ANHANG I

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Pradaxa 75 mg Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Hartkapsel enthält 75 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel (Kapsel).

Kapseln, bestehend aus einer weißen, undurchsichtigen Kappe und einem weißen, undurchsichtigen Korpus der Größe 2 (ca. 18 × 6 mm), gefüllt mit gelblichen Pellets. Auf der Kappe ist das Firmenlogo von Boehringer Ingelheim, auf dem Korpus „R75“ aufgedruckt.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Primärprävention von venösen thromboembolischen Ereignissen (VTE) bei erwachsenen Patienten nach elektivem chirurgischem Hüft- oder Kniegelenksersatz.

Behandlung von VTE und Prävention von rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen ab dem Zeitpunkt, ab dem sie weiche Nahrung schlucken können, bis zum Alter von unter 18 Jahren.

Dem Alter angemessene Darreichungsformen, siehe Abschnitt 4.2.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Pradaxa-Kapseln können bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen ab 8 Jahren angewendet werden, die in der Lage sind, die Kapseln im Ganzen zu schlucken. Pradaxa überzogenes Granulat kann bei Kindern unter 12 Jahren angewendet werden, sobald das Kind in der Lage ist, weiche Nahrung zu schlucken.

Bei Wechsel der Formulierung ist möglicherweise eine Änderung der verschriebenen Dosis notwendig. Die in der entsprechenden Dosierungstabelle für eine Formulierung angegebene Dosis ist auf Grundlage des Körpergewichts und Alters des Kindes zu verschreiben.

Primärprävention von VTE bei orthopädischen Eingriffen

Die empfohlenen Dosen von Dabigatranetexilat und die Therapiedauer zur Primärprävention von VTE bei orthopädischen Eingriffen sind in Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1: Dosisempfehlungen und Therapiedauer zur Primärprävention von VTE bei orthopädischen Eingriffen

Patienten nach elektivem chirurgischem Kniegelenksersatz Patienten nach elektivem chirurgischem Hüftgelenksersatz Dosisreduzierung empfohlen Patienten mit mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion (Kreatinin-	Einleitung der Behandlung am Tag des chirurgischen Eingriffs 1-4 Stunden postoperativ 1 Kapsel Dabigatranetexilat zu 110 mg	Erhaltungsdosis ab dem ersten Tag nach dem Eingriff 220 mg Dabigatranetexilat einmal täglich, eingenommen als 2 Kapseln zu 110 mg 150 mg	Anwendungsdauer der Erhaltungsdosis 10 Tage 28-35 Tage
Clearance, CrCl	1 Kapsel	Dabigatranetexilat	10 Tage
30-50 ml/min)	Dabigatranetexilat zu	einmal täglich,	(Kniegelenksersatz)
Patienten, die gleichzeitig Verapamil*, Amiodaron oder Chinidin erhalten	75 mg	eingenommen als 2 Kapseln zu 75 mg	oder 28-35 Tage (Hüftgelenksersatz)

Patienten ≥ 75 Jahre
*Patienten mit mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion, die gleichzeitig Verapamil erhalten, siehe
Besondere Patientengruppen

Für beide chirurgische Eingriffe gilt: Bei nicht gesicherter Hämostase ist die Einleitung der Behandlung aufzuschieben. Wird die Behandlung nicht am Tag des chirurgischen Eingriffs begonnen, sollte der Therapiebeginn mit 2 Kapseln einmal täglich erfolgen.

Beurteilung der Nierenfunktion vor und während der Behandlung mit Dabigatranetexilat

Bei allen Patienten, insbesondere bei älteren (> 75 Jahre), da in dieser Altersgruppe häufig eine
Beeinträchtigung der Nierenfunktion vorliegen kann:

Vor Einleitung der Behandlung mit Dabigatranetexilat sollte die Nierenfunktion durch Berechnung der Kreatinin-Clearance (CrCl) beurteilt werden, um Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (d. h. CrCl < 30 ml/min) von der Behandlung auszuschließen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).
Die Nierenfunktion sollte ebenfalls bestimmt werden, wenn während der Behandlung eine Abnahme der Nierenfunktion vermutet wird (z. B. bei Hypovolämie, Dehydration und bei gleichzeitiger Anwendung bestimmter Arzneimittel).

Die zur Bestimmung der Nierenfunktion (CrCl in ml/min) verwendete Methode ist die Cockcroft-
Gault-Methode.

Vergessene Einnahme

Es wird empfohlen, die Einnahme der verbleibenden Tagesdosen von Dabigatranetexilat zur
gewohnten Zeit am nächsten Tag fortzusetzen.

Es sollte nicht die doppelte Menge eingenommen werden, wenn die vorherige Einnahme vergessen wurde.

Absetzen von Dabigatranetexilat

Die Behandlung mit Dabigatranetexilat darf nicht ohne ärztliche Anweisung abgesetzt werden. Die Patienten sind anzuweisen, bei Auftreten gastrointestinaler Symptome, wie z. B. Dyspepsie, den behandelnden Arzt zu kontaktieren (siehe Abschnitt 4.8).

Umstellung

Von Dabigatranetexilat auf ein parenterales Antikoagulans:

Es wird empfohlen, nach der letzten Dosis 24 Stunden zu warten, bevor von Dabigatranetexilat auf ein parenterales Antikoagulans umgestellt wird (siehe Abschnitt 4.5).

Von einem parenteralen Antikoagulans auf Dabigatranetexilat:

Die parenterale Antikoagulation sollte beendet und Dabigatranetexilat sollte 0-2 Stunden vor der nächsten vorgesehenen Anwendung des Alternativpräparates oder bei fortlaufender Behandlung (z. B. intravenöse Behandlung mit unfraktioniertem Heparin) zum Zeitpunkt des Absetzens gegeben werden (siehe Abschnitt 4.5).

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit schwer beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl < 30 ml/min) ist eine Behandlung mit Dabigatranetexilat kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit mittelgradiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion (CrCl 30-50 ml/min) wird eine Dosisreduzierung empfohlen (siehe Tabelle 1 oben und Abschnitte 4.4 und 5.1).

Gleichzeitige Anwendung von Dabigatranetexilat und leichten bis mäßigen P-Glykoproteinhemmern (Amiodaron, Chinidin oder Verapamil)

Die Dosis sollte gemäß Tabelle 1 reduziert werden (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5). Die Einnahme dieser Arzneimittel und Dabigatranetexilat sollte zum gleichen Zeitpunkt erfolgen.

Bei Patienten mit mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion und gleichzeitiger Behandlung mit Verapamil sollte eine Reduzierung der Dabigatranetexilat-Dosis auf 75 mg einmal täglich in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Ältere Personen

Bei älteren Patienten (> 75 Jahre) wird eine Dosisreduzierung empfohlen (siehe Tabelle 1 oben und Abschnitte 4.4 und 5.1).

Körpergewicht

Zur Anwendung der empfohlenen Dosierung bei Patienten mit einem Körpergewicht < 50 kg bzw. > 110 kg liegen nur sehr begrenzte klinische Erfahrungen vor. Angesichts der verfügbaren klinischen und kinetischen Daten ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2); eine engmaschige klinische Überwachung wird jedoch empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Geschlechtsspezifische Unterschiede

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Es gibt im Anwendungsgebiet „Primärprävention von VTE bei Patienten nach elektivem chirurgischem Hüft- oder Kniegelenksersatz“ keinen relevanten Nutzen von Dabigatranetexilat bei Kindern und Jugendlichen.

Behandlung von VTE und Prävention von rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen

Dabigatranetexilat-Kapseln sollten zweimal täglich – eine Dosis am Morgen und eine Dosis am Abend – und jeden Tag etwa zur gleichen Zeit eingenommen werden. Das Dosierungsintervall sollte möglichst 12 Stunden betragen.

Die empfohlene Dosis von Dabigatranetexilat-Kapseln richtet sich nach dem Körpergewicht und Alter des Patienten und ist der Tabelle 2 zu entnehmen. Im weiteren Verlauf der Behandlung sollte die Dosis je nach Körpergewicht und Alter angepasst werden.

Zu Kombinationen aus Körpergewicht und Alter, die nicht in der Dosierungstabelle angegeben sind, können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

Tabelle 2: Dabigatranetexilat-Einzeldosen und -Tagesgesamtdosen in Milligramm (mg) nach

		Körpergewicht in Kilogramm (kg) und Alter des Patienten in Jahren
Körpergewicht in kg 11 bis < 13 13 bis < 16 16 bis < 21 21 bis < 26 26 bis < 31 31 bis < 41 41 bis < 51 51 bis < 61 61 bis < 71 71 bis < 81 > 81 Einzeldosen, die eine Kombination aus mehr als einer Kapsel erfordern: 300 mg: 260 mg: 220 mg: 185 mg: 150 mg:	Körpergewicht/Alter-Kombinationen	zwei 150-mg-Kapseln oder vier 75-mg-Kapseln eine 110-mg- und eine 150-mg-Kapsel oder eine 110-mg- und zwei 75-mg-Kapseln zwei 110-mg-Kapseln eine 75-mg- und eine 110-mg-Kapsel eine 150-mg-Kapsel oder zwei 75-mg-Kapseln	Alter in Jahren 8 bis < 9 8 bis < 11 8 bis < 14 8 bis < 16 8 bis < 18 8 bis < 18 8 bis < 18 8 bis < 18 8 bis < 18 8 bis < 18 10 bis < 18	Einzeldosis in mg	75 110 110 150 150 185 220 260 300 300 300	Tagesgesamtdosis	in mg 150 220 220 300 300 370 440 520 600 600 600

Beurteilung der Nierenfunktion vor und während der Behandlung

Vor Beginn der Behandlung sollte die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) anhand der
Schwartz-Formel geschätzt werden (Methode zur Kreatinin-Bestimmung mit lokalem Labor
abgleichen).

Bei Kindern und Jugendlichen mit einer eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 ist eine Behandlung mit
Dabigatranetexilat kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit einer eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2 sollten mit der in Tabelle 2 angegebenen Dosis
behandelt werden.

Während der Behandlung sollte die Nierenfunktion in bestimmten klinischen Situationen, in denen der Verdacht auf eine mögliche Abnahme oder Verschlechterung der Nierenfunktion besteht (z. B. bei Hypovolämie, Dehydration und Anwendung bestimmter Begleitmedikamente), überprüft werden.

Anwendungsdauer

Die Therapiedauer sollte nach Abschätzung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses individuell angepasst werden.

Vergessene Einnahme

Eine vergessene Dabigatranetexilat-Dosis kann bis zu 6 Stunden vor der nächsten vorgesehenen Dosis eingenommen werden. Wenn die Zeitspanne vor der nächsten vorgesehenen Dosis kürzer als 6 Stunden ist, sollte die vergessene Dosis nicht mehr eingenommen werden.

Es darf niemals die doppelte Dosis eingenommen werden, um vergessene Einzeldosen auszugleichen.

Absetzen von Dabigatranetexilat

Die Behandlung mit Dabigatranetexilat darf nicht ohne ärztliche Anweisung abgesetzt werden. Die Patienten oder ihre Betreuungspersonen sind anzuweisen, bei Auftreten gastrointestinaler Symptome, wie z. B. Dyspepsie, den behandelnden Arzt zu kontaktieren (siehe Abschnitt 4.8).

Umstellung

Von Dabigatranetexilat auf ein parenterales Antikoagulans:

Es wird empfohlen, nach der letzten Dosis 12 Stunden zu warten, bevor von Dabigatranetexilat auf ein parenterales Antikoagulans umgestellt wird (siehe Abschnitt 4.5).

Von einem parenteralen Antikoagulans auf Dabigatranetexilat:

Von Dabigatranetexilat auf Vitamin-K-Antagonisten:

Die Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten sollte 3 Tage vor dem Ende der Dabigatranetexilat-
Behandlung begonnen werden.

Da Dabigatranetexilat die International-Normalised-Ratio-(INR-)Werte beeinflussen kann, zeigt sich die Wirkung des Vitamin-K-Antagonisten im INR-Test frühestens zwei Tage nach Abbruch der Dabigatranetexilat-Behandlung. Bis zu diesem Zeitpunkt sollten die INR-Werte mit Vorsicht interpretiert werden.

Von Vitamin-K-Antagonisten auf Dabigatranetexilat:

Eine Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten sollte beendet werden. Die Anwendung von
Dabigatranetexilat kann erfolgen, sobald der INR-Wert < 2,0 ist.

Art der Anwendung

Dieses Arzneimittel ist zum Einnehmen bestimmt.

Die Kapseln können zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Kapseln
sollten unzerkaut mit einem Glas Wasser geschluckt werden, um den Transport in den Magen zu
erleichtern.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, die Kapsel nicht zu öffnen, da eine solche
Maßnahme das Risiko für Blutungen erhöhen kann (siehe Abschnitte 5.2 und 6.6).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
Schwere Beeinträchtigung der Nierenfunktion (CrCl < 30 ml/min) bei erwachsenen Patienten • eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 bei Kindern und Jugendlichen
Akute, klinisch relevante Blutung
Läsionen oder klinische Situationen, die als signifikanter Risikofaktor einer schweren Blutung angesehen werden. Dies kann z. B. akute oder kürzlich aufgetretene gastrointestinale Ulzerationen, maligne Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko, kürzlich aufgetretene Hirn- oder Rückenmarksverletzungen, kürzlich erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark oder Augen, kürzlich aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte oder vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen oder größere intraspinale oder intrazerebrale vaskuläre Anomalien beinhalten.
Die gleichzeitige Anwendung von anderen Antikoagulanzien, z. B. unfraktionierte Heparine, niedermolekulare Heparine (Enoxaparin, Dalteparin etc.), Heparinderivate (Fondaparinux etc.), orale Antikoagulanzien (Warfarin, Rivaroxaban, Apixaban etc.), außer unter besonderen Umständen. Dazu gehören die Umstellung der Antikoagulationstherapie (siehe Abschnitt 4.2), wenn unfraktioniertes Heparin in Dosen gegeben wird, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen Katheters zu erhalten, oder wenn unfraktioniertes Heparin während der Katheterablation von Vorhofflimmern gegeben wird (siehe Abschnitt 4.5).
Beeinträchtigung der Leberfunktion oder Lebererkrankung, die Auswirkungen auf das Überleben erwarten lässt
Gleichzeitige Behandlung mit den folgenden starken P-Glykoproteinhemmern: systemisch verabreichtes Ketoconazol, Ciclosporin, Itraconazol, Dronedaron und die Fixkombination aus Glecaprevir und Pibrentasvir (siehe Abschnitt 4.5)
Patienten mit künstlichen Herzklappen, die eine gerinnungshemmende Therapie benötigen (siehe Abschnitt 5.1).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Blutungsrisiko

Dabigatranetexilat ist bei erhöhtem Blutungsrisiko sowie bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, welche die Hämostase durch Hemmung der Thrombozytenaggregation beeinträchtigen, mit Vorsicht anzuwenden. Blutungen können während der Behandlung überall auftreten. Im Falle eines unerklärlichen Abfalls des Hämoglobin- und/oder Hämatokritwertes oder des Blutdrucks sollte nach einer Blutungsstelle gesucht werden.

Wenn bei erwachsenen Patienten in Situationen mit lebensbedrohlichen oder nicht beherrschbaren Blutungen eine rasche Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung von Dabigatran erforderlich ist, steht ein spezifisches Antidot (Idarucizumab) zur Verfügung. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Idarucizumab bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Dabigatran kann durch Hämodialyse eliminiert werden. Weitere mögliche Optionen für Erwachsene sind frisches Vollblut oder gefrorenes Frischplasma, Gerinnungsfaktorenkonzentrate (aktivierte oder nicht aktivierte), rekombinante Faktor-VIIa-Konzentrate oder Thrombozytenkonzentrate (siehe auch Abschnitt 4.9).

Die Anwendung von Thrombozytenaggregationshemmern, wie Clopidogrel und Acetylsalicylsäure oder nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR), sowie eine Ösophagitis, Gastritis oder gastroösophageale Reflux-Erkrankung erhöhen das Risiko für gastrointestinale Blutungen.

Risikofaktoren

Tabelle 3 enthält eine Übersicht über Faktoren, die das Blutungsrisiko erhöhen können.

Tabelle 3: Faktoren, die das Blutungsrisiko erhöhen können

Pharmakodynamische und pharmakokinetische Faktoren Faktoren, die den Dabigatran-Plasmaspiegel erhöhen	Risikofaktor Alter ≥ 75 Jahre Erhebliche Risikofaktoren: • • •	Mäßig beeinträchtigte Nierenfunktion (CrCl 30-50 ml/min) bei erwachsenen Patienten Starke P-Glykoproteinhemmer (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5) Gleichzeitige Behandlung mit leichten bis mäßigen P-Glykoproteinhemmern (z. B. Amiodaron, Verapamil, Chinidin und Ticagrelor; siehe Abschnitt 4.5)
	Geringfügige Risikofaktoren: •	Niedriges Körpergewicht (< 50 kg) bei erwachsenen
Pharmakodynamische Wechselwirkungen (siehe Abschnitt 4.5) Erkrankungen/Eingriffe mit besonderem Blutungsrisiko	• • • • • • • • •	Patienten Acetylsalicylsäure und andere Thrombozytenaggregationshemmer wie Clopidogrel NSARs SSRIs oder SNRIs Weitere Arzneimittel, welche die Hämostase beeinträchtigen können Angeborene oder erworbene Gerinnungsstörungen Thrombozytopenie oder funktionelle Thrombozytendefekte Kürzlich durchgeführte Biopsie oder kürzlich aufgetretenes schweres Trauma Bakterielle Endokarditis Ösophagitis, Gastritis oder gastroösophagealer Reflux

Für erwachsene Patienten mit einem Körpergewicht < 50 kg liegen begrenzte Daten vor (siehe
Abschnitt 5.2).

Die gleichzeitige Anwendung von Dabigatranetexilat und P-Glykoproteinhemmern wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht, kann jedoch das Blutungsrisiko erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Vorsichtsmaßnahmen und Management des Blutungsrisikos

Zum Management von Blutungskomplikationen siehe auch Abschnitt 4.9.

Nutzen-Risiko-Bewertung

Läsionen, klinische Situationen, Eingriffe und/oder pharmakologische Behandlungen (wie NSARs, Thrombozytenaggregationshemmer, SSRIs und SNRIs, siehe Abschnitt 4.5), welche das Risiko einer schweren Blutung signifikant erhöhen, erfordern eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abschätzung.

Dabigatranetexilat sollte nur gegeben werden, wenn der Nutzen das Blutungsrisiko überwiegt.

Es liegen nur begrenzte klinische Daten zu Kindern und Jugendlichen mit Risikofaktoren vor, einschließlich Patienten mit aktiver Meningitis, Enzephalitis und intrakraniellem Abszess (siehe Abschnitt 5.1). Diesen Patienten sollte Dabigatranetexilat nur gegeben werden, wenn der erwartete Nutzen das Blutungsrisiko überwiegt.

Engmaschige klinische Überwachung

Eine engmaschige Überwachung auf Anzeichen für eine Blutung oder Anämie wird über den gesamten Behandlungszeitraum hinweg empfohlen, insbesondere wenn mehrere Risikofaktoren zusammen vorliegen (siehe Tabelle 3 weiter oben). Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Dabigatranetexilat zusammen mit Verapamil, Amiodaron, Chinidin oder Clarithromycin (P-Glykoproteinhemmern) angewendet wird und insbesondere beim Auftreten von Blutungen, speziell bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.5).

Eine engmaschige Überwachung auf Anzeichen für eine Blutung wird bei Patienten empfohlen, die gleichzeitig mit NSARs behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Absetzen von Dabigatranetexilat

Bei akutem Nierenversagen muss Dabigatranetexilat abgesetzt werden (siehe auch Abschnitt 4.3).

Beim Auftreten schwerer Blutungen ist die Behandlung abzusetzen und die Blutungsquelle zu ermitteln. Die Anwendung des spezifischen Antidots (Idarucizumab) kann bei erwachsenen Patienten erwogen werden. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Idarucizumab bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Dabigatran kann durch Hämodialyse eliminiert werden.

Anwendung von Protonenpumpen-Hemmern

Die Anwendung eines Protonenpumpen-Hemmers (PPI) zur Prävention gastrointestinaler Blutungen kann erwogen werden. Bei Kindern und Jugendlichen sind die Empfehlungen in den nationalen Fachinformationen der Protonenpumpen-Hemmer zu beachten.

Gerinnungswerte

Obwohl die Anwendung dieses Arzneimittels im Allgemeinen keine routinemäßige Überwachung der Gerinnungshemmung erfordert, kann die Messung der Gerinnungshemmung in Verbindung mit Dabigatran sinnvoll sein, um eine übermäßig hohe Exposition gegenüber Dabigatran bei Vorliegen von zusätzlichen Risikofaktoren festzustellen.

Eine quantitative Bestimmung der Thrombinzeit in verdünnten Plasmaproben (dTT), der Ecarin-clotting-Zeit (ECT) und der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) kann hilfreiche Informationen liefern, die gemessenen Werte sollten jedoch aufgrund der Variabilität zwischen den einzelnen Tests mit Vorsicht interpretiert werden (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten, die Dabigatranetexilat erhalten, ist die Messung des International-Normalised-Ratio-(INR-)Wertes unzuverlässig und es liegen Berichte von falsch positiv erhöhten INR-Werten vor.

INR-Werte sollten deshalb nicht gemessen werden.

In Tabelle 4 sind die im Talspiegel gemessenen Grenzwerte der Gerinnungstests für erwachsene Patienten aufgeführt, mit denen ein erhöhtes Blutungsrisiko assoziiert werden kann. Entsprechende Grenzwerte für Kinder und Jugendliche sind nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.1).

Tabelle 4: Im Talspiegel gemessene Grenzwerte der Gerinnungstests für erwachsene Patienten, mit denen ein erhöhtes Blutungsrisiko assoziiert sein kann

Test (Talspiegelmessung)	Grenzwert
dTT [ng/ml]	> 67
ECT [x-faches der oberen Norm]	keine Daten
aPTT [x-faches der oberen Norm]	> 1,3
INR	sollte nicht gemessen werden

Gebrauch von Fibrinolytika zur Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls

Der Gebrauch von Fibrinolytika zur Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls kann bei
Patienten, die vor Beginn der Behandlung eine quantitative Bestimmung der Thrombinzeit in
verdünnten Plasmaproben, Ecarin-clotting-Zeit oder aPTT unter dem oberen Grenzwert des
Normbereichs (ULN) bezogen auf die jeweiligen laborspezifischen Normwerte aufweisen, in
Erwägung gezogen werden.

Chirurgische und medizinische Eingriffe

Für Patienten, die mit Dabigatranetexilat behandelt werden und bei denen ein chirurgischer oder invasiver Eingriff durchgeführt wird, besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko. Deshalb kann bei solchen Eingriffen ein vorübergehendes Absetzen von Dabigatranetexilat erforderlich sein.

Bei vorübergehendem Absetzen der Behandlung wegen medizinischer Eingriffe ist Vorsicht geboten, eine Überwachung der Gerinnungshemmung ist sicherzustellen. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann die Dabigatran-Clearance verlängert sein (siehe Abschnitt 5.2). Dies sollte vor der Durchführung von Eingriffen berücksichtigt werden. In diesen Fällen kann mit einem Blutgerinnungstest (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1) festgestellt werden, ob die Hämostase noch beeinträchtigt ist.

Notfalloperationen oder dringende Eingriffe

Die Anwendung von Dabigatranetexilat sollte vorübergehend unterbrochen werden. Wenn eine rasche Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung erforderlich ist, steht für erwachsene Patienten ein spezifisches Antidot (Idarucizumab) für Dabigatran zur Verfügung. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Idarucizumab bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Dabigatran kann durch Hämodialyse eliminiert werden.

Durch die Aufhebung der Dabigatran-Therapie werden die Patienten dem thrombotischen Risiko ihrer Grunderkrankung ausgesetzt. Die Behandlung mit Dabigatranetexilat kann 24 Stunden nach Anwendung von Idarucizumab wieder aufgenommen werden, wenn der Patient klinisch stabil ist und eine ausreichende Hämostase erzielt wurde.

Subakute chirurgische Eingriffe/Operationen

Die Anwendung von Dabigatranetexilat sollte vorübergehend unterbrochen werden. Ein Eingriff sollte, wenn möglich, frühestens 12 Stunden nach der letzten Dosis erfolgen. Wenn der Eingriff nicht verschoben werden kann, kann ein erhöhtes Blutungsrisiko bestehen. Das Blutungsrisiko und die Dringlichkeit des Eingriffs sollten gegeneinander abgewogen werden.

Elektive Operationen

Dabigatranetexilat sollte, wenn möglich, mindestens 24 Stunden vor einem invasiven oder chirurgischen Eingriff abgesetzt werden. Bei Patienten mit einem höheren Blutungsrisiko oder bei größeren Eingriffen, bei denen eine komplette Blutstillung erforderlich ist, kann es notwendig sein, die Anwendung von Dabigatranetexilat 2-4 Tage vor dem Eingriff zu beenden.

Tabelle 5 fasst die Regeln zum Absetzen vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen bei erwachsenen Patienten zusammen.

Tabelle 5: Regeln zum Absetzen vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen bei erwachsenen Patienten

Tabelle 6: Regeln zum Absetzen vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen bei Kindern und		Jugendlichen
Nierenfunktion (CrCl in ml/min) ≥ 50 bis < 80 ≥ 30 bis < 50 Die Regeln zum Absetzen vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen bei Kindern und Jugendlichen sind in Tabelle 6 zusammengefasst.	≥ 80		Geschätzte Halbwertszeit (Stunden)	ca. 13 ca. 15 ca. 18	Hohes Blutungsrisiko oder größerer Eingriff 2 Tage vorher 2-3 Tage vorher 4 Tage vorher	Dabigatranetexilat sollte vor einem elektiven Eingriff	abgesetzt werden	Standardrisiko 24 Stunden vorher 1-2 Tage vorher 2-3 Tage vorher (> 48 Stunden)
Nierenfunktion (eGFR in ml/min/1,73 m > 80 50-80 < 50				2)	Dabigatran vor einem elektiven Eingriff absetzen 24 Stunden vorher 2 Tage vorher Diese Patienten wurden nicht in Studien untersucht (siehe Abschnitt 4.3).

Spinalanästhesie/Epiduralanästhesie/Lumbalpunktion

Bei Eingriffen wie Spinalanästhesie kann eine voll funktionierende Hämostase notwendig sein.

Das Risiko von Spinal- oder Epiduralhämatomen kann bei traumatischer oder wiederholter Punktion und bei längerem Einsatz von Epiduralkathetern erhöht sein. Nach dem Entfernen eines Katheters sollte bis zur Einnahme der ersten Dabigatranetexilat-Dosis ein Abstand von mindestens 2 Stunden eingehalten werden. Bei diesen Patienten sind häufige Kontrollen auf neurologische Anzeichen und Symptome von Spinal- oder Epiduralhämatomen erforderlich.

Postoperative Phase

Die Wiederaufnahme der Behandlung mit Dabigatranetexilat sollte nach dem invasiven oder chirurgischen Eingriff so bald wie möglich erfolgen, vorausgesetzt, dass die klinische Situation dies erlaubt und eine ausreichende Hämostase wieder hergestellt wurde.

Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko oder Patienten mit dem Risiko einer übermäßigen Exposition, insbesondere Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (siehe auch Tabelle 3), sollten mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Patienten mit hohem operativem Mortalitätsrisiko und mit spezifischen Risikofaktoren für
thromboembolische Ereignisse

Bei diesen Patienten liegen begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit für Dabigatranetexilat vor. Sie sollten daher mit Vorsicht behandelt werden.

Operationen nach Hüftfraktur

Bei Patienten, die sich einer Operation nach Hüftfraktur unterziehen müssen, liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Dabigatranetexilat vor. Die Anwendung wird daher nicht empfohlen.

Beeinträchtigte Leberfunktion

Patienten mit Erhöhung der Leberenzym-Werte über das 2fache des oberen Grenzwertes des Normbereichs waren von den Hauptstudien ausgeschlossen. Bei dieser Patientengruppe gibt es keine Therapieerfahrungen. Die Anwendung von Dabigatranetexilat bei dieser Patientengruppe wird daher nicht empfohlen. Eine Beeinträchtigung der Leberfunktion oder Lebererkrankungen, die einen Einfluss auf das Überleben haben, sind Kontraindikationen (siehe Abschnitt 4.3).

Wechselwirkungen mit P-Glykoproteininduktoren

Bei gleichzeitiger Anwendung von P-Glykoproteininduktoren ist ein verringerter Dabigatran-
Plasmaspiegel zu erwarten. Die gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden (siehe
Abschnitte 4.5 und 5.2).

Patienten mit einem Antiphospholipid-Syndrom

Direkt wirkende orale Antikoagulanzien, einschließlich Dabigatranetexilat, werden nicht für Patienten mit einer Thrombose in der Krankheitsgeschichte, bei denen ein Antiphospholipid-Syndrom diagnostiziert wurde, empfohlen. Insbesondere bei dreifach positiven Patienten (für Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta-2-Glykoprotein I-Antikörper) könnte eine Behandlung mit direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien im Vergleich mit einer Vitamin-K-Antagonisten-Therapie mit einer erhöhten Rate rezidivierender thrombotischer Ereignisse verbunden sein.

Patienten mit aktiver Tumorerkrankung (VTE bei Kindern und Jugendlichen)

Es liegen nur begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen mit
aktiven Tumorerkrankungen vor.

Kinder und Jugendliche

Für einige sehr spezifische pädiatrische Patienten, wie solche mit einer Erkrankung des Dünndarms, bei der die Resorption möglicherweise beeinträchtigt ist, sollte die Anwendung eines parenteral zu verabreichenden Antikoagulans in Erwägung gezogen werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit Transportern

Dabigatranetexilat ist ein Substrat des Effluxtransporters P-Glykoprotein. Bei gleichzeitiger
Anwendung von P-Glykoproteinhemmern (siehe Tabelle 7) ist eine erhöhte Dabigatran-
Plasmakonzentration zu erwarten.

Wenn nicht anders angegeben, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatran und starken P-Glykoproteinhemmern eine engmaschige klinische Überwachung (Kontrolle auf Anzeichen für eine Blutung oder Anämie) erforderlich. Bei Kombination mit einigen P-Glykoproteinhemmern können Dosisreduzierungen erforderlich sein (siehe Abschnitte 4.2, 4.3, 4.4 und 5.1).

Tabelle 7: Wechselwirkungen mit Transportern

P-Glykoproteinhemmer

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)

Ketoconazol Dronedaron Itraconazol, Ciclosporin Glecaprevir/ Pibrentasvir	Nach einer oralen Einzeldosis von 400 mg Ketoconazol waren die Gesamt-AUC 0-∞ - und C max -Werte von Dabigatran um das 2,38fache bzw. das 2,35fache erhöht. Nach mehrfacher oraler Anwendung von einmal täglich 400 mg Ketoconazol waren die Gesamt-AUC 0-∞ - und C max -Werte von Dabigatran um das 2,53fache bzw. das 2,49fache erhöht. Bei gleichzeitiger Gabe von Dabigatranetexilat und Dronedaron erhöhten sich die Gesamt-AUC 0-∞ - und C max -Werte von Dabigatran um etwa das 2,4fache bzw. 2,3fache nach Mehrfachdosierung von 400 mg Dronedaron zweimal täglich, und um etwa das 2,1fache bzw. 1,9fache nach Einmalgabe von 400 mg. Ausgehend von In-vitro -Ergebnissen kann eine ähnliche Wirkung wie bei Ketoconazol erwartet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Dabigatranetexilat und der Fixkombination aus den P-Glykoproteinhemmern Glecaprevir und Pibrentasvir führt zu einer erhöhten Exposition gegenüber Dabigatran und kann das Blutungsrisiko erhöhen.
Gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen
Tacrolimus	Tacrolimus zeigte in vitro eine vergleichbare hemmende Wirkung gegenüber P-Glykoprotein wie Itraconazol und Ciclosporin. Dabigatranetexilat wurde klinisch nicht gemeinsam mit Tacrolimus untersucht. Limitierte klinische Daten mit einem anderen P-Glykoprotein-Substrat (Everolimus) legen jedoch die Vermutung nahe, dass die Hemmung von P-Glykoprotein durch Tacrolimus schwächer ist im Vergleich mit starken P-Glykoproteinhemmern.
Bei gleichzeitiger Anwendung ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4)
Verapamil	Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat (150 mg) und oralem Verapamil kommt es zu einer Erhöhung der C max und der AUC von Dabigatran. Das Ausmaß dieser Änderung hängt jedoch von der Anwendungsdauer und der Darreichungsform von Verapamil ab (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
	Der größte Anstieg der Dabigatran-Exposition wurde bei Anwendung der ersten Dosis einer schnell freisetzenden Formulierung von Verapamil 1 Stunde vor der Dabigatran-Einnahme beobachtet (Anstieg der C max um etwa das 2,8fache und der AUC um etwa das 2,5fache). Dieser Effekt ist weniger ausgeprägt bei Anwendung einer Formulierung mit verzögerter Freisetzung (Erhöhung der C max um etwa das 1,9fache und der AUC um etwa das 1,7fache) oder bei Mehrfachgabe von Verapamil (Erhöhung der C max um etwa das 1,6fache und der AUC um etwa das 1,5fache).
Amiodaron Chinidin Clarithromycin Ticagrelor	Bei Anwendung von Verapamil 2 Stunden nach Dabigatranetexilat wurde keine relevante Wechselwirkung beobachtet (Anstieg der C max um etwa das 1,1fache und der AUC um etwa das 1,2fache). Dies lässt sich durch die vollständige Resorption von Dabigatran nach 2 Stunden erklären. Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat mit einer Einzeldosis von 600 mg Amiodaron waren Ausmaß und Rate der Resorption von Amiodaron und seines aktiven Metaboliten DEA im Wesentlichen unverändert. AUC und C max von Dabigatran waren um etwa das 1,6fache bzw. das 1,5fache erhöht. Unter Berücksichtigung der langen Halbwertszeit von Amiodaron besteht die Möglichkeit einer Wechselwirkung unter Umständen auch über Wochen nach Absetzen von Amiodaron (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Alle 2 Stunden wurden 200 mg Chinidin verabreicht, bis zu einer Gesamtdosis von 1 000 mg. Dabigatranetexilat wurde zweimal täglich an drei aufeinander folgenden Tagen verabreicht; am dritten Tag entweder mit oder ohne Chinidin. Durch gleichzeitig verabreichtes Chinidin wurden die AUC τ,ss und C max,ss von Dabigatran um durchschnittlich das 1,53fache bzw. das 1,56fache erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin (zweimal täglich 500 mg) und Dabigatranetexilat wurde bei gesunden Probanden ein Anstieg der AUC um etwa das 1,19fache und der C max um etwa das 1,15fache beobachtet. Bei gemeinsamer Einnahme einer Einzeldosis von 75 mg Dabigatranetexilat und einer Initialdosis von 180 mg Ticagrelor stieg die AUC bzw. C max von Dabigatran um das 1,73fache bzw. um das 1,95fache an. Nach Mehrfachdosen von Ticagrelor 90 mg zweimal täglich betrug der Anstieg der Dabigatran-Exposition für die C max das 1,56fache bzw. die AUC das 1,46fache.
	Bei gleichzeitiger Anwendung einer Initialdosis von 180 mg Ticagrelor und 110 mg Dabigatranetexilat (im Steady State) stieg die AUC τ,ss bzw. C max,ss von Dabigatran im Vergleich mit der Einzelgabe von Dabigatranetexilat um das 1,49fache bzw. um das 1,65fache an. Erfolgt die Gabe einer Initialdosis von 180 mg Ticagrelor 2 Stunden nach der Gabe von 110 mg Dabigatranetexilat (im Steady State), war der Anstieg der AUC τ,ss bzw. C max,ss von Dabigatran im Vergleich mit der Einzelgabe von Dabigatranetexilat um das 1,27fache bzw. um das 1,23fache reduziert. Die empfohlene Anwendung für den Beginn mit einer Initialdosis Ticagrelor ist diese gestaffelte Einnahme.
Posaconazol	Bei gleichzeitiger Anwendung einer Erhaltungsdosis von 90 mg Ticagrelor zweimal täglich und 110 mg Dabigatranetexilat stieg die bereinigte AUC τ,ss bzw. C max,ss von Dabigatran im Vergleich mit der Einzelgabe von Dabigatranetexilat um das 1,26fache bzw. um das 1,29fache an. Posaconazol hemmt das P-Glykoprotein ebenfalls in gewissem Ausmaß, wurde jedoch klinisch nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat und Posaconazol ist Vorsicht geboten.

P-Glykoproteininduktoren

Gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden

z. B. Rifampicin,	Bei gleichzeitiger Anwendung ist ein verringerter Dabigatran-Plasmaspiegel zu
Johanniskraut (Hypericum	erwarten.
perforatum),	Eine Vordosierung mit Rifampicin (einmal täglich 600 mg über 7 Tage)
Carbamazepin	verminderte den Gesamt-Peak sowie die Gesamtexposition von Dabigatran um
oder Phenytoin	65,5 % bzw. 67 %. Bis zum 7. Tag nach dem Absetzen von Rifampicin nahm die induzierende Wirkung ab, so dass die Dabigatran-Exposition annähernd dem Referenzwert entsprach. Nach weiteren 7 Tagen war keine weitere Erhöhung der Bioverfügbarkeit festzustellen.

Proteasehemmer wie Ritonavir

Gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen

z. B. Ritonavir Beeinflussen das P-Glykoprotein, entweder als Inhibitoren oder als Induktoren. sowie Sie wurden nicht geprüft; die gleichzeitige Anwendung mit Dabigatranetexilat Kombinationen wird deshalb nicht empfohlen.

von Ritonavir mit
anderen
Proteasehemmern

P-Glykoprotein-Substrate

Digoxin Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat und Digoxin wurden in einer Studie an 24 gesunden Probanden keine Veränderungen der Digoxin- und keine klinisch relevanten Veränderungen der Dabigatran-Exposition beobachtet.

Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer

Für die gleichzeitige Anwendung folgender Arzneimittel mit Dabigatranetexilat liegen keine oder nur eingeschränkte Erfahrungen vor; eine Erhöhung des Blutungsrisikos ist möglich: Antikoagulanzien, wie unfraktionierte Heparine, niedermolekulare Heparine und Heparinderivate (Fondaparinux, Desirudin), thrombolytische Arzneimittel und Vitamin-K-Antagonisten, Rivaroxaban oder andere orale Antikoagulanzien (siehe Abschnitt 4.3) sowie Thrombozytenaggregationshemmer wie GPIIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten, Ticlopidin, Prasugrel, Ticagrelor, Dextran und Sulfinpyrazon (siehe Abschnitt 4.4).

Unfraktioniertes Heparin kann in Dosen gegeben werden, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen Katheters zu erhalten, oder bei der Katheterablation von Vorhofflimmern (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle 8: Wechselwirkungen mit Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern

NSARs	Es hat sich gezeigt, dass NSARs, die zur kurzzeitigen Analgesie verabreicht werden, bei gleichzeitiger Anwendung mit Dabigatranetexilat das Blutungsrisiko nicht erhöhen. In einer klinischen Phase‑III-Studie zum Vergleich von Dabigatran und Warfarin als Schlaganfallprävention bei Patienten mit Vorhofflimmern (RE-LY) erhöhte sich bei Daueranwendung von NSARs das Blutungsrisiko sowohl bei Dabigatranetexilat als auch bei Warfarin um etwa 50 %.
Clopidogrel	Bei jungen männlichen Probanden führte die gleichzeitige Anwendung von Dabigatranetexilat und Clopidogrel nicht zu einer weiteren Verlängerung der kapillären Blutungszeit gegenüber Clopidogrel als Monotherapie. Zudem blieben die Dabigatran-AUC τ,ss - und -C max,ss -Werte sowie die Gerinnung als Maß für die Dabigatran-Wirkung bzw. die Hemmung der Thrombozytenaggregation als Maß für die Clopidogrel-Wirkung bei kombinierter Behandlung gegenüber den entsprechenden Monotherapien im Wesentlichen unverändert. Nach einer Initialdosis von jeweils 300 mg oder 600 mg Clopidogrel waren die Dabigatran-AUC τ,ss - und -C max,ss -Werte um etwa 30-40 % erhöht (siehe Abschnitt 4.4).
Acetylsalicylsäure	Die gleichzeitige Anwendung von Acetylsalicylsäure und 150 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich kann das Blutungsrisiko von 12 % auf 18 % bei 81 mg Acetylsalicylsäure bzw. auf 24 % bei 325 mg Acetylsalicylsäure erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).
Niedermolekulares	Die gleichzeitige Anwendung von niedermolekularem Heparin, wie z. B.
Heparin	Enoxaparin, und Dabigatranetexilat wurde nicht gesondert untersucht. Nach einer Umstellung von einer 3-tägigen Enoxaparin-Behandlung mit einmal täglich 40 mg s.c. war die Dabigatran-Exposition 24 Stunden nach der letzten Enoxaparin-Dosis geringfügig niedriger als nach Einnahme von Dabigatranetexilat allein (Einzeldosis von 220 mg). Nach Behandlung mit Dabigatran bei vorausgegangener Enoxaparin-Behandlung wurde eine höhere Anti-FXa/FIIa-Aktivität beobachtet als nach Behandlung mit Dabigatranetexilat allein. Dies wird auf die noch weiter wirkende Enoxaparin-Behandlung zurückgeführt und als nicht klinisch relevant eingestuft. Die Vorbehandlung mit Enoxaparin ergab keine signifikanten Veränderungen bei anderen im Zusammenhang mit Dabigatran durchgeführten Blutgerinnungstests.

Sonstige Wechselwirkungen

Tabelle 9: Sonstige Wechselwirkungen

Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRIs) oder selektive Serotonin-Norepinephrin-
Wiederaufnahme-Hemmer (SNRIs)

SSRIs, SNRIs	SSRIs und SNRIs erhöhten das Blutungsrisiko in allen Behandlungsgruppen einer klinischen Phase-III-Studie zum Vergleich von Dabigatran und Warfarin als Schlaganfallprävention bei Patienten mit Vorhofflimmern (RE-LY).
Substanzen mit Einfluss auf den Magensaft-pH
Pantoprazol Ranitidin	Bei gleichzeitiger Anwendung von Pradaxa und Pantoprazol wurde für Dabigatran eine Verringerung der AUC um ca. 30 % beobachtet. Bei gleichzeitiger Anwendung von Pantoprazol sowie anderen Protonenpumpen-Hemmern und Pradaxa im Rahmen klinischer Prüfungen ergaben sich keine Auswirkungen auf die Wirksamkeit von Pradaxa. Die gleichzeitige Anwendung von Ranitidin und Dabigatranetexilat zeigte keine klinisch relevante Wirkung auf das Ausmaß der Resorption von Dabigatran.

Wechselwirkungen von Dabigatranetexilat und Stoffwechselprofil von Dabigatran

Dabigatranetexilat und Dabigatran werden nicht über das Cytochrom-P450-System abgebaut und zeigten in vitro keine Wirkung auf menschliche Cytochrom-P450-Enzyme. Daher sind für Dabigatran keine diesbezüglichen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu erwarten.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Pradaxa eine Schwangerschaft
vermeiden.

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Pradaxa bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Pradaxa sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich.

Stillzeit

Es liegen keine klinischen Daten über die Wirkung von Dabigatran auf Säuglinge während der Stillzeit vor.

Das Stillen sollte während der Behandlung mit Pradaxa unterbrochen werden.

Fertilität

Es sind keine Daten für den Menschen verfügbar.

Im Tierversuch wurde bei 70 mg/kg (5fach höhere Plasmaexposition als bei Patienten) eine Wirkung auf die weibliche Fertilität in Form einer Abnahme der Implantationen und eines Anstiegs der Präimplantationsverluste beobachtet. Andere Wirkungen auf die weibliche Fertilität wurden nicht festgestellt. Auf die männliche Fertilität gab es keine Auswirkung. Bei Verabreichung maternal toxischer Dosen (entsprechend dem 5-10fachen der Plasmaexposition bei Patienten) wurde bei Ratten und Kaninchen eine Verminderung des fetalen Körpergewichts und der embryofetalen Lebensfähigkeit, einhergehend mit einem Anstieg fetaler Missbildungen, beobachtet. In der Prä- und Postnatalstudie wurde bei maternal toxischen Dosen (4fach höhere Plasmaexposition als bei Patienten) eine Zunahme der fetalen Mortalität festgestellt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dabigatranetexilat hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Dabigatranetexilat wurde in klinischen Studien mit insgesamt etwa 64 000 Patienten untersucht.

Davon wurden etwa 35 000 Patienten mit Dabigatranetexilat behandelt.

In aktiv kontrollierten VTE-Präventionsstudien wurden 6 684 Patienten mit 150 mg oder 220 mg
Dabigatranetexilat täglich behandelt.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Blutungen, die bei etwa 14 % der Patienten auftraten; die Häufigkeit von schweren Blutungen (einschließlich Blutungen an der Wundstelle) ist geringer als 2 %.

Zwar waren größere oder schwere Blutungen in klinischen Studien selten, doch können sie auftreten und, unabhängig von ihrer Lokalisation, zu dauerhaften Schäden führen bzw. lebensbedrohlich oder sogar tödlich verlaufen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 10 zeigt die Nebenwirkungen geordnet nach Systemorganklassen und Häufigkeit gemäß folgender Einteilung: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 10: Nebenwirkungen

Systemorganklasse / Bevorzugter Begriff Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Hämoglobin vermindert Anämie Hämatokrit vermindert Thrombozytopenie Neutropenie Agranulozytose Erkrankungen des Immunsystems Arzneimittel-Überempfindlichkeit Anaphylaktische Reaktion Angioödem Urtikaria Hautausschlag Pruritus Bronchospasmus Erkrankungen des Nervensystems Intrakranielle Blutungen Gefäßerkrankungen Hämatom Wundblutung Blutung Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Nasenbluten Hämoptyse Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Gastrointestinale Blutung Rektale Blutung Hämorrhoidale Blutung Diarrhoe Übelkeit Erbrechen Gastrointestinale Ulzera, einschließlich ösophagealer Ulzera Gastroösophagitis Gastroösophageale Refluxkrankheit Bauchschmerzen Dyspepsie Dysphagie Leber- und Gallenerkrankungen Abnorme Leberfunktion / Abnormer Leberfunktionstest ALT erhöht AST erhöht Leberenzyme erhöht Hyperbilirubinämie Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Hautblutung Alopezie Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Hämarthrose Erkrankungen der Nieren und Harnwege Urogenitale Blutung, einschließlich Hämaturie Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Blutung an einer Injektionsstelle Blutung an der Eintrittsstelle eines Katheters Blutige Absonderung Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Traumatische Blutung Hämatom, postoperativ Blutung, postoperativ Absonderung, postoperativ Wundsekretion Blutung am Inzisionsort Anämie, postoperativ Chirurgische und medizinische Eingriffe Wunddrainage Drainage, postoperativ

Häufigkeit nicht bekannt Häufigkeit nicht bekannt Häufigkeit nicht bekannt Häufigkeit nicht bekannt

Häufigkeit Häufig Gelegentlich Gelegentlich Selten Gelegentlich Selten Selten Selten Selten Selten Selten Gelegentlich Gelegentlich Selten Gelegentlich Selten Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Selten Selten Selten Selten Selten Selten Häufig Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Selten Selten Selten Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Selten Selten Selten Selten

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Blutungsreaktionen

Aufgrund des pharmakologischen Wirkmechanismus ist die Anwendung von Dabigatranetexilat unter Umständen mit einem erhöhten Risiko für okkulte oder overte Blutungen in allen Geweben oder Organen assoziiert. Die Anzeichen, Symptome und der Schweregrad (einschließlich Tod) variieren nach Ort und Grad oder Ausmaß der Blutungen und/oder der Anämie. In den klinischen Studien wurden Schleimhautblutungen (z. B. im Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt) häufiger im Rahmen einer Langzeitbehandlung mit Dabigatranetexilat als unter VKA beobachtet. Daher ist zusätzlich zu einer geeigneten klinischen Überwachung die Ermittlung der Hämoglobin-/Hämatokritwerte im Labor zur Feststellung okkulter Blutungen sinnvoll. Das Blutungsrisiko kann bei bestimmten Patientengruppen erhöht sein, z. B. bei Patienten mit mittelgradiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion und/oder Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, welche die Hämostase beeinträchtigen oder die starke P-Glykoproteinhemmer erhalten (siehe Abschnitt 4.4 Blutungsrisiko). Hämorrhagische Komplikationen können als Schwächegefühl, Blässe, Schwindel, Kopfschmerzen oder eine unerklärliche Schwellung, Dyspnoe und unerklärlicher Schock auftreten.

Unter Dabigatranetexilat wurden bekannte Blutungskomplikationen wie Kompartmentsyndrom und akutes Nierenversagen aufgrund einer Hypoperfusion sowie eine Antikoagulans-assoziierte Nephropathie bei Patienten mit prädisponierenden Risikofaktoren beschrieben. Daher muss bei der Beurteilung des Zustandes eines antikoagulierten Patienten die Möglichkeit einer Blutung in Betracht gezogen werden. Für erwachsene Patienten steht im Fall einer unkontrollierbaren Blutung mit Idarucizumab ein spezifisches Antidot für Dabigatran zur Verfügung (siehe Abschnitt 4.9).

Tabelle 11 zeigt die Anzahl der Patienten (%) mit der Nebenwirkung Blutung während der Behandlungsphase in den beiden pivotalen klinischen Studien zur Primärprävention von VTE nach chirurgischem Hüft- oder Kniegelenksersatz, aufgelistet nach Dosierung.

Tabelle 11: Anzahl der Patienten (%) mit der Nebenwirkung Blutung

Anzahl Schwere Blutungen Blutungen insgesamt

Dabigatranetexilat 150 mg N (%)

1 866 (100,0) 24 (1,3) 258 (13,8)

Dabigatranetexilat 220 mg N (%)

1 825 (100,0) 33 (1,8) 251 (13,8)

Enoxaparin N (%)

1 848 (100,0) 27 (1,5) 247 (13,4)

Agranulozytose und Neutropenie

Während der Anwendung von Dabigatranetexilat nach der Zulassung wurde in sehr seltenen Fällen über Agranulozytose und Neutropenie berichtet. Da im Rahmen der Anwendungsbeobachtung die Größe der Population, aus der die Meldungen stammen, nicht bekannt ist, kann die Häufigkeit der Nebenwirkungen nicht zuverlässig bestimmt werden. Die Melderate beträgt schätzungsweise 7 Ereignisse pro 1 Million Patientenjahre für Agranulozytose und 5 Ereignisse pro 1 Million Patientenjahre für Neutropenie.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Dabigatranetexilat im Rahmen der Behandlung von VTE und der Prävention von rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen wurde in zwei Phase-III-Studien (DIVERSITY und 1160.108) untersucht. Insgesamt wurden 328 Kinder und Jugendliche mit Dabigatranetexilat behandelt. Die Patienten erhielten auf Grundlage von Alter und Körpergewicht festgelegte Dosen von Dabigatranetexilat in einer dem Alter angemessenen Darreichungsform.

Insgesamt wird erwartet, dass das Sicherheitsprofil bei Kindern das gleiche ist wie bei Erwachsenen. Insgesamt traten bei 26 % der Kinder und Jugendlichen, die aufgrund von VTE und zur Prävention rezidivierender VTE mit Dabigatranetexilat behandelt wurden, Nebenwirkungen auf.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 12 zeigt die Nebenwirkungen, die in den Studien zur Behandlung von VTE und zur Prävention von rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen identifiziert wurden. Sie sind geordnet nach Systemorganklassen und Häufigkeit gemäß folgender Einteilung: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 12: Nebenwirkungen

Systemorganklasse / Bevorzugter Begriff Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Anämie Hämoglobin vermindert Thrombozytopenie Hämatokrit vermindert Neutropenie Agranulozytose Erkrankungen des Immunsystems Arzneimittel-Überempfindlichkeit Hautausschlag Pruritus Anaphylaktische Reaktion Angioödem Urtikaria Bronchospasmus Erkrankungen des Nervensystems Intrakranielle Blutungen Gefäßerkrankungen Hämatom Blutung Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Nasenbluten Hämoptyse Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Gastrointestinale Blutung Bauchschmerzen Diarrhoe Dyspepsie Übelkeit Rektale Blutung Hämorrhoidale Blutung Gastrointestinale Ulzera, einschließlich ösophagealer Ulzera Gastroösophagitis Gastroösophageale Refluxkrankheit Erbrechen Dysphagie Leber- und Gallenerkrankungen Abnorme Leberfunktion/ Abnormer Leberfunktionstest ALT erhöht AST erhöht Leberenzyme erhöht Hyperbilirubinämie Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Hautblutung Alopezie Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Hämarthrose Erkrankungen der Nieren und Harnwege Urogenitale Blutung, einschließlich Hämaturie Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Blutung an einer Injektionsstelle Blutung an der Eintrittsstelle eines Katheters Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Traumatische Blutung Blutung am Inzisionsort

rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen

Behandlung von VTE und Prävention von

Häufigkeit nicht bekannt Häufigkeit nicht bekannt Häufigkeit nicht bekannt Häufigkeit nicht bekannt Häufigkeit nicht bekannt Häufigkeit nicht bekannt Häufigkeit nicht bekannt Häufigkeit nicht bekannt Häufigkeit nicht bekannt Häufigkeit nicht bekannt Häufigkeit nicht bekannt Häufigkeit nicht bekannt

Häufigkeit Häufig Gelegentlich Häufig Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Häufig Gelegentlich Häufig Gelegentlich Häufig Häufig Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Häufig Häufig Häufig Gelegentlich Gelegentlich Häufig Häufig Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Häufig Gelegentlich Gelegentlich Häufig Gelegentlich Gelegentlich

Blutungsreaktionen

In den beiden Phase-III-Studien zur Behandlung von VTE und Prävention von rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen trat bei insgesamt 7 Patienten (2,1 %) eine schwere Blutung, bei 5 Patienten (1,5 %) eine klinisch relevante nicht schwere Blutung und bei 75 Patienten (22,9 %) eine leichte Blutung auf. Die Inzidenz von Blutungen war in der ältesten Altersgruppe (12 bis < 18 Jahre: 28,6 %) insgesamt höher als in den jüngeren Altersgruppen (Geburt bis < 2 Jahre: 23,3 %; 2 bis < 12 Jahre: 16,2 %). Größere oder schwere Blutungen können unabhängig von ihrer Lokalisation zu dauerhaften Schäden führen bzw. lebensbedrohlich oder sogar tödlich verlaufen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

In höheren als den empfohlenen Dosierungen führt Dabigatranetexilat zu einem erhöhten
Blutungsrisiko.

Bei Verdacht auf eine Überdosierung können Blutgerinnungstests helfen, das Blutungsrisiko zu bestimmen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Eine quantitative Bestimmung der Thrombinzeit in verdünnten Plasmaproben, gegebenenfalls wiederholt durchgeführt, ermöglicht eine Vorhersage, zu welchem Zeitpunkt bestimmte Dabigatranspiegel erreicht sein werden (siehe Abschnitt 5.1), auch für den Fall, dass zusätzliche Maßnahmen, wie z. B. eine Dialyse, eingeleitet worden sind.

Bei übermäßiger Gerinnungshemmung muss die Behandlung mit Dabigatranetexilat unter Umständen unterbrochen werden. Da Dabigatran überwiegend renal ausgeschieden wird, ist eine ausreichende Diurese sicherzustellen. Aufgrund der geringen Plasmabindung ist Dabigatran dialysefähig; es liegen begrenzte klinische Erfahrungen vor, die den Nutzen dieses Ansatzes in klinischen Prüfungen zeigen (siehe Abschnitt 5.2).

Management von Blutungskomplikationen

Im Falle hämorrhagischer Komplikationen ist die Behandlung mit Dabigatranetexilat abzubrechen und die Blutungsquelle festzustellen. Abhängig von der klinischen Situation sollte eine geeignete unterstützende Behandlung, z. B. chirurgische Hämostase oder Blutvolumenersatz, nach dem Ermessen des behandelnden Arztes eingeleitet werden.

Für erwachsene Patienten in Situationen, in denen eine rasche Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung von Dabigatran erforderlich ist, steht ein spezifisches Antidot (Idarucizumab) zur Verfügung, das die pharmakodynamische Wirkung von Dabigatran hemmt. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Idarucizumab bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 4.4).

Gerinnungsfaktorenkonzentrate (aktivierte oder nicht-aktivierte) oder rekombinanter Faktor VIIa können zur Behandlung in Betracht gezogen werden. Es gibt experimentelle Nachweise, die die Rolle dieser Arzneimittel bei der Umkehrung des Antikoagulationseffekts von Dabigatran unterstützen, jedoch sind die Daten hinsichtlich des klinischen Nutzens und des möglichen Risikos von Rebound-Thromboembolien sehr begrenzt. Die Ergebnisse von Gerinnungstests können nach Gabe der vorgeschlagenen Gerinnungsfaktorenkonzentrate unzuverlässig werden. Bei der Interpretation der Ergebnisse dieser Tests ist besondere Vorsicht angezeigt. Ebenfalls in Betracht gezogen werden sollte die Anwendung von Thrombozytenkonzentraten in Fällen, in denen eine Thrombozytopenie vorliegt oder lang wirksame plättchenhemmende Arzneimittel eingesetzt wurden. Jegliche symptomatische Behandlung sollte nach Ermessen des Arztes eingeleitet werden.

Bei schweren Blutungen sollte, je nach lokaler Verfügbarkeit, die Konsultation eines
Gerinnungsexperten in Betracht gezogen werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotische Mittel, direkte Thrombininhibitoren,

ATC-Code: B01AE07

Wirkmechanismus

Dabigatranetexilat ist ein kleinmolekulares Prodrug, das keine pharmakologische Aktivität aufweist. Nach oraler Anwendung wird Dabigatranetexilat rasch resorbiert und mittels Esterase-katalysierter Hydrolyse im Plasma und in der Leber in Dabigatran umgewandelt. Dabigatran ist ein stark wirksamer, kompetitiver, reversibler direkter Thrombininhibitor und das wichtigste Wirkprinzip im Plasma.

Da Thrombin (Serinprotease) in der Gerinnungskaskade die Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin bewirkt, verhindert seine Hemmung folglich die Thrombusentstehung. Dabigatran hemmt sowohl freies als auch fibringebundenes Thrombin und die thrombininduzierte Thrombozytenaggregation.

Pharmakodynamische Wirkungen

Im Rahmen tierexperimenteller In-vivo- und Ex-vivo-Studien wurden die antithrombotische Wirksamkeit und die antikoagulierende Wirkung von Dabigatran nach intravenöser Gabe sowie von Dabigatranetexilat nach oraler Gabe in verschiedenen Thrombose-Tiermodellen nachgewiesen.

Es besteht eine eindeutige Korrelation zwischen der Dabigatran-Plasmakonzentration und dem Grad der antikoagulierenden Wirkung basierend auf Phase-II-Studien. Dabigatran führt zu einer Verlängerung der Thrombinzeit (TZ), der Ecarin-clotting-Zeit (ECT) und der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT).

Mit Hilfe einer kalibrierten quantitativen dTT-Analyse kann die Dabigatran-Plasmakonzentration abgeschätzt und mit den zu erwartenden Dabigatran-Plasmakonzentrationen verglichen werden. Wenn die Ergebnisse der Dabigatran-Plasmakonzentrationen, die mit der kalibrierten dTT-Analyse bestimmt wurden, an oder unterhalb der Nachweisgrenze liegen, sollte ein zusätzlicher Test der Gerinnungshemmung, wie z. B. TZ, ECT oder aPTT, in Betracht gezogen werden.

Die Ecarin-clotting-Zeit kann ein direktes Maß für die Aktivität von direkten Thrombininhibitoren darstellen.

Der weit verbreitete aPTT-Test bietet eine grobe Abschätzung über das Ausmaß der Gerinnungshemmung unter Dabigatran. Der aPTT-Test weist jedoch eine eingeschränkte Sensitivität auf und ist im Hinblick auf eine präzise Quantifizierung der gerinnungshemmenden Wirkung, insbesondere bei hohen Plasmakonzentrationen von Dabigatran, nicht geeignet. Obwohl hohe aPTT-Werte mit Vorsicht interpretiert werden sollten, weist ein hoher aPTT-Wert darauf hin, dass ein Patient antikoaguliert ist.

In der Regel kann davon ausgegangen werden, dass diese Messungen der gerinnungshemmenden Aktivität entsprechende Dabigatranspiegel abbilden. Dies kann zur Beurteilung des Blutungsrisikos herangezogen werden. Das bedeutet, dass eine Überschreitung der 90. Perzentile der Dabigatran-Talspiegel oder eines Gerinnungstests, wie z. B. der aPTT im Talspiegel mit einem erhöhten Blutungsrisiko assoziiert sein kann (aPTT-Grenzwerte, siehe Abschnitt 4.4, Tabelle 4).

Primärprävention von VTE bei orthopädischen Eingriffen

Im Steady State (nach 3 Tagen) betrug das geometrische Mittel der maximalen Dabigatran-Plasmakonzentration etwa 2 Stunden nach Gabe von 220 mg Dabigatranetexilat 70,8 ng/ml (35,2-162 ng/ml im Bereich der 25. bis 75. Perzentile). Das geometrische Mittel der am Ende des Dosierungsintervalls (24 Stunden nach einer 220-mg-Dabigatran-Dosis) gemessenen Dabigatran-Plasmatalkonzentration betrug im Durchschnitt 22,0 ng/ml (13,0-35,7 ng/ml im Bereich der 25. bis

75. Perzentile).

In einer Studie, die ausschließlich an Patienten mit mittelgradiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance CrCl 30-50 ml/min) durchgeführt wurde, die einmal täglich mit Dabigatranetexilat 150 mg behandelt wurden, betrug das geometrische Mittel der Dabigatran-Talspiegelkonzentration, die am Ende des Dosierungsintervalls gemessen wurde, im Durchschnitt 47,5 ng/ml (29,6-72,2 ng/ml im Bereich der 25. bis 75. Perzentile).

Bei Patienten, die zur Prävention von venösen thromboembolischen Ereignissen (VTEs) nach elektivem chirurgischem Hüft- oder Kniegelenksersatz mit einer Dabigatranetexilat-Dosis von 220 mg einmal täglich behandelt wurden,

lag die 90. Perzentile des Dabigatran-Plasmatalspiegels bei 67 ng/ml (20-28 Stunden nach der vorhergehenden Dosis) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.9),
betrug die 90. Perzentile des im Talspiegel gemessenen aPTT-Wertes (20-28 Stunden nach der vorhergehenden Dosis) 51 Sekunden, und damit das 1,3fache des oberen Grenzwertes des Normbereichs.

Die Ecarin-clotting-Zeit wurde nicht bei Patienten gemessen, die zur Prävention von venösen thromboembolischen Ereignissen (VTEs) nach elektivem chirurgischem Hüft- oder Kniegelenksersatz mit einer Dabigatranetexilat-Dosis von 220 mg einmal täglich behandelt wurden.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Ethnische Zugehörigkeit

Bisher sind keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen kaukasischen, afroamerikanischen,
hispanoamerikanischen, japanischen und chinesischen Patienten beobachtet worden.

Klinische Studien zur Prävention von VTE nach Implantation von Endoprothesen in großen Gelenken

In 2 großen randomisierten, doppelblinden Parallelgruppenstudien mit Dosisbestätigung erhielten
Patienten, die sich einem elektiven größeren orthopädischen Eingriff (chirurgischer Knie- bzw.

Hüftgelenksersatz) unterzogen, bei sichergestellter Hämostase innerhalb von 1-4 Stunden nach dem Eingriff 75 mg oder 110 mg Dabigatranetexilat sowie anschließend 150 mg oder 220 mg einmal täglich oder aber 40 mg Enoxaparin am Tag vor dem Eingriff sowie im Anschluss täglich.

In der RE-MODEL-Studie (Kniegelenksersatz) erfolgte die Behandlung über 6-10 Tage, in der RE-NOVATE-Studie (Hüftgelenksersatz) über 28-35 Tage. Die Gesamtzahl der behandelten Patienten betrug 2 076 (Knie) bzw. 3 494 (Hüfte).

Primärer Endpunkt in beiden Studien war der kombinierte Endpunkt aus Gesamtzahl der VTE-Ereignisse (einschließlich Lungenembolie [LE], proximaler und distaler tiefer Venenthrombose [TVT], sowohl symptomatisch als auch asymptomatisch, festgestellt mittels routinemäßig durchgeführter Phlebografie) und Mortalität jeglicher Ursache. Ein sekundärer Endpunkt, der als klinisch relevanter betrachtet wird, war der kombinierte Endpunkt aus schwerer VTE (einschließlich Lungenembolie und proximaler tiefer Venenthrombose, sowohl symptomatisch als auch asymptomatisch, festgestellt mittels routinemäßig durchgeführter Phlebografie) und VTE-bezogener Mortalität.

Die Ergebnisse beider Studien zeigten, dass der antithrombotische Effekt von 220 mg und 150 mg Dabigatranetexilat im Vergleich zu Enoxaparin bezüglich Gesamtzahl der VTE-Ereignisse und Mortalität jeglicher Ursache statistisch nicht unterlegen war. Das Risiko einer schweren VTE und VTE-bezogenen Mortalität war für die 150-mg-Dosis geringfügig höher als für Enoxaparin (Tabelle 13). Bessere Ergebnisse wurden für die 220-mg-Dosis beobachtet: Das Risiko einer schweren VTE war geringfügig niedriger als für Enoxaparin (Tabelle 13).

Die klinischen Studien wurden in einer Patientenpopulation mit einem durchschnittlichen Alter
> 65 Jahren durchgeführt.

Es bestanden keine Unterschiede in den klinischen Studien der Phase 3 bezüglich Daten zu
Wirksamkeit und Sicherheit zwischen Männern und Frauen.

In der untersuchten Patientenpopulation von RE-MODEL und RE-NOVATE (5 539 behandelte
Patienten) lagen folgende Begleiterkrankungen vor: Hypertonie 51 %, Diabetes und koronare
Herzkrankheit je 9 %. Bei 20 % der Patienten war anamnestisch eine venöse Insuffizienz bekannt.

Keine dieser Erkrankungen zeigte einen Einfluss auf die Wirkung von Dabigatran bezüglich
VTE-Prävention oder Blutungsraten.

Die Daten für den Endpunkt „schwere VTE und VTE-bezogene Mortalität“ waren hinsichtlich des primären Wirksamkeits-Endpunktes homogen und sind in Tabelle 13 dargestellt.

Die Daten für die Endpunkte „Gesamtzahl der VTE-Ereignisse und Gesamtmortalität“ sind in
Tabelle 14 dargestellt.

Die Daten für den Endpunkt „schwere Blutung“ sind in Tabelle 15 enthalten.

Tabelle 13: Analyse schwerer VTE und VTE-bezogener Mortalität während der
Behandlungsphase in den Studien RE-MODEL und RE-NOVATE zu
orthopädischen Eingriffen

Tabelle 14:	Analyse der Gesamtzahl der VTE-Ereignisse und Gesamtmortalität während der Behandlungsphase in den Studien RE-MODEL und RE-NOVATE zu orthopädischen Eingriffen
Studie RE-NOVATE (Hüfte) N Inzidenz (%) Risikoverhältnis zu Enoxaparin 95 %-Konfidenzintervall RE-MODEL (Knie) N Inzidenz (%) Risikoverhältnis zu Enoxaparin 95 %-Konfidenzintervall		Dabigatranetexilat 220 mg	28 (3,1) 0,48-1,27 13 (2,6) 0,36-1,47	909 0,78 506 0,73	Dabigatranetexilat 150 mg	888 38 (4,3) 1,09 0,70-1,70 527 20 (3,8) 1,08 0,58-2,01	Enoxaparin 40 mg	917 36 (3,9) 511 18 (3,5)
Studie RE-NOVATE (Hüfte) N Inzidenz (%) Risikoverhältnis zu Enoxaparin 95 %-Konfidenzintervall RE-MODEL (Knie) N Inzidenz (%) Risikoverhältnis zu Enoxaparin 95 %-Konfidenzintervall		Dabigatranetexilat 220 mg	53 (6,0) (0,63-1,29) 183 (36,4) (0,82-1,13)	880 0,9 503 0,97	Dabigatranetexilat 150 mg	874 75 (8,6) 1,28 (0,93-1,78) 526 213 (40,5) 1,07 (0,92-1,25)	Enoxaparin 40 mg	897 60 (6,7) 512 193 (37,7)
Tabelle 15:	Anzahl schwerer Blutungen in der RE-MODEL- und der RE-NOVATE-Studie nach Behandlungsgruppe
Studie RE-NOVATE (Hüfte) Anzahl der Patienten N Anzahl schwerer Blutungen N (%) RE-MODEL (Knie) Anzahl der Patienten N Anzahl schwerer Blutungen N (%)		Dabigatranetexilat 220 mg	1 146 23 (2,0) 10 (1,5)	679	Dabigatranetexilat 150 mg	1 163 15 (1,3) 703 9 (1,3)	Enoxaparin 40 mg	1 154 18 (1,6) 694 9 (1,3)

Klinische Studien zur Prävention von Thromboembolie bei Patienten mit künstlichen Herzklappen

In einer Phase-II-Studie wurden Dabigatranetexilat und Warfarin an insgesamt 252 Patienten mit kürzlich durchgeführtem chirurgischem Ersatz einer mechanischen Herzklappe (d. h. während des aktuellen Klinikaufenthaltes) sowie bei Patienten mit chirurgischem Ersatz einer mechanischen Herzklappe vor mehr als drei Monaten untersucht. Es wurden mehr thromboembolische Ereignisse (hauptsächlich Schlaganfall und symptomatische/asymptomatische Thrombenbildung an der künstlichen Herzklappe) und mehr Blutungsereignisse unter Dabigatranetexilat im Vergleich zu Warfarin beobachtet. Bei Patienten in der frühen postoperativen Phase zeigten sich schwere Blutungen vorwiegend in Form hämorrhagischer Perikardergüsse, besonders bei Patienten, die mit der Anwendung von Dabigatranetexilat kurz (d. h. am Tag 3) nach dem chirurgischen Ersatz einer mechanischen Herzklappe begannen (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche

Klinische Studien zur Prävention von VTE nach Implantation von Endoprothesen in großen Gelenken

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Pradaxa eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen hinsichtlich der Prävention von thromboembolischen Ereignissen im Anwendungsgebiet der Primärprävention von VTE bei Patienten nach elektivem chirurgischem Hüft- oder Kniegelenksersatz gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Behandlung von VTE und Prävention von rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen

Die Studie DIVERSITY wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Dabigatranetexilat im Rahmen der Behandlung von VTE bei Kindern und Jugendlichen von der Geburt bis zum Alter von unter 18 Jahren im Vergleich zur Standardtherapie nachzuweisen. Es handelte sich um eine offene, randomisierte Nichtunterlegenheitsstudie mit Parallelgruppen. Die in die Studie aufgenommenen Patienten wurden nach einem 2:1-Schema randomisiert der Behandlung mit einer dem Alter angemessenen Darreichungsform (Kapseln, überzogenes Granulat oder Lösung zum Einnehmen) von Dabigatranetexilat (in alters- und körpergewichtsabhängiger Dosierung) oder der Standardtherapie in Form von niedermolekularen Heparinen oder Vitamin-K-Antagonisten oder Fondaparinux (1 Patient, 12 Jahre alt) zugewiesen. Der primäre Endpunkt setzte sich zusammen aus der vollständigen Auflösung von Thromben, der Abwesenheit rezidivierender VTE und der Abwesenheit von Mortalität im Zusammenhang mit VTE. Zu den Ausschlusskriterien zählten aktive Meningitis, Enzephalitis und intrakranieller Abszess.

Insgesamt wurden 267 Patienten randomisiert. Davon wurden 176 Patienten mit Dabigatranetexilat und 90 Patienten mit der Standardtherapie behandelt (1 randomisierter Patient wurde nicht behandelt). 168 Patienten waren 12 bis unter 18 Jahre alt, 64 Patienten waren 2 bis unter 12 Jahre alt und 35 Patienten waren unter 2 Jahre alt.

Von den 267 randomisierten Patienten erfüllten in der Dabigatranetexilat-Gruppe 81 Patienten (45,8 %) und in der Standardtherapie-Gruppe 38 Patienten (42,2 %) die Kriterien des zusammengesetzten primären Endpunkts (vollständige Auflösung von Thromben, Abwesenheit rezidivierender VTE und Abwesenheit VTE-bedingter Mortalität). Die entsprechende Differenz zwischen den Raten belegte die Nichtunterlegenheit von Dabigatranetexilat gegenüber der Standardtherapie. Im Allgemeinen wurden auch in den einzelnen Subgruppen konsistente Ergebnisse beobachtet: Es bestanden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungseffekten in den nach Alter, Geschlecht, Region und Bestehen bestimmter Risikofaktoren unterteilten Subgruppen. In den drei verschiedenen Altersstrata betrug der Anteil der Patienten in der Dabigatranetexilat- bzw. der Standardtherapie-Gruppe, die den primären Wirksamkeitsendpunkt erreichten, bei den Patienten von der Geburt bis zum Alter von < 2 Jahren 13/22 (59,1 %) bzw. 7/13 (53,8 %), bei den Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren 21/43 (48,8 %) bzw. 12/21 (57,1 %) und bei den Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren 47/112 (42,0 %) bzw. 19/56 (33,9 %).

Vom Bewertungsgremium bestätigte schwere Blutungen wurden in der Dabigatranetexilat-Gruppe bei 4 Patienten (2,3 %) und in der Standardtherapie-Gruppe bei 2 Patienten (2,2 %) gemeldet. Im Hinblick auf den Zeitpunkt der ersten schweren Blutung bestand kein statistisch signifikanter Unterschied. Im Dabigatranetexilat-Arm hatten 38 Patienten (21,6 %) und im Standardtherapie-Arm 22 Patienten (24,4 %) eine vom Bewertungsgremium bestätigte Blutung beliebigen Schweregrades, wobei die meisten als leicht eingestuft wurden. Den kombinierten Endpunkt aus vom Bewertungsgremium bestätigter schwerer Blutung oder klinisch relevanter nicht schwerer Blutung (während der Behandlung) erreichten in der Dabigatranetexilat-Gruppe 6 Patienten (3,4 %) und in der Standardtherapie-Gruppe 3 Patienten (3,3 %).

Zur Bewertung der Sicherheit von Dabigatranetexilat im Rahmen der Prävention rezidivierender VTE bei Kindern und Jugendlichen von der Geburt bis zum Alter von unter 18 Jahren wurde eine offene, multizentrische Phase-III-Studie mit einarmiger, prospektiver Sicherheitskohorte (1160.108) durchgeführt. Für die Teilnahme an der Studie geeignet waren Patienten, die nach Abschluss der initialen Behandlung wegen eines bestätigten VTE (über mindestens 3 Monate) oder nach Abschluss der Studie DIVERSITY aufgrund des Bestehens eines klinischen Risikofaktors eine weitere Antikoagulation benötigten. Die geeigneten Patienten erhielten eine dem Alter angemessene Darreichungsform (Kapseln, überzogenes Granulat oder Lösung zum Einnehmen) von Dabigatranetexilat in alters- und körpergewichtsabhängiger Dosierung, bis der klinische Risikofaktor nicht länger bestand oder über maximal 12 Monate. Primäre Endpunkte der Studie waren das Wiederauftreten eines VTE, schwere und leichte Blutungen und die Mortalität (insgesamt und im Zusammenhang mit thrombotischen oder thromboembolischen Ereignissen) nach 6 und 12 Monaten. Die Endpunktereignisse wurden von einem unabhängigen, verblindeten Bewertungsgremium beurteilt. Insgesamt wurden 214 Patienten in die Studie aufgenommen. Davon entfielen 162 Patienten auf das Altersstratum 1 (Alter von 12 bis unter 18 Jahren), 43 Patienten auf das Altersstratum 2 (Alter von 2 bis unter 12 Jahren) und 9 Patienten auf das Altersstratum 3 (von der Geburt bis zum Alter von unter 2 Jahren). Während der Behandlungsphase trat innerhalb der ersten 12 Monate nach Behandlungsbeginn bei 3 Patienten (1,4 %) ein vom Bewertungsgremium bestätigtes rezidivierendes VTE auf. Vom Bewertungsgremium bestätigte Blutungen wurden während der ersten 12 Monate der Behandlungsphase bei 48 Patienten (22,5 %) verzeichnet. Die meisten Blutungen waren leicht. Bei 3 Patienten (1,4 %) trat innerhalb der ersten 12 Monate eine vom Bewertungsgremium bestätigte schwere Blutung auf. Bei 3 Patienten (1,4 %) wurde innerhalb der ersten 12 Monate eine vom Bewertungsgremium bestätigte klinisch relevante nicht schwere Blutung verzeichnet. Todesfälle traten während der Behandlung nicht auf. Innerhalb der ersten 12 Monate der Behandlungsphase entwickelten 3 Patienten (1,4 %) ein postthrombotisches Syndrom (PTS) oder eine Verschlechterung eines PTS.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Anwendung wird Dabigatranetexilat rasch und vollständig in Dabigatran, die aktive Form im Plasma, umgewandelt. Die Aufspaltung des Prodrugs Dabigatranetexilat durch Esterase-katalysierte Hydrolyse in den aktiven Wirkstoff Dabigatran stellt den vorherrschenden Stoffwechselvorgang dar. Die absolute Bioverfügbarkeit von Dabigatran nach oraler Anwendung von Pradaxa lag etwa bei 6,5 %.

Nach oraler Gabe von Pradaxa an gesunde Probanden ist das pharmakokinetische Profil von
Dabigatran durch einen raschen Anstieg der Plasmakonzentration gekennzeichnet, wobei Cmax
innerhalb von 0,5 und 2,0 Stunden nach der Einnahme erreicht wird.

Resorption

Eine Studie zur Beurteilung der postoperativen Resorption von Dabigatranetexilat, 1-3 Stunden nach der Operation gegeben, ergab im Vergleich zu gesunden Probanden eine relativ langsame Resorption mit einem ebenmäßigen Plasmakonzentrationszeitprofil ohne hohe maximale Plasmakonzentrationen. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden 6 Stunden nach der Anwendung im postoperativen Intervall erreicht; dies ist auf von der oralen Formulierung des Arzneimittels unabhängige Faktoren wie Anästhesie, gastrointestinale Parese und Auswirkungen der Operation zurückzuführen. In einer weiteren Studie wurde nachgewiesen, dass eine langsame und verzögerte Resorption normalerweise nur am Tag des Eingriffs selbst vorliegt. An den folgenden Tagen wird Dabigatran rasch resorbiert, mit maximalen Plasmakonzentrationen 2 Stunden nach Einnahme.

Mahlzeiten beeinflussen die Bioverfügbarkeit von Dabigatranetexilat nicht, verzögern jedoch die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration um 2 Stunden.

Cmax und die AUC waren dosisproportional.

Die orale Bioverfügbarkeit kann gegenüber der Formulierung der Referenzkapsel nach einer Einzeldosis um 75 % und im Steady State um 37 % erhöht sein, wenn die Pellets ohne die Hypromellose-Kapselhülle eingenommen werden. Daher sollte die Unversehrtheit der Hypromellose-Kapsel in der klinischen Anwendung immer gewährleistet sein, um eine unbeabsichtigte Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Dabigatranetexilat zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Eine niedrige (34-35 %) konzentrationsunabhängige Bindung von Dabigatran an menschliche
Plasmaproteine wurde beobachtet. Das Verteilungsvolumen von Dabigatran in Höhe von 60-70 l
übersteigt das Volumen des Körperwassers, was auf eine mäßige Verteilung von Dabigatran ins
Gewebe schließen lässt.

Biotransformation

Metabolismus und Ausscheidung von Dabigatran wurden nach einmaliger intravenöser Gabe von radioaktiv markiertem Dabigatran bei gesunden männlichen Probanden untersucht. Nach intravenöser Gabe wurde die von Dabigatran ausgehende Radioaktivität hauptsächlich über den Urin eliminiert (85 %). Insgesamt 6 % der gegebenen Dosis wurden über die Faeces ausgeschieden. Die Rückgewinnungsrate der Gesamtradioaktivität betrug nach 168 Stunden 88-94 % der gegebenen Dosis.

Durch Konjugation entstehen aus Dabigatran pharmakologisch wirksame Acylglucuronide. Es liegen vier Positionsisomere (und zwar 1-O-, 2-O-, 3-O- und 4-O-Acylglucuronid) vor, von denen jedes weniger als 10 % des Gesamtdabigatrans im Plasma ausmacht. Spuren anderer Metaboliten waren lediglich bei Verwendung hoch empfindlicher Analysemethoden nachweisbar. Dabigatran wird hauptsächlich in unveränderter Form über den Urin ausgeschieden. Die Rate entspricht mit ca. 100 ml/min der glomerulären Filtrationsrate.

Elimination

Die Plasmakonzentration von Dabigatran sank biexponentiell mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von 11 Stunden bei gesunden älteren Probanden. Nach Mehrfachdosierung wurde eine terminale Halbwertszeit von ca. 12-14 Stunden gemessen. Die Halbwertszeit war dosisunabhängig. Bei beeinträchtigter Nierenfunktion ist die Halbwertszeit verlängert (siehe Tabelle 16).

Besondere Patientengruppen

Niereninsuffizienz

In Phase-I-Studien betrug die Dabigatran-Exposition (AUC) nach oraler Anwendung von Dabigatranetexilat bei erwachsenen Probanden mit mittelgradiger Niereninsuffizienz (CrCl zwischen 30 und 50 ml/min) etwa das 2,7fache verglichen mit der Exposition bei Probanden ohne Niereninsuffizienz.

Bei einer geringen Zahl von erwachsenen Probanden mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl 10-30 ml/min) war die Dabigatran-Exposition (AUC) etwa sechsmal höher und die Halbwertszeit etwa zweimal länger als bei Patienten ohne Niereninsuffizienz (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Tabelle 16: Halbwertszeit des Gesamtdabigatrans bei gesunden Probanden und Patienten mit

		beeinträchtigter Nierenfunktion
glomeruläre Filtrationsrate	in ml/min > 50 bis ≤ 80 > 30 bis ≤ 50	(CrCl) > 80 ≤ 30	Halbwertszeit geometrisches Mittel (Variationskoeffizient; Bereich)	13,4 (25,7 %; 11,0-21,6) 15,3 (42,7 %; 11,7-34,1) 18,4 (18,5 %; 13,3-23,0) 27,2 (15,3 %; 21,6-35,0)	in Stunden

Zusätzlich wurde die Exposition gegenüber Dabigatran (niedrigste und höchste Konzentration) im Rahmen einer prospektiven, offenen, randomisierten pharmakokinetischen Studie bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern und stark eingeschränkter Nierenfunktion (definiert als Kreatinin-Clearance [CrCl] 15-30 ml/min), die zweimal täglich 75 mg Dabigatranetexilat erhielten, beurteilt. Dieses Dosierungsschema führte zu einem geometrischen Mittel der Talkonzentration von 155 ng/ml (Variationskoeffizient: 76,9 %), die unmittelbar vor der Verabreichung der nächsten Dosis gemessen wurde, und zu einem geometrischen Mittel der Spitzenkonzentration von 202 ng/ml (Variationskoeffizient: 70,6 %) bei Messung zwei Stunden nach der letzten Dosisgabe.

Die Elimination von Dabigatran im Rahmen einer Hämodialyse-Behandlung wurde bei 7 erwachsenen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz ohne Vorhofflimmern untersucht. Die Dialyse wurde mit einer Dialysatflussrate von 700 ml/min über 4 Stunden und mit einer Blutflussrate von entweder 200 ml/min oder 350-390 ml/min durchgeführt. Die freie Konzentration bzw. die Gesamtkonzentration von Dabigatran konnte dadurch um 50-60 % reduziert werden. Die Menge des durch die Dialyse eliminierten Arzneimittels verhält sich bis zu einer Blutflussrate von 300 ml/min proportional zur Blutflussrate. Die gerinnungshemmende Aktivität von Dabigatran verringerte sich mit abnehmenden Plasmakonzentrationen und die PK/PD-Beziehung wurde durch die Hämodialyse nicht beeinträchtigt.

Ältere Patienten

Spezielle Phase-I-Studien zur Pharmakokinetik mit älteren Probanden ergaben eine Steigerung der AUC von 40-60 % und eine Erhöhung von Cmax um mehr als 25 % im Vergleich zu jungen Probanden. Der Alterseffekt auf die Dabigatran-Exposition wurde in der RE-LY-Studie bestätigt. Der Talspiegel war bei Patienten ≥ 75 Jahre um ca. 31 % höher, bei Patienten < 65 Jahre um ca. 22 % niedriger als bei Patienten zwischen 65 und 75 Jahren (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Beeinträchtigung der Leberfunktion
Bei 12 erwachsenen Probanden mit mittelgradiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) wurde im
Vergleich zu 12 Kontrollen keine Veränderung der Dabigatran-Exposition festgestellt (siehe
Abschnitte 4.2 und 4.4).

Körpergewicht
Der Dabigatran-Talspiegel war bei erwachsenen Patienten > 100 kg ca. 20 % niedriger als bei
Patienten mit einem Körpergewicht von 50-100 kg. Die Mehrzahl der Patienten (80,8 %) lag im
Bereich von ≥ 50 kg und < 100 kg, in diesem Bereich waren keine eindeutigen Unterschiede
festzustellen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Für erwachsene Patienten < 50 kg liegen begrenzte
klinische Daten vor.

Geschlechtsspezifische Unterschiede Die Wirkstoffexposition war bei weiblichen Patienten in den Studien zur Primärprävention von VTE etwa 40-50 % höher. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.

Ethnische Zugehörigkeit
Hinsichtlich Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Dabigatran wurden keine klinisch
relevanten Unterschiede zwischen kaukasischen, afroamerikanischen, hispanoamerikanischen,
japanischen und chinesischen Patienten beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Die orale Anwendung von Dabigatranetexilat entsprechend dem nach Protokoll definierten Dosierungsalgorithmus führte zu einer Exposition innerhalb des bei Erwachsenen mit TVT/LE beobachteten Bereichs. Basierend auf der gepoolten Analyse pharmakokinetischer Daten aus den Studien DIVERSITY und 1160.108 lag die beobachtete Talexposition bei Kindern und Jugendlichen mit VTE im Alter von 0 bis < 2 Jahren, 2 bis < 12 Jahren bzw. 12 bis < 18 Jahren im geometrischen Mittel bei 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml bzw. 99,1 ng/ml.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

In-vitro-Wechselwirkungsstudien ergaben keine Inhibition oder Induktion der wichtigsten Isoenzyme von Cytochrom P450. Dies wurde im Rahmen von In-vivo-Studien mit gesunden Probanden bestätigt, bei denen keine Wechselwirkungen mit den folgenden Wirkstoffen auftraten: Atorvastatin (CYP3A4), Digoxin (P-Glykoprotein-Transporterwechselwirkung) und Diclofenac (CYP2C9).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Die in den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe beobachteten Effekte waren auf die
übersteigerte pharmakodynamische Wirkung von Dabigatran zurückzuführen.

Bei 70 mg/kg (entsprechend dem 5fachen der Plasmaexposition bei Patienten) wurde eine Wirkung auf die weibliche Fertilität in Form einer Abnahme der Implantationen und eines Anstiegs der Präimplantationsverluste beobachtet. Bei Gabe maternal toxischer Dosen (entsprechend dem 5-10fachen der Plasmaexposition bei Patienten) an Ratten und Kaninchen war eine Verminderung des Körpergewichts und der Lebensfähigkeit der Feten, einhergehend mit einem Anstieg fetaler Missbildungen, zu verzeichnen. In der Prä-/Postnatalstudie wurde bei maternal toxischen Dosen (entsprechend einer 4fach höheren Plasmaexposition, als sie bei Patienten zu beobachten ist) eine Zunahme der fetalen Mortalität festgestellt.

In einer an juvenilen Han-Wistar-Ratten durchgeführten Toxizitätsstudie war die Mortalität mit Blutungen bei ähnlichen Expositionen assoziiert, bei denen Blutungen auch bei adulten Tieren beobachtet worden waren. Sowohl bei adulten als auch bei juvenilen Ratten wird angenommen, dass die Mortalität mit der übersteigerten pharmakologischen Aktivität von Dabigatran in Kombination mit den bei der Verabreichung und Handhabung ausgeübten mechanischen Kräften in Zusammenhang steht. Die Daten aus der juvenilen Toxizitätsstudie deuteten weder auf eine erhöhte Sensitivität hinsichtlich der Toxizität noch auf eine für juvenile Tiere spezifische Toxizität hin.

In toxikologischen Untersuchungen über die gesamte Lebensdauer von Ratten und Mäusen ergab sich bei einer Maximaldosis bis zu 200 mg/kg kein Hinweis auf ein kanzerogenes Potenzial von Dabigatran.

Dabigatran, der Wirkstoff von Dabigatranetexilat-Mesilat, ist in der Umwelt persistent.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt
Weinsäure (Ph.Eur.)

Arabisches Gummi
Hypromellose
Dimeticon 350
Talkum
Hydroxypropylcellulose (Ph.Eur.)

Kapselhülle
Carrageenan (Ph.Eur.)

Kaliumchlorid
Titandioxid
Hypromellose

Schwarze Druckfarbe
Schellack (entwachst)
Eisen(II,III)-oxid
Kaliumhydroxid

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Blisterpackung und Flasche

3 Jahre

Nach dem ersten Öffnen der Flasche ist das Arzneimittel innerhalb von 4 Monaten zu verbrauchen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Blisterpackung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Flasche

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Die Flasche fest verschlossen halten.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Perforierte Aluminium-Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen zu 10 × 1 Hartkapsel. Eine
Faltschachtel enthält 10, 30 oder 60 Hartkapseln.

Weiße, perforierte Aluminium-Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen zu 10 × 1 Hartkapsel. Eine Faltschachtel enthält 60 Hartkapseln.

Polypropylen-Flasche mit Schraubdeckel mit 60 Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Bei der Entnahme der Pradaxa-Kapseln aus der Blisterpackung sollten die folgenden Anweisungen beachtet werden:

Es sollte eine einzelne Blisterpackung an der perforierten Linie von dem Blisterpackung-Folienstreifen abgerissen werden.
Die rückseitige Folie sollte abgezogen und die Kapsel entnommen werden.
Die Hartkapseln sollten nicht durch die Folie der Blisterpackung gedrückt werden.
Die Folie der Blisterpackung sollte erst dann abgezogen werden, wenn eine Hartkapsel benötigt wird.

Bei der Entnahme einer Hartkapsel aus der Flasche sollten die folgenden Anweisungen beachtet
werden:

Zum Öffnen den Deckel drücken und drehen.
Nach Entnahme einer Kapsel sollte der Deckel sofort wieder auf die Flasche aufgesetzt und die Flasche fest verschlossen werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/08/442/001
EU/1/08/442/002
EU/1/08/442/003
EU/1/08/442/004
EU/1/08/442/017

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. März 2008

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 08. Januar 2018

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Pradaxa 110 mg Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Hartkapsel enthält 110 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel (Kapsel).

Kapseln, bestehend aus einer hellblauen, undurchsichtigen Kappe und einem hellblauen, undurchsichtigen Korpus der Größe 1 (ca. 19 × 7 mm), gefüllt mit gelblichen Pellets. Auf der Kappe ist das Firmenlogo von Boehringer Ingelheim, auf dem Korpus „R110“ aufgedruckt.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Primärprävention von venösen thromboembolischen Ereignissen (VTE) bei erwachsenen Patienten nach elektivem chirurgischem Hüft- oder Kniegelenksersatz.

Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern mit einem oder mehreren Risikofaktoren, wie z. B. vorausgegangener Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke (TIA); Alter ≥ 75 Jahre; Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse ≥ II); Diabetes mellitus; arterielle Hypertonie.

Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Prävention von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen.

Behandlung von VTE und Prävention von rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen ab dem Zeitpunkt, ab dem sie weiche Nahrung schlucken können, bis zum Alter von unter 18 Jahren.

Dem Alter angemessene Darreichungsformen, siehe Abschnitt 4.2.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Primärprävention von VTE bei orthopädischen Eingriffen

Die empfohlenen Dosen von Dabigatranetexilat und die Therapiedauer zur Primärprävention von VTE bei orthopädischen Eingriffen sind in Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1: Dosisempfehlungen und Therapiedauer zur Primärprävention von VTE bei orthopädischen Eingriffen

Patienten nach elektivem chirurgischem Kniegelenksersatz Patienten nach elektivem chirurgischem Hüftgelenksersatz Dosisreduzierung empfohlen Patienten mit mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance, CrCl 30-50 ml/min)	Einleitung der Behandlung am Tag des chirurgischen Eingriffs 1-4 Stunden postoperativ 1 Kapsel Dabigatranetexilat zu 110 mg 1 Kapsel	Erhaltungsdosis ab dem ersten Tag nach dem Eingriff 220 mg Dabigatranetexilat einmal täglich, eingenommen als 2 Kapseln zu 110 mg 150 mg Dabigatranetexilat einmal täglich,	Anwendungsdauer der Erhaltungsdosis 10 Tage 28-35 Tage 10 Tage (Kniegelenksersatz)
Patienten, die gleichzeitig Verapamil*, Amiodaron oder Chinidin erhalten	Dabigatranetexilat zu 75 mg	eingenommen als 2 Kapseln zu 75 mg	oder 28-35 Tage (Hüftgelenksersatz)

Patienten ≥ 75 Jahre
*Patienten mit mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion, die gleichzeitig Verapamil erhalten, siehe
Besondere Patientengruppen

Beurteilung der Nierenfunktion vor und während der Behandlung mit Dabigatranetexilat

Bei allen Patienten, insbesondere bei älteren (> 75 Jahre), da in dieser Altersgruppe häufig eine
Beeinträchtigung der Nierenfunktion vorliegen kann:

Vor Einleitung der Behandlung mit Dabigatranetexilat sollte die Nierenfunktion durch Berechnung der Kreatinin-Clearance (CrCl) beurteilt werden, um Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (d. h. CrCl < 30 ml/min) von der Behandlung auszuschließen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).
Die Nierenfunktion sollte ebenfalls bestimmt werden, wenn während der Behandlung eine Abnahme der Nierenfunktion vermutet wird (z. B. bei Hypovolämie, Dehydration und bei gleichzeitiger Anwendung bestimmter Arzneimittel).

Die zur Bestimmung der Nierenfunktion (CrCl in ml/min) verwendete Methode ist die Cockcroft-
Gault-Methode.

Vergessene Einnahme

Es wird empfohlen, die Einnahme der verbleibenden Tagesdosen von Dabigatranetexilat zur
gewohnten Zeit am nächsten Tag fortzusetzen.

Es sollte nicht die doppelte Menge eingenommen werden, wenn die vorherige Einnahme vergessen wurde.

Absetzen von Dabigatranetexilat

Umstellung

Von Dabigatranetexilat auf ein parenterales Antikoagulans:

Es wird empfohlen, nach der letzten Dosis 24 Stunden zu warten, bevor von Dabigatranetexilat auf ein parenterales Antikoagulans umgestellt wird (siehe Abschnitt 4.5).

Von einem parenteralen Antikoagulans auf Dabigatranetexilat:

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit schwer beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl < 30 ml/min) ist eine Behandlung mit Dabigatranetexilat kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit mittelgradiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion (CrCl 30-50 ml/min) wird eine Dosisreduzierung empfohlen (siehe Tabelle 1 oben und Abschnitte 4.4 und 5.1).

Gleichzeitige Anwendung von Dabigatranetexilat und leichten bis mäßigen P-Glykoproteinhemmern

(Amiodaron, Chinidin oder Verapamil)

Die Dosis sollte gemäß Tabelle 1 reduziert werden (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5). Die Einnahme dieser Arzneimittel und Dabigatranetexilat sollte zum gleichen Zeitpunkt erfolgen.

Ältere Personen

Bei älteren Patienten (> 75 Jahre) wird eine Dosisreduzierung empfohlen (siehe Tabelle 1 oben und Abschnitte 4.4 und 5.1).

Körpergewicht

Geschlechtsspezifische Unterschiede

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern mit einem oder mehreren Risikofaktoren (SPAF) Behandlung von TVT und LE sowie Prävention von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen (TVT/LE)

Die empfohlenen Dosen von Dabigatranetexilat für die Indikationen SPAF, TVT und LE sind in
Tabelle 2 angegeben.

Tabelle 2: Dosisempfehlungen für SPAF, TVT und LE

Prävention von Schlaganfall und systemischer	Dosisempfehlung
Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht	300 mg Dabigatranetexilat, eingenommen als
valvulärem Vorhofflimmern mit einem oder mehreren Risikofaktoren (SPAF)	1 Kapsel zu 150 mg zweimal täglich
Behandlung von TVT und LE sowie	300 mg Dabigatranetexilat, eingenommen als
Prävention von rezidivierenden TVT und LE	1 Kapsel zu 150 mg zweimal täglich im Anschluss
bei Erwachsenen (TVT/LE) Dosisreduzierung empfohlen	an eine mindestens 5-tägige Behandlung mit einem parenteralen Antikoagulans
Patienten ≥ 80 Jahre	Tagesdosis von 220 mg Dabigatranetexilat,
Patienten, die gleichzeitig Verapamil erhalten Dosisreduzierung ist zu erwägen Patienten zwischen 75 und 80 Jahren	eingenommen als 1 Kapsel zu 110 mg zweimal täglich
Patienten mit mäßig beeinträchtigter	Es sollte eine Dabigatranetexilat-Tagesdosis von
Nierenfunktion (CrCl 30-50 ml/min)	300 mg oder 220 mg auf Grundlage einer
Patienten mit Gastritis, Ösophagitis oder	individuellen Beurteilung des
gastroösophagealem Reflux	thromboembolischen Risikos und des
Sonstige Patienten mit erhöhtem	Blutungsrisikos gewählt werden

Blutungsrisiko Für TVT/LE basiert die Empfehlung für die Anwendung von 220 mg Dabigatranetexilat, eingenommen als 1 Kapsel zu 110 mg zweimal täglich, auf pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Analysen und wurde nicht für diese klinische Situation untersucht. Siehe unten sowie die Abschnitte 4.4, 4.5, 5.1 und 5.2.

Bei Unverträglichkeit von Dabigatranetexilat sollten die Patienten angewiesen werden, sich
unverzüglich mit ihrem behandelnden Arzt in Verbindung zu setzen, damit sie auf eine geeignete
alternative Behandlung zur Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei
Vorhofflimmern oder TVT/LE umgestellt werden können.

Beurteilung der Nierenfunktion vor und während der Behandlung mit Dabigatranetexilat

Bei allen Patienten, insbesondere bei älteren (> 75 Jahre), da in dieser Altersgruppe häufig eine
Beeinträchtigung der Nierenfunktion vorliegen kann:

Vor Einleitung der Behandlung mit Dabigatranetexilat sollte die Nierenfunktion durch Berechnung der Kreatinin-Clearance (CrCl) beurteilt werden, um Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (d. h. CrCl < 30 ml/min) von der Behandlung auszuschließen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).
Die Nierenfunktion sollte ebenfalls bestimmt werden, wenn während der Behandlung eine Abnahme der Nierenfunktion vermutet wird (z. B. bei Hypovolämie, Dehydration und bei gleichzeitiger Anwendung bestimmter Arzneimittel).

Weitere Vorgaben für die Behandlung von Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter
Nierenfunktion und von Patienten > 75 Jahre:

Während der Behandlung mit Dabigatranetexilat sollte die Nierenfunktion mindestens einmal jährlich überprüft werden – in bestimmten klinischen Situationen, in denen eine Abnahme oder Verschlechterung der Nierenfunktion zu vermuten ist (z. B. bei Hypovolämie, Dehydration und bei gleichzeitiger Anwendung bestimmter Arzneimittel), bei Bedarf auch häufiger.

Die zur Bestimmung der Nierenfunktion (CrCl in ml/min) verwendete Methode ist die Cockcroft-
Gault-Methode.

Anwendungsdauer

Die Anwendungsdauer von Dabigatranetexilat für die Indikationen SPAF, TVT und LE ist in
Tabelle 3 angegeben.

Tabelle 3: Anwendungsdauer bei SPAF und TVT/LE

Indikation

Anwendungsdauer

SPAF

Die Behandlung sollte langfristig erfolgen.

TVT/LE

Die Therapiedauer sollte nach sorgfältiger Abschätzung des Therapienutzens gegenüber dem Blutungsrisiko individuell angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4). Eine kurze Therapiedauer (mind. 3 Monate) sollte auf vorübergehenden Risikofaktoren (z. B. vorausgegangene Operation, Trauma, Immobilisierung) und eine längere Therapiedauer auf permanenten Risikofaktoren oder einer idiopathischen TVT oder LE basieren.

Vergessene Einnahme

Es sollte nicht die doppelte Menge eingenommen werden, wenn die vorherige Einnahme vergessen wurde.

Absetzen von Dabigatranetexilat

Umstellung

Von Dabigatranetexilat auf ein parenterales Antikoagulans:

Es wird empfohlen, nach der letzten Dosis 12 Stunden zu warten, bevor von Dabigatranetexilat auf ein parenterales Antikoagulans umgestellt wird (siehe Abschnitt 4.5).

Von einem parenteralen Antikoagulans auf Dabigatranetexilat:

Von Dabigatranetexilat auf Vitamin-K-Antagonisten:

Der Behandlungsbeginn mit Vitamin-K-Antagonisten sollte anhand der CrCl festgelegt werden:

CrCl ≥ 50 ml/min: Die Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten sollte 3 Tage vor dem Ende der Dabigatranetexilat-Behandlung begonnen werden
CrCl ≥ 30 bis < 50 ml/min: Die Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten sollte 2 Tage vor dem Ende der Dabigatranetexilat-Behandlung begonnen werden Da Dabigatranetexilat die International-Normalised-Ratio-(INR-)Werte beeinflussen kann, zeigt sich die Wirkung des Vitamin-K-Antagonisten im INR-Test frühestens zwei Tage nach Abbruch der Dabigatranetexilat-Behandlung. Bis zu diesem Zeitpunkt sollten die INR-Werte mit Vorsicht interpretiert werden.

Von Vitamin-K-Antagonisten auf Dabigatranetexilat:

Eine Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten sollte beendet werden. Die Anwendung von
Dabigatranetexilat kann erfolgen, sobald der INR-Wert < 2,0 ist.

Kardioversion (SPAF)

Dabigatranetexilat kann bei Patienten im Rahmen einer Kardioversion weiter angewendet werden.

Katheterablation von Vorhofflimmern (SPAF)

Zur Behandlung mit Dabigatranetexilat 110 mg zweimal täglich liegen keine Daten vor.

Perkutane Koronarintervention (PCI) mit Stent-Einsatz (SPAF)

Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern, die sich einer PCI mit Stent-Einsatz unterziehen,
können nach Erreichen der Hämostase mit Dabigatranetexilat in Kombination mit
Thrombozytenaggregationshemmern behandelt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Besondere Patientengruppen

Ältere Personen

Dosisanpassungen für diese Gruppe siehe Tabelle 2 oben.

Patienten mit Blutungsrisiko

Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko (siehe Abschnitte 4.4, 4.5, 5.1 und 5.2) sollten klinisch engmaschig überwacht werden (Kontrolle auf Anzeichen für eine Blutung oder Anämie). Die Entscheidung für eine Dosisanpassung nach einer Nutzen-Risiko-Bewertung für den einzelnen Patienten liegt im Ermessen des Arztes (siehe Tabelle 2 oben). Ein Blutgerinnungstest (siehe Abschnitt 4.4) kann dazu beitragen, Patienten mit einem erhöhten Blutungsrisiko aufgrund einer übermäßigen Dabigatran-Exposition zu identifizieren. Sofern bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko eine übermäßige Dabigatran-Exposition festgestellt wird, wird eine reduzierte Tagesdosis von 220 mg, eingenommen als 1 Kapsel zu 110 mg zweimal täglich, empfohlen. Falls klinisch relevante Blutungen auftreten, sollte die Behandlung unterbrochen werden.

Bei Patienten mit Gastritis, Ösophagitis oder gastroösophagealem Reflux kann wegen des erhöhten Risikos von schweren gastrointestinalen Blutungen eine Dosisreduzierung in Betracht gezogen werden (siehe Tabelle 2 oben und Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit schwer beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl < 30 ml/min) ist eine Behandlung mit Dabigatranetexilat kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit leicht beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl 50 bis ≤ 80 ml/min) ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei Patienten mit mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl 30-50 ml/min) wird ebenfalls eine Dabigatranetexilat-Dosis von 300 mg, eingenommen als 1 Kapsel zu 150 mg zweimal täglich, empfohlen. Bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko ist jedoch eine Reduzierung der Dabigatranetexilat-Dosis auf 220 mg, eingenommen als 1 Kapsel zu 110 mg zweimal täglich, zu erwägen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Eine engmaschige klinische Überwachung wird bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion empfohlen.

Gleichzeitige Anwendung von Dabigatranetexilat und leichten bis mäßigen P-Glykoproteinhemmern (Amiodaron, Chinidin oder Verapamil)

Eine Dosisanpassung ist bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron oder Chinidin nicht
erforderlich (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil werden Dosisreduzierungen empfohlen (siehe Tabelle 2 oben und Abschnitte 4.4 und 4.5). In diesem Fall sollten Dabigatranetexilat und Verapamil zur selben Zeit eingenommen werden.

Körpergewicht

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2); eine engmaschige klinische
Überwachung wird jedoch für Patienten mit einem Körpergewicht < 50 kg empfohlen (siehe
Abschnitt 4.4).

Geschlechtsspezifische Unterschiede

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Es gibt im Anwendungsgebiet „Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern“ keinen relevanten Nutzen von Dabigatranetexilat bei Kindern und Jugendlichen.

Behandlung von VTE und Prävention von rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen

Die empfohlene Dosis von Dabigatranetexilat-Kapseln richtet sich nach dem Körpergewicht und Alter des Patienten und ist der Tabelle 4 zu entnehmen. Im weiteren Verlauf der Behandlung sollte die Dosis je nach Körpergewicht und Alter angepasst werden.

Zu Kombinationen aus Körpergewicht und Alter, die nicht in der Dosierungstabelle angegeben sind, können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

Tabelle 4: Dabigatranetexilat-Einzeldosen und -Tagesgesamtdosen in Milligramm (mg) nach

		Körpergewicht in Kilogramm (kg) und Alter des Patienten in Jahren
Körpergewicht in kg 11 bis < 13 13 bis < 16 16 bis < 21 21 bis < 26 26 bis < 31 31 bis < 41 41 bis < 51 51 bis < 61 61 bis < 71 71 bis < 81 > 81 Einzeldosen, die eine Kombination aus mehr als einer Kapsel erfordern: 300 mg: 260 mg: 220 mg: 185 mg: 150 mg:	Körpergewicht/Alter-Kombinationen	zwei 150-mg-Kapseln oder vier 75-mg-Kapseln eine 110-mg- und eine 150-mg-Kapsel oder eine 110-mg- und zwei 75-mg-Kapseln zwei 110-mg-Kapseln eine 75-mg- und eine 110-mg-Kapsel eine 150-mg-Kapsel oder zwei 75-mg-Kapseln	Alter in Jahren 8 bis < 9 8 bis < 11 8 bis < 14 8 bis < 16 8 bis < 18 8 bis < 18 8 bis < 18 8 bis < 18 8 bis < 18 8 bis < 18 10 bis < 18	Einzeldosis in mg	75 110 110 150 150 185 220 260 300 300 300	Tagesgesamtdosis	in mg 150 220 220 300 300 370 440 520 600 600 600

Beurteilung der Nierenfunktion vor und während der Behandlung

Vor Beginn der Behandlung sollte die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) anhand der
Schwartz-Formel geschätzt werden (Methode zur Kreatinin-Bestimmung mit lokalem Labor
abgleichen).

Bei Kindern und Jugendlichen mit einer eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 ist eine Behandlung mit
Dabigatranetexilat kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit einer eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2 sollten mit der in Tabelle 4 angegebenen Dosis
behandelt werden.

Anwendungsdauer

Die Therapiedauer sollte nach Abschätzung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses individuell angepasst werden.

Vergessene Einnahme

Es darf niemals die doppelte Dosis eingenommen werden, um vergessene Einzeldosen auszugleichen. Absetzen von Dabigatranetexilat

Umstellung

Von Dabigatranetexilat auf ein parenterales Antikoagulans:

Es wird empfohlen, nach der letzten Dosis 12 Stunden zu warten, bevor von Dabigatranetexilat auf ein parenterales Antikoagulans umgestellt wird (siehe Abschnitt 4.5).

Von einem parenteralen Antikoagulans auf Dabigatranetexilat:

Von Dabigatranetexilat auf Vitamin-K-Antagonisten:

Die Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten sollte 3 Tage vor dem Ende der Dabigatranetexilat-
Behandlung begonnen werden.

Von Vitamin-K-Antagonisten auf Dabigatranetexilat:

Eine Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten sollte beendet werden. Die Anwendung von
Dabigatranetexilat kann erfolgen, sobald der INR-Wert < 2,0 ist.

Art der Anwendung

Dieses Arzneimittel ist zum Einnehmen bestimmt.

Die Kapseln können zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Kapseln
sollten unzerkaut mit einem Glas Wasser geschluckt werden, um den Transport in den Magen zu
erleichtern.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, die Kapsel nicht zu öffnen, da eine solche
Maßnahme das Risiko für Blutungen erhöhen kann (siehe Abschnitte 5.2 und 6.6).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
Schwere Beeinträchtigung der Nierenfunktion (CrCl < 30 ml/min) bei erwachsenen Patienten • eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 bei Kindern und Jugendlichen
Akute, klinisch relevante Blutung
Läsionen oder klinische Situationen, die als signifikanter Risikofaktor einer schweren Blutung angesehen werden. Dies kann z. B. akute oder kürzlich aufgetretene gastrointestinale Ulzerationen, maligne Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko, kürzlich aufgetretene Hirn- oder Rückenmarksverletzungen, kürzlich erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark oder Augen, kürzlich aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte oder vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen oder größere intraspinale oder intrazerebrale vaskuläre Anomalien beinhalten.
Die gleichzeitige Anwendung von anderen Antikoagulanzien, z. B. unfraktionierte Heparine, niedermolekulare Heparine (Enoxaparin, Dalteparin etc.), Heparinderivate (Fondaparinux etc.), orale Antikoagulanzien (Warfarin, Rivaroxaban, Apixaban etc.), außer unter besonderen Umständen. Dazu gehören die Umstellung der Antikoagulationstherapie (siehe Abschnitt 4.2), wenn unfraktioniertes Heparin in Dosen gegeben wird, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen Katheters zu erhalten, oder wenn unfraktioniertes Heparin während der Katheterablation von Vorhofflimmern gegeben wird (siehe Abschnitt 4.5).
Beeinträchtigung der Leberfunktion oder Lebererkrankung, die Auswirkungen auf das Überleben erwarten lässt
Gleichzeitige Behandlung mit den folgenden starken P-Glykoproteinhemmern: systemisch verabreichtes Ketoconazol, Ciclosporin, Itraconazol, Dronedaron und die Fixkombination aus Glecaprevir und Pibrentasvir (siehe Abschnitt 4.5)
Patienten mit künstlichen Herzklappen, die eine gerinnungshemmende Therapie benötigen (siehe Abschnitt 5.1).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Blutungsrisiko

In klinischen Studien war Dabigatranetexilat mit einer höheren Rate an schweren gastrointestinalen Blutungen assoziiert. Ein erhöhtes Risiko trat bei älteren Patienten ≥ 75 Jahre bei 150 mg zweimal täglicher Dosierung auf. Weitere Risikofaktoren (siehe auch Tabelle 5) waren die gleichzeitige Anwendung von Thrombozytenaggregationshemmern, wie Clopidogrel und Acetylsalicylsäure oder nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR), sowie eine Ösophagitis, Gastritis oder gastroösophageale Reflux-Erkrankung.

Risikofaktoren

Tabelle 5 enthält eine Übersicht über Faktoren, die das Blutungsrisiko erhöhen können.

Tabelle 5: Faktoren, die das Blutungsrisiko erhöhen können

Pharmakodynamische und pharmakokinetische Faktoren Faktoren, die den Dabigatran-Plasmaspiegel erhöhen	Risikofaktor Alter ≥ 75 Jahre Erhebliche Risikofaktoren: • • •	Mäßig beeinträchtigte Nierenfunktion (CrCl 30-50 ml/min) bei erwachsenen Patienten Starke P-Glykoproteinhemmer (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5) Gleichzeitige Behandlung mit leichten bis mäßigen
		P-Glykoproteinhemmern (z. B. Amiodaron, Verapamil, Chinidin und Ticagrelor; siehe Abschnitt 4.5)
	Geringfügige Risikofaktoren: •	Niedriges Körpergewicht (< 50 kg) bei erwachsenen
Pharmakodynamische Wechselwirkungen (siehe Abschnitt 4.5) Erkrankungen/Eingriffe mit besonderem Blutungsrisiko	• • • • • • • • •	Patienten Acetylsalicylsäure und andere Thrombozytenaggregationshemmer wie Clopidogrel NSARs SSRIs oder SNRIs Weitere Arzneimittel, welche die Hämostase beeinträchtigen können Angeborene oder erworbene Gerinnungsstörungen Thrombozytopenie oder funktionelle Thrombozytendefekte Kürzlich durchgeführte Biopsie oder kürzlich aufgetretenes schweres Trauma Bakterielle Endokarditis Ösophagitis, Gastritis oder gastroösophagealer Reflux

Für erwachsene Patienten mit einem Körpergewicht < 50 kg liegen begrenzte Daten vor (siehe
Abschnitt 5.2).

Die gleichzeitige Anwendung von Dabigatranetexilat und P-Glykoproteinhemmern wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht, kann jedoch das Blutungsrisiko erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Vorsichtsmaßnahmen und Management des Blutungsrisikos

Zum Management von Blutungskomplikationen siehe auch Abschnitt 4.9.

Nutzen-Risiko-Bewertung

Dabigatranetexilat sollte nur gegeben werden, wenn der Nutzen das Blutungsrisiko überwiegt.

Engmaschige klinische Überwachung

Eine engmaschige Überwachung auf Anzeichen für eine Blutung oder Anämie wird über den gesamten Behandlungszeitraum hinweg empfohlen, insbesondere wenn mehrere Risikofaktoren zusammen vorliegen (siehe Tabelle 5 weiter oben). Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Dabigatranetexilat zusammen mit Verapamil, Amiodaron, Chinidin oder Clarithromycin (P-Glykoproteinhemmern) angewendet wird und insbesondere beim Auftreten von Blutungen, speziell bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.5).

Eine engmaschige Überwachung auf Anzeichen für eine Blutung wird bei Patienten empfohlen, die gleichzeitig mit NSARs behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Absetzen von Dabigatranetexilat

Bei akutem Nierenversagen muss Dabigatranetexilat abgesetzt werden (siehe auch Abschnitt 4.3).

Anwendung von Protonenpumpen-Hemmern

Gerinnungswerte

Bei Patienten, die Dabigatranetexilat erhalten, ist die Messung des International-Normalised-Ratio-(INR-)Wertes unzuverlässig und es liegen Berichte von falsch positiv erhöhten INR-Werten vor.

INR-Werte sollten deshalb nicht gemessen werden.

In Tabelle 6 sind die im Talspiegel gemessenen Grenzwerte der Gerinnungstests für erwachsene Patienten aufgeführt, mit denen ein erhöhtes Blutungsrisiko assoziiert werden kann. Entsprechende Grenzwerte für Kinder und Jugendliche sind nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.1).

Tabelle 6: Im Talspiegel gemessene Grenzwerte der Gerinnungstests für erwachsene Patienten, mit denen ein erhöhtes Blutungsrisiko assoziiert sein kann

Test (Talspiegelmessung) dTT [ng/ml] ECT [x-faches der oberen Norm] aPTT [x-faches der oberen Norm] INR

Primärprävention von VTE bei orthopädischen Eingriffen > 67 keine Daten > 1,3 sollte nicht gemessen werden

Indikation

SPAF und TVT/LE > 200 > 3 > 2 sollte nicht gemessen werden

Gebrauch von Fibrinolytika zur Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls

Chirurgische und medizinische Eingriffe

Dabigatranetexilat kann bei Patienten im Rahmen einer Kardioversion weiter angewendet werden. Zur Behandlung mit Dabigatranetexilat 110 mg zweimal täglich bei Patienten, die sich einer Katheterablation von Vorhofflimmern unterziehen, liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 4.2).

Notfalloperationen oder dringende Eingriffe

Subakute chirurgische Eingriffe/Operationen

Elektive Operationen

Tabelle 7 fasst die Regeln zum Absetzen vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen bei erwachsenen Patienten zusammen.

Tabelle 7: Regeln zum Absetzen vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen bei erwachsenen Patienten

Tabelle 8: Regeln zum Absetzen vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen bei Kindern und		Jugendlichen
Nierenfunktion (CrCl in ml/min) ≥ 50 bis < 80 ≥ 30 bis < 50 Die Regeln zum Absetzen vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen bei Kindern und Jugendlichen sind in Tabelle 8 zusammengefasst.	≥ 80		Geschätzte Halbwertszeit (Stunden)	ca. 13 ca. 15 ca. 18	Hohes Blutungsrisiko oder größerer Eingriff 2 Tage vorher 2-3 Tage vorher 4 Tage vorher	Dabigatranetexilat sollte vor einem elektiven Eingriff	abgesetzt werden	Standardrisiko 24 Stunden vorher 1-2 Tage vorher 2-3 Tage vorher (> 48 Stunden)
Nierenfunktion (eGFR in ml/min/1,73 m > 80 50-80 < 50				2)	Dabigatran vor einem elektiven Eingriff absetzen 24 Stunden vorher 2 Tage vorher Diese Patienten wurden nicht in Studien untersucht (siehe Abschnitt 4.3).

Spinalanästhesie/Epiduralanästhesie/Lumbalpunktion

Bei Eingriffen wie Spinalanästhesie kann eine voll funktionierende Hämostase notwendig sein.

Postoperative Phase

Die Fortsetzung/Aufnahme der Behandlung mit Dabigatranetexilat sollte nach dem invasiven oder chirurgischen Eingriff so bald wie möglich erfolgen, vorausgesetzt, dass die klinische Situation dies erlaubt und eine ausreichende Hämostase wieder hergestellt wurde.

Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko oder Patienten mit dem Risiko einer übermäßigen Exposition, insbesondere Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (siehe Tabelle 5), sollten mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Patienten mit hohem operativem Mortalitätsrisiko und mit spezifischen Risikofaktoren für
thromboembolische Ereignisse

Bei diesen Patienten liegen begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit für Dabigatranetexilat vor. Sie sollten daher mit Vorsicht behandelt werden.

Operationen nach Hüftfraktur

Bei Patienten, die sich einer Operation nach Hüftfraktur unterziehen müssen, liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Dabigatranetexilat vor. Die Anwendung wird daher nicht empfohlen.

Beeinträchtigte Leberfunktion

Wechselwirkungen mit P-Glykoproteininduktoren

Patienten mit einem Antiphospholipid-Syndrom

Myokardinfarkt (MI)

In der Phase-III-Studie RE-LY (SPAF, siehe Abschnitt 5.1) betrug die Gesamtrate von MI pro Jahr 0,82 % bei 110 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich, 0,81 % bei 150 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich und 0,64 % bei Warfarin. Dies entspricht einem Anstieg des relativen Risikos für Dabigatran von 29 % bzw. 27 % gegenüber Warfarin. Unabhängig von der Behandlung war das höchste absolute Myokardinfarktrisiko bei den folgenden Patientengruppen mit ähnlichem relativem Risiko zu beobachten: Patienten nach vorausgegangenem Myokardinfarkt, Patienten ≥ 65 Jahre mit Diabetes oder koronarer Herzerkrankung, Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion < 40 % sowie Patienten mit mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion. Des Weiteren wurde bei Patienten, die gleichzeitig Acetylsalicylsäure und Clopidogrel oder Clopidogrel allein einnahmen, ein erhöhtes Myokardinfarktrisiko festgestellt.

In den drei aktiv kontrollierten Phase-III-Studien zu TVT/LE wurde bei Patienten unter
Dabigatranetexilat eine höhere Myokardinfarktrate beobachtet als bei Patienten, die Warfarin
erhielten: 0,4 % versus 0,2 % in den Kurzzeitstudien RE-COVER und RE-COVER II und 0,8 %
versus 0,1 % in der Langzeitstudie RE-MEDY. In letzterer Studie war der Anstieg statistisch
signifikant (p = 0,022).

In der RE-SONATE-Studie, in welcher Dabigatranetexilat mit Placebo verglichen wurde, betrug die Myokardinfarktrate 0,1 % bei Patienten unter Dabigatranetexilat und 0,2 % bei Patienten, die Placebo erhielten.

Patienten mit aktiver Tumorerkrankung (TVT/LE, VTE bei Kindern und Jugendlichen)

Die Wirksamkeit und Sicherheit für TVT/LE-Patienten mit aktiven Tumorerkrankungen sind nicht erwiesen. Es liegen nur begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen mit aktiven Tumorerkrankungen vor.

Kinder und Jugendliche

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit Transportern

Dabigatranetexilat ist ein Substrat des Effluxtransporters P-Glykoprotein. Bei gleichzeitiger
Anwendung von P-Glykoproteinhemmern (siehe Tabelle 9) ist eine erhöhte Dabigatran-
Plasmakonzentration zu erwarten.

Tabelle 9: Wechselwirkungen mit Transportern

P-Glykoproteinhemmer

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)

Ketoconazol Dronedaron Itraconazol, Ciclosporin Glecaprevir/ Pibrentasvir	Nach einer oralen Einzeldosis von 400 mg Ketoconazol waren die Gesamt-AUC 0-∞ - und C max -Werte von Dabigatran um das 2,38fache bzw. das 2,35fache erhöht. Nach mehrfacher oraler Anwendung von einmal täglich 400 mg Ketoconazol waren die Gesamt-AUC 0-∞ - und C max -Werte von Dabigatran um das 2,53fache bzw. das 2,49fache erhöht. Bei gleichzeitiger Gabe von Dabigatranetexilat und Dronedaron erhöhten sich die Gesamt-AUC 0-∞ - und C max -Werte von Dabigatran um etwa das 2,4fache bzw. 2,3fache nach Mehrfachdosierung von 400 mg Dronedaron zweimal täglich, und um etwa das 2,1fache bzw. 1,9fache nach Einmalgabe von 400 mg. Ausgehend von In-vitro -Ergebnissen kann eine ähnliche Wirkung wie bei Ketoconazol erwartet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Dabigatranetexilat und der Fixkombination aus den P-Glykoproteinhemmern Glecaprevir und Pibrentasvir führt zu einer erhöhten Exposition gegenüber Dabigatran und kann das Blutungsrisiko erhöhen.
Gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen
Tacrolimus	Tacrolimus zeigte in vitro eine vergleichbare hemmende Wirkung gegenüber P-Glykoprotein wie Itraconazol und Ciclosporin. Dabigatranetexilat wurde klinisch nicht gemeinsam mit Tacrolimus untersucht. Limitierte klinische Daten mit einem anderen P-Glykoprotein-Substrat (Everolimus) legen jedoch die Vermutung nahe, dass die Hemmung von P-Glykoprotein durch Tacrolimus schwächer ist im Vergleich mit starken P-Glykoproteinhemmern.
Bei gleichzeitiger Anwendung ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4)
Verapamil	Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat (150 mg) und oralem Verapamil kommt es zu einer Erhöhung der C max und der AUC von Dabigatran. Das Ausmaß dieser Änderung hängt jedoch von der Anwendungsdauer und der Darreichungsform von Verapamil ab (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
	Der größte Anstieg der Dabigatran-Exposition wurde bei Anwendung der ersten Dosis einer schnell freisetzenden Formulierung von Verapamil 1 Stunde vor der Dabigatran-Einnahme beobachtet (Anstieg der C max um etwa das 2,8fache und der AUC um etwa das 2,5fache). Dieser Effekt ist weniger ausgeprägt bei Anwendung einer Formulierung mit verzögerter Freisetzung (Erhöhung der C max um etwa das 1,9fache und der AUC um etwa das 1,7fache) oder bei Mehrfachgabe von Verapamil (Erhöhung der C max um etwa das 1,6fache und der AUC um etwa das 1,5fache).
Amiodaron Chinidin Clarithromycin Ticagrelor	Bei Anwendung von Verapamil 2 Stunden nach Dabigatranetexilat wurde keine relevante Wechselwirkung beobachtet (Anstieg der C max um etwa das 1,1fache und der AUC um etwa das 1,2fache). Dies lässt sich durch die vollständige Resorption von Dabigatran nach 2 Stunden erklären. Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat mit einer Einzeldosis von 600 mg Amiodaron waren Ausmaß und Rate der Resorption von Amiodaron und seines aktiven Metaboliten DEA im Wesentlichen unverändert. AUC und C max von Dabigatran waren um etwa das 1,6fache bzw. das 1,5fache erhöht. Unter Berücksichtigung der langen Halbwertszeit von Amiodaron besteht die Möglichkeit einer Wechselwirkung unter Umständen auch über Wochen nach Absetzen von Amiodaron (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Alle 2 Stunden wurden 200 mg Chinidin verabreicht, bis zu einer Gesamtdosis von 1 000 mg. Dabigatranetexilat wurde zweimal täglich an drei aufeinander folgenden Tagen verabreicht; am dritten Tag entweder mit oder ohne Chinidin. Durch gleichzeitig verabreichtes Chinidin wurden die AUC τ,ss und C max,ss von Dabigatran um durchschnittlich das 1,53fache bzw. das 1,56fache erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin (zweimal täglich 500 mg) und Dabigatranetexilat wurde bei gesunden Probanden ein Anstieg der AUC um etwa das 1,19fache und der C max um etwa das 1,15fache beobachtet. Bei gemeinsamer Einnahme einer Einzeldosis von 75 mg Dabigatranetexilat und einer Initialdosis von 180 mg Ticagrelor stieg die AUC bzw. C max von Dabigatran um das 1,73fache bzw. um das 1,95fache an. Nach Mehrfachdosen von Ticagrelor 90 mg zweimal täglich betrug der Anstieg der Dabigatran-Exposition für die C max das 1,56fache bzw. die AUC das 1,46fache.
	Bei gleichzeitiger Anwendung einer Initialdosis von 180 mg Ticagrelor und 110 mg Dabigatranetexilat (im Steady State) stieg die AUC τ,ss bzw. C max,ss von Dabigatran im Vergleich mit der Einzelgabe von Dabigatranetexilat um das 1,49fache bzw. um das 1,65fache an. Erfolgt die Gabe einer Initialdosis von 180 mg Ticagrelor 2 Stunden nach der Gabe von 110 mg Dabigatranetexilat (im Steady State), war der Anstieg der AUC τ,ss bzw. C max,ss von Dabigatran im Vergleich mit der Einzelgabe von Dabigatranetexilat um das 1,27fache bzw. um das 1,23fache reduziert. Die empfohlene Anwendung für den Beginn mit einer Initialdosis Ticagrelor ist diese gestaffelte Einnahme.
Posaconazol	Bei gleichzeitiger Anwendung einer Erhaltungsdosis von 90 mg Ticagrelor zweimal täglich und 110 mg Dabigatranetexilat stieg die bereinigte AUC τ,ss bzw. C max,ss von Dabigatran im Vergleich mit der Einzelgabe von Dabigatranetexilat um das 1,26fache bzw. um das 1,29fache an. Posaconazol hemmt das P-Glykoprotein ebenfalls in gewissem Ausmaß, wurde jedoch klinisch nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat und Posaconazol ist Vorsicht geboten.

P-Glykoproteininduktoren

Gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden

z. B. Rifampicin,	Bei gleichzeitiger Anwendung ist ein verringerter Dabigatran-Plasmaspiegel zu
Johanniskraut (Hypericum	erwarten.
perforatum),	Eine Vordosierung mit Rifampicin (einmal täglich 600 mg über 7 Tage)
Carbamazepin	verminderte den Gesamt-Peak sowie die Gesamtexposition von Dabigatran um
oder Phenytoin	65,5 % bzw. 67 %. Bis zum 7. Tag nach dem Absetzen von Rifampicin nahm die induzierende Wirkung ab, so dass die Dabigatran-Exposition annähernd dem Referenzwert entsprach. Nach weiteren 7 Tagen war keine weitere Erhöhung der Bioverfügbarkeit festzustellen.

Proteasehemmer wie Ritonavir

Gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen

von Ritonavir mit
anderen
Proteasehemmern

P-Glykoprotein-Substrate

Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer

Anhand der erfassten Daten aus der Phase-III-Studie RE-LY (siehe Abschnitt 5.1) wurde festgestellt, dass die gleichzeitige Anwendung anderer oraler oder parenteraler Antikoagulanzien sowohl mit Dabigatranetexilat als auch mit Warfarin die Rate an schweren Blutungen um ungefähr das 2,5fache erhöht, dies hauptsächlich bezogen auf die Umstellung von einem Antikoagulans auf ein anderes (siehe Abschnitt 4.3). Ferner führten die Thrombozytenfunktionshemmer Acetylsalicylsäure oder Clopidogrel bei gleichzeitiger Anwendung mit Dabigatranetexilat oder mit Warfarin in etwa zu einer Verdopplung der Rate schwerer Blutungen (siehe Abschnitt 4.4).

Tabelle 10: Wechselwirkungen mit Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern

Tabelle 11:	Sonstige Wechselwirkungen
NSARs Clopidogrel Acetylsalicylsäure Niedermolekulares Heparin		Es hat sich gezeigt, dass NSARs, die zur kurzzeitigen Analgesie verabreicht werden, bei gleichzeitiger Anwendung mit Dabigatranetexilat das Blutungsrisiko nicht erhöhen. Bei Daueranwendung von NSARs in der RE-LY-Studie erhöhte sich das Blutungsrisiko sowohl bei Dabigatranetexilat als auch bei Warfarin um etwa 50 %. Bei jungen männlichen Probanden führte die gleichzeitige Anwendung von Dabigatranetexilat und Clopidogrel nicht zu einer weiteren Verlängerung der kapillären Blutungszeit gegenüber Clopidogrel als Monotherapie. Zudem blieben die Dabigatran-AUC τ,ss - und -C max,ss -Werte sowie die Gerinnung als Maß für die Dabigatran-Wirkung bzw. die Hemmung der Thrombozytenaggregation als Maß für die Clopidogrel-Wirkung bei kombinierter Behandlung gegenüber den entsprechenden Monotherapien im Wesentlichen unverändert. Nach einer Initialdosis von jeweils 300 mg oder 600 mg Clopidogrel waren die Dabigatran-AUC τ,ss - und -C max,ss -Werte um etwa 30-40 % erhöht (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung von Acetylsalicylsäure und 150 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich kann das Blutungsrisiko von 12 % auf 18 % bei 81 mg Acetylsalicylsäure bzw. auf 24 % bei 325 mg Acetylsalicylsäure erhöhen (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung von niedermolekularem Heparin, wie z. B. Enoxaparin, und Dabigatranetexilat wurde nicht gesondert untersucht. Nach einer Umstellung von einer 3-tägigen Enoxaparin-Behandlung mit einmal täglich 40 mg s.c. war die Dabigatran-Exposition 24 Stunden nach der letzten Enoxaparin-Dosis geringfügig niedriger als nach Einnahme von Dabigatranetexilat allein (Einzeldosis von 220 mg). Nach Behandlung mit Dabigatran bei vorausgegangener Enoxaparin-Behandlung wurde eine höhere Anti-FXa/FIIa-Aktivität beobachtet als nach Behandlung mit Dabigatranetexilat allein. Dies wird auf die noch weiter wirkende Enoxaparin-Behandlung zurückgeführt und als nicht klinisch relevant eingestuft. Die Vorbehandlung mit Enoxaparin ergab keine signifikanten Veränderungen bei anderen im Zusammenhang mit Dabigatran durchgeführten Blutgerinnungstests.
Sonstige Wechselwirkungen

Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRIs) oder selektive Serotonin-Norepinephrin-
Wiederaufnahme-Hemmer (SNRIs)

SSRIs, SNRIs	SSRIs und SNRIs erhöhten das Blutungsrisiko in allen Behandlungsgruppen der RE-LY-Studie.
Substanzen mit Einfluss auf den Magensaft-pH
Pantoprazol Ranitidin	Bei gleichzeitiger Anwendung von Pradaxa und Pantoprazol wurde für Dabigatran eine Verringerung der AUC um ca. 30 % beobachtet. Bei gleichzeitiger Anwendung von Pantoprazol sowie anderen Protonenpumpen-Hemmern und Pradaxa im Rahmen klinischer Prüfungen ergaben sich keine Auswirkungen auf die Wirksamkeit von Pradaxa. Die gleichzeitige Anwendung von Ranitidin und Dabigatranetexilat zeigte keine klinisch relevante Wirkung auf das Ausmaß der Resorption von Dabigatran.

Wechselwirkungen von Dabigatranetexilat und Stoffwechselprofil von Dabigatran

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Pradaxa eine Schwangerschaft
vermeiden.

Schwangerschaft

Pradaxa sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich.

Stillzeit

Es liegen keine klinischen Daten über die Wirkung von Dabigatran auf Säuglinge während der Stillzeit vor.

Das Stillen sollte während der Behandlung mit Pradaxa unterbrochen werden.

Fertilität

Es sind keine Daten für den Menschen verfügbar.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dabigatranetexilat hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Dabigatranetexilat wurde in klinischen Studien mit insgesamt etwa 64 000 Patienten untersucht.

Davon wurden etwa 35 000 Patienten mit Dabigatranetexilat behandelt.

Insgesamt traten bei ca. 9 % der nach elektivem chirurgischem Hüft- oder Kniegelenksersatz behandelten Patienten (Kurzzeitbehandlung bis zu 42 Tage), bei 22 % der zur Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie behandelten Patienten mit Vorhofflimmern (Langzeitbehandlung bis zu 3 Jahre), 14 % der TVT/LE-Patienten und 15 % der zur Prävention von TVT/LE behandelten Patienten Nebenwirkungen auf.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Blutungen, die bei etwa 14 % der nach elektivem chirurgischem Hüft- oder Kniegelenksersatz kurzzeitig behandelten Patienten, bei 16,6 % der zur Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie langfristig behandelten Patienten mit Vorhofflimmern und bei 14,4 % der erwachsenen TVT/LE-Patienten auftraten. Blutungen traten außerdem in der RE-MEDY-Studie zur TVT/LE-Prävention (erwachsene Patienten) bei 19,4 % der Patienten und in der RE-SONATE-Studie zur TVT/LE-Prävention (erwachsene Patienten) bei 10,5 % der Patienten auf.

Da die in den drei Indikationen behandelten Patientenpopulationen nicht vergleichbar sind und sich die Blutungsereignisse über mehrere Systemorganklassen verteilen, ist die zusammenfassende Beschreibung der schweren Blutungen und der Blutungen insgesamt nach Indikation aufgeschlüsselt und in den Tabellen 13 bis 17 dargestellt.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 12 zeigt die in Studien und der Anwendung im Markt identifizierten Nebenwirkungen zu den Indikationen Primärprävention von VTE nach chirurgischem Hüft- oder Kniegelenksersatz sowie Prävention von thromboembolischem Schlaganfall, systemischer Embolie bei Vorhofflimmern, TVT/LE-Therapie und TVT/LE-Prävention. Sie sind geordnet nach Systemorganklassen und Häufigkeit gemäß folgender Einteilung: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 12: Nebenwirkungen

Systemorganklasse / Bevorzugter Begriff Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Anämie Hämoglobin vermindert Thrombozytopenie Hämatokrit vermindert Neutropenie Agranulozytose Erkrankungen des Immunsystems Arzneimittel-Überempfindlichkeit Hautausschlag Pruritus Anaphylaktische Reaktion Angioödem Urtikaria Bronchospasmus Erkrankungen des Nervensystems Intrakranielle Blutungen Gefäßerkrankungen Hämatom Blutung Wundblutung Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Nasenbluten Hämoptyse Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Gastrointestinale Blutung Bauchschmerzen Diarrhoe Dyspepsie Übelkeit Rektale Blutung Hämorrhoidale Blutung Gastrointestinale Ulzera, einschließlich ösophagealer Ulzera Gastroösophagitis Gastroösophageale Refluxkrankheit Erbrechen Dysphagie Leber- und Gallenerkrankungen Abnorme Leberfunktion / Abnormer Leberfunktionstest ALT erhöht AST erhöht Leberenzyme erhöht Hyperbilirubinämie Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Hautblutung Alopezie Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Hämarthrose Erkrankungen der Nieren und Harnwege Urogenitale Blutung, einschließlich Hämaturie Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Blutung an einer Injektionsstelle Blutung an der Eintrittsstelle eines Katheters Blutige Absonderung Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Traumatische Blutung Blutung am Inzisionsort Hämatom, postoperativ Blutung, postoperativ Anämie, postoperativ Absonderung, postoperativ Wundsekretion Chirurgische und medizinische Eingriffe Wunddrainage Drainage, postoperativ

Primärprävention von VTE nach chirurgischem Hüft- oder Kniegelenksersatz Häufigkeit nicht bekannt

Gelegentlich Gelegentlich Häufigkeit nicht Häufigkeit nicht Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Häufigkeit nicht Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich

Häufig Selten bekannt bekannt Selten Selten Selten Selten Selten Selten Selten Selten Selten Selten Selten Selten Selten Selten Häufig bekannt Selten Selten Selten Selten Selten Selten Selten

Häufigkeit Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei Vorhofflimmern Häufigkeit nicht Häufigkeit nicht Häufigkeit nicht Häufigkeit nicht

Häufig Gelegentlich Gelegentlich Selten bekannt bekannt Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Selten Selten Selten bekannt Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Häufig Gelegentlich Häufig Häufig Häufig Häufig Häufig Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Selten Selten Häufig bekannt Selten Häufig Selten Selten Selten Selten

Prävention und Behandlung von TVT/LE Gelegentlich Häufigkeit nicht bekannt Häufigkeit nicht bekannt Häufigkeit nicht bekannt Häufigkeit nicht bekannt Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Häufigkeit nicht bekannt Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Häufigkeit nicht bekannt Häufigkeit nicht bekannt Gelegentlich Gelegentlich

Selten Selten Selten Selten Selten Häufig Häufig Häufig Häufig Selten Häufig Häufig Selten Selten Selten

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Blutungsreaktionen

Primärprävention von VTE bei orthopädischen Eingriffen

Tabelle 13 zeigt die Anzahl der Patienten (%) mit der Nebenwirkung Blutung während der Behandlungsphase in den beiden pivotalen klinischen Studien zur VTE-Prävention, aufgelistet nach Dosierung.

Tabelle 13: Anzahl der Patienten (%) mit der Nebenwirkung Blutung

Anzahl Schwere Blutungen Blutungen insgesamt

Dabigatranetexilat 150 mg einmal täglich N (%)

1 866 (100,0) 24 (1,3) 258 (13,8)

Dabigatranetexilat 220 mg einmal täglich N (%)

1 825 (100,0) 33 (1,8) 251 (13,8)

Enoxaparin N (%)

1 848 (100,0) 27 (1,5) 247 (13,4)

Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht
valvulärem Vorhofflimmern mit einem oder mehreren Risikofaktoren

Tabelle 14 zeigt die Blutungsereignisse (schwere Blutungen und Blutungen insgesamt) in der pivotalen Studie zur Prävention von thromboembolischen Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit Vorhofflimmern.

Tabelle 14: Blutungsereignisse in der Studie zur Prävention von thromboembolischen
Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit Vorhofflimmern

Anzahl randomisierter Patienten Schwere Blutungen Leichte Blutungen Blutungen insgesamt

Intrakranielle Blutungen Gastrointestinale Blutungen Tödliche Blutungen

Dabigatranetexilat 110 mg zweimal 347 (2,92 %) 27 (0,23 %) 134 (1,13 %) 26 (0,22 %) 1 566 (13,16 %) 1 759 (14,78 %)

täglich 6 015

Dabigatranetexilat 150 mg zweimal 409 (3,40 %) 39 (0,32 %) 192 (1,60 %) 30 (0,25 %) 1 787 (14,85 %) 1 997 (16,60 %)

täglich 6 076

Warfarin 426 (3,61 %) 91 (0,77 %) 128 (1,09 %) 42 (0,36 %) 1 931 (16,37 %) 2 169 (18,39 %)

6 022

Für Patienten, die randomisiert mit 110 mg oder 150 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich behandelt wurden, ergab sich ein signifikant niedrigeres Risiko lebensbedrohlicher Blutungen und intrakranieller Blutungen gegenüber Warfarin (p < 0,05). Darüber hinaus wurde bei beiden Dosisstärken von Dabigatranetexilat eine statistisch signifikant niedrigere Gesamtblutungsrate festgestellt. Für Patienten, die randomisiert mit 110 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich behandelt wurden, ergab sich ein signifikant niedrigeres Risiko schwerer Blutungen gegenüber Warfarin (Hazard Ratio 0,81 [p = 0,0027]). Für Patienten, die randomisiert mit 150 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich behandelt wurden, ergab sich ein signifikant höheres Risiko schwerer gastrointestinaler Blutungen gegenüber Warfarin (Hazard Ratio 1,48 [p = 0,0005]). Diese Wirkung wurde vorwiegend bei Patienten ≥ 75 Jahren beobachtet.

Der klinische Nutzen von Dabigatran in Bezug auf Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie sowie das geringere Risiko für intrakranielle Blutungen gegenüber Warfarin bleibt über einzelne Patienten-Subgruppen hinweg erhalten (z. B. beeinträchtigte Nierenfunktion, Alter, gleichzeitige Einnahme von Thrombozytenaggregationshemmern oder P-Glykoproteinhemmern). Bei Behandlung mit Gerinnungshemmern ist generell das Risiko für schwere Blutungen in bestimmten Patientengruppen erhöht. Unter Dabigatran besteht ein zusätzliches Risiko wegen möglicher gastrointestinaler Blutungen. Diese treten typischerweise innerhalb der ersten 3-6 Monate nach Beginn einer Dabigatranetexilat-Behandlung auf.

Behandlung von TVT und LE sowie Prävention von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen (TVT/LE-Therapie)

Tabelle 15 zeigt die Blutungsereignisse in den gepoolten pivotalen Studien RE-COVER und RE-COVER II zur Behandlung von TVT und LE. In den gepoolten Studien waren die Werte für die primären Sicherheitsendpunkte „schwere Blutungen“, „schwere oder klinisch relevante Blutungen“ und „Blutungen insgesamt“ signifikant niedriger als bei Warfarin (nominales Signifikanzniveau von 5 %).

Tabelle 15: Blutungsereignisse in den Studien RE-COVER und RE-COVER II zur Behandlung

von TVT und LE

Patienten in der Sicherheitsanalyse Schwere Blutungen Schwere Blutungen/klinisch relevante Blutungen Blutungen insgesamt

Intrakranielle Blutungen Schwere gastrointestinale Blutungen Lebensbedrohliche Blutungen Gastrointestinale Blutungen insgesamt

Dabigatranetexilat 150 mg zweimal 354 (14,4 %)

täglich 2 456 24 (1,0 %) 2 (0,1 %) 10 (0,4 %) 4 (0,2 %) 109 (4,4 %) 70 (2,9 %)

Warfarin 2 462 40 (1,6 %) 4 (0,2 %) 12 (0,5 %) 6 (0,2 %) 189 (7,7 %) 503 (20,4 %) 55 (2,2 %)

Hazard Ratio versus Konfidenzintervall) 0,60 (0,36-0,99) 0,50 (0,09-2,74) 0,83 (0,36-1,93) 0,66 (0,19-2,36) 0,56 (0,45-0,71) 0,67 (0,59-0,77) 1,27 (0,90-1,82)

Warfarin (95 %-

Die Blutungsereignisse wurden ab der ersten Einnahme von Dabigatranetexilat bzw. Warfarin nach Absetzen der parenteralen Therapie (orale Behandlungsphase) gezählt. Sämtliche während der Dabigatranetexilat-Behandlung aufgetretenen Blutungsereignisse sind enthalten. Alle im Rahmen der Warfarin-Behandlung aufgetretenen Blutungsereignisse sind berücksichtigt, ausgenommen jene, die während der Überlappungsphase von Warfarin mit der parenteralen Therapie aufgetreten sind.

Tabelle 16 zeigt die Blutungsereignisse in der pivotalen Studie REMEDY zur Prävention von TVT und LE. Einige Blutungsereignisse (schwere Blutungen/schwere oder klinisch relevante Blutungen und Blutungen insgesamt) waren signifikant niedriger (nominales Signifikanzniveau von 5 %) bei Patienten, die Dabigatranetexilat erhielten, verglichen mit denjenigen, die Warfarin erhielten.

Tabelle 16: Blutungsereignisse in der Studie RE-MEDY zur Prävention von TVT und LE

Behandelte Patienten Schwere Blutungen Schwere Blutungen/klinisch relevante Blutungen Blutungen insgesamt

Intrakranielle Blutungen Schwere gastrointestinale Blutungen Lebensbedrohliche Blutungen Gastrointestinale Blutungen insgesamt

Dabigatranetexilat 150 mg zweimal 278 (19,4 %)

täglich 1 430 13 (0,9 %) 2 (0,1 %) 4 (0,3 %) 1 (0,1 %) 80 (5,6 %) 45 (3,1 %)

Warfarin 1 426 25 (1,8 %) 4 (0,3 %) 8 (0,5 %) 3 (0,2 %) 145 (10,2 %) 373 (26,2 %) 32 (2,2 %)

Hazard Ratio versus Warfarin Konfidenzintervall) 0,54 (0,25-1,16) Nicht abschätzbar* Nicht abschätzbar* Nicht abschätzbar* 0,55 (0,41, 0,72) 0,71 (0,61-0,83) 1,39 (0,87-2,20)

(95 %-

Hazard Ratio nicht schätzbar, da in keiner Kohorte/Behandlung ein Ereignis auftrat Tabelle 17 zeigt die Blutungsereignisse in der pivotalen Studie RESONATE zur Prävention von TVT und LE. Das Verhältnis aus der Kombination von schweren Blutungen/schweren oder klinisch relevanten Blutungen und Blutungen insgesamt war signifikant niedriger (nominales Signifikanzniveau von 5 %) bei Patienten, die Placebo erhielten, verglichen mit denjenigen, die Dabigatranetexilat erhielten.

Tabelle 17:		Blutungsereignisse in der Studie RE-SONATE zur Prävention von TVT und LE
Behandelte Patienten Schwere Blutungen Schwere Blutungen/klinisch relevante Blutungen Blutungen insgesamt	Intrakranielle Blutungen Schwere gastrointestinale Blutungen Lebensbedrohliche Blutungen Gastrointestinale Blutungen insgesamt		Dabigatranetexilat 150 mg zweimal	täglich 684 2 (0,3 %) 2 (0,3 %) 36 (5,3 %) 72 (10,5 %) 5 (0,7 %)	0 0	Placebo 659 13 (2,0 %) 40 (6,1 %) 2 (0,3 %)	0 0 0 0	Hazard Ratio versus Placebo Konfidenzintervall) Nicht abschätzbar* Nicht abschätzbar* Nicht abschätzbar* Nicht abschätzbar* 2,69 (1,43-5,07) 1,77 (1,20-2,61) 2,38 (0,46-12,27)	(95 %-

Hazard Ratio nicht schätzbar, da bei keiner Behandlung ein Ereignis auftrat Agranulozytose und Neutropenie Während der Anwendung von Dabigatranetexilat nach der Zulassung wurde in sehr seltenen Fällen über Agranulozytose und Neutropenie berichtet. Da im Rahmen der Anwendungsbeobachtung die Größe der Population, aus der die Meldungen stammen, nicht bekannt ist, kann die Häufigkeit der Nebenwirkungen nicht zuverlässig bestimmt werden. Die Melderate beträgt schätzungsweise 7 Ereignisse pro 1 Million Patientenjahre für Agranulozytose und 5 Ereignisse pro 1 Million Patientenjahre für Neutropenie.

Kinder und Jugendliche

Insgesamt wird erwartet, dass das Sicherheitsprofil bei Kindern das gleiche ist wie bei Erwachsenen.

Insgesamt traten bei 26 % der Kinder und Jugendlichen, die aufgrund von VTE und zur Prävention rezidivierender VTE mit Dabigatranetexilat behandelt wurden, Nebenwirkungen auf.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 18 zeigt die Nebenwirkungen, die in den Studien zur Behandlung von VTE und zur Prävention von rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen identifiziert wurden. Sie sind geordnet nach Systemorganklassen und Häufigkeit gemäß folgender Einteilung: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 18: Nebenwirkungen

rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen

Behandlung von VTE und Prävention von

Blutungsreaktionen

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

4.9 Überdosierung

In höheren als den empfohlenen Dosierungen führt Dabigatranetexilat zu einem erhöhten
Blutungsrisiko.

Management von Blutungskomplikationen

Bei schweren Blutungen sollte, je nach lokaler Verfügbarkeit, die Konsultation eines
Gerinnungsexperten in Betracht gezogen werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotische Mittel, direkte Thrombininhibitoren,

ATC-Code: B01AE07

Wirkmechanismus

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Ecarin-clotting-Zeit kann ein direktes Maß für die Aktivität von direkten Thrombininhibitoren darstellen.

Primärprävention von VTE bei orthopädischen Eingriffen

Im Steady State (nach 3 Tagen) betrug das geometrische Mittel der maximalen Dabigatran-Plasmakonzentration etwa 2 Stunden nach Gabe von 220 mg Dabigatranetexilat 70,8 ng/ml (35,2‑162 ng/ml im Bereich der 25. bis 75. Perzentile). Das geometrische Mittel der am Ende des Dosierungsintervalls (24 Stunden nach einer 220-mg-Dabigatran-Dosis) gemessenen Dabigatran-Plasmatalkonzentration betrug im Durchschnitt 22,0 ng/ml (13,0-35,7 ng/ml im Bereich der 25. bis

75. Perzentile).

lag die 90. Perzentile des Dabigatran-Plasmatalspiegels bei 67 ng/ml (20-28 Stunden nach der vorhergehenden Dosis) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.9),
betrug die 90. Perzentile des im Talspiegel gemessenen aPTT-Wertes (20-28 Stunden nach der vorhergehenden Dosis) 51 Sekunden, und damit das 1,3fache des oberen Grenzwertes des
Normbereichs.

Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht
valvulärem Vorhofflimmern mit einem oder mehreren Risikofaktoren (SPAF)

Im Steady State betrug das geometrische Mittel der maximalen Dabigatran-Plasmakonzentration etwa 2 Stunden nach Einnahme von 150 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich 175 ng/ml (117-275 ng/ml im Bereich der 25. bis 75. Perzentile). Das geometrische Mittel der am Ende des Dosierungsintervalls (d. h. 12 Stunden nach einer abendlichen 150-mg-Dabigatran-Dosis) morgens gemessenen Dabigatran-Plasmatalkonzentration betrug im Durchschnitt 91,0 ng/ml (61,0-143 ng/ml im Bereich der 25. bis

75. Perzentile).

Bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern, die zur Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien mit einer Dabigatranetexilat-Dosis von 150 mg zweimal täglich behandelt wurden,

betrug die 90. Perzentile des Dabigatran-Plasmatalspiegels (10-16 Stunden nach der vorhergehenden Dosis) etwa 200 ng/ml,
überstieg der im Talspiegel gemessene ECT-Wert (10-16 Stunden nach der vorhergehenden Dosis) den oberen Grenzwert des Normbereichs um etwa das 3fache, bezogen auf die beobachtete 90. Perzentile der ECT-Verlängerung auf 103 Sekunden,
spiegelt ein aPTT-Verhältnis von mehr als dem 2fachen des oberen Grenzwertes des Normbereiches (Verlängerung der aPTT auf ca. 80 Sekunden), im Talspiegel gemessen (10-16 Stunden nach der vorherigen Dosis), die 90. Perzentile der Beobachtungen wider.

Behandlung von TVT und LE sowie Prävention von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen (TVT/LE)

Bei Patienten, deren TVT und LE mit 150 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich behandelt wurde, betrug das geometrische Mittel der Talkonzentration von Dabigatran, gemessen innerhalb von 10-16 Stunden nach der Einnahme, am Ende des Dosierungsintervalls (d. h. 12 Stunden nach Einnahme der Abenddosis von 150 mg Dabigatran) 59,7 ng/ml (Spanne von 38,6-94,5 ng/ml im Bereich der 25. bis 75. Perzentile). Bei TVT- und LE-Patienten, die mit Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich behandelt wurden,

betrug die 90. Perzentile des Dabigatran-Plasmatalspiegels (10-16 Stunden nach der vorhergehenden Dosis) etwa 146 ng/ml,
überstieg der im Talspiegel gemessene ECT-Wert (10-16 Stunden nach der vorhergehenden Dosis) den Ausgangswert um etwa das 2,3fache, bezogen auf die beobachtete 90. Perzentile der ECT-Verlängerung auf 74 Sekunden,
betrug die 90. Perzentile der im Talspiegel gemessenen aPTT (10-16 Stunden nach der vorhergehenden Dosis) 62 Sekunden, das ist das 1,8fache des Ausgangswerts.

Für Patienten, die zur Prävention von rezidivierenden TVT und LE mit 150 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich behandelt wurden, liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Ethnische Zugehörigkeit

Bisher sind keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen kaukasischen, afroamerikanischen,
hispanoamerikanischen, japanischen und chinesischen Patienten beobachtet worden.

Klinische Studien zur Prävention von VTE nach Implantation von Endoprothesen in großen Gelenken

In 2 großen randomisierten, doppelblinden Parallelgruppenstudien mit Dosisbestätigung erhielten
Patienten, die sich einem elektiven größeren orthopädischen Eingriff (chirurgischer Knie- bzw.

Primärer Endpunkt in beiden Studien war der kombinierte Endpunkt aus Gesamtzahl der VTE-Ereignisse (einschließlich Lungenembolie, proximaler und distaler tiefer Venenthrombose, sowohl symptomatisch als auch asymptomatisch, festgestellt mittels routinemäßig durchgeführter Phlebografie) und Mortalität jeglicher Ursache. Ein sekundärer Endpunkt, der als klinisch relevanter betrachtet wird, war der kombinierte Endpunkt aus schwerer VTE (einschließlich Lungenembolie und proximaler tiefer Venenthrombose, sowohl symptomatisch als auch asymptomatisch, festgestellt mittels routinemäßig durchgeführter Phlebografie) und VTE-bezogener Mortalität.

Die Ergebnisse beider Studien zeigten, dass der antithrombotische Effekt von 220 mg und 150 mg Dabigatranetexilat im Vergleich zu Enoxaparin bezüglich Gesamtzahl der VTE-Ereignisse und Mortalität jeglicher Ursache statistisch nicht unterlegen war. Das Risiko einer schweren VTE und VTE-bezogenen Mortalität war für die 150-mg-Dosis geringfügig höher als für Enoxaparin (Tabelle 19). Bessere Ergebnisse wurden für die 220-mg-Dosis beobachtet: Das Risiko einer schweren VTE war geringfügig niedriger als für Enoxaparin (Tabelle 19).

Die klinischen Studien wurden in einer Patientenpopulation mit einem durchschnittlichen Alter
> 65 Jahren durchgeführt.

Es bestanden keine Unterschiede in den klinischen Studien der Phase 3 bezüglich Daten zu
Wirksamkeit und Sicherheit zwischen Männern und Frauen.

Keine dieser Erkrankungen zeigte einen Einfluss auf die Wirkung von Dabigatran bezüglich
VTE-Prävention oder Blutungsraten.

Die Daten für den Endpunkt „schwere VTE und VTE-bezogene Mortalität“ waren hinsichtlich des primären Wirksamkeits-Endpunktes homogen und sind in Tabelle 19 dargestellt.

Die Daten für die Endpunkte „Gesamtzahl der VTE-Ereignisse und Gesamtmortalität“ sind in
Tabelle 20 dargestellt.

Die Daten für den Endpunkt „schwere Blutung“ sind in Tabelle 21 enthalten.

Tabelle 19: Analyse schwerer VTE und VTE-bezogener Mortalität während der
Behandlungsphase in den Studien RE-MODEL und RE-NOVATE zu
orthopädischen Eingriffen

Studie Dabigatranetexilat Dabigatranetexilat Enoxaparin
220 mg einmal täglich 150 mg einmal täglich 40 mg
RE-NOVATE (Hüfte)
N 909 888 917
Inzidenz (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9)
Risikoverhältnis zu
Enoxaparin 0,78 1,09

95 %-Konfidenzintervall 0,48-1,27 0,70-1,70
RE-MODEL (Knie)
N 506 527 511
Inzidenz (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5)
Risikoverhältnis zu 0,73 1,08
Enoxaparin
95 %-Konfidenzintervall 0,36-1,47 0,58-2,01

Tabelle 20: Analyse der Gesamtzahl der VTE-Ereignisse und Gesamtmortalität während der Behandlungsphase in den Studien RE-MODEL und RE-NOVATE zu orthopädischen Eingriffen

Studie Dabigatranetexilat Dabigatranetexilat Enoxaparin 40 mg 220 mg einmal 150 mg einmal täglich täglich RE-NOVATE (Hüfte) N 880 874 897 Inzidenz (%) 53 (6,0) 75 (8,6) 60 (6,7) Risikoverhältnis zu 0,9 1,28 Enoxaparin 95 %-Konfidenzintervall (0,63-1,29) (0,93-1,78) RE-MODEL (Knie) N 503 526 512 Inzidenz (%) 183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7) Risikoverhältnis zu 0,97 1,07 Enoxaparin 95 %-Konfidenzintervall (0,82-1,13) (0,92-1,25)

Tabelle 21: Anzahl schwerer Blutungen in der RE-MODEL- und der RE-NOVATE-Studie nach Behandlungsgruppe

Studie Dabigatranetexilat Dabigatranetexilat Enoxaparin 220 mg einmal täglich 150 mg einmal täglich 40 mg RE-NOVATE (Hüfte) Anzahl der Patienten N 1 146 1 163 1 154 Anzahl schwerer Blutungen N (%) 23 (2,0) 15 (1,3) 18 (1,6) RE-MODEL (Knie) Anzahl der Patienten N 679 703 694 Anzahl schwerer Blutungen N (%) 10 (1,5) 9 (1,3) 9 (1,3)

Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht
valvulärem Vorhofflimmern mit einem oder mehreren Risikofaktoren

Der klinische Nachweis für die Wirksamkeit von Dabigatranetexilat ergibt sich aus der RE-LY-Studie (Randomised Evaluation of Long–term anticoagulant therapy) − einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten Parallelgruppenstudie mit zwei verblindeten Dosierungen von Dabigatranetexilat (110 mg bzw. 150 mg zweimal täglich) gegenüber offen gegebenem Warfarin bei Patienten mit Vorhofflimmern mit mäßigem bis hohem Risiko für Schlaganfall und systemische Embolie. Das primäre Ziel dieser Studie war festzustellen, ob Dabigatranetexilat hinsichtlich der Verringerung des kombinierten Endpunktes Schlaganfall und systemische Embolie gegenüber Warfarin nicht unterlegen ist. Ebenso wurde die statistische Überlegenheit analysiert.

In der RE-LY-Studie wurden insgesamt 18 113 Patienten mit einem durchschnittlichen Alter von 71,5 Jahren und einem mittleren CHADS2-Score von 2,1 randomisiert. 64 % der Patienten waren männlichen Geschlechts; 70 % waren kaukasischer und 16 % asiatischer Zugehörigkeit. Bei Patienten, die randomisiert Warfarin erhielten, betrug die Zeit im therapeutischen Bereich (INR 2-3) im Durchschnitt 64,4 % (Median 67 %).

Die RE-LY-Studie hat gezeigt, dass Dabigatranetexilat bei einer Dosis von 110 mg zweimal täglich hinsichtlich der Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei Patienten mit Vorhofflimmern Warfarin nicht unterlegen ist, wobei das Risiko für intrakranielle Blutungen, Blutungen insgesamt und schwere Blutungen verringert ist. Die Dosis von 150 mg zweimal täglich vermindert das Risiko für ischämische und hämorrhagische Schlaganfälle, vaskulären Tod, intrakranielle Blutungen und Blutungen insgesamt signifikant gegenüber Warfarin. Die Anzahl an schweren Blutungen war bei dieser Dosierung mit Warfarin vergleichbar. Die Myokardinfarktrate war unter Dabigatranetexilat (110 mg zweimal täglich bzw. 150 mg zweimal täglich) gegenüber Warfarin leicht erhöht (Hazard Ratio 1,29; p = 0,0929 bzw. Hazard Ratio 1,27; p = 0,1240). Mit verbesserter Überwachung des INR-Wertes verringert sich der beobachtete Vorteil von Dabigatranetexilat gegenüber Warfarin.

In den Tabellen 22-24 sind die Daten der wichtigsten Ergebnisse in der Gesamtpopulation aufgelistet.

Tabelle 22: Erstes Auftreten von Schlaganfall oder systemischer Embolie (primärer Endpunkt) während der Studienphase in der RE-LY-Studie

Tabelle 23: Erstes Auftreten von ischämischen oder hämorrhagischen Schlaganfällen während		der Studienphase in der RE-LY-Studie
Anzahl randomisierter Patienten Schlaganfall und/oder systemische Embolie% bezieht sich auf die jährliche Ereignisrate	Inzidenz (%) Hazard Ratio vs. Warfarin (95 %-Konfidenzintervall) p-Wert für Überlegenheit		Dabigatranetexilat 110 mg zweimal täglich	183 (1,54) 0,89 (0,73-1,09)	150 mg zweimal täglich 6 015 0,2721	Dabigatranetexilat 0,65 (0,52-0,81)	6 076 135 (1,12) 0,0001	Warfarin 6 022 203 (1,72)
Anzahl randomisierter Patienten Schlaganfall Systemische Embolie Ischämischer Schlaganfall Hämorrhagischer Schlaganfall% bezieht sich auf die jährliche Ereignisrate Tabelle 24: Gesamtmortalität und kardiovaskuläre Mortalität während der Studienphase in der	Inzidenz (%) Hazard Ratio vs. Warfarin (95 %-Konfidenzintervall) p-Wert Inzidenz (%) Hazard Ratio vs. Warfarin (95 %-Konfidenzintervall) p-Wert Inzidenz (%) Hazard Ratio vs. Warfarin (95 %-Konfidenzintervall) p-Wert Inzidenz (%) Hazard Ratio vs. Warfarin (95 %-Konfidenzintervall) p-Wert	RE-LY-Studie	Dabigatranetexilat 110 mg zweimal täglich	171 (1,44) 0,91 (0,74-1,12) 15 (0,13) 0,71 (0,37-1,38) 152 (1,28) 1,13 (0,89-1,42) 14 (0,12) 0,31 (0,17-0,56)	150 mg zweimal täglich 6 015 0,3553 0,3099 0,3138 0,0001	Dabigatranetexilat 0,64 (0,51-0,81) 0,61 (0,30-1,21) 0,76 (0,59-0,98) 0,26 (0,14-0,49)	6 076 123 (1,02) 0,0001 13 (0,11) 0,1582 104 (0,86) 0,0351 12 (0,10) < 0,0001	Warfarin 6 022 187 (1,59) 21 (0,18) 134 (1,14) 45 (0,38)
Anzahl randomisierter Patienten Gesamtmortalität Vaskuläre Mortalität	Inzidenz (%) Hazard Ratio vs. Warfarin (95 %-Konfidenzintervall) p-Wert Inzidenz (%) Hazard Ratio vs. Warfarin (95 %-Konfidenzintervall) p-Wert		Dabigatranetexilat 110 mg zweimal täglich	446 (3,75) 0,91 (0,80-1,03) 289 (2,43) 0,90 (0,77-1,06)	150 mg zweimal täglich 6 015 0,1308 0,2081	Dabigatranetexilat 0,88 (0,77-1,00) 0,85 (0,72-0,99)	6 076 438 (3,64) 0,0517 274 (2,28) 0,0430	Warfarin 6 022 487 (4,13) 317 (2,69)

% bezieht sich auf die jährliche Ereignisrate

In den Tabellen 25-26 sind die Ergebnisse des primären Wirksamkeits- und Sicherheitsendpunktes in relevanten Patienten-Subgruppen aufgelistet.

Hinsichtlich des primären Endpunktes Schlaganfall/systemische Embolie ergab sich für keine der Patienten-Subgruppen (Alter, Gewicht, Geschlecht, Nierenfunktion, ethnische Zugehörigkeit usw.) ein unterschiedliches Risikoverhältnis gegenüber Warfarin.

Tabelle 25: Hazard Ratio und 95 %-Konfidenzintervall für Schlaganfall/systemische Embolie

		nach Patienten-Subgruppe
Endpunkt Alter (Jahre) CrCl (ml/min)	≥ 65 und < 75 ≥ 30 und < 50 ≥ 50 und < 80	< 65 ≥ 75 ≥ 80 ≥ 80	Dabigatranetexilat 110 mg zweimal täglich vs. Warfarin	1,10 (0,64-1,87) 0,86 (0,62-1,19) 0,88 (0,66-1,17) 0,68 (0,44-1,05) 0,89 (0,61-1,31) 0,91 (0,68-1,20) 0,81 (0,51-1,28)	Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich vs. Warfarin	0,51 (0,26-0,98) 0,67 (0,47-0,95) 0,68 (0,50-0,92) 0,67 (0,44-1,02) 0,48 (0,31-0,76) 0,65 (0,47-0,88) 0,69 (0,43-1,12)

In Bezug auf den primären Sicherheitsendpunkt „schwere Blutungen“ ergab sich ein Zusammenhang zwischen Behandlungseffekt und Alter. Das relative Blutungsrisiko für Dabigatran gegenüber Warfarin erhöhte sich mit dem Alter. Am höchsten war das relative Risiko bei Patienten ≥ 75 Jahren. Die Thrombozytenfunktionshemmer Acetylsalicylsäure oder Clopidogrel führen bei gleichzeitiger Anwendung mit Dabigatranetexilat oder mit Warfarin in etwa zu einer Verdopplung der Rate schwerer Blutungen. Es gab keinen signifikanten Zusammenhang zwischen Behandlungseffekten und Patienten-Subgruppen hinsichtlich Nierenfunktion und CHADS2-Score.

Tabelle 26: Hazard Ratio und 95 %-Konfidenzintervall für schwere Blutungen nach Patienten-

		Subgruppe
Endpunkt Alter (Jahre) CrCl (ml/min) Anwendung von Clopidogrel	≥ 65 und < 75 ≥ 30 und < 50 ≥ 50 und < 80 Anwendung von Acetylsalicylsäure	< 65 ≥ 75 ≥ 80 ≥ 80	Dabigatranetexilat 110 mg zweimal täglich vs. Warfarin	0,32 (0,18-0,57) 0,71 (0,56-0,89) 1,01 (0,84-1,23) 1,14 (0,86-1,51) 1,02 (0,79-1,32) 0,75 (0,61-0,92) 0,59 (0,43-0,82) 0,84 (0,69-1,03) 0,89 (0,55-1,45)	Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich vs. Warfarin	0,35 (0,20-0,61) 0,82 (0,66-1,03) 1,19 (0,99-1,43) 1,35 (1,03-1,76) 0,94 (0,73-1,22) 0,90 (0,74-1,09) 0,87 (0,65-1,17) 0,97 (0,79-1,18) 0,92 (0,57-1,48)

RELY-ABLE (multizentrische Langzeitstudie zur Dabigatran-Behandlung bei Patienten mit
Vorhofflimmern, die an der RE-LY-Studie teilgenommen hatten)

Die RELY-ABLE-Studie lieferte zusätzliche Sicherheitsdaten zu einer Patientenkohorte, die die in RE-LY zugewiesene Dabigatrandosierung fortführte. Patienten konnten an der RELY-ABLE-Studie teilnehmen, sofern sie in RE-LY zum Zeitpunkt der letzten RE-LY-Studienvisite die Studienbehandlung nicht dauerhaft abgebrochen hatten. In RELY-ABLE eingeschlossene Patienten erhielten weiterhin doppelt-verblindetes Dabigatranetexilat in der initial in der RE-LY-Studie zugewiesenen Dosierung über einen Zeitraum von bis zu 43 Monaten nach Beendigung der RE-LY-Studie (mittlere Gesamtbeobachtungszeit der RE-LY- und RELY-ABLE-Studie 4,5 Jahre). Es wurden 5 897 Patienten in RELY-ABLE eingeschlossen. Dies entspricht 49 % der Patienten, die ursprünglich in RE-LY in einen der beiden Dabigatranetexilat-Behandlungsarme randomisiert wurden und 86 % der grundsätzlich für die Aufnahme in RELY-ABLE geeigneten Patienten.

Während der zusätzlichen Behandlung von 2,5 Jahren in RELY-ABLE (maximale Expositionszeit 6 Jahre; RE-LY und RELY-ABLE zusammen) wurde das Langzeit-Sicherheitsprofil von Dabigatranetexilat für beide untersuchten Dosen (110 mg zweimal täglich bzw. 150 mg zweimal täglich) bestätigt. Es wurden keine neuen sicherheitsrelevanten Aspekte unter einer Behandlung mit Dabigatranetexilat beobachtet.

Die Rate an klinischen Ereignissen wie schweren Blutungen oder anderen Blutungsereignissen war konsistent mit der in der RE-LY-Studie beobachteten Rate.

Daten aus nicht interventionellen Studien

In der nicht interventionellen Studie GLORIA-AF wurden unter klinischen Praxisbedingungen prospektiv (in der zweiten Phase) Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit neu diagnostiziertem, nicht valvulärem Vorhofflimmern unter Dabigatranetexilat gesammelt. Die Studie umfasste 4 859 Patienten unter Dabigatranetexilat (55 % bekamen 150 mg zweimal täglich, 43 % bekamen 110 mg zweimal täglich und 2 % bekamen 75 mg zweimal täglich). Die Patienten wurden 2 Jahre lang nachbeobachtet. Der mittlere CHADS2- bzw. HAS-BLED-Score lag bei 1,9 bzw. 1,2. Die mittlere Nachbeobachtungsdauer unter Therapie betrug 18,3 Monate. Es wurden 0,97 schwere Blutungen pro 100 Patientenjahre beobachtet. Pro 100 Patientenjahre traten 0,46 lebensbedrohliche Blutungen, 0,17 Hirnblutungen und 0,60 Magendarmblutungen auf. Es wurden 0,65 Schlaganfälle pro 100 Patientenjahre beobachtet.

Zusätzlich war in einer nicht interventionellen Studie (Graham DJ et al., Circulation.

2015;131:157-164) mit mehr als 134 000 älteren Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern in den USA (mit mehr als 37 500 Patientenjahren an Nachbeobachtungszeit unter Therapie) Dabigatranetexilat (84 % der Patienten bekamen 150 mg zweimal täglich, 16 % bekamen 75 mg zweimal täglich) im Vergleich zu Warfarin mit einem verringerten Risiko für ischämischen Schlaganfall (Hazard Ratio 0,80, 95 %-Konfidenzintervall [KI] 0,67-0,96), intrakranielle Blutungen (Hazard Ratio 0,34, KI 0,26-0,46) und Mortalität (Hazard Ratio 0,86, KI 0,77-0,96) und einem erhöhten Risiko für gastrointestinale Blutungen (Hazard Ratio 1,28, KI 1,14-1,44) assoziiert.

Unterschiede bei schweren Blutungen (Hazard Ratio 0,97, KI 0,88-1,07) wurden nicht beobachtet.

Diese Beobachtungen unter klinischen Praxisbedingungen entsprechen dem etablierten Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil von Dabigatranetexilat in der RE-LY-Studie für diese Indikation.

Patienten, die sich einer perkutanen Koronarintervention (PCI) mit Stent-Einsatz unterzogen

Eine prospektive, randomisierte, offene Studie (Phase IIIb) mit verblindeter Endpunktbeurteilung (PROBE) wurde mit 2 725 Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern, die sich einer PCI mit Stent-Einsatz unterzogen (RE-DUAL PCI), zur Evaluation der Dual-Therapie mit Dabigatranetexilat (110 mg oder 150 mg zweimal täglich) plus Clopidogrel oder Ticagrelor (P2Y12-Antagonist) versus Dreifach-Therapie mit Warfarin (angepasst an einen INR-Wert von 2,0-3,0) plus Clopidogrel oder Ticagrelor und Acetylsalicylsäure durchgeführt. Patienten wurden randomisiert und erhielten 110 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich (Dual-Therapie), 150 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich (Dual-Therapie) oder Warfarin (Dreifach-Therapie). Ältere Patienten außerhalb der USA (≥ 80 Jahre in allen Ländern, ≥ 70 Jahre in Japan) wurden randomisiert und der mit 110 mg Dabigatranetexilat behandelten Dual-Therapiegruppe oder der Warfarin-Dreifach-Therapiegruppe zugeteilt. Der primäre Endpunkt war ein kombinierter Endpunkt aus schweren Blutungen (gemäß ISTH-Definition) oder einem klinisch relevanten nicht schweren Blutungsereignis.

Die Inzidenz des primären Endpunktes lag bei 15,4 % (151 Patienten) in der mit 110 mg Dabigatranetexilat behandelten Dual-Therapiegruppe, während sie in der Warfarin-Dreifach-Therapiegruppe bei 26,9 % (264 Patienten) lag (HR 0,52; 95 %-KI 0,42-0,63; p < 0,0001 für Nichtunterlegenheit und p < 0,0001 für Überlegenheit). In der mit 150 mg Dabigatranetexilat behandelten Dual-Therapiegruppe lag die Inzidenz bei 20,2 % (154 Patienten), während sie in der entsprechenden Warfarin-Dreifach-Therapiegruppe bei 25,7 % (196 Patienten) lag (HR 0,72; 95 %-KI 0,58-0,88; p < 0,0001 für Nichtunterlegenheit und p = 0,002 für Überlegenheit). Im Rahmen der deskriptiven Analyse stellte sich heraus, dass anhand des TIMI-Scores (Thrombolysis In Myocardial Infarction) eingeordnete schwere Blutungsereignisse in beiden mit Dabigatranetexilat behandelten Dual-Therapiegruppen seltener auftraten als in der Warfarin-Dreifach-Therapiegruppe: 14 Ereignisse (1,4 %) in der Dual-Therapiegruppe mit 110 mg Dabigatranetexilat, während es 37 Ereignisse (3,8 %) in der Warfarin-Dreifach-Therapiegruppe waren (HR 0,37; 95 %-KI 0,20-0,68; p = 0,002), sowie 16 Ereignisse (2,1 %) in der Dual-Therapiegruppe mit 150 mg Dabigatranetexilat, während es 30 Ereignisse (3,9 %) in der entsprechenden Warfarin-Dreifach-Therapiegruppe waren (HR 0,51;

95 %-KI 0,28-0,93; p = 0,03). Beide Dabigatranetexilat-Dual-Therapiegruppen zeigten niedrigere
Raten an intrakraniellen Blutungen als die entsprechende Warfarin-Dreifach-Therapiegruppe:

3 Ereignisse (0,3 %) in der Dual-Therapiegruppe mit 110 mg Dabigatranetexilat im Vergleich zu
10 Ereignissen (1,0 %) in der Warfarin-Dreifach-Therapiegruppe (HR 0,30; 95 %-KI 0,08-1,07;

p = 0,06), sowie 1 Ereignis (0,1 %) in der Dual-Therapiegruppe mit 150 mg Dabigatranetexilat im Vergleich zu 8 Ereignissen (1,0 %) in der entsprechenden Warfarin-Dreifach-Therapiegruppe (HR 0,12; 95 %-KI 0,02-0,98; p = 0,047). Die Inzidenz des zusammengesetzten Wirksamkeitsendpunktes (Tod, thromboembolische Ereignisse [Myokardinfarkt, Schlaganfall oder systemische Embolie] oder ungeplante Revaskularisation) in den zwei Dabigatranetexilat-Dual-Therapiegruppen war kombiniert derjenigen der Warfarin-Dreifach-Therapiegruppe nicht unterlegen (13,7 % bzw. 13,4 %; HR 1,04; 95 %-KI 0,84-1,29; p = 0,0047 für Nichtunterlegenheit). Es gab keine statistischen Unterschiede bei den Einzelkomponenten der Wirksamkeitsendpunkte zwischen den jeweiligen Dabigatranetexilat-Dual-Therapiegruppen und der Warfarin-Dreifach-Therapie.

Diese Studie zeigte, dass die Dual-Therapie, bestehend aus Dabigatranetexilat und einem P2Y12-Antagonisten, bei Patienten mit Vorhofflimmern, die sich einer PCI mit Stent-Einsatz unterzogen, das Blutungsrisiko im Vergleich zur Warfarin-Dreifach-Therapie signifikant senkte, bei Nichtunterlegenheit der kombinierten thromboembolischen Ereignisse.

Behandlung von TVT und LE bei Erwachsenen (TVT/LE-Therapie)

Die Wirksamkeit und Sicherheit wurden in zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Replikationsstudien im Parallelgruppendesign (RE-COVER und RE-COVER II) untersucht. In diesen Studien wurde Dabigatranetexilat (150 mg zweimal täglich) mit Warfarin (Ziel-INR 2,0-3,0) bei Patienten mit akuter TVT und/oder LE verglichen. Das Primärziel dieser Studien war die Beurteilung der Nichtunterlegenheit von Dabigatranetexilat gegenüber Warfarin hinsichtlich des Erreichens des primären Endpunkts, einer Kombination aus rezidivierender symptomatischer TVT und/oder LE und assoziierter Mortalität innerhalb der 6-monatigen Behandlungsphase.

Insgesamt wurden 5 153 Patienten in die gepoolten Studien RE-COVER und RE-COVER II
randomisiert, 5 107 Patienten wurden behandelt.

Die Behandlungsdauer mit fix dosiertem Dabigatran betrug 174 Tage ohne Gerinnungskontrolle. Bei den für Warfarin randomisierten Patienten betrug der mediane Prozentsatz der Zeit im therapeutischen Bereich (INR 2,0-3,0) 60,6 %.

Die Studien zeigten, dass die Behandlung mit Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich gegenüber der Behandlung mit Warfarin nicht unterlegen war (Nichtunterlegenheitsspanne: RE-COVER und RE-COVER II: 3,6 für die Risikodifferenz und 2,75 für die Hazard Ratio).

Tabelle 27: Analyse der primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte (VTE ist eine Kombination aus TVT und/oder LE) bis zum Ende der Nachbehandlungsphase für die gepoolten Studien RE-COVER und RE-COVER II

Behandelte Patienten Rezidivierende symptomatische VTE und VTE-assoziierte Mortalität	Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich	2 553 68 (2,7 %)	Warfarin 2 554 62 (2,4 %)
Hazard Ratio versus Warfarin (95 %-Konfidenzintervall) Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte Rezidivierende symptomatische VTE und Gesamtmortalität		1,09 (0,77-1,54) 109 (4,3 %)	104 (4,1 %)
95 %-Konfidenzintervall Symptomatische TVT 95 %-Konfidenzintervall Symptomatische LE 95 %-Konfidenzintervall VTE-assoziierte Mortalität 95 %-Konfidenzintervall Gesamtmortalität 95 %-Konfidenzintervall		3,52-5,13 45 (1,8 %) 1,29-2,35 27 (1,1 %) 0,70-1,54 4 (0,2 %) 0,04-0,40 51 (2,0 %) 1,49-2,62	3,34-4,91 39 (1,5 %) 1,09-2,08 26 (1,0 %) 0,67-1,49 3 (0,1 %) 0,02-0,34 52 (2,0 %) 1,52-2,66

Prävention von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen (TVT/LE-Prävention)

Zwei randomisierte, doppelblinde Parallelgruppenstudien wurden an Patienten durchgeführt, die zuvor eine Antikoagulationstherapie erhalten hatten. In die Warfarin-kontrollierte Studie RE-MEDY wurden Patienten aufgenommen, die bereits seit 3 bis 12 Monaten behandelt worden waren und eine weitere Antikoagulation benötigten; an RE-SONATE, der placebokontrollierten Studie, nahmen Patienten teil, die bereits seit 6 bis 18 Monaten Vitamin-K-Inhibitoren erhielten.

Ziel der RE-MEDY-Studie war der Vergleich der Sicherheit und Wirksamkeit von oralem Dabigatranetexilat (150 mg zweimal täglich) mit Warfarin (Ziel-INR 2,0-3,0) als Langzeitbehandlung und Prävention von rezidivierenden symptomatischen TVT und/oder LE. Insgesamt wurden 2 866 Patienten randomisiert und 2 856 Patienten wurden behandelt. Die Dabigatranetexilat-Therapie dauerte 6 bis 36 Monate (Median: 534 Tage). Bei den für Warfarin randomisierten Patienten betrug der mediane Prozentsatz der Zeit im therapeutischen Bereich (INR 2,0-3,0) 64,9 %.

RE-MEDY zeigte, dass die Behandlung mit Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich der Behandlung mit Warfarin nicht unterlegen war (Nichtunterlegenheitsspanne: 2,85 für die Hazard Ratio und 2,8 für die Risikodifferenz).

Tabelle 28: Analyse der primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte (VTE ist eine Kombination aus TVT und/oder LE) bis zum Ende der Nachbehandlungsphase für die RE-MEDY-Studie

Behandelte Patienten Rezidivierende symptomatische VTE und VTE-assoziierte Mortalität Hazard Ratio versus Warfarin (95 %-Konfidenzintervall) Nichtunterlegenheitsspanne Patienten mit Ereignis nach 18 Monaten Kumulatives Risiko nach 18 Monaten (%) Risikodifferenz versus Warfarin (%) 95 %-Konfidenzintervall Nichtunterlegenheitsspanne Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte Rezidivierende symptomatische VTE und Gesamtmortalität	Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich	1 430 26 (1,8 %) (0,78-2,64) 42 (2,9 %)	1,44 2,85 22 1,7 0,4 2,8	Warfarin 1 426 18 (1,3 %) 36 (2,5 %)	17 1,4
95 %-Konfidenzintervall Symptomatische TVT 95 %-Konfidenzintervall Symptomatische LE 95 %-Konfidenzintervall VTE-assoziierte Mortalität 95 %-Konfidenzintervall Gesamtmortalität 95 %-Konfidenzintervall		2,12-3,95 17 (1,2 %) 0,69-1,90 10 (0,7 %) 0,34-1,28 1 (0,1 %) 0,00-0,39 17 (1,2 %) 0,69-1,90		1,77-3,48 13 (0,9 %) 0,49-1,55 5 (0,4 %) 0,11-0,82 1 (0,1 %) 0,00-0,39 19 (1,3 %) 0,80-2,07

Ziel der RE-SONATE-Studie war die Beurteilung der Überlegenheit von Dabigatranetexilat gegenüber Placebo als Prävention von rezidivierenden symptomatischen TVT und/oder LE bei Patienten, die bereits 6 bis 18 Monate mit Vitamin-K-Antagonisten behandelt worden waren. Als Therapie war Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich über 6 Monate ohne Gerinnungskontrolle vorgesehen.

RE-SONATE zeigte die Überlegenheit von Dabigatranetexilat gegenüber Placebo als Prävention von rezidivierenden symptomatischen TVT/LE (einschließlich ungeklärter Todesfälle) mit einer Risikoreduktion von 5,6 % auf 0,4 % (92 % relative Risikoreduktion auf Grundlage der Hazard Ratio) während der Behandlungsphase (p < 0,0001). Alle Sekundär- und Sensitivitätsanalysen des primären Endpunkts und alle sekundären Endpunkte zeigten eine Überlegenheit von Dabigatranetexilat gegenüber Placebo.

Die Studie beinhaltete eine 12-monatige Nachbeobachtungsphase nach Therapieende. Nach Absetzen der Prüfmedikation hielt die Wirkung bis zum Ende der Nachbeobachtungsphase an, was darauf hindeutet, dass der initiale Behandlungseffekt von Dabigatranetexilat erhalten blieb. Es wurde kein Rebound-Effekt beobachtet. Am Ende der Nachbeobachtungsphase betrug der Prozentsatz der VTE-Ereignisse bei Patienten unter Dabigatranetexilat 6,9 % im Vergleich zu 10,7 % in der Placebo-Gruppe (Hazard Ratio 0,61 (95 %-KI 0,42-0,88), p = 0,0082).

Tabelle 29: Analyse der primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte (VTE ist eine Kombination aus TVT und/oder LE) bis zum Ende der Nachbehandlungsphase für die RE-SONATE-Studie

Behandelte Patienten Rezidivierende symptomatische VTE und assoziierte Mortalität	Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich	681 3 (0,4 %)	Placebo 662 37 (5,6 %)
Hazard Ratio versus Placebo (95 %-Konfidenzintervall) p-Wert für die Überlegenheit Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte Rezidivierende symptomatische VTE und Gesamtmortalität 95 %-Konfidenzintervall Symptomatische TVT 95 %-Konfidenzintervall Symptomatische LE 95 %-Konfidenzintervall VTE-assoziierte Mortalität 95 %-Konfidenzintervall Ungeklärte Todesfälle 95 %-Konfidenzintervall Gesamtmortalität 95 %-Konfidenzintervall		0,08 (0,02-0,25) < 0,0001 3 (0,4 %) 0,09-1,28 2 (0,3 %) 0,04-1,06 1 (0,1 %) 0,00-0,82 0 (0) 0,00-0,54 0 (0) 0,00-0,54 0 (0) 0,00-0,54	37 (5,6 %) 3,97-7,62 23 (3,5 %) 2,21-5,17 14 (2,1 %) 1,16-3,52 0 (0) 0,00-0,56 2 (0,3 %) 0,04-1,09 2 (0,3 %) 0,04-1,09

Klinische Studien zur Prävention von Thromboembolie bei Patienten mit künstlichen Herzklappen

Kinder und Jugendliche

Klinische Studien zur Prävention von VTE nach Implantation von Endoprothesen in großen Gelenken Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern mit einem oder mehreren Risikofaktoren

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Pradaxa eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen im Anwendungsgebiet der Primärprävention von VTE bei Patienten nach elektivem chirurgischem Hüft- oder Kniegelenksersatz und im Anwendungsgebiet der Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Behandlung von VTE und Prävention von rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Mahlzeiten beeinflussen die Bioverfügbarkeit von Dabigatranetexilat nicht, verzögern jedoch die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration um 2 Stunden.

Cmax und die AUC waren dosisproportional.

Verteilung

Biotransformation

Elimination

Besondere Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Tabelle 30: Halbwertszeit des Gesamtdabigatrans bei gesunden Probanden und Patienten mit

		beeinträchtigter Nierenfunktion
glomeruläre Filtrationsrate	in ml/min > 50 bis ≤ 80 > 30 bis ≤ 50	(CrCl) > 80 ≤ 30	Halbwertszeit geometrisches Mittel (Variationskoeffizient; Bereich)	13,4 (25,7 %; 11,0-21,6) 15,3 (42,7 %; 11,7-34,1) 18,4 (18,5 %; 13,3-23,0) 27,2 (15,3 %; 21,6-35,0)	in Stunden

In der RE-LY-Studie lag die mediane CrCl bei 68,4 ml/min. Bei fast der Hälfte der RE-LY-Patienten (45,8 %) lag die CrCl bei > 50 bis < 80 ml/min. Bei Patienten mit mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl 30-50 ml/min) war der Dabigatran-Plasmaspiegel im Durchschnitt vor Einnahme um das 2,29fache bzw. nach Einnahme um das 1,81fache höher als bei Patienten ohne Beeinträchtigung der Nierenfunktion (CrCl ≥ 80 ml/min).

Die mediane CrCl in der RE-COVER-Studie betrug 100,3 ml/min. Bei 21,7 % der Patienten lag eine leichte Niereninsuffizienz vor (CrCl > 50 bis < 80 ml/min), bei 4,5 % der Patienten eine mittelgradige Niereninsuffizienz (CrCl 30-50 ml/min). Bei Patienten mit leichter und mittelgradiger Niereninsuffizienz waren im Steady State die Plasmakonzentrationen vor Verabreichung von Dabigatran durchschnittlich um das 1,7fache bzw. das 3,4fache höher als bei Patienten mit einer CrCl > 80 ml/min. In RE-COVER II wurden ähnliche CrCl-Werte gemessen.

Die mediane CrCl in der RE-MEDY-Studie betrug 99,0 ml/min und in der RE-SONATE-Studie 99,7 ml/min. Bei 22,9 % bzw. 22,5 % der Patienten in RE-MEDY bzw. RE-SONATE betrug die CrCl > 50 bis < 80 ml/min, und bei 4,1 % bzw. 4,8 % lag die CrCl zwischen 30 und 50 ml/min.

Ältere Patienten

Körpergewicht
Der Dabigatran-Talspiegel war erwachsenen bei Patienten > 100 kg ca. 20 % niedriger als bei
Patienten mit einem Körpergewicht von 50-100 kg. Die Mehrzahl der Patienten (80,8 %) lag im
Bereich von ≥ 50 kg und < 100 kg, in diesem Bereich waren keine eindeutigen Unterschiede
festzustellen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Für erwachsene Patienten < 50 kg liegen begrenzte
klinische Daten vor.

Geschlechtsspezifische Unterschiede Die Wirkstoffexposition war bei weiblichen Patienten in den Studien zur Primärprävention von VTE etwa 40-50 % höher. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Bei weiblichen Patienten mit Vorhofflimmern waren der Talspiegel und der Spiegel nach Einnahme durchschnittlich 30 % höher. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die in den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe beobachteten Effekte waren auf die
übersteigerte pharmakodynamische Wirkung von Dabigatran zurückzuführen.

In toxikologischen Untersuchungen über die gesamte Lebensdauer von Ratten und Mäusen ergab sich bei einer Maximaldosis bis zu 200 mg/kg kein Hinweis auf ein kanzerogenes Potenzial von Dabigatran.

Dabigatran, der Wirkstoff von Dabigatranetexilat-Mesilat, ist in der Umwelt persistent.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt
Weinsäure (Ph.Eur.)

Arabisches Gummi
Hypromellose
Dimeticon 350
Talkum
Hydroxypropylcellulose (Ph.Eur.)

Kapselhülle
Carrageenan (Ph.Eur.)

Kaliumchlorid
Titandioxid
Indigocarmin
Hypromellose

Schwarze Druckfarbe
Schellack (entwachst)
Eisen(II,III)-oxid
Kaliumhydroxid

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Blisterpackung und Flasche

3 Jahre

Nach dem ersten Öffnen der Flasche ist das Arzneimittel innerhalb von 4 Monaten zu verbrauchen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Blisterpackung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Flasche

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Die Flasche fest verschlossen halten.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Perforierte Aluminium-Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen zu 10 × 1 Hartkapsel. Eine
Faltschachtel enthält 10, 30 oder 60 Hartkapseln.

Mehrfachpackungen mit 3 Packungen zu je 60 × 1 Hartkapsel (180 Hartkapseln). Eine Einzelpackung der Mehrfachpackung enthält 6 perforierte Aluminium-Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen zu 10 × 1 Hartkapsel.

Mehrfachpackungen mit 2 Packungen zu je 50 × 1 Hartkapsel (100 Hartkapseln). Eine Einzelpackung der Mehrfachpackung enthält 5 perforierte Aluminium-Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen zu 10 × 1 Hartkapsel.

Weiße, perforierte Aluminium-Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen zu 10 × 1 Hartkapsel. Eine Faltschachtel enthält 60 Hartkapseln.

Polypropylen-Flasche mit Schraubdeckel mit 60 Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Bei der Entnahme der Pradaxa-Kapseln aus der Blisterpackung sollten die folgenden Anweisungen beachtet werden:

Es sollte eine einzelne Blisterpackung an der perforierten Linie von dem Blisterpackung-Folienstreifen abgerissen werden.
Die rückseitige Folie sollte abgezogen und die Kapsel entnommen werden.
Die Hartkapseln sollten nicht durch die Folie der Blisterpackung gedrückt werden.
Die Folie der Blisterpackung sollte erst dann abgezogen werden, wenn eine Hartkapsel benötigt wird.

Bei der Entnahme einer Hartkapsel aus der Flasche sollten die folgenden Anweisungen beachtet
werden:

Zum Öffnen den Deckel drücken und drehen.
Nach Entnahme einer Kapsel sollte der Deckel sofort wieder auf die Flasche aufgesetzt und die Flasche fest verschlossen werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/08/442/005
EU/1/08/442/006
EU/1/08/442/007
EU/1/08/442/008
EU/1/08/442/014
EU/1/08/442/015
EU/1/08/442/018

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. März 2008

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 08. Januar 2018

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Pradaxa 150 mg Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Hartkapsel enthält 150 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel (Kapsel).

Kapseln, bestehend aus einer hellblauen, undurchsichtigen Kappe und einem weißen, undurchsichtigen Korpus der Größe 0 (ca. 22 × 8 mm), gefüllt mit gelblichen Pellets. Auf der Kappe ist das Firmenlogo von Boehringer Ingelheim, auf dem Korpus „R150“ aufgedruckt.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Prävention von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen.

Behandlung von venösen thromboembolischen Ereignissen (VTE) und Prävention von rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen ab dem Zeitpunkt, ab dem sie weiche Nahrung schlucken können, bis zum Alter von unter 18 Jahren.

Dem Alter angemessene Darreichungsformen, siehe Abschnitt 4.2.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die empfohlenen Dosen von Dabigatranetexilat für die Indikationen SPAF, TVT und LE sind in
Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1: Dosisempfehlungen für SPAF, TVT und LE

Dosisempfehlung

Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem 300 mg Dabigatranetexilat, eingenommen als 1 Kapsel Vorhofflimmern mit einem oder mehreren zu 150 mg zweimal täglich

Risikofaktoren (SPAF) Behandlung von TVT und LE sowie 300 mg Dabigatranetexilat, eingenommen als 1 Kapsel Prävention von rezidivierenden TVT und zu 150 mg zweimal täglich im Anschluss an eine LE bei Erwachsenen (TVT/LE) mindestens 5-tägige Behandlung mit einem parenteralen Antikoagulans

Dosisreduzierung empfohlen

Patienten ≥ 80 Jahre Tagesdosis von 220 mg Dabigatranetexilat, Patienten, die gleichzeitig Verapamil eingenommen als 1 Kapsel zu 110 mg zweimal täglich erhalten

Dosisreduzierung ist zu erwägen

Patienten zwischen 75 und 80 Jahren Patienten mit mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl 30-50 ml/min) Es sollte eine Dabigatranetexilat-Tagesdosis von 300 mg oder 220 mg auf Grundlage einer individuellen Patienten mit Gastritis, Ösophagitis oder Beurteilung des thromboembolischen Risikos und des gastroösophagealem Reflux Blutungsrisikos gewählt werden Sonstige Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko

Für TVT/LE basiert die Empfehlung für die Anwendung von 220 mg Dabigatranetexilat, eingenommen als 1 Kapsel zu 110 mg zweimal täglich, auf pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Analysen und wurde nicht für diese klinische Situation untersucht. Siehe unten sowie die Abschnitte 4.4, 4.5, 5.1 und 5.2.

Beurteilung der Nierenfunktion vor und während der Behandlung mit Dabigatranetexilat

Bei allen Patienten, insbesondere bei älteren (> 75 Jahre), da in dieser Altersgruppe häufig eine
Beeinträchtigung der Nierenfunktion vorliegen kann:

Vor Einleitung der Behandlung mit Dabigatranetexilat sollte die Nierenfunktion durch Berechnung der Kreatinin-Clearance (CrCl) beurteilt werden, um Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (d. h. CrCl < 30 ml/min) von der Behandlung auszuschließen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).
Die Nierenfunktion sollte ebenfalls bestimmt werden, wenn während der Behandlung eine Abnahme der Nierenfunktion vermutet wird (z. B. bei Hypovolämie, Dehydration und bei gleichzeitiger Anwendung bestimmter Arzneimittel).

Weitere Vorgaben für die Behandlung von Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter
Nierenfunktion und von Patienten > 75 Jahre:

Während der Behandlung mit Dabigatranetexilat sollte die Nierenfunktion mindestens einmal jährlich überprüft werden – in bestimmten klinischen Situationen, in denen eine Abnahme oder Verschlechterung der Nierenfunktion zu vermuten ist (z. B. bei Hypovolämie, Dehydration und bei gleichzeitiger Anwendung bestimmter Arzneimittel), bei Bedarf auch häufiger.

Die zur Bestimmung der Nierenfunktion (CrCl in ml/min) verwendete Methode ist die Cockcroft-
Gault-Methode.

Anwendungsdauer

Die Anwendungsdauer von Dabigatranetexilat für die Indikationen SPAF, TVT und LE ist in
Tabelle 2 angegeben.

Tabelle 2: Anwendungsdauer bei SPAF und TVT/LE

Indikation

Anwendungsdauer

SPAF

Die Behandlung sollte langfristig erfolgen.

TVT/LE

Vergessene Einnahme

Es sollte nicht die doppelte Menge eingenommen werden, wenn die vorherige Einnahme vergessen wurde.

Absetzen von Dabigatranetexilat

Umstellung

Von Dabigatranetexilat auf ein parenterales Antikoagulans:

Es wird empfohlen, nach der letzten Dosis 12 Stunden zu warten, bevor von Dabigatranetexilat auf ein parenterales Antikoagulans umgestellt wird (siehe Abschnitt 4.5).

Von einem parenteralen Antikoagulans auf Dabigatranetexilat:

Von Dabigatranetexilat auf Vitamin-K-Antagonisten:

Der Behandlungsbeginn mit Vitamin-K-Antagonisten sollte anhand der CrCl festgelegt werden:

CrCl ≥ 50 ml/min: Die Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten sollte 3 Tage vor dem Ende der Dabigatranetexilat-Behandlung begonnen werden
CrCl ≥ 30 bis < 50 ml/min: Die Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten sollte 2 Tage vor dem Ende der Dabigatranetexilat-Behandlung begonnen werden Da Dabigatranetexilat die International-Normalised-Ratio-(INR-)Werte beeinflussen kann, zeigt sich die Wirkung des Vitamin-K-Antagonisten im INR-Test frühestens zwei Tage nach Abbruch der Dabigatranetexilat-Behandlung. Bis zu diesem Zeitpunkt sollten die INR-Werte mit Vorsicht interpretiert werden.

Von Vitamin-K-Antagonisten auf Dabigatranetexilat:

Eine Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten sollte beendet werden. Die Anwendung von
Dabigatranetexilat kann erfolgen, sobald der INR-Wert < 2,0 ist.

Kardioversion (SPAF)

Dabigatranetexilat kann bei Patienten im Rahmen einer Kardioversion weiter angewendet werden.

Katheterablation von Vorhofflimmern (SPAF)

Während der Behandlung mit Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich kann bei Patienten eine
Katheterablation durchgeführt werden. Die Behandlung mit Dabigatranetexilat muss nicht
unterbrochen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Perkutane Koronarintervention (PCI) mit Stent-Einsatz (SPAF)

Besondere Patientengruppen

Ältere Personen

Dosisanpassungen für diese Gruppe siehe Tabelle 1 oben.

Patienten mit Blutungsrisiko

Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko (siehe Abschnitte 4.4, 4.5, 5.1 und 5.2) sollten klinisch engmaschig überwacht werden (Kontrolle auf Anzeichen für eine Blutung oder Anämie). Die Entscheidung für eine Dosisanpassung nach einer Nutzen-Risiko-Bewertung für den einzelnen Patienten liegt im Ermessen des Arztes (siehe Tabelle 1 oben). Ein Blutgerinnungstest (siehe Abschnitt 4.4) kann dazu beitragen, Patienten mit einem erhöhten Blutungsrisiko aufgrund einer übermäßigen Dabigatran-Exposition zu identifizieren. Sofern bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko eine übermäßige Dabigatran-Exposition festgestellt wird, wird eine reduzierte Tagesdosis von 220 mg, eingenommen als 1 Kapsel zu 110 mg zweimal täglich, empfohlen. Falls klinisch relevante Blutungen auftreten, sollte die Behandlung unterbrochen werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit schwer beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl < 30 ml/min) ist eine Behandlung mit Dabigatranetexilat kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Gleichzeitige Anwendung von Dabigatranetexilat und leichten bis mäßigen P-Glykoproteinhemmern (Amiodaron, Chinidin oder Verapamil)

Eine Dosisanpassung ist bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron oder Chinidin nicht
erforderlich (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil werden Dosisreduzierungen empfohlen (siehe Tabelle 1 oben und Abschnitte 4.4 und 4.5). In diesem Fall sollten Dabigatranetexilat und Verapamil zur selben Zeit eingenommen werden.

Körpergewicht

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2); eine engmaschige klinische
Überwachung wird jedoch für Patienten mit einem Körpergewicht < 50 kg empfohlen (siehe
Abschnitt 4.4).

Geschlechtsspezifische Unterschiede

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Behandlung von VTE und Prävention von rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen

Die empfohlene Dosis von Dabigatranetexilat-Kapseln richtet sich nach dem Körpergewicht und Alter des Patienten und ist der Tabelle 3 zu entnehmen. Im weiteren Verlauf der Behandlung sollte die Dosis je nach Körpergewicht und Alter angepasst werden.

Zu Kombinationen aus Körpergewicht und Alter, die nicht in der Dosierungstabelle angegeben sind, können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

Tabelle 3: Dabigatranetexilat-Einzeldosen und -Tagesgesamtdosen in Milligramm (mg) nach

		Körpergewicht in Kilogramm (kg) und Alter des Patienten in Jahren
Körpergewicht in kg 11 bis < 13 13 bis < 16 16 bis < 21 21 bis < 26 26 bis < 31 31 bis < 41 41 bis < 51 51 bis < 61 61 bis < 71 71 bis < 81 > 81 Einzeldosen, die eine Kombination aus mehr als einer Kapsel erfordern: 300 mg: 260 mg: 220 mg: 185 mg: 150 mg:	Körpergewicht/Alter-Kombinationen	zwei 150-mg-Kapseln oder vier 75-mg-Kapseln eine 110-mg- und eine 150-mg-Kapsel oder eine 110-mg- und zwei 75-mg-Kapseln zwei 110-mg-Kapseln eine 75-mg- und eine 110-mg-Kapsel eine 150-mg-Kapsel oder zwei 75-mg-Kapseln	Alter in Jahren 8 bis < 9 8 bis < 11 8 bis < 14 8 bis < 16 8 bis < 18 8 bis < 18 8 bis < 18 8 bis < 18 8 bis < 18 8 bis < 18 10 bis < 18	Einzeldosis in mg	75 110 110 150 150 185 220 260 300 300 300	Tagesgesamtdosis	in mg 150 220 220 300 300 370 440 520 600 600 600

Beurteilung der Nierenfunktion vor und während der Behandlung

Vor Beginn der Behandlung sollte die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) anhand der
Schwartz-Formel geschätzt werden (Methode zur Kreatinin-Bestimmung mit lokalem Labor
abgleichen).

Bei Kindern und Jugendlichen mit einer eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 ist eine Behandlung mit
Dabigatranetexilat kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit einer eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2 sollten mit der in Tabelle 3 angegebenen Dosis
behandelt werden.

Anwendungsdauer

Die Therapiedauer sollte nach Abschätzung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses individuell angepasst werden.

Vergessene Einnahme

Es darf niemals die doppelte Dosis eingenommen werden, um vergessene Einzeldosen auszugleichen. Absetzen von Dabigatranetexilat

Umstellung

Von Dabigatranetexilat auf ein parenterales Antikoagulans:

Es wird empfohlen, nach der letzten Dosis 12 Stunden zu warten, bevor von Dabigatranetexilat auf ein parenterales Antikoagulans umgestellt wird (siehe Abschnitt 4.5).

Von einem parenteralen Antikoagulans auf Dabigatranetexilat:

Von Dabigatranetexilat auf Vitamin-K-Antagonisten:

Die Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten sollte 3 Tage vor dem Ende der Dabigatranetexilat-
Behandlung begonnen werden.

Von Vitamin-K-Antagonisten auf Dabigatranetexilat:

Eine Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten sollte beendet werden. Die Anwendung von
Dabigatranetexilat kann erfolgen, sobald der INR-Wert < 2,0 ist.

Art der Anwendung

Dieses Arzneimittel ist zum Einnehmen bestimmt.

Die Kapseln können zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Kapseln
sollten unzerkaut mit einem Glas Wasser geschluckt werden, um den Transport in den Magen zu
erleichtern.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, die Kapsel nicht zu öffnen, da eine solche
Maßnahme das Risiko für Blutungen erhöhen kann (siehe Abschnitte 5.2 und 6.6).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
Schwere Beeinträchtigung der Nierenfunktion (CrCl < 30 ml/min) bei erwachsenen Patienten • eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 bei Kindern und Jugendlichen
Akute, klinisch relevante Blutung
Läsionen oder klinische Situationen, die als signifikanter Risikofaktor einer schweren Blutung angesehen werden. Dies kann z. B. akute oder kürzlich aufgetretene gastrointestinale Ulzerationen, maligne Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko, kürzlich aufgetretene Hirn- oder Rückenmarksverletzungen, kürzlich erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark oder Augen, kürzlich aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte oder vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen oder größere intraspinale oder intrazerebrale vaskuläre Anomalien beinhalten.
Die gleichzeitige Anwendung von anderen Antikoagulanzien, z. B. unfraktionierte Heparine, niedermolekulare Heparine (Enoxaparin, Dalteparin etc.), Heparinderivate (Fondaparinux etc.), orale Antikoagulanzien (Warfarin, Rivaroxaban, Apixaban etc.), außer unter besonderen Umständen. Dazu gehören die Umstellung der Antikoagulationstherapie (siehe Abschnitt 4.2), wenn unfraktioniertes Heparin in Dosen gegeben wird, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen Katheters zu erhalten, oder wenn unfraktioniertes Heparin während der Katheterablation von Vorhofflimmern gegeben wird (siehe Abschnitt 4.5).
Beeinträchtigung der Leberfunktion oder Lebererkrankung, die Auswirkungen auf das Überleben erwarten lässt
Gleichzeitige Behandlung mit den folgenden starken P-Glykoproteinhemmern: systemisch verabreichtes Ketoconazol, Ciclosporin, Itraconazol, Dronedaron und die Fixkombination aus Glecaprevir und Pibrentasvir (siehe Abschnitt 4.5)
Patienten mit künstlichen Herzklappen, die eine gerinnungshemmende Therapie benötigen (siehe Abschnitt 5.1).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Blutungsrisiko

In klinischen Studien war Dabigatranetexilat mit einer höheren Rate an schweren gastrointestinalen Blutungen assoziiert. Ein erhöhtes Risiko trat bei älteren Patienten ≥ 75 Jahre bei 150 mg zweimal täglicher Dosierung auf. Weitere Risikofaktoren (siehe auch Tabelle 4) waren die gleichzeitige Anwendung von Thrombozytenaggregationshemmern, wie Clopidogrel und Acetylsalicylsäure oder nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR), sowie eine Ösophagitis, Gastritis oder gastroösophageale Reflux-Erkrankung.

Risikofaktoren

Tabelle 4 enthält eine Übersicht über Faktoren, die das Blutungsrisiko erhöhen können.

Tabelle 4: Faktoren, die das Blutungsrisiko erhöhen können

Pharmakodynamische und pharmakokinetische Faktoren Faktoren, die den Dabigatran-Plasmaspiegel erhöhen	Risikofaktor Alter ≥ 75 Jahre Erhebliche Risikofaktoren: • • •	Mäßig beeinträchtigte Nierenfunktion (CrCl 30-50 ml/min) bei erwachsenen Patienten Starke P-Glykoproteinhemmer (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5) Gleichzeitige Behandlung mit leichten bis mäßigen
		P-Glykoproteinhemmern (z. B. Amiodaron, Verapamil, Chinidin und Ticagrelor; siehe Abschnitt 4.5)
	Geringfügige Risikofaktoren: •	Niedriges Körpergewicht (< 50 kg) bei erwachsenen
Pharmakodynamische Wechselwirkungen (siehe Abschnitt 4.5) Erkrankungen/Eingriffe mit besonderem Blutungsrisiko	• • • • • • • • •	Patienten Acetylsalicylsäure und andere Thrombozytenaggregationshemmer wie Clopidogrel NSARs SSRIs oder SNRIs Weitere Arzneimittel, welche die Hämostase beeinträchtigen können Angeborene oder erworbene Gerinnungsstörungen Thrombozytopenie oder funktionelle Thrombozytendefekte Kürzlich durchgeführte Biopsie oder kürzlich aufgetretenes schweres Trauma Bakterielle Endokarditis Ösophagitis, Gastritis oder gastroösophagealer Reflux

Für erwachsene Patienten mit einem Körpergewicht < 50 kg liegen begrenzte Daten vor (siehe
Abschnitt 5.2).

Die gleichzeitige Anwendung von Dabigatranetexilat und P-Glykoproteinhemmern wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht, kann jedoch das Blutungsrisiko erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Vorsichtsmaßnahmen und Management des Blutungsrisikos

Zum Management von Blutungskomplikationen siehe auch Abschnitt 4.9.

Nutzen-Risiko-Bewertung

Dabigatranetexilat sollte nur gegeben werden, wenn der Nutzen das Blutungsrisiko überwiegt.

Engmaschige klinische Überwachung

Eine engmaschige Überwachung auf Anzeichen für eine Blutung oder Anämie wird über den gesamten Behandlungszeitraum hinweg empfohlen, insbesondere wenn mehrere Risikofaktoren zusammen vorliegen (siehe Tabelle 4 weiter oben). Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Dabigatranetexilat zusammen mit Verapamil, Amiodaron, Chinidin oder Clarithromycin (P-Glykoproteinhemmern) angewendet wird und insbesondere beim Auftreten von Blutungen, speziell bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.5).

Eine engmaschige Überwachung auf Anzeichen für eine Blutung wird bei Patienten empfohlen, die gleichzeitig mit NSARs behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Absetzen von Dabigatranetexilat

Bei akutem Nierenversagen muss Dabigatranetexilat abgesetzt werden (siehe auch Abschnitt 4.3).

Anwendung von Protonenpumpen-Hemmern

Gerinnungswerte

Bei Patienten, die Dabigatranetexilat erhalten, ist die Messung des International-Normalised-Ratio-(INR-)Wertes unzuverlässig und es liegen Berichte von falsch positiv erhöhten INR-Werten vor.

INR-Werte sollten deshalb nicht gemessen werden.

In Tabelle 5 sind die im Talspiegel gemessenen Grenzwerte der Gerinnungstests für erwachsene Patienten aufgeführt, mit denen ein erhöhtes Blutungsrisiko assoziiert werden kann. Entsprechende Grenzwerte für Kinder und Jugendliche sind nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.1).

Tabelle 5: Im Talspiegel gemessene Grenzwerte der Gerinnungstests für erwachsene Patienten, mit denen ein erhöhtes Blutungsrisiko assoziiert sein kann

Test (Talspiegelmessung)	Indikation SPAF und TVT/LE
dTT [ng/ml]	> 200
ECT [x-faches der oberen Norm]	> 3
aPTT [x-faches der oberen Norm]	> 2
INR	sollte nicht gemessen werden

Gebrauch von Fibrinolytika zur Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls

Chirurgische und medizinische Eingriffe

Dabigatranetexilat kann bei Patienten im Rahmen einer Kardioversion weiter angewendet werden. Bei Patienten, die sich einer Katheterablation von Vorhofflimmern unterziehen, muss die Behandlung mit Dabigatranetexilat (150 mg zweimal täglich) nicht unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Notfalloperationen oder dringende Eingriffe

Subakute chirurgische Eingriffe/Operationen

Elektive Operationen

Tabelle 6 fasst die Regeln zum Absetzen vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen bei erwachsenen Patienten zusammen.

Tabelle 6: Regeln zum Absetzen vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen bei erwachsenen Patienten

Tabelle 7: Regeln zum Absetzen vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen bei Kindern und
Nierenfunktion (CrCl in ml/min) ≥ 50 bis < 80 ≥ 30 bis < 50	≥ 80	Geschätzte Halbwertszeit (Stunden)	ca. 13 ca. 15 ca. 18	Hohes Blutungsrisiko oder größerer Eingriff 2 Tage vorher 2-3 Tage vorher 4 Tage vorher	Dabigatranetexilat sollte vor einem elektiven Eingriff	abgesetzt werden	Standardrisiko 24 Stunden vorher 1-2 Tage vorher 2-3 Tage vorher (> 48 Stunden)
Die Regeln zum Absetzen vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen bei Kindern und Jugendlichen sind in Tabelle 7 zusammengefasst.
Nierenfunktion (eGFR in ml/min/1,73 m > 80 50-80 < 50			2)	Dabigatran vor einem elektiven Eingriff absetzen 24 Stunden vorher 2 Tage vorher Diese Patienten wurden nicht in Studien untersucht (siehe Abschnitt 4.3).

Spinalanästhesie/Epiduralanästhesie/Lumbalpunktion

Bei Eingriffen wie Spinalanästhesie kann eine voll funktionierende Hämostase notwendig sein.

Postoperative Phase

Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko oder Patienten mit dem Risiko einer übermäßigen Exposition, insbesondere Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (siehe auch Tabelle 4), sollten mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Patienten mit hohem operativem Mortalitätsrisiko und mit spezifischen Risikofaktoren für
thromboembolische Ereignisse

Bei diesen Patienten liegen begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit für Dabigatranetexilat vor. Sie sollten daher mit Vorsicht behandelt werden.

Beeinträchtigung der Leberfunktion

Wechselwirkungen mit P-Glykoproteininduktoren

Patienten mit einem Antiphospholipid-Syndrom

Myokardinfarkt (MI)

Patienten mit aktiver Tumorerkrankung (TVT/LE, VTE bei Kindern und Jugendlichen)

Kinder und Jugendliche

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit Transportern

Dabigatranetexilat ist ein Substrat des Effluxtransporters P-Glykoprotein. Bei gleichzeitiger
Anwendung von P-Glykoproteinhemmern (siehe Tabelle 8) ist eine erhöhte Dabigatran-
Plasmakonzentration zu erwarten.

Tabelle 8: Wechselwirkungen mit Transportern

P-Glykoproteinhemmer

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)

Ketoconazol Dronedaron Itraconazol, Ciclosporin Glecaprevir/ Pibrentasvir	Nach einer oralen Einzeldosis von 400 mg Ketoconazol waren die Gesamt-AUC 0-∞ - und C max -Werte von Dabigatran um das 2,38fache bzw. das 2,35fache erhöht. Nach mehrfacher oraler Anwendung von einmal täglich 400 mg Ketoconazol waren die Gesamt-AUC 0-∞ - und C max -Werte von Dabigatran um das 2,53fache bzw. das 2,49fache erhöht. Bei gleichzeitiger Gabe von Dabigatranetexilat und Dronedaron erhöhten sich die Gesamt-AUC 0-∞ - und C max -Werte von Dabigatran um etwa das 2,4fache bzw. 2,3fache nach Mehrfachdosierung von 400 mg Dronedaron zweimal täglich, und um etwa das 2,1fache bzw. 1,9fache nach Einmalgabe von 400 mg. Ausgehend von In-vitro -Ergebnissen kann eine ähnliche Wirkung wie bei Ketoconazol erwartet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Dabigatranetexilat und der Fixkombination aus den P-Glykoproteinhemmern Glecaprevir und Pibrentasvir führt zu einer erhöhten Exposition gegenüber Dabigatran und kann das Blutungsrisiko erhöhen.
Gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen
Tacrolimus	Tacrolimus zeigte in vitro eine vergleichbare hemmende Wirkung gegenüber P-Glykoprotein wie Itraconazol und Ciclosporin. Dabigatranetexilat wurde klinisch nicht gemeinsam mit Tacrolimus untersucht. Limitierte klinische Daten mit einem anderen P-Glykoprotein-Substrat (Everolimus) legen jedoch die Vermutung nahe, dass die Hemmung von P-Glykoprotein durch Tacrolimus schwächer ist im Vergleich mit starken P-Glykoproteinhemmern.
Bei gleichzeitiger Anwendung ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4)
Verapamil	Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat (150 mg) und oralem Verapamil kommt es zu einer Erhöhung der C max und der AUC von Dabigatran. Das Ausmaß dieser Änderung hängt jedoch von der Anwendungsdauer und der Darreichungsform von Verapamil ab (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
	Der größte Anstieg der Dabigatran-Exposition wurde bei Anwendung der ersten Dosis einer schnell freisetzenden Formulierung von Verapamil 1 Stunde vor der Dabigatran-Einnahme beobachtet (Anstieg der C max um etwa das 2,8fache und der AUC um etwa das 2,5fache). Dieser Effekt ist weniger ausgeprägt bei Anwendung einer Formulierung mit verzögerter Freisetzung (Erhöhung der C max um etwa das 1,9fache und der AUC um etwa das 1,7fache) oder bei Mehrfachgabe von Verapamil (Erhöhung der C max um etwa das 1,6fache und der AUC um etwa das 1,5fache).
Amiodaron Chinidin Clarithromycin Ticagrelor	Bei Anwendung von Verapamil 2 Stunden nach Dabigatranetexilat wurde keine relevante Wechselwirkung beobachtet (Anstieg der C max um etwa das 1,1fache und der AUC um etwa das 1,2fache). Dies lässt sich durch die vollständige Resorption von Dabigatran nach 2 Stunden erklären. Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat mit einer Einzeldosis von 600 mg Amiodaron waren Ausmaß und Rate der Resorption von Amiodaron und seines aktiven Metaboliten DEA im Wesentlichen unverändert. AUC und C max von Dabigatran waren um etwa das 1,6fache bzw. das 1,5fache erhöht. Unter Berücksichtigung der langen Halbwertszeit von Amiodaron besteht die Möglichkeit einer Wechselwirkung unter Umständen auch über Wochen nach Absetzen von Amiodaron (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Alle 2 Stunden wurden 200 mg Chinidin verabreicht, bis zu einer Gesamtdosis von 1 000 mg. Dabigatranetexilat wurde zweimal täglich an drei aufeinander folgenden Tagen verabreicht; am dritten Tag entweder mit oder ohne Chinidin. Durch gleichzeitig verabreichtes Chinidin wurden die AUC τ,ss und C max,ss von Dabigatran um durchschnittlich das 1,53fache bzw. das 1,56fache erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin (zweimal täglich 500 mg) und Dabigatranetexilat wurde bei gesunden Probanden ein Anstieg der AUC um etwa das 1,19fache und der C max um etwa das 1,15fache beobachtet. Bei gemeinsamer Einnahme einer Einzeldosis von 75 mg Dabigatranetexilat und einer Initialdosis von 180 mg Ticagrelor stieg die AUC bzw. C max von Dabigatran um das 1,73fache bzw. um das 1,95fache an. Nach Mehrfachdosen von Ticagrelor 90 mg zweimal täglich betrug der Anstieg der Dabigatran-Exposition für die C max das 1,56fache bzw. die AUC das 1,46fache.
	Bei gleichzeitiger Anwendung einer Initialdosis von 180 mg Ticagrelor und 110 mg Dabigatranetexilat (im Steady State) stieg die AUC τ,ss bzw. C max,ss von Dabigatran im Vergleich mit der Einzelgabe von Dabigatranetexilat um das 1,49fache bzw. um das 1,65fache an. Erfolgt die Gabe einer Initialdosis von 180 mg Ticagrelor 2 Stunden nach der Gabe von 110 mg Dabigatranetexilat (im Steady State), war der Anstieg der AUC τ,ss bzw. C max,ss von Dabigatran im Vergleich mit der Einzelgabe von Dabigatranetexilat um das 1,27fache bzw. um das 1,23fache reduziert. Die empfohlene Anwendung für den Beginn mit einer Initialdosis Ticagrelor ist diese gestaffelte Einnahme.
Posaconazol	Bei gleichzeitiger Anwendung einer Erhaltungsdosis von 90 mg Ticagrelor zweimal täglich und 110 mg Dabigatranetexilat stieg die bereinigte AUC τ,ss bzw. C max,ss von Dabigatran im Vergleich mit der Einzelgabe von Dabigatranetexilat um das 1,26fache bzw. um das 1,29fache an. Posaconazol hemmt das P-Glykoprotein ebenfalls in gewissem Ausmaß, wurde jedoch klinisch nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat und Posaconazol ist Vorsicht geboten.

P-Glykoproteininduktoren

Gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden

z. B. Rifampicin,	Bei gleichzeitiger Anwendung ist ein verringerter Dabigatran-Plasmaspiegel zu
Johanniskraut (Hypericum	erwarten.
perforatum),	Eine Vordosierung mit Rifampicin (einmal täglich 600 mg über 7 Tage)
Carbamazepin	verminderte den Gesamt-Peak sowie die Gesamtexposition von Dabigatran um
oder Phenytoin	65,5 % bzw. 67 %. Bis zum 7. Tag nach dem Absetzen von Rifampicin nahm die induzierende Wirkung ab, so dass die Dabigatran-Exposition annähernd dem Referenzwert entsprach. Nach weiteren 7 Tagen war keine weitere Erhöhung der Bioverfügbarkeit festzustellen.

Proteasehemmer wie Ritonavir

Gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen

von Ritonavir mit
anderen
Proteasehemmern

P-Glykoprotein-Substrate

Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer

Tabelle 9: Wechselwirkungen mit Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern

NSARs	Es hat sich gezeigt, dass NSARs, die zur kurzzeitigen Analgesie verabreicht werden, bei gleichzeitiger Anwendung mit Dabigatranetexilat das Blutungsrisiko nicht erhöhen. Bei Daueranwendung von NSARs in der RE-LY-Studie erhöhte sich das Blutungsrisiko sowohl bei Dabigatranetexilat als auch bei Warfarin um etwa 50 %.
Clopidogrel	Bei jungen männlichen Probanden führte die gleichzeitige Anwendung von Dabigatranetexilat und Clopidogrel nicht zu einer weiteren Verlängerung der kapillären Blutungszeit gegenüber Clopidogrel als Monotherapie. Zudem blieben die Dabigatran-AUC τ,ss - und -C max,ss -Werte sowie die Gerinnung als Maß für die Dabigatran-Wirkung bzw. die Hemmung der Thrombozytenaggregation als Maß für die Clopidogrel-Wirkung bei kombinierter Behandlung gegenüber den entsprechenden Monotherapien im Wesentlichen unverändert. Nach einer Initialdosis von jeweils 300 mg oder 600 mg Clopidogrel waren die Dabigatran-AUC τ,ss - und -C max,ss -Werte um etwa 30-40 % erhöht (siehe Abschnitt 4.4).
Acetylsalicylsäure	Die gleichzeitige Anwendung von Acetylsalicylsäure und 150 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich kann das Blutungsrisiko von 12 % auf 18 % bei 81 mg Acetylsalicylsäure bzw. auf 24 % bei 325 mg Acetylsalicylsäure erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).
Niedermolekulares	Die gleichzeitige Anwendung von niedermolekularem Heparin, wie z. B.
Heparin	Enoxaparin, und Dabigatranetexilat wurde nicht gesondert untersucht. Nach einer Umstellung von einer 3-tägigen Enoxaparin-Behandlung mit einmal täglich 40 mg s.c. war die Dabigatran-Exposition 24 Stunden nach der letzten Enoxaparin-Dosis geringfügig niedriger als nach Einnahme von Dabigatranetexilat allein (Einzeldosis von 220 mg). Nach Behandlung mit Dabigatran bei vorausgegangener Enoxaparin-Behandlung wurde eine höhere Anti-FXa/FIIa-Aktivität beobachtet als nach Behandlung mit Dabigatranetexilat allein. Dies wird auf die noch weiter wirkende Enoxaparin-Behandlung zurückgeführt und als nicht klinisch relevant eingestuft. Die Vorbehandlung mit Enoxaparin ergab keine signifikanten Veränderungen bei anderen im Zusammenhang mit Dabigatran durchgeführten Blutgerinnungstests.

Sonstige Wechselwirkungen

Tabelle 10: Sonstige Wechselwirkungen

Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRIs) oder selektive Serotonin-Norepinephrin-
Wiederaufnahme-Hemmer (SNRIs)

SSRIs, SNRIs	SSRIs und SNRIs erhöhten das Blutungsrisiko in allen Behandlungsgruppen der RE-LY-Studie.
Substanzen mit Einfluss auf den Magensaft-pH
Pantoprazol Ranitidin	Bei gleichzeitiger Anwendung von Pradaxa und Pantoprazol wurde für Dabigatran eine Verringerung der AUC um ca. 30 % beobachtet. Bei gleichzeitiger Anwendung von Pantoprazol sowie anderen Protonenpumpen-Hemmern und Pradaxa im Rahmen klinischer Prüfungen ergaben sich keine Auswirkungen auf die Wirksamkeit von Pradaxa. Die gleichzeitige Anwendung von Ranitidin und Dabigatranetexilat zeigte keine klinisch relevante Wirkung auf das Ausmaß der Resorption von Dabigatran.

Wechselwirkungen von Dabigatranetexilat und Stoffwechselprofil von Dabigatran

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Pradaxa eine Schwangerschaft
vermeiden.

Schwangerschaft

Pradaxa sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich.

Stillzeit

Es liegen keine klinischen Daten über die Wirkung von Dabigatran auf Säuglinge während der Stillzeit vor.

Das Stillen sollte während der Behandlung mit Pradaxa unterbrochen werden.

Fertilität

Es sind keine Daten für den Menschen verfügbar.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dabigatranetexilat hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Dabigatranetexilat wurde in klinischen Studien mit insgesamt etwa 64 000 Patienten untersucht.

Davon wurden etwa 35 000 Patienten mit Dabigatranetexilat behandelt.

Insgesamt traten bei 22 % der zur Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie behandelten Patienten mit Vorhofflimmern (Langzeitbehandlung bis zu 3 Jahre), 14 % der TVT/LE-Patienten und 15 % der zur Prävention von TVT/LE behandelten Patienten Nebenwirkungen auf.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Blutungen, die bei etwa 16,6 % der zur Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie langfristig behandelten Patienten mit Vorhofflimmern und bei 14,4 % der erwachsenen TVT/LE-Patienten auftraten. Blutungen traten außerdem in der RE-MEDY-Studie zur TVT/LE-Prävention (erwachsene Patienten) bei 19,4 % der Patienten und in der RE-SONATE-Studie zur TVT/LE-Prävention (erwachsene Patienten) bei 10,5 % der Patienten auf.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 11 zeigt die in Studien und der Anwendung im Markt identifizierten Nebenwirkungen zu den Indikationen Prävention von thromboembolischem Schlaganfall, systemischer Embolie bei Vorhofflimmern, TVT/LE-Therapie und TVT/LE-Prävention. Sie sind geordnet nach Systemorganklassen und Häufigkeit gemäß folgender Einteilung: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 11: Nebenwirkungen

Häufigkeit

Systemorganklasse / Bevorzugter Begriff Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Anämie Hämoglobin vermindert Thrombozytopenie Hämatokrit vermindert Neutropenie Agranulozytose Erkrankungen des Immunsystems Arzneimittel-Überempfindlichkeit Hautausschlag Pruritus Anaphylaktische Reaktion Angioödem	Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie Häufigkeit nicht bekannt Häufigkeit nicht bekannt	bei Vorhofflimmern	Häufig Gelegentlich Gelegentlich Selten Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Selten Selten	Prävention und Behandlung Häufigkeit nicht bekannt Häufigkeit nicht bekannt Häufigkeit nicht bekannt Häufigkeit nicht bekannt	von TVT/LE Gelegentlich Selten Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Selten Selten
Urtikaria Bronchospasmus Erkrankungen des Nervensystems Intrakranielle Blutungen Gefäßerkrankungen Hämatom Blutung Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Nasenbluten Hämoptyse Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Gastrointestinale Blutung Bauchschmerzen Diarrhoe Dyspepsie Übelkeit Rektale Blutung Hämorrhoidale Blutung Gastrointestinale Ulzera, einschließlich ösophagealer Ulzera Gastroösophagitis Gastroösophageale Refluxkrankheit Erbrechen Dysphagie Leber- und Gallenerkrankungen Abnorme Leberfunktion/ Abnormer Leberfunktionstest ALT erhöht AST erhöht Leberenzyme erhöht Hyperbilirubinämie Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Hautblutung Alopezie Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Hämarthrose Erkrankungen der Nieren und Harnwege Urogenitale Blutung, einschließlich Hämaturie Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Blutung an einer Injektionsstelle Blutung an der Eintrittsstelle eines Katheters Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Traumatische Blutung Blutung am Inzisionsort	Häufigkeit nicht bekannt Häufigkeit nicht bekannt		Selten Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Häufig Gelegentlich Häufig Häufig Häufig Häufig Häufig Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Selten Selten Häufig Selten Häufig Selten Selten Selten Selten	Häufigkeit nicht bekannt Häufigkeit nicht bekannt Häufigkeit nicht bekannt	Selten Selten Gelegentlich Gelegentlich Häufig Gelegentlich Häufig Gelegentlich Gelegentlich Häufig Gelegentlich Häufig Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Selten Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Häufig Gelegentlich Häufig Selten Selten Gelegentlich Selten

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Blutungsreaktionen

Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht
valvulärem Vorhofflimmern und einem oder mehreren Risikofaktoren (SPAF)

Tabelle 12 zeigt die Blutungsereignisse (schwere Blutungen und Blutungen insgesamt) in der pivotalen Studie zur Prävention von thromboembolischen Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit Vorhofflimmern.

Tabelle 12: Blutungsereignisse in der Studie zur Prävention von thromboembolischen
Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit Vorhofflimmern

Anzahl randomisierter Patienten Schwere Blutungen Leichte Blutungen Blutungen insgesamt

Intrakranielle Blutungen Gastrointestinale Blutungen Tödliche Blutungen

Dabigatranetexilat 110 mg zweimal 347 (2,92 %) 27 (0,23 %) 134 (1,13 %) 26 (0,22 %) 1 566 (13,16 %) 1 759 (14,78 %)

täglich 6 015

Dabigatranetexilat 150 mg zweimal 409 (3,40 %) 39 (0,32 %) 192 (1,60 %) 30 (0,25 %) 1 787 (14,85 %) 1 997 (16,60 %)

täglich 6 076

Warfarin 426 (3,61 %) 91 (0,77 %) 128 (1,09 %) 42 (0,36 %) 1 931 (16,37 %) 2 169 (18,39 %)

6 022

Behandlung von TVT und LE sowie Prävention von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen (TVT/LE-Therapie)

Tabelle 13 zeigt die Blutungsereignisse in den gepoolten pivotalen Studien RE-COVER und RE-COVER II zur Behandlung von TVT und LE. In den gepoolten Studien waren die Werte für die primären Sicherheitsendpunkte „schwere Blutungen“, „schwere oder klinisch relevante Blutungen“ und „Blutungen insgesamt“ signifikant niedriger als bei Warfarin (nominales Signifikanzniveau von 5 %).

Tabelle 13: Blutungsereignisse in den Studien RE-COVER und RE-COVER II zur Behandlung von TVT und LE

Patienten in der Sicherheitsanalyse Schwere Blutungen Schwere Blutungen/klinisch relevante Blutungen Blutungen insgesamt

Intrakranielle Blutungen Schwere gastrointestinale Blutungen Lebensbedrohliche Blutungen Gastrointestinale Blutungen insgesamt

Dabigatranetexilat 150 mg zweimal 354 (14,4 %)

täglich 2 456 24 (1,0 %) 2 (0,1 %) 10 (0,4 %) 4 (0,2 %) 109 (4,4 %) 70 (2,9 %)

Warfarin 2 462 40 (1,6 %) 4 (0,2 %) 12 (0,5 %) 6 (0,2 %) 189 (7,7 %) 503 (20,4 %) 55 (2,2 %)

Hazard Ratio versus Konfidenzintervall) 0,60 (0,36-0,99) 0,50 (0,09-2,74) 0,83 (0,36-1,93) 0,66 (0,19-2,36) 0,56 (0,45-0,71) 0,67 (0,59-0,77) 1,27 (0,90-1,82)

Warfarin (95 %-

Tabelle 14 zeigt die Blutungsereignisse in der pivotalen Studie REMEDY zur Prävention von TVT und LE. Einige Blutungsereignisse (schwere Blutungen/schwere oder klinisch relevante Blutungen und Blutungen insgesamt) waren signifikant niedriger (nominales Signifikanzniveau von 5 %) bei Patienten, die Dabigatranetexilat erhielten, verglichen mit denjenigen, die Warfarin erhielten.

Tabelle 14: Blutungsereignisse in der Studie RE-MEDY zur Prävention von TVT und LE

Behandelte Patienten Schwere Blutungen Schwere Blutungen/klinisch relevante Blutungen Blutungen insgesamt

Intrakranielle Blutungen Schwere gastrointestinale Blutungen Lebensbedrohliche Blutungen Gastrointestinale Blutungen insgesamt

Dabigatranetexilat 150 mg zweimal 278 (19,4 %)

täglich 1 430 13 (0,9 %) 2 (0,1 %) 4 (0,3 %) 1 (0,1 %) 80 (5,6 %) 45 (3,1 %)

Warfarin 1 426 25 (1,8 %) 4 (0,3 %) 8 (0,5 %) 3 (0,2 %) 145 (10,2 %) 373 (26,2 %) 32 (2,2 %)

Hazard Ratio versus Warfarin Konfidenzintervall) 0,54 (0,25-1,16) Nicht abschätzbar* Nicht abschätzbar* Nicht abschätzbar* 0,55 (0,41, 0,72) 0,71 (0,61-0,83) 1,39 (0,87-2,20)

(95 %-

Hazard Ratio nicht schätzbar, da in keiner Kohorte/Behandlung ein Ereignis auftrat Tabelle 15 zeigt die Blutungsereignisse in der pivotalen Studie RESONATE zur Prävention von TVT und LE. Das Verhältnis aus der Kombination von schweren Blutungen/schweren oder klinisch relevanten Blutungen und Blutungen insgesamt war signifikant niedriger (nominales Signifikanzniveau von 5 %) bei Patienten, die Placebo erhielten, verglichen mit denjenigen, die Dabigatranetexilat erhielten.

Tabelle 15:		Blutungsereignisse in der Studie RE-SONATE zur Prävention von TVT und LE
Behandelte Patienten Schwere Blutungen Schwere Blutungen/klinisch relevante Blutungen Blutungen insgesamt	Intrakranielle Blutungen Schwere gastrointestinale Blutungen Lebensbedrohliche Blutungen Gastrointestinale Blutungen insgesamt		Dabigatranetexilat 150 mg zweimal	täglich 684 2 (0,3 %) 2 (0,3 %) 36 (5,3 %) 72 (10,5 %) 5 (0,7 %)	0 0	Placebo 659 13 (2,0 %) 40 (6,1 %) 2 (0,3 %)	0 0 0 0	Hazard Ratio versus Placebo Konfidenzintervall) 2,69 (1,43-5,07) 1,77 (1,20-2,61) 2,38 (0,46-12,27)	(95 %-Nicht abschätzbar* Nicht abschätzbar* Nicht abschätzbar* Nicht abschätzbar*

Hazard Ratio nicht schätzbar, da bei keiner Behandlung ein Ereignis auftrat Agranulozytose und Neutropenie Während der Anwendung von Dabigatranetexilat nach der Zulassung wurde in sehr seltenen Fällen über Agranulozytose und Neutropenie berichtet. Da im Rahmen der Anwendungsbeobachtung die Größe der Population, aus der die Meldungen stammen, nicht bekannt ist, kann die Häufigkeit der Nebenwirkungen nicht zuverlässig bestimmt werden. Die Melderate beträgt schätzungsweise 7 Ereignisse pro 1 Million Patientenjahre für Agranulozytose und 5 Ereignisse pro 1 Million Patientenjahre für Neutropenie.

Kinder und Jugendliche

Insgesamt wird erwartet, dass das Sicherheitsprofil bei Kindern das gleiche ist wie bei Erwachsenen.

Insgesamt traten bei 26 % der Kinder und Jugendlichen, die aufgrund von VTE und zur Prävention rezidivierender VTE mit Dabigatranetexilat behandelt wurden, Nebenwirkungen auf.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 16 zeigt die Nebenwirkungen, die in den Studien zur Behandlung von VTE und zur Prävention von rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen identifiziert wurden. Sie sind geordnet nach Systemorganklassen und Häufigkeit gemäß folgender Einteilung: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 16: Nebenwirkungen

rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen

Behandlung von VTE und Prävention von

Blutungsreaktionen

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

4.9 Überdosierung

In höheren als den empfohlenen Dosierungen führt Dabigatranetexilat zu einem erhöhten
Blutungsrisiko.

Management von Blutungskomplikationen

Bei schweren Blutungen sollte, je nach lokaler Verfügbarkeit, die Konsultation eines
Gerinnungsexperten in Betracht gezogen werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotische Mittel, direkte Thrombininhibitoren,

ATC-Code: B01AE07

Wirkmechanismus

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Ecarin-clotting-Zeit kann ein direktes Maß für die Aktivität von direkten Thrombininhibitoren darstellen.

Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht
valvulärem Vorhofflimmern mit einem oder mehreren Risikofaktoren (SPAF)

75. Perzentile).

Bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern, die zur Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien mit einer Dabigatranetexilat-Dosis von 150 mg zweimal täglich behandelt wurden,

betrug die 90. Perzentile des Dabigatran-Plasmatalspiegels (10-16 Stunden nach der vorhergehenden Dosis) etwa 200 ng/ml,
überstieg der im Talspiegel gemessene ECT-Wert (10-16 Stunden nach der vorhergehenden Dosis) den oberen Grenzwert des Normbereichs um etwa das 3fache, bezogen auf die beobachtete 90. Perzentile der ECT-Verlängerung auf 103 Sekunden,
spiegelt ein aPTT-Verhältnis von mehr als dem 2fachen des oberen Grenzwertes des Normbereiches (Verlängerung der aPTT auf ca. 80 Sekunden), im Talspiegel gemessen (10-16 Stunden nach der vorherigen Dosis), die 90. Perzentile der Beobachtungen wider.

Behandlung von TVT und LE sowie Prävention von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen (TVT/LE)

betrug die 90. Perzentile der Dabigatran-Plasmatalkonzentration (gemessen 10-16 Stunden nach der vorhergehenden Dosis) etwa 146 ng/ml,
überstieg der im Talspiegel gemessene ECT-Wert (10-16 Stunden nach der vorhergehenden Dosis) den Ausgangswert um etwa das 2,3fache, bezogen auf die beobachtete 90. Perzentile der ECT-Verlängerung auf 74 Sekunden,
betrug die 90. Perzentile der im Talspiegel gemessenen aPTT (10-16 Stunden nach der vorhergehenden Dosis) 62 Sekunden, das ist das 1,8fache des Ausgangswerts.

Für Patienten, die zur Prävention von rezidivierenden TVT und LE mit 150 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich behandelt wurden, liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Ethnische Zugehörigkeit

Bisher sind keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen kaukasischen, afroamerikanischen,
hispanoamerikanischen, japanischen und chinesischen Patienten beobachtet worden.

Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht
valvulärem Vorhofflimmern mit einem oder mehreren Risikofaktoren

Der klinische Nachweis für die Wirksamkeit von Dabigatranetexilat ergibt sich aus der RE-LY-Studie (Randomised Evaluation of Long-term anticoagulant therapy) − einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten Parallelgruppenstudie mit zwei verblindeten Dosierungen von Dabigatranetexilat (110 mg bzw. 150 mg zweimal täglich) gegenüber offen gegebenem Warfarin bei Patienten mit Vorhofflimmern mit mäßigem bis hohem Risiko für Schlaganfall und systemische Embolie. Das primäre Ziel dieser Studie war festzustellen, ob Dabigatranetexilat hinsichtlich der Verringerung des kombinierten Endpunktes Schlaganfall und systemische Embolie gegenüber Warfarin nicht unterlegen ist. Ebenso wurde die statistische Überlegenheit analysiert.

In den Tabellen 17-19 sind die Daten der wichtigsten Ergebnisse in der Gesamtpopulation aufgelistet.

Tabelle 17: Erstes Auftreten von Schlaganfall oder systemischer Embolie (primärer Endpunkt) während der Studienphase in der RE-LY-Studie

Tabelle 19: Gesamtmortalität und kardiovaskuläre Mortalität während der Studienphase in der		RE-LY-Studie
Anzahl randomisierter Patienten Schlaganfall und/oder systemische Embolie% bezieht sich auf die jährliche Ereignisrate Tabelle 18: Erstes Auftreten von ischämischen oder hämorrhagischen Schlaganfällen während	Inzidenz (%) Hazard Ratio vs. Warfarin (95 %-Konfidenzintervall) p-Wert für Überlegenheit	der Studienphase in der RE-LY-Studie	Dabigatranetexilat 110 mg zweimal täglich	183 (1,54) 0,89 (0,73-1,09)	150 mg zweimal täglich 6 015 0,2721	Dabigatranetexilat 0,65 (0,52-0,81)	6 076 135 (1,12) 0,0001		Warfarin 6 022 203 (1,72)
Anzahl randomisierter Patienten Schlaganfall Systemische Embolie Ischämischer Schlaganfall Hämorrhagischer Schlaganfall% bezieht sich auf die jährliche Ereignisrate	Inzidenz (%) Hazard Ratio vs. Warfarin (95 %-Konfidenzintervall) p-Wert Inzidenz (%) Hazard Ratio vs. Warfarin (95 %-Konfidenzintervall) p-Wert Inzidenz (%) Hazard Ratio vs. Warfarin (95 %-Konfidenzintervall) p-Wert Inzidenz (%) Hazard Ratio vs. Warfarin (95 %-Konfidenzintervall) p-Wert		110 mg zweimal täglich	Dabigatranetexilat 0,91 (0,74-1,12) 0,71 (0,37-1,38) 1,13 (0,89-1,42) 0,31 (0,17-0,56)	6 015 171 (1,44) 0,3553 15 (0,13) 0,3099 152 (1,28) 0,3138 14 (0,12) 0,0001	Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich	123 (1,02) 0,64 (0,51-0,81) 13 (0,11) 0,61 (0,30-1,21) 104 (0,86) 0,76 (0,59-0,98) 12 (0,10) 0,26 (0,14-0,49) < 0,0001	6 076 0,0001 0,1582 0,0351	Warfarin 187 (1,59) 21 (0,18) 134 (1,14) 45 (0,38)	6 022
Anzahl randomisierter Patienten Gesamtmortalität Vaskuläre Mortalität	Inzidenz (%) Hazard Ratio vs. Warfarin (95 %-Konfidenzintervall) p-Wert Inzidenz (%) Hazard Ratio vs. Warfarin (95 %-Konfidenzintervall) p-Wert		110 mg zweimal täglich	Dabigatranetexilat 0,91 (0,80-1,03) 0,90 (0,77-1,06)	6 015 446 (3,75) 0,1308 289 (2,43) 0,2081	Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich	438 (3,64) 0,88 (0,77-1,00) 274 (2,28) 0,85 (0,72-0,99)	6 076 0,0517 0,0430	Warfarin 487 (4,13) 317 (2,69)	6 022

% bezieht sich auf die jährliche Ereignisrate In den Tabellen 20-21 sind die Ergebnisse des primären Wirksamkeits- und Sicherheitsendpunktes in relevanten Patienten-Subgruppen aufgelistet.

Tabelle 20: Hazard Ratio und 95 %-Konfidenzintervall für Schlaganfall/systemische Embolie

		nach Patienten-Subgruppe
Endpunkt Alter (Jahre) CrCl (ml/min)	≥ 65 und < 75 ≥ 30 und < 50 ≥ 50 und < 80	< 65 ≥ 75 ≥ 80 ≥ 80	Dabigatranetexilat 110 mg zweimal täglich vs. Warfarin	1,10 (0,64-1,87) 0,86 (0,62-1,19) 0,88 (0,66-1,17) 0,68 (0,44-1,05) 0,89 (0,61-1,31) 0,91 (0,68-1,20) 0,81 (0,51-1,28)	Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich vs. Warfarin	0,51 (0,26-0,98) 0,67 (0,47-0,95) 0,68 (0,50-0,92) 0,67 (0,44-1,02) 0,48 (0,31-0,76) 0,65 (0,47-0,88) 0,69 (0,43-1,12)

Tabelle 21: Hazard Ratio und 95 %-Konfidenzintervall für schwere Blutungen nach Patienten-

		Subgruppe
Endpunkt Alter (Jahre) CrCl (ml/min)	≥ 65 und < 75 ≥ 30 und < 50 ≥ 50 und < 80 Anwendung von Acetylsalicylsäure Anwendung von Clopidogrel	< 65 ≥ 75 ≥ 80 ≥ 80	Dabigatranetexilat 110 mg zweimal täglich vs. Warfarin	0,32 (0,18-0,57) 0,71 (0,56-0,89) 1,01 (0,84-1,23) 1,14 (0,86-1,51) 1,02 (0,79-1,32) 0,75 (0,61-0,92) 0,59 (0,43-0,82) 0,84 (0,69-1,03) 0,89 (0,55-1,45)	Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich vs. Warfarin	0,35 (0,20-0,61) 0,82 (0,66-1,03) 1,19 (0,99-1,43) 1,35 (1,03-1,76) 0,94 (0,73-1,22) 0,90 (0,74-1,09) 0,87 (0,65-1,17) 0,97 (0,79-1,18) 0,92 (0,57-1,48)
RELY Vorhofflimmern, die an der RE	-ABLE (multizentrische Langzeitstudie zur Dabigatran-Behandlung bei Patienten mit	-	LY-Studie teilgenommen hatten)

Die Rate an klinischen Ereignissen wie schweren Blutungen oder anderen Blutungsereignissen war konsistent mit der in der RE-LY-Studie beobachteten Rate.

Daten aus nicht interventionellen Studien

Zusätzlich war in einer nicht interventionellen Studie (Graham DJ et al., Circulation.

Unterschiede bei schweren Blutungen (Hazard Ratio 0,97, KI 0,88-1,07) wurden nicht beobachtet.

Diese Beobachtungen unter klinischen Praxisbedingungen entsprechen dem etablierten Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil von Dabigatranetexilat in der RE-LY-Studie für diese Indikation.

Katheterablation bei Patienten mit Vorhofflimmern

Eine prospektive, randomisierte, offene, multizentrische, explorative Studie mit verblindeter, zentraler Endpunktbeurteilung (RE-CIRCUIT) wurde an 704 Patienten unter stabiler Antikoagulationstherapie durchgeführt. In der Studie wurden die nicht unterbrochene Behandlung mit Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich und die nicht unterbrochene Behandlung mit INR-adjustiertem Warfarin im Rahmen einer Katheterablation von paroxysmalem oder persistierendem Vorhofflimmern verglichen. Die Ablation von Vorhofflimmern erfolgte bei 317 der 704 aufgenommenen Patienten unter nicht unterbrochener Dabigatran-Behandlung und bei 318 Patienten unter nicht unterbrochener Warfarin-Behandlung. Bei allen Patienten wurde vor der Katheterablation eine transösophageale Echokardiographie (TEE) durchgeführt. Der primäre Endpunkt (schwere Blutung gemäß ISTH-Kriterien) trat bei 5 Patienten (1,6 %) in der Dabigatranetexilat-Gruppe und 22 Patienten (6,9 %) in der Warfarin-Gruppe ein (Risikodifferenz -5,3 %; 95%-KI -8,4--2,2; p = 0,0009). In der Dabigatranetexilat-Gruppe trat ab dem Zeitpunkt der Ablation bis 8 Wochen danach kein Ereignis von Schlaganfall/systemischer Embolie/TIA (Kombination) und in der Warfarin-Gruppe ein Ereignis (TIA) auf. Diese explorative Studie hat gezeigt, dass Dabigatranetexilat im Rahmen einer Ablation gegenüber INR-adjustiertem Warfarin mit einer signifikanten Reduzierung der Rate schwerer Blutungen assoziiert ist.

Patienten, die sich einer perkutanen Koronarintervention (PCI) mit Stent-Einsatz unterzogen

95 %-KI 0,28-0,93; p = 0,03). Beide Dabigatranetexilat-Dual-Therapiegruppen zeigten niedrigere
Raten an intrakraniellen Blutungen als die entsprechende Warfarin-Dreifach-Therapiegruppe:

3 Ereignisse (0,3 %) in der Dual-Therapiegruppe mit 110 mg Dabigatranetexilat im Vergleich zu
10 Ereignissen (1,0 %) in der Warfarin-Dreifach-Therapiegruppe (HR 0,30; 95 %-KI 0,08-1,07;

Behandlung von TVT und LE bei Erwachsenen (TVT/LE-Therapie)

Insgesamt wurden 5 153 Patienten in die gepoolten Studien RE-COVER und RE-COVER II
randomisiert, 5 107 Patienten wurden behandelt.

Die Studien zeigten, dass die Behandlung mit Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich gegenüber

Tabelle 22: Analyse der primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte (VTE ist eine
der Behandlung mit Warfarin nicht unterlegen war (Nichtunterlegenheitsspanne: RE RE - COVER II: 3,6 für die Risikodifferenz und 2,75 für die Hazard Ratio).				-COVER und
Behandelte Patienten Rezidivierende symptomatische VTE und VTE-assoziierte Mortalität	Dabigatranetexilat 150 mg	zweimal täglich 68 (2,7 %)	2 553	Warfarin 2 554 62 (2,4 %)
Hazard Ratio versus Warfarin (95 %-Konfidenzintervall) Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte Rezidivierende symptomatische VTE und Gesamtmortalität		(0,77-1,54) 109 (4,3 %)	1,09	104 (4,1 %)
95 %-Konfidenzintervall Symptomatische TVT 95 %-Konfidenzintervall Symptomatische LE 95 %-Konfidenzintervall VTE-assoziierte Mortalität 95 %-Konfidenzintervall Gesamtmortalität 95 %-Konfidenzintervall		3,52-5,13 45 (1,8 %) 1,29-2,35 27 (1,1 %) 0,70-1,54 4 (0,2 %) 0,04-0,40 51 (2,0 %) 1,49-2,62		3,34-4,91 39 (1,5 %) 1,09-2,08 26 (1,0 %) 0,67-1,49 3 (0,1 %) 0,02-0,34 52 (2,0 %) 1,52-2,66

Prävention von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen (TVT/LE-Prävention)

Tabelle 23: Analyse der primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte (VTE ist eine Kombination aus TVT und/oder LE) bis zum Ende der Nachbehandlungsphase für die RE-MEDY-Studie

Behandelte Patienten Rezidivierende symptomatische VTE und VTE-assoziierte Mortalität Hazard Ratio versus Warfarin (95 %-Konfidenzintervall) Nichtunterlegenheitsspanne Patienten mit Ereignis nach 18 Monaten Kumulatives Risiko nach 18 Monaten (%) Risikodifferenz versus Warfarin (%) 95 %-Konfidenzintervall Nichtunterlegenheitsspanne Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte Rezidivierende symptomatische VTE und Gesamtmortalität 95 %-Konfidenzintervall Symptomatische TVT 95 %-Konfidenzintervall Symptomatische LE 95 %-Konfidenzintervall VTE-assoziierte Mortalität 95 %-Konfidenzintervall Gesamtmortalität 95 %-Konfidenzintervall

Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich

1 430 26 (1,8 %) (0,78-2,64) 42 (2,9 %) 2,12-3,95 17 (1,2 %) 0,69-1,90 10 (0,7 %) 0,34-1,28 1 (0,1 %) 0,00-0,39 17 (1,2 %) 0,69-1,90

1,44 2,85 22 1,7 0,4 2,8

Warfarin 1 426 18 (1,3 %) 36 (2,5 %) 1,77-3,48 13 (0,9 %) 0,49-1,55 5 (0,4 %) 0,11-0,82 1 (0,1 %) 0,00-0,39 19 (1,3 %) 0,80-2,07

17 1,4

Tabelle 24: Analyse der primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte (VTE ist eine Kombination aus TVT und/oder LE) bis zum Ende der Nachbehandlungsphase für die RE-SONATE-Studie

Behandelte Patienten Rezidivierende symptomatische VTE und assoziierte Mortalität	Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich	681 3 (0,4 %)	Placebo 662 37 (5,6 %)
Hazard Ratio versus Placebo (95 %-Konfidenzintervall) p-Wert für die Überlegenheit Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte Rezidivierende symptomatische VTE und Gesamtmortalität		0,08 (0,02-0,25) < 0,0001 3 (0,4 %)	37 (5,6 %)
95 %-Konfidenzintervall Symptomatische TVT 95 %-Konfidenzintervall Symptomatische LE 95 %-Konfidenzintervall VTE-assoziierte Mortalität 95 %-Konfidenzintervall Ungeklärte Todesfälle 95 %-Konfidenzintervall Gesamtmortalität 95 %-Konfidenzintervall		0,09-1,28 2 (0,3 %) 0,04-1,06 1 (0,1 %) 0,00-0,82 0 (0) 0,00-0,54 0 (0) 0,00-0,54 0 (0) 0,00-0,54	3,97-7,62 23 (3,5 %) 2,21-5,17 14 (2,1 %) 1,16-3,52 0 (0) 0,00-0,56 2 (0,3 %) 0,04-1,09 2 (0,3 %) 0,04-1,09

Klinische Studien zur Prävention von Thromboembolie bei Patienten mit künstlichen Herzklappen

Kinder und Jugendliche

Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht
valvulärem Vorhofflimmern mit einem oder mehreren Risikofaktoren

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Pradaxa eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen im Anwendungsgebiet der Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Behandlung von VTE und Prävention von rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Mahlzeiten beeinflussen die Bioverfügbarkeit von Dabigatranetexilat nicht, verzögern jedoch die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration um 2 Stunden.

Cmax und die AUC waren dosisproportional.

Verteilung

Biotransformation

Elimination

Besondere Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Tabelle 25: Halbwertszeit des Gesamtdabigatrans bei gesunden Probanden und Patienten mit

		beeinträchtigter Nierenfunktion
glomeruläre Filtrationsrate	in ml/min > 50 bis ≤ 80 > 30 bis ≤ 50	(CrCl) > 80 ≤ 30	Halbwertszeit geometrisches Mittel (Variationskoeffizient; Bereich)	13,4 (25,7 %; 11,0-21,6) 15,3 (42,7 %; 11,7-34,1) 18,4 (18,5 %; 13,3-23,0) 27,2 (15,3 %; 21,6-35,0)	in Stunden

Ältere Patienten

Geschlechtsspezifische Unterschiede Bei weiblichen Patienten mit Vorhofflimmern waren der Talspiegel und der Spiegel nach Einnahme durchschnittlich 30 % höher. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die in den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe beobachteten Effekte waren auf die
übersteigerte pharmakodynamische Wirkung von Dabigatran zurückzuführen.

In toxikologischen Untersuchungen über die gesamte Lebensdauer von Ratten und Mäusen ergab sich bei einer Maximaldosis bis zu 200 mg/kg kein Hinweis auf ein kanzerogenes Potenzial von Dabigatran.

Dabigatran, der Wirkstoff von Dabigatranetexilat-Mesilat, ist in der Umwelt persistent.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt
Weinsäure (Ph.Eur.)

Arabisches Gummi
Hypromellose
Dimeticon 350
Talkum
Hydroxypropylcellulose (Ph.Eur.)

Kapselhülle
Carrageenan (Ph.Eur.)

Kaliumchlorid
Titandioxid
Indigocarmin
Hypromellose

Schwarze Druckfarbe
Schellack (entwachst)
Eisen(II,III)-oxid
Kaliumhydroxid

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Blisterpackung und Flasche

3 Jahre

Nach dem ersten Öffnen der Flasche ist das Arzneimittel innerhalb von 4 Monaten zu verbrauchen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Blisterpackung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Flasche

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Die Flasche fest verschlossen halten.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Perforierte Aluminium-Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen zu 10 × 1 Hartkapsel. Eine
Faltschachtel enthält 10, 30 oder 60 Hartkapseln.

Weiße, perforierte Aluminium-Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen zu 10 × 1 Hartkapsel. Eine Faltschachtel enthält 60 Hartkapseln.

Polypropylen-Flasche mit Schraubdeckel mit 60 Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Bei der Entnahme der Pradaxa-Kapseln aus der Blisterpackung sollten die folgenden Anweisungen beachtet werden:

Es sollte eine einzelne Blisterpackung an der perforierten Linie von dem Blisterpackung-Folienstreifen abgerissen werden.
Die rückseitige Folie sollte abgezogen und die Kapsel entnommen werden.
Die Hartkapseln sollten nicht durch die Folie der Blisterpackung gedrückt werden.
Die Folie der Blisterpackung sollte erst dann abgezogen werden, wenn eine Hartkapsel benötigt wird.

Bei der Entnahme einer Hartkapsel aus der Flasche sollten die folgenden Anweisungen beachtet
werden:

Zum Öffnen den Deckel drücken und drehen.
Nach Entnahme einer Kapsel sollte der Deckel sofort wieder auf die Flasche aufgesetzt und die Flasche fest verschlossen werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/08/442/009
EU/1/08/442/010
EU/1/08/442/011
EU/1/08/442/012
EU/1/08/442/013
EU/1/08/442/016
EU/1/08/442/019

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. März 2008

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 08. Januar 2018

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Pradaxa 20 mg überzogenes Granulat
Pradaxa 30 mg überzogenes Granulat
Pradaxa 40 mg überzogenes Granulat
Pradaxa 50 mg überzogenes Granulat
Pradaxa 110 mg überzogenes Granulat
Pradaxa 150 mg überzogenes Granulat

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder Beutel enthält überzogenes Granulat mit 20 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat).

Jeder Beutel enthält überzogenes Granulat mit 30 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat).

Jeder Beutel enthält überzogenes Granulat mit 40 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat).

Jeder Beutel enthält überzogenes Granulat mit 50 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat).

Jeder Beutel enthält überzogenes Granulat mit 110 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat).

Jeder Beutel enthält überzogenes Granulat mit 150 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Überzogenes Granulat.

Gelbliches überzogenes Granulat.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Dem Alter angemessene Darreichungsformen, siehe Abschnitt 4.2.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Pradaxa überzogenes Granulat kann bei Kindern unter 12 Jahren angewendet werden, sobald das Kind in der Lage ist, weiche Nahrung zu schlucken. Pradaxa-Kapseln können bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen ab 8 Jahren angewendet werden, die in der Lage sind, die Kapseln im Ganzen zu schlucken.

Zur Behandlung von VTE bei Kindern und Jugendlichen sollte die Behandlung im Anschluss an eine mindestens 5-tägige Behandlung mit einem parenteralen Antikoagulans beginnen. Zur Prävention von rezidivierenden VTE sollte die Behandlung im Anschluss an die vorhergehende Behandlung beginnen. Dabigatranetexilat überzogenes Granulat sollte zweimal täglich – eine Dosis am Morgen und eine Dosis am Abend – und jeden Tag etwa zur gleichen Zeit eingenommen werden. Das Dosierungsintervall sollte möglichst 12 Stunden betragen.

Die empfohlene Dosis von Dabigatranetexilat überzogenes Granulat richtet sich nach dem
Körpergewicht und Alter des Patienten und ist den Tabellen 1 und 2 zu entnehmen. Im weiteren
Verlauf der Behandlung sollte die Dosis je nach Körpergewicht und Alter angepasst werden.

Zu Kombinationen aus Körpergewicht und Alter, die nicht in den Dosierungstabellen angegeben sind, können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

Tabelle 1: Dabigatranetexilat-Einzeldosen und -Tagesgesamtdosen in Milligramm (mg) für Patienten im Alter von unter 12 Monaten. Die Dosen richten sich nach dem Körpergewicht in Kilogramm (kg) und dem Alter des Patienten in Monaten.

Körpergewicht in kg 2,5 bis < 3 3 bis < 4 4 bis < 5 5 bis < 7 7 bis < 9 9 bis < 11 11 bis < 13 13 bis < 16 Geeignete Beutelkombinationen zum Erreichen der in der Dosierungstabelle empfohlenen Einzeldosen lauten wie folgt (andere Kombinationen sind möglich): 20 mg: ein 20-mg-Beutel 30 mg: ein 30-mg-Beutel 40 mg: ein 40-mg-Beutel 50 mg: ein 50-mg-Beutel Tabelle 2: Dabigatranetexilat-Einzeldosen und -Tagesgesamtdosen in Milligramm (mg) für	Körpergewicht/Alter-Kombinationen	Patienten im Alter von 1 Jahr bis unter 12 Jahren. Die Dosen richten sich nach dem Körpergewicht in Kilogramm (kg) und dem Alter des Patienten in Jahren.	Alter in MONATEN 4 bis < 5 3 bis < 6 1 bis < 3 3 bis < 8 8 bis < 10 0 bis < 1 1 bis < 5 5 bis < 8 8 bis < 12 3 bis < 4 4 bis < 9 9 bis < 12 5 bis < 6 6 bis < 11 11 bis < 12 8 bis < 10 10 bis < 12 10 bis < 11 11 bis < 12	60 mg: zwei 30-mg-Beutel 70 mg: ein 30-mg- und ein 40-mg-Beutel 80 mg: zwei 40-mg-Beutel 100 mg: zwei 50-mg-Beutel		Einzeldosis in mg	20 20 20 30 40 20 30 40 50 40 50 60 50 60 70 70 80 80 100	Tagesgesamtdosis	in mg 40 40 40 60 80 40 60 80 100 80 100 120 100 120 140 140 160 160 200
Körpergewicht in kg 5 bis < 7 7 bis < 9 9 bis < 11 11 bis < 13 13 bis < 16 16 bis < 21 21 bis < 26 26 bis < 31 31 bis < 41 41 bis < 51 51 bis < 61 61 bis < 71 71 bis < 81 > 81 Geeignete Beutelkombinationen zum Erreichen der in der Dosierungstabelle empfohlenen Einzeldosen lauten wie folgt (andere Kombinationen sind möglich): 50 mg: ein 50-mg-Beutel 60 mg: zwei 30-mg-Beutel 70 mg: ein 30-mg- und ein 40-mg-Beutel 80 mg: zwei 40-mg-Beutel 100 mg: zwei 50-mg-Beutel	Körpergewicht/Alter-Kombinationen		Alter in JAHREN 1 bis < 2 1 bis < 2 2 bis < 4 1 bis < 1,5 1,5 bis < 7 1 bis < 1,5 1,5 bis < 2,5 2,5 bis < 9 1 bis < 1,5 1,5 bis < 2 2 bis < 12 1 bis < 2 2 bis < 12 1,5 bis < 2 2 bis < 12 2,5 bis < 12 2,5 bis < 12 4 bis < 12 5 bis < 12 6 bis < 12 7 bis < 12 10 bis < 12		140 mg: ein 30-mg- und ein 110-mg-Beutel 180 mg: ein 30-mg- und ein 150-mg-Beutel 220 mg: zwei 110-mg-Beutel 260 mg: ein 110-mg- und ein 150-mg-Beutel 300 mg: zwei 150-mg-Beutel	Einzeldosis in mg	50 60 70 70 80 80 100 110 100 110 140 110 140 140 180 180 220 260 300 300 300 300	Tagesgesamtdosis	in mg 100 120 140 140 160 160 200 220 200 220 280 220 280 280 360 360 440 520 600 600 600 600

110 mg: ein 110-mg-Beutel

Beurteilung der Nierenfunktion vor und während der Behandlung

Vor Beginn der Behandlung sollte die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) anhand der
Schwartz-Formel geschätzt werden (Methode zur Kreatinin-Bestimmung mit lokalem Labor
abgleichen).

Bei Kindern und Jugendlichen mit einer eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 ist eine Behandlung mit
Dabigatranetexilat kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit einer eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2 sollten mit der in den Tabellen 1 und 2 angegebenen Dosis behandelt werden.

Anwendungsdauer

Die Therapiedauer sollte nach Abschätzung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses individuell angepasst werden.

Vergessene Einnahme

Es darf niemals die doppelte Dosis eingenommen werden, um vergessene Einzeldosen auszugleichen. Wurde eine Dosis nur teilweise eingenommen, sollte zu diesem Zeitpunkt kein Versuch unternommen werden, eine zweite Dosis zu verabreichen, und die nächste Dosis sollte wie vorgesehen etwa 12 Stunden später eingenommen werden.

Absetzen von Dabigatranetexilat

Die Behandlung mit Dabigatranetexilat darf nicht ohne ärztliche Anweisung abgesetzt werden. Die Betreuungspersonen sind anzuweisen, den behandelnden Arzt zu kontaktieren, wenn bei dem behandelten Kind gastrointestinale Symptome, wie z. B. Dyspepsie, auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Umstellung

Von Dabigatranetexilat auf ein parenterales Antikoagulans:

Es wird empfohlen, nach der letzten Dosis 12 Stunden zu warten, bevor von Dabigatranetexilat auf ein parenterales Antikoagulans umgestellt wird (siehe Abschnitt 4.5).

Von einem parenteralen Antikoagulans auf Dabigatranetexilat:

Von Dabigatranetexilat auf Vitamin-K-Antagonisten:

Die Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten sollte 3 Tage vor dem Ende der Dabigatranetexilat-
Behandlung begonnen werden.

Von Vitamin-K-Antagonisten auf Dabigatranetexilat:

Eine Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten sollte beendet werden. Die Anwendung von
Dabigatranetexilat kann erfolgen, sobald der INR-Wert < 2,0 ist.

Art der Anwendung

Dieses Arzneimittel ist zum Einnehmen bestimmt.

Das überzogene Granulat sollte vor der Einnahme mit Nahrung gemischt und nur mit Apfelsaft oder den in den Hinweisen für die Anwendung genannten weichen Nahrungsmitteln angewendet werden. Nach dem Mischen mit Nahrung oder Apfelsaft muss das Arzneimittel innerhalb von 30 Minuten verabreicht werden. Das überzogene Granulat ist nicht mit Milch oder Milchprodukten kompatibel.

Dieses Arzneimittel ist nicht mit Ernährungssonden kompatibel.

Ausführliche Anweisungen für die Anwendung dieses Arzneimittels sind unter „Hinweise für die
Anwendung“ in der Packungsbeilage zu finden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 bei Kindern und Jugendlichen
Akute, klinisch relevante Blutung
Läsionen oder klinische Situationen, die als signifikanter Risikofaktor einer schweren Blutung angesehen werden. Dies kann z. B. akute oder kürzlich aufgetretene gastrointestinale Ulzerationen, maligne Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko, kürzlich aufgetretene Hirn- oder Rückenmarksverletzungen, kürzlich erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark oder Augen, kürzlich aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte oder vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen oder größere intraspinale oder intrazerebrale vaskuläre Anomalien beinhalten.
Die gleichzeitige Anwendung von anderen Antikoagulanzien, z. B. unfraktionierte Heparine, niedermolekulare Heparine (Enoxaparin, Dalteparin etc.), Heparinderivate (Fondaparinux etc.), orale Antikoagulanzien (Warfarin, Rivaroxaban, Apixaban etc.), außer unter besonderen Umständen. Dazu gehört die Umstellung der Antikoagulationstherapie (siehe Abschnitt 4.2) oder wenn unfraktioniertes Heparin in Dosen gegeben wird, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen Katheters zu erhalten (siehe Abschnitt 4.5).
Beeinträchtigung der Leberfunktion oder Lebererkrankung, die Auswirkungen auf das Überleben erwarten lässt
Gleichzeitige Behandlung mit den folgenden starken P‑Glykoproteinhemmern: systemisch verabreichtes Ketoconazol, Ciclosporin, Itraconazol, Dronedaron und die Fixkombination aus Glecaprevir und Pibrentasvir (siehe Abschnitt 4.5)
Patienten mit künstlichen Herzklappen, die eine gerinnungshemmende Therapie benötigen (siehe Abschnitt 5.1).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Blutungsrisiko

Bei Kindern und Jugendlichen ist die Wirksamkeit und Sicherheit des spezifischen Antidots (Idarucizumab), das bei erwachsenen Patienten in Situationen mit lebensbedrohlichen oder nicht beherrschbaren Blutungen angewendet wird, wenn eine rasche Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung von Dabigatran erforderlich ist, nicht erwiesen. Dabigatran kann durch Hämodialyse eliminiert werden. Weitere mögliche Optionen für Erwachsene sind frisches Vollblut oder gefrorenes Frischplasma, Gerinnungsfaktorenkonzentrate (aktivierte oder nicht aktivierte), rekombinante Faktor-VIIa-Konzentrate oder Thrombozytenkonzentrate (siehe auch Abschnitt 4.9).

Risikofaktoren

Tabelle 3 enthält eine Übersicht über Faktoren, die das Blutungsrisiko erhöhen können.

Tabelle 3: Risikofaktoren, die das Blutungsrisiko erhöhen können

Faktoren, die den Dabigatran-Plasmaspiegel erhöhen	Risikofaktor Erhebliche Risikofaktoren: • •	Starke P-Glykoproteinhemmer (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5) Gleichzeitige Behandlung mit leichten bis mäßigen
Pharmakodynamische Wechselwirkungen (siehe Abschnitt 4.5) Erkrankungen/Eingriffe mit besonderem Blutungsrisiko	• • • • • • • • •	P-Glykoproteinhemmern (z. B. Amiodaron, Verapamil, Chinidin und Ticagrelor; siehe Abschnitt 4.5) Acetylsalicylsäure und andere Thrombozytenaggregationshemmer wie Clopidogrel NSARs SSRIs oder SNRIs Weitere Arzneimittel, welche die Hämostase beeinträchtigen können Angeborene oder erworbene Gerinnungsstörungen Thrombozytopenie oder funktionelle Thrombozytendefekte Kürzlich durchgeführte Biopsie oder kürzlich aufgetretenes schweres Trauma Bakterielle Endokarditis Ösophagitis, Gastritis oder gastroösophagealer Reflux

Die gleichzeitige Anwendung von Dabigatranetexilat und P-Glykoproteinhemmern wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht, kann jedoch das Blutungsrisiko erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Vorsichtsmaßnahmen und Management des Blutungsrisikos

Zum Management von Blutungskomplikationen siehe auch Abschnitt 4.9.

Nutzen-Risiko-Bewertung

Dabigatranetexilat sollte nur gegeben werden, wenn der Nutzen das Blutungsrisiko überwiegt.

Engmaschige klinische Überwachung

Eine engmaschige Überwachung auf Anzeichen für eine Blutung wird bei Patienten empfohlen, die gleichzeitig mit NSARs behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Absetzen von Dabigatranetexilat

Bei akutem Nierenversagen muss Dabigatranetexilat abgesetzt werden.

Wenn schwere Blutungen auftreten, ist die Behandlung abzubrechen und die Blutungsquelle
festzustellen. Die Wirksamkeit und Sicherheit des spezifischen Antidots (Idarucizumab) für
Dabigatran bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Dabigatran kann durch Hämodialyse
eliminiert werden.

Gerinnungswerte

Bei Patienten, die Dabigatranetexilat erhalten, ist die Messung des International-Normalised-Ratio-(INR-)Wertes unzuverlässig und es liegen Berichte von falsch positiv erhöhten INR-Werten vor.

INR-Werte sollten deshalb nicht gemessen werden.

Im Talspiegel gemessene Grenzwerte der Gerinnungstests für Kinder und Jugendliche, mit denen ein erhöhtes Blutungsrisiko assoziiert werden kann, sind nicht bekannt.

Gebrauch von Fibrinolytika zur Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls

Chirurgische und medizinische Eingriffe

Notfalloperationen oder dringende Eingriffe

Die Anwendung von Dabigatranetexilat sollte vorübergehend unterbrochen werden.

Die Wirksamkeit und Sicherheit des spezifischen Antidots (Idarucizumab) für Dabigatran bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Dabigatran kann durch Hämodialyse eliminiert werden.

Subakute chirurgische Eingriffe/Operationen

Elektive Operationen

Die Regeln zum Absetzen vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen bei Kindern und Jugendlichen sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Tabelle 4: Regeln zum Absetzen vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen bei Kindern und Jugendlichen

Nierenfunktion (eGFR in ml/min/1,73 m 2)	Dabigatran vor einem elektiven Eingriff absetzen
> 80	24 Stunden vorher
50-80	2 Tage vorher
< 50	Diese Patienten wurden nicht in Studien untersucht (siehe Abschnitt 4.3).

Spinalanästhesie/Epiduralanästhesie/Lumbalpunktion

Bei Eingriffen wie Spinalanästhesie kann eine voll funktionierende Hämostase notwendig sein.

Postoperative Phase

Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko oder Patienten mit dem Risiko einer übermäßigen Exposition (siehe Tabelle 3) sollten mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Patienten mit hohem operativem Mortalitätsrisiko und mit spezifischen Risikofaktoren für
thromboembolische Ereignisse

Bei diesen Patienten liegen begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit für Dabigatranetexilat vor. Sie sollten daher mit Vorsicht behandelt werden.

Beeinträchtigung der Leberfunktion

Wechselwirkungen mit P-Glykoproteininduktoren

Patienten mit einem Antiphospholipid-Syndrom

Patienten mit aktiver Tumorerkrankung

Es liegen nur begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen mit
aktiven Tumorerkrankungen vor.

Sehr spezifische Kinder und Jugendliche

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Wechselwirkungen mit Transportern

Dabigatranetexilat ist ein Substrat des Effluxtransporters P-Glykoprotein. Bei gleichzeitiger
Anwendung von P-Glykoproteinhemmern (siehe Tabelle 5) ist eine erhöhte Dabigatran-
Plasmakonzentration zu erwarten.

Tabelle 5: Wechselwirkungen mit Transportern

P-Glykoproteinhemmer

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)

Ketoconazol Dronedaron Itraconazol, Ciclosporin Glecaprevir/ Pibrentasvir	Nach einer oralen Einzeldosis von 400 mg Ketoconazol waren die Gesamt-AUC 0-∞ - und C max -Werte von Dabigatran um das 2,38fache bzw. das 2,35fache erhöht. Nach mehrfacher oraler Anwendung von einmal täglich 400 mg Ketoconazol waren die Gesamt-AUC 0-∞ - und C max -Werte von Dabigatran um das 2,53fache bzw. das 2,49fache erhöht. Bei gleichzeitiger Gabe von Dabigatranetexilat und Dronedaron erhöhten sich die Gesamt-AUC 0-∞ - und C max -Werte von Dabigatran um etwa das 2,4fache bzw. 2,3fache nach Mehrfachdosierung von 400 mg Dronedaron zweimal täglich, und um etwa das 2,1fache bzw. 1,9fache nach Einmalgabe von 400 mg. Ausgehend von In-vitro -Ergebnissen kann eine ähnliche Wirkung wie bei Ketoconazol erwartet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Dabigatranetexilat und der Fixkombination aus den P-Glykoproteinhemmern Glecaprevir und Pibrentasvir führt zu einer erhöhten Exposition gegenüber Dabigatran und kann das Blutungsrisiko erhöhen.
Gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen
Tacrolimus	Tacrolimus zeigte in vitro eine vergleichbare hemmende Wirkung gegenüber P-Glykoprotein wie Itraconazol und Ciclosporin. Dabigatranetexilat wurde klinisch nicht gemeinsam mit Tacrolimus untersucht. Limitierte klinische Daten mit einem anderen P-Glykoprotein-Substrat (Everolimus) legen jedoch die Vermutung nahe, dass die Hemmung von P-Glykoprotein durch Tacrolimus schwächer ist im Vergleich mit starken P-Glykoproteinhemmern.
Bei gleichzeitiger Anwendung ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4)
Verapamil	Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat (150 mg) und oralem Verapamil kommt es zu einer Erhöhung der C max und der AUC von Dabigatran. Das Ausmaß dieser Änderung hängt jedoch von der Anwendungsdauer und der Darreichungsform von Verapamil ab (siehe Abschnitt 4.4).
	Der größte Anstieg der Dabigatran-Exposition wurde bei Anwendung der ersten Dosis einer schnell freisetzenden Formulierung von Verapamil 1 Stunde vor der Dabigatran-Einnahme beobachtet (Anstieg der C max um etwa das 2,8fache und der AUC um etwa das 2,5fache). Dieser Effekt ist weniger ausgeprägt bei Anwendung einer Formulierung mit verzögerter Freisetzung (Erhöhung der C max um etwa das 1,9fache und der AUC um etwa das 1,7fache) oder bei Mehrfachgabe von Verapamil (Erhöhung der C max um etwa das 1,6fache und der AUC um etwa das 1,5fache).
Amiodaron Chinidin Clarithromycin Ticagrelor	Bei Anwendung von Verapamil 2 Stunden nach Dabigatranetexilat wurde keine relevante Wechselwirkung beobachtet (Anstieg der C max um etwa das 1,1fache und der AUC um etwa das 1,2fache). Dies lässt sich durch die vollständige Resorption von Dabigatran nach 2 Stunden erklären. Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat mit einer Einzeldosis von 600 mg Amiodaron waren Ausmaß und Rate der Resorption von Amiodaron und seines aktiven Metaboliten DEA im Wesentlichen unverändert. AUC und C max von Dabigatran waren um etwa das 1,6fache bzw. das 1,5fache erhöht. Unter Berücksichtigung der langen Halbwertszeit von Amiodaron besteht die Möglichkeit einer Wechselwirkung unter Umständen auch über Wochen nach Absetzen von Amiodaron (siehe Abschnitt 4.4). Alle 2 Stunden wurden 200 mg Chinidin verabreicht, bis zu einer Gesamtdosis von 1 000 mg. Dabigatranetexilat wurde zweimal täglich an drei aufeinander folgenden Tagen verabreicht; am dritten Tag entweder mit oder ohne Chinidin. Durch gleichzeitig verabreichtes Chinidin wurden die AUC τ,ss und C max,ss von Dabigatran um durchschnittlich das 1,53fache bzw. das 1,56fache erhöht (siehe Abschnitt 4.4). Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin (zweimal täglich 500 mg) und Dabigatranetexilat wurde bei gesunden Probanden ein Anstieg der AUC um etwa das 1,19fache und der C max um etwa das 1,15fache beobachtet. Bei gemeinsamer Einnahme einer Einzeldosis von 75 mg Dabigatranetexilat und einer Initialdosis von 180 mg Ticagrelor stieg die AUC bzw. C max von Dabigatran um das 1,73fache bzw. um das 1,95fache an. Nach Mehrfachdosen von Ticagrelor 90 mg zweimal täglich betrug der Anstieg der Dabigatran-Exposition für die C max das 1,56fache bzw. die AUC das 1,46fache.
	Bei gleichzeitiger Anwendung einer Initialdosis von 180 mg Ticagrelor und 110 mg Dabigatranetexilat (im Steady State) stieg die AUC τ,ss bzw. C max,ss von Dabigatran im Vergleich mit der Einzelgabe von Dabigatranetexilat um das 1,49fache bzw. um das 1,65fache an. Erfolgt die Gabe einer Initialdosis von 180 mg Ticagrelor 2 Stunden nach der Gabe von 110 mg Dabigatranetexilat (im Steady State), war der Anstieg der AUC τ,ss bzw. C max,ss von Dabigatran im Vergleich mit der Einzelgabe von Dabigatranetexilat um das 1,27fache bzw. um das 1,23fache reduziert. Die empfohlene Anwendung für den Beginn mit einer Initialdosis Ticagrelor ist diese gestaffelte Einnahme.
Posaconazol	Bei gleichzeitiger Anwendung einer Erhaltungsdosis von 90 mg Ticagrelor zweimal täglich und 110 mg Dabigatranetexilat stieg die bereinigte AUC τ,ss bzw. C max,ss von Dabigatran im Vergleich mit der Einzelgabe von Dabigatranetexilat um das 1,26fache bzw. um das 1,29fache an. Posaconazol hemmt das P-Glykoprotein ebenfalls in gewissem Ausmaß, wurde jedoch klinisch nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat und Posaconazol ist Vorsicht geboten.

P-Glykoproteininduktoren

Gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden

z. B. Rifampicin,	Bei gleichzeitiger Anwendung ist ein verringerter Dabigatran-Plasmaspiegel zu
Johanniskraut (Hypericum	erwarten.
perforatum),	Eine Vordosierung mit Rifampicin (einmal täglich 600 mg über 7 Tage)
Carbamazepin	verminderte den Gesamt-Peak sowie die Gesamtexposition von Dabigatran um
oder Phenytoin	65,5 % bzw. 67 %. Bis zum 7. Tag nach dem Absetzen von Rifampicin nahm die induzierende Wirkung ab, so dass die Dabigatran-Exposition annähernd dem Referenzwert entsprach. Nach weiteren 7 Tagen war keine weitere Erhöhung der Bioverfügbarkeit festzustellen.

Proteasehemmer wie Ritonavir

Gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen

von Ritonavir mit
anderen
Proteasehemmern

P-Glykoprotein-Substrate

Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer

Unfraktioniertes Heparin kann in Dosen gegeben werden, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen Katheters zu erhalten (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle 6: Wechselwirkungen mit Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern

NSARs	Es hat sich gezeigt, dass NSARs, die zur kurzzeitigen Analgesie verabreicht werden, bei gleichzeitiger Anwendung mit Dabigatranetexilat das Blutungsrisiko nicht erhöhen. In einer klinischen Phase-III-Studie zum Vergleich von Dabigatran und Warfarin als Schlaganfallprävention bei Patienten mit Vorhofflimmern (RE-LY) erhöhte sich bei Daueranwendung von NSARs das Blutungsrisiko sowohl bei Dabigatranetexilat als auch bei Warfarin um etwa 50 %.
Clopidogrel	Bei jungen männlichen Probanden führte die gleichzeitige Anwendung von Dabigatranetexilat und Clopidogrel nicht zu einer weiteren Verlängerung der kapillären Blutungszeit gegenüber Clopidogrel als Monotherapie. Zudem blieben die Dabigatran-AUC τ,ss - und -C max,ss -Werte sowie die Gerinnung als Maß für die Dabigatran-Wirkung bzw. die Hemmung der Thrombozytenaggregation als Maß für die Clopidogrel-Wirkung bei kombinierter Behandlung gegenüber den entsprechenden Monotherapien im Wesentlichen unverändert. Nach einer Initialdosis von jeweils 300 mg oder 600 mg Clopidogrel waren die Dabigatran-AUC τ,ss - und -C max,ss -Werte um etwa 30-40 % erhöht (siehe Abschnitt 4.4).
Acetylsalicylsäure	Die gleichzeitige Anwendung von Acetylsalicylsäure und 150 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich kann das Blutungsrisiko von 12 % auf 18 % bei 81 mg Acetylsalicylsäure bzw. auf 24 % bei 325 mg Acetylsalicylsäure erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).
Niedermolekulares	Die gleichzeitige Anwendung von niedermolekularem Heparin, wie z. B.
Heparin	Enoxaparin, und Dabigatranetexilat wurde nicht gesondert untersucht. Nach einer Umstellung von einer 3-tägigen Enoxaparin-Behandlung mit einmal täglich 40 mg s.c. war die Dabigatran-Exposition 24 Stunden nach der letzten Enoxaparin-Dosis geringfügig niedriger als nach Einnahme von Dabigatranetexilat allein (Einzeldosis von 220 mg). Nach Behandlung mit Dabigatran bei vorausgegangener Enoxaparin-Behandlung wurde eine höhere Anti-FXa/FIIa-Aktivität beobachtet als nach Behandlung mit Dabigatranetexilat allein. Dies wird auf die noch weiter wirkende Enoxaparin-Behandlung zurückgeführt und als nicht klinisch relevant eingestuft. Die Vorbehandlung mit Enoxaparin ergab keine signifikanten Veränderungen bei anderen im Zusammenhang mit Dabigatran durchgeführten Blutgerinnungstests.

Sonstige Wechselwirkungen

Tabelle 7: Sonstige Wechselwirkungen

Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRIs) oder selektive Serotonin-Norepinephrin-
Wiederaufnahme-Hemmer (SNRIs)

SSRIs, SNRIs	SSRIs und SNRIs erhöhten das Blutungsrisiko in allen Behandlungsgruppen einer klinischen Phase-III-Studie zum Vergleich von Dabigatran und Warfarin als Schlaganfallprävention bei Patienten mit Vorhofflimmern (RE-LY).
Substanzen mit Einfluss auf den Magensaft-pH
Pantoprazol Ranitidin	Bei gleichzeitiger Anwendung von Pradaxa und Pantoprazol wurde für Dabigatran eine Verringerung der AUC um ca. 30 % beobachtet. Bei gleichzeitiger Anwendung von Pantoprazol sowie anderen Protonenpumpen-Hemmern und Pradaxa im Rahmen klinischer Prüfungen ergaben sich keine Auswirkungen auf die Wirksamkeit von Pradaxa. Die gleichzeitige Anwendung von Ranitidin und Dabigatranetexilat zeigte keine klinisch relevante Wirkung auf das Ausmaß der Resorption von Dabigatran.

Wechselwirkungen von Dabigatranetexilat und Stoffwechselprofil von Dabigatran

Dabigatranetexilat und Dabigatran werden nicht über das Cytochrom‑P450-System abgebaut und zeigten in vitro keine Wirkung auf menschliche Cytochrom‑P450-Enzyme. Daher sind für Dabigatran keine diesbezüglichen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu erwarten.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Pradaxa eine Schwangerschaft
vermeiden.

Schwangerschaft

Pradaxa sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich.

Stillzeit

Es liegen keine klinischen Daten über die Wirkung von Dabigatran auf Säuglinge während der Stillzeit vor.

Das Stillen sollte während der Behandlung mit Pradaxa unterbrochen werden.

Fertilität

Es sind keine Daten für den Menschen verfügbar.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dabigatranetexilat hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Dabigatranetexilat wurde in klinischen Studien mit insgesamt etwa 64 000 Patienten untersucht.

Davon wurden etwa 35 000 Patienten mit Dabigatranetexilat behandelt. Die Sicherheit von Dabigatranetexilat im Rahmen der Behandlung von VTE und der Prävention von rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen wurde in zwei Phase-III-Studien (DIVERSITY und 1160.108) untersucht. Insgesamt wurden 328 Kinder und Jugendliche mit Dabigatranetexilat behandelt. Die Patienten erhielten auf Grundlage von Alter und Körpergewicht festgelegte Dosen von Dabigatranetexilat in einer dem Alter angemessenen Darreichungsform.

Insgesamt wird erwartet, dass das Sicherheitsprofil bei Kindern das gleiche ist wie bei Erwachsenen.

Insgesamt traten bei 26 % der Kinder und Jugendlichen, die aufgrund von VTE und zur Prävention rezidivierender VTE mit Dabigatranetexilat behandelt wurden, Nebenwirkungen auf.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 8 zeigt die Nebenwirkungen, die in den Studien zur Behandlung von VTE und zur Prävention von rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen identifiziert wurden. Sie sind geordnet nach Systemorganklassen und Häufigkeit gemäß folgender Einteilung: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 8: Nebenwirkungen

rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen

Behandlung von VTE und Prävention von

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Blutungsreaktionen

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

4.9 Überdosierung

In höheren als den empfohlenen Dosierungen führt Dabigatranetexilat zu einem erhöhten
Blutungsrisiko.

Management von Blutungskomplikationen

Bei schweren Blutungen sollte, je nach lokaler Verfügbarkeit, die Konsultation eines
Gerinnungsexperten in Betracht gezogen werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotische Mittel, direkte Thrombininhibitoren,

ATC‑Code: B01AE07

Wirkmechanismus

Pharmakodynamische Wirkungen

Mit Hilfe einer kalibrierten quantitativen dTT‑Analyse kann die Dabigatran-Plasmakonzentration abgeschätzt und mit den zu erwartenden Dabigatran-Plasmakonzentrationen verglichen werden. Wenn die Ergebnisse der Dabigatran-Plasmakonzentrationen, die mit der kalibrierten dTT‑Analyse bestimmt wurden, an oder unterhalb der Nachweisgrenze liegen, sollte ein zusätzlicher Test der Gerinnungshemmung, wie z. B. TZ, ECT oder aPTT, in Betracht gezogen werden.

Die Ecarin-clotting-Zeit kann ein direktes Maß für die Aktivität von direkten Thrombininhibitoren darstellen.

Der weit verbreitete aPTT‑Test bietet eine grobe Abschätzung über das Ausmaß der Gerinnungshemmung unter Dabigatran. Der aPTT‑Test weist jedoch eine eingeschränkte Sensitivität auf und ist im Hinblick auf eine präzise Quantifizierung der gerinnungshemmenden Wirkung, insbesondere bei hohen Plasmakonzentrationen von Dabigatran, nicht geeignet. Obwohl hohe aPTT‑Werte mit Vorsicht interpretiert werden sollten, weist ein hoher aPTT-Wert darauf hin, dass ein Patient antikoaguliert ist.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Erfahrungen bei Erwachsenen

Resorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Dabigatran nach oraler Anwendung von Pradaxa-Kapseln lag etwa bei 6,5 %.

Mahlzeiten beeinflussen die Bioverfügbarkeit von Dabigatranetexilat nicht, verzögern jedoch die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration um 2 Stunden. Pradaxa überzogenes Granulat ist nicht mit Milch oder Milchprodukten kompatibel (siehe Abschnitt 4.5).

Cmax und die AUC waren dosisproportional.

Verteilung

Bei Erwachsenen wurde eine niedrige (34-35 %) konzentrationsunabhängige Bindung von Dabigatran an menschliche Plasmaproteine beobachtet. Das Verteilungsvolumen von Dabigatran in Höhe von 60-70 l übersteigt das Volumen des Körperwassers, was auf eine mäßige Verteilung von Dabigatran ins Gewebe schließen lässt.

Biotransformation

Elimination

Besondere Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Tabelle 9: Halbwertszeit des Gesamtdabigatrans bei gesunden Probanden und Patienten mit

		beeinträchtigter Nierenfunktion (Erwachsene)
glomeruläre Filtrationsrate	in ml/min > 50 bis ≤ 80 > 30 bis ≤ 50	(CrCl) > 80 ≤ 30	Halbwertszeit geometrisches Mittel (Variationskoeffizient; Bereich)	13,4 (25,7 %; 11,0-21,6) 15,3 (42,7 %; 11,7-34,1) 18,4 (18,5 %; 13,3-23,0) 27,2 (15,3 %; 21,6-35,0)	in Stunden

Zusätzlich wurde die Exposition gegenüber Dabigatran (niedrigste und höchste Konzentration) im Rahmen einer prospektiven, offenen, randomisierten pharmakokinetischen Studie bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern und stark eingeschränkter Nierenfunktion (definiert als Kreatinin-Clearance [CrCl] 15-30 ml/min), die zweimal täglich 75 mg Dabigatranetexilat erhielten, beurteilt. Dieses Dosierungsschema führte zu einem geometrischen Mittel der Talkonzentration von 155 ng/ml (Variationskoeffizient: 76,9 %), die unmittelbar vor der Verabreichung der nächsten Dosis gemessen wurde, und zu einem geometrischen Mittel der Spitzenkonzentration von 202 ng/ml (Variationskoeffizient: 70,6 %) bei Messung zwei Stunden nach der letzten Dosisgabe.

Die Elimination von Dabigatran im Rahmen einer Hämodialyse-Behandlung wurde bei 7 Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz ohne Vorhofflimmern untersucht. Die Dialyse wurde mit einer Dialysatflussrate von 700 ml/min über 4 Stunden und mit einer Blutflussrate von entweder 200 ml/min oder 350-390 ml/min durchgeführt. Die freie Konzentration bzw. die Gesamtkonzentration von Dabigatran konnte dadurch um 50-60 % reduziert werden. Die Menge des durch die Dialyse eliminierten Arzneimittels verhält sich bis zu einer Blutflussrate von 300 ml/min proportional zur Blutflussrate. Die gerinnungshemmende Aktivität von Dabigatran verringerte sich mit abnehmenden Plasmakonzentrationen und die PK/PD‑Beziehung wurde durch die Hämodialyse nicht beeinträchtigt.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

In‑vitro-Wechselwirkungsstudien ergaben keine Inhibition oder Induktion der wichtigsten Isoenzyme von Cytochrom P450. Dies wurde im Rahmen von In-vivo-Studien mit gesunden Probanden bestätigt, bei denen keine Wechselwirkungen mit den folgenden Wirkstoffen auftraten: Atorvastatin (CYP3A4), Digoxin (P-Glykoprotein-Transporterwechselwirkung) und Diclofenac (CYP2C9).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die in den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe beobachteten Effekte waren auf die
übersteigerte pharmakodynamische Wirkung von Dabigatran zurückzuführen.

In toxikologischen Untersuchungen über die gesamte Lebensdauer von Ratten und Mäusen ergab sich bei einer Maximaldosis bis zu 200 mg/kg kein Hinweis auf ein kanzerogenes Potenzial von Dabigatran.

Dabigatran, der Wirkstoff von Dabigatranetexilat-Mesilat, ist in der Umwelt persistent.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Weinsäure (Ph.Eur.)

Arabisches Gummi
Hypromellose
Dimeticon 350
Talkum
Hydroxypropylcellulose (Ph.Eur.)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Nach Anbruch des Aluminiumbeutels

Nach Anbruch des Aluminiumbeutels, der die Beutel mit dem überzogenen Granulat und das
Trockenmittel enthält, muss das Arzneimittel innerhalb von 6 Monaten verwendet werden.

Nach Anbruch des Beutels

Der geöffnete Beutel kann nicht aufbewahrt werden und ist unmittelbar nach Anbruch zu verwenden.

Nach der Zubereitung

Nach dem Mischen mit weicher Nahrung oder Apfelsaft muss das Arzneimittel innerhalb von
30 Minuten verabreicht werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Der Aluminiumbeutel, der die Beutel mit dem überzogenen Granulat enthält, sollte erst unmittelbar vor der Verwendung des ersten Beutels geöffnet werden, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Nach Anbruch des Aluminiumbeutels sollten die einzelnen Beutel ungeöffnet aufbewahrt werden und erst unmittelbar vor der jeweiligen Verwendung geöffnet werden, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminiumbeutel mit 60 silberfarbenen PET/Alu/LDPE-Beuteln mit dem überzogenen Granulat und einem Trockenmittel (mit der Aufschrift „DO NOT EAT“ einschließlich Piktogramm und „SILICA GEL“).

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/08/442/025
EU/1/08/442/026
EU/1/08/442/027
EU/1/08/442/028
EU/1/08/442/029
EU/1/08/442/030

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. März 2008

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 08. Januar 2018

10. STAND DER INFORMATION

		A.	HERSTELLER, DER (DIE) FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST (SIND)
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur			http://www.ema.europa.eu/	verfügbar. ANHANG II
		B.	BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN GEBRAUCH
		C.	SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
A.	HERSTELLER, DER (DIE) FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST (SIND)	D.	BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS

Name und Anschrift des (der) Hersteller(s), der (die) für die Chargenfreigabe von Pradaxa-Kapseln verantwortlich ist (sind):

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Straße 173
55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland

Boehringer Ingelheim France
100-104 avenue de France
75013 Paris
Frankreich

Name und Anschrift des (der) Hersteller(s), der (die) für die Chargenfreigabe von Pradaxa
überzogenes Granulat verantwortlich ist (sind):

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Straße 173
55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland

In der Druckversion der Packungsbeilage des Arzneimittels müssen Name und Anschrift des
Herstellers, der für die Freigabe der betreffenden Charge verantwortlich ist, angegeben werden.

B.	BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN GEBRAUCH

Arzneimittel, das der Verschreibungspflicht unterliegt.

C.	SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
•	Regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte [Periodic Safety Update Reports (PSURs)]

Die Anforderungen an die Einreichung von PSURs für dieses Arzneimittel sind in der nach Artikel 107 c Absatz 7 der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen und im europäischen Internetportal für Arzneimittel veröffentlichten Liste der in der Union festgelegten Stichtage (EURD-Liste) – und allen künftigen Aktualisierungen – festgelegt.

D. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS

Risikomanagement-Plan (RMP)

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen (MAH) führt die notwendigen, im vereinbarten RMP beschriebenen und in Modul 1.8.2 der Zulassung dargelegten Pharmakovigilanzaktivitäten und Maßnahmen sowie alle künftigen vereinbarten Aktualisierungen des RMP durch.

Ein aktualisierter RMP ist einzureichen:

nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur;
jedes Mal, wenn das Risikomanagement-System geändert wird, insbesondere infolge neuer eingegangener Informationen, die zu einer wesentlichen Änderung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses führen können oder infolge des Erreichens eines wichtigen Meilensteins (in Bezug auf Pharmakovigilanz oder Risikominimierung).
Zusätzliche Maßnahmen zur Risikominimierung Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen wird für jedes Anwendungsgebiet Schulungsmaterial zur Verfügung stellen. Dieses ist für alle Ärzte bestimmt, die Pradaxa voraussichtlich verschreiben/anwenden werden. Das Schulungsmaterial soll das Bewusstsein für das potenzielle Blutungsrisiko während einer Behandlung mit Pradaxa erhöhen und eine Anleitung zum Umgang mit diesem Risiko geben.

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen muss den Inhalt und das Format des Schulungsmaterials sowie einen Plan zur Aussendung des Schulungsmaterials mit der zuständigen nationalen Behörde abstimmen, bevor das Schulungsmaterial verteilt wird. Das Schulungsmaterial muss für alle Anwendungsgebiete zur Verteilung bereitstehen, bevor das Arzneimittel im betreffenden Mitgliedsstaat in den Verkehr gebracht wird.

Das Schulungsmaterial für Ärzte soll Folgendes enthalten:

Die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation)
Leitfäden für die verschreibenden Ärzte
Patientenausweise Der Leitfaden für den verschreibenden Arzt soll die folgenden wichtigsten Sicherheitshinweise
enthalten:
Angaben zu Patientengruppen mit potenziell erhöhtem Blutungsrisiko
Information über Arzneimittel, die wegen Erhöhung des Blutungsrisikos und/oder Erhöhung der Dabigatran-Exposition kontraindiziert sind oder mit Vorsicht angewendet werden sollten
Gegenanzeige für Patienten mit künstlichen Herzklappen, die eine gerinnungshemmende Therapie benötigen
Dosierungstabellen für die verschiedenen Darreichungsformen (nur für pädiatrische VTE)
Empfehlung zur Überprüfung der Nierenfunktion
Empfehlungen zur Dosisreduzierung bei Risikopatienten (nur für Indikationen bei Erwachsenen)
Vorgehensweise bei Überdosierung
Einsatz von Blutgerinnungstests und deren Interpretation
Aufforderung, allen Patienten/Betreuungspersonen einen Patientenausweis auszuhändigen und alle Patienten bezüglich der folgenden Punkte zu instruieren:
Anzeichen und Symptome von Blutungen sowie Umstände, unter denen ein Arzt aufzusuchen ist
Die Bedeutung der Compliance
Die Notwendigkeit, den Patientenausweis immer bei sich zu tragen
Die Erfordernis, medizinisches Fachpersonal über alle Arzneimittel, die der Patient derzeit einnimmt, zu informieren
Die Notwendigkeit, vor jeglichem Eingriff den behandelnden Arzt auf die Einnahme von Pradaxa hinzuweisen
Anwendungshinweise für Pradaxa Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen beabsichtigt außerdem, in jeder Packung des Arzneimittels einen Patientenausweis beizulegen; der Text hierzu ist Anhang III beigefügt.

ANHANG III

ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE A. ETIKETTIERUNG ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

FALTSCHACHTEL FÜR BLISTERPACKUNG für 75 mg

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Pradaxa 75 mg Hartkapseln
Dabigatranetexilat

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Hartkapsel enthält 75 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat).

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Hartkapsel
10 × 1 Hartkapsel
30 × 1 Hartkapsel
60 × 1 Hartkapsel

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Kapseln im Ganzen schlucken, nicht kauen oder zerbrechen.

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen.

Patientenausweis beiliegend.

Abreißen

Abziehen

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/08/442/001 10 × 1 Hartkapsel
EU/1/08/442/002 30 × 1 Hartkapsel
EU/1/08/442/003 60 × 1 Hartkapsel
EU/1/08/442/017 60 × 1 Hartkapsel

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Pradaxa 75 mg Kapseln

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN

BLISTERPACKUNG FÜR 75 mg

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Pradaxa 75 mg Hartkapseln Kapsel
Dabigatranetexilat

2. NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Boehringer Ingelheim (Logo)

3. VERFALLDATUM

EXP

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Lot

5. WEITERE ANGABEN

Abziehen

MINDESTANGABEN AUF WEISSEN BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN

BLISTERPACKUNG FÜR 75 mg

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Pradaxa 75 mg Hartkapseln Kapsel
Dabigatranetexilat

2. NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Boehringer Ingelheim (Logo)

3. VERFALLDATUM

EXP

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Lot

5. WEITERE ANGABEN

Abziehen

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG UND AUF DEM BEHÄLTNIS

FALTSCHACHTEL UND FLASCHEN-ETIKETT für 75 mg

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Pradaxa 75 mg Hartkapseln
Dabigatranetexilat

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Hartkapsel enthält 75 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat).

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Hartkapsel
60 Hartkapseln

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Kapseln im Ganzen schlucken, nicht kauen oder zerbrechen.

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen.

Patientenausweis beiliegend.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis
Nach dem ersten Öffnen das Arzneimittel innerhalb von 4 Monaten verbrauchen.

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Die Flasche fest verschlossen halten. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor
Feuchtigkeit zu schützen.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/08/442/004

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Pradaxa 75 mg Kapseln (nur auf der Faltschachtel, nicht auf dem Flaschen-Etikett)

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal. (nur auf der Faltschachtel, nicht auf dem
Flaschen-Etikett)

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

(nur auf der Faltschachtel, nicht auf dem Flaschen-Etikett)

PC
SN
NN

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

FALTSCHACHTEL FÜR BLISTERPACKUNG für 110 mg

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Pradaxa 110 mg Hartkapseln
Dabigatranetexilat

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Hartkapsel enthält 110 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat).

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Hartkapsel
10 × 1 Hartkapsel
30 × 1 Hartkapsel
60 × 1 Hartkapsel

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Kapseln im Ganzen schlucken, nicht kauen oder zerbrechen.

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen.

Patientenausweis beiliegend.

Abreißen

Abziehen

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/08/442/005 10 × 1 Hartkapsel
EU/1/08/442/006 30 × 1 Hartkapsel
EU/1/08/442/007 60 × 1 Hartkapsel
EU/1/08/442/018 60 × 1 Hartkapsel

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Pradaxa 110 mg Kapseln

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

MEHRFACHPACKUNG MIT 180 HARTKAPSELN (3 PACKUNGEN MIT JE 60 HARTKAPSELN) − OHNE BLUEBOX − 110 mg HARTKAPSELN

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Pradaxa 110 mg Hartkapseln
Dabigatranetexilat

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Hartkapsel enthält 110 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat).

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Hartkapsel
60 × 1 Hartkapsel. Teil einer Mehrfachpackung, Einzelverkauf unzulässig.

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Kapseln im Ganzen schlucken, nicht kauen oder zerbrechen.

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen.

Patientenausweis beiliegend.

Abreißen

Abziehen

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/08/442/014

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Pradaxa 110 mg Kapseln

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

ETIKETT AUF DER TRANSPARENTEN VERPACKUNGSFOLIE FÜR
MEHRFACHPACKUNG MIT 180 HARTKAPSELN (3 PACKUNGEN MIT JE
60 HARTKAPSELN) − EINSCHLIESSLICH BLUEBOX − 110 mg HARTKAPSELN

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Pradaxa 110 mg Hartkapseln
Dabigatranetexilat

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Hartkapsel enthält 110 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat).

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Hartkapsel
Mehrfachpackung: 180 (3 Packungen mit je 60 × 1) Hartkapseln.

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Kapseln im Ganzen schlucken, nicht kauen oder zerbrechen.

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/08/442/014

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Pradaxa 110 mg Kapseln

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

MEHRFACHPACKUNG MIT 100 HARTKAPSELN (2 PACKUNGEN MIT JE 50 HARTKAPSELN) − OHNE BLUEBOX − 110 mg HARTKAPSELN

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Pradaxa 110 mg Hartkapseln
Dabigatranetexilat

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Hartkapsel enthält 110 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat).

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Hartkapsel
50 × 1 Hartkapsel. Teil einer Mehrfachpackung, Einzelverkauf unzulässig.

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Kapseln im Ganzen schlucken, nicht kauen oder zerbrechen.

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen.

Patientenausweis beiliegend.

Abreißen

Abziehen

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/08/442/015

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Pradaxa 110 mg Kapseln

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

ETIKETT AUF DER TRANSPARENTEN VERPACKUNGSFOLIE FÜR
MEHRFACHPACKUNG MIT 100 HARTKAPSELN (2 PACKUNGEN MIT JE
50 HARTKAPSELN) − EINSCHLIESSLICH BLUEBOX − 110 mg HARTKAPSELN

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Pradaxa 110 mg Hartkapseln
Dabigatranetexilat

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Hartkapsel enthält 110 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat).

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Hartkapsel
Mehrfachpackung: 100 (2 Packungen mit je 50 × 1) Hartkapseln.

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Kapseln im Ganzen schlucken, nicht kauen oder zerbrechen.

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/08/442/015

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Pradaxa 110 mg Kapseln

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN

BLISTERPACKUNG FÜR 110 mg

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Pradaxa 110 mg Hartkapseln Kapsel
Dabigatranetexilat

2. NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Boehringer Ingelheim (Logo)

3. VERFALLDATUM

EXP

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Lot

5. WEITERE ANGABEN

Abziehen

MINDESTANGABEN AUF WEISSEN BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN

BLISTERPACKUNG FÜR 110 mg

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Pradaxa 110 mg Hartkapseln Kapsel
Dabigatranetexilat

2. NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Boehringer Ingelheim (Logo)

3. VERFALLDATUM

EXP

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Lot

5. WEITERE ANGABEN

Abziehen

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG UND AUF DEM BEHÄLTNIS

FALTSCHACHTEL UND FLASCHEN-ETIKETT für 110 mg

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Pradaxa 110 mg Hartkapseln
Dabigatranetexilat

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Hartkapsel enthält 110 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat).

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Hartkapsel
60 Hartkapseln

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Kapseln im Ganzen schlucken, nicht kauen oder zerbrechen.

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen.

Patientenausweis beiliegend.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis
Nach dem ersten Öffnen das Arzneimittel innerhalb von 4 Monaten verbrauchen.

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Die Flasche fest verschlossen halten. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor
Feuchtigkeit zu schützen.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/08/442/008

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Pradaxa 110 mg Kapseln (nur auf der Faltschachtel, nicht auf dem Flaschen-Etikett)

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal. (nur auf der Faltschachtel, nicht auf dem
Flaschen-Etikett)

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

(nur auf der Faltschachtel, nicht auf dem Flaschen-Etikett)

PC
SN
NN

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

FALTSCHACHTEL FÜR BLISTERPACKUNG für 150 mg

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Pradaxa 150 mg Hartkapseln
Dabigatranetexilat

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Hartkapsel enthält 150 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat).

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Hartkapsel
10 × 1 Hartkapsel
30 × 1 Hartkapsel
60 × 1 Hartkapsel

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Kapseln im Ganzen schlucken, nicht kauen oder zerbrechen.

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen.

Patientenausweis beiliegend.

Abreißen

Abziehen

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/08/442/009 10 × 1 Hartkapsel
EU/1/08/442/010 30 × 1 Hartkapsel
EU/1/08/442/011 60 × 1 Hartkapsel
EU/1/08/442/019 60 × 1 Hartkapsel

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Pradaxa 150 mg Kapseln

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

MEHRFACHPACKUNG MIT 180 HARTKAPSELN (3 PACKUNGEN MIT JE 60 HARTKAPSELN) − OHNE BLUEBOX − 150 mg HARTKAPSELN

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Pradaxa 150 mg Hartkapseln
Dabigatranetexilat

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Hartkapsel enthält 150 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat).

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Hartkapsel
60 × 1 Hartkapsel. Teil einer Mehrfachpackung, Einzelverkauf unzulässig.

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Kapseln im Ganzen schlucken, nicht kauen oder zerbrechen.

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen.

Patientenausweis beiliegend.

Abreißen

Abziehen

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/08/442/012

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Pradaxa 150 mg Kapseln

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

ETIKETT AUF DER TRANSPARENTEN VERPACKUNGSFOLIE FÜR
MEHRFACHPACKUNG MIT 180 HARTKAPSELN (3 PACKUNGEN MIT JE
60 HARTKAPSELN) − EINSCHLIESSLICH BLUEBOX − 150 mg HARTKAPSELN

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Pradaxa 150 mg Hartkapseln
Dabigatranetexilat

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Hartkapsel enthält 150 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat).

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Hartkapsel
Mehrfachpackung: 180 (3 Packungen mit je 60 × 1) Hartkapseln.

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Kapseln im Ganzen schlucken, nicht kauen oder zerbrechen.

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/08/442/012

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Pradaxa 150 mg Kapseln

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

MEHRFACHPACKUNG MIT 100 HARTKAPSELN (2 PACKUNGEN MIT JE 50 HARTKAPSELN) − OHNE BLUEBOX − 150 mg HARTKAPSELN

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Pradaxa 150 mg Hartkapseln
Dabigatranetexilat

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Hartkapsel enthält 150 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat).

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Hartkapsel
50 × 1 Hartkapsel. Teil einer Mehrfachpackung, Einzelverkauf unzulässig.

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Kapseln im Ganzen schlucken, nicht kauen oder zerbrechen.

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen.

Patientenausweis beiliegend.

Abreißen

Abziehen

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/08/442/016

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Pradaxa 150 mg Kapseln

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

ETIKETT AUF DER TRANSPARENTEN VERPACKUNGSFOLIE FÜR
MEHRFACHPACKUNG MIT 100 HARTKAPSELN (2 PACKUNGEN MIT JE
50 HARTKAPSELN) − EINSCHLIESSLICH BLUEBOX − 150 mg HARTKAPSELN

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Pradaxa 150 mg Hartkapseln
Dabigatranetexilat

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Hartkapsel enthält 150 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat).

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Hartkapsel
Mehrfachpackung: 100 (2 Packungen mit je 50 × 1) Hartkapseln.

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Kapseln im Ganzen schlucken, nicht kauen oder zerbrechen.

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/08/442/016

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Pradaxa 150 mg Kapseln

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN

BLISTERPACKUNG FÜR 150 mg

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Pradaxa 150 mg Hartkapseln Kapsel
Dabigatranetexilat

2. NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Boehringer Ingelheim (Logo)

3. VERFALLDATUM

EXP

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Lot

5. WEITERE ANGABEN

Abziehen

MINDESTANGABEN AUF WEISSEN BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN

BLISTERPACKUNG FÜR 150 mg

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Pradaxa 150 mg Hartkapseln Kapsel
Dabigatranetexilat

2. NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Boehringer Ingelheim (Logo)

3. VERFALLDATUM

EXP

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Lot

5. WEITERE ANGABEN

Abziehen

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG UND AUF DEM BEHÄLTNIS

FALTSCHACHTEL UND FLASCHEN-ETIKETT für 150 mg

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Pradaxa 150 mg Hartkapseln
Dabigatranetexilat

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Hartkapsel enthält 150 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat).

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Hartkapsel
60 Hartkapseln

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Kapseln im Ganzen schlucken, nicht kauen oder zerbrechen.

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen.

Patientenausweis beiliegend.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis
Nach dem ersten Öffnen das Arzneimittel innerhalb von 4 Monaten verbrauchen.

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Die Flasche fest verschlossen halten. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor
Feuchtigkeit zu schützen.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/08/442/013

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Pradaxa 150 mg Kapseln (nur auf der Faltschachtel, nicht auf dem Flaschen-Etikett)

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal. (nur auf der Faltschachtel, nicht auf dem
Flaschen-Etikett)

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

(nur auf der Faltschachtel, nicht auf dem Flaschen-Etikett)

PC
SN
NN

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

FALTSCHACHTEL FÜR ÜBERZOGENES GRANULAT

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

2. WIRKSTOFF(E)

Jeder Beutel enthält überzogenes Granulat mit 20 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat).

Jeder Beutel enthält überzogenes Granulat mit 30 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat).

Jeder Beutel enthält überzogenes Granulat mit 40 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat).

Jeder Beutel enthält überzogenes Granulat mit 50 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat).

Jeder Beutel enthält überzogenes Granulat mit 110 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat).

Jeder Beutel enthält überzogenes Granulat mit 150 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat).

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Überzogenes Granulat
60 Beutel mit überzogenem Granulat

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen
Patientenausweis und Packungsbeilage in Landessprache enthalten.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis
Nach dem ersten Öffnen das Arzneimittel innerhalb von 6 Monaten verbrauchen.

Beutel bis zur Verwendung geschlossen halten.

Nach dem Mischen mit weicher Nahrung oder Apfelsaft innerhalb von 30 Minuten verwenden.

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Der Aluminiumbeutel, der die Beutel mit Pradaxa überzogenes Granulat enthält, sollte erst unmittelbar vor der Verwendung des ersten Beutels geöffnet werden, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/08/442/025 60 × Pradaxa 20 mg überzogenes Granulat
EU/1/08/442/026 60 × Pradaxa 30 mg überzogenes Granulat
EU/1/08/442/027 60 × Pradaxa 40 mg überzogenes Granulat
EU/1/08/442/028 60 × Pradaxa 50 mg überzogenes Granulat
EU/1/08/442/029 60 × Pradaxa 110 mg überzogenes Granulat
EU/1/08/442/030 60 × Pradaxa 150 mg überzogenes Granulat

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

ANGABEN AUF DER ZWISCHENVERPACKUNG

ALUMINIUMBEUTEL FÜR ÜBERZOGENES GRANULAT

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

2. WIRKSTOFF(E)

Jeder Beutel enthält überzogenes Granulat mit 20 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat).

Jeder Beutel enthält überzogenes Granulat mit 30 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat).

Jeder Beutel enthält überzogenes Granulat mit 40 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat).

Jeder Beutel enthält überzogenes Granulat mit 50 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat).

Jeder Beutel enthält überzogenes Granulat mit 110 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat).

Jeder Beutel enthält überzogenes Granulat mit 150 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat).

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Überzogenes Granulat
60 Beutel mit überzogenem Granulat

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis
Nach dem ersten Öffnen das Arzneimittel innerhalb von 6 Monaten verbrauchen.

Beutel bis zur Verwendung geschlossen halten.

Nach dem Mischen mit weicher Nahrung oder Apfelsaft innerhalb von 30 Minuten verwenden.

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN

BEUTEL FÜR ÜBERZOGENES GRANULAT

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

2. NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Boehringer Ingelheim (Logo)

3. VERFALLDATUM

EXP

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Lot

5. WEITERE ANGABEN

B. PACKUNGSBEILAGE Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Pradaxa 75 mg Hartkapseln

Dabigatranetexilat

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Pradaxa und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Pradaxa beachten?
3. Wie ist Pradaxa einzunehmen?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist Pradaxa aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Pradaxa und wofür wird es angewendet?

Pradaxa enthält den Wirkstoff Dabigatranetexilat und gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als Antikoagulanzien bezeichnet werden. Es wirkt über die Blockade einer körpereigenen Substanz, die an der Bildung von Blutgerinnseln beteiligt ist.

Pradaxa wird bei Erwachsenen angewendet, um:

der Bildung von Blutgerinnseln in den Venen nach chirurgischem Knie- oder Hüftgelenksersatz vorzubeugen.

Pradaxa wird bei Kindern angewendet, um:

Blutgerinnsel zu behandeln und der erneuten Bildung von Blutgerinnseln vorzubeugen.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Pradaxa beachten?

Pradaxa darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie allergisch gegen Dabigatranetexilat oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.
wenn Ihre Nierenfunktion stark eingeschränkt ist.
wenn Sie gegenwärtig bluten.
wenn Sie an einer Erkrankung eines Körperorgans leiden, die das Risiko einer schwerwiegenden Blutung erhöht (z. B. Magengeschwür, Hirnverletzung oder -blutung, kürzlich durchgeführte Hirn- oder Augenoperation).
wenn bei Ihnen eine erhöhte Blutungsneigung besteht. Diese kann angeboren sein, aus ungeklärter Ursache auftreten oder durch andere Arzneimittel verursacht werden.
wenn Sie ein Arzneimittel einnehmen, das Sie vor der Bildung von Blutgerinnseln schützt (z. B. Warfarin, Rivaroxaban, Apixaban oder Heparin), außer bei einem Wechsel der blutgerinnungshemmenden Behandlung, wenn bei Ihnen ein venöser oder arterieller Zugang vorliegt, durch den Heparin geleitet wird, um die Durchgängigkeit zu erhalten, oder wenn Ihr Herzschlag durch eine sogenannte Katheterablation von Vorhofflimmern normalisiert wird.
wenn Sie eine schwer eingeschränkte Leberfunktion oder eine möglicherweise lebensbedrohliche Lebererkrankung haben.
wenn Sie orales Ketoconazol oder Itraconazol einnehmen (Arzneimittel zur Behandlung von Pilzinfektionen).
wenn Sie orales Ciclosporin einnehmen (ein Arzneimittel, das die Abstoßungsreaktion nach einer Organtransplantation verhindert).
wenn Sie Dronedaron einnehmen (ein Arzneimittel zur Behandlung von unregelmäßigem Herzschlag).
wenn Sie ein Kombinationspräparat mit Glecaprevir und Pibrentasvir einnehmen (ein Arzneimittel gegen Viren zur Behandlung von Hepatitis C).
wenn Sie eine künstliche Herzklappe erhalten haben und daher ständig blutverdünnende Substanzen einnehmen müssen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Pradaxa einnehmen. Sie müssen gegebenenfalls auch während der Behandlung mit diesem Arzneimittel Ihren Arzt zu Rate ziehen, wenn Sie Symptome feststellen oder operiert werden.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie an einer Störung oder Krankheit leiden oder gelitten haben, insbesondere wenn diese in der folgenden Liste aufgeführt ist:

Wenn Sie ein erhöhtes Blutungsrisiko haben, z. B.:
wenn bei Ihnen kürzlich Blutungen aufgetreten sind.
wenn bei Ihnen im vergangenen Monat eine Biopsie (chirurgische Entnahme von Gewebe) durchgeführt worden ist.
wenn Sie eine schwerwiegende Verletzung erlitten haben (z. B. einen Knochenbruch, eine Kopfverletzung oder jegliche Verletzung, die chirurgisch behandelt werden muss).
wenn Sie an einer Entzündung der Speiseröhre oder des Magens leiden.
wenn Sie an Rückfluss von Magensaft in die Speiseröhre leiden (Reflux-Krankheit).
wenn Sie Arzneimittel erhalten, die das Blutungsrisiko erhöhen könnten. Siehe „Einnahme von Pradaxa zusammen mit anderen Arzneimitteln“.
wenn Sie entzündungshemmende Arzneimittel einnehmen, wie z. B. Diclofenac, Ibuprofen, Piroxicam.
wenn Sie an einer Herzentzündung (bakterielle Endokarditis) leiden.
wenn Sie wissen, dass Ihre Nierenfunktion eingeschränkt ist, oder Sie an Austrocknung leiden (Symptome wie Durstgefühl oder das Ausscheiden von geringen Mengen dunkel gefärbtem [konzentriertem] / schäumendem Urin).
wenn Sie älter als 75 Jahre sind.
wenn Sie ein erwachsener Patient sind und nicht mehr als 50 kg wiegen.
nur bei Anwendung bei Kindern: wenn das Kind eine Infektion im Gehirn oder um das Gehirn herum hat.
Wenn Sie schon einmal einen Herzanfall hatten oder bei Ihnen Erkrankungen, die das Risiko für einen Herzanfall erhöhen, festgestellt wurden.
Wenn Sie an einer Lebererkrankung leiden, die mit einer Veränderung der Blutwerte einhergeht. In diesem Fall wird die Anwendung dieses Arzneimittels nicht empfohlen.

Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Pradaxa ist erforderlich

Wenn bei Ihnen eine Operation erforderlich ist:

In diesem Fall muss Pradaxa dann vorübergehend abgesetzt werden, weil das Blutungsrisiko während und kurz nach einer Operation erhöht ist. Es ist sehr wichtig, dass Sie Pradaxa vor und nach der Operation genau zu den von Ihrem Arzt vorgeschriebenen Zeiten einnehmen.

Wenn im Rahmen einer Operation ein Katheter oder eine Injektion in Ihre Wirbelsäule appliziert wird (z. B. für eine Epidural- oder Spinalanästhesie oder zur Schmerzlinderung):
Es ist sehr wichtig, dass Sie Pradaxa vor und nach der Operation genau zu den von Ihrem Arzt vorgeschriebenen Zeiten einnehmen.
Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn nach der Narkose Taubheit oder Schwäche in den Beinen auftritt oder wenn Sie Probleme mit dem Darm oder der Blase haben, da eine sofortige Behandlung erforderlich ist.
Wenn Sie während der Behandlung stürzen oder sich verletzen, besonders wenn Sie sich den Kopf stoßen, begeben Sie sich bitte sofort in medizinische Behandlung. Sie müssen gegebenenfalls von einem Arzt untersucht werden, da möglicherweise ein erhöhtes Blutungsrisiko besteht.
Wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie an einer als Antiphospholipid-Syndrom bezeichneten Erkrankung (einer Störung des Immunsystems, die das Risiko von Blutgerinnseln erhöht) leiden, teilen Sie dies Ihrem Arzt mit, der entscheiden wird, ob die Behandlung verändert werden muss.

Einnahme von Pradaxa zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden. Informieren Sie Ihren Arzt vor Beginn der Behandlung mit Pradaxa insbesondere dann, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen/anwenden:

Arzneimittel, die die Blutgerinnung hemmen (z. B. Warfarin, Phenprocoumon, Acenocoumarol, Heparin, Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor, Rivaroxaban, Acetylsalicylsäure)
Arzneimittel gegen Pilzinfektionen (z. B. Ketoconazol, Itraconazol), ausgenommen Arzneimittel gegen Pilzinfektionen zur Anwendung auf der Haut
Arzneimittel gegen Herzrhythmusstörungen (z. B. Amiodaron, Dronedaron, Chinidin oder Verapamil).

Wenn Sie ein Amiodaron, Chinidin oder Verapamil enthaltendes Arzneimittel einnehmen, kann Ihr Arzt Sie anweisen (abhängig von der Erkrankung, für die Sie Pradaxa verschrieben bekommen), eine niedrigere Dosis Pradaxa einzunehmen. Siehe auch Abschnitt 3.

Arzneimittel, die die Abstoßungsreaktion nach einer Organtransplantation verhindern (z. B.

Tacrolimus, Ciclosporin)

ein Kombinationspräparat mit Glecaprevir und Pibrentasvir (ein Arzneimittel gegen Viren zur Behandlung von Hepatitis C)
entzündungshemmende und schmerzstillende Arzneimittel (z. B. Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Diclofenac)
Johanniskraut (ein pflanzliches Arzneimittel gegen Depressionen)
Antidepressiva (hier: selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer oder selektive Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahme-Hemmer)
Rifampicin oder Clarithromycin (Antibiotika)
antivirale Arzneimittel gegen AIDS (z. B. Ritonavir)
einige Arzneimittel zur Behandlung von Epilepsie (z. B. Carbamazepin, Phenytoin)

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Wirkungen von Pradaxa auf die Schwangerschaft und das ungeborene Kind sind nicht bekannt. Sie sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen, wenn Sie schwanger sind, es sei denn, Ihr Arzt teilt Ihnen mit, dass dies unbedenklich ist. Wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind, sollten Sie vermeiden, schwanger zu werden, während Sie Pradaxa einnehmen.

Sie sollten nicht stillen, während Sie Pradaxa einnehmen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Pradaxa hat keine bekannte Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

3. Wie ist Pradaxa einzunehmen?

Pradaxa-Kapseln können bei Erwachsenen und Kindern ab 8 Jahren angewendet werden, die in der Lage sind, die Kapseln im Ganzen zu schlucken. Zur Behandlung von Kindern unter 12 Jahren ist, sobald sie in der Lage sind, weiche Nahrung zu schlucken, Pradaxa überzogenes Granulat verfügbar.

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei
Ihrem Arzt nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Nehmen Sie Pradaxa in den folgenden Fällen wie empfohlen ein:

Vorbeugung von Blutgerinnseln nach chirurgischem Knie- oder Hüftgelenksersatz

Die empfohlene Dosis beträgt 220 mg einmal pro Tag (eingenommen als 2 Kapseln zu 110 mg).

Wenn Ihre Nierenfunktion um mehr als die Hälfte herabgesetzt ist oder wenn Sie 75 Jahre alt oder älter sind, beträgt die empfohlene Dosis 150 mg einmal pro Tag (eingenommen als 2 Kapseln zu 75 mg).

Wenn Sie ein Amiodaron, Chinidin oder Verapamil enthaltendes Arzneimittel einnehmen, beträgt die empfohlene Dosis 150 mg einmal pro Tag (eingenommen als 2 Kapseln zu 75 mg).

Wenn Sie ein Verapamil enthaltendes Arzneimittel einnehmen und Ihre Nierenfunktion um mehr als die Hälfte herabgesetzt ist, sollten Sie aufgrund eines erhöhten Blutungsrisikos mit einer verringerten Tagesdosis von 75 mg Pradaxa behandelt werden.

Nach beiden Operationsarten sollte die Behandlung nicht begonnen werden, wenn eine Blutung aus der Operationsstelle vorliegt. Falls die Behandlung erst am Tag nach der Operation eingeleitet werden kann, sollte diese mit 2 Kapseln einmal täglich begonnen werden.

Nach chirurgischem Kniegelenksersatz Sie sollten die Behandlung mit Pradaxa innerhalb von 1-4 Stunden nach dem Ende des Eingriffs mit einer einzelnen Kapsel beginnen. Anschließend sollten 2 Kapseln einmal pro Tag über insgesamt 10 Tage eingenommen werden.

Nach chirurgischem Hüftgelenksersatz Sie sollten die Behandlung mit Pradaxa innerhalb von 1-4 Stunden nach dem Ende des Eingriffs mit einer einzelnen Kapsel beginnen. Anschließend sollten 2 Kapseln einmal pro Tag über insgesamt 28-35 Tage eingenommen werden.

Behandlung von Blutgerinnseln und Vorbeugung einer erneuten Bildung von Blutgerinnseln bei
Kindern

Pradaxa sollte zweimal täglich – eine Dosis am Morgen und eine Dosis am Abend – und jeden Tag etwa zur gleichen Zeit eingenommen werden. Das Dosierungsintervall sollte möglichst 12 Stunden betragen.

Die empfohlene Dosis richtet sich nach dem Körpergewicht und Alter. Ihr Arzt wird die richtige Dosis festlegen. Im weiteren Verlauf der Behandlung wird Ihr Arzt die Dosis möglicherweise anpassen.

Wenden Sie alle anderen Arzneimittel weiter an, es sei denn, Ihr Arzt sagt Ihnen, dass Sie die
Anwendung eines Arzneimittels beenden sollen.

Tabelle 1 zeigt die Pradaxa-Einzeldosen und -Tagesgesamtdosen in Milligramm (mg). Die Dosen
richten sich nach Körpergewicht in Kilogramm (kg) und Alter des Patienten in Jahren.

Tabelle 1: Dosierungstabelle für Pradaxa-Kapseln

Körpergewicht in kg 11 bis unter 13 kg 13 bis unter 16 kg 16 bis unter 21 kg 21 bis unter 26 kg 26 bis unter 31 kg 31 bis unter 41 kg 41 bis unter 51 kg 51 bis unter 61 kg 61 bis unter 71 kg 71 bis unter 81 kg 81 kg und darüber Einzeldosen, die eine Kombination aus mehr als einer Kapsel erfordern: 300 mg: 260 mg: 220 mg: 185 mg: 150 mg:

Körpergewicht/Alter-Kombinationen

zwei 150-mg-Kapseln oder vier 75-mg-Kapseln eine 110-mg- und eine 150-mg-Kapsel oder eine 110-mg- und zwei 75-mg-Kapseln zwei 110-mg-Kapseln eine 75-mg- und eine 110-mg-Kapsel eine 150-mg-Kapsel oder zwei 75-mg-Kapseln

Alter in Jahren 8 bis unter 9 Jahren 8 bis unter 11 Jahren 8 bis unter 14 Jahren 8 bis unter 16 Jahren 8 bis unter 18 Jahren 8 bis unter 18 Jahren 8 bis unter 18 Jahren 8 bis unter 18 Jahren 8 bis unter 18 Jahren 8 bis unter 18 Jahren 10 bis unter 18 Jahren

Einzeldosis in mg

75 110 110 150 150 185 220 260 300 300 300

Tagesgesamtdosis

in mg 150 220 220 300 300 370 440 520 600 600 600

Wie ist Pradaxa einzunehmen?

Pradaxa kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Schlucken Sie die Kapseln im Ganzen mit einem Glas Wasser, um den Transport in den Magen zu erleichtern. Sie dürfen die Kapseln nicht zerbrechen, kauen oder den Kapselinhalt ausleeren, weil dies das Risiko für Blutungen erhöhen kann.

Anweisungen zum Öffnen der Blisterpackungen

Die folgende Abbildung zeigt, wie die Pradaxa-Kapseln aus der Blisterpackung zu entnehmen sind. Reißen Sie eine einzelne Blisterpackung von dem Blisterpackung-Folienstreifen entlang der perforierten Linie ab.

Ziehen Sie die rückseitige Folie ab und entnehmen Sie die Kapsel.

Drücken Sie die Kapseln nicht durch die Folie der Blisterpackung.
Ziehen Sie die Folie der Blisterpackung erst dann ab, wenn Sie eine Kapsel benötigen.

Anweisungen für die Flasche

Zum Öffnen drücken und drehen.
Nach Entnahme einer Kapsel setzen Sie den Deckel sofort wieder auf die Flasche auf und verschließen Sie die Flasche fest, nachdem Sie Ihre Dosis eingenommen haben.

Umstellung der gerinnungshemmenden Behandlung

Stellen Sie Ihre gerinnungshemmende Behandlung nur auf Anweisung Ihres Arztes um.

Wenn Sie eine größere Menge von Pradaxa eingenommen haben, als Sie sollten

Bei Einnahme einer zu großen Menge von diesem Arzneimittel ist das Blutungsrisiko erhöht.

Verständigen Sie Ihren Arzt unverzüglich, wenn Sie zu viele Kapseln eingenommen haben. Es sind spezielle Behandlungsmöglichkeiten verfügbar.

Wenn Sie die Einnahme von Pradaxa vergessen haben

Vorbeugung von Blutgerinnseln nach chirurgischem Knie- oder Hüftgelenksersatz Setzen Sie die Einnahme der restlichen Tagesdosen von Pradaxa zu derselben Zeit am nächsten Tag fort.

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

Behandlung von Blutgerinnseln und Vorbeugung einer erneuten Bildung von Blutgerinnseln bei
Kindern
Eine vergessene Dosis kann bis 6 Stunden vor der nächsten vorgesehenen Dosis eingenommen
werden.

Eine vergessene Dosis sollte ausgelassen werden, wenn die verbleibende Zeit bis zur nächsten
vorgesehenen Dosis kürzer als 6 Stunden ist.

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Pradaxa abbrechen

Nehmen Sie Pradaxa genau nach Anweisung ein. Brechen Sie die Einnahme dieses Arzneimittels nicht ohne vorherige Rücksprache mit Ihrem Arzt ab, da das Risiko für eine Bildung von Blutgerinnseln höher sein kann, wenn Sie die Behandlung zu früh abbrechen. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn bei Ihnen nach der Einnahme von Pradaxa eine Magenverstimmung auftritt.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Pradaxa beeinflusst die Blutgerinnung; die meisten Nebenwirkungen äußern sich daher in Form von Blutergüssen oder Blutungen. Größere oder starke Blutungen können auftreten und stellen die schwerwiegendsten Nebenwirkungen dar. Unabhängig vom Blutungsort können diese zu Beeinträchtigungen bis hin zu lebensbedrohlichen Zuständen oder sogar zum Tode führen. Manchmal sind diese Blutungen nicht offensichtlich erkennbar.

Wenn Sie eine Blutung bemerken, die nicht von alleine stoppt, oder wenn Sie Anzeichen für eine besonders starke Blutung (außergewöhnliches Schwächegefühl, Müdigkeit, Blässe, Schwindel, Kopfschmerzen oder eine unerklärliche Schwellung) wahrnehmen, informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt. Ihr Arzt wird dann möglicherweise entscheiden, Sie eingehender zu überwachen oder Ihnen andere Arzneimittel zu verordnen.

Informieren Sie Ihren Arzt unverzüglich, wenn Sie eine schwerwiegende allergische Reaktion, die Atemprobleme oder Schwindel verursacht, bemerken.

Nachfolgend sind mögliche Nebenwirkungen, entsprechend der Wahrscheinlichkeit ihres Auftretens, aufgeführt.

Vorbeugung von Blutgerinnseln nach chirurgischem Knie- oder Hüftgelenksersatz

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

Abnahme der Menge an Hämoglobin (roter Blutfarbstoff) im Blut
von der Norm abweichende Leberfunktionswerte Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):
Es kann zu Nasenbluten, Magen- oder Darmblutungen, Blutungen aus dem Penis/der Vagina oder dem Harntrakt (einschließlich Blut im Urin mit Rosa- bis Rotfärbung), aus Hämorrhoiden, aus dem Enddarm, unter der Haut, in ein Gelenk, aus oder nach einer Verletzung oder nach einer Operation kommen
Bildung eines Blutergusses oder blauer Flecken nach einer Operation
Nachweis von Blut im Stuhl durch einen Labortest
Abnahme der Anzahl roter Blutkörperchen im Blut
Abnahme des Anteils von Blutzellen
allergische Reaktion
Erbrechen
häufiger weicher oder wässriger Stuhlgang
Übelkeit
Wundsekretion (Austreten von Flüssigkeit aus einer Operationswunde)
erhöhte Leberenzym-Werte
Gelbfärbung der Haut oder des Auges aufgrund einer Leberschädigung oder Bluterkrankung Selten (kann bis zu 1 von 1 000 Behandelten betreffen):
Blutungen
Blutungen können im Gehirn, aus einer Operationsstelle, aus der Einstichstelle einer Injektion oder aus der Eintrittsstelle eines Venenkatheters auftreten
blutgefärbte Absonderung aus der Eintrittsstelle eines Venenkatheters
Bluthusten oder blutiger Auswurf
Abnahme der Anzahl der Blutplättchen im Blut
Abnahme der Anzahl roter Blutkörperchen im Blut nach einer Operation
schwerwiegende allergische Reaktion, die Atemprobleme oder Schwindel verursacht
schwerwiegende allergische Reaktion mit Anschwellen des Gesichts oder des Rachens
Hautausschlag mit dunkelroten, erhabenen, juckenden Pusteln aufgrund einer allergischen Reaktion
plötzliche Veränderung der Farbe und des Aussehens der Haut
Juckreiz
Magen- oder Darmgeschwür (einschließlich eines Geschwürs der Speiseröhre)
Entzündung der Speiseröhre und des Magens
Rückfluss von Magensaft in die Speiseröhre (Reflux-Krankheit)
Bauch- oder Magenschmerzen
Magenverstimmung
Schluckbeschwerden
Wundsekretion
Wundsekretion nach einer Operation Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):
Atemprobleme oder keuchende Atmung
Verminderte Anzahl oder sogar vollständiges Fehlen von weißen Blutkörperchen (die zur Bekämpfung von Infektionen beitragen)
Haarausfall Behandlung von Blutgerinnseln und Vorbeugung einer erneuten Bildung von Blutgerinnseln bei
Kindern Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):
Abnahme der Anzahl roter Blutkörperchen im Blut
Abnahme der Anzahl der Blutplättchen im Blut
Hautausschlag mit dunkelroten, erhabenen, juckenden Pusteln aufgrund einer allergischen Reaktion
plötzliche Veränderung der Farbe und des Aussehens der Haut
Bildung eines Blutergusses
Nasenbluten
Rückfluss von Magensaft in die Speiseröhre (Reflux-Krankheit)
Erbrechen
Übelkeit
häufiger weicher oder wässriger Stuhlgang
Magenverstimmung
Haarausfall
erhöhte Leberenzym-Werte Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):
Verminderte Anzahl weißer Blutkörperchen (die zur Bekämpfung von Infektionen beitragen) - Es kann zu Magen- oder Darmblutungen, Blutungen im Gehirn, aus dem Enddarm, dem Penis/der Vagina oder dem Harntrakt (einschließlich Blut im Urin mit Rosa- bis Rotfärbung) oder unter der Haut kommen
Abnahme der Menge an Hämoglobin (roter Blutfarbstoff) im Blut
Abnahme des Anteils von Blutzellen
Juckreiz
Bluthusten oder blutiger Auswurf
Bauch- oder Magenschmerzen
Entzündung der Speiseröhre und des Magens
allergische Reaktion
Schluckbeschwerden
Gelbfärbung der Haut oder des Auges aufgrund einer Leberschädigung oder Bluterkrankung Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):
Vollständiges Fehlen von weißen Blutkörperchen (die zur Bekämpfung von Infektionen beitragen)
schwerwiegende allergische Reaktion, die Atemprobleme oder Schwindel verursacht
schwerwiegende allergische Reaktion mit Anschwellen des Gesichts oder des Rachens
Atemprobleme oder keuchende Atmung
Blutungen
es kann zu Blutungen in ein Gelenk oder nach einer Verletzung, nach einer Operation, aus der Einstichstelle einer Injektion oder aus der Eintrittsstelle eines Venenkatheters kommen
es kann zu Blutungen aus Hämorrhoiden kommen
Magen- oder Darmgeschwür (einschließlich eines Geschwürs der Speiseröhre)
von der Norm abweichende Leberfunktionswerte

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Pradaxa aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton, der Blisterpackung oder der Flasche nach „verwendbar bis“ bzw. „EXP“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Blisterpackung: In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Flasche: Nach dem ersten Öffnen das Arzneimittel innerhalb von 4 Monaten verbrauchen. Die Flasche fest verschlossen halten. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Pradaxa enthält

Der Wirkstoff ist: Dabigatran. Jede Hartkapsel enthält 75 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat).
Die sonstigen Bestandteile sind: Weinsäure (Ph.Eur.), arabisches Gummi, Hypromellose, Dimeticon 350, Talkum und Hydroxypropylcellulose (Ph.Eur.).
Die Kapselhülle enthält Carrageenan (Ph.Eur.), Kaliumchlorid, Titandioxid und Hypromellose.
Die schwarze Druckfarbe enthält Schellack (entwachst), Eisen(II,III)-oxid (E 172) und Kaliumhydroxid.

Wie Pradaxa aussieht und Inhalt der Packung

Pradaxa 75 mg sind Hartkapseln (ca. 18 × 6 mm) mit undurchsichtiger, weißer Kappe und einem undurchsichtigen, weißen Korpus. Auf der Kappe ist das Firmenlogo von Boehringer Ingelheim, auf dem Korpus der Hartkapsel „R75“ aufgedruckt.

Dieses Arzneimittel ist in Packungen mit 10 × 1, 30 × 1 oder 60 × 1 Hartkapsel in perforierten Aluminium-Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen erhältlich. Außerdem ist Pradaxa in Packungen mit 60 × 1 Hartkapsel in perforierten weißen Aluminium-Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen erhältlich.

Dieses Arzneimittel ist außerdem in Polypropylen-(Kunststoff-) Flaschen mit 60 Hartkapseln
erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Straße 173
55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland

Hersteller

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Straße 173
55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland

und

Boehringer Ingelheim France
100-104 avenue de France
75013 Paris
Frankreich
Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

België/Belgique/Belgien Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel: +32 2 773 33 11	Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tel: +370 5 2595942
България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ – клон България Тел: +359 2 958 79 98	Luxembourg/Luxemburg Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111	Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tel: +36 1 299 8900
Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88	Malta Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620
Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel.: +49 (0) 800 77 90 900	Nederland Boehringer Ingelheim B.V. Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal Tel: +372 612 8000	Norge Boehringer Ingelheim Danmark A/S NUF Tlf: +47 66 76 13 00
Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη Α.Ε. Tηλ: +30 2 10 89 06 300	Österreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel.: +43 1 80 105-7870
España Boehringer Ingelheim España S.A. Tel: +34 93 404 51 00	Polska Boehringer Ingelheim Sp.zo.o. Tel: +48 22 699 0 699
France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33	Portugal Boehringer Ingelheim Portugal, Lda. Tel: +351 21 313 53 00
Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: +385 1 2444 600	România Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena-Sucursala Bucuresti Tel: +40 21 302 2800
Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620	Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podružnica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00
Ísland Vistor ehf. Sími: +354 535 7000 Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1	Slovenská republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG organizačná zložka Tel: +421 2 5810 1211 Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800
Κύπρος Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη Α.Ε. Tηλ: +30 2 10 89 06 300	Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00
Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Latvijas filiāle	United Kingdom (Northern Ireland) Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Tel: +371 67 240 011

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Pradaxa 110 mg Hartkapseln

Dabigatranetexilat

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Pradaxa und wofür wird es angewendet?

Pradaxa wird bei Erwachsenen angewendet, um:

der Bildung von Blutgerinnseln in den Venen nach chirurgischem Knie- oder Hüftgelenksersatz vorzubeugen.
die Bildung von Blutgerinnseln im Gehirn (Schlaganfall) und in anderen Blutgefäßen im Körper zu verhindern, wenn Sie an einer Form des unregelmäßigen Herzschlags (nicht valvuläres Vorhofflimmern) leiden und mindestens einen weiteren Risikofaktor aufweisen.
Blutgerinnsel in den Beinvenen und der Lunge zu behandeln und einer erneuten Bildung von Blutgerinnseln in den Beinvenen und der Lunge vorzubeugen.

Pradaxa wird bei Kindern angewendet, um:

Blutgerinnsel zu behandeln und der erneuten Bildung von Blutgerinnseln vorzubeugen.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Pradaxa beachten?

Pradaxa darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie allergisch gegen Dabigatranetexilat oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.
wenn Ihre Nierenfunktion stark eingeschränkt ist.
wenn Sie gegenwärtig bluten.
wenn Sie an einer Erkrankung eines Körperorgans leiden, die das Risiko einer schwerwiegenden Blutung erhöht (z. B. Magengeschwür, Hirnverletzung oder -blutung, kürzlich durchgeführte Hirn- oder Augenoperation).
wenn bei Ihnen eine erhöhte Blutungsneigung besteht. Diese kann angeboren sein, aus ungeklärter Ursache auftreten oder durch andere Arzneimittel verursacht werden.
wenn Sie ein Arzneimittel einnehmen, das Sie vor der Bildung von Blutgerinnseln schützt (z. B. Warfarin, Rivaroxaban, Apixaban oder Heparin), außer bei einem Wechsel der blutgerinnungshemmenden Behandlung, wenn bei Ihnen ein venöser oder arterieller Zugang vorliegt, durch den Heparin geleitet wird, um die Durchgängigkeit zu erhalten, oder wenn Ihr Herzschlag durch eine sogenannte Katheterablation von Vorhofflimmern normalisiert wird.
wenn Sie eine schwer eingeschränkte Leberfunktion oder eine möglicherweise lebensbedrohliche Lebererkrankung haben.
wenn Sie orales Ketoconazol oder Itraconazol einnehmen (Arzneimittel zur Behandlung von Pilzinfektionen).
wenn Sie orales Ciclosporin einnehmen (ein Arzneimittel, das die Abstoßungsreaktion nach einer Organtransplantation verhindert).
wenn Sie Dronedaron einnehmen (ein Arzneimittel zur Behandlung von unregelmäßigem Herzschlag).
wenn Sie ein Kombinationspräparat mit Glecaprevir und Pibrentasvir einnehmen (ein Arzneimittel gegen Viren zur Behandlung von Hepatitis C).
wenn Sie eine künstliche Herzklappe erhalten haben und daher ständig blutverdünnende Substanzen einnehmen müssen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie an einer Störung oder Krankheit leiden oder gelitten haben, insbesondere wenn diese in der folgenden Liste aufgeführt ist:

Wenn Sie ein erhöhtes Blutungsrisiko haben, z. B.:
wenn bei Ihnen kürzlich Blutungen aufgetreten sind.
wenn bei Ihnen im vergangenen Monat eine Biopsie (chirurgische Entnahme von Gewebe) durchgeführt worden ist.
wenn Sie eine schwerwiegende Verletzung erlitten haben (z. B. einen Knochenbruch, eine Kopfverletzung oder jegliche Verletzung, die chirurgisch behandelt werden muss).
wenn Sie an einer Entzündung der Speiseröhre oder des Magens leiden.
wenn Sie an Rückfluss von Magensaft in die Speiseröhre leiden (Reflux-Krankheit).
wenn Sie Arzneimittel erhalten, die das Blutungsrisiko erhöhen könnten. Siehe „Einnahme von Pradaxa zusammen mit anderen Arzneimitteln“.
wenn Sie entzündungshemmende Arzneimittel einnehmen, wie z. B. Diclofenac, Ibuprofen, Piroxicam.
wenn Sie an einer Herzentzündung (bakterielle Endokarditis) leiden.
wenn Sie wissen, dass Ihre Nierenfunktion eingeschränkt ist, oder Sie an Austrocknung leiden (Symptome wie Durstgefühl oder das Ausscheiden von geringen Mengen dunkel gefärbtem [konzentriertem] / schäumendem Urin).
wenn Sie älter als 75 Jahre sind.
wenn Sie ein erwachsener Patient sind und nicht mehr als 50 kg wiegen.
nur bei Anwendung bei Kindern: wenn das Kind eine Infektion im Gehirn oder um das Gehirn herum hat.
Wenn Sie schon einmal einen Herzanfall hatten oder bei Ihnen Erkrankungen, die das Risiko für einen Herzanfall erhöhen, festgestellt wurden.
Wenn Sie an einer Lebererkrankung leiden, die mit einer Veränderung der Blutwerte einhergeht. In diesem Fall wird die Anwendung dieses Arzneimittels nicht empfohlen.

Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Pradaxa ist erforderlich

Wenn bei Ihnen eine Operation erforderlich ist:

Wenn im Rahmen einer Operation ein Katheter oder eine Injektion in Ihre Wirbelsäule appliziert wird (z. B. für eine Epidural- oder Spinalanästhesie oder zur Schmerzlinderung):
Es ist sehr wichtig, dass Sie Pradaxa vor und nach der Operation genau zu den von Ihrem Arzt vorgeschriebenen Zeiten einnehmen.
Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn nach der Narkose Taubheit oder Schwäche in den Beinen auftritt oder wenn Sie Probleme mit dem Darm oder der Blase haben, da eine sofortige Behandlung erforderlich ist.
Wenn Sie während der Behandlung stürzen oder sich verletzen, besonders wenn Sie sich den Kopf stoßen, begeben Sie sich bitte sofort in medizinische Behandlung. Sie müssen gegebenenfalls von einem Arzt untersucht werden, da möglicherweise ein erhöhtes Blutungsrisiko besteht.
Wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie an einer als Antiphospholipid-Syndrom bezeichneten Erkrankung (einer Störung des Immunsystems, die das Risiko von Blutgerinnseln erhöht) leiden, teilen Sie dies Ihrem Arzt mit, der entscheiden wird, ob die Behandlung verändert werden muss.

Einnahme von Pradaxa zusammen mit anderen Arzneimitteln

Arzneimittel, die die Blutgerinnung hemmen (z. B. Warfarin, Phenprocoumon, Acenocoumarol, Heparin, Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor, Rivaroxaban, Acetylsalicylsäure)
Arzneimittel gegen Pilzinfektionen (z. B. Ketoconazol, Itraconazol), ausgenommen Arzneimittel gegen Pilzinfektionen zur Anwendung auf der Haut
Arzneimittel gegen Herzrhythmusstörungen (z. B. Amiodaron, Dronedaron, Chinidin oder Verapamil).

Arzneimittel, die die Abstoßungsreaktion nach einer Organtransplantation verhindern (z. B.

Tacrolimus, Ciclosporin)

ein Kombinationspräparat mit Glecaprevir und Pibrentasvir (ein Arzneimittel gegen Viren zur Behandlung von Hepatitis C)
entzündungshemmende und schmerzstillende Arzneimittel (z. B. Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Diclofenac)
Johanniskraut (ein pflanzliches Arzneimittel gegen Depressionen)
Antidepressiva (hier: selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer oder selektive Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahme-Hemmer)
Rifampicin oder Clarithromycin (Antibiotika)
antivirale Arzneimittel gegen AIDS (z. B. Ritonavir)
einige Arzneimittel zur Behandlung von Epilepsie (z. B. Carbamazepin, Phenytoin)

Schwangerschaft und Stillzeit

Sie sollten nicht stillen, während Sie Pradaxa einnehmen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Pradaxa hat keine bekannte Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

3. Wie ist Pradaxa einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei
Ihrem Arzt nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Nehmen Sie Pradaxa in den folgenden Fällen wie empfohlen ein:

Zur Vorbeugung von Blutgerinnseln nach chirurgischem Knie- oder Hüftgelenksersatz

Die empfohlene Dosis beträgt 220 mg einmal pro Tag (eingenommen als 2 Kapseln zu 110 mg).

Wenn Sie ein Amiodaron, Chinidin oder Verapamil enthaltendes Arzneimittel einnehmen, beträgt die empfohlene Dosis 150 mg einmal pro Tag (eingenommen als 2 Kapseln zu 75 mg).

Zur Vorbeugung einer Verstopfung von Blutgefäßen im Gehirn oder im Körper durch Blutgerinnsel infolge von Herzrhythmusstörungen und Behandlung von Blutgerinnseln in den Beinvenen und der Lunge sowie Vorbeugung einer erneuten Bildung von Blutgerinnseln in den Beinvenen und der Lunge

Die empfohlene Tagesdosis beträgt 300 mg (eingenommen als 1 Kapsel zu 150 mg zweimal pro
Tag).

Wenn Sie 80 Jahre oder älter sind, ist die empfohlene Tagesdosis 220 mg (eingenommen als
1 Kapsel zu 110 mg zweimal pro Tag).

Wenn Sie ein Verapamil enthaltendes Arzneimittel einnehmen, sollten Sie mit einer reduzierten Tagesdosis von 220 mg Pradaxa (eingenommen als 1 Kapsel zu 110 mg zweimal pro Tag) behandelt werden, da bei Ihnen sonst ein höheres Blutungsrisiko besteht.

Wenn bei Ihnen ein erhöhtes Blutungsrisiko besteht, wird Ihr Arzt Ihnen möglicherweise eine
Tagesdosis von 220 mg verschreiben (eingenommen als 1 Kapsel zu 110 mg zweimal pro Tag).

Sie können dieses Arzneimittel weiter einnehmen, wenn Ihr Herzschlag durch eine sogenannte
Kardioversion normalisiert werden soll. Nehmen Sie Pradaxa nach Absprache mit Ihrem Arzt ein.

Wenn im Rahmen eines Eingriffs, der perkutane Koronarintervention mit Stent-Einsatz genannt wird, ein Medizinprodukt (Stent) in ein Blutgefäß eingesetzt wurde, um dieses offen zu halten, können Sie mit Pradaxa behandelt werden, nachdem Ihr Arzt entschieden hat, dass sich die Blutgerinnung normalisiert hat. Nehmen Sie Pradaxa nach Absprache mit Ihrem Arzt ein.

Behandlung von Blutgerinnseln und Vorbeugung einer erneuten Bildung von Blutgerinnseln bei
Kindern

Die empfohlene Dosis richtet sich nach dem Körpergewicht und Alter. Ihr Arzt wird die richtige Dosis festlegen. Im weiteren Verlauf der Behandlung wird Ihr Arzt die Dosis möglicherweise anpassen.

Wenden Sie alle anderen Arzneimittel weiter an, es sei denn, Ihr Arzt sagt Ihnen, dass Sie die
Anwendung eines Arzneimittels beenden sollen.

Tabelle 1 zeigt die Pradaxa-Einzeldosen und -Tagesgesamtdosen in Milligramm (mg). Die Dosen
richten sich nach Körpergewicht in Kilogramm (kg) und Alter des Patienten in Jahren.

Tabelle 1: Dosierungstabelle für Pradaxa-Kapseln

Körpergewicht/Alter-Kombinationen

Einzeldosis in mg

75 110 110 150 150 185 220 260 300 300 300

Tagesgesamtdosis

in mg 150 220 220 300 300 370 440 520 600 600 600

Wie ist Pradaxa einzunehmen?

Anweisungen zum Öffnen der Blisterpackungen

Die folgende Abbildung zeigt, wie die Pradaxa-Kapseln aus der Blisterpackung zu entnehmen sind.

Reißen Sie eine einzelne Blisterpackung von dem Blisterpackung-
Folienstreifen entlang der perforierten Linie ab.

Ziehen Sie die rückseitige Folie ab und entnehmen Sie die Kapsel.

Drücken Sie die Kapseln nicht durch die Folie der Blisterpackung.
Ziehen Sie die Folie der Blisterpackung erst dann ab, wenn Sie eine Kapsel benötigen.

Anweisungen für die Flasche

Zum Öffnen drücken und drehen.
Nach Entnahme einer Kapsel setzen Sie den Deckel sofort wieder auf die Flasche auf und verschließen Sie die Flasche fest, nachdem Sie Ihre Dosis eingenommen haben.

Umstellung der gerinnungshemmenden Behandlung

Stellen Sie Ihre gerinnungshemmende Behandlung nur auf Anweisung Ihres Arztes um.

Wenn Sie eine größere Menge von Pradaxa eingenommen haben, als Sie sollten

Bei Einnahme einer zu großen Menge von diesem Arzneimittel ist das Blutungsrisiko erhöht.

Verständigen Sie Ihren Arzt unverzüglich, wenn Sie zu viele Kapseln eingenommen haben. Es sind spezielle Behandlungsmöglichkeiten verfügbar.

Wenn Sie die Einnahme von Pradaxa vergessen haben

Zur Vorbeugung von Blutgerinnseln nach chirurgischem Knie- oder Hüftgelenksersatz Setzen Sie die Einnahme der restlichen Tagesdosen von Pradaxa zu derselben Zeit am nächsten Tag fort.

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

Anwendung bei Erwachsenen: Zur Vorbeugung einer Verstopfung von Blutgefäßen im Gehirn oder im Körper durch Blutgerinnsel infolge von Herzrhythmusstörungen und Behandlung von Blutgerinnseln in den Beinvenen und der Lunge sowie Vorbeugung einer erneuten Bildung von Blutgerinnseln in den Beinvenen und der Lunge Anwendung bei Kindern: Behandlung von Blutgerinnseln und Vorbeugung einer erneuten Bildung von Blutgerinnseln Eine vergessene Dosis kann bis 6 Stunden vor der nächsten vorgesehenen Dosis eingenommen werden.

Eine vergessene Dosis sollte ausgelassen werden, wenn die verbleibende Zeit bis zur nächsten
vorgesehenen Dosis kürzer als 6 Stunden ist.

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Pradaxa abbrechen

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Informieren Sie Ihren Arzt unverzüglich, wenn Sie eine schwerwiegende allergische Reaktion, die Atemprobleme oder Schwindel verursacht, bemerken.

Nachfolgend sind mögliche Nebenwirkungen, entsprechend der Wahrscheinlichkeit ihres Auftretens, aufgeführt.

Vorbeugung von Blutgerinnseln nach chirurgischem Knie- oder Hüftgelenksersatz

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

Abnahme der Menge an Hämoglobin (roter Blutfarbstoff) im Blut
von der Norm abweichende Leberfunktionswerte Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):
Es kann zu Nasenbluten, Magen- oder Darmblutungen, Blutungen aus dem Penis/der Vagina oder dem Harntrakt (einschließlich Blut im Urin mit Rosa- bis Rotfärbung), aus Hämorrhoiden, aus dem Enddarm, unter der Haut, in ein Gelenk, aus oder nach einer Verletzung oder nach einer Operation kommen
Bildung eines Blutergusses oder blauer Flecken nach einer Operation
Nachweis von Blut im Stuhl durch einen Labortest
Abnahme der Anzahl roter Blutkörperchen im Blut
Abnahme des Anteils von Blutzellen
allergische Reaktion
Erbrechen
häufiger weicher oder wässriger Stuhlgang
Übelkeit
Wundsekretion (Austreten von Flüssigkeit aus einer Operationswunde)
erhöhte Leberenzym-Werte
Gelbfärbung der Haut oder des Auges aufgrund einer Leberschädigung oder Bluterkrankung Selten (kann bis zu 1 von 1 000 Behandelten betreffen):
Blutungen
Blutungen können im Gehirn, aus einer Operationsstelle, aus der Einstichstelle einer Injektion oder aus der Eintrittsstelle eines Venenkatheters auftreten
blutgefärbte Absonderung aus der Eintrittsstelle eines Venenkatheters
Bluthusten oder blutiger Auswurf
Abnahme der Anzahl der Blutplättchen im Blut
Abnahme der Anzahl roter Blutkörperchen im Blut nach einer Operation
schwerwiegende allergische Reaktion, die Atemprobleme oder Schwindel verursacht
schwerwiegende allergische Reaktion mit Anschwellen des Gesichts oder des Rachens
Hautausschlag mit dunkelroten, erhabenen, juckenden Pusteln aufgrund einer allergischen Reaktion
plötzliche Veränderung der Farbe und des Aussehens der Haut
Juckreiz
Magen- oder Darmgeschwür (einschließlich eines Geschwürs der Speiseröhre)
Entzündung der Speiseröhre und des Magens
Rückfluss von Magensaft in die Speiseröhre (Reflux-Krankheit)
Bauch- oder Magenschmerzen
Magenverstimmung
Schluckbeschwerden
Wundsekretion
Wundsekretion nach einer Operation Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):
Atemprobleme oder keuchende Atmung
Verminderte Anzahl oder sogar vollständiges Fehlen von weißen Blutkörperchen (die zur Bekämpfung von Infektionen beitragen)
Haarausfall Vorbeugung einer Verstopfung von Blutgefäßen im Gehirn oder im Körper durch Blutgerinnsel
infolge von Herzrhythmusstörungen Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):
Es kann zu Nasenbluten, Magen- oder Darmblutungen, Blutungen aus dem Penis/der Vagina oder dem Harntrakt (einschließlich Blut im Urin mit Rosa- bis Rotfärbung) oder unter der Haut kommen
Abnahme der Anzahl roter Blutkörperchen im Blut
Bauch- oder Magenschmerzen
Magenverstimmung
häufiger weicher oder wässriger Stuhlgang
Übelkeit Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):
Blutungen
es kann zu Blutungen aus Hämorrhoiden, aus dem Enddarm oder im Gehirn kommen
Bildung eines Blutergusses
Bluthusten oder blutiger Auswurf
Abnahme der Anzahl der Blutplättchen im Blut
Abnahme der Menge an Hämoglobin (roter Blutfarbstoff) im Blut
allergische Reaktion
plötzliche Veränderung der Farbe und des Aussehens der Haut
Juckreiz
Magen- oder Darmgeschwür (einschließlich eines Geschwürs der Speiseröhre)
Entzündung der Speiseröhre und des Magens
Rückfluss von Magensaft in die Speiseröhre (Reflux-Krankheit)
Erbrechen
Schluckbeschwerden
von der Norm abweichende Leberfunktionswerte Selten (kann bis zu 1 von 1 000 Behandelten betreffen):
es kann zu Blutungen in ein Gelenk, nach einer Operation, nach einer Verletzung, aus der Einstichstelle einer Injektion oder aus der Eintrittsstelle eines Venenkatheters kommen
schwerwiegende allergische Reaktion, die Atemprobleme oder Schwindel verursacht
schwerwiegende allergische Reaktion mit Anschwellen des Gesichts oder des Rachens
Hautausschlag mit dunkelroten, erhabenen, juckenden Pusteln aufgrund einer allergischen Reaktion
Abnahme des Anteils von Blutzellen
erhöhte Leberenzym-Werte
Gelbfärbung der Haut oder des Auges aufgrund einer Leberschädigung oder Bluterkrankung Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):
Atemprobleme oder keuchende Atmung
Verminderte Anzahl oder sogar vollständiges Fehlen von weißen Blutkörperchen (die zur Bekämpfung von Infektionen beitragen)
Haarausfall In einer klinischen Studie gab es mehr Herzanfälle bei einer Behandlung mit Pradaxa als bei einer
Behandlung mit Warfarin. Die Gesamtzahl an Herzanfällen war niedrig.

Behandlung von Blutgerinnseln in den Beinvenen und der Lunge sowie Vorbeugung einer erneuten Bildung von Blutgerinnseln in den Beinvenen und/oder der Lunge

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

Es kann zu Nasenbluten, Magen- oder Darmblutungen, Blutungen aus dem Enddarm, dem Penis/der Vagina oder dem Harntrakt (einschließlich Blut im Urin mit Rosa- bis Rotfärbung) oder unter der Haut kommen
Magenverstimmung Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):
Blutungen
Blutungen in ein Gelenk oder nach einer Verletzung
Blutungen aus Hämorrhoiden
Abnahme der Anzahl roter Blutkörperchen im Blut
Bildung eines Blutergusses
Bluthusten oder blutiger Auswurf
allergische Reaktion
plötzliche Veränderung der Farbe und des Aussehens der Haut
Juckreiz
Magen- oder Darmgeschwür (einschließlich eines Geschwürs der Speiseröhre)
Entzündung der Speiseröhre und des Magens
Rückfluss von Magensaft in die Speiseröhre (Reflux-Krankheit)
Übelkeit
Erbrechen
Bauch- oder Magenschmerzen
häufiger weicher oder wässriger Stuhlgang
von der Norm abweichende Leberfunktionswerte
erhöhte Leberenzym-Werte Selten (kann bis zu 1 von 1 000 Behandelten betreffen):
Blutungen aus einer Operationswunde, der Einstichstelle einer Injektion oder der Eintrittsstelle eines Venenkatheters, Blutungen im Gehirn
Abnahme der Anzahl der Blutplättchen im Blut
schwerwiegende allergische Reaktion, die Atemprobleme oder Schwindel verursacht
schwerwiegende allergische Reaktion mit Anschwellen des Gesichts oder des Rachens
Hautausschlag mit dunkelroten, erhabenen, juckenden Pusteln aufgrund einer allergischen Reaktion
Schluckbeschwerden Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):
Atemprobleme oder keuchende Atmung
Abnahme der Menge an Hämoglobin (roter Blutfarbstoff) im Blut
Abnahme des Anteils von Blutzellen
Verminderte Anzahl oder sogar vollständiges Fehlen von weißen Blutkörperchen (die zur Bekämpfung von Infektionen beitragen)
Gelbfärbung der Haut oder des Auges aufgrund einer Leberschädigung oder Bluterkrankung - Haarausfall Im klinischen Studienprogramm gab es mehr Herzanfälle bei einer Behandlung mit Pradaxa als bei einer Behandlung mit Warfarin. Die Gesamtzahl an Herzanfällen war niedrig. Es wurde kein Ungleichgewicht bei der Häufigkeit der Herzanfälle zwischen Patienten, die mit Dabigatran im Vergleich zu Placebo behandelt wurden, beobachtet.

Behandlung von Blutgerinnseln und Vorbeugung einer erneuten Bildung von Blutgerinnseln bei
Kindern

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

Abnahme der Anzahl roter Blutkörperchen im Blut
Abnahme der Anzahl der Blutplättchen im Blut
Hautausschlag mit dunkelroten, erhabenen, juckenden Pusteln aufgrund einer allergischen Reaktion
plötzliche Veränderung der Farbe und des Aussehens der Haut
Bildung eines Blutergusses
Nasenbluten
Rückfluss von Magensaft in die Speiseröhre (Reflux-Krankheit)
Erbrechen
Übelkeit
häufiger weicher oder wässriger Stuhlgang
Magenverstimmung
Haarausfall
erhöhte Leberenzym-Werte Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):
Verminderte Anzahl weißer Blutkörperchen (die zur Bekämpfung von Infektionen beitragen) - Es kann zu Magen- oder Darmblutungen, Blutungen im Gehirn, aus dem Enddarm, dem Penis/der Vagina oder dem Harntrakt (einschließlich Blut im Urin mit Rosa- bis Rotfärbung) oder unter der Haut kommen
Abnahme der Menge an Hämoglobin (roter Blutfarbstoff) im Blut
Abnahme des Anteils von Blutzellen
Juckreiz
Bluthusten oder blutiger Auswurf
Bauch- oder Magenschmerzen
Entzündung der Speiseröhre und des Magens
allergische Reaktion
Schluckbeschwerden
Gelbfärbung der Haut oder des Auges aufgrund einer Leberschädigung oder Bluterkrankung Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):
Vollständiges Fehlen von weißen Blutkörperchen (die zur Bekämpfung von Infektionen beitragen)
schwerwiegende allergische Reaktion, die Atemprobleme oder Schwindel verursacht
schwerwiegende allergische Reaktion mit Anschwellen des Gesichts oder des Rachens
Atemprobleme oder keuchende Atmung
Blutungen
es kann zu Blutungen in ein Gelenk oder nach einer Verletzung, nach einer Operation, aus der Einstichstelle einer Injektion oder aus der Eintrittsstelle eines Venenkatheters kommen
es kann zu Blutungen aus Hämorrhoiden kommen
Magen- oder Darmgeschwür (einschließlich eines Geschwürs der Speiseröhre)
von der Norm abweichende Leberfunktionswerte

Meldung von Nebenwirkungen

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Pradaxa aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Blisterpackung: In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Pradaxa enthält

Der Wirkstoff ist: Dabigatran. Jede Hartkapsel enthält 110 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat).
Die sonstigen Bestandteile sind: Weinsäure (Ph.Eur.), arabisches Gummi, Hypromellose, Dimeticon 350, Talkum und Hydroxypropylcellulose (Ph.Eur.).
Die Kapselhülle enthält Carrageenan (Ph.Eur.), Kaliumchlorid, Titandioxid, Indigocarmin und Hypromellose.
Die schwarze Druckfarbe enthält Schellack (entwachst), Eisen(II,III)-oxid und Kaliumhydroxid.

Wie Pradaxa aussieht und Inhalt der Packung

Pradaxa 110 mg sind Hartkapseln (ca. 19 × 7 mm) mit einer undurchsichtigen, hellblauen Kappe und einem undurchsichtigen, hellblauen Korpus. Auf der Kappe ist das Firmenlogo von Boehringer Ingelheim, auf dem Korpus der Hartkapsel „R110“ aufgedruckt.

Dieses Arzneimittel ist in Packungen mit 10 × 1, 30 × 1 oder 60 × 1 Hartkapsel, in Mehrfachpackungen mit 3 Packungen zu je 60 × 1 Hartkapsel (180 Hartkapseln) oder in Mehrfachpackungen mit 2 Packungen zu je 50 × 1 Hartkapsel (100 Hartkapseln) in perforierten Aluminium-Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen erhältlich. Außerdem ist Pradaxa in Packungen mit 60 × 1 Hartkapsel in perforierten weißen Aluminium-Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen erhältlich.

Dieses Arzneimittel ist außerdem in Polypropylen-(Kunststoff-)Flaschen mit 60 Hartkapseln
erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Straße 173
55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland

Hersteller

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Straße 173
55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland

und

België/Belgique/Belgien Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel: +32 2 773 33 11	Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tel: +370 5 2595942
България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ – клон България Тел: +359 2 958 79 98	Luxembourg/Luxemburg Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111	Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tel: +36 1 299 8900
Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88	Malta Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620
Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel.: +49 (0) 800 77 90 900	Nederland Boehringer Ingelheim B.V. Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal Tel: +372 612 8000	Norge Boehringer Ingelheim Danmark A/S NUF Tlf: +47 66 76 13 00
Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη Α.Ε. Tηλ: +30 2 10 89 06 300	Österreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel.: +43 1 80 105-7870
España Boehringer Ingelheim España S.A. Tel: +34 93 404 51 00	Polska Boehringer Ingelheim Sp.zo.o. Tel: +48 22 699 0 699
France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33	Portugal Boehringer Ingelheim Portugal, Lda. Tel: +351 21 313 53 00
Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: +385 1 2444 600	România Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena-Sucursala Bucuresti Tel: +40 21 302 2800
Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620	Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podružnica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00
Ísland Vistor ehf. Sími: +354 535 7000 Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1	Slovenská republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG organizačná zložka Tel: +421 2 5810 1211 Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800
Κύπρος Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη Α.Ε. Tηλ: +30 2 10 89 06 300	Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00
Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Latvijas filiāle	United Kingdom (Northern Ireland) Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Tel: +371 67 240 011

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Pradaxa 150 mg Hartkapseln

Dabigatranetexilat

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Pradaxa und wofür wird es angewendet?

Pradaxa wird bei Erwachsenen angewendet, um:

die Bildung von Blutgerinnseln im Gehirn (Schlaganfall) und in anderen Blutgefäßen im Körper zu verhindern, wenn Sie an einer Form des unregelmäßigen Herzschlags (nicht valvuläres Vorhofflimmern) leiden und mindestens einen weiteren Risikofaktor aufweisen.
Blutgerinnsel in den Beinvenen und der Lunge zu behandeln und einer erneuten Bildung von Blutgerinnseln in den Beinvenen und der Lunge vorzubeugen.

Pradaxa wird bei Kindern angewendet, um:

Blutgerinnsel zu behandeln und der erneuten Bildung von Blutgerinnseln vorzubeugen.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Pradaxa beachten?

Pradaxa darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie allergisch gegen Dabigatranetexilat oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.
wenn Ihre Nierenfunktion stark eingeschränkt ist.
wenn Sie gegenwärtig bluten.
wenn Sie an einer Erkrankung eines Körperorgans leiden, die das Risiko einer schwerwiegenden Blutung erhöht (z. B. Magengeschwür, Hirnverletzung oder -blutung, kürzlich durchgeführte Hirn- oder Augenoperation).
wenn bei Ihnen eine erhöhte Blutungsneigung besteht. Diese kann angeboren sein, aus ungeklärter Ursache auftreten oder durch andere Arzneimittel verursacht werden.
wenn Sie ein Arzneimittel einnehmen, das Sie vor der Bildung von Blutgerinnseln schützt (z. B. Warfarin, Rivaroxaban, Apixaban oder Heparin), außer bei einem Wechsel der blutgerinnungshemmenden Behandlung, wenn bei Ihnen ein venöser oder arterieller Zugang vorliegt, durch den Heparin geleitet wird, um die Durchgängigkeit zu erhalten, oder wenn Ihr Herzschlag durch eine sogenannte Katheterablation von Vorhofflimmern normalisiert wird.
wenn Sie eine schwer eingeschränkte Leberfunktion oder eine möglicherweise lebensbedrohliche Lebererkrankung haben.
wenn Sie orales Ketoconazol oder Itraconazol einnehmen (Arzneimittel zur Behandlung von Pilzinfektionen).
wenn Sie orales Ciclosporin einnehmen (ein Arzneimittel, das die Abstoßungsreaktion nach einer Organtransplantation verhindert).
wenn Sie Dronedaron einnehmen (ein Arzneimittel zur Behandlung von unregelmäßigem Herzschlag).
wenn Sie ein Kombinationspräparat mit Glecaprevir und Pibrentasvir einnehmen (ein Arzneimittel gegen Viren zur Behandlung von Hepatitis C).
wenn Sie eine künstliche Herzklappe erhalten haben und daher ständig blutverdünnende Substanzen einnehmen müssen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie an einer Störung oder Krankheit leiden oder gelitten haben, insbesondere wenn diese in der folgenden Liste aufgeführt ist:

Wenn Sie ein erhöhtes Blutungsrisiko haben, z. B.:
wenn bei Ihnen kürzlich Blutungen aufgetreten sind.
wenn bei Ihnen im vergangenen Monat eine Biopsie (chirurgische Entnahme von Gewebe) durchgeführt worden ist.
wenn Sie eine schwerwiegende Verletzung erlitten haben (z. B. einen Knochenbruch, eine Kopfverletzung oder jegliche Verletzung, die chirurgisch behandelt werden muss).
wenn Sie an einer Entzündung der Speiseröhre oder des Magens leiden.
wenn Sie an Rückfluss von Magensaft in die Speiseröhre leiden (Reflux-Krankheit).
wenn Sie Arzneimittel erhalten, die das Blutungsrisiko erhöhen könnten. Siehe „Einnahme von Pradaxa zusammen mit anderen Arzneimitteln“.
wenn Sie entzündungshemmende Arzneimittel einnehmen, wie z. B. Diclofenac, Ibuprofen, Piroxicam.
wenn Sie an einer Herzentzündung (bakterielle Endokarditis) leiden.
wenn Sie wissen, dass Ihre Nierenfunktion eingeschränkt ist, oder Sie an Austrocknung leiden (Symptome wie Durstgefühl oder das Ausscheiden von geringen Mengen dunkel gefärbtem [konzentriertem] / schäumendem Urin).
wenn Sie älter als 75 Jahre sind.
wenn Sie ein erwachsener Patient sind und nicht mehr als 50 kg wiegen.
nur bei Anwendung bei Kindern: wenn das Kind eine Infektion im Gehirn oder um das Gehirn herum hat.
Wenn Sie schon einmal einen Herzanfall hatten oder bei Ihnen Erkrankungen, die das Risiko für einen Herzanfall erhöhen, festgestellt wurden.
Wenn Sie an einer Lebererkrankung leiden, die mit einer Veränderung der Blutwerte einhergeht. In diesem Fall wird die Anwendung dieses Arzneimittels nicht empfohlen.

Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Pradaxa ist erforderlich

Wenn bei Ihnen eine Operation erforderlich ist:

Wenn im Rahmen einer Operation ein Katheter oder eine Injektion in Ihre Wirbelsäule appliziert wird (z. B. für eine Epidural- oder Spinalanästhesie oder zur Schmerzlinderung):
Es ist sehr wichtig, dass Sie Pradaxa vor und nach der Operation genau zu den von Ihrem Arzt vorgeschriebenen Zeiten einnehmen.
Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn nach der Narkose Taubheit oder Schwäche in den Beinen auftritt oder wenn Sie Probleme mit dem Darm oder der Blase haben, da eine sofortige Behandlung erforderlich ist.
Wenn Sie während der Behandlung stürzen oder sich verletzen, besonders wenn Sie sich den Kopf stoßen, begeben Sie sich bitte sofort in medizinische Behandlung. Sie müssen gegebenenfalls von einem Arzt untersucht werden, da möglicherweise ein erhöhtes Blutungsrisiko besteht.
Wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie an einer als Antiphospholipid-Syndrom bezeichneten Erkrankung (einer Störung des Immunsystems, die das Risiko von Blutgerinnseln erhöht) leiden, teilen Sie dies Ihrem Arzt mit, der entscheiden wird, ob die Behandlung verändert werden muss.

Einnahme von Pradaxa zusammen mit anderen Arzneimitteln

Arzneimittel, die die Blutgerinnung hemmen (z. B. Warfarin, Phenprocoumon, Acenocoumarol, Heparin, Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor, Rivaroxaban, Acetylsalicylsäure)
Arzneimittel gegen Pilzinfektionen (z. B. Ketoconazol, Itraconazol), ausgenommen Arzneimittel gegen Pilzinfektionen zur Anwendung auf der Haut
Arzneimittel gegen Herzrhythmusstörungen (z. B. Amiodaron, Dronedaron, Chinidin oder Verapamil).

Wenn Sie ein Verapamil enthaltendes Arzneimittel einnehmen, kann Ihr Arzt Sie anweisen (abhängig von der Erkrankung, für die Sie Pradaxa verschrieben bekommen), eine niedrigere Dosis Pradaxa einzunehmen. Siehe Abschnitt 3.

Arzneimittel, die die Abstoßungsreaktion nach einer Organtransplantation verhindern (z. B.

Tacrolimus, Ciclosporin)

ein Kombinationspräparat mit Glecaprevir und Pibrentasvir (ein Arzneimittel gegen Viren zur Behandlung von Hepatitis C)
entzündungshemmende und schmerzstillende Arzneimittel (z. B. Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Diclofenac)
Johanniskraut (ein pflanzliches Arzneimittel gegen Depressionen)
Antidepressiva (hier: selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer oder selektive Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahme-Hemmer)
Rifampicin oder Clarithromycin (Antibiotika)
antivirale Arzneimittel gegen AIDS (z. B. Ritonavir)
einige Arzneimittel zur Behandlung von Epilepsie (z. B. Carbamazepin, Phenytoin)

Schwangerschaft und Stillzeit

Sie sollten nicht stillen, während Sie Pradaxa einnehmen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Pradaxa hat keine bekannte Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

3. Wie ist Pradaxa einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei
Ihrem Arzt nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Nehmen Sie Pradaxa in den folgenden Fällen wie empfohlen ein:

Die empfohlene Tagesdosis beträgt 300 mg (eingenommen als 1 Kapsel zu 150 mg zweimal pro
Tag).

Wenn Sie 80 Jahre oder älter sind, ist die empfohlene Tagesdosis 220 mg (eingenommen als
1 Kapsel zu 110 mg zweimal pro Tag).

Wenn bei Ihnen ein erhöhtes Blutungsrisiko besteht, wird Ihr Arzt Ihnen möglicherweise eine
Tagesdosis von 220 mg verschreiben (eingenommen als 1 Kapsel zu 110 mg zweimal pro Tag).

Sie können dieses Arzneimittel weiter einnehmen, wenn Ihr Herzschlag durch eine sogenannte Kardioversion oder einen Eingriff namens Katheterablation von Vorhofflimmern normalisiert werden soll. Nehmen Sie Pradaxa nach Absprache mit Ihrem Arzt ein.

Behandlung von Blutgerinnseln und Vorbeugung einer erneuten Bildung von Blutgerinnseln bei
Kindern

Die empfohlene Dosis richtet sich nach dem Körpergewicht und Alter. Ihr Arzt wird die richtige Dosis festlegen. Im weiteren Verlauf der Behandlung wird Ihr Arzt die Dosis möglicherweise anpassen.

Wenden Sie alle anderen Arzneimittel weiter an, es sei denn, Ihr Arzt sagt Ihnen, dass Sie die
Anwendung eines Arzneimittels beenden sollen.

Tabelle 1 zeigt die Pradaxa-Einzeldosen und -Tagesgesamtdosen in Milligramm (mg). Die Dosen
richten sich nach Körpergewicht in Kilogramm (kg) und Alter des Patienten in Jahren.

Tabelle 1: Dosierungstabelle für Pradaxa-Kapseln

Körpergewicht/Alter-Kombinationen

Einzeldosis in mg

75 110 110 150 150 185 220 260 300 300 300

Tagesgesamtdosis

in mg 150 220 220 300 300 370 440 520 600 600 600

Wie ist Pradaxa einzunehmen?

Anweisungen zum Öffnen der Blisterpackungen

Ziehen Sie die rückseitige Folie ab und entnehmen Sie die Kapsel.

Drücken Sie die Kapseln nicht durch die Folie der Blisterpackung.
Ziehen Sie die Folie der Blisterpackung erst dann ab, wenn Sie eine Kapsel benötigen.

Anweisungen für die Flasche

Zum Öffnen drücken und drehen.
Nach Entnahme einer Kapsel setzen Sie den Deckel sofort wieder auf die Flasche auf und verschließen Sie die Flasche fest, nachdem Sie Ihre Dosis eingenommen haben.

Umstellung der gerinnungshemmenden Behandlung

Stellen Sie Ihre gerinnungshemmende Behandlung nur auf Anweisung Ihres Arztes um.

Wenn Sie eine größere Menge von Pradaxa eingenommen haben, als Sie sollten

Bei Einnahme einer zu großen Menge von diesem Arzneimittel ist das Blutungsrisiko erhöht.

Verständigen Sie Ihren Arzt unverzüglich, wenn Sie zu viele Kapseln eingenommen haben. Es sind spezielle Behandlungsmöglichkeiten verfügbar.

Wenn Sie die Einnahme von Pradaxa vergessen haben

Eine vergessene Dosis kann bis 6 Stunden vor der nächsten vorgesehenen Dosis eingenommen
werden.

Eine vergessene Dosis sollte ausgelassen werden, wenn die verbleibende Zeit bis zur nächsten
vorgesehenen Dosis kürzer als 6 Stunden ist.

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Pradaxa abbrechen

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Informieren Sie Ihren Arzt unverzüglich, wenn Sie eine schwerwiegende allergische Reaktion, die Atemprobleme oder Schwindel verursacht, bemerken.

Nachfolgend sind mögliche Nebenwirkungen, entsprechend der Wahrscheinlichkeit ihres Auftretens, aufgeführt.

Vorbeugung einer Verstopfung von Blutgefäßen im Gehirn oder im Körper durch Blutgerinnsel
infolge von Herzrhythmusstörungen

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

Es kann zu Nasenbluten, Magen- oder Darmblutungen, Blutungen aus dem Penis/der Vagina oder dem Harntrakt (einschließlich Blut im Urin mit Rosa- bis Rotfärbung) oder unter der Haut kommen
Abnahme der Anzahl roter Blutkörperchen im Blut
Bauch- oder Magenschmerzen
Magenverstimmung
häufiger weicher oder wässriger Stuhlgang
Übelkeit Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):
Blutungen
es kann zu Blutungen aus Hämorrhoiden, aus dem Enddarm oder im Gehirn kommen
Bildung eines Blutergusses
Bluthusten oder blutiger Auswurf
Abnahme der Anzahl der Blutplättchen im Blut
Abnahme der Menge an Hämoglobin (roter Blutfarbstoff) im Blut
allergische Reaktion
plötzliche Veränderung der Farbe und des Aussehens der Haut
Juckreiz
Magen- oder Darmgeschwür (einschließlich eines Geschwürs der Speiseröhre)
Entzündung der Speiseröhre und des Magens
Rückfluss von Magensaft in die Speiseröhre (Reflux-Krankheit)
Erbrechen
Schluckbeschwerden
von der Norm abweichende Leberfunktionswerte Selten (kann bis zu 1 von 1 000 Behandelten betreffen):
es kann zu Blutungen in ein Gelenk, nach einer Operation, nach einer Verletzung, aus der Einstichstelle einer Injektion oder aus der Eintrittsstelle eines Venenkatheters kommen
schwerwiegende allergische Reaktion, die Atemprobleme oder Schwindel verursacht
schwerwiegende allergische Reaktion mit Anschwellen des Gesichts oder des Rachens
Hautausschlag mit dunkelroten, erhabenen, juckenden Pusteln aufgrund einer allergischen Reaktion
Abnahme des Anteils von Blutzellen
erhöhte Leberenzym-Werte
Gelbfärbung der Haut oder des Auges aufgrund einer Leberschädigung oder Bluterkrankung Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):
Atemprobleme oder keuchende Atmung
Verminderte Anzahl oder sogar vollständiges Fehlen von weißen Blutkörperchen (die zur Bekämpfung von Infektionen beitragen)
Haarausfall In einer klinischen Studie gab es mehr Herzanfälle bei einer Behandlung mit Pradaxa als bei einer
Behandlung mit Warfarin. Die Gesamtzahl an Herzanfällen war niedrig.

Behandlung von Blutgerinnseln in den Beinvenen und der Lunge sowie Vorbeugung einer erneuten Bildung von Blutgerinnseln in den Beinvenen und/oder der Lunge

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

Es kann zu Nasenbluten, Magen- oder Darmblutungen, Blutungen aus dem Enddarm, dem Penis/der Vagina oder dem Harntrakt (einschließlich Blut im Urin mit Rosa- bis Rotfärbung) oder unter der Haut kommen
Magenverstimmung Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):
Blutungen
Blutungen in ein Gelenk oder nach einer Verletzung
Blutungen aus Hämorrhoiden
Abnahme der Anzahl roter Blutkörperchen im Blut
Bildung eines Blutergusses
Bluthusten oder blutiger Auswurf
allergische Reaktion
plötzliche Veränderung der Farbe und des Aussehens der Haut
Juckreiz
Magen- oder Darmgeschwür (einschließlich eines Geschwürs der Speiseröhre)
Entzündung der Speiseröhre und des Magens
Rückfluss von Magensaft in die Speiseröhre (Reflux-Krankheit)
Übelkeit
Erbrechen
Bauch- oder Magenschmerzen
häufiger weicher oder wässriger Stuhlgang
von der Norm abweichende Leberfunktionswerte
erhöhte Leberenzym-Werte Selten (kann bis zu 1 von 1 000 Behandelten betreffen):
Blutungen aus einer Operationswunde, der Einstichstelle einer Injektion oder der Eintrittsstelle eines Venenkatheters, Blutungen im Gehirn
Abnahme der Anzahl der Blutplättchen im Blut
schwerwiegende allergische Reaktion, die Atemprobleme oder Schwindel verursacht
schwerwiegende allergische Reaktion mit Anschwellen des Gesichts oder des Rachens
Hautausschlag mit dunkelroten, erhabenen, juckenden Pusteln aufgrund einer allergischen Reaktion
Schluckbeschwerden Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):
Atemprobleme oder keuchende Atmung
Abnahme der Menge an Hämoglobin (roter Blutfarbstoff) im Blut
Abnahme des Anteils von Blutzellen
Verminderte Anzahl oder sogar vollständiges Fehlen von weißen Blutkörperchen (die zur Bekämpfung von Infektionen beitragen)
Gelbfärbung der Haut oder des Auges aufgrund einer Leberschädigung oder Bluterkrankung - Haarausfall Im klinischen Studienprogramm gab es mehr Herzanfälle bei einer Behandlung mit Pradaxa als bei einer Behandlung mit Warfarin. Die Gesamtzahl an Herzanfällen war niedrig. Es wurde kein Ungleichgewicht bei der Häufigkeit der Herzanfälle zwischen Patienten, die mit Dabigatran im Vergleich zu Placebo behandelt wurden, beobachtet.

Behandlung von Blutgerinnseln und Vorbeugung einer erneuten Bildung von Blutgerinnseln bei
Kindern

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

Abnahme der Anzahl roter Blutkörperchen im Blut
Abnahme der Anzahl der Blutplättchen im Blut
Hautausschlag mit dunkelroten, erhabenen, juckenden Pusteln aufgrund einer allergischen Reaktion
plötzliche Veränderung der Farbe und des Aussehens der Haut
Bildung eines Blutergusses
Nasenbluten
Rückfluss von Magensaft in die Speiseröhre (Reflux-Krankheit)
Erbrechen
Übelkeit
häufiger weicher oder wässriger Stuhlgang
Magenverstimmung
Haarausfall
erhöhte Leberenzym-Werte Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):
Verminderte Anzahl weißer Blutkörperchen (die zur Bekämpfung von Infektionen beitragen) - Es kann zu Magen- oder Darmblutungen, Blutungen im Gehirn, aus dem Enddarm, dem Penis/der Vagina oder dem Harntrakt (einschließlich Blut im Urin mit Rosa- bis Rotfärbung) oder unter der Haut kommen
Abnahme der Menge an Hämoglobin (roter Blutfarbstoff) im Blut
Abnahme des Anteils von Blutzellen
Juckreiz
Bluthusten oder blutiger Auswurf
Bauch- oder Magenschmerzen
Entzündung der Speiseröhre und des Magens
allergische Reaktion
Schluckbeschwerden
Gelbfärbung der Haut oder des Auges aufgrund einer Leberschädigung oder Bluterkrankung Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):
Vollständiges Fehlen von weißen Blutkörperchen (die zur Bekämpfung von Infektionen beitragen)
schwerwiegende allergische Reaktion, die Atemprobleme oder Schwindel verursacht
schwerwiegende allergische Reaktion mit Anschwellen des Gesichts oder des Rachens
Atemprobleme oder keuchende Atmung
Blutungen
es kann zu Blutungen in ein Gelenk oder nach einer Verletzung, nach einer Operation, aus der Einstichstelle einer Injektion oder aus der Eintrittsstelle eines Venenkatheters kommen
es kann zu Blutungen aus Hämorrhoiden kommen
Magen- oder Darmgeschwür (einschließlich eines Geschwürs der Speiseröhre)
von der Norm abweichende Leberfunktionswerte

Meldung von Nebenwirkungen

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Pradaxa aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Blisterpackung: In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Pradaxa enthält

Der Wirkstoff ist: Dabigatran. Jede Hartkapsel enthält 150 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat).
Die sonstigen Bestandteile sind: Weinsäure (Ph.Eur.), arabisches Gummi, Hypromellose, Dimeticon 350, Talkum und Hydroxypropylcellulose (Ph.Eur.).
Die Kapselhülle enthält Carrageenan (Ph.Eur.), Kaliumchlorid, Titandioxid, Indigocarmin und Hypromellose.
Die schwarze Druckfarbe enthält Schellack (entwachst), Eisen(II,III)-oxid und Kaliumhydroxid.

Wie Pradaxa aussieht und Inhalt der Packung

Pradaxa 150 mg sind Hartkapseln (ca. 22 × 8 mm) mit einer undurchsichtigen, hellblauen Kappe und einem undurchsichtigen, weißen Korpus. Auf der Kappe ist das Firmenlogo von Boehringer Ingelheim, auf dem Korpus der Hartkapsel „R150“ aufgedruckt.

Dieses Arzneimittel ist außerdem in Polypropylen-(Kunststoff-)Flaschen mit 60 Hartkapseln
erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Straße 173
55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland

Hersteller

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Straße 173
55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland

und

België/Belgique/Belgien Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel: +32 2 773 33 11	Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tel: +370 5 2595942
България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ – клон България Тел: +359 2 958 79 98	Luxembourg/Luxemburg Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111	Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tel: +36 1 299 8900
Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88	Malta Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620
Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel.: +49 (0) 800 77 90 900	Nederland Boehringer Ingelheim B.V. Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal Tel: +372 612 8000	Norge Boehringer Ingelheim Danmark A/S NUF Tlf: +47 66 76 13 00
Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη Α.Ε. Tηλ: +30 2 10 89 06 300	Österreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel.: +43 1 80 105-7870
España Boehringer Ingelheim España S.A. Tel: +34 93 404 51 00	Polska Boehringer Ingelheim Sp.zo.o. Tel: +48 22 699 0 699
France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33	Portugal Boehringer Ingelheim Portugal, Lda. Tel: +351 21 313 53 00
Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: +385 1 2444 600	România Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena-Sucursala Bucuresti Tel: +40 21 302 2800
Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620	Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podružnica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00
Ísland Vistor ehf. Sími: +354 535 7000 Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1	Slovenská republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG organizačná zložka Tel: +421 2 5810 1211 Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800
Κύπρος Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη Α.Ε. Tηλ: +30 2 10 89 06 300	Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00
Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Latvijas filiāle	United Kingdom (Northern Ireland) Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Tel: +371 67 240 011

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Ihr Kind mit der Einnahme
dieses Arzneimittels beginnt, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an den Arzt Ihres Kindes oder Ihren Apotheker.
Dieses Arzneimittel wurde Ihrem Kind persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Ihr Kind.
Wenn Sie bei Ihrem Kind Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an den Arzt Ihres Kindes oder Ihren Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Pradaxa und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie beachten bevor Ihr Kind Pradaxa einnimmt?
3. Wie ist Pradaxa einzunehmen?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist Pradaxa aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Pradaxa und wofür wird es angewendet?

Pradaxa wird bei Kindern angewendet, um Blutgerinnsel zu behandeln und der erneuten Bildung von Blutgerinnseln vorzubeugen.

2. Was sollten Sie beachten bevor Ihr Kind Pradaxa einnimmt?

Pradaxa darf nicht angewendet werden,

wenn Ihr Kind allergisch gegen Dabigatranetexilat oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels ist.
wenn Ihr Kind eine schwer eingeschränkte Nierenfunktion hat.
wenn Ihr Kind gegenwärtig blutet.
wenn Ihr Kind an einer Erkrankung eines Körperorgans leidet, die das Risiko einer schwerwiegenden Blutung erhöht (z. B. Magengeschwür, Hirnverletzung oder -blutung, kürzlich durchgeführte Hirn- oder Augenoperation).
wenn bei Ihrem Kind eine erhöhte Blutungsneigung besteht. Diese kann angeboren sein, aus ungeklärter Ursache auftreten oder durch andere Arzneimittel verursacht werden.
wenn Ihr Kind ein Arzneimittel einnimmt, das es vor der Bildung von Blutgerinnseln schützt (z. B. Warfarin, Rivaroxaban, Apixaban oder Heparin), außer bei einem Wechsel der blutgerinnungshemmenden Behandlung, oder wenn bei Ihrem Kind ein venöser oder arterieller Zugang vorliegt, durch den Heparin geleitet wird, um die Durchgängigkeit zu erhalten.
wenn Ihr Kind eine schwer eingeschränkte Leberfunktion oder eine möglicherweise lebensbedrohliche Lebererkrankung hat.
wenn Ihr Kind orales Ketoconazol oder Itraconazol einnimmt (Arzneimittel zur Behandlung von Pilzinfektionen).
wenn Ihr Kind orales Ciclosporin einnimmt (ein Arzneimittel, das die Abstoßungsreaktion nach einer Organtransplantation verhindert).
wenn Ihr Kind Dronedaron einnimmt (ein Arzneimittel zur Behandlung von unregelmäßigem Herzschlag).
wenn Ihr Kind ein Kombinationspräparat mit Glecaprevir und Pibrentasvir einnimmt (ein Arzneimittel gegen Viren zur Behandlung von Hepatitis C).
wenn Ihr Kind eine künstliche Herzklappe erhalten hat und daher ständig blutverdünnende Substanzen einnehmen muss.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit dem Arzt Ihres Kindes, bevor Sie Ihrem Kind Pradaxa verabreichen. Sie müssen gegebenenfalls auch während der Behandlung mit diesem Arzneimittel den Arzt Ihres Kindes zu Rate ziehen, wenn Sie bei Ihrem Kind Symptome feststellen oder Ihr Kind operiert wird.

Informieren Sie den Arzt Ihres Kindes, wenn Ihr Kind an einer Störung oder Krankheit leidet oder gelitten hat, insbesondere wenn diese in der folgenden Liste aufgeführt ist:

wenn Ihr Kind ein erhöhtes Blutungsrisiko hat, z. B.:
wenn bei Ihrem Kind kürzlich Blutungen aufgetreten sind.
wenn bei Ihrem Kind im vergangenen Monat eine Biopsie (chirurgische Entnahme von Gewebe) durchgeführt worden ist.
wenn Ihr Kind eine schwerwiegende Verletzung erlitten hat (z. B. einen Knochenbruch, eine Kopfverletzung oder jegliche Verletzung, die chirurgisch behandelt werden muss).
wenn Ihr Kind an einer Entzündung der Speiseröhre oder des Magens leidet.
wenn Ihr Kind an Rückfluss von Magensaft in die Speiseröhre leidet (Reflux-Krankheit).
wenn Ihr Kind Arzneimittel erhält, die das Blutungsrisiko erhöhen könnten. Siehe unten „Einnahme von Pradaxa zusammen mit anderen Arzneimitteln“.
wenn Ihr Kind entzündungshemmende Arzneimittel einnimmt, wie z. B. Diclofenac, Ibuprofen, Piroxicam.
wenn Ihr Kind an einer Herzentzündung (bakterielle Endokarditis) leidet.
wenn Sie wissen, dass die Nierenfunktion Ihres Kindes eingeschränkt ist, oder Ihr Kind an Austrocknung leidet (Symptome wie Durstgefühl oder das Ausscheiden von geringen Mengen dunkel gefärbtem [konzentriertem] / schäumendem Urin).
wenn Ihr Kind eine Infektion im Gehirn oder um das Gehirn herum hat.
wenn Ihr Kind schon einmal einen Herzanfall hatte oder bei Ihrem Kind Erkrankungen, die das Risiko für einen Herzanfall erhöhen, festgestellt wurden.
wenn Ihr Kind an einer Lebererkrankung leidet, die mit einer Veränderung der Blutwerte einhergeht. In diesem Fall wird die Anwendung dieses Arzneimittels nicht empfohlen.

Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Pradaxa ist erforderlich

wenn bei Ihrem Kind eine Operation erforderlich ist:

In diesem Fall muss Pradaxa dann vorübergehend abgesetzt werden, weil das Blutungsrisiko während und kurz nach einer Operation erhöht ist. Es ist sehr wichtig, dass Ihr Kind Pradaxa vor und nach der Operation genau zu den vom Arzt Ihres Kindes vorgeschriebenen Zeiten einnimmt.

wenn im Rahmen einer Operation ein Katheter oder eine Injektion in die Wirbelsäule Ihres Kindes appliziert wird (z. B. für eine Epidural- oder Spinalanästhesie oder zur Schmerzlinderung):
Es ist sehr wichtig, dass Ihr Kind Pradaxa vor und nach der Operation genau zu den vom Arzt Ihres Kindes vorgeschriebenen Zeiten einnimmt.
Informieren Sie sofort den Arzt Ihres Kindes, wenn nach der Narkose Taubheit oder Schwäche in den Beinen auftritt oder wenn Ihr Kind Probleme mit dem Darm oder der Blase hat, da eine sofortige Behandlung erforderlich ist.
wenn Ihr Kind während der Behandlung stürzt oder sich verletzt, besonders wenn Ihr Kind sich den Kopf stößt. Nehmen Sie bitte sofort medizinische Hilfe in Anspruch. Ihr Kind muss gegebenenfalls von einem Arzt untersucht werden, da möglicherweise ein erhöhtes Blutungsrisiko besteht.
Wenn Ihnen bekannt ist, dass Ihr Kind an einer als Antiphospholipid-Syndrom bezeichneten Erkrankung (einer Störung des Immunsystems, die das Risiko von Blutgerinnseln erhöht) leidet, teilen Sie dies dem Arzt Ihres Kindes mit, der entscheiden wird, ob die Behandlung verändert werden muss.

Einnahme von Pradaxa zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie den Arzt Ihres Kindes oder Ihren Apotheker, wenn Ihr Kind andere Arzneimittel einnimmt/anwendet oder kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet hat. Informieren

Sie den Arzt Ihres Kindes vor Beginn der Behandlung mit Pradaxa insbesondere dann, wenn Ihr Kind eines der folgenden Arzneimittel einnimmt/anwendet:

Arzneimittel, die die Blutgerinnung hemmen (z. B. Warfarin, Phenprocoumon, Acenocoumarol, Heparin, Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor, Rivaroxaban, Acetylsalicylsäure)
Arzneimittel gegen Pilzinfektionen (z. B. Ketoconazol, Itraconazol), ausgenommen Arzneimittel gegen Pilzinfektionen zur Anwendung auf der Haut
Arzneimittel gegen Herzrhythmusstörungen (z. B. Amiodaron, Dronedaron, Chinidin oder Verapamil).
Arzneimittel, die die Abstoßungsreaktion nach einer Organtransplantation verhindern (z. B.

Tacrolimus, Ciclosporin)

ein Kombinationspräparat mit Glecaprevir und Pibrentasvir (ein Arzneimittel gegen Viren zur Behandlung von Hepatitis C)
entzündungshemmende und schmerzstillende Arzneimittel (z. B. Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Diclofenac)
Johanniskraut (ein pflanzliches Arzneimittel gegen Depressionen)
Antidepressiva (hier: selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer oder selektive Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahme-Hemmer)
Rifampicin oder Clarithromycin (Antibiotika)
antivirale Arzneimittel gegen AIDS (z. B. Ritonavir)
einige Arzneimittel zur Behandlung von Epilepsie (z. B. Carbamazepin, Phenytoin)

Einnahme von Pradaxa zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Mischen Sie Pradaxa überzogenes Granulat nicht mit Milch oder weichen Nahrungsmitteln, die Milchprodukte enthalten. Wenden Sie dieses Arzneimittel nur mit Apfelsaft oder den in den Hinweisen für die Anwendung am Ende der Packungsbeilage genannten weichen Nahrungsmitteln an.

Schwangerschaft und Stillzeit

Dieses Arzneimittel ist zur Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren bestimmt. Informationen zu Schwangerschaft und Stillzeit sind im Rahmen der Behandlung Ihres Kindes möglicherweise nicht relevant.

Die Wirkungen von Pradaxa auf die Schwangerschaft und das ungeborene Kind sind nicht bekannt. Schwangere Frauen sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen, es sei denn, ihr Arzt teilt ihnen mit, dass dies unbedenklich ist. Frauen im gebärfähigen Alter sollten vermeiden, schwanger zu werden, während sie Pradaxa einnehmen.

Das Stillen sollte während der Behandlung mit Pradaxa unterbrochen werden.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Pradaxa hat keine bekannte Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

3. Wie ist Pradaxa einzunehmen?

Pradaxa überzogenes Granulat kann bei Kindern unter 12 Jahren angewendet werden, sobald sie in der Lage sind, weiche Nahrung zu schlucken. Zur Behandlung von Kindern ab 8 Jahren sind Pradaxa Kapseln verfügbar.

Verabreichen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit dem Arzt Ihres Kindes.

Fragen Sie beim Arzt Ihres Kindes nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Die empfohlene Dosis richtet sich nach dem Körpergewicht und Alter. Der Arzt Ihres Kindes wird die richtige Dosis festlegen. Im weiteren Verlauf der Behandlung wird der Arzt Ihres Kindes die Dosis möglicherweise anpassen. Ihr Kind muss alle anderen Arzneimittel weiter anwenden, es sei denn, der Arzt Ihres Kindes sagt Ihnen, dass Sie die Anwendung eines Arzneimittels beenden sollen.

Tabelle 1 zeigt die Pradaxa-Einzeldosen und -Tagesgesamtdosen in Milligramm (mg) für Patienten im Alter von unter 12 Monaten. Die Dosen richten sich nach dem Körpergewicht in Kilogramm (kg) und dem Alter des Patienten in Monaten.

Tabelle 1: Dosierungstabelle für Pradaxa überzogenes Granulat für Patienten unter 12 Monaten

Körpergewicht in kg 2,5 bis unter 3 kg 3 bis unter 4 kg 4 bis unter 5 kg 5 bis unter 7 kg 7 bis unter 9 kg 9 bis unter 11 kg 11 bis unter 13 kg 13 bis unter 16 kg Geeignete Beutelkombinationen zum Erreichen der in der Dosierungstabelle empfohlenen Einzeldosen lauten wie folgt (andere Kombinationen sind möglich): 20 mg: ein 20-mg-Beutel 30 mg: ein 30-mg-Beutel 40 mg: ein 40-mg-Beutel 50 mg: ein 50-mg-Beutel	Körpergewicht/Alter-Kombinationen		Alter in MONATEN 4 bis unter 5 Monaten 3 bis unter 6 Monaten 1 bis unter 3 Monaten 3 bis unter 8 Monaten 8 bis unter 10 Monaten 0 bis unter 1 Monat 1 bis unter 5 Monaten 5 bis unter 8 Monaten 8 bis unter 12 Monaten 3 bis unter 4 Monaten 4 bis unter 9 Monaten 9 bis unter 12 Monaten 5 bis unter 6 Monaten 6 bis unter 11 Monaten 11 bis unter 12 Monaten 8 bis unter 10 Monaten 10 bis unter 12 Monaten 10 bis unter 11 Monaten 11 bis unter 12 Monaten	60 mg: zwei 30-mg-Beutel 70 mg: ein 30-mg- und ein 40-mg-Beutel 80 mg: zwei 40-mg-Beutel 100 mg: zwei 50-mg-Beutel		Einzeldosis	in mg 20 20 20 30 40 20 30 40 50 40 50 60 50 60 70 70 80 80 100	Tagesgesamtdosis	in mg 40 40 40 60 80 40 60 80 100 80 100 120 100 120 140 140 160 160 200
Tabelle 2 zeigt die Pradaxa-Einzeldosen und -Tagesgesamtdosen in Milligramm (mg) für Patienten im Alter von 1 Jahr bis unter 12 Jahren. Die Dosen richten sich nach dem Körpergewicht in Kilogramm (kg) und dem Alter des Patienten in Jahren. Tabelle 2: Dosierungstabelle für Pradaxa überzogenes Granulat für Patienten im Alter von 1 Jahr bis		unter 12 Jahren
Körpergewicht in kg 5 bis unter 7 kg 7 bis unter 9 kg 9 bis unter 11 kg 11 bis unter 13 kg 13 bis unter 16 kg 16 bis unter 21 kg 21 bis unter 26 kg 26 bis unter 31 kg 31 bis unter 41 kg 41 bis unter 51 kg 51 bis unter 61 kg 61 bis unter 71 kg 71 bis unter 81 kg 81 kg und darüber Geeignete Beutelkombinationen zum Erreichen der in der Dosierungstabelle empfohlenen Einzeldosen lauten wie folgt (andere Kombinationen sind möglich): 50 mg: ein 50-mg-Beutel 60 mg: zwei 30-mg-Beutel 70 mg: ein 30-mg- und ein 40-mg-Beutel 80 mg: zwei 40-mg-Beutel 100 mg: zwei 50-mg-Beutel	Körpergewicht/Alter-Kombinationen		Alter in JAHREN 1 bis unter 2 Jahren 1 bis unter 2 Jahren 2 bis unter 4 Jahren 1 bis unter 1,5 Jahren 1,5 bis unter 7 Jahren 1 bis unter 1,5 Jahren 1,5 bis unter 2,5 Jahren 2,5 bis unter 9 Jahren 1 bis unter 1,5 Jahren 1,5 bis unter 2 Jahren 2 bis unter 12 Jahren 1 bis unter 2 Jahren 2 bis unter 12 Jahren 1,5 bis unter 2 Jahren 2 bis unter 12 Jahren 2,5 bis unter 12 Jahren 2,5 bis unter 12 Jahren 4 bis unter 12 Jahren 5 bis unter 12 Jahren 6 bis unter 12 Jahren 7 bis unter 12 Jahren 10 bis unter 12 Jahren		140 mg: ein 30-mg- und ein 110-mg-Beutel 180 mg: ein 30-mg- und ein 150-mg-Beutel 220 mg: zwei 110-mg-Beutel 260 mg: ein 110-mg- und ein 150-mg-Beutel 300 mg: zwei 150-mg-Beutel	Einzeldosis in mg	50 60 70 70 80 80 100 110 100 110 140 110 140 140 180 180 220 260 300 300 300 300	Tagesgesamtdosis	in mg 100 120 140 140 160 160 200 220 200 220 280 220 280 280 360 360 440 520 600 600 600 600

110 mg: ein 110-mg-Beutel

Hinweise zur und Art der Anwendung

Dieses Arzneimittel wird zusammen mit Apfelsaft oder einem der in den Hinweisen für die Anwendung genannten weichen Nahrungsmittel verabreicht. Mischen Sie dieses Arzneimittel nicht mit Milch oder weichen Nahrungsmitteln, die Milchprodukte enthalten.

Ausführliche Anweisungen für die Anwendung dieses Arzneimittels sind unter „Hinweise für die Anwendung“ am Ende der Packungsbeilage zu finden.

Umstellung der gerinnungshemmenden Behandlung

Stellen Sie die gerinnungshemmende Behandlung Ihres Kindes nur auf Anweisung des Arztes Ihres Kindes um.

Wenn Sie eine größere Menge von Pradaxa verabreicht haben, als Sie sollten

Bei Einnahme einer zu großen Menge von diesem Arzneimittel ist das Blutungsrisiko erhöht.

Verständigen Sie unverzüglich den Arzt Ihres Kindes, wenn Sie zu viel verabreicht haben. Es sind spezielle Behandlungsmöglichkeiten verfügbar.

Wenn Sie vergessen haben, Ihrem Kind Pradaxa zu verabreichen

Eine vergessene Dosis kann bis 6 Stunden vor der nächsten vorgesehenen Dosis verabreicht werden. Eine vergessene Dosis sollte ausgelassen werden, wenn die verbleibende Zeit bis zur nächsten vorgesehenen Dosis kürzer als 6 Stunden ist.

Verabreichen Sie nicht die doppelte Menge, wenn Sie die vorherige Gabe vergessen haben.

Wurde eine Dosis nur teilweise eingenommen, versuchen Sie zu diesem Zeitpunkt nicht, eine zweite Dosis zu verabreichen. Verabreichen Sie die nächste Dosis wie vorgesehen etwa 12 Stunden später.

Wenn Sie die Gabe von Pradaxa abbrechen

Verabreichen Sie Pradaxa genau nach Anweisung. Brechen Sie die Gabe von diesem Arzneimittel nicht ohne vorherige Rücksprache mit dem Arzt Ihres Kindes ab, da das Risiko für eine Bildung von Blutgerinnseln höher sein kann, wenn Sie die Behandlung zu früh abbrechen. Informieren Sie den Arzt Ihres Kindes, wenn bei Ihrem Kind nach der Gabe von Pradaxa eine Magenverstimmung auftritt.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an den Arzt Ihres Kindes oder Ihren Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Wenn Sie bei Ihrem Kind eine Blutung bemerken, die nicht von alleine stoppt, oder wenn Ihr Kind Anzeichen für eine besonders starke Blutung (außergewöhnliches Schwächegefühl, Müdigkeit, Blässe, Schwindel, Kopfschmerzen oder eine unerklärliche Schwellung) zeigt, informieren Sie unverzüglich den Arzt Ihres Kindes. Der Arzt Ihres Kindes wird dann möglicherweise entscheiden, Ihr Kind eingehender zu überwachen oder andere Arzneimittel zu verordnen.

Informieren Sie unverzüglich den Arzt Ihres Kindes, wenn Sie bei Ihrem Kind eine schwerwiegende allergische Reaktion, die Atemprobleme oder Schwindel verursacht, bemerken.

Nachfolgend sind mögliche Nebenwirkungen, entsprechend der Wahrscheinlichkeit ihres Auftretens, aufgeführt.

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

Abnahme der Anzahl roter Blutkörperchen im Blut
Abnahme der Anzahl der Blutplättchen im Blut
Hautausschlag mit dunkelroten, erhabenen, juckenden Pusteln aufgrund einer allergischen Reaktion
plötzliche Veränderung der Farbe und des Aussehens der Haut
Bildung eines Blutergusses
Nasenbluten
Rückfluss von Magensaft in die Speiseröhre (Reflux-Krankheit)
Erbrechen
Übelkeit
häufiger weicher oder wässriger Stuhlgang
Magenverstimmung
Haarausfall
erhöhte Leberenzym-Werte Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):
Verminderte Anzahl weißer Blutkörperchen (die zur Bekämpfung von Infektionen beitragen) - Es kann zu Magen- oder Darmblutungen, Blutungen im Gehirn, aus dem Enddarm, dem Penis/der Vagina oder dem Harntrakt (einschließlich Blut im Urin mit Rosa- bis Rotfärbung) oder unter der Haut kommen
Abnahme der Menge an Hämoglobin (roter Blutfarbstoff) im Blut
Abnahme des Anteils von Blutzellen
Juckreiz
Bluthusten oder blutiger Auswurf
Bauch- oder Magenschmerzen
Entzündung der Speiseröhre und des Magens
allergische Reaktion
Schluckbeschwerden
Gelbfärbung der Haut oder des Auges aufgrund einer Leberschädigung oder Bluterkrankung Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):
Vollständiges Fehlen von weißen Blutkörperchen (die zur Bekämpfung von Infektionen beitragen)
schwerwiegende allergische Reaktion, die Atemprobleme oder Schwindel verursacht
schwerwiegende allergische Reaktion mit Anschwellen des Gesichts oder des Rachens
Atemprobleme oder keuchende Atmung
Blutungen
es kann zu Blutungen in ein Gelenk oder nach einer Verletzung, nach einer Operation, aus der Einstichstelle einer Injektion oder aus der Eintrittsstelle eines Venenkatheters kommen
es kann zu Blutungen aus Hämorrhoiden kommen
Magen- oder Darmgeschwür (einschließlich eines Geschwürs der Speiseröhre)
von der Norm abweichende Leberfunktionswerte

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie bei Ihrem Kind Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an den Arzt Ihres Kindes oder Ihren Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Pradaxa aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton nach „verwendbar bis“ angegebenen
Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des
angegebenen Monats.

Öffnen Sie den Aluminiumbeutel, der die Beutel mit Pradaxa überzogenes Granulat enthält, erst
unmittelbar vor der erstmaligen Verwendung, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Nach Anbruch des Aluminiumbeutels, der die Beutel mit dem überzogenen Granulat und das
Trockenmittel enthält, muss das Arzneimittel innerhalb von 6 Monaten verwendet werden. Der
geöffnete Beutel kann nicht aufbewahrt werden und ist unmittelbar nach Anbruch zu verwenden.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Pradaxa enthält

Der Wirkstoff ist: Dabigatran. Jeder Beutel Pradaxa 20 mg überzogenes Granulat enthält überzogenes Granulat mit 20 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat).
Der Wirkstoff ist: Dabigatran. Jeder Beutel Pradaxa 30 mg überzogenes Granulat enthält überzogenes Granulat mit 30 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat).
Der Wirkstoff ist: Dabigatran. Jeder Beutel Pradaxa 40 mg überzogenes Granulat enthält überzogenes Granulat mit 40 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat).
Der Wirkstoff ist: Dabigatran. Jeder Beutel Pradaxa 50 mg überzogenes Granulat enthält überzogenes Granulat mit 50 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat).
Der Wirkstoff ist: Dabigatran. Jeder Beutel Pradaxa 110 mg überzogenes Granulat enthält überzogenes Granulat mit 110 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat).
Der Wirkstoff ist: Dabigatran. Jeder Beutel Pradaxa 150 mg überzogenes Granulat enthält überzogenes Granulat mit 150 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat).
Die sonstigen Bestandteile sind: Weinsäure (Ph.Eur.), arabisches Gummi, Hypromellose, Dimeticon 350, Talkum und Hydroxypropylcellulose (Ph.Eur.).

Wie Pradaxa aussieht und Inhalt der Packung

Die Beutel mit Pradaxa überzogenes Granulat enthalten ein gelbliches überzogenes Granulat.

Jede Packung dieses Arzneimittels enthält einen Aluminiumbeutel, der wiederum 60 silberfarbene Aluminiumbeutel mit Pradaxa überzogenes Granulat und ein Trockenmittel (mit der Aufschrift „DO NOT EAT“ einschließlich Piktogramm und „SILICA GEL“) enthält.

Pharmazeutischer Unternehmer

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Straße 173
55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland

Hersteller

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Straße 173
55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland
Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

België/Belgique/Belgien Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel: +32 2 773 33 11	Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tel: +370 5 2595942
България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ – клон България Тел: +359 2 958 79 98	Luxembourg/Luxemburg Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111	Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tel: +36 1 299 8900
Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88	Malta Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620
Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900	Nederland Boehringer Ingelheim B.V. Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal Tel: +372 612 8000	Norge Boehringer Ingelheim Danmark A/S NUF Tlf: +47 66 76 13 00
Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη Α.Ε. Tηλ: +30 2 10 89 06 300	Österreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel.: +43 1 80 105-7870
España Boehringer Ingelheim España S.A. Tel: +34 93 404 51 00	Polska Boehringer Ingelheim Sp.zo.o. Tel: +48 22 699 0 699
France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33	Portugal Boehringer Ingelheim Portugal, Lda. Tel: +351 21 313 53 00
Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: +385 1 2444 600	România Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena-Sucursala Bucuresti Tel: +40 21 302 2800
Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620	Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podružnica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00
Ísland Vistor ehf. Sími: +354 535 7000 Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1	Slovenská republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG organizačná zložka Tel: +421 2 5810 1211 Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800
Κύπρος Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη Α.Ε. Tηλ: +30 2 10 89 06 300	Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00
Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Latvijas filiāle	United Kingdom (Northern Ireland) Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Tel: +371 67 240 011

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

Hinweise für die Anwendung

Verabreichen Sie Pradaxa überzogenes Granulat nicht

über Spritzen oder Ernährungssonden,
mit anderen Nahrungsmitteln oder Getränken als den unten angegebenen weichen Nahrungsmitteln und Apfelsaft.

Verabreichen Sie Pradaxa überzogenes Granulat entweder mit weichen Nahrungsmitteln oder mit
Apfelsaft. Nachfolgend finden Sie Anweisungen für die Verabreichung mit A) weichen
Nahrungsmitteln und B) Apfelsaft.

Das zubereitete Arzneimittel sollte vor den Mahlzeiten verabreicht werden, um sicherzustellen, dass der Patient die gesamte Dosis zu sich nimmt.

Verabreichen Sie dem Patienten das zubereitete Arzneimittel umgehend oder innerhalb von
30 Minuten nach dem Mischen. Verabreichen Sie dieses Arzneimittel nicht, wenn es länger als
30 Minuten mit dem Nahrungsmittel oder Apfelsaft in Berührung war.

Falls das zubereitete Arzneimittel nicht vollständig eingenommen wurde, verabreichen Sie keine
zweite Dosis, sondern warten Sie bis zum nächsten Anwendungszeitpunkt.

A) Verabreichung von Pradaxa überzogenes Granulat mit weichen Nahrungsmitteln

Das Nahrungsmittel sollte Zimmertemperatur haben, wenn es mit dem überzogenen Granulat gemischt wird. Das Arzneimittel kann mit einem der folgenden weichen Nahrungsmittel verabreicht werden:

Karottenbrei
Apfelmus (für die Verabreichung mit Apfelsaft, siehe B))
Bananenbrei Verwenden Sie keine weichen Nahrungsmittel, die Milchprodukte enthalten.

Schritt 1 – Becher oder Schüssel vorbereiten

Geben Sie zwei Teelöffel des weichen Nahrungsmittels in einen kleinen Becher oder eine kleine Schüssel.

Schritt 2 – Beutel herausnehmen

Beim ersten Öffnen: Öffnen Sie den silbernen Aluminiumbeutel, indem Sie ihn oben mit einer Schere aufschneiden.

Der Aluminiumbeutel enthält
60 silberfarbene Beutel (Arzneimittel)
und ein Trockenmittel mit der
Aufschrift „DO NOT EAT“
einschließlich Piktogramm und
„SILICA GEL“.

Öffnen oder verzehren Sie das Trockenmittel nicht.
Nehmen Sie je nach verschriebener Dosis die erforderliche Anzahl an
Beuteln mit Pradaxa überzogenes
Granulat heraus.
Legen Sie die nicht benötigten Beutel zurück in den Aluminiumbeutel.

Schritt 3 – Beutel öffnen

Nehmen Sie den Beutel mit Pradaxa überzogenes Granulat in die Hand.
Klopfen Sie mit dem Beutel auf den Tisch, um dafür zu sorgen, dass sich der
Inhalt unten im Beutel sammelt.
Halten Sie den Beutel aufrecht.
Öffnen Sie den Beutel, indem Sie ihn oben mit einer Schere aufschneiden.

Schritt 4 – Ausschütten des Inhaltes des Beutels

Geben Sie den gesamten Inhalt des Beutels in den kleinen Becher oder die
kleine Schüssel mit dem weichen
Nahrungsmittel.
Wiederholen Sie die Schritte 3 und 4, falls Sie mehr als einen Beutel
benötigen.

Schritt 5 – Umrühren, um das überzogene Granulat unter das weiche Nahrungsmittel zu mischen

Rühren Sie das weiche Nahrungsmittel mit dem Fütterlöffel um, um das überzogene Granulat sorgfältig unter das weiche Nahrungsmittel zu mischen.

Schritt 6 – Weiches Nahrungsmittel verabreichen

Verabreichen Sie dem Patienten das weiche Nahrungsmittel mit dem
überzogenen Granulat umgehend mit
dem Fütterlöffel.
Vergewissern Sie sich, dass das weiche Nahrungsmittel vollständig gegessen
wurde.

B) Verabreichung von Pradaxa überzogenes Granulat mit Apfelsaft

Schritt 1 – Vor dem nächsten Schritt einen Becher mit Apfelsaft bereitstellen

Schritt 2 – Beutel herausnehmen

Beim ersten Öffnen: Öffnen Sie den silbernen Aluminiumbeutel, indem Sie ihn oben mit einer Schere aufschneiden.

Der Aluminiumbeutel enthält
60 silberfarbene Beutel (Arzneimittel)
und ein Trockenmittel mit der
Aufschrift „DO NOT EAT“
einschließlich Piktogramm und
„SILICA GEL“.

Öffnen oder verzehren Sie das Trockenmittel nicht.
Nehmen Sie je nach verschriebener Dosis die erforderliche Anzahl an Beuteln mit Pradaxa überzogenes Granulat heraus.
Legen Sie die nicht benötigten Beutel zurück in den Aluminiumbeutel.

Schritt 3 – Beutel öffnen

Nehmen Sie den Beutel mit Pradaxa überzogenes Granulat in die Hand.
Klopfen Sie mit dem Beutel auf den Tisch, um dafür zu sorgen, dass sich der Inhalt unten im Beutel sammelt.
Halten Sie den Beutel aufrecht.
Öffnen Sie den Beutel, indem Sie ihn oben mit einer Schere aufschneiden.

Schritt 4 – Pradaxa überzogenes Granulat mit Apfelsaft verabreichen

Geben Sie das gesamte überzogene Granulat direkt aus dem Beutel oder mit einem Fütterlöffel in den Mund des Kindes und bieten Sie dem Kind so viel Apfelsaft an, wie es benötigt, um das überzogene Granulat herunterzuschlucken.
Sehen Sie in den Mund des Kindes, um sich zu vergewissern, dass das gesamte überzogene Granulat heruntergeschluckt wurde.
Optional: Falls Pradaxa überzogenes Granulat in den Becher mit Apfelsaft gegeben und untergemischt wird, beginnen Sie mit einer kleinen Menge Apfelsaft (die Ihr Kind wahrscheinlich vollständig trinken wird) und vergewissern Sie sich, dass das gesamte überzogene Granulat eingenommen wurde. Falls überzogenes Granulat am Becher haftet, geben Sie noch eine kleine Menge Apfelsaft hinzu und geben Sie den Apfelsaft erneut Ihrem Kind. Wiederholen Sie dies, bis kein überzogenes Granulat mehr am Becher haftet.

PATIENTENAUSWEIS [für Pradaxa 75 mg/110 mg/150 mg Kapseln]

Pradaxa® Kapseln
Dabigatranetexilat

Sie/die Betreuungsperson sollte/n den Patientenausweis immer mit sich führen
Stellen Sie sicher, dass Sie die aktuellste Version verwenden [xxxx 20xx] [Boehringer Ingelheim Logo]

Sehr geehrte Patientin, sehr geehrter Patient, sehr geehrte Betreuungsperson eines Kindes,

Ihr Arzt/der Arzt Ihres Kindes hat bei Ihnen/Ihrem Kind eine Behandlung mit Pradaxa® begonnen. Damit Sie Pradaxa® sicher anwenden können, beachten Sie bitte die wichtigen Informationen in der Packungsbeilage.

Dieser Patientenausweis enthält wichtige Informationen über Ihre Behandlung/die Behandlung Ihres Kindes. Sie/Ihr Kind sollte/n ihn jederzeit bei sich tragen, um medizinisches Fachpersonal über die Einnahme von Pradaxa® zu informieren.

[Pradaxa Logo]

Pradaxa®: Informationen für Patienten/Betreuungspersonen von Kindern

Über Ihre Behandlung/die Behandlung Ihres Kindes

Pradaxa® verdünnt das Blut. Es wird angewendet, um bestehende Blutgerinnsel zu behandeln oder der Bildung von gefährlichen Blutgerinnseln vorzubeugen.
Halten Sie sich während der Behandlung mit Pradaxa® genau an die Anweisungen Ihres Arztes/des Arztes Ihres Kindes. Lassen Sie keine Dosis aus und setzen Sie Pradaxa® nie ohne vorherige Rücksprache mit Ihrem Arzt/dem Arzt Ihres Kindes ab.
Nennen Sie Ihrem Arzt/dem Arzt Ihres Kindes alle Arzneimittel, die Sie/Ihr Kind zurzeit anwenden/anwendet.
Informieren Sie Ihren Arzt/den Arzt Ihres Kindes vor jedem chirurgischen oder invasiven Eingriff über die Einnahme von Pradaxa®.
Pradaxa® Kapseln können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Kapseln sollten im Ganzen mit einem Glas Wasser geschluckt werden. Die Kapseln dürfen nicht zerbrochen oder gekaut werden und der Kapselinhalt darf nicht ausgeleert werden.

Wann müssen Sie medizinischen Rat suchen?

Die Einnahme von Pradaxa® kann das Risiko für Blutungen erhöhen. Informieren Sie umgehend Ihren Arzt/den Arzt Ihres Kindes, wenn bei Ihnen/Ihrem Kind Anzeichen und Symptome einer Blutung auftreten, z. B.: Schwellung, Unwohlsein, unerklärliche Schmerzen oder Kopfschmerzen, Schwindel, Blässe, Schwächegefühl, unerklärliche Blutergüsse, Nasenbluten, Zahnfleischbluten, ungewöhnlich lang blutende Schnittwunden, Menstruationsstörungen oder Blutungen aus der Vagina, Blut im Urin (mit Rosa- oder Braunfärbung des Urins), roter/schwarzer Stuhl, Bluthusten, Erbrechen von Blut oder kaffeesatzartiges Erbrechen.
Im Falle eines Sturzes oder dem Zuziehen einer anderen Verletzung, insbesondere Kopfverletzungen, suchen Sie dringend medizinischen Rat.
Setzen Sie Pradaxa® nicht ohne vorherige Rücksprache mit Ihrem Arzt/dem Arzt Ihres Kindes ab, wenn bei Ihnen/Ihrem Kind Sodbrennen, Übelkeit, Erbrechen, Magenbeschwerden, Blähungen oder Schmerzen im Oberbauch auftreten.

Pradaxa®: Informationen für medizinisches Fachpersonal

Pradaxa® ist ein orales Antikoagulans (direkter Thrombininhibitor).
Unter Umständen muss die Einnahme von Pradaxa® vor chirurgischen oder anderen invasiven Maßnahmen unterbrochen werden.
Falls schwere Blutungen auftreten, muss die Einnahme von Pradaxa® sofort unterbrochen werden.
Für erwachsene Patienten steht ein spezifisches Antidot (Idarucizumab) zur Verfügung. Die Wirksamkeit und Sicherheit des spezifischen Antidots (Idarucizumab) bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Einzelheiten und weitere Informationen, wie der antikoagulatorischen Wirkung von Pradaxa® entgegengewirkt werden kann, finden Sie in den Fachinformationen zu Pradaxa® und Idarucizumab.
Pradaxa® wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden; es muss eine ausreichende Diurese aufrechterhalten werden. Pradaxa® ist dialysierbar.

Bitte füllen Sie diesen Abschnitt aus oder bitten Sie Ihren Arzt/den Arzt Ihres Kindes, es für Sie zu tun.

Patientendaten

_____________________________________
(Vorname, Nachname)

_____________________________________
(Geburtsdatum (TT.MM.JJJJ))

_____________________________________
(Indikation für Antikoagulation)

_____________________________________
(Dosis von Pradaxa®)

PATIENTENAUSWEIS

Pradaxa® überzogenes Granulat
Dabigatranetexilat

Die Betreuungsperson oder der Patient sollte den Patientenausweis immer mit sich führen
Stellen Sie sicher, dass Sie die aktuellste Version verwenden [xxxx 20xx] [Boehringer Ingelheim Logo]

Sehr geehrte Betreuungsperson,

der Arzt Ihres Kindes hat bei Ihrem Kind eine Behandlung mit Pradaxa® begonnen. Damit Sie
Pradaxa® sicher anwenden können, beachten Sie bitte die wichtigen Informationen in der
Packungsbeilage.

Dieser Patientenausweis enthält wichtige Informationen über die Behandlung Ihres Kindes. Sie oder Ihr Kind sollten ihn jederzeit bei sich tragen, um medizinisches Fachpersonal darüber zu informieren, dass Ihr Kind Pradaxa® einnimmt.

[Pradaxa Logo]

Pradaxa®: Informationen für Betreuungspersonen

Über die Behandlung Ihres Kindes

Pradaxa® verdünnt das Blut. Es wird angewendet, um bestehende Blutgerinnsel zu behandeln oder der Bildung von gefährlichen Blutgerinnseln vorzubeugen.
Halten Sie sich während der Behandlung mit Pradaxa® genau an die Anweisungen des Arztes Ihres Kindes. Verabreichen Sie immer die verschriebene Dosis, lassen Sie keine Dosis aus und setzen Sie Pradaxa® nie ohne vorherige Rücksprache mit dem Arzt Ihres Kindes ab.
Nennen Sie dem Arzt Ihres Kindes alle Arzneimittel, die Ihr Kind zurzeit anwendet.
Informieren Sie den Arzt Ihres Kindes vor jedem chirurgischen oder invasiven Eingriff darüber, dass Ihr Kind Pradaxa® einnimmt.
Pradaxa® überzogenes Granulat sollte entsprechend den in der Packungsbeilage genannten Hinweisen für die Anwendung mit weichen Nahrungsmitteln oder Apfelsaft verabreicht werden. Verwenden Sie keine weichen Nahrungsmittel, die Milchprodukte enthalten. Verabreichen Sie Pradaxa® überzogenes Granulat nicht über Spritzen oder Ernährungssonden.

Wann müssen Sie medizinischen Rat suchen?

Die Einnahme von Pradaxa® kann das Risiko für Blutungen erhöhen. Informieren Sie umgehend den Arzt Ihres Kindes, wenn bei Ihrem Kind Anzeichen und Symptome einer Blutung auftreten, z. B.: Schwellung, Unwohlsein, unerklärliche Schmerzen oder Kopfschmerzen, Schwindel, Blässe, Schwächegefühl, unerklärliche Blutergüsse, Nasenbluten, Zahnfleischbluten, ungewöhnlich lang blutende Schnittwunden, Menstruationsstörungen oder Blutungen aus der Vagina, Blut im Urin (mit Rosa- oder Braunfärbung des Urins), roter/schwarzer Stuhl, Bluthusten, Erbrechen von Blut oder kaffeesatzartiges Erbrechen.
Wenn Ihr Kind stürzt oder sich verletzt, besonders wenn Ihr Kind sich den Kopf stößt, suchen Sie dringend medizinischen Rat.
Setzen Sie Pradaxa® nicht ohne vorherige Rücksprache mit dem Arzt Ihres Kindes ab, wenn bei Ihrem Kind Sodbrennen, Übelkeit, Erbrechen, Magenbeschwerden, Blähungen oder Schmerzen im Oberbauch auftreten.

Pradaxa®: Informationen für medizinisches Fachpersonal

Pradaxa® ist ein orales Antikoagulans (direkter Thrombininhibitor).
Unter Umständen muss die Einnahme von Pradaxa® vor chirurgischen oder anderen invasiven Maßnahmen unterbrochen werden.
Falls schwere Blutungen auftreten, muss die Einnahme von Pradaxa® sofort unterbrochen werden.
Pradaxa® wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden; es muss eine ausreichende Diurese aufrechterhalten werden. Pradaxa® ist dialysierbar. Siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation).

Bitte füllen Sie diesen Abschnitt aus oder bitten Sie den Arzt Ihres Kindes, es für Sie zu tun.

Patientendaten

_____________________________________
(Vorname, Nachname)

_____________________________________
(Geburtsdatum (TT.MM.JJJJ))

_____________________________________
(Indikation für Antikoagulation)

_____________________________________
(Dosis von Pradaxa®)

Montag	8:00 – 18:00
Dienstag	8:00 – 16:00
Mittwoch	8:00 – 18:00
Donnerstag	8:00 – 13:00
Freitag	8:00 – 13:00
Samstag	geschlossen
Sonntag	geschlossen