Sovaldi – Beipackzettel (Fach- und Gebrauchsinformation)

ANHANG I

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Sovaldi 400 mg Filmtabletten
Sovaldi 200 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Sovaldi 400 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 400 mg Sofosbuvir.

Sovaldi 200 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 200 mg Sofosbuvir.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Sovaldi 400 mg Filmtabletten

Gelbe, kapselförmige Filmtablette mit den Abmessungen von circa 20 mm x 9 mm. Auf der einen
Seite der Tablette ist „GSI“ aufgeprägt und auf der anderen Seite „7977“.

Sovaldi 200 mg Filmtabletten

Gelbe, ovalförmige Filmtablette mit den Abmessungen von circa 15 mm x 8 mm. Auf der einen Seite der Tablette ist „GSI“ aufgeprägt und auf der anderen Seite „200“.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Sovaldi wird in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der chronischen Hepatitis C (CHC) bei Erwachsenen und bei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 3 Jahren angewendet (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

Zur spezifischen Aktivität gegen die verschiedenen Genotypen des Hepatitis-C-Virus (HCV) siehe Abschnitte 4.4 und 5.1.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Sovaldi sollte nur von einem Arzt durchgeführt werden, der Erfahrung in der
Behandlung der chronischen Hepatitis C hat.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Sovaldi für Erwachsene beträgt eine 400 mg Tablette pro Tag, die mit einer Mahlzeit eingenommen wird (siehe Abschnitt 5.2).

Die empfohlene Dosis von Sovaldi für Kinder und Jugendliche ab einem Alter von 3 Jahren ist
abhängig vom Gewicht (wie in Tabelle 2 angegeben). Sovaldi ist mit einer Mahlzeit einzunehmen
(siehe Abschnitt 5.2).

Zur Behandlung einer chronischen HCV-Infektion bei Kindern und Jugendlichen ab 3 Jahren, die Schwierigkeiten beim Schlucken von Filmtabletten haben, sind orale Granulate von Sovaldi erhältlich. Siehe Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels) für Sovaldi 150 mg oder 200 mg Granulat.

Sovaldi ist in Kombination mit anderen Arzneimitteln anzuwenden. Eine Monotherapie mit Sovaldi wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1). Siehe auch die Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels) für die Arzneimittel, die in Kombination mit Sovaldi angewendet werden. Das/die empfohlene(n) gleichzeitig angewendete(n) Arzneimittel und Behandlungsdauer für die Kombinationstherapie mit Sovaldi sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1: Empfohlene(s) gleichzeitig angewendete(s) Arzneimittel und Behandlungsdauer für Erwachsene und Kinder und Jugendliche, die eine Kombinationstherapie mit Sovaldi erhalten

Lebertransplantation
warten

• Einschließlich Patienten mit Koinfektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).

a. Für vorbehandelte Patienten mit einer HCV-Genotyp 1-Infektion liegen keine Daten zur Kombination von Sovaldi mit Ribavirin und Peginterferon alfa vor (siehe Abschnitt 4.4).

b. Es ist zu erwägen, die Dauer der Therapie möglicherweise über 12 Wochen hinaus auf bis zu 24 Wochen zu verlängern; dies gilt insbesondere für Subgruppen mit einem oder mehreren der negativen prädiktiven Faktoren, die in der Vergangenheit mit niedrigeren Ansprechraten auf Interferon-haltige Therapien (z. B. fortgeschrittene Fibrose/Zirrhose, hohe Ausgangsviruslast, schwarze Hautfarbe, IL28B-Non-CC-Genotyp, früheres Nichtansprechen auf Peginterferon alfa und Ribavirin) assoziiert waren.

c. Erwachsene: Ribavirin gewichtsabhängig (< 75 kg = 1.000 mg und ≥ 75 kg = 1.200 mg); orale Gabe in zwei Teildosen mit einer Mahlzeit.

d. Siehe Tabelle 2 für gewichtsabhängige Dosisempfehlungen für Sovaldi für Kinder und Jugendliche ab einem Alter von 3 Jahren.

e. Siehe Tabelle 3 für gewichtsabhängige Dosisempfehlungen für Ribavirin für Kinder und Jugendliche ab einem Alter von 3 Jahren.

f. Siehe unten „Besondere Patientengruppen – Patienten, die auf eine Lebertransplantation warten“.

Tabelle 2: Dosierung von Sovaldi Tabletten* für Kinder und Jugendliche ab einem Alter von 3 Jahren

• Sovaldi ist auch als Granulat für Kinder und Jugendliche ab einem Alter von 3 Jahren mit CHC erhältlich (siehe Abschnitt 5.1). Die Einnahme von Tabletten wird für Patienten, die < 17 kg wiegen, nicht empfohlen. Siehe Fachinformation für Sovaldi 150 mg oder 200 mg Granulat.

Bei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 3 Jahren wird die folgende Dosierung von Ribavirin empfohlen, wobei Ribavirin in zwei Teildosen aufgeteilt und mit einer Mahlzeit gegeben wird:

Tabelle 3: Anleitung zur Dosierung von Ribavirin bei Anwendung in Kombination mit Sovaldi bei HCV-infizierten Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 3 Jahren

• Die Ribavirin-Tagesdosis ist abhängig vom Körpergewicht und wird, aufgeteilt in zwei Teildosen, jeweils zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen.

Zur gleichzeitigen Anwendung zusammen mit anderen direkt wirkenden antiviralen Mitteln gegen
HCV siehe Abschnitt 4.4.

Dosisanpassung bei Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 3 Jahren

Eine Dosisreduktion von Sovaldi wird nicht empfohlen.

Wird Sofosbuvir in Kombination mit Peginterferon alfa angewendet und eine schwerwiegende Nebenwirkung tritt auf, die möglicherweise im Zusammenhang mit diesem Arzneimittel steht, sollte die Peginterferon alfa-Dosis reduziert oder das Arzneimittel abgesetzt werden. Weitere Informationen zur Dosisreduktion und/oder zum Absetzen von Peginterferon alfa sind der entsprechenden Fachinformation zu entnehmen.

Wenn bei einem Patienten eine schwerwiegende Nebenwirkung auftritt, die möglicherweise im Zusammenhang mit Ribavirin steht, sollte ggf. die Ribavirin-Dosis angepasst oder das Arzneimittel abgesetzt werden, bis die Nebenwirkung abgeklungen ist oder deren Schweregrad nachgelassen hat. Tabelle 4 enthält Richtlinien zu Dosisanpassungen und zum Absetzen basierend auf der Hämoglobinkonzentration und dem kardialen Status des Patienten.

Tabelle 4: Richtlinie zur Dosisanpassung von Ribavirin bei gleichzeitiger Anwendung mit Sovaldi bei Erwachsenen

Nach dem Absetzen von Ribavirin aufgrund von abweichenden Laborwerten oder klinischen Symptomen kann versucht werden, die Einnahme von Ribavirin mit einer Dosis von 600 mg täglich wieder aufzunehmen und die Dosis dann auf 800 mg täglich zu steigern. Es wird jedoch nicht empfohlen, Ribavirin wieder auf die ursprünglich vorgesehene Dosis (1.000 mg bis 1.200 mg täglich) zu steigern.

Dosisanpassung bei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 3 Jahren
Eine Dosisreduktion von Sovaldi wird nicht empfohlen.

Wenn bei einem Patienten eine schwerwiegende Nebenwirkung auftritt, die möglicherweise im Zusammenhang mit Ribavirin steht, sollte ggf. die Ribavirin-Dosis angepasst oder das Arzneimittel abgesetzt werden, bis die Nebenwirkung abgeklungen ist oder deren Schweregrad nachgelassen hat. Für weitere Hinweise zur Dosisreduktion oder zum Absetzen von Ribavirin siehe Fachinformation für Ribavirin.

Absetzen der Behandlung Wenn die anderen in Kombination mit Sovaldi eingesetzten Arzneimittel dauerhaft abgesetzt werden, ist Sovaldi ebenfalls abzusetzen (siehe Abschnitt 4.4).

Erbrechen und versäumte Dosen Patienten sollten angewiesen werden, bei Erbrechen innerhalb von 2 Stunden nach Einnahme eine weitere Dosis einzunehmen. Wenn es mehr als 2 Stunden nach Einnahme zum Erbrechen kommt, ist keine zusätzliche Dosis erforderlich. Diese Empfehlungen beruhen auf der Resorptionskinetik von Sofosbuvir und GS-331007, die nahelegt, dass der größte Teil der Dosis innerhalb von 2 Stunden nach Einnahme resorbiert wird.

Wenn der Patient eine Dosis ausgelassen hat und der vorgesehene Einnahmezeitpunkt weniger als 18 Stunden zurückliegt, ist der Patient anzuweisen, die Einnahme der Dosis so bald wie möglich nachzuholen und dann die folgende Dosis zur gewohnten Zeit einzunehmen. Wenn der vorgesehene Einnahmezeitpunkt bereits 18 Stunden oder länger zurückliegt, ist der Patient anzuweisen, zu warten und die folgende Dosis zur gewohnten Zeit einzunehmen. Der Patient ist anzuweisen, nicht die doppelte Menge einzunehmen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Sovaldi erforderlich.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) und bei hämodialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD, end stage renal disease) liegen begrenzte Sicherheitsdaten vor. Sovaldi kann bei diesen Patienten ohne Dosisanpassung angewendet werden, wenn keine anderen relevanten Behandlungsoptionen verfügbar sind (siehe Abschnitt 4.4, 4.8, 5.1 und 5.2).

Leberfunktionsstörung Bei Patienten mit leichter, mittelgradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Turcotte[CPT]-Klassen A, B oder C) ist keine Dosisanpassung von Sovaldi erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sovaldi bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose wurde nicht bestimmt.

Patienten, die auf eine Lebertransplantation warten Bei der Dauer der Anwendung von Sovaldi bei Patienten, die auf eine Lebertransplantation warten, muss die Bewertung des potentiellen Nutzens und der potentiellen Risiken für den einzelnen Patienten berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Erwachsene Patienten nach Lebertransplantation Sovaldi wird in Kombination mit Ribavirin bei Patienten nach Lebertransplantation für 24 Wochen empfohlen. Bei Erwachsenen wird die Ribavirin-Anfangsdosis von 400 mg oral, aufgeteilt in zwei Teildosen jeweils in Kombination mit einer Mahlzeit, empfohlen. Wenn die Anfangsdosis von Ribavirin gut vertragen wird, kann die Dosis bis auf maximal 1.000-1.200 mg täglich (1.000 mg bei Patienten mit einem Gewicht < 75 kg und 1.200 mg bei Patienten mit einem Gewicht ≥ 75 kg) erhöht werden. Wenn die Anfangsdosis von Ribavirin nicht gut vertragen wird, sollte die Dosis je nach klinischer Situation aufgrund der Hämoglobinkonzentration reduziert werden (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder im Alter von < 3 Jahren Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sovaldi bei Kindern im Alter von < 3 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Patienten sind anzuweisen, die Tablette(n) als Ganzes zu schlucken. Die Filmtablette(n) darf/dürfen aufgrund des bitteren Geschmacks des Wirkstoffs weder zerkaut noch zerkleinert werden. Die Tablette(n) ist/sind mit einer Mahlzeit einzunehmen (siehe Abschnitt 5.2).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.

Arzneimittel, die starke P-Glykoprotein(P-gp)-Induktoren im Darm sind (Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut). Die gleichzeitige Anwendung führt zu einer signifikant verringerten Plasmakonzentration von Sofosbuvir und könnte zu einem Verlust der Wirksamkeit von Sovaldi führen (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemeines

Sovaldi wird nicht zur Anwendung als Monotherapie empfohlen und muss in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung einer Infektion mit Hepatitis C verschrieben werden. Wenn die anderen in Kombination mit Sovaldi eingesetzten Arzneimittel dauerhaft abgesetzt werden, ist Sovaldi ebenfalls abzusetzen (siehe Abschnitt 4.2). Vor dem Beginn der Therapie mit Sovaldi müssen die Fachinformation für die gemeinsam verschriebenen Arzneimittel beachtet werden.

Schwere Bradykardie und Herzblock

Lebensbedrohliche Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden bei der Anwendung von Sofosbuvir-haltigen Behandlungsregimen in Kombination mit Amiodaron beobachtet. Im Allgemeinen trat eine Bradykardie innerhalb von Stunden oder Tagen auf, aber es wurden Fälle mit einer längeren Dauer bis zum Einsetzen, meist bis zu 2 Wochen nach Beginn der HCV-Behandlung, beobachtet.

Amiodaron sollte nur bei mit Sovaldi behandelten Patienten angewendet werden, wenn alternative
Behandlungen mit Antiarrhythmika nicht vertragen werden oder nicht angewendet werden dürfen.

Wird eine gleichzeitige Anwendung von Amiodaron als notwendig erachtet, so wird empfohlen, dass sich die Patienten während der ersten 48 Stunden der gleichzeitigen Anwendung einer stationären Überwachung ihrer Herzfunktion unterziehen. Danach sollte täglich eine ambulante oder eigenständige Überwachung der Herzfrequenz für mindestens die ersten beiden Behandlungswochen erfolgen.

Aufgrund der langen Halbwertszeit von Amiodaron sollte auch bei Patienten, die Amiodaron in den vorangegangenen Monaten abgesetzt haben und bei denen eine Therapie mit Sovaldi eingeleitet werden soll, die Herzfunktion, wie oben beschrieben, überwacht werden.

Alle Patienten, die gleichzeitig Amiodaron anwenden oder kürzlich angewendet haben, sollten hinsichtlich der Symptome einer Bradykardie und eines Herzblocks gewarnt und darauf hingewiesen werden, dass im Falle eines Auftretens dieser Symptome unverzüglich ein Arzt zu Rate zu ziehen ist.

Koinfektion mit dem Hepatitis-C- und dem Hepatitis-B-Virus (HCV/HBV)

Während oder nach der Behandlung mit direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen wurden Fälle einer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Reaktivierung berichtet. Manche dieser Fälle waren tödlich.

Untersuchungen auf eine HBV-Infektion sollten bei allen Patienten vor dem Beginn der Behandlung durchgeführt werden. HBV/HCV-koinfizierte Patienten haben das Risiko einer HBV-Reaktivierung und sollten daher nach den aktuellen klinischen Leitlinien überwacht und behandelt werden.

Vorbehandelte Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6

Vorbehandelte Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6 wurden nicht in einer
Phase 3-Studie untersucht. Die optimale Behandlungsdauer mit Sovaldi wurde daher für diese
Patientengruppen nicht bestimmt (siehe auch Abschnitte 4.2 und 5.1).

Es ist zu erwägen, diese Patienten zu behandeln und die Dauer der Therapie mit Sofosbuvir, Peginterferon alfa und Ribavirin möglicherweise über 12 Wochen hinaus auf bis zu 24 Wochen zu verlängern; dies gilt insbesondere für Subgruppen mit einem oder mehreren der negativen prädiktiven Faktoren, die in der Vergangenheit mit niedrigeren Ansprechraten auf Interferon-haltige Therapien (fortgeschrittene Fibrose/Zirrhose, hohe Ausgangsviruslast, schwarze Hautfarbe, IL28B-Non-CC-Genotyp) assoziiert waren.

Behandlung von Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 5 oder 6

Es liegen nur sehr begrenzte klinische Daten vor, die eine Anwendung von Sovaldi bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 5 oder 6 unterstützen (siehe Abschnitt 5.1).

Therapie einer HCV-Infektion vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6 ohne Interferon

Behandlungsregime mit Sovaldi ohne Interferon für Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6 wurden nicht in Phase 3-Studien untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Das optimale Behandlungsregime und die optimale Behandlungsdauer wurden nicht bestimmt. Solche Behandlungsregime sind nur für Patienten einzusetzen, die eine Interferon-Unverträglichkeit haben oder für eine Interferontherapie ungeeignet sind und bei denen eine Behandlung dringend erforderlich ist.

Gleichzeitige Anwendung zusammen mit anderen direkt wirkenden antiviralen Arzneimitteln gegen HCV

Sovaldi darf nur dann zusammen mit anderen direkt wirkenden antiviralen Arzneimitteln angewendet werden, wenn gemäß den verfügbaren Daten der Nutzen die Risiken überwiegt. Es liegen keine Daten vor, die eine gleichzeitige Anwendung von Sovaldi zusammen mit Telaprevir oder Boceprevir unterstützen. Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft und gleichzeitige Anwendung mit Ribavirin

Wird Sovaldi in Kombination mit Ribavirin oder Peginterferon alfa/Ribavirin angewendet, müssen Frauen im gebärfähigen Alter oder deren männliche Partner eine zuverlässige Verhütungsmethode während der Behandlung und für den in der Fachinformation angegebenen Zeitraum nach Therapieende anwenden. Für weitere Informationen siehe die Fachinformation für Ribavirin.

Anwendung zusammen mit mittelstarken P-gp-Induktoren

Arzneimittel, die mittelstarke P-gp-Induktoren im Darm sind (z. B. Modafinil, Oxcarbazepin und Rifapentin), können zu einer verringerten Plasmakonzentration von Sofosbuvir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Sovaldi vermindert wird. Die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel zusammen mit Sovaldi wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Anwendung bei Patienten mit Diabetes

Bei Diabetikern kann es nach Einleitung einer direkt wirkenden antiviralen (DAA) Behandlung gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV) zu einer verbesserten Kontrolle des Blutzuckerspiegels und damit potenziell zu einer symptomatischen Hypoglykämie kommen. Zu Beginn der direkt wirkenden antiviralen Therapie - insbesondere in den ersten 3 Monaten - ist der Blutzuckerspiegel diabetischer Patienten engmaschig zu überwachen. Bei Bedarf sind Änderungen der Diabetes-Medikation vorzunehmen. Der für die Diabetes-Behandlung des Patienten zuständige Arzt sollte bei Einleitung einer direkt wirkenden antiviralen Therapie hiervon in Kenntnis gesetzt werden.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) und bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD liegen begrenzte Sicherheitsdaten vor. Sovaldi kann bei diesen Patienten ohne Dosisanpassung angewendet werden, wenn keine anderen relevanten Behandlungsoptionen verfügbar sind (siehe Abschnitte 4.8, 5.1 und 5.2). Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) < 50 ml/min, bei denen Sovaldi in Kombination mit Ribavirin oder Peginterferon alfa/Ribavirin angewendet wird, siehe auch die Fachinformation für Ribavirin (siehe auch Abschnitt 5.2).

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h., es ist nahezu
„natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Sofosbuvir ist ein Nukleotid-Prodrug. Nach oraler Anwendung von Sovaldi wird Sofosbuvir rasch resorbiert und erfährt eine ausgeprägte Metabolisierung in der Leber (First-Pass-Metabolisierung) sowie im Darm. Die intrazelluläre hydrolytische Spaltung des Prodrugs durch katalytische Enzyme wie die Carboxylesterase 1 und sequenzielle Phosphorylierungsschritte, die von Nukleotidkinasen katalysiert werden, führen zur Bildung des pharmakologisch wirksamen Uridin-Nukleosidanalogon-Triphosphats. Der zirkulierende inaktive Hauptmetabolit GS-331007, der für mehr als 90 % der systemischen Arzneimittel-Gesamtexposition verantwortlich ist, entsteht durch sequenziell und parallel zur Bildung des aktiven Metaboliten ablaufende Stoffwechselschritte.

Ungefähr 4 % der systemischen Arzneimittel-Gesamtexposition gehen auf die Muttersubstanz Sofosbuvir zurück (siehe Abschnitt 5.2). In klinischen pharmakologischen Studien wurden im Rahmen von pharmakokinetischen Analysen sowohl Sofosbuvir als auch GS-331007 überwacht.

Sofosbuvir ist ein Substrat des Wirkstofftransporters P-gp und des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP), GS-331007 dagegen nicht.

Arzneimittel, die starke P-gp-Induktoren im Darm sind (Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut), können zu einer signifikanten Abnahme der Plasmakonzentration von Sofosbuvir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Sovaldi vermindert wird. Die Anwendung dieser Arzneimittel zusammen mit Sovaldi ist daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Arzneimittel, die mittelstarke P-gp-Induktoren im Darm sind (z. B. Modafinil, Oxcarbazepin und Rifapentin), können zu einer verringerten Plasmakonzentration von Sofosbuvir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Sovaldi vermindert wird. Die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel zusammen mit Sovaldi wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung von Sovaldi mit Arzneimitteln, die P-gp und/oder BCRP hemmen, kann einen Anstieg der Plasmakonzentration von Sofosbuvir verursachen, ohne dass es zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von GS-331007 kommt; daher kann Sovaldi gleichzeitig mit P-gp- und/oder BCRP-Inhibitoren angewendet werden. Sofosbuvir und GS-331007 hemmen P-gp und BCRP nicht, weshalb nicht zu erwarten ist, dass sie die Exposition von Arzneimitteln erhöhen, die Substrate dieser Transporter sind.

Die intrazelluläre metabolische Aktivierung von Sofosbuvir wird über allgemein niedrig affine und leistungsstarke Hydrolasewege und Nukleotidphosphorylierungswege vermittelt, die durch gleichzeitig angewendete Arzneimittel wahrscheinlich nicht beeinträchtigt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Mit Vitamin-K-Antagonisten behandelte Patienten

Da die Leberfunktion sich während der Behandlung mit Sovaldi verändern kann, wird eine
engmaschige Überwachung der INR-Werte empfohlen.

Auswirkungen einer DAA-Therapie auf Arzneimittel, die über die Leber metabolisiert werden

Die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die über die Leber metabolisiert werden (z. B.

Immunsuppressiva wie Calcineurin-Inhibitoren), kann durch Veränderungen der Leberfunktion
während der DAA-Therapie, die mit der Clearance des Hepatitis-C-Virus zusammenhängen,
beeinflusst werden.

Weitere Wechselwirkungen

Einzelheiten zu Wechselwirkungen von Sovaldi mit möglicherweise gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in Tabelle 5 zusammengefasst (wobei das 90 %-Konfidenzintervall (KI) des Verhältnisses der geometrischen Mittelwerte (GLSM, geometric least-squares mean) innerhalb [↔], oberhalb [↑] oder unterhalb [↓] der vorbestimmten Äquivalenzgrenzen lag). In der Tabelle sind nicht alle Wechselwirkungen aufgeführt.

Tabelle 5: Wechselwirkungen zwischen Sovaldi und anderen Arzneimitteln

NA = nicht verfügbar/nicht zutreffend a. Mittleres Verhältnis (90 %-KI) der Pharmakokinetik des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels mit/ohne Sofosbuvir und mittleres Verhältnis der Pharmakokinetik von Sofosbuvir und GS-331007 mit/ohne dem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel. Kein Effekt = 1,00 b. Alle Wechselwirkungsstudien wurden an gesunden Probanden durchgeführt.

c. Vergleich basiert auf historischer Kontrolle
d. Angewendet als Atripla
e. Bioäquivalenzgrenzen 80 %-125 %
f. Äquivalenzgrenzen 70 %-143 %

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Wird Sovaldi in Kombination mit Ribavirin oder Peginterferon alfa/Ribavirin angewendet, muss sehr sorgfältig darauf geachtet werden, dass bei weiblichen Patienten und den Partnerinnen männlicher Patienten eine Schwangerschaft vermieden wird. Bei allen gegenüber Ribavirin exponierten Tierarten wurden signifikante teratogene und/oder embryozide Wirkungen festgestellt (siehe Abschnitt 4.4).

Frauen im gebärfähigen Alter oder deren männliche Partner müssen eine zuverlässige
Verhütungsmethode während der Behandlung und für den in der Fachinformation für Ribavirin
angegebenen Zeitraum nach Therapieende anwenden. Für weitere Informationen siehe die
Fachinformation für Ribavirin.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Sofosbuvir bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität. Bei Ratten und Kaninchen wurden bei den höchsten untersuchten Dosen keine Wirkungen auf die fetale Entwicklung beobachtet. Es war jedoch nicht möglich, die bei der Ratte erzielten Bereiche der Sofosbuvir-Exposition im Verhältnis zur menschlichen Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosis genau abzuschätzen (siehe Abschnitt 5.3).

Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Sovaldi während der Schwangerschaft vermieden werden.

Bei Anwendung in Kombination mit Ribavirin gelten die Gegenanzeigen hinsichtlich der Anwendung von Ribavirin während der Schwangerschaft (siehe auch die Fachinformation für Ribavirin).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Sofosbuvir und dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen.

Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten vom Tier zeigten, dass Metabolite in die Milch übergehen (Einzelheiten siehe Abschnitt 5.3).

Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Daher soll Sovaldi während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Sovaldi auf die Fertilität beim Menschen vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf gesundheitsschädliche Wirkungen auf die
Fertilität.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Sovaldi hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sind darüber aufzuklären, dass während der Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin über Erschöpfung und Aufmerksamkeitsstörungen, Schwindelgefühl und Sehstörungen berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil bei Erwachsenen

Die Beurteilung der Nebenwirkungen beruht auf gepoolten Daten aus fünf klinischen Phase 3-Studien (sowohl kontrollierte als auch nicht kontrollierte Studien).

Sovaldi wurde in Kombination mit Ribavirin mit und ohne Peginterferon alfa untersucht. In diesem Zusammenhang wurden keine spezifisch durch Sofosbuvir bedingten Nebenwirkungen identifiziert. Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen während einer Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin oder mit Sofosbuvir, Ribavirin und Peginterferon alfa waren Erschöpfung, Kopfschmerzen, Übelkeit und Schlaflosigkeit.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Bei der Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin oder in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin wurden die Nebenwirkungen, wie in Tabelle 6 dargestellt, festgestellt. Die Nebenwirkungen sind nachstehend nach Organsystem und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) oder sehr selten (< 1/10.000).

Tabelle 6: Nebenwirkungen, die bei der Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit
Ribavirin oder Peginterferon alfa und Ribavirin festgestellt wurden

a. SOF = Sofosbuvir; b. RBV = Ribavirin; c. PEG = Peginterferon alfa; d. Verminderter Appetit wurde als Nebenwirkung von Sovaldi in Kombination mit Ribavirin Lösung zum Einnehmen bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 3 bis < 12 Jahren identifiziert

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Herzrhythmusstörungen Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden bei der Anwendung von Sofosbuvir enthaltenden Behandlungsregimen in Kombination mit Amiodaron und/oder anderen Arzneimitteln, die die Herzfrequenz senken, beobachtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Erkrankungen der Haut
Häufigkeit nicht bekannt: Stevens-Johnson-Syndrom

Sonstige besondere Patientengruppe(n)

Koinfektion mit HIV/HCV Das Sicherheitsprofil von Sofosbuvir und Ribavirin bei erwachsenen Patienten, die mit HCV und HIV koinfiziert sind, war mit dem Sicherheitsprofil bei HCV-monoinfizierten Patienten vergleichbar, die im Rahmen von klinischen Phase 3-Studien Sofosbuvir und Ribavirin erhielten (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten, die auf eine Lebertransplantation warten Das Sicherheitsprofil von Sofosbuvir und Ribavirin bei mit HCV infizierten erwachsenen Patienten vor der Lebertransplantation war vergleichbar mit demjenigen von Patienten, die im Rahmen von klinischen Phase 3-Studien Sofosbuvir und Ribavirin erhielten (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten mit Nierenfunktionsstörung In einer offenen Studie (Studie 0154) wurde Sofosbuvir in einer Fixdosiskombination mit Ledipasvir für 12 Wochen bei 18 Patienten mit CHC vom Genotyp 1 und schwerer Nierenfunktionsstörung angewendet. Die Sicherheit von Sofosbuvir in einer Fixdosiskombination mit entweder Ledipasvir oder Velpatasvir wurde bei 154 dialysepflichtigen Patienten mit ESRD untersucht (Studie 4062 und Studie 4063). In diesem Rahmen ist die Exposition gegenüber dem Sofosbuvir-Metaboliten GS-331007 um das 20-Fache erhöht und übersteigt die Konzentrationen, bei denen in präklinischen Studien Nebenwirkungen beobachtet wurden. In diesem begrenzten klinischen Sicherheitsdatensatz war das Auftreten unerwünschter Ereignisse und Todesfälle nicht deutlich höher als der erwartete Wert bei ESRD-Patienten.

Erwachsene Patienten nach Lebertransplantation Das Sicherheitsprofil von Sofosbuvir und Ribavirin bei erwachsenen Patienten nach Lebertransplantation mit chronischer Hepatitis C war vergleichbar mit demjenigen von Patienten, die im Rahmen von klinischen Phase 3-Studien Sofosbuvir und Ribavirin erhielten (siehe Abschnitt 5.1). In der Studie 0126 waren Abnahmen der Hämoglobinkonzentration während der Behandlung sehr häufig, wobei die Hämoglobinkonzentration bei 32,5 % (13/40) der Patienten auf < 10 g/dl fiel. Bei einem dieser 13 Patienten fiel die Konzentration auf < 8,5 g/dl. Acht Patienten (20 %) erhielten Epoetin und/oder ein Blutprodukt. Bei 5 Patienten (12,5 %) wurden die Prüfpräparate aufgrund von unerwünschten Ereignissen abgesetzt, modifiziert oder die Behandlung unterbrochen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sovaldi bei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 3 Jahren basiert auf den Daten von 106 Patienten, die in einer offenen klinischen Phase 2-Studie mit Sovaldi und Ribavirin für 12 Wochen (Patienten mit Genotyp 2) und für 24 Wochen (Patienten mit Genotyp 3) behandelt wurden. Es wurden keine für Sovaldi-spezifischen Nebenwirkungen identifiziert. Die beobachteten Nebenwirkungen entsprachen im Allgemeinen denen, die in klinischen Studien mit Sovaldi plus Ribavirin bei Erwachsenen beobachtet wurden (siehe Tabelle 6).

Verminderter Appetit wurde als sehr häufige Nebenwirkung von Sovaldi beobachtet, wenn es in
Kombination mit Ribavirin Lösung zum Einnehmen bei Kindern und Jugendlichen im Alter von
3 bis < 12 Jahren gegeben wurde.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Die höchste dokumentierte Sofosbuvir-Dosis war eine einzelne supratherapeutische Dosis von 1.200 mg Sofosbuvir, die von 59 gesunden Probanden angewendet wurde. In dieser Studie wurden bei dieser Dosisstufe keine nachteiligen Wirkungen beobachtet, und die Nebenwirkungen waren in Häufigkeit und Schweregrad mit denen vergleichbar, die in den Behandlungsgruppen unter Placebo oder 400 mg Sofosbuvir beobachtet wurden. Die Wirkungen höherer Dosen sind nicht bekannt.

Es gibt kein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung mit Sovaldi. Bei einer Überdosierung muss der Patient auf Anzeichen einer Toxizität hin überwacht werden. Die Behandlung einer Überdosierung mit Sovaldi umfasst allgemeine unterstützende Maßnahmen einschließlich Überwachung der Vitalzeichen sowie die Beobachtung des klinischen Status des Patienten. Der zirkulierende Hauptmetabolit GS-331007 kann mittels Hämodialyse wirksam (Extraktionsverhältnis von 53 %) entfernt werden. Bei einer 4-stündigen Hämodialyse wurden 18 % der verabreichten Dosis entfernt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, direkt wirkendes antivirales Mittel; ATC-Code: J05AP08

Wirkmechanismus

Sofosbuvir ist ein pangenotypischer Hemmer der RNA-abhängigen RNA-Polymerase NS5B des HCV, die für die Virusreplikation erforderlich ist. Sofosbuvir ist ein Nukleotid-Prodrug, das nach intrazellulärer Metabolisierung in das pharmakologisch wirksame Uridin-Analogon-Triphosphat (GS-461203) mittels der NS5B-Polymerase in die HCV-RNA eingebaut wird und zum Kettenabbruch führt. In einem biochemischen Test hemmte GS-461203 die Aktivität der rekombinanten NS5B-Polymerase der HCV-Genotypen 1b, 2a, 3a und 4a mit einer 50%igen Hemmkonzentration (IC50) im Bereich von 0,7 bis 2,6 μM. GS-461203 (der aktive Metabolit von Sofosbuvir) hemmt weder humane DNA- oder RNA-Polymerasen noch die mitochondriale RNA-Polymerase.

Antivirale Aktivität

In HCV-Replikon-Tests betrugen die effektiven Konzentrationen (EC50) von Sofosbuvir gegen
ungekürzte Replikons der Genotypen 1a, 1b, 2a, 3a und 4a jeweils 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 bzw.

0,04 μM. Die EC50-Konzentrationen von Sofosbuvir gegen chimäre 1b-Replikons, die die NS5B-Polymerase der Genotypen 2b, 5a oder 6a kodierten, betrugen 0,014 bis 0,015 μM. Die mittlere EC50 ± SD von Sofosbuvir gegen chimäre Replikons, die NS5B-Sequenzen aus klinischen Isolaten kodierten, betrug 0,068 ± 0,024 μM für Genotyp 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 μM für Genotyp 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 μM für Genotyp 2 (n = 15) und 0,085 ± 0,034 μM für Genotyp 3a (n = 106). In diesen Tests war die antivirale Aktivität von Sofosbuvir gegen die weniger häufigen Genotypen 4, 5 und 6 in vitro ähnlich der antiviralen Aktivität gegen die Genotypen 1, 2 und 3.

Die Anwesenheit von 40 % Humanserum hatte keine Auswirkungen auf die antivirale Aktivität von Sofosbuvir gegen HCV.

Resistenz

In Zellkultur In Zellkulturen wurden HCV-Replikons mehrerer Genotypen, einschließlich 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a und 6a, mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir selektiert. Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir war bei allen untersuchten Replikon-Genotypen mit der primären NS5B-Substitution S282T verbunden. Die gezielte Mutagenese der S282T-Substitution in Replikons von 8 Genotypen führte zu einer 2- bis 18-fach geringeren Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir und einer Verminderung der viralen Replikationskapazität um 89 % bis 99 % im Vergleich zum entsprechenden Wildtyp. In biochemischen Tests zeigte die rekombinante, die S282T-Substitution exprimierende NS5B-Polymerase der Genotypen 1b, 2a, 3a und 4a im Vergleich zu den entsprechenden Wildtypen eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber GS-461203.

In klinischen Studien - Erwachsene In einer gepoolten Analyse von 991 Patienten, die Sofosbuvir in Phase 3-Studien erhielten, waren 226 Patienten aufgrund eines virologischen Versagens oder eines vorzeitigen Behandlungsabbruchs und einer HCV-RNA-Konzentration > 1.000 I.E./ml für eine Resistenzanalyse geeignet. Von 225 der 226 Patienten lagen die NS5B-Sequenzen nach Studienbeginn vor, wobei für 221 dieser Patienten Daten aus der Tiefensequenzierung (Assay-Cutoff von 1 %) zur Verfügung standen. Bei der Tiefen- oder Populationssequenzierung wurde bei keinem dieser Patienten die mit der Sofosbuvir-Resistenz assoziierte Substitution S282T gefunden. Bei einem einzelnen Patienten, der Sovaldi in einer Phase 2-Studie als Monotherapie erhielt, wurde die S282T-Substitution der NS5B-Polymerase festgestellt. Bei diesem Patienten betrug der Anteil an HCV mit S282T-Substitution zu Studienbeginn < 1 %. Vier Wochen nach dem Ende der Behandlung trat die S282T-Substitution auf (> 99 %), was zu einer 13,5-fachen Änderung der EC50 von Sofosbuvir sowie einer verminderten viralen Replikationskapazität führte. Die S282T-Substitution mutierte innerhalb von 8 Wochen wieder zum Wildtyp zurück und konnte 12 Wochen nach dem Ende der Behandlung nicht mehr mittels Tiefensequenzierung nachgewiesen werden.

Zwei NS5B-Substitutionen – L159F und V321A – wurden bei mehreren Patienten aus klinischen Phase 3-Studien, die mit HCV vom Genotyp 3 infiziert waren und nach dem Ende der Behandlung einen Relapse hatten, nachgewiesen. Dabei war keine Veränderung der phänotypischen Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir oder Ribavirin bei den Isolaten der Patienten mit diesen Substitutionen festzustellen. Darüber hinaus wurden mittels Tiefensequenzierung die Substitutionen S282R und L320F während der Behandlung bei einem vor der Transplantation stehenden Patienten mit partiellem Ansprechen auf die Therapie nachgewiesen. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist unbekannt.

Auswirkung von HCV-Polymorphismen zu Studienbeginn auf das Behandlungsergebnis

Erwachsene

Mittels Populationssequenzierung wurden von 1.292 Patienten in Phase 3-Studien die NS5B-Sequenzen zu Studienbeginn erfasst. Bei keinem der Patienten mit verfügbarer Sequenz zu Studienbeginn wurde die S282T-Substitution festgestellt. Bei der Analyse der Auswirkung von Polymorphismen zu Studienbeginn auf das Behandlungsergebnis wurde kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen dem Vorkommen einer bestimmten HCV-NS5B-Variante zu Studienbeginn und dem Behandlungsergebnis beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Das Vorhandensein von NS5B-RAVs hatte keinen Einfluss auf das Behandlungsergebnis; alle Patienten, die zu Studienbeginn NS5B-Nukleosidinhibitoren-RAVs aufwiesen, erreichten nach der Behandlung mit Sofosbuvir eine SVR.

Kreuzresistenz

HCV-Replikons, die die mit der Sofosbuvir-Resistenz assoziierte Substitution S282T exprimierten, waren vollständig empfindlich gegenüber anderen Wirkstoffklassen gegen HCV. Die Aktivität von Sofosbuvir blieb bei den NS5B-Substitutionen L159F und L320F, die mit einer Resistenz gegen andere Nukleosidinhibitoren assoziiert sind, erhalten. Sofosbuvir zeigte bei Substitutionen, die mit einer Resistenz gegen andere direkt wirkende antivirale Mittel mit unterschiedlichen Wirkmechanismen wie nichtnukleosidischen NS5B-Inhibitoren, NS3-Proteaseinhibitoren und NS5A-Inhibitoren assoziiert sind, uneingeschränkte Aktivität.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit von Sofosbuvir wurde in fünf Phase 3-Studien mit insgesamt 1.568 erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 1 bis 6 untersucht. In einer Studie wurden therapienaive Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6 in Kombination mit Peginterferon alfa 2a und Ribavirin behandelt, während in den anderen vier Studien Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 2 oder 3 in Kombination mit Ribavirin behandelt wurden. Von den letzteren vier Studien umfasste eine Studie therapienaive Patienten, eine Studie umfasste Patienten mit einer Interferon-Unverträglichkeit und Patienten, die für eine Interferontherapie ungeeignet waren oder diese ablehnten, eine Studie umfasste Patienten, die zuvor ein Interferon-haltiges Behandlungsregime erhalten hatten, und eine Studie umfasste alle Patienten, ungeachtet ihrer Vorbehandlungen oder Eignung für eine Interferonbehandlung. Die Patienten dieser Studien hatten eine kompensierte Lebererkrankung einschließlich Leberzirrhose. Die angewendete Dosis von Sofosbuvir betrug 400 mg einmal täglich. Die Ribavirin-Dosis betrug abhängig vom Gewicht zwischen 1.000 und 1.200 mg täglich und wurde in zwei Teildosen verabreicht. Die Peginterferon alfa 2a Dosis betrug, falls zutreffend, 180 µg wöchentlich. Die Behandlungsdauer war in den einzelnen Studien festgelegt und richtete sich nicht nach den HCV-RNA-Konzentrationen der Patienten (kein das Ansprechen berücksichtigender Algorithmus).

Die HCV-RNA-Plasmakonzentrationen wurden in den klinischen Studien mit dem COBAS TaqMan HCV-Test (Version 2.0) in Verbindung mit dem „High Pure System“ gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ, lower limit of quantification) des Tests lag bei 25 I.E./ml. Das dauerhafte virologische Ansprechen (SVR, sustained virologic response) war in allen Studien der primäre Endpunkt, mit dem die HCV-Heilungsrate bestimmt wurde und war definiert als HCV-RNA-Konzentration von weniger als LLOQ 12 Wochen nach Behandlungsende (SVR12).

Klinische Studien an Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6

Therapienaive erwachsene Patienten – NEUTRINO (Studie 110) NEUTRINO war eine nicht verblindete, einarmige Studie, in der eine 12-wöchige Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit Peginterferon alfa 2a und Ribavirin bei therapienaiven Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6 untersucht wurde.

Das mediane Alter der behandelten Patienten (n = 327) betrug 54 Jahre (Bereich: 19 bis 70); 64 % der Patienten waren männlich; 79 % hatten eine weiße, 17 % eine schwarze Hautfarbe; 14 % waren hispanischen oder lateinamerikanischen Ursprungs; der mittlere Body-Mass-Index betrug 29 kg/m2 (Bereich: 18 bis 56 kg/m2); 78 % hatten HCV-RNA-Ausgangskonzentrationen höher als 6 log10 I.E./ml; 17 % hatten eine Zirrhose; 89 % hatten den HCV-Genotyp 1 und 11 % die HCV-Genotypen 4, 5 oder 6. Tabelle 7 zeigt die Ansprechraten für die Gruppe, die mit Sofosbuvir + Peginterferon alfa + Ribavirin behandelt wurde.

Tabelle 7: Ansprechraten in der NEUTRINO-Studie

SOF+PEG+RBV 12 Wochen (n = 327)

Tabelle 8 zeigt die Ansprechraten ausgewählter Subgruppen.

Tabelle 8: SVR12-Raten ausgewählter Subgruppen in der NEUTRINO-Studie

SOF+PEG+RBV 12 Wochen (n = 327)

Genotyp

Die SVR12-Raten waren bei Patienten mit dem IL28B C/C-Allel zu Studienbeginn (94/95 [99 %]) und anderen Allelen (C/T oder T/T) ähnlich hoch (202/232 [87 %]).

27 von 28 Patienten mit HCV-Genotyp 4 erreichten eine SVR12. Ein Patient mit HCV-Infektion vom Genotyp 5 und alle 6 Patienten mit Genotyp 6 erreichten in dieser Studie eine SVR12.

Klinische Studien an Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 2 oder 3

Therapienaive Erwachsene – FISSION (Studie 1231) FISSION war eine randomisierte, nicht verblindete, aktiv kontrollierte Studie, in der eine 12-wöchige Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin mit einer 24-wöchigen Behandlung mit Peginterferon alfa 2a und Ribavirin bei therapienaiven Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 2 oder 3 verglichen wurde. In den Behandlungsarmen unter Sofosbuvir + Ribavirin bzw.

Peginterferon alfa 2a + Ribavirin erhielten die Patienten gewichtsabhängige Ribavirin-Dosen von 1.000-1.200 mg/Tag bzw. eine gewichtsunabhängige Dosis von 800 mg/Tag. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und nach Zirrhose (Vorliegen versus Fehlen), HCV-Genotyp (2 versus 3) und HCV-RNA-Ausgangskonzentration (< 6 log10 I.E./ml versus ≥ 6 log10 I.E./ml) stratifiziert.

Patienten mit HCV-Genotyp 2 oder 3 wurden in einem ungefähren Verhältnis von 1:3 in die Studie aufgenommen.

Das mediane Alter der behandelten Patienten (n = 499) betrug 50 Jahre (Bereich: 19 bis 77); 66 % der Patienten waren männlich; 87 % hatten eine weiße, 3 % eine schwarze Hautfarbe; 14 % waren hispanischen oder lateinamerikanischen Ursprungs; der mittlere Body-Mass-Index betrug 28 kg/m2 (Bereich: 17 bis 52 kg/m2); 57 % hatten HCV-RNA-Ausgangskonzentrationen höher als 6 log10 I.E./ml; 20 % hatten eine Zirrhose; 72 % hatten den HCV-Genotyp 3. Tabelle 9 zeigt die Ansprechraten für die Gruppen, die mit Sofosbuvir + Ribavirin bzw. Peginterferon alfa + Ribavirin behandelt wurden.

Tabelle 9: Ansprechraten in der FISSION-Studie

Der Unterschied in den Gesamt-SVR12-Raten zwischen den Behandlungsgruppen unter Sofosbuvir + Ribavirin bzw. Peginterferon alfa + Ribavirin betrug 0,3 % (95 %-Konfidenzintervall: -7,5 % bis 8,0 %), und das vordefinierte Kriterium der Nichtunterlegenheit wurde erfüllt.

Die Ansprechraten für Patienten mit Zirrhose zu Studienbeginn sind in Tabelle 10 nach HCV-Genotyp aufgeführt.

Tabelle 10: SVR12-Raten nach Zirrhose und Genotyp in der FISSION-Studie

a. In die Wirksamkeitsanalyse wurden 3 Patienten mit rekombinantem HCV-Genotyp 2/1 eingeschlossen.

Erwachsene mit einer Interferon-Unverträglichkeit und Erwachsene, die für eine Interferontherapie ungeeignet waren oder diese ablehnten – POSITRON (Studie 107) POSITRON war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, in der eine 12-wöchige Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin (n = 207) mit Placebo (n = 71) bei Patienten mit einer Interferon-Unverträglichkeit und bei Patienten, die für eine Interferontherapie ungeeignet waren oder diese ablehnten, verglichen wurde. Die Patienten wurden im Verhältnis 3:1 randomisiert und nach dem Vorhandensein oder Nichtvorhandensein einer Leberzirrhose stratifiziert.

Das mediane Alter der behandelten Patienten (n = 278) betrug 54 Jahre (Bereich: 21 bis 75); 54 % der Patienten waren männlich; 91 % hatten eine weiße, 5 % eine schwarze Hautfarbe; 11 % waren hispanischen oder lateinamerikanischen Ursprungs; der mittlere Body-Mass-Index betrug 28 kg/m2 (Bereich: 18 bis 53 kg/m2); 70 % hatten HCV-RNA-Ausgangskonzentrationen höher als 6 log10 I.E./ml; 16 % hatten eine Zirrhose; 49 % hatten eine HCV-Genotyp 3 Infektion. Der Anteil der Patienten mit einer Interferon-Unverträglichkeit und der Patienten, die für eine Interferontherapie ungeeignet waren oder diese ablehnten, betrug 9 %, 44 % bzw. 47 %. Die meisten Patienten hatten zuvor keine Behandlung gegen HCV erhalten (81,3 %). Tabelle 11 zeigt die Ansprechraten für die Gruppen, die mit Sofosbuvir + Ribavirin bzw. Placebo behandelt wurden.

Tabelle 11: Ansprechraten in der POSITRON-Studie

Die SVR12-Rate war in der Gruppe, die mit Sofosbuvir + Ribavirin behandelt wurde, gegenüber
Placebo statistisch signifikant (p < 0,001).

Tabelle 12 zeigt die Subgruppenanalyse nach Genotyp für Zirrhose-Patienten und für die
unterschiedlichen Interferongruppen.

Tabelle 12: SVR12-Raten ausgewählter Subgruppen nach Genotyp in der POSITRON-Studie

SOF+RBV 12 Wochen Genotyp 2 Genotyp 3 (n = 109) (n = 98)

Zirrhose
Nein 92 % (85/92) 68 % (57/84)
Ja 94 % (16/17) 21 % (3/14)
Interferon-Einstufung
ungeeignet 88 % (36/41) 70 % (33/47)
unverträglich 100 % (9/9) 50 % (4/8)
ablehnend 95 % (56/59) 53 % (23/43)

Vorbehandelte Erwachsene – FUSION (Studie 108) FUSION war eine randomisierte, doppelblinde Studie, in der eine 12- oder 16-wöchige Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin bei Patienten untersucht wurde, die bei einer vorherigen Interferon-haltigen Therapie keine SVR erzielt hatten (Relapser und Non-Responder). Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und nach Zirrhose (Vorliegen versus Fehlen) und HCV-Genotyp (2 versus 3) stratifiziert.

Das mediane Alter der behandelten Patienten (n = 201) betrug 56 Jahre (Bereich: 24 bis 70); 70 % der Patienten waren männlich; 87 % hatten eine weiße, 3 % eine schwarze Hautfarbe; 9 % waren hispanischen oder lateinamerikanischen Ursprungs; der mittlere Body-Mass-Index betrug 29 kg/m2 (Bereich: 19 bis 44 kg/m2); 73 % hatten HCV-RNA-Ausgangskonzentrationen höher als 6 log10 I.E./ml; 34 % hatten eine Zirrhose; 63 % hatten eine HCV-Genotyp 3 Infektion; 75 % hatten zuvor ein Relapse. Tabelle 13 zeigt die Ansprechraten für die Gruppen, die 12 oder 16 Wochen lang mit Sofosbuvir + Ribavirin behandelt wurden.

Tabelle 13: Ansprechraten in der FUSION-Studie

a. In die Wirksamkeitsanalyse wurden 6 Patienten mit rekombinantem HCV-Genotyp 2/1 eingeschlossen.

b. Die Grundlage für die Berechnung der Relapserate ist die Anzahl der Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration
< LLOQ bei der letzten HCV-RNA-Bestimmung während der Therapie.

c. „Sonstiges“ umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen
erfüllten (z. B. für die Nachbeobachtung nicht mehr verfügbar).

Tabelle 14 zeigt die Subgruppenanalyse nach Genotyp für Zirrhose-Patienten und für das Ansprechen auf eine frühere HCV-Behandlung.

Tabelle 14: SVR12-Raten ausgewählter Subgruppen nach Genotyp in der FUSION-Studie

Therapienaive und vorbehandelte Erwachsene – VALENCE (Studie 133) VALENCE war eine Phase 3-Studie, bei der Sofosbuvir in Kombination mit gewichtsadaptierten Ribavirin-Dosen zur Behandlung einer HCV-Infektion vom Genotyp 2 oder 3 bei therapienaiven Patienten oder bei Patienten angewendet wurde, die bei einer vorherigen Interferon-haltigen Therapie keine SVR erzielt hatten, einschließlich Patienten mit kompensierter Zirrhose. Die Studie war eine direkte Vergleichsstudie von Sofosbuvir und Ribavirin mit Placebo über 12 Wochen. Aufgrund erster Studiendaten wurde jedoch die Verblindung der Studie aufgehoben. Daraufhin setzten alle Patienten mit dem HCV-Genotyp 2 die Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen fort, während die Behandlung der Patienten mit HCV-Genotyp 3 auf 24 Wochen verlängert wurde.

11 Patienten mit HCV-Genotyp 3 hatten zum Zeitpunkt der Änderung bereits eine 12-wöchige
Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin abgeschlossen.

Das mediane Alter der behandelten Patienten (n = 419) betrug 51 Jahre (Bereich: 19 bis 74); 60 % der Patienten waren männlich; der mediane Body-Mass-Index betrug 25 kg/m2 (Bereich: 17 bis 44 kg/m2); die mittlere HCV-RNA-Ausgangskonzentration betrug 6,4 log10 I.E./ml; 21 % hatten eine Zirrhose; 78 % hatten den HCV-Genotyp 3; 65 % hatten zuvor einen Relapse. Tabelle 15 zeigt die Ansprechraten für die Gruppen, die 12 oder 24 Wochen lang mit Sofosbuvir + Ribavirin behandelt wurden.

Die Patienten, die Placebo erhielten, sind in den Tabellen nicht aufgeführt, da keiner von ihnen eine SVR12 erreichte.

Tabelle 15: Ansprechraten in der VALENCE-Studie

Konkordanz zwischen SVR12 und SVR24 Die Konkordanz zwischen der SVR12 und der SVR24 (SVR 24 Wochen nach Ende der Behandlung) nach der Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin bzw. Ribavirin und pegyliertem Interferon zeigt einen positiven prädiktiven Wert von 99 % und einen negativen prädiktiven Wert von 99 %.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei besonderen Patientengruppen

Erwachsene Patienten mit HCV/HIV-Koinfektion – PHOTON-1 (Studie 123) Sofosbuvir wurde in einer nicht verblindeten klinischen Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit einer 12- oder 24-wöchigen Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis-C-Infektion vom Genotyp 1, 2 oder 3 und HIV-1-Koinfektion untersucht. Unter den Patienten mit Genotyp 2 oder 3 waren sowohl therapienaive als auch vorbehandelte Patienten, während die Patienten mit Genotyp 1 therapienaiv waren. Die Behandlungsdauer betrug 12 Wochen bei therapienaiven Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 2 oder 3 und 24 Wochen bei vorbehandelten Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 3 sowie bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1. Die Patienten erhielten 400 mg Sofosbuvir und eine gewichtsabhängige Dosis Ribavirin (1.000 mg bei Patienten < 75 kg Körpergewicht bzw. 1.200 mg bei Patienten ≥ 75 kg Körpergewicht). Die Patienten wurden entweder nicht mit antiretroviralen Mitteln behandelt und

TN = therapienaiv; V = vorbehandelt.

Erwachsene Patienten, die auf eine Lebertransplantation warten – Studie 2025 Sofosbuvir wurde in einer nicht verblindeten klinischen Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von Sofosbuvir und Ribavirin bei Patienten mit HCV-Infektion vor einer Lebertransplantation untersucht. Dabei wurden Sofosbuvir und Ribavirin vor der Transplantation angewendet, um eine erneute HCV-Infektion nach der Transplantation zu verhindern. Primärer Endpunkt der Studie war das virologische Ansprechen nach der Transplantation (pTVR, post-transplant virologic response;

definiert als HCV-RNA-Konzentration < LLOQ 12 Wochen nach der Transplantation). Patienten, die mit HCV infiziert waren und ein hepatozelluläres Karzinom (HCC) aufwiesen, das die MILAN-Kriterien erfüllte, erhielten täglich 400 mg Sofosbuvir und 1.000-1.200 mg Ribavirin, unabhängig vom Genotyp. Die Behandlung wurde für maximal 24 Wochen, was im Verlauf der Studie in 48 Wochen geändert wurde, oder bis zum Zeitpunkt der Lebertransplantation durchgeführt, je nachdem welcher Zeitpunkt früher eintrat. 61 der mit Sofosbuvir und Ribavirin behandelten Patienten wurden einer Zwischenanalyse unterzogen; die meisten Patienten hatten eine HCV-Genotyp 1 Infektion; 44 Patienten gehörten zur CPT-Klasse A und 17 Patienten zur CPT-Klasse B. Von diesen 61 Patienten unterzogen sich 44 einer Lebertransplantation nach einer bis zu 48-wöchigen Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin; 41 wiesen zum Zeitpunkt der Transplantation HCV-RNA-Konzentrationen < LLOQ auf. Die virologischen Ansprechraten der 41 transplantierten Patienten mit HCV-RNA-Konzentrationen < LLOQ sind in Tabelle 19 aufgeführt. Die Dauer der virologischen Suppression vor der Transplantation war bei Patienten, die zum Zeitpunkt der Transplantation eine HCV-RNA-Konzentration < LLOQ aufwiesen, der beste prädiktive Faktor für ein pTVR.

Tabelle 19: Virologisches Ansprechen nach der Transplantation bei Patienten mit
HCV-RNA-Konzentration < LLOQ zum Zeitpunkt der Lebertransplantation

Woche 12 nach der Transplantation (pTVR)b

Virologisches Ansprechen 23/37 (62 %) bei auswertbaren Patientena a. Auswertbare Patienten sind definiert als diejenigen Patienten, die bei der Zwischenanalyse den angegebenen Zeitpunkt erreicht hatten.

b. pTVR: Virologisches Ansprechen nach der Transplantation (HCV-RNA-Konzentration < LLOQ 12 Wochen nach dem Eingriff).

Bei den Patienten, bei denen die Behandlung nach 24 Wochen protokollgemäß abgesetzt wurde,
betrug die Relapserate 11/15.

Erwachsene Patienten nach Lebertransplantation – Studie 0126 Sofosbuvir wurde in einer nicht verblindeten klinischen Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von Sofosbuvir und Ribavirin bei einer 24-wöchigen Behandlung von Patienten nach Lebertransplantation mit chronischer Hepatitis C untersucht. Geeignete Patienten waren ≥ 18 Jahre alt und hatten sich 6 bis 150 Monate vor dem Screening einer Lebertransplantation unterzogen. Die Patienten hatten zum Zeitpunkt des Screenings eine HCV-RNA-Konzentration von ≥ 104 I.E./ml und einen dokumentierten Nachweis einer chronischen HCV-Infektion vor der Transplantation. Die Anfangsdosis von Ribavirin betrug 400 mg täglich angewendet in Teildosen. Wenn die Patienten Hämoglobinkonzentrationen ≥ 12 g/dl beibehielten, wurde die Ribavirindosis in den Wochen 2 und 4 und danach bis zu alle 4 Wochen erhöht, bis die geeignete gewichtsabhängige Dosis erreicht war (1.000 mg täglich für Patienten mit einem Gewicht < 75 kg, 1.200 mg täglich für Patienten mit einem Gewicht ≥ 75 kg). Die mediane Ribavirindosis in den Wochen 4-24 betrug 600 mg-800 mg täglich.

Vierzig Patienten (33 mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 6 mit HCV-Infektion vom Genotyp 3 und 1 mit HCV-Infektion vom Genotyp 4) wurden in die Studie aufgenommen. Darunter waren 35 Patienten, bei denen eine frühere Interferon-haltige Therapie versagt hatte, und 16 Patienten mit Zirrhose. 28 der 40 (70 %) Patienten erreichten eine SVR12: 22/33 (73 %) der Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 6/6 (100 %) der Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 3 und 0/1 (0 %) der Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 4. Alle Patienten, die eine SVR12 erreichten, erreichten auch eine SVR24 und eine SVR48.

Übersicht über Ergebnisse nach Behandlungsregime und -dauer: ein Vergleich mehrerer Studien

Die folgenden Tabellen (Tabelle 20 bis Tabelle 23) zeigen dosierungsrelevante Daten aus Phase 2- und Phase 3-Studien, um Ärzte bei der Bestimmung des optimalen Behandlungsregimes individueller Patienten zu unterstützen.

Tabelle 20: Ergebnisse nach Behandlungsregime und -dauer: ein Vergleich mehrerer Studien zur HCV-Infektion vom Genotyp 1

n = Anzahl der Patienten mit SVR12-Ansprechen; N = Gesamtanzahl der Patienten pro Gruppe.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung Studie 0154 war eine offene klinische Studie, in der die Sicherheit und Wirksamkeit einer 24-wöchigen Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin bei 20 nicht dialysepflichtigen Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 oder 3 mit schwerer Nierenfunktionsstörung untersucht wurden. Nach der Behandlung mit Sofosbuvir 200 mg oder 400 mg in Kombination mit Ribavirin betrug die SVR12-Rate bei Patienten mit ESRD 40 % bzw. 60 %. In Studie 0154 wurden außerdem die Sicherheit und Wirksamkeit einer 12-wöchigen Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir bei 18 nicht dialysepflichtigen Patienten mit Genotyp 1-HCV-Infektion mit schwerer Nierenfunktionsstörung untersucht. Zu Studienbeginn hatten zwei Patienten eine Zirrhose, und die mittlere eGFR lag bei 24,9 ml/min/1,73 m2 (Bereich: 9,0-39,6). Eine SVR12 wurde von 100 % (18/18) der mit Ledipasvir/Sofosbuvir behandelten Patienten erreicht.

Studie 4063 war eine offene Studie, in der eine Fixdosiskombination aus Sofosbuvir und Ledipasvir bei 95 dialysepflichtigen Patienten mit ESRD und HCV-Infektion untersucht wurde. Die SVR-Raten für die Behandlungsgruppen mit 8-, 12- und 24-wöchiger Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir betrugen 93 % (42/45), 100 % (31/31) bzw. 79 % (15/19). Bei keinem der sieben Patienten, die keine SVR12 erreichten, trat ein virologisches Versagen oder ein Relapse auf.

Studie 4062 war eine offene Studie, in der eine Fixdosiskombination aus Sofosbuvir und Velpatasvir bei 59 dialysepflichtigen HCV-infizierten Patienten mit ESRD untersucht wurde. Die SVR-Rate betrug 95 % (56/59); von den drei Patienten, die keine SVR12 erreichten, hatte einer die Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit Velpatasvir abgeschlossen und einen Relapse.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit von Sofosbuvir bei HCV-infizierten Patienten ab einem Alter von 3 Jahren wurde in einer offenen klinischen Phase 2-Studie untersucht, in die 106 Patienten mit einer chronischen HCV-Infektion vom Genotyp 2 (n = 31) oder Genotyp 3 (n = 75) eingeschlossen wurden. Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 2 oder 3 wurden in der Studie mit Sofosbuvir und Ribavirin für 12 bzw. 24 Wochen behandelt.

Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren:

Sofosbuvir wurde bei 52 Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 2 (n = 13) oder Genotyp 3 (n = 39) untersucht. Das mediane Alter betrug 15 Jahre (Bereich: 12 bis 17); 40 % der Patienten waren weiblich; 90 % waren Weiße, 4 % waren Farbige, und 2 % waren Asiaten; 4 % waren Hispanoamerikaner/Lateinamerikaner; das mittlere Gewicht betrug 60,4 kg (Bereich: 29,6 bis 75,6 kg); 17 % waren vorbehandelt; 65 % hatten HCV-RNA-Ausgangskonzentrationen größer oder gleich 800.000 I.E./ml; und keine Patienten hatten eine bekannte Zirrhose. Die Mehrzahl der Patienten (69 %) wurde durch vertikale Übertragung infiziert.

Die SVR12-Rate lag insgesamt bei 98 % (100 % [13/13] bei Patienten mit Genotyp 2 und 97 % [38/39] bei Patienten mit Genotyp 3). Bei keinem Patienten kam es zu einem virologischen Versagen oder Relapse; ein Patient mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 3 erreichte eine SVR4, war aber für die SVR12-Nachbeobachtung nicht verfügbar.

Patienten im Alter von 6 bis < 12 Jahren:

Sofosbuvir wurde bei 41 Patienten im Alter von 6 bis < 12 Jahren mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 2 (n = 13) oder Genotyp 3 (n = 28) untersucht. Das mediane Alter betrug 9 Jahre (Bereich: 6 bis 11); 73 % der Patienten waren weiblich; 71 % waren Weiße und 20 % waren Asiaten; 15 % waren Hispanoamerikaner/Lateinamerikaner; das mittlere Gewicht betrug 33,7 kg (Bereich: 15,1 bis 80,0 kg); 98 % waren therapienaiv; 46 % hatten HCV-RNA-Ausgangskonzentrationen größer oder gleich 800.000 I.E./ml; und keine Patienten hatten eine bekannte Zirrhose. Die Mehrzahl der Patienten (98 %) wurde durch vertikale Übertragung infiziert.

Die SVR12-Rate lag insgesamt bei 100 % (100 % [13/13] bei Patienten mit Genotyp 2 und 100 % [28/28] bei Patienten mit Genotyp 3). Bei keinem Patienten kam es zu einem virologischen Versagen oder Relapse.

Patienten im Alter von 3 bis < 6 Jahren:

Sofosbuvir wurde bei 13 Patienten im Alter von 3 bis < 6 Jahren mit einer HCV-Infektion vom
Genotyp 2 (n = 5) oder Genotyp 3 (n = 8) untersucht. Das mediane Alter betrug 4 Jahre (Bereich:

3 bis 5); 77 % der Patienten waren weiblich; 69 % waren Weiße, 8 % waren Farbige, und 8 % waren Asiaten; 8 % waren Hispanoamerikaner/Lateinamerikaner; das mittlere Gewicht betrug 16,8 kg (Bereich: 13,0 bis 19,2 kg); 100 % waren therapienaiv; 23 % hatten HCV-RNA-Ausgangskonzentrationen größer oder gleich 800.000 I.E./ml; und keine Patienten hatten eine bekannte Zirrhose. Die Mehrzahl der Patienten (85 %) wurde durch vertikale Übertragung infiziert.

Die SVR12-Rate lag insgesamt bei 92 % (80 % [4/5] bei Patienten mit Genotyp 2 und 100 % [8/8] bei Patienten mit Genotyp 3). Bei keinem Patienten kam es zu einem virologischen Versagen oder Relapse; ein Patient mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 2 brach die Studienbehandlung aufgrund des abnormalen Geschmacks der Medikation nach drei Tagen ab und kehrte nicht zur Nachbehandlung in Woche 12 zurück.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Sofosbuvir ist ein Nukleotid-Prodrug, das umfassend metabolisiert wird. Der aktive Metabolit wird in den Hepatozyten gebildet und kann im Plasma nicht bestimmt werden. Der Hauptmetabolit GS-331007 (> 90 %) ist inaktiv. Er entsteht durch sequenziell und parallel zur Bildung des aktiven Metaboliten ablaufende Stoffwechselschritte.

Resorption

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Sofosbuvir und dem zirkulierenden Hauptmetaboliten GS-331007 wurden bei gesunden erwachsenen Probanden sowie bei Patienten mit chronischer Hepatitis C untersucht. Sofosbuvir wurde nach oraler Anwendung rasch resorbiert und die Spitzen-Plasmakonzentrationen wurden unabhängig von der Dosis ~0,5-2 Stunden nach der Gabe der Dosis beobachtet. Die Spitzen-Plasmakonzentrationen von GS-331007 wurden 2 bis 4 Stunden nach der Anwendung erreicht. Gemäß der populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 bis 6 (n = 986) betrug die AUC0-24 von Sofosbuvir und GS-331007 im Steady-State 1.010 ng•h/ml bzw. 7.200 ng•h/ml. Verglichen mit gesunden Probanden (n = 284) waren die AUC0-24 von Sofosbuvir und GS-331007 bei HCV-infizierten Patienten um 57 % erhöht bzw. um 39 % vermindert.

Einfluss von Nahrungsmitteln Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Verabreichung einer Einzeldosis Sofosbuvir mit einer standardisierten fettreichen Mahlzeit zu einer verlangsamten Resorptionsrate von Sofosbuvir. Das Ausmaß der Resorption von Sofosbuvir war etwa auf das 1,8-Fache erhöht. Auf die Spitzenkonzentration hatte dies geringen Einfluss. Die GS-331007-Exposition wurde durch eine fettreiche Mahlzeit nicht verändert.

Verteilung

Sofosbuvir ist kein Substrat hepatischer Aufnahmetransporter, der Organo-Anion-Transporter (OATP) 1B1 oder 1B3 sowie des organischen Kationentransporters (OCT) 1. Obwohl es der aktiven tubulären Sekretion unterliegt, ist GS-331007 kein Substrat renaler Transporter einschließlich der Organo-Anion-Transporter (OAT) 1 oder 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP oder MATE1. Sofosbuvir und GS-331007 sind keine Inhibitoren der Arzneimitteltransporter P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 und OCT1. GS-331007 ist kein Inhibitor von OAT1, OCT2 und MATE1.

Sofosbuvir ist im humanen Plasma zu ungefähr 85 % an Proteine gebunden (Ex-vivo-Daten). Die Bindung ist im Bereich zwischen 1 μg/ml und 20 μg/ml unabhängig von der Konzentration des Wirkstoffs. Die Proteinbindung von GS-331007 im humanen Plasma war minimal. Nach Anwendung einer Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sofosbuvir an gesunden Probanden betrug das Blut-Plasma-Verhältnis der 14C-Radioaktivität ungefähr 0,7.

Biotransformation

Sofosbuvir wird in der Leber umfassend in das pharmakologisch wirksame Nukleosid-Analogon-Triphosphat GS-461203 umgewandelt. Die metabolische Aktivierung umfasst die sequenzielle Hydrolyse der Carboxylestergruppe, katalysiert durch das humane Cathepsin A (CatA) oder die Carboxylesterase 1 (CES1), sowie die Abspaltung von Phosphoramidat durch das Histidin-Triade-Nukleotid-bindende Protein 1 (HINT1), gefolgt von der Phosphorylierung über den Pyrimidinnukleotid-Biosyntheseweg. Die Dephosphorylierung führt zur Bildung des Nukleosid-Metaboliten GS-331007, der nicht effizient rephosphoryliert werden kann und in vitro keine Aktivität gegen HCV zeigt. Sofosbuvir und GS-331007 sind keine Substrate oder Inhibitoren von UGT1A1 oder der Enzyme CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6.

Nach einer oral angewendeten Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sofosbuvir machten Sofosbuvir und GS-331007 ungefähr 4 % bzw. > 90 % der systemischen Arzneimittel-Gesamtexposition (Summe der nach Molekülmasse adjustierten AUC von Sofosbuvir und dessen Metabolite) aus.

Elimination

Nach einer oral angewendeten Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sofosbuvir wurden im Mittel insgesamt mehr als 92 % der Dosis wiedergefunden, wobei ungefähr 80 % im Urin, 14 % im Stuhl und 2,5 % in der ausgeatmeten Luft wiedergefunden wurden. Der Großteil der im Urin wiedergefundenen Sofosbuvir-Dosis bestand aus GS-331007 (78 %), während 3,5 % als Sofosbuvir wiedergefunden wurden. Diese Daten weisen darauf hin, dass die renale Clearance den Haupteliminationsweg für GS-331007 darstellt, wobei ein großer Teil aktiv sezerniert wird. Die mediane terminale Halbwertszeit von Sofosbuvir betrug 0,4 Stunden, während dieser Wert für GS-331007 27 Stunden betrug.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Dosislinearität von Sofosbuvir und dessen Hauptmetabolit GS-331007 wurde bei nüchternen gesunden Probanden untersucht. Die AUC von Sofosbuvir und GS-331007 sind im Dosisbereich von 200 mg bis 400 mg annähernd proportional zur Dosis.

Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen

Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit Für Sofosbuvir und GS-331007 wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede aufgrund von Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit festgestellt.

Ältere Patienten

Eine populationspharmakokinetische Analyse von HCV-infizierten Patienten zeigte, dass das Alter im untersuchten Altersbereich (19 bis 75 Jahre) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Sofosbuvir- und die GS-331007-Exposition hatte. Klinische Studien mit Sofosbuvir umfassten 65 Patienten mit einem Alter von mindestens 65 Jahren. Die Ansprechrate bei Patienten, die älter als 65 Jahre waren, fiel in allen Behandlungsgruppen ähnlich aus wie bei den jüngeren Patienten.

Nierenfunktionsstörung Eine Zusammenfassung der Auswirkung verschiedener Schweregrade einer Nierenfunktionsstörung (Renal Impairment, RI) auf die Exposition gegenüber Sofosbuvir und GS-331007 im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion, wie im Text unten beschrieben, ist in Tabelle 24 angegeben.

Tabelle 24: Auswirkung verschiedener Grade einer Nierenfunktionsstörung auf die Exposition (AUC) gegenüber Sofosbuvir und GS-331007 im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion

durch Hämodialyse mit einem Extraktionskoeffizienten von ungefähr 53 % wirksam entfernt. Nach Gabe einer Einzeldosis von 400 mg Sofosbuvir führte eine 4-stündige Hämodialyse zur Entfernung von 18 % der verabreichten Sofosbuvir-Dosis.

Bei erwachsenen HCV-infizierten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die für 24 Wochen mit Sofosbuvir 200 mg in Kombination mit Ribavirin (n = 10) oder mit Sofosbuvir 400 mg in Kombination mit Ribavirin (n = 10) oder für 12 Wochen mit Ledipasvir/Sofosbuvir 90/400 mg (n = 18) behandelt wurden, war die Pharmakokinetik von Sofosbuvir und GS-331007 vergleichbar mit der von erwachsenen HCV-negativen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung.

Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir und GS-331007 wurde in den Phase 2-/3-Studien zu Ledipasvir/Sofosbuvir und zu Sofosbuvir/Velpatasvir bei erwachsenen dialysepflichtigen HCV-infizierten Patienten mit ESRD untersucht, die für 8, 12, oder 24 Wochen mit Ledipasvir/Sofosbuvir (n = 94) oder für 12 Wochen mit Sofosbuvir/Velpatasvir (n = 59) behandelt wurden, und mit Patienten ohne Nierenfunktionsstörung verglichen (siehe Abschnitt 4.4).

Leberfunktionsstörung Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir bei HCV-infizierten erwachsenen Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klassen B und C) wurde nach einer 7-tägigen Anwendung von 400 mg Sofosbuvir untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion war die AUC0-24 von Sofosbuvir bei mittelgradiger Leberfunktionsstörung um 126 % und bei schwerer Leberfunktionsstörung um 143 % größer, während die AUC0-24 von GS-331007 um 18 % bzw. 9 % größer ausfiel. Eine populationspharmakokinetische Analyse HCV-infizierter erwachsener Patienten deutete darauf hin, dass die Sofosbuvir- und GS-331007-Exposition durch eine Zirrhose klinisch nicht nennenswert beeinflusst wird. Eine Dosisanpassung von Sofosbuvir bei Patienten mit leichter, mittelgradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sofosbuvir- und GS-331007-Expositionen bei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 3 Jahren waren vergleichbar mit denen von Erwachsenen aus den Phase 2-/3-Studien nach Gabe von Sofosbuvir. Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir und GS-331007 wurde bei Kindern im Alter von < 3 Jahren nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Es wurde nachgewiesen, dass die Wirksamkeit im Sinne eines raschen virologischen Ansprechens mit der Sofosbuvir- sowie der GS-331007-Exposition korreliert. Bei keiner der beiden Substanzen liegen jedoch Belege dafür vor, dass sie als allgemeiner Surrogatmarker für die Wirksamkeit (SVR12) bei der therapeutischen Dosis von 400 mg fungiert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Hunden führten hohe Dosen der diastereomeren 1:1-Mischung zu unerwünschten Wirkungen auf Leber (Hund) und Herz (Ratte) sowie gastrointestinalen Reaktionen (Hund). Die Sofosbuvir-Exposition konnte in den Nagetierstudien nicht gemessen werden, vermutlich aufgrund hoher Esterase-Aktivität. Die Exposition gegenüber dem Hauptmetaboliten GS-331007 war jedoch bei der toxischen Dosis um das 29-Fache (Ratte) bzw. um das 123-Fache (Hund) höher als die klinische Exposition bei 400 mg Sofosbuvir. In Studien zur chronischen Toxizität bei Expositionen in 9-facher (Ratte) bzw. 27-facher (Hund) Höhe der klinischen Exposition wurden keine Befunde an Leber oder Herz festgestellt.

Sofosbuvir zeigte in einer Reihe In-vitro- oder In-vivo-Tests einschließlich Tests zur bakteriellen Mutagenität, Chromosomenaberrationen bei Lymphozyten aus dem humanen peripheren Blut sowie In-vivo-Maus-Mikronukleus-Tests keine Genotoxizität.

Studien zur Kanzerogenität bei Mäusen und Ratten ergaben keine Hinweise auf ein kanzerogenes
Potential von Sofosbuvir nach Dosen von bis zu 600 mg/kg/Tag (Mäuse) bzw. 750 mg/kg/Tag
(Ratten). Die GS-331007-Exposition war in diesen Studien um bis zu 30-fach (Mäuse) bzw. um
15-fach (Ratten) höher als die klinische Exposition bei 400 mg Sofosbuvir.

Sofosbuvir hatte keine Auswirkungen auf die embryofetale Lebensfähigkeit oder die Fertilität von Ratten und zeigte in Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen keine teratogene Wirkung. Es wurden keine unerwünschten Wirkungen auf Verhalten, Reproduktion oder Entwicklung der Nachkommen bei Ratten beobachtet. In den Studien an Kaninchen betrug die Sofosbuvir-Exposition das 9-Fache der erwarteten klinischen Exposition. In den Studien an Ratten konnte die Sofosbuvir-Exposition nicht bestimmt werden, der Bereich der Exposition gegenüber dem wichtigsten menschlichen Metaboliten betrug jedoch das 8- bis 28-Fache der klinischen Exposition bei 400 mg Sofosbuvir.

Von Sofosbuvir abgeleitete Substanzen sind bei trächtigen Ratten plazentagängig und gehen bei
laktierenden Ratten in die Milch über.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Mannitol (Ph.Eur.) (E421)
Mikrokristalline Cellulose
Croscarmellose-Natrium
Hochdisperses Siliciumdioxid
Magnesiumstearat
Filmüberzug

Poly(vinylalkohol)
Titandioxid
Macrogol 3350
Talkum
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

6 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Sovaldi 400 mg Tabletten werden in Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit einem kindergesicherten Verschluss aus Polypropylen zu 28 Filmtabletten mit einem Silicagel-Trockenmittel und Polyesterfüllmaterial geliefert.

Sovaldi 200 mg Tabletten werden in Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit einem kindergesicherten Verschluss aus Polypropylen zu 28 Filmtabletten mit Polyesterfüllmaterial geliefert.

Die folgenden Packungsgrößen sind verfügbar:

• Umkartons mit 1 Flasche mit 28 Filmtabletten
• und nur für die 400 mg Tabletten; Umkartons mit 84 (3 Flaschen zu je 28) Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/13/894/001
EU/1/13/894/002
EU/1/13/894/003

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Januar 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17. September 2018

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Sovaldi 150 mg befilmtes Granulat im Beutel
Sovaldi 200 mg befilmtes Granulat im Beutel

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Sovaldi 150 mg befilmtes Granulat im Beutel

Jeder Beutel enthält 150 mg Sofosbuvir.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jeder 150 mg-Beutel enthält 173 mg Lactose (als Monohydrat).

Sovaldi 200 mg befilmtes Granulat im Beutel

Jeder Beutel enthält 200 mg Sofosbuvir.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jeder 200 mg-Beutel enthält 231 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Befilmtes Granulat im Beutel.

Weißes bis grauweißes befilmtes Granulat im Beutel.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Sovaldi wird in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der chronischen Hepatitis C (CHC) bei Erwachsenen und bei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 3 Jahren angewendet (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

Zur spezifischen Aktivität gegen die verschiedenen Genotypen des Hepatitis-C-Virus (HCV) siehe Abschnitte 4.4 und 5.1.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Sovaldi sollte nur von einem Arzt durchgeführt werden, der Erfahrung in der
Behandlung der chronischen Hepatitis C hat.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Sovaldi für Kinder und Jugendliche ab einem Alter von 3 Jahren ist
abhängig vom Gewicht (wie in Tabelle 2 angegeben). Sovaldi ist mit einer Mahlzeit einzunehmen
(siehe Abschnitt 5.2).

Sovaldi ist in Kombination mit anderen Arzneimitteln anzuwenden. Eine Monotherapie mit Sovaldi wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1). Siehe auch die Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels) für die Arzneimittel, die in Kombination mit Sovaldi angewendet werden. Das/die empfohlene(n) gleichzeitig angewendete(n) Arzneimittel und Behandlungsdauer für die Kombinationstherapie mit Sovaldi sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1: Empfohlene(s) gleichzeitig angewendete(s) Arzneimittel und Behandlungsdauer für Erwachsene und Kinder und Jugendliche, die eine Kombinationstherapie mit Sovaldi erhalten

warten

• Einschließlich Patienten mit Koinfektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).

a. Für vorbehandelte Patienten mit einer HCV-Genotyp 1-Infektion liegen keine Daten zur Kombination von Sovaldi mit Ribavirin und Peginterferon alfa vor (siehe Abschnitt 4.4).

b. Es ist zu erwägen, die Dauer der Therapie möglicherweise über 12 Wochen hinaus auf bis zu 24 Wochen zu verlängern; dies gilt insbesondere für Subgruppen mit einem oder mehreren der negativen prädiktiven Faktoren, die in der Vergangenheit mit niedrigeren Ansprechraten auf Interferon-haltige Therapien (z. B. fortgeschrittene Fibrose/Zirrhose, hohe Ausgangsviruslast, schwarze Hautfarbe, IL28B-Non-CC-Genotyp, früheres Nichtansprechen auf Peginterferon alfa und Ribavirin) assoziiert waren.

c. Erwachsene: gewichtsabhängiges Ribavirin (< 75 kg =1.000 mg und ≥ 75 kg = 1.200 mg); orale Verabreichung in zwei Teildosen mit einer Mahlzeit. Kinder und Jugendliche: Dosisempfehlungen für Ribavirin siehe Tabelle 3 unten.

d. Siehe Tabelle 2 für gewichtsabhängige Dosisempfehlungen für Sovaldi für Kinder und Jugendliche ab einem Alter von 3 Jahren.

e. Siehe Tabelle 3 für gewichtsabhängige Dosisempfehlungen für Ribavirin für Kinder und Jugendliche ab einem Alter von 3 Jahren.

f. Siehe unten „Besondere Patientengruppen – Patienten, die auf eine Lebertransplantation warten“.

Tabelle 2: Dosierung von Sovaldi Granulat zum Einnehmen* für Kinder und Jugendliche ab einem Alter von 3 Jahren

• Sovaldi ist auch als Filmtablette zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 3 Jahren mit CHC erhältlich (siehe Abschnitt 5.1). Siehe Fachinformation für Sovaldi 200 mg oder 400 mg Tabletten.

Bei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 3 Jahren wird die folgende Dosierung von Ribavirin empfohlen, wobei Ribavirin in zwei Teildosen aufgeteilt und mit einer Mahlzeit gegeben wird:

Tabelle 3: Anleitung zur Dosierung von Ribavirin bei Anwendung in Kombination mit Sovaldi bei
HCV-infizierten Kindern und Jugendlichen ab 3 Jahren.

• Die Ribavirin-Tagesdosis ist abhängig vom Körpergewicht und wird, aufgeteilt in zwei Teildosen, jeweils zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen.

Zur gleichzeitigen Anwendung zusammen mit anderen direkt wirkenden antiviralen Mitteln gegen
HCV siehe Abschnitt 4.4.

Dosisanpassung bei Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 3 Jahren

Eine Dosisreduktion von Sovaldi wird nicht empfohlen.

Wird Sofosbuvir in Kombination mit Peginterferon alfa angewendet und eine schwerwiegende Nebenwirkung tritt auf, die möglicherweise im Zusammenhang mit diesem Arzneimittel steht, sollte die Peginterferon alfa-Dosis reduziert oder das Arzneimittel abgesetzt werden. Weitere Informationen zur Dosisreduktion und/oder zum Absetzen von Peginterferon alfa sind der entsprechenden Fachinformation zu entnehmen.

Wenn bei einem Patienten eine schwerwiegende Nebenwirkung auftritt, die möglicherweise im Zusammenhang mit Ribavirin steht, sollte ggf. die Ribavirin-Dosis angepasst oder das Arzneimittel abgesetzt werden, bis die Nebenwirkung abgeklungen ist oder deren Schweregrad nachgelassen hat. Tabelle 4 enthält Richtlinien zu Dosisanpassungen und zum Absetzen basierend auf der Hämoglobinkonzentration und dem kardialen Status des Patienten.

Tabelle 4: Richtlinie zur Dosisanpassung von Ribavirin bei gleichzeitiger Anwendung mit Sovaldi bei Erwachsenen

Nach dem Absetzen von Ribavirin aufgrund von abweichenden Laborwerten oder klinischen Symptomen kann versucht werden, die Einnahme von Ribavirin mit einer Dosis von 600 mg täglich wieder aufzunehmen und die Dosis dann auf 800 mg täglich zu steigern. Es wird jedoch nicht empfohlen, Ribavirin wieder auf die ursprünglich vorgesehene Dosis (1.000 mg bis 1.200 mg täglich) zu steigern.

Dosisanpassung bei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 3 Jahren
Eine Dosisreduktion von Sovaldi wird nicht empfohlen.

Wenn bei einem Patienten eine schwerwiegende Nebenwirkung auftritt, die möglicherweise im Zusammenhang mit Ribavirin steht, sollte ggf. die Ribavirin-Dosis angepasst oder das Arzneimittel abgesetzt werden, bis die Nebenwirkung abgeklungen ist oder deren Schweregrad nachgelassen hat. Für weitere Hinweise zur Dosisreduktion oder zum Absetzen von Ribavirin siehe Fachinformation für Ribavirin.

Absetzen der Behandlung Wenn die anderen in Kombination mit Sovaldi eingesetzten Arzneimittel dauerhaft abgesetzt werden, ist Sovaldi ebenfalls abzusetzen (siehe Abschnitt 4.4).

Erbrechen und versäumte Dosen Patienten sollten angewiesen werden, bei Erbrechen innerhalb von 2 Stunden nach Einnahme eine weitere Dosis einzunehmen. Wenn es mehr als 2 Stunden nach Einnahme zum Erbrechen kommt, ist keine zusätzliche Dosis erforderlich. Diese Empfehlungen beruhen auf der Resorptionskinetik von Sofosbuvir und GS-331007, die nahelegt, dass der größte Teil der Dosis innerhalb von 2 Stunden nach Einnahme resorbiert wird.

Wenn der Patient eine Dosis ausgelassen hat und der vorgesehene Einnahmezeitpunkt weniger als 18 Stunden zurückliegt, ist der Patient anzuweisen, die Einnahme der Dosis so bald wie möglich nachzuholen und dann die folgende Dosis zur gewohnten Zeit einzunehmen. Wenn der vorgesehene Einnahmezeitpunkt bereits 18 Stunden oder länger zurückliegt, ist der Patient anzuweisen, zu warten und die folgende Dosis zur gewohnten Zeit einzunehmen. Der Patient ist anzuweisen, nicht die doppelte Menge einzunehmen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Sovaldi erforderlich.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) und bei hämodialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD, end stage renal disease) liegen begrenzte Sicherheitsdaten vor. Sovaldi kann bei diesen Patienten ohne Dosisanpassung angewendet werden, wenn keine anderen relevanten Behandlungsoptionen verfügbar sind (siehe Abschnitt 4.4, 4.8, 5.1 und 5.2).

Leberfunktionsstörung Bei Patienten mit leichter, mittelgradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Turcotte[CPT]-Klassen A, B oder C) ist keine Dosisanpassung von Sovaldi erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sovaldi bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose wurde nicht bestimmt.

Patienten, die auf eine Lebertransplantation warten Bei der Dauer der Anwendung von Sovaldi bei Patienten, die auf eine Lebertransplantation warten, muss die Bewertung des potentiellen Nutzens und der potentiellen Risiken für den einzelnen Patienten berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Erwachsene Patienten nach Lebertransplantation Sovaldi wird in Kombination mit Ribavirin bei Patienten nach Lebertransplantation für 24 Wochen empfohlen. Bei Erwachsenen wird die Ribavirin-Anfangsdosis von 400 mg oral, aufgeteilt in zwei Teildosen jeweils in Kombination mit einer Mahlzeit, empfohlen. Wenn die Anfangsdosis von Ribavirin gut vertragen wird, kann die Dosis bis auf maximal 1.000-1.200 mg täglich (1.000 mg bei Patienten mit einem Gewicht < 75 kg und 1.200 mg bei Patienten mit einem Gewicht ≥ 75 kg) erhöht werden. Wenn die Anfangsdosis von Ribavirin nicht gut vertragen wird, sollte die Dosis je nach klinischer Situation aufgrund der Hämoglobinkonzentration reduziert werden (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder im Alter von < 3 Jahren Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sovaldi bei Kindern im Alter von < 3 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Sovaldi muss kurz vor einer Mahlzeit, kurz nach einer Mahlzeit oder zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Zum leichteren Schlucken des Sovaldi Granulats, kann es mit Nahrung oder Wasser, wie nachfolgend beschrieben, eingenommen werden. Ansonsten kann Sovaldi auch ohne Nahrung oder Wasser geschluckt werden.

Einnahme von Sovaldi Granulat mit Nahrung, um das Schlucken zu erleichtern

Zur Einnahme mit Nahrung, um das Schlucken des Granulats zu erleichtern, sollten die Patienten angewiesen werden, das Granulat auf einen oder mehrere Löffel nicht saurer, weicher Nahrung zu streuen, die höchstens Zimmertemperatur hat. Die Patienten sollten angewiesen werden, das Sovaldi Granulat innerhalb von 30 Minuten nach vorsichtigen Vermischen mit der Nahrung einzunehmen und es im Ganzen, ohne zu kauen, zu schlucken, um einen bitteren Geschmack zu vermeiden. Beispiele für nicht saure Nahrungsmittel sind Schokoladensirup, Kartoffelbrei und Eiscreme.

Einnahme von Sovaldi Granulat mit Wasser, um das Schlucken zu erleichtern

Zur Einnahme mit Wasser sollten die Patienten angewiesen werden, das Granulat direkt in den Mund zu geben und mit Wasser hinunterzuschlucken.

Einnahme von Sovaldi Granulat ohne Nahrung oder Wasser Zur Einnahme ohne Nahrung oder Wasser sollten die Patienten angewiesen werden, dass das Granulat direkt in den Mund gegeben und geschluckt werden kann. Die Patienten sind anzuweisen, den gesamten Beutelinhalt im Ganzen, ohne zu kauen, zu schlucken (siehe Abschnitt 5.2).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.

Arzneimittel, die starke P-Glykoprotein(P-gp)-Induktoren im Darm sind (Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut). Die gleichzeitige Anwendung führt zu einer signifikant verringerten Plasmakonzentration von Sofosbuvir und könnte zu einem Verlust der Wirksamkeit von Sovaldi führen (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemeines

Sovaldi wird nicht zur Anwendung als Monotherapie empfohlen und muss in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung einer Infektion mit Hepatitis C verschrieben werden. Wenn die anderen in Kombination mit Sovaldi eingesetzten Arzneimittel dauerhaft abgesetzt werden, ist Sovaldi ebenfalls abzusetzen (siehe Abschnitt 4.2). Vor dem Beginn der Therapie mit Sovaldi müssen die Fachinformation für die gemeinsam verschriebenen Arzneimittel beachtet werden.

Schwere Bradykardie und Herzblock

Lebensbedrohliche Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden bei der Anwendung von Sofosbuvir-haltigen Behandlungsregimen in Kombination mit Amiodaron beobachtet. Im Allgemeinen trat eine Bradykardie innerhalb von Stunden oder Tagen auf, aber es wurden Fälle mit einer längeren Dauer bis zum Einsetzen, meist bis zu 2 Wochen nach Beginn der HCV-Behandlung, beobachtet.

Amiodaron sollte nur bei mit Sovaldi behandelten Patienten angewendet werden, wenn alternative
Behandlungen mit Antiarrhythmika nicht vertragen werden oder nicht angewendet werden dürfen.

Wird eine gleichzeitige Anwendung von Amiodaron als notwendig erachtet, so wird empfohlen, dass sich die Patienten während der ersten 48 Stunden der gleichzeitigen Anwendung einer stationären Überwachung ihrer Herzfunktion unterziehen. Danach sollte täglich eine ambulante oder eigenständige Überwachung der Herzfrequenz für mindestens die ersten beiden Behandlungswochen erfolgen.

Aufgrund der langen Halbwertszeit von Amiodaron sollte auch bei Patienten, die Amiodaron in den vorangegangenen Monaten abgesetzt haben und bei denen eine Therapie mit Sovaldi eingeleitet werden soll, die Herzfunktion, wie oben beschrieben, überwacht werden.

Alle Patienten, die gleichzeitig Amiodaron anwenden oder kürzlich angewendet haben, sollten hinsichtlich der Symptome einer Bradykardie und eines Herzblocks gewarnt und darauf hingewiesen werden, dass im Falle eines Auftretens dieser Symptome unverzüglich ein Arzt zu Rate zu ziehen ist.

Koinfektion mit dem Hepatitis-C- und dem Hepatitis-B-Virus (HCV/HBV)

Während oder nach der Behandlung mit direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen wurden Fälle einer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Reaktivierung berichtet. Manche dieser Fälle waren tödlich.

Untersuchungen auf eine HBV-Infektion sollten bei allen Patienten vor dem Beginn der Behandlung durchgeführt werden. HBV/HCV-koinfizierte Patienten haben das Risiko einer HBV-Reaktivierung und sollten daher nach den aktuellen klinischen Leitlinien überwacht und behandelt werden.

Vorbehandelte Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6

Vorbehandelte Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6 wurden nicht in einer
Phase 3-Studie untersucht. Die optimale Behandlungsdauer mit Sovaldi wurde daher für diese
Patientengruppen nicht bestimmt (siehe auch Abschnitte 4.2 und 5.1).

Es ist zu erwägen, diese Patienten zu behandeln und die Dauer der Therapie mit Sofosbuvir, Peginterferon alfa und Ribavirin möglicherweise über 12 Wochen hinaus auf bis zu 24 Wochen zu verlängern; dies gilt insbesondere für Subgruppen mit einem oder mehreren der negativen prädiktiven Faktoren, die in der Vergangenheit mit niedrigeren Ansprechraten auf Interferon-haltige Therapien (fortgeschrittene Fibrose/Zirrhose, hohe Ausgangsviruslast, schwarze Hautfarbe, IL28B-Non-CC-Genotyp) assoziiert waren.

Behandlung von Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 5 oder 6

Es liegen nur sehr begrenzte klinische Daten vor, die eine Anwendung von Sovaldi bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 5 oder 6 unterstützen (siehe Abschnitt 5.1).

Therapie einer HCV-Infektion vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6 ohne Interferon

Behandlungsregime mit Sovaldi ohne Interferon für Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6 wurden nicht in Phase 3-Studien untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Das optimale Behandlungsregime und die optimale Behandlungsdauer wurden nicht bestimmt. Solche Behandlungsregime sind nur für Patienten einzusetzen, die eine Interferon-Unverträglichkeit haben oder für eine Interferontherapie ungeeignet sind und bei denen eine Behandlung dringend erforderlich ist.

Gleichzeitige Anwendung zusammen mit anderen direkt wirkenden antiviralen Arzneimitteln gegen HCV

Sovaldi darf nur dann zusammen mit anderen direkt wirkenden antiviralen Arzneimitteln angewendet werden, wenn gemäß den verfügbaren Daten der Nutzen die Risiken überwiegt. Es liegen keine Daten vor, die eine gleichzeitige Anwendung von Sovaldi zusammen mit Telaprevir oder Boceprevir unterstützen. Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft und gleichzeitige Anwendung mit Ribavirin

Wird Sovaldi in Kombination mit Ribavirin oder Peginterferon alfa/Ribavirin angewendet, müssen Frauen im gebärfähigen Alter oder deren männliche Partner eine zuverlässige Verhütungsmethode während der Behandlung und für den in der Fachinformation angegebenen Zeitraum nach Therapieende anwenden. Für weitere Informationen siehe die Fachinformation für Ribavirin.

Anwendung zusammen mit mittelstarken P-gp-Induktoren

Arzneimittel, die mittelstarke P-gp-Induktoren im Darm sind (z. B. Modafinil, Oxcarbazepin und Rifapentin), können zu einer verringerten Plasmakonzentration von Sofosbuvir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Sovaldi vermindert wird. Die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel zusammen mit Sovaldi wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Anwendung bei Patienten mit Diabetes

Bei Diabetikern kann es nach Einleitung einer direkt wirkenden antiviralen (DAA) Behandlung gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV) zu einer verbesserten Kontrolle des Blutzuckerspiegels und damit potenziell zu einer symptomatischen Hypoglykämie kommen. Zu Beginn der direkt wirkenden antiviralen Therapie - insbesondere in den ersten 3 Monaten - ist der Blutzuckerspiegel diabetischer Patienten engmaschig zu überwachen. Bei Bedarf sind Änderungen der Diabetes-Medikation vorzunehmen. Der für die Diabetes-Behandlung des Patienten zuständige Arzt sollte bei Einleitung einer direkt wirkenden antiviralen Therapie hiervon in Kenntnis gesetzt werden.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) und bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD liegen begrenzte Sicherheitsdaten vor. Sovaldi kann bei diesen Patienten ohne Dosisanpassung angewendet werden, wenn keine anderen relevanten Behandlungsoptionen verfügbar sind (siehe Abschnitte 4.8, 5.1 und 5.2). Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) < 50 ml/min, bei denen Sovaldi in Kombination mit Ribavirin oder Peginterferon alfa/Ribavirin angewendet wird, siehe auch die Fachinformation für Ribavirin (siehe auch Abschnitt 5.2).

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Beutel, d. h., es ist nahezu
„natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Sofosbuvir ist ein Nukleotid-Prodrug. Nach oraler Anwendung von Sovaldi wird Sofosbuvir rasch resorbiert und erfährt eine ausgeprägte Metabolisierung in der Leber (First-Pass-Metabolisierung) sowie im Darm. Die intrazelluläre hydrolytische Spaltung des Prodrugs durch katalytische Enzyme wie die Carboxylesterase 1 und sequenzielle Phosphorylierungsschritte, die von Nukleotidkinasen katalysiert werden, führen zur Bildung des pharmakologisch wirksamen Uridin-Nukleosidanalogon-Triphosphats. Der zirkulierende inaktive Hauptmetabolit GS-331007, der für mehr als 90 % der systemischen Arzneimittel-Gesamtexposition verantwortlich ist, entsteht durch sequenziell und parallel zur Bildung des aktiven Metaboliten ablaufende Stoffwechselschritte.

Ungefähr 4 % der systemischen Arzneimittel-Gesamtexposition gehen auf die Muttersubstanz Sofosbuvir zurück (siehe Abschnitt 5.2). In klinischen pharmakologischen Studien wurden im Rahmen von pharmakokinetischen Analysen sowohl Sofosbuvir als auch GS-331007 überwacht.

Sofosbuvir ist ein Substrat des Wirkstofftransporters P-gp und des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP), GS-331007 dagegen nicht.

Arzneimittel, die starke P-gp-Induktoren im Darm sind (Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut), können zu einer signifikanten Abnahme der Plasmakonzentration von Sofosbuvir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Sovaldi vermindert wird. Die Anwendung dieser Arzneimittel zusammen mit Sovaldi ist daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Arzneimittel, die mittelstarke P-gp-Induktoren im Darm sind (z. B. Modafinil, Oxcarbazepin und Rifapentin), können zu einer verringerten Plasmakonzentration von Sofosbuvir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Sovaldi vermindert wird. Die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel zusammen mit Sovaldi wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung von Sovaldi mit Arzneimitteln, die P-gp und/oder BCRP hemmen, kann einen Anstieg der Plasmakonzentration von Sofosbuvir verursachen, ohne dass es zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von GS-331007 kommt; daher kann Sovaldi gleichzeitig mit P-gp- und/oder BCRP-Inhibitoren angewendet werden. Sofosbuvir und GS-331007 hemmen P-gp und BCRP nicht, weshalb nicht zu erwarten ist, dass sie die Exposition von Arzneimitteln erhöhen, die Substrate dieser Transporter sind.

Die intrazelluläre metabolische Aktivierung von Sofosbuvir wird über allgemein niedrig affine und leistungsstarke Hydrolasewege und Nukleotidphosphorylierungswege vermittelt, die durch gleichzeitig angewendete Arzneimittel wahrscheinlich nicht beeinträchtigt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Mit Vitamin-K-Antagonisten behandelte Patienten

Da die Leberfunktion sich während der Behandlung mit Sovaldi verändern kann, wird eine
engmaschige Überwachung der INR-Werte empfohlen.

Auswirkungen einer DAA-Therapie auf Arzneimittel, die über die Leber metabolisiert werden

Die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die über die Leber metabolisiert werden (z. B.

Immunsuppressiva wie Calcineurin-Inhibitoren), kann durch Veränderungen der Leberfunktion
während der DAA-Therapie, die mit der Clearance des Hepatitis-C-Virus zusammenhängen,
beeinflusst werden.

Weitere Wechselwirkungen

Einzelheiten zu Wechselwirkungen von Sovaldi mit möglicherweise gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in Tabelle 5 zusammengefasst (wobei das 90 %-Konfidenzintervall (KI) des Verhältnisses der geometrischen Mittelwerte (GLSM, geometric least-squares mean) innerhalb [↔], oberhalb [↑] oder unterhalb [↓] der vorbestimmten Äquivalenzgrenzen lag). In der Tabelle sind nicht alle Wechselwirkungen aufgeführt.

Tabelle 5: Wechselwirkungen zwischen Sovaldi und anderen Arzneimitteln

NA = nicht verfügbar/nicht zutreffend a. Mittleres Verhältnis (90 %-KI) der Pharmakokinetik des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels mit/ohne Sofosbuvir und mittleres Verhältnis der Pharmakokinetik von Sofosbuvir und GS-331007 mit/ohne dem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel. Kein Effekt = 1,00 b. Alle Wechselwirkungsstudien wurden an gesunden Probanden durchgeführt.

c. Vergleich basiert auf historischer Kontrolle
d. Angewendet als Atripla
e. Bioäquivalenzgrenzen 80 %-125 %
f. Äquivalenzgrenzen 70 %-143 %

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Wird Sovaldi in Kombination mit Ribavirin oder Peginterferon alfa/Ribavirin angewendet, muss sehr sorgfältig darauf geachtet werden, dass bei weiblichen Patienten und den Partnerinnen männlicher Patienten eine Schwangerschaft vermieden wird. Bei allen gegenüber Ribavirin exponierten Tierarten wurden signifikante teratogene und/oder embryozide Wirkungen festgestellt (siehe Abschnitt 4.4).

Frauen im gebärfähigen Alter oder deren männliche Partner müssen eine zuverlässige
Verhütungsmethode während der Behandlung und für den in der Fachinformation für Ribavirin
angegebenen Zeitraum nach Therapieende anwenden. Für weitere Informationen siehe die
Fachinformation für Ribavirin.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Sofosbuvir bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität. Bei Ratten und Kaninchen wurden bei den höchsten untersuchten Dosen keine Wirkungen auf die fetale Entwicklung beobachtet. Es war jedoch nicht möglich, die bei der Ratte erzielten Bereiche der Sofosbuvir-Exposition im Verhältnis zur menschlichen Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosis genau abzuschätzen (siehe Abschnitt 5.3).

Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Sovaldi während der Schwangerschaft vermieden werden.

Bei Anwendung in Kombination mit Ribavirin gelten die Gegenanzeigen hinsichtlich der Anwendung von Ribavirin während der Schwangerschaft (siehe auch die Fachinformation für Ribavirin).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Sofosbuvir und dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen.

Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten vom Tier zeigten, dass Metabolite in die Milch übergehen (Einzelheiten siehe Abschnitt 5.3).

Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Daher soll Sovaldi während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Sovaldi auf die Fertilität beim Menschen vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf gesundheitsschädliche Wirkungen auf die
Fertilität.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Sovaldi hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sind darüber aufzuklären, dass während der Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin über Erschöpfung und Aufmerksamkeitsstörungen, Schwindelgefühl und Sehstörungen berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil bei Erwachsenen

Die Beurteilung der Nebenwirkungen beruht auf gepoolten Daten aus fünf klinischen Phase 3-Studien (sowohl kontrollierte als auch nicht kontrollierte Studien).

Sovaldi wurde in Kombination mit Ribavirin mit und ohne Peginterferon alfa untersucht. In diesem Zusammenhang wurden keine spezifisch durch Sofosbuvir bedingten Nebenwirkungen identifiziert. Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen während einer Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin oder mit Sofosbuvir, Ribavirin und Peginterferon alfa waren Erschöpfung, Kopfschmerzen, Übelkeit und Schlaflosigkeit.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Bei der Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin oder in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin wurden die Nebenwirkungen, wie in Tabelle 6 dargestellt, festgestellt. Die Nebenwirkungen sind nachstehend nach Organsystem und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) oder sehr selten (< 1/10.000).

Tabelle 6: Nebenwirkungen, die bei der Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit
Ribavirin oder Peginterferon alfa und Ribavirin festgestellt wurden

a. SOF = Sofosbuvir; b. RBV = Ribavirin; c. PEG = Peginterferon alfa; d. Verminderter Appetit wurde als Nebenwirkung von Sovaldi in Kombination mit Ribavirin Lösung zum Einnehmen bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 3 bis < 12 Jahren identifiziert

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Herzrhythmusstörungen Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden bei der Anwendung von Sofosbuvir enthaltenden Behandlungsregimen in Kombination mit Amiodaron und/oder anderen Arzneimitteln, die die Herzfrequenz senken, beobachtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Erkrankungen der Haut
Häufigkeit nicht bekannt: Stevens-Johnson-Syndrom

Sonstige besondere Patientengruppe(n)

Koinfektion mit HIV/HCV Das Sicherheitsprofil von Sofosbuvir und Ribavirin bei erwachsenen Patienten, die mit HCV und HIV koinfiziert sind, war mit dem Sicherheitsprofil bei HCV-monoinfizierten Patienten vergleichbar, die im Rahmen von klinischen Phase 3-Studien Sofosbuvir und Ribavirin erhielten (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten, die auf eine Lebertransplantation warten Das Sicherheitsprofil von Sofosbuvir und Ribavirin bei mit HCV infizierten erwachsenen Patienten vor der Lebertransplantation war vergleichbar mit demjenigen von Patienten, die im Rahmen von klinischen Phase 3-Studien Sofosbuvir und Ribavirin erhielten (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten mit Nierenfunktionsstörung In einer offenen Studie (Studie 0154) wurde Sofosbuvir in einer Fixdosiskombination mit Ledipasvir für 12 Wochen bei 18 Patienten mit CHC vom Genotyp 1 und schwerer Nierenfunktionsstörung angewendet. Die Sicherheit von Sofosbuvir in einer Fixdosiskombination mit entweder Ledipasvir oder Velpatasvir wurde bei 154 dialysepflichtigen Patienten mit ESRD untersucht (Studie 4062 und Studie 4063). In diesem Rahmen ist die Exposition gegenüber dem Sofosbuvir-Metaboliten GS-331007 um das 20-Fache erhöht und übersteigt die Konzentrationen, bei denen in präklinischen Studien Nebenwirkungen beobachtet wurden. In diesem begrenzten klinischen Sicherheitsdatensatz war das Auftreten von unerwünschten Ereignissen und Todesfällen nicht deutlich höher als der erwartete Wert bei ESRD-Patienten.

Erwachsene Patienten nach Lebertransplantation Das Sicherheitsprofil von Sofosbuvir und Ribavirin bei erwachsenen Patienten nach Lebertransplantation mit chronischer Hepatitis C war vergleichbar mit demjenigen von Patienten, die im Rahmen von klinischen Phase 3-Studien Sofosbuvir und Ribavirin erhielten (siehe Abschnitt 5.1). In der Studie 0126 waren Abnahmen der Hämoglobinkonzentration während der Behandlung sehr häufig, wobei die Hämoglobinkonzentration bei 32,5 % (13/40) der Patienten auf < 10 g/dl fiel. Bei einem dieser 13 Patienten fiel die Konzentration auf < 8,5 g/dl. Acht Patienten (20 %) erhielten Epoetin und/oder ein Blutprodukt. Bei 5 Patienten (12,5 %) wurden die Prüfpräparate aufgrund von unerwünschten Ereignissen abgesetzt, modifiziert oder die Behandlung unterbrochen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sovaldi bei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 3 Jahren basiert auf den Daten von 106 Patienten, die in einer offenen klinischen Phase 2-Studie mit Sovaldi und Ribavirin für 12 Wochen (Patienten mit Genotyp 2) und für 24 Wochen (Patienten mit Genotyp 3) behandelt wurden. Es wurden keine für Sovaldi-spezifischen Nebenwirkungen identifiziert. Die beobachteten Nebenwirkungen entsprachen im Allgemeinen denen, die in klinischen Studien mit Sovaldi plus Ribavirin bei Erwachsenen beobachtet wurden (siehe Tabelle 6).

Verminderter Appetit wurde als sehr häufige Nebenwirkung von Sovaldi beobachtet, wenn es in Kombination mit Ribavirin Lösung zum Einnehmen bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 3 bis < 12 Jahren gegeben wurde.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Die höchste dokumentierte Sofosbuvir-Dosis war eine einzelne supratherapeutische Dosis von 1.200 mg Sofosbuvir, die von 59 gesunden Probanden angewendet wurde. In dieser Studie wurden bei dieser Dosisstufe keine nachteiligen Wirkungen beobachtet, und die Nebenwirkungen waren in Häufigkeit und Schweregrad mit denen vergleichbar, die in den Behandlungsgruppen unter Placebo oder 400 mg Sofosbuvir beobachtet wurden. Die Wirkungen höherer Dosen sind nicht bekannt.

Es gibt kein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung mit Sovaldi. Bei einer Überdosierung muss der Patient auf Anzeichen einer Toxizität hin überwacht werden. Die Behandlung einer Überdosierung mit Sovaldi umfasst allgemeine unterstützende Maßnahmen einschließlich Überwachung der Vitalzeichen sowie die Beobachtung des klinischen Status des Patienten. Der zirkulierende Hauptmetabolit GS-331007 kann mittels Hämodialyse wirksam (Extraktionsverhältnis von 53 %) entfernt werden. Bei einer 4-stündigen Hämodialyse wurden 18 % der verabreichten Dosis entfernt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, direkt wirkendes antivirales Mittel; ATC-Code: J05AP08

Wirkmechanismus

Sofosbuvir ist ein pangenotypischer Hemmer der RNA-abhängigen RNA-Polymerase NS5B des HCV, die für die Virusreplikation erforderlich ist. Sofosbuvir ist ein Nukleotid-Prodrug, das nach intrazellulärer Metabolisierung in das pharmakologisch wirksame Uridin-Analogon-Triphosphat (GS-461203) mittels der NS5B-Polymerase in die HCV-RNA eingebaut wird und zum Kettenabbruch führt. In einem biochemischen Test hemmte GS-461203 die Aktivität der rekombinanten NS5B-Polymerase der HCV-Genotypen 1b, 2a, 3a und 4a mit einer 50%igen Hemmkonzentration (IC50) im Bereich von 0,7 bis 2,6 μM. GS-461203 (der aktive Metabolit von Sofosbuvir) hemmt weder humane DNA- oder RNA-Polymerasen noch die mitochondriale RNA-Polymerase.

Antivirale Aktivität

In HCV-Replikon-Tests betrugen die effektiven Konzentrationen (EC50) von Sofosbuvir gegen
ungekürzte Replikons der Genotypen 1a, 1b, 2a, 3a und 4a jeweils 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 bzw.

0,04 μM. Die EC50-Konzentrationen von Sofosbuvir gegen chimäre 1b-Replikons, die die NS5B-Polymerase der Genotypen 2b, 5a oder 6a kodierten, betrugen 0,014 bis 0,015 μM. Die mittlere EC50 ± SD von Sofosbuvir gegen chimäre Replikons, die NS5B-Sequenzen aus klinischen Isolaten kodierten, betrug 0,068 ± 0,024 μM für Genotyp 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 μM für Genotyp 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 μM für Genotyp 2 (n = 15) und 0,085 ± 0,034 μM für Genotyp 3a (n = 106). In diesen Tests war die antivirale Aktivität von Sofosbuvir gegen die weniger häufigen Genotypen 4, 5 und 6 in vitro ähnlich der antiviralen Aktivität gegen die Genotypen 1, 2 und 3.

Die Anwesenheit von 40 % Humanserum hatte keine Auswirkungen auf die antivirale Aktivität von Sofosbuvir gegen HCV.

Resistenz

In Zellkultur In Zellkulturen wurden HCV-Replikons mehrerer Genotypen, einschließlich 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a und 6a, mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir selektiert. Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir war bei allen untersuchten Replikon-Genotypen mit der primären NS5B-Substitution S282T verbunden. Die gezielte Mutagenese der S282T-Substitution in Replikons von 8 Genotypen führte zu einer 2- bis 18-fach geringeren Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir und einer Verminderung der viralen Replikationskapazität um 89 % bis 99 % im Vergleich zum entsprechenden Wildtyp. In biochemischen Tests zeigte die rekombinante, die S282T-Substitution exprimierende NS5B-Polymerase der Genotypen 1b, 2a, 3a und 4a im Vergleich zu den entsprechenden Wildtypen eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber GS-461203.

In klinischen Studien - Erwachsene In einer gepoolten Analyse von 991 Patienten, die Sofosbuvir in Phase 3-Studien erhielten, waren 226 Patienten aufgrund eines virologischen Versagens oder eines vorzeitigen Behandlungsabbruchs und einer HCV-RNA-Konzentration > 1.000 I.E./ml für eine Resistenzanalyse geeignet. Von 225 der 226 Patienten lagen die NS5B-Sequenzen nach Studienbeginn vor, wobei für 221 dieser Patienten Daten aus der Tiefensequenzierung (Assay-Cutoff von 1 %) zur Verfügung standen. Bei der Tiefen- oder Populationssequenzierung wurde bei keinem dieser Patienten die mit der Sofosbuvir-Resistenz assoziierte Substitution S282T gefunden. Bei einem einzelnen Patienten, der Sovaldi in einer Phase 2-Studie als Monotherapie erhielt, wurde die S282T-Substitution der NS5B-Polymerase festgestellt. Bei diesem Patienten betrug der Anteil an HCV mit S282T-Substitution zu Studienbeginn < 1 %. Vier Wochen nach dem Ende der Behandlung trat die S282T-Substitution auf (> 99 %), was zu einer 13,5-fachen Änderung der EC50 von Sofosbuvir sowie einer verminderten viralen Replikationskapazität führte. Die S282T-Substitution mutierte innerhalb von 8 Wochen wieder zum Wildtyp zurück und konnte 12 Wochen nach dem Ende der Behandlung nicht mehr mittels Tiefensequenzierung nachgewiesen werden.

Zwei NS5B-Substitutionen – L159F und V321A – wurden bei mehreren Patienten aus klinischen Phase 3-Studien, die mit HCV vom Genotyp 3 infiziert waren und nach dem Ende der Behandlung einen Relapse hatten, nachgewiesen. Dabei war keine Veränderung der phänotypischen Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir oder Ribavirin bei den Isolaten der Patienten mit diesen Substitutionen festzustellen. Darüber hinaus wurden mittels Tiefensequenzierung die Substitutionen S282R und L320F während der Behandlung bei einem vor der Transplantation stehenden Patienten mit partiellem Ansprechen auf die Therapie nachgewiesen. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist unbekannt.

Auswirkung von HCV-Polymorphismen zu Studienbeginn auf das Behandlungsergebnis

Erwachsene

Mittels Populationssequenzierung wurden von 1.292 Patienten in Phase 3-Studien die NS5B-Sequenzen zu Studienbeginn erfasst. Bei keinem der Patienten mit verfügbarer Sequenz zu Studienbeginn wurde die S282T-Substitution festgestellt. Bei der Analyse der Auswirkung von Polymorphismen zu Studienbeginn auf das Behandlungsergebnis wurde kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen dem Vorkommen einer bestimmten HCV-NS5B-Variante zu Studienbeginn und dem Behandlungsergebnis beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Das Vorhandensein von NS5B-RAVs hatte keinen Einfluss auf das Behandlungsergebnis; alle
Patienten, die zu Studienbeginn NS5B-Nukleosidinhibitoren-RAVs aufwiesen, erzielten nach der
Behandlung mit Sofosbuvir eine SVR.

Kreuzresistenz

HCV-Replikons, die die mit der Sofosbuvir-Resistenz assoziierte Substitution S282T exprimierten, waren vollständig empfindlich gegenüber anderen Wirkstoffklassen gegen HCV. Die Aktivität von Sofosbuvir blieb bei den NS5B-Substitutionen L159F und L320F, die mit einer Resistenz gegen andere Nukleosidinhibitoren assoziiert sind, erhalten. Sofosbuvir zeigte bei Substitutionen, die mit einer Resistenz gegen andere direkt wirkende antivirale Mittel mit unterschiedlichen Wirkmechanismen wie nichtnukleosidischen NS5B-Inhibitoren, NS3-Proteaseinhibitoren und NS5A-Inhibitoren assoziiert sind, uneingeschränkte Aktivität.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit von Sofosbuvir wurde in fünf Phase 3-Studien mit insgesamt 1.568 erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 1 bis 6 untersucht. In einer Studie wurden therapienaive Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6 in Kombination mit Peginterferon alfa 2a und Ribavirin behandelt, während in den anderen vier Studien Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 2 oder 3 in Kombination mit Ribavirin behandelt wurden. Von den letzteren vier Studien umfasste eine Studie therapienaive Patienten, eine Studie umfasste Patienten mit einer Interferon-Unverträglichkeit und Patienten, die für eine Interferontherapie ungeeignet waren oder diese ablehnten, eine Studie umfasste Patienten, die zuvor ein Interferon-haltiges Behandlungsregime erhalten hatten, und eine Studie umfasste alle Patienten, ungeachtet ihrer Vorbehandlungen oder Eignung für eine Interferonbehandlung. Die Patienten dieser Studien hatten eine kompensierte Lebererkrankung einschließlich Leberzirrhose. Die angewendete Dosis von Sofosbuvir betrug 400 mg einmal täglich. Die Ribavirin-Dosis betrug abhängig vom Gewicht zwischen 1.000 und 1.200 mg täglich und wurde in zwei Teildosen verabreicht. Die Peginterferon alfa 2a-Dosis betrug, falls zutreffend, 180 µg wöchentlich. Die Behandlungsdauer war in den einzelnen Studien festgelegt und richtete sich nicht nach den HCV-RNA-Konzentrationen der Patienten (kein das Ansprechen berücksichtigender Algorithmus).

Die HCV-RNA-Plasmakonzentrationen wurden in den klinischen Studien mit dem COBAS TaqMan HCV-Test (Version 2.0) in Verbindung mit dem „High Pure System“ gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ, lower limit of quantification) des Tests lag bei 25 I.E./ml. Das dauerhafte virologische Ansprechen (SVR, sustained virologic response) war in allen Studien der primäre Endpunkt, mit dem die HCV-Heilungsrate bestimmt wurde und war definiert als HCV-RNA-Konzentration von weniger als LLOQ 12 Wochen nach Behandlungsende (SVR12).

Klinische Studien an Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6

Therapienaive erwachsene Patienten – NEUTRINO (Studie 110) NEUTRINO war eine nicht verblindete, einarmige Studie, in der eine 12-wöchige Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit Peginterferon alfa 2a und Ribavirin bei therapienaiven Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6 untersucht wurde.

Das mediane Alter der behandelten Patienten (n = 327) betrug 54 Jahre (Bereich: 19 bis 70); 64 % der Patienten waren männlich; 79 % hatten eine weiße, 17 % eine schwarze Hautfarbe; 14 % waren hispanischen oder lateinamerikanischen Ursprungs; der mittlere Body-Mass-Index betrug 29 kg/m2 (Bereich: 18 bis 56 kg/m2); 78 % hatten HCV-RNA-Ausgangskonzentrationen höher als 6 log10 I.E./ml; 17 % hatten eine Zirrhose; 89 % hatten den HCV-Genotyp 1 und 11 % die HCV-Genotypen 4, 5 oder 6. Tabelle 7 zeigt die Ansprechraten für die Gruppe, die mit Sofosbuvir + Peginterferon alfa + Ribavirin behandelt wurde.

Tabelle 7: Ansprechraten in der NEUTRINO-Studie

a. Die Grundlage für die Berechnung der Relapserate ist die Anzahl der Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration
< LLOQ bei der letzten HCV-RNA-Bestimmung während der Therapie.

b. „Sonstiges“ umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen
erfüllten (z. B. für die Nachbeobachtung nicht mehr verfügbar).

Tabelle 8 zeigt die Ansprechraten ausgewählter Subgruppen.

Tabelle 8: SVR12-Raten ausgewählter Subgruppen in der NEUTRINO-Studie

Die SVR12-Raten waren bei Patienten mit dem IL28B C/C-Allel zu Studienbeginn (94/95 [99 %]) und anderen Allelen (C/T oder T/T) ähnlich hoch (202/232 [87 %]).

27 von 28 Patienten mit HCV-Genotyp 4 erreichten eine SVR12. Ein Patient mit HCV-Infektion vom Genotyp 5 und alle 6 Patienten mit Genotyp 6 erreichten in dieser Studie eine SVR12.

Klinische Studien an Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 2 oder 3

Therapienaive Erwachsene – FISSION (Studie 1231) FISSION war eine randomisierte, nicht verblindete, aktiv kontrollierte Studie, in der eine 12-wöchige Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin mit einer 24-wöchigen Behandlung mit Peginterferon alfa 2a und Ribavirin bei therapienaiven Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 2 oder 3 verglichen wurde. In den Behandlungsarmen unter Sofosbuvir + Ribavirin bzw.

Peginterferon alfa 2a + Ribavirin erhielten die Patienten gewichtsabhängige Ribavirin-Dosen von 1.000-1.200 mg/Tag bzw. eine gewichtsunabhängige Dosis von 800 mg/Tag. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und nach Zirrhose (Vorliegen versus Fehlen), HCV-Genotyp (2 versus 3) und HCV-RNA-Ausgangskonzentration (< 6 log10 I.E./ml versus ≥ 6 log10 I.E./ml) stratifiziert.

Patienten mit HCV-Genotyp 2 oder 3 wurden in einem ungefähren Verhältnis von 1:3 in die Studie aufgenommen.

Das mediane Alter der behandelten Patienten (n = 499) betrug 50 Jahre (Bereich: 19 bis 77); 66 % der Patienten waren männlich; 87 % hatten eine weiße, 3 % eine schwarze Hautfarbe; 14 % waren hispanischen oder lateinamerikanischen Ursprungs; der mittlere Body-Mass-Index betrug 28 kg/m2 (Bereich: 17 bis 52 kg/m2); 57 % hatten HCV-RNA-Ausgangskonzentrationen höher als 6 log10 I.E./ml; 20 % hatten eine Zirrhose; 72 % hatten den HCV-Genotyp 3. Tabelle 9 zeigt die Ansprechraten für die Gruppen, die mit Sofosbuvir + Ribavirin bzw. Peginterferon alfa + Ribavirin behandelt wurden.

Tabelle 9: Ansprechraten in der FISSION-Studie

a. In die Wirksamkeitsanalyse wurden 3 Patienten mit rekombinantem HCV-Genotyp 2/1 eingeschlossen.

b. Die Grundlage für die Berechnung der Relapserate ist die Anzahl der Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration
< LLOQ bei der letzten HCV-RNA-Bestimmung während der Therapie.

c. „Sonstiges“ umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen
erfüllten (z. B. für die Nachbeobachtung nicht mehr verfügbar).

Der Unterschied in den Gesamt-SVR12-Raten zwischen den Behandlungsgruppen unter Sofosbuvir + Ribavirin bzw. Peginterferon alfa + Ribavirin betrug 0,3 % (95 %-Konfidenzintervall: -7,5 % bis 8,0 %), und das vordefinierte Kriterium der Nichtunterlegenheit wurde erfüllt.

Die Ansprechraten für Patienten mit Zirrhose zu Studienbeginn sind in Tabelle 10 nach HCV-Genotyp aufgeführt.

Tabelle 10: SVR12-Raten nach Zirrhose und Genotyp in der FISSION-Studie

a. In die Wirksamkeitsanalyse wurden 3 Patienten mit rekombinantem HCV-Genotyp 2/1 eingeschlossen.

Erwachsene mit einer Interferon-Unverträglichkeit und Erwachsene, die für eine Interferontherapie ungeeignet waren oder diese ablehnten – POSITRON (Studie 107) POSITRON war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, in der eine 12-wöchige Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin (n = 207) mit Placebo (n = 71) bei Patienten mit einer Interferon-Unverträglichkeit und bei Patienten, die für eine Interferontherapie ungeeignet waren oder diese ablehnten, verglichen wurde. Die Patienten wurden im Verhältnis 3:1 randomisiert und nach dem Vorhandensein oder Nichtvorhandensein einer Leberzirrhose stratifiziert.

Das mediane Alter der behandelten Patienten (n = 278) betrug 54 Jahre (Bereich: 21 bis 75); 54 % der Patienten waren männlich; 91 % hatten eine weiße, 5 % eine schwarze Hautfarbe; 11 % waren hispanischen oder lateinamerikanischen Ursprungs; der mittlere Body-Mass-Index betrug 28 kg/m2 (Bereich: 18 bis 53 kg/m2); 70 % hatten HCV-RNA-Ausgangskonzentrationen höher als 6 log10 I.E./ml; 16 % hatten eine Zirrhose; 49 % hatten eine HCV-Genotyp 3 Infektion. Der Anteil der Patienten mit einer Interferon-Unverträglichkeit und der Patienten, die für eine Interferontherapie ungeeignet waren oder diese ablehnten, betrug 9 %, 44 % bzw. 47 %. Die meisten Patienten hatten zuvor keine Behandlung gegen HCV erhalten (81,3 %). Tabelle 11 zeigt die Ansprechraten für die Gruppen, die mit Sofosbuvir + Ribavirin bzw. Placebo behandelt wurden.

Tabelle 11: Ansprechraten in der POSITRON-Studie

a. Die Grundlage für die Berechnung der Relapserate ist die Anzahl der Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration
< LLOQ bei der letzten HCV-RNA-Bestimmung während der Therapie.

b. „Sonstiges“ umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen
erfüllten (z. B. für die Nachbeobachtung nicht mehr verfügbar).

Die SVR12-Rate war in der Gruppe, die mit Sofosbuvir + Ribavirin behandelt wurde, gegenüber
Placebo statistisch signifikant (p < 0,001).

Tabelle 12 zeigt die Subgruppenanalyse nach Genotyp für Zirrhose-Patienten und für die
unterschiedlichen Interferongruppen.

Tabelle 12: SVR12-Raten ausgewählter Subgruppen nach Genotyp in der POSITRON-Studie

SOF+RBV 12 Wochen Genotyp 2 Genotyp 3 (n = 109) (n = 98)

Zirrhose
Nein 92 % (85/92) 68 % (57/84)
Ja 94 % (16/17) 21 % (3/14)
Interferon-Einstufung
ungeeignet 88 % (36/41) 70 % (33/47)
unverträglich 100 % (9/9) 50 % (4/8)
ablehnend 95 % (56/59) 53 % (23/43)

Vorbehandelte Erwachsene – FUSION (Studie 108) FUSION war eine randomisierte, doppelblinde Studie, in der eine 12- oder 16-wöchige Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin bei Patienten untersucht wurde, die bei einer vorherigen Interferon-haltigen Therapie keine SVR erzielt hatten (Relapser und Non-Responder). Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und nach Zirrhose (Vorliegen versus Fehlen) und HCV-Genotyp (2 versus 3) stratifiziert.

Das mediane Alter der behandelten Patienten (n = 201) betrug 56 Jahre (Bereich: 24 bis 70); 70 % der Patienten waren männlich; 87 % hatten eine weiße, 3 % eine schwarze Hautfarbe; 9 % waren hispanischen oder lateinamerikanischen Ursprungs; der mittlere Body-Mass-Index betrug 29 kg/m2 (Bereich: 19 bis 44 kg/m2); 73 % hatten HCV-RNA-Ausgangskonzentrationen höher als 6 log10 I.E./ml; 34 % hatten eine Zirrhose; 63 % hatten eine HCV-Genotyp 3 Infektion, 75 % hatten zuvor einen Relapse. Tabelle 13 zeigt die Ansprechraten für die Gruppen, die 12 oder 16 Wochen lang mit Sofosbuvir + Ribavirin behandelt wurden.

Tabelle 13: Ansprechraten in der FUSION-Studie

a. In die Wirksamkeitsanalyse wurden 6 Patienten mit rekombinantem HCV-Genotyp 2/1 eingeschlossen.

b. Die Grundlage für die Berechnung der Relapserate ist die Anzahl der Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration
< LLOQ bei der letzten HCV-RNA-Bestimmung während der Therapie.

c. „Sonstiges“ umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen
erfüllten (z. B. für die Nachbeobachtung nicht mehr verfügbar).

Tabelle 14 zeigt die Subgruppenanalyse nach Genotyp für Zirrhose-Patienten und für das Ansprechen auf eine frühere HCV-Behandlung.

Tabelle 14: SVR12-Raten ausgewählter Subgruppen nach Genotyp in der FUSION-Studie

Therapienaive und vorbehandelte Erwachsene – VALENCE (Studie 133) VALENCE war eine Phase 3-Studie, bei der Sofosbuvir in Kombination mit gewichtsadaptierten Ribavirin-Dosen zur Behandlung einer HCV-Infektion vom Genotyp 2 oder 3 bei therapienaiven Patienten oder bei Patienten angewendet wurde, die bei einer vorherigen Interferon-haltigen Therapie keine SVR erzielt hatten, einschließlich Patienten mit kompensierter Zirrhose. Die Studie war eine direkte Vergleichsstudie von Sofosbuvir und Ribavirin mit Placebo über 12 Wochen. Aufgrund erster Studiendaten wurde jedoch die Verblindung der Studie aufgehoben. Daraufhin setzten alle Patienten mit dem HCV-Genotyp 2 die Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen fort, während die Behandlung der Patienten mit HCV-Genotyp 3 auf 24 Wochen verlängert wurde.

11 Patienten mit HCV-Genotyp 3 hatten zum Zeitpunkt der Änderung bereits eine 12-wöchige
Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin abgeschlossen.

Das mediane Alter der behandelten Patienten (n = 419) betrug 51 Jahre (Bereich: 19 bis 74); 60 % der Patienten waren männlich; der mediane Body-Mass-Index betrug 25 kg/m2 (Bereich: 17 bis 44 kg/m2); die mittlere HCV-RNA-Ausgangskonzentration betrug 6,4 log10 I.E./ml; 21 % hatten eine Zirrhose; 78 % hatten den HCV-Genotyp 3; 65 % hatten zuvor einen Relapse. Tabelle 15 zeigt die Ansprechraten für die Gruppen, die 12 oder 24 Wochen lang mit Sofosbuvir + Ribavirin behandelt wurden.

Die Patienten, die Placebo erhielten, sind in den Tabellen nicht aufgeführt, da keiner von ihnen eine SVR12 erreichte.

Tabelle 15: Ansprechraten in der VALENCE-Studie

Konkordanz zwischen SVR12 und SVR24 Die Konkordanz zwischen der SVR12 und der SVR24 (SVR 24 Wochen nach Ende der Behandlung) nach der Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin bzw. Ribavirin und pegyliertem Interferon zeigt einen positiven prädiktiven Wert von 99 % und einen negativen prädiktiven Wert von 99 %.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei besonderen Patientengruppen

Erwachsene Patienten mit HCV/HIV-Koinfektion – PHOTON-1 (Studie 123) Sofosbuvir wurde in einer nicht verblindeten klinischen Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit einer 12- oder 24-wöchigen Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis-C-Infektion vom Genotyp 1, 2 oder 3 und HIV-1-Koinfektion untersucht. Unter den Patienten mit Genotyp 2 oder 3 waren sowohl therapienaive als auch vorbehandelte Patienten, während die Patienten mit Genotyp 1 therapienaiv waren. Die Behandlungsdauer betrug 12 Wochen bei therapienaiven Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 2 oder 3 und 24 Wochen bei vorbehandelten Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 3 sowie bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1. Die Patienten erhielten 400 mg Sofosbuvir und eine gewichtsabhängige Dosis Ribavirin (1.000 mg bei Patienten < 75 kg Körpergewicht bzw. 1.200 mg bei Patienten ≥ 75 kg Körpergewicht). Die Patienten wurden entweder nicht mit antiretroviralen Mitteln behandelt und wiesen eine CD4+-Zellzahl > 500 Zellen/mm3 auf oder hatten eine virologisch supprimierte HIV-1-Infektion mit einer CD4+-Zellzahl > 200 Zellen/mm3. Zum Zeitpunkt des Einschlusses in die Studie wurden 95 % der Patienten mit einer antiretroviralen Therapie behandelt. Für 210 Patienten liegen vorläufige SVR12-Daten vor.

Tabelle 17 zeigt die Ansprechraten nach Genotyp und früherer HCV-Behandlung.

Tabelle 17: Ansprechraten in der PHOTON-1-Studie

TN = therapienaiv; V = vorbehandelt.

Erwachsene Patienten, die auf eine Lebertransplantation warten – Studie 2025 Sofosbuvir wurde in einer nicht verblindeten klinischen Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von Sofosbuvir und Ribavirin bei Patienten mit HCV-Infektion vor einer Lebertransplantation untersucht. Dabei wurden Sofosbuvir und Ribavirin vor der Transplantation angewendet, um eine erneute HCV-Infektion nach der Transplantation zu verhindern. Primärer Endpunkt der Studie war das virologische Ansprechen nach der Transplantation (pTVR, post-transplant virologic response;

definiert als HCV-RNA-Konzentration < LLOQ 12 Wochen nach der Transplantation). Patienten, die mit HCV infiziert waren und ein hepatozelluläres Karzinom (HCC) aufwiesen, das die MILAN-Kriterien erfüllte, erhielten täglich 400 mg Sofosbuvir und 1.000-1.200 mg Ribavirin, unabhängig vom Genotyp. Die Behandlung wurde für maximal 24 Wochen, was im Verlauf der Studie in 48 Wochen geändert wurde, oder bis zum Zeitpunkt der Lebertransplantation durchgeführt, je nachdem, welcher Zeitpunkt früher eintrat. 61 der mit Sofosbuvir und Ribavirin behandelten Patienten wurden einer Zwischenanalyse unterzogen; die meisten Patienten hatten eine HCV-Genotyp 1 Infektion; 44 Patienten gehörten zur CPT-Klasse A und 17 Patienten zur CPT-Klasse B. Von diesen 61 Patienten unterzogen sich 44 einer Lebertransplantation nach einer bis zu 48-wöchigen Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin; 41 wiesen zum Zeitpunkt der Transplantation HCV-RNA-Konzentrationen < LLOQ auf. Die virologischen Ansprechraten der 41 transplantierten Patienten mit HCV-RNA-Konzentrationen < LLOQ sind in Tabelle 19 aufgeführt. Die Dauer der virologischen Suppression vor der Transplantation war bei Patienten, die zum Zeitpunkt der Transplantation eine HCV-RNA-Konzentration < LLOQ aufwiesen, der beste prädiktive Faktor für ein pTVR.

Tabelle 19: Virologisches Ansprechen nach der Transplantation bei Patienten mit
HCV-RNA-Konzentration < LLOQ zum Zeitpunkt der Lebertransplantation

Woche 12

auswertbaren Patientena a. Auswertbare Patienten sind definiert als diejenigen Patienten, die bei der Zwischenanalyse den angegebenen Zeitpunkt erreicht hatten.

b. pTVR: Virologisches Ansprechen nach der Transplantation (HCV-RNA-Konzentration < LLOQ 12 Wochen nach dem Eingriff).

Bei den Patienten, bei denen die Behandlung nach 24 Wochen protokollgemäß abgesetzt wurde,
betrug die Relapserate 11/15.

Erwachsene Patienten nach Lebertransplantation – Studie 0126 Sofosbuvir wurde in einer nicht verblindeten klinischen Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von Sofosbuvir und Ribavirin bei einer 24-wöchigen Behandlung von Patienten nach Lebertransplantation mit chronischer Hepatitis C untersucht. Geeignete Patienten waren ≥ 18 Jahre alt und hatten sich 6 bis 150 Monate vor dem Screening einer Lebertransplantation unterzogen. Die Patienten hatten zum Zeitpunkt des Screenings eine HCV-RNA-Konzentration von ≥ 104 I.E./ml und einen dokumentierten Nachweis einer chronischen HCV-Infektion vor der Transplantation. Die Anfangsdosis von Ribavirin betrug 400 mg täglich angewendet in Teildosen. Wenn die Patienten Hämoglobinkonzentrationen ≥ 12 g/dl beibehielten, wurde die Ribavirindosis in den Wochen 2 und 4 und danach bis zu alle 4 Wochen erhöht, bis die geeignete gewichtsabhängige Dosis erreicht war (1.000 mg täglich für Patienten mit einem Gewicht < 75 kg, 1.200 mg täglich für Patienten mit einem Gewicht ≥ 75 kg). Die mediane Ribavirindosis in den Wochen 4-24 betrug 600 mg-800 mg täglich.

Vierzig Patienten (33 mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 6 mit HCV-Infektion vom Genotyp 3 und 1 mit HCV-Infektion vom Genotyp 4) wurden in die Studie aufgenommen. Darunter waren 35 Patienten, bei denen eine frühere Interferon-haltige Therapie versagt hatte, und 16 Patienten mit Zirrhose. 28 der 40 (70 %) Patienten erreichten eine SVR12: 22/33 (73 %) der Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 6/6 (100 %) der Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 3 und 0/1 (0 %) der Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 4. Alle Patienten, die eine SVR12 erreichten, erreichten auch eine SVR24 und eine SVR48.

Übersicht über Ergebnisse nach Behandlungsregime und -dauer: ein Vergleich mehrerer Studien

Die folgenden Tabellen (Tabelle 20 bis Tabelle 23) zeigen dosierungsrelevante Daten aus Phase 2- und Phase 3-Studien, um Ärzte bei der Bestimmung des optimalen Behandlungsregimes individueller Patienten zu unterstützen.

Tabelle 20: Ergebnisse nach Behandlungsregime und -dauer: ein Vergleich mehrerer Studien zur HCV-Infektion vom Genotyp 1

n = Anzahl der Patienten mit SVR12-Ansprechen; N = Gesamtanzahl der Patienten pro Gruppe.

a. Für vorbehandelte Patienten mit einer HCV-Genotyp 1-Infektion liegen keine Daten zur Kombination von Sofosbuvir, Peginterferon alfa und Ribavirin vor. Es ist zu erwägen, diese Patienten zu behandeln und die Dauer der Therapie mit Sofosbuvir, Peginterferon alfa und Ribavirin möglicherweise über 12 Wochen hinaus auf bis zu 24 Wochen auszudehnen; dies gilt insbesondere für Subgruppen mit einem oder mehreren der negativen prädiktiven Faktoren, die in der Vergangenheit mit niedrigeren Ansprechraten auf Interferon-haltige Therapien (früheres Nichtansprechen auf Peginterferon alfa und Ribavirin, fortgeschrittene Fibrose/Zirrhose, hohe Ausgangsviruslast, schwarze Hautfarbe, IL28B-Non-CC-Genotyp) assoziiert waren.

b. Hierbei handelt es sich um exploratorische oder Phase 2-Studien. Die Ergebnisse sind mit Vorsicht zu interpretieren, da die Patientenzahlen niedrig sind und die SVR-Raten durch die Patientenauswahl beeinflusst worden sein könnten.

c. Zusammenfassende Daten beider Studien.

Tabelle 21: Ergebnisse nach Behandlungsregime und -dauer: ein Vergleich mehrerer Studien zur HCV-Infektion vom Genotyp 2

n = Anzahl der Patienten mit SVR12-Ansprechen; N = Gesamtanzahl der Patienten pro Gruppe.

a. Vorläufige Daten.

b. Hierbei handelt es sich um exploratorische oder Phase 2-Studien. Die Ergebnisse sind mit Vorsicht zu interpretieren, da die Patientenzahlen niedrig sind und die SVR-Raten durch die Patientenauswahl beeinflusst worden sein könnten. In der Studie ELECTRON (N = 11) lag die Dauer der Behandlung mit Peginterferon alfa in Kombination mit Sofosbuvir + Ribavirin zwischen 4 und 12 Wochen.

c. In diesen beiden Studien hatte keiner der Patienten eine Zirrhose.

Tabelle 22: Ergebnisse nach Behandlungsregime und -dauer: ein Vergleich mehrerer Studien zur HCV-Infektion vom Genotyp 3

n = Anzahl der Patienten mit SVR12-Ansprechen; N = Gesamtanzahl der Patienten pro Gruppe.

a. Vorläufige Daten.

b. Hierbei handelt es sich um exploratorische oder Phase 2-Studien. Die Ergebnisse sind mit Vorsicht zu interpretieren, da die Patientenzahlen niedrig sind und die SVR-Raten durch die Patientenauswahl beeinflusst worden sein könnten. In der Studie ELECTRON (N = 11) lag die Dauer der Behandlung mit Peginterferon alfa in Kombination mit Sofosbuvir + Ribavirin zwischen 4 und 12 Wochen.

c. In diesen beiden Studien hatte keiner der Patienten eine Zirrhose.

Tabelle 23: Ergebnisse nach Behandlungsregime und -dauer: ein Vergleich mehrerer Studien zur HCV-Infektion vom Genotyp 4, 5 und 6

n = Anzahl der Patienten mit SVR12-Ansprechen; N = Gesamtanzahl der Patienten pro Gruppe.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung Studie 0154 war eine offene klinische Studie, in der die Sicherheit und Wirksamkeit einer 24-wöchigen Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin bei 20 nicht dialysepflichtigen Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 oder 3 mit schwerer Nierenfunktionsstörung untersucht wurden. Nach der Behandlung mit Sofosbuvir 200 mg oder 400 mg in Kombination mit Ribavirin betrug die SVR12-Rate bei Patienten mit ESRD 40 % bzw. 60 %. In Studie 0154 wurden außerdem die Sicherheit und Wirksamkeit einer 12-wöchigen Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir bei 18 nicht dialysepflichtigen Patienten mit Genotyp 1-HCV-Infektion mit schwerer Nierenfunktionsstörung untersucht. Zu Studienbeginn hatten zwei Patienten eine Zirrhose, und die mittlere eGFR lag bei 24,9 ml/min/1,73 m2 (Bereich: 9,0-39,6). Eine SVR12 wurde von 100 % (18/18) der mit Ledipasvir/Sofosbuvir behandelten Patienten erreicht.

Studie 4063 war eine offene Studie, in der eine Fixdosiskombination aus Sofosbuvir und Ledipasvir bei 95 dialysepflichtigen Patienten mit ESRD und HCV-Infektion untersucht wurde. Die SVR-Raten für die Behandlungsgruppen mit 8-, 12- und 24-wöchiger Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir betrugen 93 % (42/45), 100 % (31/31) bzw. 79 % (15/19). Bei keinem der sieben Patienten, die keine SVR12 erreichten, trat ein virologisches Versagen oder ein Relapse auf.

Studie 4062 war eine offene Studie, in der eine Fixdosiskombination aus Sofosbuvir und Velpatasvir bei 59 dialysepflichtigen HCV-infizierten Patienten mit ESRD untersucht wurde. Die SVR-Rate betrug 95 % (56/59); von den drei Patienten, die keine SVR12 erreichten, hatte einer die Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit Velpatasvir abgeschlossen und einen Relapse.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit von Sofosbuvir bei HCV-infizierten Patienten ab einem Alter von 3 Jahren wurde in einer offenen klinischen Phase 2-Studie untersucht, in die 106 Patienten mit einer chronischen HCV-Infektion vom Genotyp 2 (n = 31) oder Genotyp 3 (n = 75) eingeschlossen wurden. Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 2 oder 3 wurden in der Studie mit Sofosbuvir und Ribavirin für 12 bzw. 24 Wochen behandelt.

Patienten im Alter von 12 bis <18 Jahren:

Sofosbuvir wurde bei 52 Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 2 (n = 13) oder Genotyp 3 (n = 39) untersucht. Das mediane Alter betrug 15 Jahre (Bereich: 12 bis 17); 40 % der Patienten waren weiblich; 90 % waren Weiße, 4 % waren Farbige, und 2 % waren Asiaten; 4 % waren Hispanoamerikaner/Lateinamerikaner; das mittlere Gewicht betrug 60,4 kg (Bereich: 29,6 bis 75,6 kg); 17 % waren vorbehandelt; 65 % hatten HCV-RNA-Ausgangskonzentrationen größer oder gleich 800.000 I.E./ml; und keine Patienten hatten eine bekannte Zirrhose. Die Mehrzahl der Patienten (69 %) wurde durch vertikale Übertragung infiziert.

Die SVR12-Rate lag insgesamt bei 98 % (100 % [13/13] bei Patienten mit Genotyp 2 und 97 % [38/39] bei Patienten mit Genotyp 3). Bei keinem Patienten kam es zu einem virologischen Versagen oder Relapse; ein Patient mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 3 erreichte eine SVR4, war aber für die SVR12-Nachbeobachtung nicht verfügbar.

Patienten im Alter von 6 bis < 12 Jahren:

Sofosbuvir wurde bei 41 Patienten im Alter von 6 bis < 12 Jahren mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 2 (n = 13) oder Genotyp 3 (n = 28) untersucht. Das mediane Alter betrug 9 Jahre (Bereich: 6 bis 11); 73 % der Patienten waren weiblich; 71 % waren Weiße und 20 % waren Asiaten; 15 % waren Hispanoamerikaner/Lateinamerikaner; das mittlere Gewicht betrug 33,7 kg (Bereich: 15,1 bis 80,0 kg); 98 % waren therapienaiv; 46 % hatten HCV-RNA-Ausgangskonzentrationen größer oder gleich 800.000 I.E./ml; und keine Patienten hatten eine bekannte Zirrhose. Die Mehrzahl der Patienten (98 %) wurde durch vertikale Übertragung infiziert.

Die SVR12-Rate lag insgesamt bei 100 % (100 % [13/13] bei Patienten mit Genotyp 2 und 100 % [28/28] bei Patienten mit Genotyp 3). Bei keinem Patienten kam es zu einem virologischen Versagen oder Relapse.

Patienten im Alter von 3 bis < 6 Jahren:

Sofosbuvir wurde bei 13 Patienten im Alter von 3 bis < 6 Jahren mit einer HCV-Infektion vom
Genotyp 2 (n = 5) oder Genotyp 3 (n = 8) untersucht. Das mediane Alter betrug 4 Jahre (Bereich:

3 bis 5); 77 % der Patienten waren weiblich; 69 % waren Weiße, 8 % waren Farbige, und 8 % waren Asiaten; 8 % waren Hispanoamerikaner/Lateinamerikaner; das mittlere Gewicht betrug 16,8 kg (Bereich: 13,0 bis 19,2 kg); 100 % waren therapienaiv; 23 % hatten HCV-RNA-Ausgangskonzentrationen größer oder gleich 800.000 I.E./ml; und keine Patienten hatten eine bekannte Zirrhose. Die Mehrzahl der Patienten (85 %) wurde durch vertikale Übertragung infiziert.

Die SVR12-Rate lag insgesamt bei 92 % (80 % [4/5] bei Patienten mit Genotyp 2 und 100 % [8/8] bei Patienten mit Genotyp 3). Bei keinem Patienten kam es zu einem virologischen Versagen oder Relapse; ein Patient mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 2 brach die Studienbehandlung aufgrund des abnormalen Geschmacks der Medikation nach drei Tagen ab und kehrte nicht zur Nachbehandlung in Woche 12 zurück.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Sofosbuvir ist ein Nukleotid-Prodrug, das umfassend metabolisiert wird. Der aktive Metabolit wird in den Hepatozyten gebildet und kann im Plasma nicht bestimmt werden. Der Hauptmetabolit GS-331007 (> 90 %) ist inaktiv. Er entsteht durch sequenziell und parallel zur Bildung des aktiven Metaboliten ablaufende Stoffwechselschritte.

Resorption

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Sofosbuvir und dem zirkulierenden Hauptmetaboliten GS-331007 wurden bei gesunden erwachsenen Probanden sowie bei Patienten mit chronischer Hepatitis C untersucht. Sofosbuvir wurde nach oraler Anwendung rasch resorbiert und die Spitzen-Plasmakonzentrationen wurden unabhängig von der Dosis ~0,5-2 Stunden nach der Gabe der Dosis beobachtet. Die Spitzen-Plasmakonzentrationen von GS-331007 wurden 2 bis 4 Stunden nach der Anwendung erreicht. Gemäß der populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 bis 6 (n = 986) betrug die AUC0-24 von Sofosbuvir und GS-331007 im Steady-State 1.010 ng•h/ml bzw. 7.200 ng•h/ml. Verglichen mit gesunden Probanden (n = 284) waren die AUC0-24 von Sofosbuvir und GS-331007 bei HCV-infizierten Patienten um 57 % erhöht bzw. um 39 % vermindert.

Einfluss von Nahrungsmitteln Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Verabreichung einer Einzeldosis Sofosbuvir mit einer standardisierten fettreichen Mahlzeit zu einer verlangsamten Resorptionsrate von Sofosbuvir. Das Ausmaß der Resorption von Sofosbuvir war etwa auf das 1,8-Fache erhöht. Auf die Spitzenkonzentration hatte dies geringen Einfluss. Die GS-331007-Exposition wurde durch eine fettreiche Mahlzeit nicht verändert.

Verteilung

Sofosbuvir ist kein Substrat hepatischer Aufnahmetransporter, der Organo-Anion-Transporter (OATP) 1B1 oder 1B3 sowie des organischen Kationentransporters (OCT) 1. Obwohl es der aktiven tubulären Sekretion unterliegt, ist GS-331007 kein Substrat renaler Transporter einschließlich der Organo-Anion-Transporter (OAT) 1 oder 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP oder MATE1. Sofosbuvir und GS-331007 sind keine Inhibitoren der Arzneimitteltransporter P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 und OCT1. GS-331007 ist kein Inhibitor von OAT1, OCT2 und MATE1.

Sofosbuvir ist im humanen Plasma zu ungefähr 85 % an Proteine gebunden (Ex-vivo-Daten). Die Bindung ist im Bereich zwischen 1 μg/ml und 20 μg/ml unabhängig von der Konzentration des Wirkstoffs. Die Proteinbindung von GS-331007 im humanen Plasma war minimal. Nach Anwendung einer Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sofosbuvir an gesunden Probanden betrug das Blut-Plasma-Verhältnis der 14C-Radioaktivität ungefähr 0,7.

Biotransformation

Sofosbuvir wird in der Leber umfassend in das pharmakologisch wirksame Nukleosid-Analogon-Triphosphat GS-461203 umgewandelt. Die metabolische Aktivierung umfasst die sequenzielle Hydrolyse der Carboxylestergruppe, katalysiert durch das humane Cathepsin A (CatA) oder die Carboxylesterase 1 (CES1), sowie die Abspaltung von Phosphoramidat durch das Histidin-Triade-Nukleotid-bindende Protein 1 (HINT1), gefolgt von der Phosphorylierung über den Pyrimidinnukleotid-Biosyntheseweg. Die Dephosphorylierung führt zur Bildung des Nukleosid-Metaboliten GS-331007, der nicht effizient rephosphoryliert werden kann und in vitro keine Aktivität gegen HCV zeigt. Sofosbuvir und GS-331007 sind keine Substrate oder Inhibitoren von UGT1A1 oder der Enzyme CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6.

Nach einer oral angewendeten Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sofosbuvir machten Sofosbuvir und GS-331007 ungefähr 4 % bzw. > 90 % der systemischen Arzneimittel-Gesamtexposition (Summe der nach Molekülmasse adjustierten AUC von Sofosbuvir und dessen Metabolite) aus.

Elimination

Nach einer oral angewendeten Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sofosbuvir wurden im Mittel insgesamt mehr als 92 % der Dosis wiedergefunden, wobei ungefähr 80 % im Urin, 14 % im Stuhl und 2,5 % in der ausgeatmeten Luft wiedergefunden wurden. Der Großteil der im Urin wiedergefundenen Sofosbuvir-Dosis bestand aus GS-331007 (78 %), während 3,5 % als Sofosbuvir wiedergefunden wurden. Diese Daten weisen darauf hin, dass die renale Clearance den Haupteliminationsweg für GS-331007 darstellt, wobei ein großer Teil aktiv sezerniert wird. Die mediane terminale Halbwertszeit von Sofosbuvir betrug 0,4 Stunden, während dieser Wert für GS-331007 27 Stunden betrug.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Dosislinearität von Sofosbuvir und dessen Hauptmetabolit GS-331007 wurde bei nüchternen gesunden Probanden untersucht. Die AUC von Sofosbuvir und GS-331007 sind im Dosisbereich von 200 mg bis 400 mg annähernd proportional zur Dosis.

Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen

Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit Für Sofosbuvir und GS-331007 wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede aufgrund von Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit festgestellt.

Ältere Patienten

Eine populationspharmakokinetische Analyse von HCV-infizierten Patienten zeigte, dass das Alter im untersuchten Altersbereich (19 bis 75 Jahre) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Sofosbuvir- und die GS-331007-Exposition hatte. Klinische Studien mit Sofosbuvir umfassten 65 Patienten mit einem Alter von mindestens 65 Jahren. Die Ansprechrate bei Patienten, die älter als 65 Jahre waren, fiel in allen Behandlungsgruppen ähnlich aus wie bei den jüngeren Patienten.

Nierenfunktionsstörung Eine Zusammenfassung der Auswirkung verschiedener Schweregrade einer Nierenfunktionsstörung (Renal Impairment, RI) auf die Exposition gegenüber Sofosbuvir und GS-331007 im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion, wie im Text unten beschrieben, ist in Tabelle 24 angegeben.

Tabelle 24: Auswirkung verschiedener Grade einer Nierenfunktionsstörung auf die Exposition (AUC) gegenüber Sofosbuvir und GS-331007 im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion

durch Hämodialyse mit einem Extraktionskoeffizienten von ungefähr 53 % wirksam entfernt. Nach Gabe einer Einzeldosis von 400 mg Sofosbuvir führte eine 4-stündige Hämodialyse zur Entfernung von 18 % der verabreichten Sofosbuvir-Dosis.

Bei erwachsenen HCV-infizierten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die für 24 Wochen mit Sofosbuvir 200 mg in Kombination mit Ribavirin (n = 10) oder mit Sofosbuvir 400 mg in Kombination mit Ribavirin (n = 10) oder für 12 Wochen mit Ledipasvir/Sofosbuvir 90/400 mg (n = 18) behandelt wurden, war die Pharmakokinetik von Sofosbuvir und GS-331007 vergleichbar mit der von erwachsenen HCV-negativen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung.

Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir und GS-331007 wurde in den Phase 2-/3-Studien zu Ledipasvir/Sofosbuvir und zu Sofosbuvir/Velpatasvir bei erwachsenen dialysepflichtigen HCV-infizierten Patienten mit ESRD untersucht, die für 8, 12, oder 24 Wochen mit Ledipasvir/Sofosbuvir (n = 94) oder für 12 Wochen mit Sofosbuvir/Velpatasvir (n = 59) behandelt wurden, und mit Patienten ohne Nierenfunktionsstörung verglichen (siehe Abschnitt 4.4).

Leberfunktionsstörung Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir bei HCV-infizierten erwachsenen Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klassen B und C) wurde nach einer 7-tägigen Anwendung von 400 mg Sofosbuvir untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion war die AUC0-24 von Sofosbuvir bei mittelgradiger Leberfunktionsstörung um 126 % und bei schwerer Leberfunktionsstörung um 143 % größer, während die AUC0-24 von GS-331007 um 18 % bzw. 9 % größer ausfiel. Eine populationspharmakokinetische Analyse HCV-infizierter erwachsener Patienten deutete darauf hin, dass die Sofosbuvir- und GS-331007-Exposition durch eine Zirrhose klinisch nicht nennenswert beeinflusst wird. Eine Dosisanpassung von Sofosbuvir bei Patienten mit leichter, mittelgradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sofosbuvir- und GS-331007-Expositionen bei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 3 Jahren waren vergleichbar mit denen von Erwachsenen aus den Phase 2-/3-Studien nach Gabe von Sofosbuvir.

Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir und GS-331007 wurde bei Kindern im Alter von < 3 Jahren
nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Es wurde nachgewiesen, dass die Wirksamkeit im Sinne eines raschen virologischen Ansprechens mit der Sofosbuvir- sowie der GS-331007-Exposition korreliert. Bei keiner der beiden Substanzen liegen jedoch Belege dafür vor, dass sie als allgemeiner Surrogatmarker für die Wirksamkeit (SVR12) bei der therapeutischen Dosis von 400 mg fungiert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Hunden führten hohe Dosen der diastereomeren 1:1-Mischung zu unerwünschten Wirkungen auf Leber (Hund) und Herz (Ratte) sowie gastrointestinalen Reaktionen (Hund). Die Sofosbuvir-Exposition konnte in den Nagetierstudien nicht gemessen werden, vermutlich aufgrund hoher Esterase-Aktivität. Die Exposition gegenüber dem Hauptmetaboliten GS-331007 war jedoch bei der toxischen Dosis um das 29-Fache (Ratte) bzw. um das 123-Fache (Hund) höher als die klinische Exposition bei 400 mg Sofosbuvir. In Studien zur chronischen Toxizität bei Expositionen in 9-facher (Ratte) bzw. 27-facher (Hund) Höhe der klinischen Exposition wurden keine Befunde an Leber oder Herz festgestellt.

Sofosbuvir zeigte in einer Reihe In-vitro- oder In-vivo-Tests einschließlich Tests zur bakteriellen Mutagenität, Chromosomenaberrationen bei Lymphozyten aus dem humanen peripheren Blut sowie In-vivo-Maus-Mikronukleus-Tests keine Genotoxizität.

Studien zur Kanzerogenität bei Mäusen und Ratten ergaben keine Hinweise auf ein kanzerogenes
Potential von Sofosbuvir nach Dosen von bis zu 600 mg/kg/Tag (Mäuse) bzw. 750 mg/kg/Tag
(Ratten). Die GS-331007-Exposition war in diesen Studien um bis zu 30-fach (Mäuse) bzw. um
15-fach (Ratten) höher als die klinische Exposition bei 400 mg Sofosbuvir.

Sofosbuvir hatte keine Auswirkungen auf die embryofetale Lebensfähigkeit oder die Fertilität von Ratten und zeigte in Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen keine teratogene Wirkung. Es wurden keine unerwünschten Wirkungen auf Verhalten, Reproduktion oder Entwicklung der Nachkommen bei Ratten beobachtet. In den Studien an Kaninchen betrug die Sofosbuvir-Exposition das 9-Fache der erwarteten klinischen Exposition. In den Studien an Ratten konnte die Sofosbuvir-Exposition nicht bestimmt werden, der Bereich der Exposition gegenüber dem wichtigsten menschlichen Metaboliten betrug jedoch das 8- bis 28-Fache der klinischen Exposition bei 400 mg Sofosbuvir.

Von Sofosbuvir abgeleitete Substanzen sind bei trächtigen Ratten plazentagängig und gehen bei
laktierenden Ratten in die Milch über.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Granulatkerne

Lactose-Monohydrat
Mikrokristalline Cellulose
Croscarmellose-Natrium
Hyprolose
Hochdisperses Siliciumdioxid
Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.)

Filmüberzug

Hypromellose
Macrogol 400
Aminomethacrylat-Copolymer
Talkum
Stearinsäure
Natriumdodecylsulfat
Hochdisperses Siliciumdioxid

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Sovaldi Granulat zum Einnehmen, 150 mg und 200 mg, wird in Beuteln aus
Polyester-/Aluminium-/Polyethylenfolie in Kartons geliefert. Jeder Karton enthält 28 Beutel.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/13/894/004
EU/1/13/894/005

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Januar 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17. September 2018

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

ANHANG II

Name und Anschrift des (der) Hersteller(s), der (die) für die Chargenfreigabe verantwortlich ist (sind)

Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill, County Cork
Irland

Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2).

C. SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN

• Regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte [Periodic Safety Update Reports

(PSURs)]

Die Anforderungen an die Einreichung von PSURs für dieses Arzneimittel sind in der nach Artikel 107 c Absatz 7 der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen und im europäischen Internetportal für Arzneimittel veröffentlichten Liste der in der Union festgelegten Stichtage (EURD-Liste) - und allen künftigen Aktualisierungen - festgelegt.

D. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS

• Risikomanagement-Plan (RMP)

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen (MAH) führt die notwendigen, im vereinbarten RMP beschriebenen und in Modul 1.8.2 der Zulassung dargelegten Pharmakovigilanzaktivitäten und Maßnahmen sowie alle künftigen vereinbarten Aktualisierungen des RMP durch.

Ein aktualisierter RMP ist einzureichen:

• nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur;
• jedes Mal wenn das Risikomanagement-System geändert wird, insbesondere infolge neuer eingegangener Informationen, die zu einer wesentlichen Änderung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses führen können oder infolge des Erreichens eines wichtigen Meilensteins (in Bezug auf Pharmakovigilanz oder Risikominimierung).

ANHANG III

ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE A. ETIKETTIERUNG ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG UND AUF DEM BEHÄLTNIS

ETIKETTIERUNG DER FLASCHE UND DES UMKARTONS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Sovaldi 400 mg Filmtabletten
Sofosbuvir

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Filmtablette enthält 400 mg Sofosbuvir.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

28 Filmtabletten.

84 (3 Flaschen zu je 28) Filmtabletten.

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/13/894/001 28 Filmtabletten
EU/1/13/894/002 84 (3 Flaschen mit je 28) Filmtabletten.

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Sovaldi 400 mg Filmtabletten [Nur Umkarton]

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC {Nummer}
SN {Nummer}
NN {Nummer}

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG UND AUF DEM BEHÄLTNIS

ETIKETTIERUNG DER FLASCHE UND DES UMKARTONS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Sovaldi 200 mg Filmtabletten
Sofosbuvir

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Filmtablette enthält 200 mg Sofosbuvir.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

28 Filmtabletten.

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/13/894/003 28 Filmtabletten

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Sovaldi 200 mg Filmtabletten [Nur äußere Verpackung]

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC {Nummer}
SN {Nummer}
NN {Nummer}

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG UND AUF DEM BEHÄLTNIS

ETIKETTIERUNG DES UMKARTONS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Sovaldi 150 mg befilmtes Granulat im Beutel
Sofosbuvir

2. WIRKSTOFF(E)

Jeder Beutel mit befilmtem Granulat enthält 150 mg Sofosbuvir.

3. LISTE DER SONSTIGEN BESTANDTEILE

Enthält Lactose. Packungsbeilage beachten.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

28 Beutel im Karton.

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/13/894/004 28 Beutel

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Sovaldi 150 mg befilmtes Granulat im Beutel [Nur äußere Verpackung]

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC {Nummer}
SN {Nummer}
NN {Nummer}

MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN

BEUTEL

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Sovaldi 150 mg befilmtes Granulat im Beutel
Sofosbuvir
Zum Einnehmen

2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG

3. VERFALLDATUM

verwendbar bis

4. CHARGENBEZEICHNUNG <SPENDER- UND PRODUKTCODE>

Ch.-B.

5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN

6. WEITERE ANGABEN

GILEAD

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG UND AUF DEM BEHÄLTNIS

ETIKETTIERUNG DES UMKARTONS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Sovaldi 200 mg befilmtes Granulat im Beutel
Sofosbuvir

2. WIRKSTOFF(E)

Jeder Beutel mit befilmtem Granulat enthält 200 mg Sofosbuvir.

3. LISTE DER SONSTIGEN BESTANDTEILE

Enthält Lactose. Packungsbeilage beachten.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

28 Beutel im Karton.

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/13/894/005 28 Beutel

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Sovaldi 200 mg befilmtes Granulat im Beutel [Nur äußere Verpackung]

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC {Nummer}
SN {Nummer}
NN {Nummer}

MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN

BEUTEL

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Sovaldi 200 mg befilmtes Granulat im Beutel
Sofosbuvir
Zum Einnehmen

2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG

3. VERFALLDATUM

verwendbar bis

4. CHARGENBEZEICHNUNG <SPENDER- UND PRODUKTCODE>

Ch.-B.

5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN

6. WEITERE ANGABEN

GILEAD

B. PACKUNGSBEILAGE Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Sovaldi 400 mg Filmtabletten Sovaldi 200 mg Filmtabletten

Sofosbuvir

• Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
• Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
• Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.
• Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Sovaldi und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Sovaldi beachten?
3. Wie ist Sovaldi einzunehmen?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist Sovaldi aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Wenn Sovaldi Ihrem Kind verschrieben wurde, beachten Sie bitte, dass alle Informationen in dieser Packungsbeilage für Ihr Kind gelten (deuten Sie den Text in diesem Fall bitte als „Ihr Kind“ anstatt „Sie“).

1. Was ist Sovaldi und wofür wird es angewendet?

Sovaldi enthält den Wirkstoff Sofosbuvir und wird zur Behandlung einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab einem Alter von 3 Jahren angewendet.

Die Hepatitis C ist eine Infektion der Leber, die durch ein Virus verursacht wird. Dieses Arzneimittel wirkt, indem es die Menge an Hepatitis-C-Viren in Ihrem Körper verringert und das Virus nach und nach aus Ihrem Blut entfernt.

Sovaldi muss stets zusammen mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Hepatitis C eingenommen werden, da es alleine nicht wirkt. Es wird häufig eingenommen mit den Wirkstoffen:

• Ribavirin (Kinder und Erwachsene), oder
• Peginterferon alfa und Ribavirin (Erwachsene)

Es ist sehr wichtig, dass Sie auch die Packungsbeilagen der anderen Arzneimittel lesen, die Sie zusammen mit Sovaldi einnehmen werden. Wenn Sie Fragen zu Ihren Arzneimitteln haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Sovaldi beachten?

Sovaldi darf nicht eingenommen werden,

• wenn Sie allergisch gegen Sofosbuvir oder einen der in Abschnitt 6 genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.
• wenn Sie derzeit eines der folgenden Arzneimittel einnehmen:
• Rifampicin (Antibiotikum zur Behandlung von Infektionen einschließlich Tuberkulose);
• Johanniskraut (ein pflanzliches Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen);
• Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin (Arzneimittel zur Behandlung von Epilepsie und Vorbeugung von Krampfanfällen).

→ Wenn einer dieser Umstände auf Sie zutrifft, informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Sovaldi muss stets zusammen mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Hepatitis C eingenommen werden (siehe Abschnitt 1 oben). Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie dieses Arzneimittel einnehmen, wenn Sie:

• das Arzneimittel Amiodaron derzeit zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen einnehmen oder in den letzten Monaten eingenommen haben, da dies eine lebensbedrohliche Verlangsamung Ihres Herzschlags bewirken kann. Wenn Sie dieses Arzneimittel eingenommen haben, wird Ihr Arzt möglicherweise alternative Behandlungen in Erwägung ziehen. Sollte eine Behandlung mit Sovaldi notwendig sein, ist möglicherweise eine zusätzliche Überwachung Ihres Herzens notwendig;
• außer der Hepatitis C weitere Leberprobleme haben, z. B. auf eine Lebertransplantation warten;
• bei Ihnen eine aktuelle oder vorherige Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus vorliegt, da Ihr Arzt Sie in diesem Fall vielleicht genauer überwachen möchte;
• Diabetiker(in) sind. Möglicherweise muss nach Beginn der Behandlung mit Sovaldi Ihr Blutzuckerspiegel häufiger kontrolliert und/oder Ihre Diabetes-Medikation angepasst werden. Bei manchen Patienten mit Diabetes kommt es nach Beginn einer Behandlung mit Arzneimitteln wie Sovaldi zu niedrigen Blutzuckerwerten (Hypoglykämie).

Informieren Sie Ihren Arzt unverzüglich, wenn Sie derzeit Arzneimittel gegen Herzprobleme
einnehmen oder in den letzten Monaten eingenommen haben und Sie während der Behandlung
folgende Symptome bei sich bemerken:

• Langsamer oder unregelmäßiger Herzschlag oder Herzrhythmusstörungen;
• Kurzatmigkeit oder Verschlechterung einer bestehenden Kurzatmigkeit;
• Schmerzen im Brustkorb;
• Schwindel;
• Herzklopfen;
• Beinahe bewusstlos oder bewusstlos werden.

Blutuntersuchungen

Ihr Arzt wird vor, während und nach der Behandlung mit Sovaldi Ihr Blut untersuchen. Dies erfolgt, damit Ihr Arzt:

• entscheiden kann, welche anderen Arzneimittel Sie neben Sovaldi noch einnehmen sollten und für wie lange;
• bestätigen kann, dass Ihre Behandlung erfolgreich war und kein Hepatitis-C-Virus mehr in Ihrem Körper vorhanden ist.

Kinder und Jugendliche

Geben Sie dieses Arzneimittel nicht an Kinder unter 3 Jahren. Die Anwendung von Sovaldi bei
Kindern unter 3 Jahren wurde bisher noch nicht untersucht.

Einnahme von Sovaldi zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.

Warfarin und andere ähnliche Arzneimittel, die als Vitamin-K-Antagonisten bezeichnet und zur
Blutverdünnung angewendet werden. Ihr Arzt muss gegebenenfalls die Häufigkeit Ihrer Bluttests
erhöhen, um zu überprüfen, wie gut Ihr Blut gerinnt.

Ihre Leberfunktion kann sich durch die Behandlung der Hepatitis C verändern und kann daher andere Arzneimittel beeinflussen (z. B. Arzneimittel zur Unterdrückung Ihres Immunsystems usw.).

Möglicherweise muss Ihr Arzt die anderen von Ihnen eingenommenen Arzneimittel engmaschig
überwachen und nach Beginn der Behandlung mit Sovaldi Anpassungen vornehmen.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über die Einnahme von Sovaldi, wenn Sie eines der folgenden
Arzneimittel einnehmen:

• Oxcarbazepin (ein Arzneimittel zur Behandlung von Epilepsie und Vorbeugung von Krampfanfällen);
• Modafinil (ein Arzneimittel, das Menschen mit Narkolepsie hilft, wach zu bleiben);
• Rifapentin (ein Arzneimittel zur Behandlung von Infektionen, einschließlich Tuberkulose).

Der Grund hierfür ist, dass diese Arzneimittel die Wirkung von Sovaldi abschwächen können.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen:

• Amiodaron, welches zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen angewendet wird.

Wenn Sie sich nicht sicher sind, welche Arzneimittel zusammen mit Sovaldi eingenommen werden können, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.

Schwangerschaft und Empfängnisverhütung

Eine Schwangerschaft muss aufgrund der Anwendung von Sovaldi zusammen mit Ribavirin
vermieden werden. Es ist sehr wichtig, dass Sie den Abschnitt „Schwangerschaft“ der
Packungsbeilage von Ribavirin sehr sorgfältig durchlesen. Ribavirin kann bei einem ungeborenen
Kind schwere Schäden verursachen. Daher müssen besondere Vorsichtsmaßnahmen beim
Geschlechtsverkehr getroffen werden, falls eine Schwangerschaft möglich ist.

• Sovaldi wird gewöhnlich zusammen mit Ribavirin angewendet. Ribavirin kann Ihr ungeborenes Kind schädigen. Es ist daher sehr wichtig, dass Sie (oder Ihre Partnerin) während dieser Behandlung nicht schwanger werden.
• Sie oder Ihr Partner müssen während und nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Es ist sehr wichtig, dass Sie den Abschnitt „Schwangerschaft“ der Packungsbeilage von Ribavirin sehr sorgfältig durchlesen. Fragen Sie Ihren Arzt nach einer für Sie geeigneten zuverlässigen Verhütungsmethode.
• Wenn Sie während der Behandlung mit Sovaldi oder in den Monaten danach schwanger werden bzw. Ihre Partnerin schwanger wird, müssen Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt wenden.

Stillzeit

Während der Behandlung mit Sovaldi sollten Sie nicht stillen. Es ist nicht bekannt, ob Sofosbuvir, der Wirkstoff in Sovaldi, in die Muttermilch übertritt.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Bei der gemeinsamen Einnahme von Sovaldi zusammen mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der Hepatitis-C-Infektion haben Patienten von Müdigkeit, Schwindelgefühl, Sehstörungen und verminderter Aufmerksamkeit berichtet. Wenn Sie sich nach der Einnahme von Sovaldi müde fühlen, Ihnen schwindelig ist, Sie verschwommen sehen oder Ihre Aufmerksamkeit vermindert ist, sollten Sie keinen Tätigkeiten wie dem Führen von Fahrzeugen, Fahrradfahren oder dem Bedienen von Maschinen nachgehen.

Sovaldi enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h., es ist nahezu
„natriumfrei“.

3. Wie ist Sovaldi einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei
Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Empfohlene Dosis

Sovaldi muss gemäß den Anweisungen Ihres Arztes eingenommen werden. Die empfohlene Dosis von Sovaldi für Erwachsene beträgt eine Tablette (400 mg) einmal täglich mit einer Mahlzeit. Ihr Arzt wird Ihnen sagen, wie lange Sie Sovaldi einnehmen müssen.

Die empfohlene Dosis von Sovaldi bei Kindern ab einem Alter von 3 Jahren ist vom Gewicht
abhängig. Nehmen Sie Sovaldi mit einer Mahlzeit nach den Anweisungen Ihres Arztes ein.

Schlucken Sie die Tablette(n) als Ganzes. Die Tablette darf nicht zerkaut, zerkleinert oder geteilt werden, da sie einen sehr bitteren Geschmack hat. Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Schwierigkeiten haben, die Tabletten zu schlucken.

Sovaldi wird stets zusammen mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der Hepatitis C
eingenommen, nach den Anweisungen Ihres Arztes.

Wenn Sie sich weniger als 2 Stunden nach der Einnahme von Sovaldi übergeben, nehmen Sie eine weitere Dosis ein. Wenn Sie sich mehr als 2 Stunden nach der Einnahme von Sovaldi übergeben, brauchen Sie bis zur nächsten planmäßigen Einnahme keine weitere Dosis einzunehmen.

Nierenprobleme

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Nierenprobleme haben oder Dialysepatient sind.

Wenn Sie eine größere Menge von Sovaldi eingenommen haben, als Sie sollten

Sollten Sie versehentlich eine größere als die empfohlene Dosis eingenommen haben, wenden Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt oder den nächstgelegenen Notdienst zur Beratung. Nehmen Sie die Tablettenflasche mit, damit Sie einfach beschreiben können, was Sie eingenommen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Sovaldi vergessen haben

Es ist wichtig, keine Dosis dieses Arzneimittels auszulassen.

Wenn Sie eine Einnahme vergessen haben, und:

• dies innerhalb von 18 Stunden nach der gewohnten Einnahmezeit von Sovaldi bemerken, müssen Sie die Dosis so bald wie möglich einnehmen. Nehmen Sie dann die folgende Dosis zu Ihrer gewohnten Zeit ein.
• dies erst später als 18 Stunden nach der gewohnten Einnahmezeit von Sovaldi bemerken, warten Sie und nehmen Sie die folgende Dosis zur gewohnten Zeit ein. Nehmen Sie nicht die doppelte Menge (zwei Dosen kurz nacheinander) ein.

Unterbrechen Sie die Einnahme von Sovaldi nicht

Unterbrechen Sie die Einnahme dieses Arzneimittels nicht, es sei denn, dies erfolgt auf Anweisung Ihres Arztes. Es ist sehr wichtig, dass Sie den Behandlungszyklus vollständig durchlaufen, damit die Arzneimittel Ihre Hepatitis-C-Virus-Infektion optimal bekämpfen können.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Wenn Sie Sovaldi in Kombination mit Amiodaron (ein Arzneimittel gegen Herzprobleme) einnehmen, können bei Ihnen eine oder mehrere der unten aufgeführten Nebenwirkungen auftreten:

• langsamer oder unregelmäßiger Herzschlag oder Herzrhythmusstörungen
• Kurzatmigkeit oder Verschlimmerung einer bereits vorhandenen Kurzatmigkeit Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, falls Sie während der Behandlung eine der oben genannten Nebenwirkungen feststellen.

Wenn Sie Sovaldi zusammen mit Ribavirin oder zusammen mit Peginterferon alfa und Ribavirin
einnehmen, können bei Ihnen eine oder mehrere der nachstehend aufgeführten Nebenwirkungen
auftreten:

Sehr häufige Nebenwirkungen

(können bei mehr als 1 von 10 Behandelten auftreten)

• Fieber, Schüttelfrost, grippeähnliche Symptome
• Durchfall, Übelkeit, Erbrechen
• Schlafstörungen (Schlaflosigkeit)
• Müdigkeit und Reizbarkeit
• Kopfschmerzen
• Hautausschlag, juckende Haut
• Appetitlosigkeit, verminderter Appetit
• Schwindelgefühl
• Muskelbeschwerden und -schmerzen, Gelenkschmerzen
• Kurzatmigkeit, Husten Blutuntersuchungen können außerdem folgende Befunde ergeben:
• niedrige Anzahl roter Blutkörperchen (Anämie); Anzeichen können Müdigkeit, Kopfschmerzen, Kurzatmigkeit bei Belastung sein
• niedrige Anzahl weißer Blutkörperchen (Neutropenie); Anzeichen können häufigere Infektionen als üblich, einschließlich Fieber und Schüttelfrost, oder ein rauer Hals oder Schleimhautläsionen im Mund sein
• niedrige Anzahl an Blutplättchen
• Leberveränderungen (zu erkennen an einer erhöhten Menge Bilirubin im Blut)

Häufige Nebenwirkungen

(können bei bis zu 1 von 10 Behandelten auftreten)

• Stimmungsschwankungen, Depression, Angstgefühle und Erregtheit
• Sehstörungen
• starke Kopfschmerzen (Migräne), Gedächtnisverlust, Konzentrationsstörungen
• Gewichtsabnahme
• Kurzatmigkeit bei Belastung
• Bauchbeschwerden, Verstopfung, Mundtrockenheit, Verdauungsstörungen, Sodbrennen
• Haarausfall und dünner werdendes Haar
• trockene Haut
• Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe
• Brustschmerzen, Schwächegefühl
• Erkältung (Nasopharyngitis)

Weitere Nebenwirkungen, die während der Behandlung mit Sofosbuvir auftreten können:

Die Häufigkeit der folgenden Nebenwirkungen ist nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der
verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

• großflächiger schwerer Hautauschlag mit Schälen der Haut, der von Fieber, grippeähnlichen Symptomen, Blasenbildung im Mund, Augen und/oder Genitalien begleitet sein kann (Stevens-Johnson-Syndrom).

→ Wenn eine dieser Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt, informieren Sie Ihren Arzt.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Sovaldi aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Behältnis und dem Umkarton nach „verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Sovaldi enthält

• Der Wirkstoff ist Sofosbuvir. Jede Filmtablette enthält 400 mg Sofosbuvir oder 200 mg Sofosbuvir.
• Die sonstigen Bestandteile sind:

Tablettenkern:

Mannitol (Ph.Eur.), mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, hochdisperses
Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.

Filmüberzug:

Poly(vinylalkohol), Titandioxid, Macrogol 3350, Talkum, Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O.

Wie Sovaldi aussieht und Inhalt der Packung

Sovaldi 400 mg Filmtabletten sind gelbe, kapselförmige Tabletten. Auf der einen Seite der Tablette ist „GSI“ aufgeprägt und auf der anderen Seite „7977“. Die Tablette ist circa 20 mm lang und 9 mm breit.

Sovaldi 200 mg Filmtabletten sind gelbe, ovalförmige Tabletten. Auf der einen Seite der Tablette ist „GSI“ aufgeprägt und auf der anderen Seite „200“. Die Tablette ist circa 15 mm lang und 8 mm breit.

Jede Flasche Sovaldi 400 mg Filmtabletten enthält ein Silicagel-Trockenmittel, das zum Schutz der Tabletten in der Flasche aufbewahrt werden muss. Das Silicagel-Trockenmittel befindet sich in einem eigenen Beutel oder Behälter und darf nicht eingenommen werden.

Die folgenden Packungsgrößen sind verfügbar:

• Umkartons mit 1 Flasche mit 28 Filmtabletten für die 400 mg und die 200 mg Filmtabletten
• und 84 (3 Flaschen zu je 28) Filmtabletten nur für die 400 mg Filmtabletten. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Ihrem Land in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irland

Hersteller

Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Irland

Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im <{MM.JJJJ}>.

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Sovaldi 150 mg befilmtes Granulat im Beutel Sovaldi 200 mg befilmtes Granulat im Beutel

Sofosbuvir

• Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
• Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
• Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.
• Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Sovaldi und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Sovaldi beachten?
3. Wie ist Sovaldi einzunehmen?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist Sovaldi aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Wenn Sovaldi Ihrem Kind verschrieben wurde, beachten Sie bitte, dass alle Informationen in dieser Packungsbeilage für Ihr Kind gelten (deuten Sie den Text in diesem Fall bitte als „Ihr Kind“ anstatt „Sie“).

1. Was ist Sovaldi und wofür wird es angewendet?

Sovaldi Granulat enthält den Wirkstoff Sofosbuvir und wird zur Behandlung einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab einem Alter von 3 Jahren angewendet.

Die Hepatitis C ist eine Infektion der Leber, die durch ein Virus verursacht wird. Dieses Arzneimittel wirkt, indem es die Menge an Hepatitis-C-Viren in Ihrem Körper verringert und das Virus nach und nach aus Ihrem Blut entfernt.

Sovaldi muss stets zusammen mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Hepatitis C eingenommen werden, da es alleine nicht wirkt. Es wird häufig eingenommen mit den Wirkstoffen:

• Ribavirin (Kinder und Erwachsene), oder
• Peginterferon alfa und Ribavirin (Erwachsene)

Es ist sehr wichtig, dass Sie auch die Packungsbeilagen der anderen Arzneimittel lesen, die Sie zusammen mit Sovaldi einnehmen werden. Wenn Sie Fragen zu Ihren Arzneimitteln haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Sovaldi beachten?

Sovaldi darf nicht eingenommen werden,

• wenn Sie allergisch gegen Sofosbuvir oder einen der in Abschnitt 6 genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.
• wenn Sie derzeit eines der folgenden Arzneimittel einnehmen:
• Rifampicin (Antibiotikum zur Behandlung von Infektionen einschließlich Tuberkulose);
• Johanniskraut (ein pflanzliches Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen);
• Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin (Arzneimittel zur Behandlung von Epilepsie und Vorbeugung von Krampfanfällen).

→ Wenn einer dieser Umstände auf Sie zutrifft, informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Sovaldi muss stets zusammen mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Hepatitis C eingenommen werden (siehe Abschnitt 1 oben). Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie dieses Arzneimittel einnehmen, wenn Sie:

• das Arzneimittel Amiodaron derzeit zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen einnehmen oder in den letzten Monaten eingenommen haben, da dies eine lebensbedrohliche Verlangsamung Ihres Herzschlags bewirken kann. Wenn Sie dieses Arzneimittel eingenommen haben, wird Ihr Arzt möglicherweise alternative Behandlungen in Erwägung ziehen. Sollte eine Behandlung mit Sovaldi notwendig sein, ist möglicherweise eine zusätzliche Überwachung Ihres Herzens notwendig;
• außer der Hepatitis C weitere Leberprobleme haben, z. B. auf eine Lebertransplantation warten;
• bei Ihnen eine aktuelle oder vorherige Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus vorliegt, da Ihr Arzt Sie in diesem Fall vielleicht genauer überwachen möchte;
• Diabetiker(in) sind. Möglicherweise muss nach Beginn der Behandlung mit Sovaldi Ihr Blutzuckerspiegel häufiger kontrolliert und/oder Ihre Diabetes-Medikation angepasst werden. Bei manchen Patienten mit Diabetes kommt es nach Beginn einer Behandlung mit Arzneimitteln wie Sovaldi zu niedrigen Blutzuckerwerten (Hypoglykämie).

Informieren Sie Ihren Arzt unverzüglich, wenn Sie derzeit Arzneimittel gegen Herzprobleme
einnehmen oder in den letzten Monaten eingenommen haben und Sie während der Behandlung
folgende Symptome bei sich bemerken:

• Langsamer oder unregelmäßiger Herzschlag oder Herzrhythmusstörungen;
• Kurzatmigkeit oder Verschlechterung einer bestehenden Kurzatmigkeit;
• Schmerzen im Brustkorb;
• Schwindel;
• Herzklopfen;
• Beinahe bewusstlos oder bewusstlos werden.

Blutuntersuchungen

Ihr Arzt wird vor, während und nach der Behandlung mit Sovaldi Ihr Blut untersuchen. Dies erfolgt, damit Ihr Arzt:

• entscheiden kann, welche anderen Arzneimittel Sie neben Sovaldi noch einnehmen sollten und für wie lange;
• bestätigen kann, dass Ihre Behandlung erfolgreich war und kein Hepatitis-C-Virus mehr in Ihrem Körper vorhanden ist.

Kinder

Geben Sie dieses Arzneimittel nicht an Kinder unter 3 Jahren. Die Anwendung von Sovaldi bei
Kindern unter 3 Jahren wurde bisher noch nicht untersucht.

Einnahme von Sovaldi zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.

Warfarin und andere ähnliche Arzneimittel, die als Vitamin-K-Antagonisten bezeichnet und zur
Blutverdünnung angewendet werden. Ihr Arzt muss gegebenenfalls die Häufigkeit Ihrer Bluttests
erhöhen, um zu überprüfen, wie gut Ihr Blut gerinnt.

Ihre Leberfunktion kann sich durch die Behandlung der Hepatitis C verändern und kann daher andere Arzneimittel beeinflussen (z. B. Arzneimittel zur Unterdrückung Ihres Immunsystems usw.).

Möglicherweise muss Ihr Arzt die anderen von Ihnen eingenommenen Arzneimittel engmaschig
überwachen und nach Beginn der Behandlung mit Sovaldi Anpassungen vornehmen.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über die Einnahme von Sovaldi, wenn Sie eines der folgenden
Arzneimittel einnehmen:

• Oxcarbazepin (ein Arzneimittel zur Behandlung von Epilepsie und Vorbeugung von Krampfanfällen);
• Modafinil (ein Arzneimittel, das Menschen mit Narkolepsie hilft, wach zu bleiben);
• Rifapentin (ein Arzneimittel zur Behandlung von Infektionen, einschließlich Tuberkulose).

Der Grund hierfür ist, dass diese Arzneimittel die Wirkung von Sovaldi abschwächen können.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen:

• Amiodaron, welches zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen angewendet wird.

Wenn Sie sich nicht sicher sind, welche Arzneimittel zusammen mit Sovaldi eingenommen werden können, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.

Schwangerschaft und Empfängnisverhütung

Eine Schwangerschaft muss aufgrund der Anwendung von Sovaldi zusammen mit Ribavirin
vermieden werden. Es ist sehr wichtig, dass Sie den Abschnitt „Schwangerschaft“ der
Packungsbeilage von Ribavirin sehr sorgfältig durchlesen. Ribavirin kann bei einem ungeborenen
Kind schwere Schäden verursachen. Daher müssen besondere Vorsichtsmaßnahmen beim
Geschlechtsverkehr getroffen werden, falls eine Schwangerschaft möglich ist.

• Sovaldi wird gewöhnlich zusammen mit Ribavirin angewendet. Ribavirin kann Ihr ungeborenes Kind schädigen. Es ist daher sehr wichtig, dass Sie (oder Ihre Partnerin) während dieser Behandlung nicht schwanger werden.
• Sie oder Ihr Partner müssen während und nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Es ist sehr wichtig, dass Sie den Abschnitt „Schwangerschaft“ der Packungsbeilage von Ribavirin sehr sorgfältig durchlesen. Fragen Sie Ihren Arzt nach einer für Sie geeigneten zuverlässigen Verhütungsmethode.
• Wenn Sie während der Behandlung mit Sovaldi oder in den Monaten danach schwanger werden bzw. Ihre Partnerin schwanger wird, müssen Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt wenden.

Stillzeit

Während der Behandlung mit Sovaldi sollten Sie nicht stillen. Es ist nicht bekannt, ob Sofosbuvir, der Wirkstoff in Sovaldi, in die Muttermilch übertritt.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Bei der gemeinsamen Einnahme von Sovaldi zusammen mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der Hepatitis-C-Infektion haben Patienten von Müdigkeit, Schwindelgefühl, Sehstörungen und verminderter Aufmerksamkeit berichtet. Wenn Sie sich nach der Einnahme von Sovaldi müde fühlen, Ihnen schwindelig ist, Sie verschwommen sehen oder Ihre Aufmerksamkeit vermindert ist, dürfen Sie keinen Tätigkeiten wie dem Führen von Fahrzeugen, Fahrradfahren oder dem Bedienen von Maschinen nachgehen.

Sovaldi Granulat enthält Lactose

• Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Zuckern leiden.

Sovaldi Granulat enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Beutel, d. h., es ist nahezu
„natriumfrei“.

3. Wie ist Sovaldi einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei
Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Empfohlene Dosis

Sovaldi muss gemäß den Anweisungen Ihres Arztes eingenommen werden. Ihr Arzt wird Ihnen sagen, wie lange Sie Sovaldi einnehmen müssen und wie viele Beutel einzunehmen sind.

Die empfohlene Dosis ist der gesamte Inhalt des/der Beutel(s), eingenommen einmal täglich kurz vor einer Mahlzeit, kurz nach einer Mahlzeit oder mit einer Mahlzeit.

Zur Erleichterung des Schluckens des Sovaldi Granulats, kann es mit Nahrung oder Wasser, wie nachfolgend beschrieben, eingenommen werden. Ansonsten kann Sovaldi auch ohne Nahrung oder Wasser geschluckt werden.

Sovaldi sollte stets zusammen mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der Hepatitis C
eingenommen werden, nach Anweisungen Ihres Arztes.

Gabe von Sovaldi Granulat mit Nahrung, um das Schlucken zu erleichtern:

1. Halten Sie den Beutel so, dass sich die Perforation oben befindet

2. Schütteln Sie den Beutel vorsichtig, damit sich der Inhalt absetzen kann

3. Reißen Sie den Beutel an der Perforation auf oder verwenden Sie eine Schere, um ihn an der Perforation aufzuschneiden

4. Schütten Sie den gesamten Inhalt des Beutels vorsichtig auf einen oder mehrere Löffel
nicht saurer, weicher Nahrung wie Schokoladensirup, Kartoffelbrei oder Eiscreme, die
höchstens Zimmertemperatur hat.

5. Vergewissern Sie sich, dass kein Granulat im Beutel übrig ist

6. Nehmen Sie das gesamte Granulat innerhalb von 30 Minuten nach dem vorsichtigen Vermischen mit Nahrung ein

7. Schlucken Sie die Kombination aus Nahrung und Granulat, ohne zu kauen, um einen bitteren Geschmack zu vermeiden. Vergewissern Sie sich, dass die gesamte Nahrung aufgegessen wurde.

Gabe von Sovaldi Granulat ohne Nahrung oder Wasser bzw. mit Wasser, um das Schlucken zu erleichtern:

1. Halten Sie den Beutel so, dass sich die Perforation oben befindet

2. Schütteln Sie den Beutel vorsichtig, damit sich der Inhalt absetzen kann

3. Reißen Sie den Beutel an der Perforation auf oder verwenden Sie eine Schere, um ihn an der Perforation aufzuschneiden

4. Das Granulat kann direkt in den Mund gegeben und mit oder ohne eine nicht saure Flüssigkeit wie Wasser ohne zu kauen geschluckt werden, um einen bitteren Geschmack zu vermeiden.

Verwenden Sie keine Fruchtsäfte wie Apfel-, Cranberry-, Trauben-, Orangen- oder Ananassaft, da diese säurehaltig sind und daher nicht verwendet werden sollten.

5. Vergewissern Sie sich, dass kein Granulat im Beutel übrig ist

6. Schlucken Sie das gesamte Granulat.

Wenn Sie sich weniger als 2 Stunden nach der Einnahme von Sovaldi übergeben, nehmen Sie (einen) weitere(n) Beutel ein. Wenn Sie sich mehr als 2 Stunden nach der Einnahme von Sovaldi übergeben, brauchen Sie bis zur nächsten planmäßigen Einnahme keine weitere Dosis einzunehmen.

Nierenprobleme

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Nierenprobleme haben oder Dialysepatient sind.

Wenn Sie eine größere Menge von Sovaldi eingenommen haben, als Sie sollten

Sollten Sie versehentlich eine größere als die empfohlene Dosis eingenommen haben, wenden Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt oder den nächstgelegenen Notdienst zur Beratung. Nehmen Sie den Karton der Beuteln mit, damit Sie einfach beschreiben können, was Sie eingenommen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Sovaldi vergessen haben

Es ist wichtig, keine Dosis dieses Arzneimittels auszulassen.

Wenn Sie eine Einnahme vergessen haben, und:

• dies innerhalb von 18 Stunden nach der gewohnten Einnahmezeit von Sovaldi bemerken, müssen Sie die Dosis so bald wie möglich einnehmen. Nehmen Sie dann die folgende Dosis zu Ihrer gewohnten Zeit ein.
• dies erst später als 18 Stunden nach der gewohnten Einnahmezeit von Sovaldi bemerken, warten Sie und nehmen Sie die folgende Dosis zur gewohnten Zeit ein. Nehmen Sie nicht die doppelte Menge (zwei Dosen kurz nacheinander) ein.

Unterbrechen Sie die Einnahme von Sovaldi nicht

Unterbrechen Sie die Einnahme dieses Arzneimittels nicht, es sei denn, dies erfolgt auf Anweisung Ihres Arztes. Es ist sehr wichtig, dass Sie den Behandlungszyklus vollständig durchlaufen, damit die Arzneimittel Ihre Hepatitis-C-Virus-Infektion optimal bekämpfen können.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Wenn Sie Sovaldi in Kombination mit Amiodaron (ein Arzneimittel gegen Herzprobleme) einnehmen, können bei Ihnen eine oder mehrere der unten aufgeführten Nebenwirkungen auftreten:

• langsamer oder unregelmäßiger Herzschlag oder Herzrhythmusstörungen
• Kurzatmigkeit oder Verschlimmerung einer bereits vorhandenen Kurzatmigkeit Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, falls Sie während der Behandlung eine der oben genannten Nebenwirkungen feststellen.

Wenn Sie Sovaldi zusammen mit Ribavirin oder zusammen mit Peginterferon alfa und Ribavirin
einnehmen, können bei Ihnen eine oder mehrere der nachstehend aufgeführten Nebenwirkungen
auftreten:

Sehr häufige Nebenwirkungen

(können bei mehr als 1 von 10 Behandelten auftreten)

• Fieber, Schüttelfrost, grippeähnliche Symptome
• Durchfall, Übelkeit, Erbrechen
• Schlafstörungen (Schlaflosigkeit)
• Müdigkeit und Reizbarkeit
• Kopfschmerzen
• Hautausschlag, juckende Haut
• Appetitlosigkeit, verminderter Appetit
• Schwindelgefühl
• Muskelbeschwerden und -schmerzen, Gelenkschmerzen
• Kurzatmigkeit, Husten Blutuntersuchungen können außerdem folgende Befunde ergeben:
• niedrige Anzahl roter Blutkörperchen (Anämie); Anzeichen können Müdigkeit, Kopfschmerzen, Kurzatmigkeit bei Belastung sein
• niedrige Anzahl weißer Blutkörperchen (Neutropenie); Anzeichen können häufigere Infektionen als üblich, einschließlich Fieber und Schüttelfrost, oder ein rauer Hals oder Schleimhautläsionen im Mund sein
• niedrige Anzahl an Blutplättchen
• Leberveränderungen (zu erkennen an einer erhöhten Menge Bilirubin im Blut)

Häufige Nebenwirkungen

(können bei bis zu 1 von 10 Behandelten auftreten)

• Stimmungsschwankungen, Depression, Angstgefühle und Erregtheit
• Sehstörungen
• starke Kopfschmerzen (Migräne), Gedächtnisverlust, Konzentrationsstörungen
• Gewichtsabnahme
• Kurzatmigkeit bei Belastung
• Bauchbeschwerden, Verstopfung, Mundtrockenheit, Verdauungsstörungen, Sodbrennen
• Haarausfall und dünner werdendes Haar
• trockene Haut
• Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe
• Schmerzen im Brustkorb, Schwächegefühl
• Erkältung (Nasopharyngitis)

Weitere Nebenwirkungen, die während der Behandlung mit Sofosbuvir auftreten können:

Die Häufigkeit der folgenden Nebenwirkungen ist nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der
verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

• großflächiger schwerer Hautauschlag mit Schälen der Haut, der von Fieber, grippeähnlichen Symptomen, Blasenbildung im Mund, Augen und/oder Genitalien begleitet sein kann (Stevens-Johnson-Syndrom).

→ Wenn eine dieser Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt, informieren Sie Ihren Arzt.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Sovaldi aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Beutel und dem Umkarton nach „verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Sovaldi enthält

Der Wirkstoff ist Sofosbuvir.

• Sovaldi 150 mg befilmtes Granulat im Beutel enthält 150 mg Sofosbuvir.
• Sovaldi 200 mg befilmtes Granulat im Beutel enthält 200 mg Sofosbuvir.
• Die sonstigen Bestandteile sind Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Hyprolose, hochdisperses Siliciumdioxid, Natriumstearylfumarat, Hypromellose, Macrogol 400, Aminomethacrylat-Copolymer, Talkum, Stearinsäure, Natriumdodecylsulfat.

Wie Sovaldi aussieht und Inhalt der Packung

Das Granulat ist weiß bis grauweiß und in einem Beutel enthalten.

Die folgende Packungsgröße ist verfügbar:

• Umkarton mit 28 Beuteln.

Pharmazeutischer Unternehmer

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irland

Hersteller

Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Irland

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örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im <{MM.JJJJ}>.

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.