Maßnahmen einschließlich der Überwachung der Vitalparameter sowie die
Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten.

Tenofovir kann durch Hämodialyse mit einem Extraktionskoeffizienten von ungefähr 54 % wirksam entfernt werden. Es ist nicht bekannt, ob Tenofovir durch Peritonealdialyse eliminiert werden kann.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung; Nukleosid- und

Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Hemmer; ATC-Code: J05AF13.

Wirkmechanismus

Tenofoviralafenamid ist ein Phosphonamidat-Prodrug von Tenofovir (2’-Desoxyadenosinmonophosphat-Analogon). Tenofoviralafenamid tritt durch passive Diffusion und über die hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1 und OATP1B3 in primäre Hepatozyten ein.

Tenofoviralafenamid wird in primären Hepatozyten durch Carboxylesterase 1 zunächst zu Tenofovir hydrolysiert. Intrazelluläres Tenofovir wird anschließend zum pharmakologisch aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert. Tenofovirdiphosphat hemmt die HBV-Replikation, indem es durch die reverse Transkriptase des HBV in die virale DNA eingebaut wird, was zu einem DNA-Kettenabbruch führt.

Tenofovir wirkt spezifisch auf HBV und HIV (HIV-1 und HIV-2). Tenofovirdiphosphat ist ein schwacher Inhibitor der DNA-Polymerasen von Säugetieren, einschließlich der mitochondrialen DNA-Polymerase γ. Basierend auf mehreren Assays, einschließlich mitochondrialer DNA-Analysen, gibt es keine Belege für eine mitochondriale Toxizität in vitro.

Antivirale Aktivität

Die antivirale Aktivität von Tenofoviralafenamid wurde in HepG2-Zellen gegen eine Reihe klinischer HBV-Isolate der Genotypen A-H untersucht. Die EC50-Werte (die mittlere effektive Konzentration) von Tenofoviralafenamid lagen im Bereich von 34,7 bis 134,4 nM, mit einem EC50-Gesamtmittelwert von 86,6 nM. Die CC50 (50 % zytotoxische Konzentration) in HepG2-Zellen war > 44.400 nM.

Resistenz

Bei Patienten, die mit Tenofoviralafenamid behandelt wurden, wurde eine Sequenzanalyse an gepaarten HBV-Isolaten zur Baseline und während der Behandlung bei denjenigen Patienten durchgeführt, die entweder einen virologischen Durchbruch hatten (2 aufeinanderfolgende Visiten mit HBV-DNA ≥ 69 I.E./ml nach vorher < 69 I.E./ml, oder Anstieg der HBV-DNA um mindestens 1,0 log10 über dem niedrigsten gemessenen Wert) oder Patienten mit HBV-DNA ≥ 69 I.E./ml in Woche 48 oder Woche 96 oder bei einem frühen Abbruch in oder nach Woche 24.

In einer gepoolten Analyse von Patienten, die in Woche 48 (N = 20) und Woche 96 (N = 72) mit
Tenofoviralafenamid in Studie 108 und Studie 110 behandelt wurden, wurden in diesen Isolaten
(Genotyp- und Phänotyp-Analysen) keine Aminosäuresubstitutionen festgestellt, die mit einer
Resistenz gegen Tenofoviralafenamid assoziiert waren.

Bei virologisch supprimierten Patienten, die in Studie 4018 von Tenofovirdisoproxil auf Tenofoviralafenamid umgestellt wurden, zeigte sich bis Woche 96 der Tenofoviralafenamid-Behandlung bei einem Patienten in der Tenofoviralafenamid-Tenofoviralafenamid-Gruppe während der Behandlung ein virologischer „Blip“ (eine Visite mit HBV-DNA ≥ 69 I.E./ml) und bei einem Patienten in der Tenofovirdisoproxil-Tenofoviralafenamid-Gruppe ein virologischer Durchbruch. Es wurden in den 96 Wochen der Behandlung keine HBV-Aminosäuresubstitutionen identifiziert, die mit einer Resistenz gegen Tenofoviralafenamid oder Tenofovirdisoproxil assoziiert waren.

In der pädiatrischen Studie 1092 waren 30 Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren und 9 Patienten im Alter von 6 bis < 12 Jahren, die Tenofoviralafenamid erhielten, für eine Resistenzanalyse in Woche 24 qualifiziert. Bis Behandlungswoche 24 wurden keine mit einer Resistenz gegen Tenofoviralafenamid assoziierten HBV-Aminosäuresubstitutionen beobachtet. In Woche 48 waren 31 Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren und 12 Patienten im Alter von 6 bis < 12 Jahren für eine Resistenzanalyse qualifiziert (Umstellung beider Gruppen, Tenofoviralafenamid und Placebo, auf Tenofoviralafenamid-Gruppe in Woche 24). Bis Behandlungswoche 48 wurden keine mit einer Resistenz gegen Tenofoviralafenamid assoziierten HBV-Aminosäuresubstitutionen beobachtet.

Kreuzresistenz
Die antivirale Wirkung von Tenofoviralafenamid wurde in einer Reihe von Isolaten mit
nukleos(t)idischen Reverse-Transkriptase-Inhibitormutationen in HepG2-Zellen untersucht.

HBV-Isolate, die rtV173L-, rtL180M- und rtM204V/I-Substitutionen exprimieren und die mit einer Resistenz gegen Lamivudin assoziiert sind, blieben empfindlich gegenüber Tenofoviralafenamid (< 2-fache Veränderung in der EC50). HBV-Isolate, die rtL180M-, rtM204V- mit rtT184G-, rtS202G- oder rtM250V-Substitutionen exprimieren und die mit Resistenz gegen Entecavir assoziiert sind, blieben empfindlich gegenüber Tenofoviralafenamid. HBV-Isolate, die rtA181T-, rtA181V-, oder rtN236T-Einzelsubstitutionen exprimieren, die mit Resistenz gegen Adefovir assoziiert sind, blieben empfindlich gegen Tenofoviralafenamid. Jedoch zeigte das HBV-Isolat, das rtA181V zusammen mit rtN236T exprimierte, eine verringerte Empfindlichkeit gegen Tenofoviralafenamid (3,7-fache Veränderung der EC50). Die klinische Relevanz dieser Substitutionen ist nicht bekannt.

Klinische Daten

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tenofoviralafenamid bei Patienten mit CHB basieren auf 48- und 96-Wochen-Daten aus zwei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studien, Studie 108 und Studie 110. Die Sicherheit von Tenofoviralafenamid wird zusätzlich durch die gepoolten Daten von Patienten in den Studien 108 und 110 unterstützt, die von Woche 96 bis Woche 144 weiterhin die verblindete Behandlung erhielten sowie von den Patienten aus der offenen Phase der Studien 108 und 110 von Woche 96 bis Woche 144 (N = 360 erhielten weiterhin Tenofoviralafenamid; N = 180 wurden in Woche 96 von Tenofovirdisoproxil auf Tenofoviralafenamid umgestellt).

In Studie 108 wurden HBeAg-negative therapienaive und vorbehandelte Patienten mit kompensierter Leberfunktion in einem Verhältnis von 2:1 randomisiert und mit Tenofoviralafenamid (25 mg, N = 285) einmal täglich oder mit Tenofovirdisoproxil (245 mg, N = 140) einmal täglich behandelt. Das Durchschnittsalter lag bei 46 Jahren, 61 % waren männlich, 72 % waren asiatischer Herkunft, 25 % waren Weiße und 2 % (8 Patienten) waren Farbige. 24 %, 38 % bzw. 31 % hatten den HBV-Genotyp B, C oder D. 21 % waren vorbehandelt (vorherige Behandlung mit oralen antiviralen Arzneimitteln, einschließlich Entecavir (N = 41), Lamivudin (N = 42), Tenofovirdisoproxil (N = 21) oder Sonstige (N = 18)). Zur Baseline lag die mittlere Plasma-HBV-DNA bei 5,8 log10 I.E./ml, die mittlere Serum-ALT bei 94 U/l und 9 % der Patienten wiesen laut Anamnese eine Zirrhose auf.

In Studie 110 wurden HBeAg-positive therapienaive und vorbehandelte Patienten mit kompensierter Leberfunktion in einem Verhältnis von 2:1 randomisiert und mit Tenofoviralafenamid (25 mg, N = 581) einmal täglich oder mit Tenofovirdisoproxil (245 mg, N = 292) einmal täglich behandelt. Das Durchschnittsalter lag bei 38 Jahren, 64 % waren männlich, 82 % waren asiatischer Herkunft, 17 % waren Weiße und < 1 % (5 Patienten) waren Farbige. 17 %, 52 % bzw. 23 % hatten den HBV-Genotyp B, C oder D. 26 % waren vorbehandelt (vorherige Behandlung mit oralen antiviralen Arzneimitteln, einschließlich Adefovir (N = 42), Entecavir (N = 117), Lamivudin (N = 84), Telbivudin (N = 25), Tenofovirdisoproxil (N = 70) oder Sonstige (N = 17)). Zur Baseline lag die mittlere Plasma-HBV-DNA bei 7,6 log10 I.E./ml, die mittlere Serum-ALT bei 120 U/l und 7 % der Patienten wiesen laut Anamnese eine Zirrhose auf.

In beiden Studien war der primäre Endpunkt zur Wirksamkeit der Anteil Patienten mit Plasma-HBV-DNA-Werten unter 29 I.E./ml in Woche 48. Mit dem Erreichen einer HBV-DNA unter 29 I.E./ml war Tenofoviralafenamid Tenofovirdisoproxil nicht unterlegen. Die Behandlungsergebnisse von Studie 108 und Studie 110 bis Woche 48 sind in Tabelle 3 und 4 aufgeführt.

Tabelle 3: Parameter der HBV-DNA-Wirksamkeit zu Woche 48a

Studienmedikation
n. z. = nicht zutreffend
TDF = Tenofovirdisoproxil
TAF = Tenofoviralafenamid
a Fehlende Werte wurden als Therapie-Versagen gewertet.

b Angepasst an die Plasma-HBV-DNA-Kategorien zur Baseline und an die Stratifizierung nach oralem antiviralen
Behandlungsstatus.

c Therapienaive Patienten erhielten über einen Zeitraum < 12 Wochen eine orale antivirale Behandlung mit einem
beliebigen Nukleosid- oder Nukleotidanalogon, einschließlich Tenofovirdisoproxil oder Tenofoviralafenamid.

d Beinhaltet Patienten, die aus anderen Gründen als einem unerwünschten Ereignis (UE), Tod oder ausbleibender oder
nachlassender Wirksamkeit abgebrochen haben, wie z. B. Rücknahme der Einverständniserklärung, für die
Nachbeobachtung nicht verfügbar usw.

Tabelle 4: Zusätzliche Wirksamkeitsparameter zu Woche 48a

n. z. = nicht zutreffend
TDF = Tenofovirdisoproxil
TAF = Tenofoviralafenamid
a Fehlende Werte wurden als Therapie-Versagen gewertet.

b Die zur Analyse der ALT-Normalisierung herangezogene Population umfasste nur Patienten mit ALT über der oberen Normgrenze (ONG) des vom Zentrallabor vorgegebenen Bereichs zur Baseline. Die ONG des Zentrallabors für ALT beträgt ≤ 43 U/l bei Männern im Alter von 18 bis < 69 Jahren und ≤ 35 U/l bei Männern ≥ 69 Jahre; ≤ 34 U/l bei Frauen im Alter von 18 bis < 69 Jahren und ≤ 32 U/l bei Frauen ≥ 69 Jahre.

c Die zur Analyse der ALT-Normalisierung herangezogene Population umfasste nur Patienten mit ALT über der oberen Normgrenze (ONG) der Kriterien der 2016 American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD) (> 30 U/l für Männer und > 19 U/l für Frauen) zur Baseline.

d Die Population, die zur serologischen Analyse herangezogen wurde, umfasste ausschließlich Patienten, die Antigen
(HBeAg)-positiv und Antikörper (HBeAb)-negativ waren oder bei denen die Daten zur Baseline fehlten.

Erfahrung aus Studie 108 und Studie 110 über 48 Wochen hinaus Bis Woche 96 blieben die Virussuppression und das biochemische und serologische Ansprechen unter fortgeführter Behandlung mit Tenofoviralafenamid konstant (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5: HBV-DNA und weitere Parameter der Wirksamkeit in Woche 96a

n. z. = nicht zutreffend
TDF = Tenofovirdisoproxil
TAF = Tenofoviralafenamid
a Fehlende Werte wurden als Therapie-Versagen gewertet.

b Therapienaive Patienten erhielten über einen Zeitraum < 12 Wochen eine orale antivirale Behandlung mit einem
beliebigen Nukleosid- oder Nukleotidanalogon, einschließlich Tenofovirdisoproxil oder Tenofoviralafenamid.

c Die zur Analyse der ALT-Normalisierung herangezogene Population umfasste nur Patienten mit ALT über der ONG des vom Zentrallabor vorgegebenen Bereichs zur Baseline. Die ONG des Zentrallabors für ALT beträgt ≤ 43 U/l bei Männern im Alter von 18 bis < 69 Jahren und ≤ 35 U/l bei Männern ≥ 69 Jahre; ≤ 34 U/l bei Frauen im Alter von 18 bis < 69 Jahren und ≤ 32 U/l bei Frauen ≥ 69 Jahre.

d Die zur Analyse der ALT-Normalisierung herangezogene Population umfasste nur Patienten mit ALT über der oberen Normgrenze (ONG) der AASLD-Kriterien 2016 (> 30 U/l für Männer und > 19 U/l für Frauen) zur Baseline.

e Die für die serologische Analyse herangezogene Population umfasste ausschließlich Patienten, die Antigen (HBeAg)-positiv und Antikörper (HBeAb)-negativ waren oder bei denen die Daten zur Baseline fehlten.

Veränderungen der Werte der Knochendichtemessung in Studie 108 und Studie 110 In beiden Studien ging Tenofoviralafenamid mit einem geringeren mittleren prozentualen Rückgang der BMD (gemessen mittels Dual-Röntgen-Absorptiometrie [DXA] an der Hüfte und der Lendenwirbelsäule) als Tenofovirdisoproxil nach 96 Behandlungswochen einher.

Bei den Patienten, die über Woche 96 hinaus weiterhin die verblindete Behandlung erhielten, war die mittlere prozentuale Veränderung der Knochendichte in jeder Gruppe in Woche 144 ähnlich wie in Woche 96. In der offenen Phase beider Studien betrug die mittlere prozentuale Veränderung der Knochendichte von Woche 96 bis Woche 144 bei den Patienten, die weiterhin mit Tenofoviralafenamid behandelt wurden, +0,4 % an der Lendenwirbelsäule und -0,3 % an der Hüfte (gesamt), im Vergleich zu +2,0 % an der Lendenwirbelsäule und +0,9 % an der Hüfte (gesamt) bei den Patienten, die in Woche 96 von Tenofovirdisoproxil auf Tenofoviralafenamid umgestellt wurden.

Veränderungen der Werte der Nierenfunktion in Studie 108 und Studie 110 In beiden Studien ging die Behandlung mit Tenofoviralafenamid mit geringeren Veränderungen der renalen Sicherheitsparameter einher (geringere mediane Reduktion der geschätzten CrCl nach Cockcroft-Gault und geringere prozentuale mediane Zunahme des Retinol-bindenden Protein/Kreatinin-Quotienten im Urin und des Urin-Beta-2-Mikroglobulin/Kreatinin-Quotienten), im Vergleich zu Tenofovirdisoproxil nach 96 Behandlungswochen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Bei den Patienten, die über Woche 96 hinaus in den Studien 108 und 110 weiterhin die verblindete Behandlung erhielten, waren in jeder Gruppe die Änderungen der renalen Laborparameter in Woche 144 ähnlich wie in Woche 96 im Vergleich zur Baseline. In der unverblindeten Phase der Studien 108 und 110 betrug die mittlere (SD) Änderung im Serumkreatinin von Woche 96 bis Woche 144 +0,002 (0,0924) mg/dl bei den Patienten, die weiterhin Tenofoviralafenamid erhielten, gegenüber -0,018 (0,0691) mg/dl bei den Patienten, die in Woche 96 von Tenofovirdisoproxil auf Tenofoviralafenamid umgestellt wurden. In der unverblindeten Phase betrug die mediane Änderung der eGFR von Woche 96 bis Woche 144 -1,2 ml/min bei den Patienten, die weiterhin mit Tenofoviralafenamid behandelt wurden, im Vergleich zu +4,2 ml/min bei den Patienten, die in Woche 96 von Tenofovirdisoproxil auf Tenofoviralafenamid umgestellt wurden.

Lipidveränderungen in Labortests in Studie 108 und Studie 110 In einer gepoolten Analyse der Studien 108 und 110 wurden mediane Veränderungen der Nüchtern-Lipidparameter von Therapiebeginn bis Woche 96 in beiden Behandlungsgruppen beobachtet. Für Patienten, die in Woche 96 auf offenes Tenofoviralafenamid umgestellt wurden, sind die Veränderungen in Bezug auf Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin, LDL-Cholesterin, Triglyceride und den Gesamtcholesterin-HDL-Quotienten zu Woche 96 und 144 gegenüber dem doppelblinden Therapiebeginn, für Patienten, die anfänglich auf Tenofoviralafenamid und Tenofovirdisoproxil randomisiert wurden in Tabelle 6 dargestellt. In Woche 96, dem Ende der Doppelblindphase, wurden in der Tenofoviralafenamid-Gruppe im Median eine Absenkung des Nüchtern-Gesamtcholesterins und des –HDLs, sowie ein Anstieg des direkten LDL-Cholesterins und der Triglyceride im Nüchternzustand beobachtet, während in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe alle Parameter im Median abnahmen.

In der offenen Phase der Studien 108 und 110, in der Patienten in Woche 96 auf offenes Tenofoviralafenamid umgestellt wurden, waren die Lipidparameter von Patienten, die weiterhin Tenofoviralafenamid erhielten, in Woche 144 vergleichbar mit denen in Woche 96, während bei Patienten, die in Woche 96 von Tenofovirdisoproxil auf Tenofoviralafenamid umgestellt wurden, ein medianer Anstieg des nüchtern gemessenen Gesamtcholesterins, direkten LDLs, HDLs und der Triglyceride beobachtet wurden. In der offenen Phase betrug die mediane (Q1; Q3) Veränderung des Gesamtcholesterin-HDL-Quotienten zwischen Woche 96 und Woche 144 bei den Patienten, die weiterhin Tenofoviralafenamid erhielten, 0,0 (-0,2; 0,4) und 0,2 (-0,2; 0,6) bei den Patienten, die in Woche 96 von Tenofovirdisoproxil auf Tenofoviralafenamid umgestellt wurden.

Tabelle 6: Mediane Lipidveränderungen in Labortests von der doppelblinden Baseline in Woche 96 und 144 bei Patienten, die in Woche 96 auf offenes Tenofoviralafenamid umgestellt wurden

TAF = Tenofoviralafenamid
TDF = Tenofovirdisoproxil
a Der P-Wert wurde für die Veränderung von der doppelblinden Baseline in Woche 96 anhand des
Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Tests berechnet und war statistisch signifikant (p < 0,001).

b Der P-Wert wurde für die Veränderung von der doppelblinden Baseline in Woche 144 anhand des
Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Tests berechnet und war statistisch signifikant (p < 0.001).

Virologisch supprimierte erwachsene Patienten in Studie 4018 Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tenofoviralafenamid bei virologisch supprimierten Erwachsenen mit chronischer Hepatitis B basiert auf 48-Wochen-Daten aus einer randomisierten, doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie, Studie 4018 (N = 243 unter Tenofoviralafenamid, N = 245 unter Tenofovirdisoproxil), einschließlich Daten von Patienten, die an der offenen Phase der Studie 4018 von Woche 48 bis Woche 96 teilnahmen (N = 235 blieben unter Tenofoviralafenamid [TAF-TAF]; N = 237 wurden in Woche 48 von Tenofovirdisoproxil auf Tenofoviralafenamid umgestellt [TDF-TAF]).

In Studie 4018 wurden virologisch supprimierte Erwachsene mit chronischer Hepatitis B (N = 488) eingeschlossen, die zuvor mindestens 12 Monate lang einmal täglich 245 mg Tenofovirdisoproxil erhielten, wobei die HBV-DNA laut lokaler Laboruntersuchung mindestens 12 Wochen vor dem Screening < der unteren Bestimmungsgrenze (LLOQ, lower limit of quantification) und die HBV-DNA beim Screening bei < 20 I.E./ml lag. Die Patienten wurden nach HbeAg-Status (HbeAg-positiv oder HbeAg-negativ) und Alter (≥ 50 oder < 50 Jahre) stratifiziert und im Verhältnis 1:1 randomisiert, um auf 25 mg Tenofoviralafenamid umgestellt zu werden (N = 243) oder weiterhin 245 mg Tenofovirdisoproxil einmal täglich zu erhalten (N = 245). Das Durchschnittsalter betrug 51 Jahre (22 % waren ≥ 60 Jahre alt), 71 % waren Männer, 82 % waren Asiaten, 14 % waren Weiße und 68 % waren HbeAg-negativ. Bei Baseline betrug die mediane Dauer der bisherigen Behandlung mit Tenofovirdisoproxil 220 und 224 Wochen in den Tenofoviralafenamid- bzw. Tenofovirdisoproxil-Gruppen. Die vorherige Behandlung mit Virostatika beinhaltete auch Interferon (N = 63), Lamivudin (N = 191), Adefovirdipivoxil (N = 185), Entecavir (N = 99), Telbivudin (N = 48) oder andere (N = 23). Bei Baseline war der mittlere Serum-ALT-Wert 27 U/l, die mediane eGFR nach Cockcroft-Gault war 90,5 ml/min; 16 % der Patienten hatten eine Zirrhose in der Vorgeschichte.

Der primäre Endpunkt zur Wirksamkeit war der Anteil der Patienten mit HBV-DNA-Plasmaspiegeln von ≥ 20 I.E./ml in Woche 48 (gemäß dem modifizierten Snapshot-Algorithmus der US Arzneimittelbehörde FDA). Zusätzliche Endpunkte zur Wirksamkeit waren der Anteil der Patienten mit HBV-DNA-Spiegeln < 20 I.E./ml, normale ALT-Werte und ALT-Normalisierung, HbsAg-Verlust und Serokonversion sowie HbeAg-Verlust und Serokonversion. Tenofoviralafenamid war bei den Patienten mit HBV-DNA ≥ 20 I.E./ml in Woche 48 im Vergleich zu Tenofovirdisoproxil nicht unterlegen, gemäß dem modifizierten Snapshot-Algorithmus der US Arzneimittelbehörde FDA. Die Behandlungsergebnisse (fehlende Werte der HBV-DNA < 20 I.E./ml wurden als Versagen gewertet) in Woche 48 waren zwischen den Behandlungsgruppen in allen Untergruppen nach Alter, Geschlecht, Rasse, Baseline-HbeAg-Status und ALT-Werten ähnlich.

Die Behandlungsergebnisse der Studie 4018 in Woche 48 und Woche 96 sind in Tabelle 7 und
Tabelle 8 dargestellt.

TDF = Tenofovirdisoproxil
TAF = Tenofoviralafenamid
a Das Zeitfenster der Woche 48 lag zwischen Tag 295 und 378 (einschließlich).

b Gemäß dem modifizierten Snapshot-Algorithmus der US Arzneimittelbehörde FDA.

c Offene Phase, das Zeitfenster der Woche 96 liegt zwischen Tag 589 und 840 (einschließlich).

d Kein Patient hat die Behandlung aufgrund fehlender Wirksamkeit abgebrochen.

TDF = Tenofovirdisoproxil
TAF = Tenofoviralafenamid
a Fehlende Werte wurden als Therapie-Versagen gewertet.

b Die zur Analyse der ALT-Normalisierung ausgewertete Population umfasste nur Patienten mit ALT über der oberen Normgrenze (ONG) des vom Zentrallabor vorgegebenen Bereichs (> 43 U/l bei Männern von 18 bis < 69 Jahren und > 35 U/l bei Männern ≥ 69 Jahre; > 34 U/l bei Frauen von 18 bis < 69 Jahren und > 32 U/l bei Frauen ≥ 69 Jahre) bei Baseline.

c Anteil der Patienten in Woche 48: TAF, 16/32; TDF, 7/19.

d Anteil der Patienten in Woche 96: TAF, 18/32; TDF, 15/19.

e Die zur Analyse der ALT-Normalisierung ausgewertete Population umfasste nur Patienten mit ALT über der oberen Normgrenze (ONG) der Kriterien der 2018 American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD) (35 U/l bei Männern und 25 U/l bei Frauen) bei Baseline.

f Anteil der Patienten in Woche 48: TAF, 26/52; TDF, 14/53.

g Anteil der Patienten in Woche 96: TAF, 29/52; TDF, 39/53.

h Die für die serologische Analyse ausgewertete Population umfasste ausschließlich Patienten, die Antigen
(HBeAg)-positiv und Antikörper (HBeAb)-negativ waren oder bei denen die Daten zur Baseline fehlten.

Veränderungen der Knochendichte in Studie 4018 Die mittels DXA bestimmte mittlere prozentuale Veränderung der BMD von Baseline zu Woche 48 betrug +1,7 % unter Tenofoviralafenamid im Vergleich zu -0,1 % unter Tenofovirdisoproxil an der Lendenwirbelsäule und +0,7 % im Vergleich zu -0,5 % an der Hüfte (gesamt). 4 % der Patienten unter Tenofoviralafenamid und 17 % der Patienten unter Tenofovirdisoproxil wiesen in Woche 48 einen Rückgang der BMD von über 3 % an der Lendenwirbelsäule auf. 2 % der Patienten unter Tenofoviralafenamid und 12 % der Patienten unter Tenofovirdisoproxil wiesen in Woche 48 einen Rückgang der BMD von über 3 % an der Hüfte (gesamt) auf.

In der offenen Phase betrug die mittlere prozentuale Veränderung der BMD von Baseline zu
Woche 96 bei Patienten, die weiterhin Tenofoviralafenamid erhielten, +2,3 % an der
Lendenwirbelsäule und +1,2 % an der Hüfte (gesamt) im Vergleich zu +1,7 % an der
Lendenwirbelsäule und +0,2 % an der Hüfte (gesamt) bei den Patienten, die in Woche 48 von
Tenofovirdisoproxil auf Tenofoviralafenamid umgestellt worden waren.

Veränderungen der Nieren-Laborwerte in Studie 4018 Die mediane Veränderung der eGFR nach der Cockcroft-Gault-Methode von Baseline zu Woche 48 war +2,2 ml pro Minute in der Tenofoviralafenamid-Gruppe und -1,7 ml pro Minute bei den Patienten, die Tenofovirdisoproxil erhielten. In Woche 48 trat eine mediane Zunahme des Serumkreatinins gegenüber der Baseline bei Patienten auf, die auf die weitere Behandlung mit Tenofovirdisoproxil (0,01 mg/dl) randomisiert waren, im Vergleich zu einer medianen Abnahme gegenüber der Baseline bei den Patienten, die auf Tenofoviralafenamid (-0,01 mg/dl) umgestellt worden waren.

In der offenen Phase war die mediane Veränderung der eGFR von Baseline zu Woche 96 bei Patienten, die weiterhin Tenofoviralafenamid erhielten, 1,6 ml/min im Vergleich zu +0,5 ml/min bei den Patienten, die in Woche 48 von Tenofovirdisoproxil auf Tenofoviralafenamid umgestellt worden waren. Die mediane Veränderung des Serumkreatinins von der Baseline bis zu Woche 96 war -0,02 mg/dl bei Patienten, die weiterhin Tenofoviralafenamid erhielten, im Vergleich zu -0,01 mg/dl bei den Patienten, die in Woche 48 von Tenofovirdisoproxil auf Tenofoviralafenamid umgestellt worden waren.

Lipidveränderungen in Labortests in Studie 4018
Die Veränderungen von der doppelblinden Baseline zu Woche 48 und Woche 96 des
Gesamtcholesterins, HDL-Cholesterins, LDL-Cholesterins, der Triglyceride und des
Gesamtcholesterin-HDL-Quotienten sind in Tabelle 9 dargestellt.

Tabelle 9: Mediane Lipidveränderungen in Labortests in Woche 48 und Woche 96

TDF = Tenofovirdisoproxil
TAF = Tenofoviralafenamid
a Der P-Wert wurde für die Differenz zwischen den TAF- und TDF-Gruppen in Woche 48 anhand des
Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Tests berechnet und war statistisch signifikant (p < 0,001) für mediane Veränderungen
(Q1; Q3) des Gesamtcholesterins, HDL-Cholesterins, LDL-Cholesterins, der Triglyceride und des
Gesamtcholesterin-HDL-Quotienten gegenüber der Baseline.

b Die Anzahl der Patienten für Triglyceride (nüchtern) für die TAF-Gruppe betrug N = 235 bei Baseline, N = 225 in
Woche 48 und N = 218 für die TAF-TAF-Gruppe in Woche 96.

Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung Studie 4035 Studie 4035 war eine offene klinische Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit der Umstellung von einer anderen antiviralen Behandlung auf Tenofoviralafenamid bei virologisch supprimierten Patienten mit HBV-Infektion. Teil A der Studie schloss Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR nach Cockcroft-Gault-Methode zwischen 15 und 59 ml/min; Kohorte 1, N = 78) oder ESRD (eGFR nach Cockcroft-Gault-Methode < 15 ml/min) mit Hämodialyse (Kohorte 2, N = 15) ein. Teil B der Studie schloss Patienten (N = 31) mit mittelgradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse B oder C beim Screening oder ein CPT-Score ≥ 7 in der Vorgeschichte mit einem CPT-Score ≤ 12 beim Screening) ein.

Der primäre Endpunkt war der Anteil an Patienten mit HBV-DNA < 20 I.E./ml in Woche 24.

Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte in Woche 24 und 96 waren der Anteil an Patienten mit HBV-DNA < 20 I.E./ml und Zielparameter nachgewiesen/nicht nachgewiesen (z. B. < LLOD), der Anteil an Patienten mit biochemischem Ansprechen (normale ALT und normalisierte ALT), der Anteil an Patienten mit serologischem Ansprechen (Verlust von HBsAg und Serokonversion zu anti-HBs und Verlust von HBeAg, und Serokonversion zu anti-HBe in HBeAg-positiven Patienten) und die Veränderung des CPT- und Model for End Stage Liver Disease (MELD)-Scores gegenüber dem Therapiebeginn bei Patienten mit Leberfunktionsstörung in Teil B.

Erwachsene Patienten mit Nierenfunktionsstörung in Studie 4035, Teil A Zu Therapiebeginn hatten 98 % (91/93) der Patienten in Teil A HBV-DNA < 20 I.E./ml und bei 66 % (61/93) konnte keine HBV-DNA nachgewiesen werden. Das mediane Alter betrug 65 Jahre, 74 % waren männlich, 77 % asiatischer Herkunft, 16 % Weiße und 83 % waren HbeAg-negativ. Die am häufigsten verwendeten oralen antiviralen HBV-Arzneimittel waren Tenofovirdisoproxil (N = 58), Lamivudin (N = 46), Adefovirdipivoxil (N = 46) und Entecavir (N = 43). Zu Therapiebeginn hatten 97 % bzw. 95 % der Patienten eine ALT ≤ ONG nach Kriterien des Zentrallabors bzw. nach 2018 AASLD-Kriterien; die mediane eGFR nach Cockcroft-Gault betrug 43,7 ml/min (45,7 ml/min in Kohorte 1 und 7,32 ml/min in Kohorte 2); und 34 % der Patienten hatten eine Zirrhose in der Vorgeschichte.

Die Behandlungsergebnisse der Studie 4035 Teil A in Woche 24 und 96 sind in Tabelle 10 aufgeführt.

Tabelle 10: Wirksamkeitsparameter bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung in Woche 24 und

a. Teil A Kohorte 1 schließt Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung ein
b. Teil A Kohorte 2 schließt Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse ein
c. Fehlende Werte wurden als Therapie-Versagen gewertet.

d. Der Nenner schließt zwölf Patienten ein (elf aus Kohorte 1 und einen aus Kohorte 2), die die Studienmedikation vorzeitig absetzten.

e. Kriterien der 2018 American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD)

Erwachsene Patienten mit Leberfunktionsstörung in Studie 4035, Teil B Zu Therapiebeginn hatten 100 % (31/31) der Patienten in Teil B eine HBV-DNA < 20 I.E./ml und bei 65 % (20/31) konnte keine HBV-DNA nachgewiesen werden. Das mediane Alter betrug 57 Jahre (19 % ≥ 65 Jahre), 68 % waren männlich, 81 % asiatischer Herkunft, 13 % Weiße und 90 % waren HbeAg-negativ. Die am häufigsten verwendeten oralen antiviralen HBV-Arzneimittel waren Tenofovirdisoproxil (N = 21), Lamivudin (N = 14), Entecavir (N = 14) und Adefovirdipivoxil (N = 10). Zu Therapiebeginn hatten 87 % bzw. 68 % der Patienten eine ALT ≤ ONG nach Kriterien des Zentrallabors, bzw. 2018 AASLD-Kriterien; die mediane eGFR nach Cockcroft-Gault betrug 98,5 ml/min; 97 % der Patienten hatten eine Zirrhose in der Vorgeschichte, der mediane (Bereich) CPT-Score betrug 6 (5 − 10) und der mediane (Bereich) MELD-Score betrug 10 (6 − 17).

Die Behandlungsergebnisse der Studie 4035 Teil B in Woche 24 und 96 sind in Tabelle 11 aufgeführt.

Tabelle 11: Wirksamkeitsparameter bei Patienten mit Leberfunktionsstörung in Woche 24 und 96

Teil B (N = 31)

Woche 24 Woche 96b

HBV-DNAa

HBV-DNA < 20 I.E./ml 31/31 (100,0 %) 24/31 (77,4 %)

ALTa

Normale ALT (Zentrallabor) 26/31 (83,9 %) 22/31 (71,0 %)
Normale ALT (AASLD)c 25/31 (80,6 %) 18/31 (58,1 %)

CPT- und MELD-Score

Mittelwert Veränderung des CPT-Scores 0 (1,1) 0 (1,2)
(SD) von der Baseline
Mittelwert Veränderung des MELD-Scores -0,6 (1,94) -1,0 (1,61)
(SD) von der Baseline
CPT = Child-Pugh Turcotte;

MELD = Model for End-Stage Liver Disease
a. Fehlende Werte wurden als Therapie-Versagen gewertet.

b. Der Nenner schließt sechs Patienten ein, die die Studienmedikation vorzeitig absetzten.

c. Kriterien der 2018 American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD) Lipidveränderungen in Labortests in Studie 4035 Geringe mediane Anstiege des Gesamtcholesterins, des HDL-Cholesterins, des LDL-Cholesterins, der Triglyceride und des Gesamtcholesterin-HDL-Quotienten bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung von Therapiebeginn bis Woche 24 und Woche 96 sind konsistent mit den Ergebnissen, die in anderen Studien zur Umstellung auf Tenofoviralafenamid beobachtet wurden (siehe Abschnitt 5.1 für Studien 108, 110 und 4018), während bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse in Woche 24 und Woche 96 eine Absenkung des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins, der Triglyceride und des Gesamtcholesterin-HDL-Quotienten gegenüber dem Therapiebeginn beobachtet wurden.

Kinder und Jugendliche

In Studie 1092 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Tenofoviralafenamid in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie an therapienaiven und vorbehandelten HBV-infizierten Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥ 35 kg (Kohorte 1; N = 47 Tenofoviralafenamid, N = 23 Placebo) sowie im Alter von 6 bis < 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥ 25 kg (Kohorte 2 Gruppe 1; N = 12 Tenofoviralafenamid, N = 6 Placebo) untersucht. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten einmal täglich Tenofoviralafenamid oder Placebo. Zu Therapiebeginn waren die demografischen Charakteristika und HBV-Krankheitsmerkmale in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar; 58 % waren männlich, 66 % waren Asiaten und 25 % waren Weiße; 7 %, 23 %, 24 % bzw. 44 % hatten den HBV-Genotyp A, B, C bzw. D. Insgesamt waren 99 % der Patienten HBeAg-positiv. Bei Therapiebeginn lag der Medianwert der HBV-DNA bei 8,1 log10 I.E./ml, der mittlere ALT-Wert bei 107 U/l und der Medianwert der HBsAg bei 4,5 log10 I.E./ml. Die Vorbehandlungen umfassten orale Virostatika (23 %), darunter Entecavir (N = 10), Lamivudin (N = 12) und Tenofovirdisoproxil (N = 3) und/oder Interferone (15 %). Nach einer 24-wöchigen doppelblinden Behandlung (entweder Tenofoviralafenamid oder Placebo) wurden die Patienten ohne Unterbrechung der Behandlung unverblindet auf Tenofoviralafenamid umgestellt.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Patienten mit HBV-DNA im Plasma von < 20 I.E./ml in Woche 24. Weitere Wirksamkeitsendpunkte umfassten die Änderung von HBV-DNA und ALT gegenüber Therapiebeginn, ALT-Normalisierung, HBeAg-Verlust und Serokonversion sowie HBsAg-Verlust und Serokonversion.

Die Behandlungsergebnisse der Studie 1092 in Woche 24 und Woche 48 sind in Tabelle 12 und
Tabelle 13 dargestellt.

Tabelle 12: Wirksamkeitsparameter bei Kindern und Jugendlichen in Woche 24

Serokonversiona,f TAF = Tenofoviralafenamid a. Fehlende Werte wurden als Therapie-Versagen gewertet b. Die zur Analyse der ALT-Normalisierung herangezogene Population umfasste nur Patienten mit ALT über der ONG des vom Zentrallabor vorgegebenen Bereichs zur Baseline. Die ONG des Zentrallabors für ALT beträgt 34 U/l für Mädchen im Alter ab 2 Jahren oder Jungen im Alter von 1-9 Jahren sowie 43 U/l für Jungen über 9 Jahre.

c. Die zur Analyse der ALT-Normalisierung herangezogene Population umfasste nur Patienten mit ALT über der ONG der AASLD-Kriterien (30 U/l für Jungen und Mädchen basierend auf dem Wertebereich für Kinder und Jugendliche) zur Baseline.

d. Kriterien der American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD).

e. Kein Patient der beiden Gruppen hatte in Woche 24 einen HBsAg-Verlust oder eine Serokonversion.

f. Die Population, die zur serologischen Analyse herangezogen wurde, umfasste ausschließlich Patienten, die Antigen
(HBeAg)-positiv und Antikörper (HBeAb)-negativ waren oder bei denen die Daten zur Baseline fehlten.

Tabelle 13: Wirksamkeitsparameter bei Kindern und Jugendlichen in Woche 48

Serokonversiona,f
TAF = Tenofoviralafenamid
a. Fehlende Werte wurden als Therapie-Versagen gewertet.

b. Die zur Analyse der ALT-Normalisierung herangezogene Population umfasste nur Patienten mit ALT über der ONG des vom Zentrallabor vorgegebenen Bereichs zur Baseline. Die ONG des Zentrallabors für ALT beträgt 34 U/l für Mädchen im Alter ab 2 Jahren oder Jungen im Alter von 1-9 Jahren sowie 43 U/l für Jungen über 9 Jahre.

c. Die zur Analyse der ALT-Normalisierung herangezogene Population umfasste nur Patienten mit ALT über der ONG der AASLD-Kriterien (30 U/l für Jungen und Mädchen basierend auf dem Wertebereich für Kinder und Jugendliche) zur Baseline.

d. Kriterien der American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD).

e. Kein Patient der beiden Gruppen hatte in Woche 48 einen HBsAg-Verlust oder eine Serokonversion.

f. Die Population, die zur serologischen Analyse herangezogen wurde, umfasste ausschließlich Patienten, die Antigen
(HBeAg)-positiv und Antikörper (HBeAb)-negativ waren oder bei denen die Daten zur Baseline fehlten.

Veränderungen der Knochendichte in Studie 1092 Bei den mit Tenofoviralafenamid und Placebo behandelten Patienten betrug der mittlere prozentuale Anstieg der BMD von Therapiebeginn bis Woche 24 +1,6 % (N = 48) bzw. +1,9 % (N = 23) für die Lendenwirbelsäule und +1,9 % (N = 50) bzw. +2,0 % (N = 23) für den gesamten Körper. In Woche 24 betrugen die mittleren Änderungen der BMD Z-Scores gegenüber Therapiebeginn in der Tenofoviralafenamid- bzw. Placebo-Gruppe +0,01 bzw. -0,07 für die Lendenwirbelsäule und -0,04 bzw. -0,04 für den gesamten Körper.

In der offenen Phase betrug der mittlere prozentuale Anstieg der BMD von Therapiebeginn bis Woche 48 für die Lendenwirbelsäule und den gesamten Körper +3,8 % (N = 52) bzw. +3,0 % (N = 54) bei den Patienten, die weiterhin Tenofoviralafenamid erhielten, im Vergleich zu +2,8 % (N = 27) bzw. +3,7 % (N = 27) bei den Patienten, die in Woche 24 von Placebo auf Tenofoviralafenamid umgestellt wurden. In Woche 48 betrugen die mittleren Änderungen der BMD Z-Scores gegenüber Therapiebeginn für die Lendenwirbelsäule und den gesamten Körper -0,05 bzw. -0,15 bei den Patienten, die weiterhin Tenofoviralafenamid erhielten, im Vergleich zu -0,12 bzw. -0,07 bei den Patienten, die auf Tenofoviralafenamid umgestellt wurden.

In Tabelle 14 sind BMD-Abnahmen von 4 % oder mehr in der Lendenwirbelsäule und dem gesamten Körper in Woche 24 und Woche 48 dargestellt.

Tabelle 14: Knochendichte-Abnahme von 4 % oder mehr bei Kindern und Jugendlichen in den Wochen 24 und 48 (Ganzkörper/Lendenwirbelsäue-DXA-Analysesatz)

Abnahmec
TAF = Tenofoviralafenamid
Der Nenner ist die Anzahl der Patienten ohne fehlende Werte nach Therapiebeginn.

a. N = 42 für Lendenwirbelsäulen-DXA-Analysesatz in Kohorte 1 TAF
b. Nur Patienten ohne fehlende Daten der Ganzkörper-Knochendichte zur Baseline wurden in den Ganzkörper-DXA-
Analysesatz eingeschlossen.

c. Nur Patienten ohne fehlende Daten der Lendenwirbelsäulen-Knochendichte zur Baseline wurden in den
Lendenwirbelsäulen-DXA-Analysesatz eingeschlossen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Anwendung von Tenofoviralafenamid auf nüchternen Magen bei erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis B wurde der Spitzen-Plasmaspiegel von Tenofoviralafenamid etwa 0,48 Stunden nach der Einnahme gemessen. Gemäß populationspharmakokinetischer Analysen in Phase 3 Studien bei Patienten mit chronischer Hepatitis B betrugen die Mittelwerte der AUC0–24 im Steady State für Tenofoviralafenamid (N = 698) und Tenofovir (N = 856) 0,22 µg•h/ml bzw.

0,32 µg•h/ml. Die Cmax im Steady State für Tenofoviralafenamid und Tenofovir betrug 0,18 bzw.

0,02 µg/ml. Im Vergleich zur Einnahme im nüchternen Zustand führte die Anwendung einer
Einzeldosis Tenofoviralafenamid mit einer stark fettreichen Mahlzeit zu einem Anstieg der
Tenofoviralafenamid-Exposition um 65 %.

Verteilung

Die Bindung von Tenofoviralafenamid an humane Plasmaproteine lag bei Proben aus klinischen Studien bei etwa 80 %. Die Bindung von Tenofovir an humane Plasmaproteine liegt bei unter 0,7 % und ist im Bereich 0,01–25 μg/ml konzentrationsunabhängig.

Biotransformation

Die Metabolisierung ist ein wichtiger Eliminationsweg für Tenofoviralafenamid beim Menschen und macht > 80 % einer oralen Dosis aus. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Tenofoviralafenamid durch Carboxylesterase-1 in Hepatozyten, und durch Cathepsin A in mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) und Makrophagen zu Tenofovir (Hauptmetabolit) metabolisiert wird. In vivo wird Tenofoviralafenamid intrazellulär zu Tenofovir (Hauptmetabolit) hydrolysiert, das dann zum aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert wird.

In vitro wird Tenofoviralafenamid nicht durch CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6 metabolisiert. Tenofoviralafenamid wird geringfügig durch CYP3A4 metabolisiert.

Elimination

Die renale Exkretion von unverändertem Tenofoviralafenamid ist ein Nebenabbauweg mit < 1 % Ausscheidung über den Urin. Tenofoviralafenamid wird hauptsächlich nach Verstoffwechslung zu Tenofovir eliminiert. Tenofoviralafenamid und Tenofovir haben eine mediane Plasma-Halbwertszeit von 0,51 und 32,37 Stunden. Die Elimination von Tenofovir aus dem Körper erfolgt über die Nieren sowohl durch glomeruläre Filtration als auch aktive tubuläre Sekretion.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Tenofoviralafenamid-Exposition ist im Dosisbereich von 8 bis 125 mg proportional zur Dosis.

Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen

Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik aufgrund des Alters oder der ethnischen Zugehörigkeit festgestellt. Die Unterschiede in der Pharmakokinetik aufgrund des Geschlechts wurden nicht als klinisch bedeutsam betrachtet.

Leberfunktionsstörung Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sind die Gesamtplasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid und Tenofovir niedriger als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Nach Korrektur der Proteinbindung sind die ungebundenen (freien) Plasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid bei schwerer Leberfunktionsstörung und bei normaler Leberfunktion ähnlich.

Nierenfunktionsstörung In Studien zu Tenofoviralafenamid wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid und Tenofovir zwischen gesunden Probanden und Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl > 15 aber < 30 ml/min) festgestellt (Tabelle 15).

Die Exposition von Tenofovir war bei chronischen Hämodialysepatienten mit ESRD (geschätzte Kreatinin-Clearance < 15 ml/min), die Tenofoviralafenamid (N = 5) erhielten, deutlich höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Tabelle 15). Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid bei chronischen Hämodialysepatienten mit ESRD im Vergleich zu denen mit normaler Nierenfunktion beobachtet.

Tabelle 15: Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid und seinem Metaboliten Tenofovir bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion

AUC (µg•h pro ml) Mittelwert (CV%)

CV = Variationskoeffizient
a Nach Cockcroft-Gault-Methode.

b PK untersucht nach einer Einzeldosis Tenofoviralafenamid 25 mg bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung in Studie GS-US-120-0108.

c PK untersucht vor Hämodialyse nach Mehrfachdosierung von Tenofoviralafenamid 25 mg bei 5 HBV-infizierten Patienten in Studie GS-US-320-4035. Diese Patienten hatten zur Baseline eine mediane eGFR nach Cockcroft-Gault von 7,2 ml/min (Bereich: 4,8 bis 12,0).

d AUCinf.

e AUClast.

f AUCtau.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik im Steady-State von Tenofoviralafenamid und seinem Metaboliten Tenofovir wurde bei HBV-infizierten Kindern und Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥ 35 kg sowie im Alter von 6 bis < 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥ 25 kg untersucht (Tabelle 16).

Tabelle 16: Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid und seinem Metaboliten Tenofovir bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis < 18 Jahren und Erwachsenen

Parameter 6 bis < 12 Jahre, 12 bis < 18 Jahre, Erwachseneb Mittelwert Körpergewicht ≥ 25 kga Körpergewicht ≥ 35 kga (CV%) TAF Tenofovir TAF Tenofovir TAF Tenofovir

Cmax (µg/ml) 0,185 (77,7) 0,017 (19,7) 0,169 (80,9) 0,015 (27,4) 0,178 0,017 (53,4) (35,2) AUCtau 0,206 (61,3) 0,298 (23,1) 0,215 (91,3) 0,251 (23,6) 0,216 0,322 (µg•h/ml) (66,6) (31,5) Ctrough (µg/ml) n. z. 0,010 (29,5) n. z. 0,009 (25,6) n. z. 0,011 (33,0) CV = Variationskoeffizient; TAF = Tenofoviralafenamid; n. z. = nicht zutreffend a. Populations-PK-Parameter aus Studie 1092 (6 bis < 12 Jahre alt und mit einem Körpergewicht ≥ 25 kg, N = 12; 12 bis < 18 Jahre alt und mit einem Körpergewicht ≥ 35 kg, N = 47) b. Populations-PK-Parameter aus Studien 108 und 110 (TAF: N = 698, Tenofovir: N = 856)

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In präklinischen Studien bei Ratten und Hunden erwiesen sich Knochen und Nieren als primäre Zielorgane für Toxizität. Knochentoxizität wurde in Form von verringerter Knochendichte (BMD, bone marrow density) bei Ratten und Hunden festgestellt; die Tenofovir-Expositionen lagen hierbei mindestens um das 4-Fache höher als nach Einnahme von Tenofoviralafenamid zu erwarten ist. Bei einer Tenofoviralafenamid- bzw. Tenofovir-Exposition von ungefähr dem 4- bzw. 17-Fachen der erwarteten Expositionen nach einer Verabreichung von Tenofoviralafenamid trat in Augen von Hunden eine minimale Infiltration von Histiozyten auf.

Tenofoviralafenamid zeigte in konventionellen Genotoxizitätsversuchen keine mutagene oder
klastogene Aktivität.

Da Ratten und Mäuse nach der Gabe von Tenofoviralafenamid eine geringere Tenofovir-Exposition aufweisen als bei Tenofovirdisoproxil, beschränkten sich die Karzinogenitätsstudien sowie eine peri-/postnatale Studie an Ratten lediglich auf Tenofovirdisoproxil. Basierend auf konventionellen Studien mit Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) zum kanzerogenen Potenzial und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität mit Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) oder Tenofoviralafenamid lassen die Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten und Kaninchen zeigten keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten, die Fertilitäts-, Schwangerschafts- oder fetalen Parameter. Allerdings waren in einer peri-/postnatalen Studie mit Tenofovirdisoproxil in maternal-toxischen Dosierungen die Lebensfähigkeit und das Gewicht der Jungen verringert. Eine orale Langzeitstudie zur Karzinogenität an Mäusen zeigte eine geringe Inzidenz von Duodenaltumoren, die vermutlich in Bezug zu hohen lokalen Konzentrationen im Gastrointestinaltrakt steht aufgrund der hohen Dosis von 600 mg/kg/Tag. Der Mechanismus der Tumorbildung bei Mäusen und die potenzielle Relevanz für Menschen sind nicht geklärt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat
Mikrokristalline Cellulose (E460(i))
Croscarmellose-Natrium (E468)
Magnesiumstearat (E470b)

Filmüberzug

Poly(vinylalkohol) (E1203)
Titandioxid (E171)
Macrogol (E1521)
Talkum (E553b)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Flasche fest verschlossen halten.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Schraubverschluss aus Polypropylen, mit induktionsaktivierter Aluminiumfolienauskleidung. Jede Flasche enthält Silicagel-Trockenmittel und Polyester-Füllmaterial.

Die folgenden Packungsgrößen sind verfügbar: Umkartons mit 1 Flasche, die 30 Filmtabletten
enthalten, und Umkartons mit 90 (3 Flaschen mit je 30) Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/16/1154/001
EU/1/16/1154/002

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 09. Januar 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 16. Dezember 2021

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

ANHANG II

A. HERSTELLER, DER (DIE) FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST (SIND)

Name und Anschrift des (der) Hersteller(s), der (die) für die Chargenfreigabe verantwortlich ist (sind)

Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
IRLAND

Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2).

C. SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN

• Regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte [Periodic Safety Update Reports

(PSURs)]

Die Anforderungen an die Einreichung von PSURs für dieses Arzneimittel sind in der nach Artikel 107 c Absatz 7 der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen und im europäischen Internetportal für Arzneimittel veröffentlichten Liste der in der Union festgelegten Stichtage (EURD-Liste) - und allen künftigen Aktualisierungen - festgelegt.

D. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS

• Risikomanagement-Plan (RMP)

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen (MAH) führt die notwendigen, im vereinbarten RMP beschriebenen und in Modul 1.8.2 der Zulassung dargelegten Pharmakovigilanzaktivitäten und Maßnahmen sowie alle künftigen vereinbarten Aktualisierungen des RMP durch.

Ein aktualisierter RMP ist einzureichen:

• nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur;
• jedes Mal, wenn das Risikomanagement-System geändert wird, insbesondere infolge neuer eingegangener Informationen, die zu einer wesentlichen Änderung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses führen können oder infolge des Erreichens eines wichtigen Meilensteins (in Bezug auf Pharmakovigilanz oder Risikominimierung).

ANHANG III

ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE A. ETIKETTIERUNG ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG UND AUF DEM BEHÄLTNIS

ETIKETTIERUNG DER FLASCHE UND DES UMKARTONS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Vemlidy 25 mg Filmtabletten
Tenofoviralafenamid

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Filmtablette enthält Tenofoviralafenamidfumarat, entsprechend 25 mg Tenofoviralafenamid.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält Lactose-Monohydrat. Siehe Packungsbeilage für weitere Informationen.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

30 Filmtabletten.

90 (3 Flaschen mit je 30) Filmtabletten.

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen.

Trockenmittel nicht schlucken.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Flasche fest verschlossen halten.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/16/1154/001 30 Filmtabletten
EU/1/16/1154/002 90 (3 Flaschen mit je 30) Filmtabletten

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Vemlidy [Nur auf der äußeren Umhüllung]

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC {Nummer}
SN {Nummer}
NN {Nummer}

B. PACKUNGSBEILAGE Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Vemlidy 25 mg Filmtabletten

Tenofoviralafenamid

• Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
• Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
• Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.
• Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Vemlidy und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Vemlidy beachten?
3. Wie ist Vemlidy einzunehmen?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist Vemlidy aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Wenn Vemlidy Ihrem Kind verschrieben wurde, beachten Sie bitte, dass alle Informationen in dieser Packungsbeilage an Ihr Kind gerichtet sind (in diesem Fall lesen Sie bitte „Ihr Kind“ anstatt „Sie“).

1. Was ist Vemlidy und wofür wird es angewendet?

Vemlidy enthält den Wirkstoff Tenofoviralafenamid. Dies ist ein antivirales Arzneimittel, das als
Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Hemmer (NtRTI) bekannt ist.

Vemlidy wird zur Behandlung chronischer (anhaltender) Hepatitis B bei Erwachsenen und Kindern ab 6 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg angewendet. Hepatitis B ist eine Infektion der Leber, die hervorgerufen wird vom Hepatitis B-Virus. Bei Patienten mit Hepatitis B kontrolliert dieses Arzneimittel die Infektion durch Hemmung der Virus-Vermehrung.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Vemlidy beachten?

Vemlidy darf nicht eingenommen werden,

• wenn Sie allergisch gegen Tenofoviralafenamid oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

→ Wenn dies auf Sie zutrifft, nehmen Sie Vemlidy nicht ein und informieren Sie unverzüglich
Ihren Arzt.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

• Achten Sie darauf, Ihre Hepatitis B nicht an andere Personen weiterzugeben. Auch während der Einnahme dieses Arzneimittels können Sie andere infizieren. Dieses Arzneimittel verringert nicht das Risiko einer Übertragung von Hepatitis B auf andere Personen durch sexuellen Kontakt oder durch kontaminiertes Blut. Um dies zu vermeiden, müssen Sie weiterhin Vorsichtsmaßnahmen ergreifen. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über die Vorsichtsmaßnahmen, die notwendig sind, um eine Infektion anderer zu vermeiden.
• Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eine Vorgeschichte mit Lebererkrankungen haben. Patienten mit Lebererkrankungen, die mit antiviralen Arzneimitteln gegen Hepatitis B behandelt werden, haben ein höheres Risiko schwerer und möglicherweise tödlicher Komplikationen der Leber. Zur Überwachung Ihrer Leberfunktion muss Ihr Arzt eventuell Blutuntersuchungen durchführen.
• Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie eine Nierenerkrankung

hatten, oder wenn Tests vor oder während der Behandlung Probleme mit Ihren Nieren

ergeben haben. Bevor Sie mit der Behandlung beginnen und während der Behandlung mit
Vemlidy, kann Ihr Arzt Blut- oder Urintests anordnen, um die Funktion Ihrer Nieren zu
überwachen.

• Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie Hepatitis C oder D haben. Dieses Arzneimittel wurde nicht an Patienten getestet, die Hepatitis C oder D und gleichzeitig Hepatitis B haben.
• Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, falls Sie auch HIV haben. Wenn Sie sich nicht sicher sind, ob Sie HIV haben, dann sollte Ihr Arzt Ihnen vor Beginn der Einnahme dieses Arzneimittels gegen Hepatitis B einen HIV-Test anbieten.

→ Trifft einer dieser Punkte auf Sie zu, informieren Sie Ihren Arzt, bevor Sie Vemlidy einnehmen.

Es besteht die Möglichkeit, dass Sie bei langfristiger Einnahme von Vemlidy Nierenprobleme
bekommen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen).

Kinder und Jugendliche

Geben Sie dieses Arzneimittel keinem Kind unter 6 Jahren oder das weniger als 25 kg wiegt. Es wurde nicht an Kindern unter 6 Jahren oder mit weniger als 25 kg Körpergewicht untersucht.

Knochenprobleme. Bei einigen Kindern, die Vemlidy erhielten, wurde über einen Verlust an Knochenmasse berichtet. Die Auswirkungen auf die langfristige Knochengesundheit und das zukünftige Frakturrisiko bei Kindern sind unklar. Ihr Arzt wird dieses mögliche Risiko überwachen. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Knochenschmerzen oder Knochenbrüche auftreten.

Einnahme von Vemlidy zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen.

Vemlidy kann mit anderen Arzneimitteln eine Wechselwirkung haben. Die Folge kann eine Veränderung der Menge an Vemlidy oder anderer Arzneimittel im Blut sein. Dies kann dazu führen, dass diese möglicherweise nicht mehr richtig wirken oder es zu einer Verschlimmerung von Nebenwirkungen kommt.

Arzneimittel zur Behandlung von Hepatitis-B-Infektionen

Sie sollten dieses Arzneimittel nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln nehmen, die Folgendes
enthalten:

• Tenofoviralafenamid
• Tenofovirdisoproxil
• Adefovirdipivoxil

Andere Arten von Arzneimitteln

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie Folgendes einnehmen:

• Antibiotika zur Behandlung bakterieller Infektionen inkl. Tuberkulose, die Folgendes enthalten:
• Rifabutin, Rifampicin oder Rifapentin
• antivirale Arzneimittel zur Behandlung von HIV, wie z. B.:
• mit Ritonavir oder Cobicistat verstärktes (geboostertes) Darunavir, Lopinavir oder Atazanavir
• Antikonvulsiva zur Behandlung von Epilepsie, wie z. B.:
• Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital oder Phenytoin
• pflanzliche Mittel zur Behandlung von Depressionen und Angstzuständen, die Folgendes enthalten:
• Johanniskraut (Hypericum perforatum)
• Antimykotika zur Behandlung von Pilzinfektionen, die Folgendes enthalten:
• Ketoconazol oder Itraconazol → Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie diese oder andere Arzneimittel einnehmen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein, oder
beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt
oder Apotheker um Rat.

• Informieren Sie Ihren Arzt unverzüglich, wenn Sie schwanger sind.
• Während der Behandlung mit Vemlidy dürfen Sie nicht stillen. Es wird empfohlen, nicht zu stillen, um eine Weitergabe von Tenofoviralafenamid oder Tenofovir an das Baby über die Muttermilch zu vermeiden.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Vemlidy kann Schwindel hervorrufen. Wenn Ihnen bei der Einnahme von Vemlidy schwindlig wird, dann führen Sie kein Fahrzeug und bedienen Sie keine Werkzeuge oder Maschinen.

Vemlidy enthält Lactose

Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Zuckern leiden.

Vemlidy enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h., es ist nahezu
„natriumfrei“.

3. Wie ist Vemlidy einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Die empfohlene Dosis beträgt eine Tablette einmal täglich mit einer Mahlzeit. Am Besten nehmen Sie Vemlidy zusammen mit einer Mahlzeit ein, damit Sie die richtige Menge des Wirkstoffs in Ihren Körper aufnehmen. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie dies Ihr Arzt verordnet hat. Diese Dauer beträgt normalerweise mindestens 6 bis 12 Monate und kann aber auch mehrere Jahre sein.

Wenn Sie eine größere Menge von Vemlidy eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie versehentlich eine größere Menge als die empfohlene Dosis Vemlidy eingenommen haben, dann kann Ihr Risiko möglicher Nebenwirkungen dieses Arzneimittels erhöht sein (siehe Abschnitt 4, Welche Nebenwirkungen sind möglich?).

Fragen Sie sofort Ihren Arzt oder in der nächsten Notaufnahme um Rat. Nehmen Sie die Flasche mit den Tabletten mit, damit Sie einfach beschreiben können, was Sie eingenommen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Vemlidy vergessen haben

Es ist wichtig, keine Dosis auszulassen. Wenn Sie eine Einnahme vergessen haben, überprüfen Sie, wieviel Zeit seit der vorgesehenen Einnahme vergangen ist.

• Wenn weniger als 18 Stunden seit der gewohnten Einnahmezeit von Vemlidy vergangen sind, holen Sie die Einnahme sobald wie möglich nach und nehmen Sie die nächste Dosis zur gewohnten Zeit ein.
• Wenn mehr als 18 Stunden seit der gewohnten Einnahmezeit von Vemlidy vergangen sind, holen Sie die versäumte Dosis nicht mehr nach. Warten Sie und nehmen Sie die nächste Dosis zum gewohnten Zeitpunkt ein. Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

Wenn Sie sich weniger als 1 Stunde nach der Einnahme von Vemlidy übergeben haben, nehmen Sie eine weitere Tablette ein. Wenn Sie sich mehr als 1 Stunde nach der Einnahme von Vemlidy übergeben, brauchen Sie keine zweite Tablette einzunehmen.

Wenn Sie die Einnahme von Vemlidy abbrechen

Brechen Sie die Einnahme von Vemlidy nicht ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt ab. Ein Abbruch der Behandlung mit Vemlidy kann dazu führen, dass sich die Hepatitis B verschlimmert. Bei manchen Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose könnte dies lebensbedrohlich sein.

Wenn Sie die Einnahme dieses Arzneimittels abbrechen, brauchen Sie über mehrere Monate
regelmäßige medizinische Untersuchungen und Bluttests, um Ihre Hepatitis-B-Infektion zu
überwachen.

• Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie die Einnahme dieses Arzneimittels aus irgendeinem Grund abbrechen, insbesondere, wenn Sie unter Nebenwirkungen leiden oder eine andere Erkrankung entwickeln.
• Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt über neue oder ungewöhnliche Symptome, die nach dem Abbruch der Behandlung auffallen, insbesondere Symptome, die Sie mit der Hepatitis-B-Infektion in Verbindung bringen.
• Kontaktieren Sie Ihren Arzt, bevor Sie wieder mit der Einnahme von Vemlidy Tabletten beginnen.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Sehr häufig

(können mehr als 1 von 10 Personen betreffen)

• Kopfschmerzen

Häufig

(können bis zu 1 von 10 Personen betreffen)

• Durchfall
• Erbrechen
• Übelkeit
• Schwindel
• Bauchschmerzen
• Gelenkschmerzen (Arthralgie)
• Hautausschlag
• Juckreiz
• Gefühl der Aufgeblähtheit
• Winde (Flatulenz)
• Müdigkeit

Gelegentlich

(können bis zu 1 von 100 Personen betreffen)

• Schwellung von Gesicht, Lippen, Zunge oder Rachen (Angioödem)
• Nesselsucht (Urtikaria)

Tests können auch Folgendes zeigen:

• Erhöhter Spiegel eines Leberenzyms (ALT) im Blut → Wenn eine dieser Nebenwirkungen schwerwiegend wird, informieren Sie Ihren Arzt.

Während der HBV-Therapie kann es zu einer Zunahme an Körpergewicht, Nüchtern-Blutfettwerten und/oder Nüchtern-Blutzuckerwerten kommen. Ihr Arzt wird Sie auf diese Veränderungen untersuchen.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Vemlidy aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf der Flasche und dem Umkarton nach „verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Flasche fest verschlossen halten.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Vemlidy enthält

Der Wirkstoff ist Tenofoviralafenamid. Jede Vemlidy Filmtablette enthält
Tenofoviralafenamidfumarat, entsprechend 25 mg Tenofoviralafenamid.

Die sonstigen Bestandteile sind

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose (E460(i)), Croscarmellose-Natrium (E468),
Magnesiumstearat (E470b).

Filmüberzug:

Poly(vinylalkohol) (E1203), Titandioxid (E171), Macrogol (E1521), Talkum (E553b),
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172).

Wie Vemlidy aussieht und Inhalt der Packung

Vemlidy Filmtabletten sind gelb, rund, mit dem Aufdruck (oder der Markierung) „GSI“ auf der einen Seite der Tablette und „25“ auf der anderen Seite. Es ist in Flaschen mit 30 Tabletten (mit einem Silicagel-Trockenmittel, das zum Schutz der Tabletten in der Flasche bleiben muss) erhältlich. Das Silicagel-Trockenmittel befindet sich in einem separaten Beutel oder Behälter und darf nicht geschluckt werden.

Die folgenden Packungsgrößen sind verfügbar: Umkartons mit 1 Flasche mit 30 Filmtabletten und
Umkartons mit 90 (3 Flaschen mit jeweils 30) Filmtabletten. Es werden möglicherweise nicht alle
Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irland

Hersteller

Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Irland

Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im {MM.JJJJ}.

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.