Norvir – Beipackzettel (Fach- und Gebrauchsinformation)

ANHANG I

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Norvir 100 mg Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder Beutel des Pulvers zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthält 100 mg Ritonavir.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

Beige/hellgelbes bis gelbes Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Ritonavir ist als pharmakokinetischer Booster von gleichzeitig verabreichten Proteaseinhibitoren im Rahmen einer antiretroviralen Kombinationstherapie bei Patienten mit einer Infektion durch das Humane Immundefizienz-Virus Typ 1 (HIV-1) angezeigt (Erwachsene und Kinder im Alter von 2 Jahren und älter) (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 5.1, 5.2).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Ritonavir sollte von Ärzten verschrieben werden, die Erfahrung in der Behandlung von HIV-
Infektionen haben.

Dosierung

Bei der Anwendung von Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik mit anderen
Proteaseinhibitoren muss die Fachinformation des jeweiligen Proteaseinhibitors beachtet werden.

Die folgenden HIV-1-Proteasehemmer wurden zusammen mit Ritonavir zur Verbesserung der
Pharmakokinetik in den angegebenen Dosierungen untersucht:

Erwachsene

Atazanavir 300 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich.

Fosamprenavir 700 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich.

Lopinavir in Kombination mit Ritonavir (Lopinavir/Ritonavir) 400 mg/100 mg oder
800 mg/200 mg.

Tipranavir 500 mg zweimal täglich mit Ritonavir 200 mg zweimal täglich (Tipranavir
zusammen mit Ritonavir sollte nicht bei ART-naiven Patienten angewendet werden).

Darunavir 600 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich bei antiretroviral
vorbehandelten Patienten (ART). Darunavir 800 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg
einmal täglich kann bei manchen antiretroviral vorbehandelten Patienten (ART) angewendet
werden. Weitere Informationen zur einmal täglichen Dosierung bei antiretroviral
vorbehandelten Patienten (ART) entnehmen Sie bitte der Fachinformation zu Darunavir.

Darunavir 800 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich bei ART-naiven
Patienten.

Kinder und Jugendliche

Ritonavir wird für Kinder über 2 Jahre empfohlen. Weitere Dosierungsempfehlungen siehe die
Fachinformationen der anderen Proteaseinhibitoren, die für die gleichzeitige Anwendung mit
Ritonavir geeignet sind.

Siehe untenstehenden Abschnitt zur Art der Anwendung sowie Abschnitt 6.6 für Einzelheiten zur
Zubereitung der Dosen.

Besondere Patientengruppen

Ältere
Pharmakokinetische Daten weisen darauf hin, dass bei älteren Patienten keine Dosisanpassung von
Ritonavir notwendig ist (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion Da Ritonavir in erster Linie über die Leber metabolisiert wird, kann Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik mit Vorsicht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion in Abhängigkeit vom gleichzeitig angewendeten spezifischen Proteaseinhibitor angewendet werden. Da jedoch die renale Clearance von Ritonavir vernachlässigbar ist, wird bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen keine Erniedrigung der Gesamt-Clearance von Ritonavir erwartet.

Eingeschränkte Leberfunktion Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik darf nicht bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). In Abwesenheit pharmakokinetischer Studien an Patienten mit stabiler, schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Grad C) ohne Dekompensation ist bei Anwendung von Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik Vorsicht geboten, da erhöhte Spiegel der gleichzeitig angewendeten Proteaseinhibitoren auftreten können.

Genaue Empfehlungen für die Anwendung von Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind abhängig von den gleichzeitig angewendeten Proteaseinhibitoren. Genaue Dosierungsangaben für diese Patientengruppe sind der Fachinformation des jeweils gleichzeitig angewendeten Proteaseinhibitors zu entnehmen.

Kinder

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Norvir bei Kindern unter 2 Jahren wurde nicht untersucht. Die
derzeit verfügbaren Daten sind in den Abschnitten 5.1 und 5.2 beschrieben, aber es können keine
Dosierungsempfehlungen abgeleitet werden.

Art der Anwendung

Norvir Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wird oral eingenommen, indem man es über eine breiige Nahrung (Apfelbrei oder Vanillepudding) streut oder es mit Flüssigkeit (Wasser, Schokomilch oder Säuglingsmilchnahrung) mischt. Details zur Zubereitung und Verabreichung des Norvir Pulvers zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen siehe Abschnitt 6.6. Jegliche Beimischungen außerhalb der Empfehlungen liegen in der Verantwortung des Gesundheitspersonals oder der Anwender.

Norvir Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen sollte zusammen mit Nahrung eingenommen werden. Norvir Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen hat einen bitteren Nachgeschmack, welcher durch sofortigen Verzehr von Erdnussbutter, Nussnougatcreme oder Sirup, wie z. B. Johannisbeersirup, nach der Einnahme des Arzneimittels abgemildert werden kann.

Die verschriebene Dosis von Norvir Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen kann, nachdem sie mit Wasser vermengt wurde (wie in Abschnitt 6.6 beschrieben), über eine Magensonde verabreicht werden. Bitte befolgen Sie die Anleitung zur Verabreichung des Arzneimittels über eine Magensonde.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.

Bei Patienten mit einer dekompensierten Lebererkrankung darf Ritonavir nicht verordnet werden.

In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen haben gezeigt, dass Ritonavir ein potentieller Inhibitor der CYP3A- und CYP2D6-vermittelten Biotransformation ist. Der enzymmodulierende Effekt von Ritonavir kann dosisabhängig sein (siehe Abschnitt 5.1). Folgende Arzneimittel sind bei gleichzeitiger Einnahme mit Ritonavir, soweit nicht anders angegeben, kontraindiziert. Die Kontraindikation basiert hauptsächlich auf dem Potential von Ritonavir, den Metabolismus eines gleichzeitig eingenommenen Arzneimittels zu inhibieren, da dies zu einer Erhöhung der Exposition des gleichzeitig eingenommenen Arzneimittels und des Risikos einer klinisch signifikanten unerwünschten Wirkung führen kann:

Erniedrigte Ritonavir-Spiegel

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemein

Ritonavir wird als pharmakokinetischer Verstärker zusammen mit anderen Proteaseinhibitoren
eingesetzt. Für die vollständigen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen, die für den jeweiligen
Proteaseinhibitor relevant sind, sollte daher unbedingt die Fachinformation des jeweiligen
Proteaseinhibitors konsultiert werden.

Ritonavir kann keine Heilung der HIV-1-Infektion oder von AIDS bewirken. Patienten, die Ritonavir oder eine andere antiretrovirale Therapie einnehmen, können weiterhin an opportunistischen Infektionen und anderen Krankheiten, die mit der HIV-1-Infektion in Verbindung stehen, erkranken. Daher sollten die Patienten unter sorgfältiger klinischer Beobachtung durch Ärzte bleiben, die Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit HIV-assoziierten Erkrankungen haben.

Patienten mit Begleiterkrankungen

Patienten mit chronischer Diarrhoe oder Malabsorption Beim Auftreten von Durchfall wird eine zusätzliche Überwachung empfohlen. Das relativ häufige Auftreten von Durchfall während der Behandlung mit Ritonavir kann die Absorption und Wirksamkeit (aufgrund der verminderten Compliance) von Ritonavir oder anderen gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln beeinträchtigen. Während der Ritonavir-Behandlung auftretendes starkes, anhaltendes Erbrechen und/oder starker, anhaltender Durchfall können auch die Nierenfunktion beeinträchtigen. Es ist daher bei Patienten mit bestehender Nierenfunktionsstörung ratsam, die Nierenfunktion zu kontrollieren.

Hämophilie Es liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontaner kutaner Hämatome und Hämarthrosen, bei Hämophilie-Patienten (Typ A und B), die mit Proteasehemmern behandelt wurden, vor. Einige Patienten erhielten zusätzlichen Faktor VIII. Bei mehr als der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt bzw. nach Unterbrechung der Therapie wieder aufgenommen. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, obwohl der Wirkmechanismus nicht geklärt ist. Hämophilie-Patienten müssen daher auf die Möglichkeit einer Zunahme von Blutungen aufmerksam gemacht werden.

Gewicht und metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Pankreatitis Eine Pankreatitis muss bei klinischen Symptomen (Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden) oder abweichenden Laborwerten (wie erhöhte Serumlipase- oder -amylase-Werte) in Erwägung gezogen werden. Patienten mit diesen Anzeichen oder Symptomen sollten untersucht werden. Bei einer Pankreatitis-Diagnose muss die Behandlung mit Norvir unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Entzündliches Immunrekonstitutionssyndrom Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (cART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der cART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig, ist eine Behandlung einzuleiten.

Auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) im Zusammenhang mit einem Immunrekonstitutionssyndrom wurde berichtet. Jedoch ist der Zeitpunkt des Auftretens variabler und kann viele Monate nach Behandlungsbeginn einsetzen.

Lebererkrankungen Patienten mit einer dekompensierten Lebererkrankung dürfen Ritonavir nicht einnehmen (siehe Abschnitt 4.2). Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere, unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf die Leber mit möglicherweise letalem Ausgang. Im Falle einer antiviralen Begleittherapie gegen Hepatitis B oder C beachten Sie bitte auch die Fachinformation dieser Arzneimittel.

Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschließlich chronischer aktiver Hepatitis, zeigen während einer antiretroviralen Kombinationstherapie häufiger Anomalien der Leberfunktion und müssen nach den üblichen Richtlinien überwacht werden. Bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie bei Hinweisen auf eine Verschlechterung der Lebererkrankung erwogen werden.

Nierenerkrankungen
Da die renale Clearance von Ritonavir vernachlässigbar ist, wird bei Patienten mit
Nierenfunktionsstörungen keine Erniedrigung der Gesamt-Clearance von Ritonavir erwartet (siehe
auch Abschnitt 4.2).

Im Zusammenhang mit der klinischen Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) wurde über Niereninsuffizienz, Nierenfunktionsstörungen, erhöhtes Kreatinin, Hypophosphatämie und proximale Tubulopathie (einschließlich Fanconi-Syndrom) berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Osteonekrose Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART), berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

PR-Intervall-Verlängerung Bei einigen gesunden erwachsenen Probanden zeigte sich unter Ritonavir eine mäßige asymptomatische Verlängerung des PR-Intervalls. Selten wurde bei Patienten, die Ritonavir einnehmen und bei denen eine strukturelle Herzerkrankung und eine vorbestehende Anomalie des Reizleitungssystems zugrunde liegen, oder bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen das PR-Intervall verlängern (wie z. B. Verapamil oder Atazanavir), über einen AV-Block II. bis III. Grades berichtet. Bei solchen Patienten sollte Ritonavir mit Vorsicht angewandt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

HIV-Proteaseinhibitoren, die zusammen mit Ritonavir verabreicht werden

Das Wechselwirkungsprofil der HIV-Proteaseinhibitoren, die zusammen mit einer geringen Dosis
Ritonavir angewendet werden, ist abhängig von dem jeweils gleichzeitig eingenommenen
Proteaseinhibitor.

Zum Wirk- und Wechselwirkungsmechanismus der Proteaseinhibitoren siehe Abschnitt 4.5.

Siehe auch die Fachinformation der gleichzeitig eingenommenen geboosteten Proteaseinhibitoren.

Tipranavir
Bei gleichzeitiger Einnahme von Tipranavir zusammen mit 200 mg Ritonavir wurde über das
Auftreten von klinischer Hepatitis und Leberdekompensation berichtet, einschließlich einiger
Todesfälle. Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit chronischer Hepatitis B oder einer
Hepatitis-C-Begleitinfektion, da diese Patienten ein erhöhtes Risiko einer Hepatotoxizität haben.

Geringere Ritonavir-Dosen als 200 mg zweimal täglich sollten wegen möglicher Änderungen im
Wirksamkeitsprofil dieser Kombination nicht angewendet werden.

Fosamprenavir
Die gleichzeitige Anwendung von Fosamprenavir zusammen mit Ritonavir in einer höheren
Dosierung als 100 mg zweimal täglich ist nicht untersucht worden. Die Anwendung einer höheren
Ritonavir-Dosierung führt möglicherweise zu Änderungen des Nebenwirkungsprofils dieser
Kombination und wird deshalb nicht empfohlen.

Atazanavir Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir zusammen mit Ritonavir in einer höheren Dosierung als 100 mg einmal täglich ist nicht untersucht worden. Die Anwendung einer höheren Ritonavir-Dosierung führt möglicherweise zu Änderungen des Nebenwirkungsprofils von Atazanavir (Herzerkrankungen, Hyperbilirubinämie) und wird deshalb nicht empfohlen. Nur wenn Atazanavir zusammen mit Ritonavir gleichzeitig mit Efavirenz angewendet wird, kann eine Dosiserhöhung von Ritonavir bis 200 mg einmal täglich in Betracht gezogen werden. Unter diesen Umständen ist eine enge klinische Überwachung zu gewährleisten. Für weitere Informationen siehe die Fachinformation zu Atazanavir.

Andere nicht antiretrovirale Arzneimittel, die zusammen mit Ritonavir verabreicht werden

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen müssen in Betracht gezogen werden bei Einnahme von Ritonavir als antiretrovirales Arzneimittel. Bei Gabe von Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik in der 100-mg- und 200-mg-Dosierung kann nicht vorausgesetzt werden, dass die folgenden Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen ebenfalls zutreffen. Bei gleichzeitiger Einnahme von Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik und anderer Proteaseinhibitoren müssen die besonderen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen in der Fachinformation (siehe Abschnitt 4.4) der jeweiligen Proteaseinhibitoren beachtet werden, um zu entscheiden, ob unten genannte Informationen zutreffen.

PDE5-Hemmer Besondere Vorsicht ist bei der Verschreibung von Sildenafil oder Tadalafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion bei Patienten, die Ritonavir erhalten, geboten. Die gleichzeitige Einnahme von Ritonavir und diesen Arzneimitteln lässt einen wesentlichen Anstieg ihrer Konzentrationen erwarten und könnte zu Nebenwirkungen wie Hypotonie und verlängerter Erektion führen (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung von Avanafil oder Vardenafil mit Ritonavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von Sildenafil mit Ritonavir ist bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

HMG-CoA-Reduktasehemmer Die HMG-CoA-Reduktasehemmer Simvastatin und Lovastatin werden überwiegend über CYP3A metabolisiert. Somit wird wegen eines erhöhten Myopathie-Risikos (einschließlich Rhabdomyolyse) die gleichzeitige Gabe von Ritonavir mit Simvastatin und Lovastatin nicht empfohlen. Wird Ritonavir zusammen mit Atorvastatin, das in geringerem Maße durch CYP3A metabolisiert wird, verabreicht, so ist Vorsicht geboten und reduzierte Dosen sollten in Erwägung gezogen werden. Es wurde über eine Erhöhung der Rosuvastatinexposition bei gleichzeitiger Einnahme von Ritonavir berichtet, obwohl die Elimination von Rosuvastatin unabhängig von CYP3A ist. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist nicht geklärt, könnte jedoch auf eine Hemmung von Transportern zurückzuführen sein. Bei Anwendung mit Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik oder in der Dosierung als antiretrovirales Arzneimittel sollte die kleinstmögliche Dosis von Atorvastatin oder Rosuvastatin gegeben werden. Die Metabolisierung von Pravastatin und Fluvastatin hängt nicht von CYP3A ab und Wechselwirkungen mit Ritonavir werden nicht erwartet. Ist eine Behandlung mit HMG-CoA-Reduktasehemmern angezeigt, wird Pravastatin oder Fluvastatin empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Colchicin Lebensbedrohliche Wechselwirkungen und Wechselwirkungen mit Todesfolge wurden von Patienten berichtet, die mit Colchicin und starken CYP3A-Inhibitoren wie Ritonavir (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5) behandelt wurden.

Digoxin Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Patienten, die Digoxin erhalten, Ritonavir verschrieben wird, da bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir und Digoxin ein Anstieg der Digoxin-Spiegel zu erwarten ist. Möglicherweise nehmen diese erhöhten Digoxin-Spiegel mit der Zeit ab (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten, die bereits Digoxin einnehmen, wenn Ritonavir verordnet wird, sollte die Digoxin-Dosis auf die Hälfte der für die Patienten üblichen Dosis reduziert werden. Die Patienten müssen nach Beginn der gleichzeitigen Einnahme von Ritonavir und Digoxin über mehrere Wochen enger als üblich überwacht werden.

Bei Patienten, die bereits Ritonavir einnehmen, wenn Digoxin verordnet wird, sollte die Dosiseinstellung von Digoxin vorsichtiger (in mehr Stufen) erfolgen als üblich. Die Digoxin-Spiegel sollten in diesem Zeitraum intensiver als üblich kontrolliert werden; Dosisanpassungen sollten, soweit notwendig, basierend auf klinischen und elektrokardiographischen Befunden sowie anhand von Digoxin-Spiegel-Bestimmungen vorgenommen werden.

Ethinylestradiol
Barriere- oder andere nicht hormonelle Methoden zur Empfängnisverhütung sollten bei einer
Anwendung von Ritonavir in therapeutischen oder geringen Dosierungen angewendet werden, da
Ritonavir bei gleichzeitiger Einnahme von östrogenhaltigen Kontrazeptiva wahrscheinlich die
Wirksamkeit verringert und das Blutungsverhalten verändert.

Glucocorticoide Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir mit Fluticason oder anderen Glucocorticoiden, die über CYP3A4 verstoffwechselt werden, wird nicht empfohlen, außer wenn der mögliche Nutzen einer Behandlung das Risiko systemischer corticosteroider Wirkungen, einschließlich Morbus Cushing und Suppression der Nebennierenfunktion, überwiegt (siehe Abschnitt 4.5).

Trazodon Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Ritonavir Patienten verordnet wird, die Trazodon einnehmen. Trazodon ist ein Substrat für CYP3A4; bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir ist mit einem Anstieg der Trazodon-Spiegel zu rechnen. Nebenwirkungen wie Übelkeit, Schwindel, Hypotonie und Synkope wurden in Interaktionsstudien bei gesunden Probanden nach einmaliger Anwendung beobachtet (siehe Abschnitt 4.5).

Rivaroxaban
Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir und Rivaroxaban wird aufgrund des erhöhten
Blutungsrisikos nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Riociguat Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir wird aufgrund eines möglichen Anstiegs der Riociguat-Exposition nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Vorapaxar Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir wird aufgrund eines möglichen Anstiegs der Vorapaxar-Exposition nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Bedaquilin Starke CYP3A4-Inhibitoren wie Proteasehemmer können die Bedaquilin-Exposition erhöhen, was möglicherweise das Risiko für Bedaquilin-bedingte Nebenwirkungen erhöht. Deshalb sollte die Kombination von Bedaquilin mit Ritonavir vermieden werden. Falls jedoch der Nutzen das Risiko überwiegt, muss die gleichzeitige Anwendung von Bedaquilin zusammen mit Ritonavir mit Vorsicht erfolgen. Eine häufigere Durchführung von Elektrokardiogrammen und Untersuchungen der Transaminasen wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.5 und die Fachinformation zu Bedaquilin).

Delamanid Die gleichzeitige Anwendung von Delamanid mit einem starken CYP3A-Inhibitor (Ritonavir) kann die Exposition gegenüber den Delamanid-Metaboliten erhöhen, welches mit einer QTc-Verlängerung assoziiert ist. Falls die gleichzeitige Behandlung von Delamanid zusammen mit Ritonavir als notwendig erachtet wird, wird eine sehr häufige EKG-Kontrolle während der gesamten Delamanid-Behandlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.5 und die Fachinformation zu Delamanid).

Medikationsfehler

Besondere Aufmerksamkeit gilt der genauen Berechnung der Dosierung von Ritonavir, der Befolgung der ärztlichen Anweisung, der Informationen zum Einnehmen und der Dosieranleitung, um das Risiko von Medikationsfehlern und Unterdosierung gering zu halten. Dies ist besonders bei Säuglingen und jüngeren Kindern wichtig.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Ritonavir weist eine hohe Affinität zu einigen Isoformen des Cytochrom P450 (CYP) auf und hemmt möglicherweise die Oxidation in der folgenden Reihenfolge: CYP3A4 > CYP2D6. Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir und Arzneimitteln, die primär über CYP3A metabolisiert werden, kann die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel erhöhen und in der Folge die therapeutischen bzw.

unerwünschten Wirkungen verstärken oder verlängern. Bei bestimmten Arzneimitteln (z. B.

Alprazolam) kann der inhibitorische Effekt von Ritonavir auf CYP3A4 mit der Zeit nachlassen.

Ritonavir weist auch eine hohe Affinität zum P-Glycoprotein auf und hemmt möglicherweise diesen Transporter. Der inhibitorische Effekt von Ritonavir (mit oder ohne andere Proteaseinhibitoren) auf die P-gp-Aktivität kann mit der Zeit nachlassen (z. B. Digoxin und Fexofenadin – siehe Tabelle unten „Auswirkungen von Ritonavir auf nicht antiretrovirale, gemeinsam angewendete Arzneimittel“).

Ritonavir induziert möglicherweise auch die Glucuronidierung und Oxidation durch CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19. Dadurch kann die Biotransformation einiger Arzneimittel, die über diese Enzyme metabolisiert werden, erhöht werden. Daraus kann sich eine erniedrigte systemische Verfügbarkeit ergeben, die eine abgeschwächte oder verkürzte Wirksamkeit nach sich zieht.

Wichtige Informationen zu Arzneimittelwechselwirkungen bei Einnahme von Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik sind auch in den Fachinformationen der gleichzeitig angewendeten Proteaseinhibitoren aufgeführt.

Arzneimittel, die die Ritonavir-Spiegel beeinflussen

Serumspiegel von Ritonavir können bei gleichzeitiger Anwendung von pflanzlichen Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, reduziert sein. Dies ist bedingt durch die Induktion der Enzyme des Arzneimittelmetabolismus durch Johanniskraut. Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut enthalten, dürfen daher nicht mit Ritonavir kombiniert werden. Falls ein Patient bereits Johanniskraut einnimmt, muss die Einnahme von Johanniskraut beendet und, wenn möglich, die Viruslast geprüft werden. Ritonavir-Spiegel können sich erhöhen, wenn die Einnahme von Johanniskraut beendet wird. Eine Anpassung der Dosierung von Ritonavir kann notwendig sein. Der Induktionseffekt kann für mindestens 2 Wochen nach dem Ende der Behandlung mit Johanniskraut andauern (siehe Abschnitt 4.3).

Die Serumspiegel von Ritonavir können durch bestimmte gleichzeitig angewendete Arzneimittel
beeinflusst werden (z. B. Phenytoin und Rifampicin). Diese Wechselwirkungen sind in der Tabelle
unten vermerkt.

Arzneimittel, die durch die Anwendung von Ritonavir beeinflusst werden

Interaktionen zwischen Ritonavir und Proteaseinhibitoren, anderen antiretroviralen Arzneimitteln, die keine Proteaseinhibitoren sind, und anderen, nicht antiretroviralen Arzneimitteln werden in der Tabelle unten aufgeführt. Diese Liste ist nicht als abschließend oder umfassend anzusehen. Es sollten die jeweiligen Fachinformationen zu Rate gezogen werden.

Arzneimittelwechselwirkungen – Ritonavir mit Proteaseinhibitoren

Arzneimittelwechselwirkungen – Ritonavir mit antiretroviralen Arzneimitteln – anderen als Proteaseinhibitoren

Auswirkungen von Ritonavir auf nicht antiretrovirale, gemeinsam angewendete Arzneimittel

Es wurde über neurologische und kardiale Ereignisse berichtet, wenn Ritonavir gleichzeitig mit
Disopyramid, Mexiletin oder Nefazodon eingenommen wurde. Das mögliche Vorliegen einer
Arzneimittelwechselwirkung kann nicht ausgeschlossen werden.

Da Ritonavir stark an Proteine bindet, sollte zusätzlich zu den oben genannten Wechselwirkungen die Möglichkeit einer gesteigerten therapeutischen und toxischen Wirkung aufgrund der Verschiebung der Eiweißbindung gleichzeitig verabreichter Arzneimittel in Betracht gezogen werden.

Bei Anwendung von Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik sind wichtige Informationen zu Arzneimittelwechselwirkungen in den Fachinformationen der jeweiligen gleichzeitig verabreichten Proteaseinhibitoren zu finden.

Protonenpumpenhemmer und H2-Rezeptorantagonisten Protonenpumpenhemmer und H2-Rezeptorantagonisten (z. B. Omeprazol oder Ranitidin) können die Serumkonzentrationen von gleichzeitig eingenommenen Proteaseinhibitoren erniedrigen. Weitere Informationen hinsichtlich des Einflusses bei gleichzeitiger Einnahme von säurereduzierenden Arzneimitteln siehe die Fachinformationen der gleichzeitig angewendeten Proteaseinhibitoren.

Basierend auf Interaktionsstudien, die mit Ritonavir-geboosteten Proteaseinhibitoren (Lopinavir/Ritonavir, Atazanavir) durchgeführt wurden, zeigte die gleichzeitige Gabe von Omeprazol und Ranitidin keine signifikante Veränderung in der Wirksamkeit von Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik trotz einer geringfügigen Veränderung in der Exposition (ungefähr 6 – 18 %).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Eine große Anzahl (6 100 Lebendgeburten) schwangerer Frauen war während der Schwangerschaft Ritonavir ausgesetzt; hiervon waren 2 800 Lebendgeburten während des ersten Trimesters exponiert. Diese Daten beziehen sich größtenteils auf Ritonavir-Expositionen in Kombinationstherapie und nicht auf therapeutische Ritonavir-Dosen, sondern auf niedrigere Dosierungen wie zur Verbesserung der Pharmakokinetik anderer Proteaseinhibitoren. Diese Daten weisen auf keine Erhöhung der Fehlbildungsraten, verglichen mit der beobachteten Rate aus Fehlbildungsregistern, hin.

Tierexperimentelle Daten zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Norvir kann
während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn dies klinisch notwendig ist.

Ritonavir beeinflusst nachteilig orale Kontrazeptiva. Deshalb sollte während der Behandlung eine
alternative, sichere und effektive Empfängnisverhütung angewandt werden.

Stillzeit

Limitierte veröffentlichte Daten berichten, dass Ritonavir in der Muttermilch vorhanden ist.

Es gibt keine Informationen über die Auswirkungen von Ritonavir auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen des Arzneimittels auf die Milchproduktion. Aufgrund des Potentials für (1) HIV-Übertragung (bei HIV-negativen Säuglingen), (2) Entwicklung von Virusresistenz (bei HIV-positiven Säuglingen) und (3) schwerwiegenden Nebenwirkungen bei einem gestillten Säugling wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, wenn sie Norvir erhalten.

Fertilität

Es gibt keine verfügbaren Daten von Studien am Menschen, die einen Effekt von Ritonavir auf die Fertilität zeigen. Tierstudien geben keinen Hinweis auf einen nachteiligen Effekt von Ritonavir auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es sollte jedoch bei der Teilnahme am Straßenverkehr und
beim Bedienen von Maschinen beachtet werden, dass Schwindel eine bekannte Nebenwirkung von
Ritonavir ist.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Nebenwirkungen in Zusammenhang mit der Anwendung von Ritonavir zur Verbesserung der
Pharmakokinetik sind abhängig von den jeweils gleichzeitig angewendeten Proteaseinhibitoren.

Weitere Informationen zu den Nebenwirkungen finden Sie in den entsprechenden Fachinformationen der jeweils gleichzeitig verabreichten Proteaseinhibitoren.

Nebenwirkungen in klinischen Studien und Anwendungsbeobachtungen bei Erwachsenen

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten, die Ritonavir alleine oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln erhielten, waren gastrointestinale Störungen (einschließlich Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen im Ober- und Unterbauch), neurologische Störungen (einschließlich Parästhesien und faziale Parästhesien) und chronische Erschöpfung/Asthenie.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen von mittlerer bis schwerer Intensität wurden mit möglichem oder wahrscheinlichem Zusammenhang mit Ritonavir berichtet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben: sehr häufig ≥ 1/10; häufig ≥ 1/100 bis < 1/10; gelegentlich ≥ 1/1 000 bis < 1/100; selten ≥ 1/10 000 bis < 1/1 000; nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht berechnet werden).

Nebenwirkungen mit der Häufigkeitsangabe „nicht bekannt“ wurden aus Anwendungsbeobachtungen identifiziert.

Nebenwirkungen in klinischen Studien und Anwendungsbeobachtungen bei Erwachsenen

Nebenwirkungen in klinischen Studien und Anwendungsbeobachtungen bei Erwachsenen

Nebenwirkungen in klinischen Studien und Anwendungsbeobachtungen bei Erwachsenen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Bei Patienten, die mit Ritonavir in Monotherapie oder in Kombination mit anderen antiretroviral wirkenden Arzneimitteln behandelt wurden, traten eine Erhöhung der Leberwerte für Transaminasen um mehr als das Fünffache der Obergrenze der Normalwerte sowie Hepatitis und Ikterus auf.

Metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) wurde auch berichtet. Jedoch ist der Zeitpunkt des Auftretens variabler und kann viele Monate nach Behandlungsbeginn einsetzen (siehe Abschnitt 4.4).

Pankreatitis wurde bei Patienten, die eine Ritonavir-Therapie erhalten, einschließlich jener mit
Hypertriglyceridämie, beobachtet; in einigen Fällen mit letalem Ausgang. Bei Patienten mit
fortgeschrittener HIV-Erkrankung scheint ein Risiko für erhöhte Triglyceride und Pankreatitis zu
bestehen (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Osteonekrose wurden berichtet, insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten
Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen
Kombinationstherapie (ART). Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder

Das Sicherheitsprofil von Norvir bei Kindern von 2 Jahren und älter ist mit dem von Erwachsenen
vergleichbar.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Es liegen nur eingeschränkte Erfahrungen bezüglich einer akuten Überdosierung von Ritonavir beim Menschen vor. Ein Patient, der bei klinischen Prüfungen 1 500 mg Ritonavir/Tag über zwei Tage einnahm, klagte über Parästhesien, die nach Senkung der Dosis verschwanden. In einem Fall trat ein Nierenversagen mit Eosinophilie auf.

Die bei Tieren (Mäusen und Ratten) beobachteten Vergiftungszeichen bestehen aus verminderter
Aktivität, Ataxie, Atemnot und Zittern.

Behandlung Gegen die Überdosierung von Ritonavir gibt es kein spezielles Gegenmittel. Die Behandlung einer Überdosierung von Ritonavir sollte allgemeine Maßnahmen umfassen, wie z. B. die Überwachung der Vitalfunktionen und die Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Aufgrund der Löslichkeit und einer möglichen Ausscheidung durch den Verdauungstrakt wird empfohlen, zur Behandlung der Überdosierung eine Magenspülung durchzuführen und Aktivkohle zu verabreichen. Da Ritonavir in hohem Maße von der Leber umgesetzt wird und eine hohe Proteinbindung besitzt, ist eine nennenswerte Beseitigung von Ritonavir durch Dialyse nicht zu erwarten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Substanzen zum Einnehmen, Proteaseinhibitoren ATC-Code: J05AE03.

Die Verbesserung der Pharmakokinetik durch Ritonavir basiert auf der Aktivität dieses Wirkstoffs als Inhibitor des CYP3A-vermittelten Stoffwechsels. Das Ausmaß der Verbesserung wird durch den Stoffwechsel der gleichzeitig verabreichten Proteaseinhibitoren sowie den Einfluss der gleichzeitig verabreichten Proteaseinhibitoren auf den Ritonavir-Stoffwechsel bedingt. Eine maximale Inhibition des Stoffwechsels der gleichzeitig verabreichten Proteaseinhibitoren wird im Allgemeinen mit einer Ritonavir-Dosierung von 100 mg bis 200 mg täglich erreicht in Abhängigkeit von den Proteaseinhibitoren, die gleichzeitig verabreicht werden.

Ritonavir ist ein oral wirkender, peptidomimetischer Hemmer der HIV-1- und HIV-2-Aspartylproteasen. Durch die Hemmung der HIV-Protease ist das Enzym nicht mehr zur Verarbeitung des gag-pol-Polyproteins in der Lage. Dies führt zur Bildung von HIV-Partikeln mit unreifer Morphologie, die nicht in der Lage sind, einen neuen Infektionskreislauf in Gang zu setzen. Ritonavir hat eine selektive Affinität für die HIV-Protease und nur eine geringfügige Hemmwirkung gegen menschliche Aspartylproteasen.

Weitere Informationen zur Wirkung von Ritonavir auf den Metabolismus der gleichzeitig
verabreichten Proteaseinhibitoren siehe Abschnitt 4.5 sowie die Fachinformationen der jeweils
gleichzeitig eingenommenen Proteaseinhibitoren.

Einflüsse auf das Elektrokardiogramm

In einer randomisierten, placebo- und verumkontrollierten (einmal täglich 400 mg Moxifloxacin) Crossover-Studie wurde das QTcF-Intervall bei 45 gesunden Erwachsenen mit 10 Messungen über 12 Stunden an Tag 3 untersucht. Die maximalen Abweichungen der Mittelwerte (95 % Konfidenzintervall) beim QTcF des Placebos betrugen 5,5 (7,6) ms für 400 mg Ritonavir zweimal täglich. Die Ritonavir-Exposition an Tag 3 war ungefähr 1,5-mal höher als diejenige mit 600 mg zweimal täglich bei konstantem Wirkstoffspiegel. Bei keinem der Probanden war eine Erhöhung der QTcF von ≥ 60 ms vom Ausgangswert oder ein QTcF-Intervall, welches den klinisch relevanten Grenzwert von 500 ms überschritten hätte, zu beobachten.

In der gleichen Studie wurde auch eine mäßige Verlängerung des PR-Intervalls bei den Probanden, die Ritonavir erhielten, an Tag 3 beobachtet. Die mittleren Veränderungen im PR-Intervall im Vergleich zum Ausgangswert bewegten sich im 12-Stunden-Bereich nach Dosierung zwischen 11,0 und 24,0 ms. Das maximale PR-Intervall betrug 252 ms und es wurde kein AV-Block II. oder III. Grades beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Resistenzen

Ritonavir-resistente Isolate von HIV-1 wurden in vitro ausgewählt und aus Patienten, die mit einer
therapeutischen Dosis Ritonavir behandelt wurden, isoliert.

Die Reduktion der antiretroviralen Aktivität von Ritonavir ist hauptsächlich mit den Protease-Mutationen V82A/F/T/S und 184V assoziiert. Eine Akkumulation anderer Mutationen im Protease-Gen (einschließlich der Positionen 20, 33, 36, 46, 54, 71 und 90) kann ebenfalls zur Resistenz gegenüber Ritonavir beitragen. Im Allgemeinen kann eine Akkumulierung von Mutationen, die mit Ritonavir-Resistenzen assoziiert sind, das Ansprechen anderer Proteaseinhibitoren reduzieren. Die Fachinformationen anderer Proteaseinhibitoren oder offiziell verfügbare kontinuierliche Informationen sollten für spezifische Informationen zu Protease-Mutationen, die mit einem reduzierten Ansprechen assoziiert sind, herangezogen werden.

Klinisch-pharmakodynamische Angaben

Ritonavir wurde ursprünglich mit einer maximalen Tagesdosis von 1 200 mg als eigenständiges antiretrovirales Mittel entwickelt und zugelassen. Aktuelle Behandlungsrichtlinien empfehlen die Anwendung von Ritonavir als pharmakokinetischen Booster anderer Proteaseinhibitoren in niedrigeren Tagesdosen; am häufigsten werden Dosierungen von 100 bis 200 mg pro Tag verwendet. Die Fachinformationen der gleichzeitig verabreichten Proteaseinhibitoren beschreiben die klinische Entwicklung der Anwendung von Ritonavir als pharmakokinetischen Booster.

Kinder

In einer offenen Studie (1998 beendet) mit HIV-infizierten, klinisch stabilen Kindern ergab sich ein signifikanter Unterschied (p = 0,03) in den feststellbaren RNA-Spiegeln zugunsten einer Dreierkombination (Ritonavir, Zidovudin und Lamivudin) nach 48 Wochen Behandlungsdauer.

In einer 2003 beendeten Studie erhielten 50 HIV-infizierte, Proteaseinhibitor- und Lamivudin-naive Kinder im Alter zwischen 4 Wochen und 2 Jahren Ritonavir 350 oder 450 mg/m2 alle 12 Stunden zusammen mit Zidovudin 160 mg/m2 alle 8 Stunden und Lamivudin 4 mg/kg alle 12 Stunden. In der Intention-to-treat-Analyse wiesen nach 16 bzw. 104 Wochen 72 % bzw. 36 % der Patienten eine Viruslast ≤ 400 Kopien/ml auf. Das Ansprechen war in beiden Dosierungen und in allen Altersgruppen ähnlich.

In einer im Jahr 2000 beendeten Studie erhielten 76 HIV-1-infizierte, Proteaseinhibitor-naive und Lamivudin- und/oder Stavudin-naive Kinder im Alter zwischen 6 Monaten und 12 Jahren alle 12 Stunden 350 oder 450 mg/m2 Ritonavir zusammen mit Lamivudin und Stavudin. In der Intention-to-treat-Analyse erreichten 50 % bzw. 57 % der Patienten in der Gruppe der 350- bzw. 450-mg/m2-Dosierung eine Reduzierung der HIV-1-RNA im Plasma auf ≤ 400 Kopien/ml in Woche 48.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption Zurzeit gibt es keine intravenöse Ritonavirformulierung, so dass die Höhe der Absorption und die absolute Bioverfügbarkeit bisher nicht bestimmt werden konnten. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ritonavir wurden in Mehrfachdosisstudien an HIV-infizierten, erwachsenen Probanden im nüchternen Zustand untersucht. In den Mehrfachdosisstudien war die Ritonavirakkumulation aufgrund der zeit- und dosisabhängigen Erhöhung der Clearance (Cl/F) etwas niedriger als die aus den Einzeldosisstudien berechneten Werte. Die Ritonavir-Ctrough zeigt eine zeitabhängige Abnahme, die durch mögliche Enzyminduktion verursacht wird. Die Ctrough-Abnahme stabilisiert sich jedoch nach 2 Wochen. Die Zeit zum Erreichen der Cmax (Tmax) blieb bei steigender Dosis nach 4 h konstant. Die durchschnittliche renale Clearance betrug weniger als 0,1 l/h und verhielt sich relativ konstant über die gesamte Dosierungsbreite.

Die pharmakokinetischen Parameter, die mit verschiedenen Dosierungsschemata von Ritonavir allein beobachtet wurden, sind in der unten stehenden Tabelle aufgelistet.

Ritonavir-Dosierungsschema

1 Die Werte sind als geometrische Mittelwerte angegeben.

Anmerkung: Ritonavir wurde für alle aufgeführten Dosierungseinheiten nach dem Essen
eingenommen.

Die pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Ritonavir und Indinavir wurde in 5 Gruppen gesunder erwachsener Probanden in einer randomisierten, offenen Studie mit Mehrfachgaben untersucht. Im Gleichgewichtszustand (Steady State) erhöhte Ritonavir die Plasmakonzentrationen von Indinavir, die Fläche unter der Kurve (AUC) stieg um bis zu 475 % und die maximale Konzentration (Cmax) um bis zu 110 %.

In einer Studie zur Bewertung der pharmakokinetischen Wechselwirkung zwischen Ritonavir und Saquinavir bei gesunden Probanden in 6 Gruppen einer Crossover-Studie mit Einfachgabe führte die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir und Saquinavir zu einer mehr als 50-fachen Erhöhung der AUC und einer 22-fachen Erhöhung der Cmaxvon Saquinavir.

Auswirkung von Nahrung auf die Absorption Die Gabe einer einzelnen 100-mg-Dosis von Ritonavir Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen zusammen mit einer Mahlzeit mit mäßigem Fettanteil (617 kcal, 29 % Fettanteil) war mit einer durchschnittlichen Abnahme von 23 % und 39 % der Ritonavir AUCinf bzw. Cmax assoziiert, abhängig von einer Nahrungsaufnahme. Die Einnahme einer Mahlzeit mit hohem Fettanteil (917 kcal, 60 % Fettanteil) war mit einer durchschnittlichen Abnahme von 32 % und 49 % der Ritonavir AUCinf bzw. Cmax assoziiert, abhängig von einer Nahrungsaufnahme.

Verteilung

Das apparente Verteilungsvolumen (VB/F) von Ritonavir beträgt ca. 20 – 40 l nach einer Einzeldosis von 600 mg. Die Eiweißbindung von Ritonavir im menschlichen Plasma beträgt ca. 98 – 99 % und ist im gesamten Konzentrationsbereich von 1,0 – 100 µg/ml konstant. Ritonavir bindet sowohl an das humane saure alpha-1-Glycoprotein (AAG) als auch an humanes Serumalbumin (HSA) mit vergleichbaren Affinitäten.

Untersuchungen zur Gewebeverteilung mit 14C-markiertem Ritonavir bei Ratten zeigten, dass die
höchsten Konzentrationen von Ritonavir in Leber, Nebennieren, Pankreas, Nieren und Schilddrüse
vorlagen. Die in den Lymphknoten von Ratten gemessenen Gewebe-Plasma-Quotienten von ca. 1
lassen darauf schließen, dass sich Ritonavir auch im Lymphgewebe verteilt. In das Gehirn tritt
Ritonavir nur geringfügig über.

Biotransformation

Es wurde festgestellt, dass Ritonavir in hohem Maße in der Leber durch Cytochrom P450, in erster
Linie das CYP3A-Isoenzym und in geringerem Ausmaß durch CYP2D6, metabolisiert wird.

Tierexperimentelle sowie In-vitro-Untersuchungen mit Mikrosomen aus der menschlichen Leber wiesen nach, dass Ritonavir in erster Linie einem oxidativen Stoffwechsel unterliegt. Beim Menschen wurden vier Stoffwechselprodukte von Ritonavir identifiziert. Das Stoffwechselprodukt der Isopropylthiazol-Oxidation (M-2) ist der Hauptmetabolit, dessen antivirale Wirkung mit der Muttersubstanz vergleichbar ist. Die Blutspiegelkurve (AUC) des Stoffwechselproduktes M-2 betrug jedoch ca. 3 % der AUC der Muttersubstanz.

Niedrige Ritonavir-Dosen zeigten profunde Wirkungen auf die Pharmakokinetik anderer
Proteaseinhibitoren (und anderer Arzneimittel, die durch CYP3A4 metabolisiert werden). Andere
Proteaseinhibitoren können die Pharmakokinetik von Ritonavir beeinflussen (siehe Abschnitt 4.5).

Elimination

Untersuchungen am Menschen mit radioaktiv markiertem Ritonavir zeigten, dass die Ausscheidung von Ritonavir in erster Linie über das hepatobiliäre System erfolgt. Ca. 86 % der radioaktiv markierten Substanz wurden im Stuhl wiedergefunden, vermutlich handelt es sich bei einem Teil davon um nicht absorbierte Substanz. In diesen Untersuchungen stellte sich heraus, dass die Ausscheidung von Ritonavir über die Niere von untergeordneter Bedeutung ist. Diese Ergebnisse stimmen mit den Beobachtungen in tierexperimentellen Studien überein.

Besondere Patientengruppen

Zwischen Männern und Frauen wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede der Blutspiegelkurve (AUC) bzw. der Cmax beobachtet. Die pharmakokinetischen Parameter von Ritonavir standen in keinem statistisch bedeutsamen Zusammenhang mit dem Körpergewicht oder der fettfreien Körpermasse. In Abwesenheit anderer Proteaseinhibitoren war die Ritonavir-Plasmaexposition bei Patienten zwischen 50 und 70 Jahren bei einer Dosierung von 100 mg oder höher in Kombination mit Lopinavir vergleichbar mit der von jüngeren Erwachsenen.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Nach der Mehrfachgabe von Ritonavir an gesunde Probanden (500 mg zweimal täglich) und Probanden mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A und B, 400 mg zweimal täglich) war die Ritonavir-Konzentration nach Normalisierung der Dosis zwischen diesen beiden Gruppen nicht signifikant unterschiedlich.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Die pharmakokinetischen Parameter von Ritonavir wurden bei Patienten mit eingeschränkter
Nierenfunktion nicht untersucht. Da jedoch die Ausscheidung von Ritonavir über die Niere
vernachlässigbar ist, ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Veränderung in der
Gesamt-Clearance von Ritonavir zu erwarten.

Kinder

Es wurden pharmakokinetische Untersuchungen von Ritonavir bezüglich der Parameter im Fließgleichgewicht bei HIV-infizierten Kindern, die älter als 2 Jahre waren, durchgeführt, die zweimal täglich 250 bis 400 mg Ritonavir/m² erhielten. Die Ritonavir-Konzentrationen, die nach Gabe von zweimal täglich 350 bis 400 mg Ritonavir/m² bei Kindern erreicht wurden, waren mit denen von erwachsenen Patienten, die zweimal täglich 600 mg Ritonavir (etwa 330 mg Ritonavir/m²) erhielten, vergleichbar. In allen Dosierungsgruppen war die orale Clearance (Cl/F/m2) von Ritonavir bei Kindern über 2 Jahre ungefähr 1,5- bis 1,7-mal schneller als bei Erwachsenen.

Es wurden pharmakokinetische Untersuchungen von Ritonavir im Fließgleichgewicht bei HIV-infizierten Kindern, die jünger als 2 Jahre waren, durchgeführt, die zweimal täglich 350 bis 450 mg/m2 erhielten. Die Ritonavir-Konzentrationen in dieser Studie waren sehr unterschiedlich und etwas geringer als bei Erwachsenen, die 600 mg (ungefähr 330 mg/m2) zweimal täglich erhielten. In allen Dosierungsgruppen sank die orale Clearance (Cl/F/m2) mit zunehmendem Alter. Bei Kindern, die jünger als 3 Monate waren, sank diese um durchschnittlich (Median) 9,0 l/h/m2, bei Kindern zwischen 3 und 6 Monaten um 7,8 l/h/m2 und bei Kindern zwischen 6 und 24 Monaten um 4,4 l/h/m2.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In tierexperimentellen Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe erwiesen sich Leber, Netzhaut, Schilddrüse und Nieren als die wichtigsten Zielorgane. Die Leberveränderungen betrafen die Leberzellen, das Gallensystem und die Phagozyten und gingen mit einem Anstieg der Leberenzyme einher. Eine Hyperplasie des Netzhautpigmentepithels und eine Netzhautdegeneration wurden in allen Untersuchungen an Nagern, die mit Ritonavir durchgeführt wurden, festgestellt, nicht aber bei Hunden. Untersuchungen der Ultrastruktur lassen darauf schließen, dass diese Netzhautveränderungen Folgeerscheinungen einer Phospholipidose sind. Klinische Untersuchungen lieferten jedoch keine Hinweise auf durch die Prüfsubstanz induzierte Augenveränderungen beim Menschen. Sämtliche Veränderungen an der Schilddrüse waren nach Absetzen von Ritonavir reversibel. Klinische Untersuchungen am Menschen ergaben keine klinisch relevanten Veränderungen der Schilddrüsenfunktionstests. Bei Ratten wurden Nierenveränderungen wie z. B. eine Degeneration der Nierenkanälchen, chronische Entzündung und Proteinurie festgestellt, die jedoch vermutlich auf speziesspezifische, spontane Erkrankungen zurückzuführen sind. Darüber hinaus wurden in klinischen Studien keine klinisch relevanten Nierenveränderungen festgestellt.

Die in Ratten beobachtete Entwicklungstoxizität (Embryoletalität, reduziertes fötales Körpergewicht, Verzögerungen der Ossifikation und viszerale Veränderungen einschließlich verzögerter Hodendescensus) trat hauptsächlich bei einer maternaltoxischen Dosis auf. Die Entwicklungstoxizität bei Kaninchen (Embryoletalität, verminderte Wurfgröße und reduziertes fötales Körpergewicht) trat bei einer maternaltoxischen Dosis auf.

In den bisher durchgeführten In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen, wie Ames-Test mit S.

typhimurium und E. coli, Mäuselymphomtest, Mausmikronucleustest und
Chromosomenaberrationstest mit menschlichen Lymphozyten, erwies sich Ritonavir weder als
mutagen noch als klastogen.

Langzeitkanzerogenitätsstudien mit Ritonavir an Mäusen und Ratten lassen ein für diese Arten
spezifisches Tumorpotential erkennen, welches für den Menschen aber als nicht relevant angesehen
werden kann.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Copovidon
Sorbitanlaurat
Hochdisperses Siliciumdioxid

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

18 Monate.

Nach Beimischung mit Nahrung oder Flüssigkeit wie in Abschnitt 4.2 beschrieben: innerhalb von
2 Stunden aufbrauchen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Polyethylen/Aluminium/Polyethylenterephthalat-Folienbeutel. 30 Beutel pro Faltschachtel. Verpackt mit einem Mixbecher und zwei kalibrierten 10-ml-Dosierspritzen.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Für Details zur Zubereitung und Gabe des Norvir Pulvers zur Herstellung einer Suspension zum
Einnehmen weisen Sie den Patienten oder die Betreuungsperson auf die Angaben in der
Packungsbeilage, Abschnitt 3, hin.

Einnahme zusammen mit Nahrungsmitteln

• Schütten Sie den gesamten Inhalt des Beutels über einen kleinen Teil eines breiigen Lebensmittels (z. B. Apfelbrei oder Vanillepudding). Die Mischung muss innerhalb von 2 Stunden verabreicht werden.

Einnahme zusammen mit Flüssigkeit Der gesamte Inhalt des Beutels sollte in 9,4 ml Flüssigkeit (Wasser, Schokomilch oder Säuglingsmilchnahrung) aufgelöst werden, wodurch eine Konzentration von 10 mg/ml entsteht. Der Patient/die Betreuungsperson sollte angewiesen werden, folgende Hinweise zu beachten:

• Die Spritze und der Mixbecher sollten in warmem Wasser und Geschirrspülmittel gewaschen, dann abgespült und vor der ersten Anwendung an der Luft getrocknet werden.
• Ziehen Sie mit der mitgelieferten Spritze 9,4 ml Flüssigkeit auf, entfernen Sie die Luftblasen und geben Sie die Flüssigkeit in den Mixbecher. Jedes Abmessen sollte mit der Spritze in ml erfolgen.
• Schütten Sie den gesamten Inhalt eines Beutels (100 mg) in den Mixbecher.
• Schließen Sie den Deckel und schütteln Sie den Becher fest für mindestens 90 Sekunden, bis sich alle Klümpchen gelöst haben.
• Lassen Sie die Flüssigkeit für 10 Minuten stehen, damit sich die Luftblasen auflösen.
• Verwenden Sie die mitgelieferte Dosierspritze um das verschriebene Volumen in ml abzumessen und zu verabreichen (siehe Abschnitt 4.2). Vergewissern Sie sich, dass keine Luftblasen mehr vor der Verabreichung vorhanden sind.
• Sobald das Pulver vermischt ist, muss die zubereitete Suspension innerhalb von 2 Stunden eingenommen werden.
• Entsorgen Sie die Reste aus dem Mixbecher.
• Die Dosierspritze und der Mixbecher sollten nach Gebrauch sofort mit warmem Wasser und Spülmittel gereinigt werden.
• Falls die Spritze zerbricht oder schwierig bei der Handhabung ist, sollte sie weggeworfen und eine neue verwendet werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstraße
67061 Ludwigshafen
Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/96/016/009

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. August 1996

Datum der letzten Verlängerung: 26. August 2006

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Norvir 100 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 100 mg Ritonavir.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Weiß, oval mit „NK“-Prägung auf einer Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Ritonavir ist als pharmakokinetischer Booster von gleichzeitig verabreichten Proteaseinhibitoren im Rahmen einer antiretroviralen Kombinationstherapie bei Patienten mit einer Infektion durch das Humane Immundefizienz-Virus Typ 1 (HIV-1) angezeigt (Erwachsene und Kinder im Alter von 2 Jahren und älter) (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 5.1, 5.2).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Ritonavir sollte von Ärzten verschrieben werden, die Erfahrung in der Behandlung von HIV-
Infektionen haben.

Ritonavir Filmtabletten zum Einnehmen sollten mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe
Abschnitt 5.2).

Norvir Filmtabletten sollten als Ganzes geschluckt und nicht gekaut, zerbrochen oder zerdrückt
werden.

Dosierung

Bei der Anwendung von Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik mit anderen
Proteaseinhibitoren muss die Fachinformation des jeweiligen Proteaseinhibitors beachtet werden.

Die folgenden HIV-1-Proteasehemmer wurden zusammen mit Ritonavir zur Verbesserung der
Pharmakokinetik in den angegebenen Dosierungen untersucht:

Erwachsene

Atazanavir 300 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich.

Fosamprenavir 700 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich.

Lopinavir in Kombination mit Ritonavir (Lopinavir/Ritonavir) 400 mg/100 mg oder
800 mg/200 mg.

Tipranavir 500 mg zweimal täglich mit Ritonavir 200 mg zweimal täglich (Tipranavir
zusammen mit Ritonavir sollte nicht bei ART-naiven Patienten angewendet werden).

Darunavir 600 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich bei antiretroviral
vorbehandelten Patienten (ART). Darunavir 800 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg
einmal täglich kann bei manchen antiretroviral vorbehandelten Patienten (ART) angewendet
werden. Weitere Informationen zur einmal täglichen Dosierung bei antiretroviral
vorbehandelten Patienten (ART) entnehmen Sie bitte der Fachinformation zu Darunavir.

Darunavir 800 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich bei ART-naiven
Patienten.

Kinder und Jugendliche

Ritonavir wird für Kinder über 2 Jahre empfohlen. Weitere Dosierungsempfehlungen siehe die
Fachinformationen der anderen Proteaseinhibitoren, die für die gleichzeitige Anwendung mit
Ritonavir geeignet sind.

Besondere Patientengruppen

Ältere
Pharmakokinetische Daten weisen darauf hin, dass bei älteren Patienten keine Dosisanpassung
notwendig ist (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion Da Ritonavir in erster Linie über die Leber metabolisiert wird, kann Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik mit Vorsicht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion in Abhängigkeit vom gleichzeitig angewendeten spezifischen Proteaseinhibitor angewendet werden. Da jedoch die renale Clearance von Ritonavir vernachlässigbar ist, wird bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen keine Erniedrigung der Gesamt-Clearance von Ritonavir erwartet.

Eingeschränkte Leberfunktion Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik darf nicht bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). In Abwesenheit pharmakokinetischer Studien an Patienten mit stabiler, schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Grad C) ohne Dekompensation ist bei Anwendung von Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik Vorsicht geboten, da erhöhte Spiegel der gleichzeitig angewendeten Proteaseinhibitoren auftreten können.

Genaue Empfehlungen für die Anwendung von Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind abhängig von den gleichzeitig angewendeten Proteaseinhibitoren. Genaue Dosierungsangaben für diese Patientengruppe sind der Fachinformation des jeweils gleichzeitig angewendeten Proteaseinhibitors zu entnehmen.

Kinder

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Norvir bei Kindern unter 2 Jahren wurde nicht untersucht. Die
derzeit verfügbaren Daten sind in den Abschnitten 5.1 und 5.2 beschrieben, aber es können keine
Dosierungsempfehlungen abgeleitet werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.

Bei Patienten mit einer dekompensierten Lebererkrankung darf Ritonavir nicht verordnet werden.

In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen haben gezeigt, dass Ritonavir ein potentieller Inhibitor der CYP3A- und CYP2D6-vermittelten Biotransformation ist. Der enzymmodulierende Effekt von Ritonavir kann dosisabhängig sein (siehe Abschnitt 5.1). Folgende Arzneimittel sind bei gleichzeitiger Einnahme mit Ritonavir, soweit nicht anders angegeben, kontraindiziert. Die Kontraindikation basiert hauptsächlich auf dem Potential von Ritonavir, den Metabolismus eines gleichzeitig eingenommenen Arzneimittels zu inhibieren, da dies zu einer Erhöhung der Exposition des gleichzeitig eingenommenen Arzneimittels und des Risikos einer klinisch signifikanten unerwünschten Wirkung führen kann.

Erniedrigte Ritonavir-Spiegel

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemein

Ritonavir wird als pharmakokinetischer Verstärker zusammen mit anderen Proteaseinhibitoren
eingesetzt. Für die vollständigen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen, die für den jeweiligen
Proteaseinhibitor relevant sind, sollte daher unbedingt die Fachinformation des jeweiligen
Proteaseinhibitors konsultiert werden.

Ritonavir kann keine Heilung der HIV-1-Infektion oder von AIDS bewirken. Patienten, die Ritonavir oder eine andere antiretrovirale Therapie einnehmen, können weiterhin an opportunistischen Infektionen und anderen Krankheiten, die mit der HIV-1-Infektion in Verbindung stehen, erkranken. Daher sollten die Patienten unter sorgfältiger klinischer Beobachtung durch Ärzte bleiben, die Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit HIV-assoziierten Erkrankungen haben.

Patienten mit Begleiterkrankungen

Patienten mit chronischer Diarrhoe oder Malabsorption Beim Auftreten von Durchfall wird eine zusätzliche Überwachung empfohlen. Das relativ häufige Auftreten von Durchfall während der Behandlung mit Ritonavir kann die Absorption und Wirksamkeit (aufgrund der verminderten Compliance) von Ritonavir oder anderen gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln beeinträchtigen. Während der Ritonavir-Behandlung auftretendes starkes, anhaltendes Erbrechen und/oder starker, anhaltender Durchfall können auch die Nierenfunktion beeinträchtigen. Es ist daher bei Patienten mit bestehender Nierenfunktionsstörung ratsam, die Nierenfunktion zu kontrollieren.

Hämophilie Es liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontaner kutaner Hämatome und Hämarthrosen, bei Hämophilie-Patienten (Typ A und B), die mit Proteasehemmern behandelt wurden, vor. Einige Patienten erhielten zusätzlichen Faktor VIII. Bei mehr als der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt bzw. nach Unterbrechung der Therapie wieder aufgenommen. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, obwohl der Wirkmechanismus nicht geklärt ist. Hämophilie-Patienten müssen daher auf die Möglichkeit einer Zunahme von Blutungen aufmerksam gemacht werden.

Gewicht und metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Pankreatitis Eine Pankreatitis muss bei klinischen Symptomen (Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden) oder abweichenden Laborwerten (wie erhöhte Serumlipase- oder -amylase-Werte) in Erwägung gezogen werden. Patienten mit diesen Anzeichen oder Symptomen sollten untersucht werden. Bei einer Pankreatitis-Diagnose muss die Behandlung mit Norvir unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Entzündliches Immunrekonstitutionssyndrom Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (cART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der cART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig, ist eine Behandlung einzuleiten.

Auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) im Zusammenhang mit einem Immunrekonstitutionssyndrom wurde berichtet. Jedoch ist der Zeitpunkt des Auftretens variabler und kann viele Monate nach Behandlungsbeginn einsetzen.

Lebererkrankungen Patienten mit einer dekompensierten Lebererkrankung dürfen Ritonavir nicht einnehmen (siehe Abschnitt 4.2). Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere, unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf die Leber mit möglicherweise letalem Ausgang. Im Falle einer antiviralen Begleittherapie gegen Hepatitis B oder C beachten Sie bitte auch die Fachinformation dieser Arzneimittel.

Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschließlich chronischer aktiver Hepatitis, zeigen während einer antiretroviralen Kombinationstherapie häufiger Anomalien der Leberfunktion und müssen nach den üblichen Richtlinien überwacht werden. Bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie bei Hinweisen auf eine Verschlechterung der Lebererkrankung erwogen werden.

Nierenerkrankungen
Da die renale Clearance von Ritonavir vernachlässigbar ist, wird bei Patienten mit
Nierenfunktionsstörungen keine Erniedrigung der Gesamt-Clearance von Ritonavir erwartet (siehe
auch Abschnitt 4.2).

Im Zusammenhang mit der klinischen Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) wurde über Niereninsuffizienz, Nierenfunktionsstörungen, erhöhtes Kreatinin, Hypophosphatämie und proximale Tubulopathie (einschließlich Fanconi-Syndrom) berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Osteonekrose Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART), berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

PR-Intervall-Verlängerung Bei einigen gesunden, erwachsenen Probanden zeigte sich unter Ritonavir eine mäßige asymptomatische Verlängerung des PR-Intervalls. Selten wurde bei Patienten, die Ritonavir einnehmen und bei denen eine strukturelle Herzerkrankung und eine vorbestehende Anomalie des Reizleitungssystems zugrunde liegen, oder bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen das PR-Intervall verlängern (wie z. B. Verapamil oder Atazanavir), über einen AV-Block II. bis III. Grades berichtet. Bei solchen Patienten sollte Ritonavir mit Vorsicht angewandt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

HIV-Proteaseinhibitoren, die zusammen mit Ritonavir verabreicht werden

Das Wechselwirkungsprofil der HIV-Proteaseinhibitoren, die zusammen mit einer geringen Dosis
Ritonavir angewendet werden, ist abhängig von dem jeweils gleichzeitig eingenommenen
Proteaseinhibitor.

Zum Wirk- und Wechselwirkungsmechanismus der Proteaseinhibitoren siehe Abschnitt 4.5.

Siehe auch die Fachinformation der gleichzeitig eingenommenen geboosteten Proteaseinhibitoren.

Tipranavir
Bei gleichzeitiger Einnahme von Tipranavir zusammen mit 200 mg Ritonavir wurde über das
Auftreten von klinischer Hepatitis und Leberdekompensation berichtet, einschließlich einiger
Todesfälle. Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit chronischer Hepatitis B oder einer
Hepatitis-C-Begleitinfektion, da diese Patienten ein erhöhtes Risiko einer Hepatotoxizität haben.

Geringere Ritonavir-Dosen als 200 mg zweimal täglich sollten wegen möglicher Änderungen im
Wirksamkeitsprofil dieser Kombination nicht angewendet werden.

Fosamprenavir
Die gleichzeitige Anwendung von Fosamprenavir zusammen mit Ritonavir in einer höheren
Dosierung als 100 mg zweimal täglich ist nicht untersucht worden. Die Anwendung einer höheren
Ritonavir-Dosierung führt möglicherweise zu Änderungen des Nebenwirkungsprofils dieser
Kombination und wird deshalb nicht empfohlen.

Atazanavir Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir zusammen mit Ritonavir in einer höheren Dosierung als 100 mg einmal täglich ist nicht untersucht worden. Die Anwendung einer höheren Ritonavir-Dosierung führt möglicherweise zu Änderungen des Nebenwirkungsprofils von Atazanavir (Herzerkrankungen, Hyperbilirubinämie) und wird deshalb nicht empfohlen. Nur wenn Atazanavir zusammen mit Ritonavir gleichzeitig mit Efavirenz angewendet wird, kann eine Dosiserhöhung von Ritonavir bis 200 mg einmal täglich in Betracht gezogen werden. Unter diesen Umständen ist eine enge klinische Überwachung zu gewährleisten. Für weitere Informationen siehe die Fachinformation zu Atazanavir.

Andere nicht antiretrovirale Arzneimittel, die zusammen mit Ritonavir verabreicht werden Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen müssen in Betracht gezogen werden bei Einnahme von Ritonavir als antiretrovirales Arzneimittel. Bei Gabe von Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik in der 100-mg- und 200-mg-Dosierung kann nicht vorausgesetzt werden, dass die folgenden Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen ebenfalls zutreffen. Bei gleichzeitiger Einnahme von Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik und anderer Proteaseinhibitoren müssen die besonderen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen in der Fachinformation (siehe Abschnitt 4.4) der jeweiligen Proteaseinhibitoren beachtet werden, um zu entscheiden, ob unten genannte Informationen zutreffen.

PDE5-Hemmer Besondere Vorsicht ist bei der Verschreibung von Sildenafil oder Tadalafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion bei Patienten, die Ritonavir erhalten, geboten. Die gleichzeitige Einnahme von Ritonavir und diesen Arzneimitteln lässt einen wesentlichen Anstieg ihrer Konzentrationen erwarten und könnte zu Nebenwirkungen wie Hypotonie und verlängerter Erektion führen (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung von Avanafil oder Vardenafil mit Ritonavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von Sildenafil mit Ritonavir ist bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

HMG-CoA-Reduktasehemmer Die HMG-CoA-Reduktasehemmer Simvastatin und Lovastatin werden überwiegend über CYP3A metabolisiert. Somit wird wegen eines erhöhten Myopathie-Risikos (einschließlich Rhabdomyolyse) die gleichzeitige Gabe von Ritonavir mit Simvastatin und Lovastatin nicht empfohlen. Wird Ritonavir zusammen mit Atorvastatin, das in geringerem Maße durch CYP3A metabolisiert wird, verabreicht, so ist Vorsicht geboten und reduzierte Dosen sollten in Erwägung gezogen werden. Es wurde über eine Erhöhung der Rosuvastatinexposition bei gleichzeitiger Einnahme von Ritonavir berichtet, obwohl die Elimination von Rosuvastatin unabhängig von CYP3A ist. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist nicht geklärt, könnte jedoch auf eine Hemmung von Transportern zurückzuführen sein. Bei Anwendung mit Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik oder in der Dosierung als antiretrovirales Arzneimittel sollte die kleinstmögliche Dosis von Atorvastatin oder Rosuvastatin gegeben werden. Die Metabolisierung von Pravastatin und Fluvastatin hängt nicht von CYP3A ab und Wechselwirkungen mit Ritonavir werden nicht erwartet. Ist eine Behandlung mit HMG-CoA-Reduktasehemmern angezeigt, wird Pravastatin oder Fluvastatin empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Colchicin Lebensbedrohliche Wechselwirkungen und Wechselwirkungen mit Todesfolge wurden von Patienten berichtet, die mit Colchicin und starken CYP3A-Inhibitoren wie Ritonavir (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5) behandelt wurden.

Digoxin Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Patienten, die Digoxin erhalten, Ritonavir verschrieben wird, da bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir und Digoxin ein Anstieg der Digoxin-Spiegel zu erwarten ist. Möglicherweise nehmen diese erhöhten Digoxin-Spiegel mit der Zeit ab (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten, die bereits Digoxin einnehmen, wenn Ritonavir verordnet wird, sollte die Digoxin-Dosis auf die Hälfte der für die Patienten üblichen Dosis reduziert werden. Die Patienten müssen nach Beginn der gleichzeitigen Einnahme von Ritonavir und Digoxin über mehrere Wochen enger als üblich überwacht werden.

Bei Patienten, die bereits Ritonavir einnehmen, wenn Digoxin verordnet wird, sollte die Dosiseinstellung von Digoxin vorsichtiger (in mehr Stufen) erfolgen als üblich. Die Digoxin-Spiegel sollten in diesem Zeitraum intensiver als üblich kontrolliert werden; Dosisanpassungen sollten, soweit notwendig, basierend auf klinischen und elektrokardiographischen Befunden sowie anhand von Digoxin-Spiegel-Bestimmungen vorgenommen werden.

Ethinylestradiol
Barriere- oder andere nicht hormonelle Methoden zur Empfängnisverhütung sollten bei einer
Anwendung von Ritonavir in therapeutischen oder geringen Dosierungen angewendet werden, da
Ritonavir bei gleichzeitiger Einnahme von östrogenhaltigen Kontrazeptiva wahrscheinlich die
Wirksamkeit verringert und das Blutungsverhalten verändert.

Glucocorticoide Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir mit Fluticason oder anderen Glucocorticoiden, die über CYP3A4 verstoffwechselt werden, wird nicht empfohlen, außer, wenn der mögliche Nutzen einer Behandlung das Risiko systemischer corticosteroider Wirkungen, einschließlich Morbus Cushing und Suppression der Nebennierenfunktion, überwiegt (siehe Abschnitt 4.5).

Trazodon Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Ritonavir Patienten verordnet wird, die Trazodon einnehmen. Trazodon ist ein Substrat für CYP3A4; bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir ist mit einem Anstieg der Trazodon-Spiegel zu rechnen. Nebenwirkungen wie Übelkeit, Schwindel, Hypotonie und Synkope wurden in Interaktionsstudien bei gesunden Probanden nach einmaliger Anwendung beobachtet (siehe Abschnitt 4.5).

Rivaroxaban
Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir und Rivaroxaban wird aufgrund des erhöhten
Blutungsrisikos nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Riociguat Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir wird aufgrund eines möglichen Anstiegs der Riociguat-Exposition nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Vorapaxar Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir wird aufgrund eines möglichen Anstiegs der Vorapaxar-Exposition nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Bedaquilin Starke CYP3A4-Inhibitoren wie Proteasehemmer können die Bedaquilin-Exposition erhöhen, was möglicherweise das Risiko für Bedaquilin-bedingte Nebenwirkungen erhöht. Deshalb sollte die Kombination von Bedaquilin mit Ritonavir vermieden werden. Falls jedoch der Nutzen das Risiko überwiegt, muss die gleichzeitige Anwendung von Bedaquilin zusammen mit Ritonavir mit Vorsicht erfolgen. Eine häufigere Durchführung von Elektrokardiogrammen und Untersuchungen der Transaminasen wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.5 und die Fachinformation zu Bedaquilin).

Delamanid Die gleichzeitige Anwendung von Delamanid mit einem starken CYP3A-Inhibitor (Ritonavir) kann die Exposition gegenüber den Delamanid-Metaboliten erhöhen, welches mit einer QTc-Verlängerung assoziiert ist. Falls die gleichzeitige Behandlung von Delamanid zusammen mit Ritonavir als notwendig erachtet wird, wird eine sehr häufige EKG-Kontrolle während der gesamten Delamanid-Behandlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.5 und die Fachinformation zu Delamanid).

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h., es ist nahezu
„natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Ritonavir weist eine hohe Affinität zu einigen Isoformen des Cytochrom P450 (CYP) auf und hemmt möglicherweise die Oxidation in der folgenden Reihenfolge: CYP3A4 > CYP2D6. Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir und Arzneimitteln, die primär über CYP3A metabolisiert werden, kann die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel erhöhen und in der Folge die therapeutischen bzw.

unerwünschten Wirkungen verstärken oder verlängern. Bei bestimmten Arzneimitteln (z. B.

Alprazolam) kann der inhibitorische Effekt von Ritonavir auf CYP3A4 mit der Zeit nachlassen.

Ritonavir weist auch eine hohe Affinität zum P-Glycoprotein auf und hemmt möglicherweise diesen Transporter. Der inhibitorische Effekt von Ritonavir (mit oder ohne andere Proteaseinhibitoren) auf die P-gp-Aktivität kann mit der Zeit nachlassen (z. B. Digoxin und Fexofenadin – siehe Tabelle unten „Auswirkungen von Ritonavir auf nicht antiretrovirale, gemeinsam angewendete Arzneimittel“).

Ritonavir induziert möglicherweise auch die Glucuronidierung und Oxidation durch CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19. Dadurch kann die Biotransformation einiger Arzneimittel, die über diese Enzyme metabolisiert werden, erhöht werden. Daraus kann sich eine erniedrigte systemische Verfügbarkeit ergeben, die eine abgeschwächte oder verkürzte Wirksamkeit nach sich zieht.

Wichtige Informationen zu Arzneimittelwechselwirkungen bei Einnahme von Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik sind auch in den Fachinformationen der gleichzeitig angewendeten Proteaseinhibitoren aufgeführt.

Arzneimittel, die die Ritonavir-Spiegel beeinflussen

Serumspiegel von Ritonavir können bei gleichzeitiger Anwendung von pflanzlichen Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, reduziert sein. Dies ist bedingt durch die Induktion der Enzyme des Arzneimittelmetabolismus durch Johanniskraut. Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut enthalten, dürfen daher nicht mit Ritonavir kombiniert werden. Falls ein Patient bereits Johanniskraut einnimmt, muss die Einnahme von Johanniskraut beendet und, wenn möglich, die Viruslast geprüft werden. Ritonavir-Spiegel können sich erhöhen, wenn die Einnahme von Johanniskraut beendet wird. Eine Anpassung der Dosierung von Ritonavir kann notwendig sein. Der Induktionseffekt kann für mindestens 2 Wochen nach dem Ende der Behandlung mit Johanniskraut andauern (siehe Abschnitt 4.3).

Die Serumspiegel von Ritonavir können durch bestimmte gleichzeitig angewendete Arzneimittel
beeinflusst werden (z. B. Phenytoin und Rifampicin). Diese Wechselwirkungen sind in der Tabelle
unten vermerkt.

Arzneimittel, die durch die Anwendung von Ritonavir beeinflusst werden

Interaktionen zwischen Ritonavir und Proteaseinhibitoren, anderen antiretroviralen Arzneimitteln, die keine Proteaseinhibitoren sind, und anderen nicht antiretroviralen Arzneimitteln werden in der Tabelle unten aufgeführt. Diese Liste ist nicht als abschließend oder umfassend anzusehen. Es sollten die jeweiligen Fachinformationen zu Rate gezogen werden.

Arzneimittelwechselwirkungen – Ritonavir mit Proteaseinhibitoren

Arzneimittelwechselwirkungen – Ritonavir mit antiretroviralen Arzneimitteln – anderen als Proteaseinhibitoren

Auswirkungen von Ritonavir auf nicht antiretrovirale, gemeinsam angewendete Arzneimittel

Es wurde über neurologische und kardiale Ereignisse berichtet, wenn Ritonavir gleichzeitig mit
Disopyramid, Mexiletin oder Nefazodon eingenommen wurde. Das mögliche Vorliegen einer
Arzneimittelwechselwirkung kann nicht ausgeschlossen werden.

Da Ritonavir stark an Proteine bindet, sollte zusätzlich zu den oben genannten Wechselwirkungen die Möglichkeit einer gesteigerten therapeutischen und toxischen Wirkung aufgrund der Verschiebung der Eiweißbindung gleichzeitig verabreichter Arzneimittel in Betracht gezogen werden.

Bei Anwendung von Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik sind wichtige Informationen zu Arzneimittelwechselwirkungen in den Fachinformationen der jeweiligen gleichzeitig verabreichten Proteaseinhibitoren zu finden.

Protonenpumpenhemmer und H2-Rezeptorantagonisten Protonenpumpenhemmer und H2-Rezeptorantagonisten (z. B. Omeprazol oder Ranitidin) können die Serumkonzentrationen von gleichzeitig eingenommenen Proteaseinhibitoren erniedrigen. Weitere Informationen hinsichtlich des Einflusses bei gleichzeitiger Einnahme von säurereduzierenden Arzneimitteln siehe die Fachinformationen der gleichzeitig angewendeten Proteaseinhibitoren.

Basierend auf Interaktionsstudien, die mit Ritonavir-geboosteten Proteaseinhibitoren (Lopinavir/Ritonavir, Atazanavir) durchgeführt wurden, zeigte die gleichzeitige Gabe von Omeprazol und Ranitidin keine signifikante Veränderung in der Wirksamkeit von Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik trotz einer geringfügigen Veränderung in der Exposition (ungefähr 6 – 18 %).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Eine große Anzahl (6 100 Lebendgeburten) schwangerer Frauen war während der Schwangerschaft Ritonavir ausgesetzt; hiervon waren 2 800 Lebendgeburten während des ersten Trimesters exponiert. Diese Daten beziehen sich größtenteils auf Ritonavir-Expositionen in Kombinationstherapie und nicht auf therapeutische Ritonavir-Dosen, sondern auf niedrigere Dosierungen wie zur Verbesserung der Pharmakokinetik anderer Proteaseinhibitoren. Diese Daten weisen auf keine Erhöhung der Fehlbildungsraten, verglichen mit der beobachteten Rate aus Fehlbildungsregistern, hin.

Tierexperimentelle Daten zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Norvir kann
während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn dies klinisch notwendig ist.

Ritonavir beeinflusst nachteilig orale Kontrazeptiva. Deshalb sollte während der Behandlung eine
alternative, sichere und effektive Empfängnisverhütung angewandt werden.

Stillzeit

Limitierte veröffentlichte Daten berichten, dass Ritonavir in der Muttermilch vorhanden ist.

Es gibt keine Informationen über die Auswirkungen von Ritonavir auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen des Arzneimittels auf die Milchproduktion. Aufgrund des Potentials für (1) HIV-Übertragung (bei HIV-negativen Säuglingen), (2) Entwicklung von Virusresistenz (bei HIV-positiven Säuglingen) und (3) schwerwiegenden Nebenwirkungen bei einem gestillten Säugling wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, wenn sie Norvir erhalten.

Fertilität

Es gibt keine verfügbaren Daten von Studien am Menschen, die einen Effekt von Ritonavir auf die Fertilität zeigen. Tierstudien geben keinen Hinweis auf einen nachteiligen Effekt von Ritonavir auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es sollte jedoch bei der Teilnahme am Straßenverkehr und
beim Bedienen von Maschinen beachtet werden, dass Schwindel eine bekannte Nebenwirkung von
Ritonavir ist.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Nebenwirkungen in Zusammenhang mit der Anwendung von Ritonavir zur Verbesserung der
Pharmakokinetik sind abhängig von den jeweils gleichzeitig angewendeten Proteaseinhibitoren.

Weitere Informationen zu den Nebenwirkungen finden Sie in den entsprechenden Fachinformationen der jeweils gleichzeitig verabreichten Proteaseinhibitoren.

Nebenwirkungen in klinischen Studien und Anwendungsbeobachtungen bei Erwachsenen

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten, die Ritonavir alleine oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln erhielten, waren gastrointestinale Störungen (einschließlich Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen im Ober- und Unterbauch), neurologische Störungen (einschließlich Parästhesien und faziale Parästhesien) und chronische Erschöpfung/Asthenie.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die folgenden Nebenwirkungen von mittlerer bis schwerer Intensität wurden mit möglichem oder wahrscheinlichem Zusammenhang mit Ritonavir berichtet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben: sehr häufig ≥ 1/10; häufig ≥ 1/100 bis < 1/10; gelegentlich ≥ 1/1 000 bis < 1/100; selten ≥ 1/10 000 bis < 1/1 000; nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht berechnet werden).

Nebenwirkungen mit der Häufigkeitsangabe „nicht bekannt“ wurden aus Anwendungsbeobachtungen identifiziert.

Nebenwirkungen in klinischen Studien und Anwendungsbeobachtungen bei Erwachsenen

Nebenwirkungen in klinischen Studien und Anwendungsbeobachtungen bei Erwachsenen

Nebenwirkungen in klinischen Studien und Anwendungsbeobachtungen bei Erwachsenen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Bei Patienten, die mit Ritonavir in Monotherapie oder in Kombination mit anderen antiretroviral wirkenden Arzneimitteln behandelt wurden, traten eine Erhöhung der Leberwerte für Transaminasen um mehr als das Fünffache der Obergrenze der Normalwerte sowie Hepatitis und Ikterus auf.

Metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) wurde auch berichtet. Jedoch ist der Zeitpunkt des Auftretens variabler und kann viele Monate nach Behandlungsbeginn einsetzen (siehe Abschnitt 4.4).

Pankreatitis wurde bei Patienten, die eine Ritonavir-Therapie erhalten, einschließlich jener mit
Hypertriglyceridämie, beobachtet; in einigen Fällen mit letalem Ausgang. Bei Patienten mit
fortgeschrittener HIV-Erkrankung scheint ein Risiko für erhöhte Triglyceride und Pankreatitis zu
bestehen (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Osteonekrose wurden berichtet, insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten
Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen
Kombinationstherapie (ART). Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder

Das Sicherheitsprofil von Norvir bei Kindern von 2 Jahren und älter ist mit dem von Erwachsenen
vergleichbar.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Es liegen nur eingeschränkte Erfahrungen bezüglich einer akuten Überdosierung von Ritonavir beim Menschen vor. Ein Patient, der bei klinischen Prüfungen 1500 mg Ritonavir/Tag über zwei Tage einnahm, klagte über Parästhesien, die nach Senkung der Dosis verschwanden. In einem Fall trat ein Nierenversagen mit Eosinophilie auf.

Die bei Tieren (Mäusen und Ratten) beobachteten Vergiftungszeichen bestehen aus verminderter
Aktivität, Ataxie, Atemnot und Zittern.

Behandlung Gegen die Überdosierung von Ritonavir gibt es kein spezielles Gegenmittel. Die Behandlung einer Überdosierung von Ritonavir sollte allgemeine Maßnahmen umfassen, wie z. B. die Überwachung der Vitalfunktionen und die Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Aufgrund der Löslichkeit und einer möglichen Ausscheidung durch den Verdauungstrakt wird empfohlen, zur Behandlung der Überdosierung eine Magenspülung durchzuführen und Aktivkohle zu verabreichen. Da Ritonavir in hohem Maße von der Leber umgesetzt wird und eine hohe Proteinbindung besitzt, ist eine nennenswerte Beseitigung von Ritonavir durch Dialyse nicht zu erwarten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Substanzen zum Einnehmen, Proteaseinhibitoren, ATC-Code: J05AE03.

Die Verbesserung der Pharmakokinetik durch Ritonavir basiert auf der Aktivität dieses Wirkstoffs als Inhibitor des CYP3A-vermittelten Stoffwechsels. Das Ausmaß der Verbesserung wird durch den Stoffwechsel der gleichzeitig verabreichten Proteaseinhibitoren sowie den Einfluss der gleichzeitig verabreichten Proteaseinhibitoren auf den Ritonavir-Stoffwechsel bedingt. Eine maximale Inhibition des Stoffwechsels der gleichzeitig verabreichten Proteaseinhibitoren wird im Allgemeinen mit einer Ritonavir-Dosierung von 100 mg bis 200 mg täglich erreicht, in Abhängigkeit von den Proteaseinhibitoren, die gleichzeitig verabreicht werden.

Ritonavir ist ein oral wirkender, peptidomimetischer Hemmer der HIV-1- und HIV-2-Aspartylproteasen. Durch die Hemmung der HIV-Protease ist das Enzym nicht mehr zur Verarbeitung des gag-pol-Polyproteins in der Lage. Dies führt zur Bildung von HIV-Partikeln mit unreifer Morphologie, die nicht in der Lage sind, einen neuen Infektionskreislauf in Gang zu setzen. Ritonavir hat eine selektive Affinität für die HIV-Protease und nur eine geringfügige Hemmwirkung gegen menschliche Aspartylproteasen.

Weitere Informationen zur Wirkung von Ritonavir auf den Metabolismus der gleichzeitig
verabreichten Proteaseinhibitoren siehe Abschnitt 4.5 sowie die Fachinformationen der jeweils
gleichzeitig eingenommenen Proteaseinhibitoren.

Einflüsse auf das Elektrokardiogramm

In einer randomisierten, placebo- und verumkontrollierten (einmal täglich 400 mg Moxifloxacin) Crossover-Studie wurde das QTcF-Intervall bei 45 gesunden Erwachsenen mit 10 Messungen über 12 Stunden an Tag 3 untersucht. Die maximalen Abweichungen der Mittelwerte (95 % Konfidenzintervall) beim QTcF des Placebos betrugen 5,5 (7,6) ms für 400 mg Ritonavir zweimal täglich. Die Ritonavir-Exposition an Tag 3 war ungefähr 1,5-mal höher als diejenige mit 600 mg zweimal täglich bei konstantem Wirkstoffspiegel. Bei keinem der Probanden war eine Erhöhung der QTcF von ≥ 60 ms vom Ausgangswert oder ein QTcF-Intervall, welches den klinisch relevanten Grenzwert von 500 ms überschritten hätte, zu beobachten.

In der gleichen Studie wurde auch eine mäßige Verlängerung des PR-Intervalls bei den Probanden, die Ritonavir erhielten, an Tag 3 beobachtet. Die mittleren Veränderungen im PR-Intervall im Vergleich zum Ausgangswert bewegten sich im 12-Stunden-Bereich nach Dosierung zwischen 11,0 und 24,0 ms. Das maximale PR-Intervall betrug 252 ms und es wurde kein AV-Block II. oder III. Grades beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Resistenzen

Ritonavir-resistente Isolate von HIV-1 wurden in vitro ausgewählt und aus Patienten, die mit einer
therapeutischen Dosis Ritonavir behandelt wurden, isoliert.

Die Reduktion der antiretroviralen Aktivität von Ritonavir ist hauptsächlich mit den Protease-Mutationen V82A/F/T/S und 184V assoziiert. Eine Akkumulation anderer Mutationen im Protease-Gen (einschließlich der Positionen 20, 33, 36, 46, 54, 71 und 90) kann ebenfalls zur Resistenz gegenüber Ritonavir beitragen. Im Allgemeinen kann eine Akkumulierung von Mutationen, die mit Ritonavir-Resistenzen assoziiert sind, das Ansprechen anderer Proteaseinhibitoren reduzieren. Die Fachinformationen anderer Proteaseinhibitoren oder offiziell verfügbare kontinuierliche Informationen sollten für spezifische Informationen zu Protease-Mutationen, die mit einem reduzierten Ansprechen assoziiert sind, herangezogen werden.

Klinisch-pharmakodynamische Angaben

Ritonavir wurde ursprünglich mit einer maximalen Tagesdosis von 1 200 mg als eigenständiges antiretrovirales Mittel entwickelt und zugelassen. Aktuelle Behandlungsrichtlinien empfehlen die Anwendung von Ritonavir als pharmakokinetischen Booster anderer Proteaseinhibitoren in niedrigeren Tagesdosen; am häufigsten werden Dosierungen von 100 bis 200 mg pro Tag verwendet. Die Fachinformationen der gleichzeitig verabreichten Proteaseinhibitoren beschreiben die klinische Entwicklung der Anwendung von Ritonavir als pharmakokinetischen Booster.

Kinder

In einer offenen Studie (1998 beendet) mit HIV-infizierten, klinisch stabilen Kindern ergab sich ein signifikanter Unterschied (p = 0,03) in den feststellbaren RNA-Spiegeln zugunsten einer Dreierkombination (Ritonavir, Zidovudin und Lamivudin) nach 48 Wochen Behandlungsdauer.

In einer 2003 beendeten Studie erhielten 50 HIV-infizierte, Proteaseinhibitor- und Lamivudin-naive Kinder im Alter zwischen 4 Wochen und 2 Jahren Ritonavir 350 oder 450 mg/m2 alle 12 Stunden zusammen mit Zidovudin 160 mg/m2 alle 8 Stunden und Lamivudin 4 mg/kg alle 12 Stunden. In der Intention-to-treat-Analyse wiesen nach 16 bzw. 104 Wochen 72 % bzw. 36 % der Patienten eine Viruslast ≤ 400 Kopien/ml auf. Das Ansprechen war in beiden Dosierungen und in allen Altersgruppen ähnlich.

In einer im Jahr 2000 beendeten Studie erhielten 76 HIV-1-infizierte, Proteaseinhibitor-naive und Lamivudin- und/oder Stavudin-naive Kinder im Alter zwischen 6 Monaten und 12 Jahren alle 12 Stunden 350 oder 450 mg/m2 Ritonavir zusammen mit Lamivudin und Stavudin. In der Intention-to-treat-Analyse erreichten 50 % bzw. 57 % der Patienten in der Gruppe der 350- bzw. 450-mg/m2-Dosierung eine Reduzierung der HIV-1-RNA im Plasma auf ≤ 400 Kopien/ml in Woche 48.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption Zurzeit gibt es keine intravenöse Ritonavirformulierung, so dass die Höhe der Absorption und die absolute Bioverfügbarkeit bisher nicht bestimmt werden konnten. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ritonavir wurden in Mehrfachdosisstudien an HIV-infizierten, erwachsenen Probanden im nüchternen Zustand untersucht. In den Mehrfachdosisstudien war die Ritonavirakkumulation aufgrund der zeit- und dosisabhängigen Erhöhung der Clearance (Cl/F) etwas niedriger als die aus den Einzeldosisstudien berechneten Werte. Die Ritonavir-Ctrough zeigt eine zeitabhängige Abnahme, die durch mögliche Enzyminduktion verursacht wird. Die Ctrough-Abnahme stabilisiert sich jedoch nach 2 Wochen. Die Zeit zum Erreichen der Cmax (Tmax) blieb bei steigender Dosis nach 4 h konstant. Die durchschnittliche renale Clearance betrug weniger als 0,1 l/h und verhielt sich relativ konstant über die gesamte Dosierungsbreite.

Die pharmakokinetischen Parameter, die mit verschiedenen Dosierungsschemata von Ritonavir allein beobachtet wurden, sind in der unten stehenden Tabelle aufgelistet. Die Ritonavir-Plasmakonzentrationen nach Einmalgabe einer 100 mg Tablette sind vergleichbar mit einer 100 mg Weichkapsel, wenn sie zu einer Mahlzeit eingenommen wurden.

Ritonavir-Dosierungsschema

1 Die Werte sind als geometrische Mittelwerte angegeben.

Anmerkung: Ritonavir wurde für alle aufgeführten Dosierungseinheiten nach dem Essen
eingenommen.

Die pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Ritonavir und Indinavir wurde in 5 Gruppen gesunder erwachsener Probanden in einer randomisierten, offenen Studie mit Mehrfachgaben untersucht. Im Gleichgewichtszustand (Steady State) erhöhte Ritonavir die Plasmakonzentrationen von Indinavir, die Fläche unter der Kurve (AUC) stieg um bis zu 475 % und die maximale Konzentration (Cmax) um bis zu 110 %.

In einer Studie zur Bewertung der pharmakokinetischen Wechselwirkung zwischen Ritonavir und Saquinavir bei gesunden Probanden in 6 Gruppen einer Crossover-Studie mit Einfachgabe führte die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir und Saquinavir zu einer mehr als 50-fachen Erhöhung der AUC und einer 22-fachen Erhöhung der Cmaxvon Saquinavir.

Auswirkung von Nahrung auf die Absorption Die Bioverfügbarkeit der Norvir Tablette wird leicht erniedrigt, wenn sie zu einer Mahlzeit eingenommen wird. Die Einmalgabe einer 100 mg Norvir Tablette zusammen mit einer Mahlzeit mit mäßigem Fettanteil (857 kcal, 31 % der Kalorien aus dem Fettanteil) oder eine Mahlzeit mit hohem Fettanteil (907 kcal, 52 % der Kalorien aus dem Fettanteil) war mit einer mittleren Abnahme der Ritonavir-AUC und Cmax von 20 % – 23 % verbunden.

Verteilung

Das apparente Verteilungsvolumen (VB/F) von Ritonavir beträgt ca. 20 – 40 l nach einer Einzeldosis von 600 mg. Die Eiweißbindung von Ritonavir im menschlichen Plasma beträgt ca. 98 – 99 % und ist im gesamten Konzentrationsbereich von 1,0 – 100 µg/ml konstant. Ritonavir bindet sowohl an das humane saure alpha-1-Glycoprotein (AAG) als auch an humanes Serumalbumin (HSA) mit vergleichbaren Affinitäten.

Untersuchungen zur Gewebeverteilung mit 14C-markiertem Ritonavir bei Ratten zeigten, dass die
höchsten Konzentrationen von Ritonavir in Leber, Nebennieren, Pankreas, Nieren und Schilddrüse
vorlagen. Die in den Lymphknoten von Ratten gemessenen Gewebe-Plasma-Quotienten von ca. 1
lassen darauf schließen, dass sich Ritonavir auch im Lymphgewebe verteilt. In das Gehirn tritt
Ritonavir nur geringfügig über.

Biotransformation

Es wurde festgestellt, dass Ritonavir in hohem Maße in der Leber durch Cytochrom P450, in erster
Linie das CYP3A-Isoenzym und in geringerem Ausmaß durch CYP2D6, metabolisiert wird.

Tierexperimentelle sowie In-vitro-Untersuchungen mit Mikrosomen aus der menschlichen Leber wiesen nach, dass Ritonavir in erster Linie einem oxidativen Stoffwechsel unterliegt. Beim Menschen wurden vier Stoffwechselprodukte von Ritonavir identifiziert. Das Stoffwechselprodukt der Isopropylthiazol-Oxidation (M-2) ist der Hauptmetabolit, dessen antivirale Wirkung mit der Muttersubstanz vergleichbar ist. Die Blutspiegelkurve (AUC) des Stoffwechselproduktes M-2 betrug jedoch ca. 3 % der AUC der Muttersubstanz.

Niedrige Ritonavir-Dosen zeigten profunde Wirkungen auf die Pharmakokinetik anderer
Proteaseinhibitoren (und anderer Arzneimittel, die durch CYP3A4 metabolisiert werden). Andere
Proteaseinhibitoren können die Pharmakokinetik von Ritonavir beeinflussen (siehe Abschnitt 4.5).

Elimination

Untersuchungen am Menschen mit radioaktiv markiertem Ritonavir zeigten, dass die Ausscheidung von Ritonavir in erster Linie über das hepatobiliäre System erfolgt. Ca. 86 % der radioaktiv markierten Substanz wurden im Stuhl wiedergefunden, vermutlich handelt es sich bei einem Teil davon um nicht absorbierte Substanz. In diesen Untersuchungen stellte sich heraus, dass die Ausscheidung von Ritonavir über die Niere von untergeordneter Bedeutung ist. Diese Ergebnisse stimmen mit den Beobachtungen in tierexperimentellen Studien überein.

Besondere Patientengruppen

Zwischen Männern und Frauen wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede der Blutspiegelkurve (AUC) bzw. der Cmax beobachtet. Die pharmakokinetischen Parameter von Ritonavir standen in keinem statistisch bedeutsamen Zusammenhang mit dem Körpergewicht oder der fettfreien Körpermasse. In Abwesenheit anderer Proteaseinhibitoren war die Ritonavir-Plasmaexposition bei Patienten zwischen 50 und 70 Jahren bei einer Dosierung von 100 mg oder höher in Kombination mit Lopinavir vergleichbar mit der von jüngeren Erwachsenen.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Nach der Mehrfachgabe von Ritonavir an gesunde Probanden (500 mg zweimal täglich) und Probanden mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A und B, 400 mg zweimal täglich) war die Ritonavir-Konzentration nach Normalisierung der Dosis zwischen diesen beiden Gruppen nicht signifikant unterschiedlich.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Die pharmakokinetischen Parameter von Ritonavir wurden bei Patienten mit eingeschränkter
Nierenfunktion nicht untersucht. Da jedoch die Ausscheidung von Ritonavir über die Niere
vernachlässigbar ist, ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Veränderung in der
Gesamt-Clearance von Ritonavir zu erwarten.

Kinder

Es wurden pharmakokinetische Untersuchungen von Ritonavir bezüglich der Parameter im Fließgleichgewicht bei HIV-infizierten Kindern, die älter als 2 Jahre waren, durchgeführt, die zweimal täglich 250 bis 400 mg Ritonavir/m² erhielten. Die Ritonavir-Konzentrationen, die nach Gabe von zweimal täglich 350 bis 400 mg Ritonavir/m² bei Kindern erreicht wurden, waren mit denen von erwachsenen Patienten, die zweimal täglich 600 mg Ritonavir (etwa 330 mg Ritonavir/m²) erhielten, vergleichbar. In allen Dosierungsgruppen war die orale Clearance (Cl/F/m2) von Ritonavir bei Kindern über 2 Jahre ungefähr 1,5- bis 1,7-mal schneller als bei Erwachsenen.

Es wurden pharmakokinetische Untersuchungen von Ritonavir im Fließgleichgewicht bei HIV-infizierten Kindern, die jünger als 2 Jahre waren, durchgeführt, die zweimal täglich 350 bis 450 mg/m2 erhielten. Die Ritonavir-Konzentrationen in dieser Studie waren sehr unterschiedlich und etwas geringer als bei Erwachsenen, die 600 mg (ungefähr 330 mg/m2) zweimal täglich erhielten. In allen Dosierungsgruppen sank die orale Clearance (Cl/F/m2) mit zunehmendem Alter. Bei Kindern, die jünger als 3 Monate waren, sank diese um durchschnittlich (Median) 9,0 l/h/m2, bei Kindern zwischen 3 und 6 Monaten um 7,8 l/h/m2 und bei Kindern zwischen 6 und 24 Monaten um 4,4 l/h/m2.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In tierexperimentellen Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe erwiesen sich Leber, Netzhaut, Schilddrüse und Nieren als die wichtigsten Zielorgane. Die Leberveränderungen betrafen die Leberzellen, das Gallensystem und die Phagozyten und gingen mit einem Anstieg der Leberenzyme einher. Eine Hyperplasie des Netzhautpigmentepithels und eine Netzhautdegeneration wurden in allen Untersuchungen an Nagern, die mit Ritonavir durchgeführt wurden, festgestellt, nicht aber bei Hunden. Untersuchungen der Ultrastruktur lassen darauf schließen, dass diese Netzhautveränderungen Folgeerscheinungen einer Phospholipidose sind. Klinische Untersuchungen lieferten jedoch keine Hinweise auf durch die Prüfsubstanz induzierte Augenveränderungen beim Menschen. Sämtliche Veränderungen an der Schilddrüse waren nach Absetzen von Ritonavir reversibel. Klinische Untersuchungen am Menschen ergaben keine klinisch relevanten Veränderungen der Schilddrüsenfunktionstests. Bei Ratten wurden Nierenveränderungen wie z. B. eine Degeneration der Nierenkanälchen, chronische Entzündung und Proteinurie festgestellt, die jedoch vermutlich auf speziesspezifische, spontane Erkrankungen zurückzuführen sind. Darüber hinaus wurden in klinischen Studien keine klinisch relevanten Nierenveränderungen festgestellt.

Die in Ratten beobachtete Entwicklungstoxizität (Embryoletalität, reduziertes fötales Körpergewicht, Verzögerungen der Ossifikation und viszerale Veränderungen, einschließlich verzögerter Hodendescensus) trat hauptsächlich bei einer maternaltoxischen Dosis auf. Die Entwicklungstoxizität bei Kaninchen (Embryoletalität, verminderte Wurfgröße und reduziertes fötales Körpergewicht) trat bei einer maternaltoxischen Dosis auf.

In den bisher durchgeführten In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen, wie Ames-Test mit S.

typhimurium und E. coli, Mäuselymphomtest, Mausmikronucleustest und
Chromosomenaberrationstest mit menschlichen Lymphozyten, erwies sich Ritonavir weder als
mutagen noch als klastogen.

Langzeitkanzerogenitätsstudien mit Ritonavir an Mäusen und Ratten lassen ein für diese Arten
spezifisches Tumorpotential erkennen, welches für den Menschen aber als nicht relevant angesehen
werden kann.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablette:

Copovidon
Sorbitanlaurat
Wasserfreies Calciumhydrogenphosphat
Hochdisperses Siliciumdioxid
Natriumstearylfumarat

Filmüberzug:

Hypromellose
Titandioxid (E171)
Macrogole
Hyprolose
Talkum
Hochdisperses Siliciumdioxid
Polysorbat 80

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

18 Monate.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. In der
Originalflasche aufbewahren zum Schutz vor Feuchtigkeit.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Norvir Tabletten sind in weißen Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE), verschlossen durch Polypropylendeckel, erhältlich.

Norvir Tabletten sind in 3 Packungsgrößen erhältlich:

• 1 Flasche mit 30 Tabletten
• 1 Flasche mit 60 Tabletten
• Mehrstückpackung zu 90 (3 Flaschen zu je 30) Filmtabletten Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Hinweise.

7. INHABER DER ZULASSUNG

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstraße
67061 Ludwigshafen
Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/96/016/005-007

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. August 1996

Datum der letzten Verlängerung: 26. August 2006

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

ANHANG II

Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist

Filmtabletten und Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstraße, 67061 Ludwigshafen, Deutschland

Nur Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

AbbVie Logistics B.V., Zuiderzeelaan 53, 8017 JV Zwolle, Niederlande

oder

AbbVie S.r.l., S.R. 148 Pontina km 52 SNC, 04011 Campoverde di Aprilia (LT), Italy

Auf der Packungsbeilage des Arzneimittels müssen Name und Anschrift des Herstellers, der für die
Freigabe der betreffenden Charge verantwortlich ist, angegeben werden.

Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2).

Regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte [Periodic Safety Update Reports (PSURs)]

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen (MAH) legt PSURs für dieses Arzneimittel gemäß den Anforderungen der – nach Artikel 107 c Absatz 7 der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen und im europäischen Internetportal für Arzneimittel veröffentlichten – Liste der in der Union festgelegten Stichtage (EURD-Liste) vor.

Risikomanagement-Plan (RMP)

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen (MAH) führt die notwendigen, im
vereinbarten RMP beschriebenen und in Modul 1.8.2 der Zulassung dargelegten
Pharmakovigilanzaktivitäten und Maßnahmen sowie alle künftigen vom Ausschuss für
Humanarzneimittel (CHMP) vereinbarten Aktualisierungen des RMP durch.

Ein aktualisierter RMP ist einzureichen:

• nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur;
• jedes Mal wenn das Risikomanagement-System geändert wird, insbesondere infolge neuer eingegangener Informationen, die zu einer wesentlichen Änderung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses führen können oder infolge des Erreichens eines wichtigen Meilensteins (in Bezug auf Pharmakovigilanz oder Risikominimierung).

Wenn die Einreichungsdaten für einen PSUR und einen aktualisierten RMP zusammenfallen, können beide zum gleichen Zeitpunkt eingereicht werden.

ANHANG III

ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
A. ETIKETTIERUNG
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
NORVIR PULVER ZUR HERSTELLUNG EINER SUSPENSION ZUM EINNEHMEN-
Faltschachteln mit 30 Beuteln mit je 100 mg Ritonavir

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Norvir 100 mg Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
Ritonavir

2. WIRKSTOFF(E)

Jeder Beutel enthält 100 mg Ritonavir.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

30 Beutel mit Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
Die Faltschachtel beinhaltet auch einen Mixbecher und 2 Dosierspritzen.

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

Verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Nicht über 30 °C lagern.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstraße
67061 Ludwigshafen
Deutschland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/96/016/009

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Norvir 100 mg

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

ANGABEN AUF DEM BEHÄLTNIS NORVIR PULVER ZUR HERSTELLUNG EINER SUSPENSION ZUM EINNEHMEN Beutelkennzeichnung

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG

Norvir 100 mg Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
Ritonavir
Zum Einnehmen

2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG

3. VERFALLDATUM

EXP

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Lot

5. INHALT PRO EINHEIT

100 mg

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

NORVIR FILMTABLETTEN – Faltschachtel mit Blue Box

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Norvir 100 mg Filmtabletten
Ritonavir

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Tablette enthält 100 mg Ritonavir.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

30 Filmtabletten
60 Filmtabletten

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen
Norvir Tabletten sollen zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Die Tabletten sollen als Ganzes geschluckt und nicht gekaut, zerbrochen oder zerdrückt werden.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

Kindersicherer Verschluss.

8. VERFALLDATUM

Verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

In der Originalflasche aufbewahren zum Schutz vor Feuchtigkeit.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstraße
67061 Ludwigshafen
Deutschland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/96/016/005
EU/1/96/016/006

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Norvir 100 mg Tabletten

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

ANGABEN AUF DEM BEHÄLTNIS

NORVIR FILMTABLETTEN - Flaschenkennzeichnung

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Norvir 100 mg Filmtabletten
Ritonavir

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Tablette enthält 100 mg Ritonavir.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

30 Filmtabletten
60 Filmtabletten

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

Verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

LAGERUNGSHINWEISE

In der Originalflasche aufbewahren.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstraße
67061 Ludwigshafen
Deutschland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/96/016/005
EU/1/96/016/006

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

Nicht zutreffend

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

Nicht zutreffend.

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG NORVIR FILMTABLETTEN – Mehrstückpackung mit 90 (3 Flaschen zu je 30) Filmtabletten mit Blue Box

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Norvir 100 mg Filmtabletten
Ritonavir

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Tablette enthält 100 mg Ritonavir.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Mehrstückpackung: 90 (3 Flaschen zu je 30) Filmtabletten

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen
Norvir Tabletten sollen zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Die Tabletten sollen als Ganzes geschluckt und nicht gekaut, zerbrochen oder zerdrückt werden.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

Kindersicherer Verschluss.

8. VERFALLDATUM

Verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

In der Originalflasche aufbewahren zum Schutz vor Feuchtigkeit.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstraße
67061 Ludwigshafen
Deutschland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/96/016/007

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Norvir 100 mg Tabletten

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

ANGABEN AUF DEM BEHÄLTNIS

NORVIR FILMTABLETTEN - Flaschenkennzeichnung – 3 Flaschen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Norvir 100 mg Filmtabletten
Ritonavir

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Tablette enthält 100 mg Ritonavir.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

30 Filmtabletten

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

Verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

LAGERUNGSHINWEISE

In der Originalflasche aufbewahren.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstraße
67061 Ludwigshafen
Deutschland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/96/016/007

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

Nicht zutreffend

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

Nicht zutreffend

B. PACKUNGSBEILAGE Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Norvir 100 mg Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Ritonavir

• Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
• Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
• Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.
• Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Norvir und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie oder Ihr Kind vor der Einnahme von Norvir beachten?
3. Wie ist Norvir einzunehmen?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist Norvir aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Norvir und wofür wird es angewendet?

Norvir enthält den Wirkstoff Ritonavir. Norvir ist ein Hemmer des Enzyms Protease und wird zur
Anwendung in Kombination mit anderen Anti-HIV-Arzneimitteln (antiretrovirale Arzneimittel) als
Booster (pharmakokinetischer Verstärker) verordnet, um Ihre HIV-Infektion unter Kontrolle zu
bringen. Norvir als Verstärker behandelt Ihre HIV-Infektion nicht direkt, sondern erhöht die
Konzentration anderer Proteasehemmer in Ihrem Blut, um deren Wirkung zur Kontrolle der HIV-
Infektion zu verbessern.

Ihr Arzt wird mit Ihnen über die bestmögliche Kombination von Arzneimitteln, die für Sie in Betracht kommen, sprechen.

Norvir wird bei Kindern von 2 Jahren oder älter, Jugendlichen und bei Erwachsenen angewendet, die mit HIV, dem Virus, das AIDS auslöst, infiziert sind.

2. Was sollten Sie oder Ihr Kind vor der Einnahme von Norvir beachten?

Norvir darf nicht eingenommen werden,

• wenn Sie allergisch gegenüber Ritonavir oder einem der sonstigen Bestandteile von Norvir sind (siehe Abschnitt 6).
• wenn Sie eine schwere Lebererkrankung haben.
• wenn Sie zurzeit eines der folgenden Arzneimittel einnehmen:
• Astemizol oder Terfenadin (üblicherweise zur Behandlung allergischer Symptome – diese Arzneimittel könnten ohne Verschreibung erhältlich sein);
• Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Encainid, Flecainid, Propafenon, Chinidin (zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen);
• Dihydroergotamin, Ergotamin (zur Behandlung von migränebedingtem Kopfschmerz);
• Ergonovin, Methylergonovin (zur Stillung massiver Blutungen nach einer Geburt oder einem Abort);
• Clorazepat, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, Triazolam oder oral (durch Einnahme) angewendetes Midazolam (zur Behandlung von Schlafstörungen und/oder Angstzuständen);
• Clozapin, Pimozid (zur Behandlung von Schizophrenie);
• Quetiapin (zur Behandlung von Schizophrenie, bipolaren Störungen und schweren Depressionen);
• Lurasidon (zur Behandlung von Depressionen);
• Ranolazin (zur Behandlung von chronischen Schmerzen in der Brust (Angina pectoris));
• Pethidin, Propoxyphen (zur Behandlung von Schmerzen);
• Cisaprid (zur Behandlung von bestimmten Magenproblemen);
• Simvastatin, Lovastatin (zur Behandlung von erhöhtem Cholesterin im Blut);
• Neratinib (zur Behandlung von Brustkrebs);
• Lomitapid (zur Senkung des Cholesterinspiegels im Blut);
• Alfuzosin (zur Behandlung einer gutartigen Prostatahyperplasie (BPH));
• Fusidinsäure (zur Behandlung bakterieller Infektionen);
• Sildenafil, wenn Sie gleichzeitig an einer Lungenerkrankung, genannt pulmonal-arterielle Hypertonie, leiden, die Ihnen Schwierigkeiten beim Atmen bereitet. Patienten, die nicht an dieser Erkrankung leiden, können Sildenafil zur Behandlung von Erektionsstörungen (erektile Dysfunktion) unter ärztlicher Beobachtung einnehmen (siehe Abschnitt „Einnahme von Norvir zusammen mit anderen Arzneimitteln“).
• Avanafil oder Vardenafil (zur Behandlung von Erektionsstörungen);
• Colchicin (zur Behandlung von Gicht), wenn Sie an einer Nieren- und/oder Lebererkrankung leiden (siehe Abschnitt „Einnahme von Norvir zusammen mit anderen Arzneimitteln“);
• Johanniskrauthaltige Präparate (Hypericum perforatum). Diese können dazu führen, dass Norvir nicht mehr richtig wirken kann. Johanniskraut wird oft in pflanzlichen Arzneimitteln, die freiverkäuflich sind, verwendet.

Sollten Sie gegenwärtig eines dieser Arzneimittel einnehmen, bitten Sie Ihren Arzt, Sie während der Einnahme von Norvir auf ein anderes Arzneimittel umzustellen.

Lesen Sie bitte auch unter Abschnitt „Einnahme von Norvir zusammen mit anderen
Arzneimitteln“ die Liste bestimmter Arzneimittel, bei denen besondere Vorsicht geboten ist.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Norvir einnehmen.

Wichtige Informationen

• Wenn Sie Norvir in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln einnehmen, ist es wichtig, dass Sie auch die Packungsbeilagen der anderen Arzneimittel sorgfältig durchlesen. In diesen Packungsbeilagen kann es zusätzliche Informationen zu Situationen geben, wann Norvir nicht eingenommen werden darf. Falls Sie noch weitere Fragen zu Norvir (Ritonavir) oder den anderen Arzneimitteln, die Ihnen verschrieben wurden, haben, fragen Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.
• Norvir kann eine HIV-Infektion oder AIDS nicht heilen.
• Patienten, die Norvir einnehmen, können weiterhin Infektionen oder andere Krankheiten bekommen, die mit HIV oder AIDS im Zusammenhang stehen. Deshalb ist es wichtig, dass Sie auch während der Einnahme von Norvir in ärztlicher Behandlung bleiben.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie folgende Erkrankungen haben oder hatten:

• eine vorbestehende Lebererkrankung.
• Hepatitis B oder C und eine Kombinationsbehandlung mit antiretroviralen Arzneimitteln. In diesem Fall haben Sie wegen der Auswirkungen auf die Leber ein höheres Risiko einer schweren und möglicherweise lebensbedrohlichen Reaktion. Regelmäßige Bluttests zur Überwachung der Leberfunktion sind notwendig.
• Hämophilie. Bei Hämophilie-Patienten, die diese Arzneimittel (Proteasehemmer) einnehmen, wurden verstärkte Blutungen beobachtet. Die Ursache hierfür ist nicht bekannt. Möglicherweise brauchen Sie zusätzlich Arzneimittel (Faktor VIII), um die Blutungen zu kontrollieren.
• Erektile Dysfunktion. Arzneimittel zur Behandlung der erektilen Dysfunktion können niedrigen Blutdruck und eine verlängerte Erektion verursachen.
• Diabetes. Bei einigen Patienten, die Proteasehemmer einnehmen, wurde eine Verschlimmerung oder die Entstehung eines Diabetes (Diabetes mellitus) beobachtet.
• Nierenerkrankungen. Ihr Arzt wird möglicherweise die Dosierung Ihrer anderen Arzneimittel überprüfen müssen (z. B. von Proteaseinhibitoren).

Bitte teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn bei Ihnen folgende Symptome auftreten:

• Dauerhafter Durchfall oder dauerhaftes Erbrechen. Dies kann die Wirksamkeit der Arzneimittel, die Sie einnehmen, verringern.
• Übelkeit, Erbrechen oder Bauchschmerzen. Dies können Anzeichen einer Bauchspeicheldrüsenentzündung sein. Bei einigen Patienten, die Norvir einnehmen, können schwerwiegende Probleme mit der Bauchspeicheldrüse auftreten (Pankreatitis). Sprechen Sie umgehend mit Ihrem Arzt, wenn diese Symptome bei Ihnen auftreten.
• Bei Anzeichen einer Infektion informieren Sie sofort Ihren Arzt. Bei einigen Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion (AIDS) und bereits früher aufgetretenen Begleitinfektionen können kurz nach Beginn der antiretroviralen Behandlung Anzeichen und Symptome einer Entzündung von zurückliegenden Infektionen auftreten, die möglicherweise ohne erkennbare Symptome vorhanden waren. Es wird angenommen, dass diese Symptome auf eine Verbesserung der körpereigenen Immunantwort zurückzuführen sind, die es dem Körper ermöglicht, Infektionen zu bekämpfen.

Neben opportunistischen Infektionen können auch Autoimmunerkrankungen auftreten (Erkrankungen, die auftreten, wenn das Immunsystem gesundes Körpergewebe angreift), nachdem Sie mit der Einnahme der Arzneimittel zur Behandlung Ihrer HIV-Infektion begonnen haben. Autoimmunerkrankungen können viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten. Falls Sie Symptome einer Infektion bemerken oder andere Symptome wie Muskelschwäche, Schwäche, die in den Händen und Füßen beginnt und sich bis zum Körperstamm ausbreitet, Herzklopfen, Zittern oder übermäßige Aktivität, informieren Sie umgehend Ihren Arzt, damit Sie die notwendige Behandlung erhalten.

• Bei Gelenksteife, -beschwerden und -schmerzen (insbesondere an Hüfte, Knie und Schulter) sowie Schwierigkeiten bei Bewegungen informieren Sie Ihren Arzt, da dies ein Anzeichen für eine Zerstörung von Knochen (Osteonekrose) sein kann. Bei einigen Patienten, die mehrere antiretrovirale Arzneimittel einnehmen, kann diese Erkrankung entstehen.
• Muskelschmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche, besonders in Kombination mit einer antiretroviralen Therapie, einschließlich Proteaseinhibitoren und Nucleosidanaloga. Selten waren diese Muskelerkrankungen schwerwiegend (siehe Abschnitt 4 „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“).
• Schwindel, Benommenheit, Ohnmachtsanfälle oder abnormer Herzschlag. Einige Patienten, die Norvir einnehmen, weisen möglicherweise Veränderungen im Elektrokardiogramm (EKG) auf. Bitte teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie einen Herzfehler oder eine Überleitungsstörung haben.
• Wenn Sie unter einer anderen gesundheitlichen Beeinträchtigung leiden, sprechen Sie so bald wie möglich mit Ihrem Arzt.

Kinder und Jugendliche

Norvir wird für Kinder unter 2 Jahren nicht empfohlen.

Einnahme von Norvir zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Es gibt einige Arzneimittel, die Sie keinesfalls zusammen mit Norvir einnehmen dürfen. Diese sind in Abschnitt 2 unter „Norvir darf nicht eingenommen werden“ aufgelistet. Dann gibt es Arzneimittel, die nur unter bestimmten Umständen (wie unten beschrieben) eingenommen werden dürfen.

Folgende Warnhinweise können zutreffen, wenn Norvir als Booster (pharmakokinetischer Verstärker) mit anderen Arzneimitteln eingenommen wird.

Bitte teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie zurzeit eines der nachfolgend aufgeführten
Arzneimittel einnehmen, da hier besondere Vorsicht geboten ist:

• Sildenafil oder Tadalafil zur Behandlung von Erektionsstörungen (erektile Dysfunktion). Die Dosis und/oder die Häufigkeit der Anwendung dieser Arzneimittel sollte gegebenenfalls reduziert werden, um einen niedrigen Blutdruck und eine verlängerte Erektion zu vermeiden.

Sie dürfen Norvir nicht zusammen mit Sildenafil einnehmen, wenn Sie an pulmonal-arteriellem Bluthochdruck leiden (siehe auch Abschnitt 2 „Was sollten Sie oder Ihr Kind vor der Einnahme von Norvir beachten?“). Bitte teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie Tadalafil zur Behandlung des pulmonal-arteriellen Bluthochdrucks einnehmen.

• Colchicin (zur Behandlung der Gicht). Norvir kann möglicherweise die Blutspiegel dieses Arzneimittels erhöhen. Sie dürfen Norvir nicht zusammen mit Colchicin einnehmen, wenn Sie an einer Nieren- und/oder Lebererkrankung leiden (siehe auch vorherigen Abschnitt „Norvir darf nicht eingenommen werden“).
• Digoxin (Herzmittel). Ihr Arzt wird möglicherweise die Digoxin-Dosis anpassen und Sie kontrollieren, wenn Sie Digoxin und Norvir einnehmen, um Herzprobleme zu vermeiden.
• Hormonelle Verhütungsmittel, die Ethinylöstradiol enthalten, da Norvir die Wirksamkeit dieser Arzneimittel herabsetzen kann. Es wird empfohlen, dass ein Kondom verwendet wird oder andere nicht hormonelle empfängnisverhütende Maßnahmen stattdessen ergriffen werden. Möglicherweise werden Sie auch unregelmäßige Blutungen bemerken, wenn Sie diese hormonellen Verhütungsmittel zusammen mit Norvir einnehmen.
• Atorvastatin oder Rosuvastatin (zur Behandlung von hohem Cholesterin), da Norvir die Blutspiegel dieser Arzneimittel erhöhen kann. Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie eines dieser cholesterinsenkenden Arzneimittel zusammen mit Norvir einnehmen (siehe auch „Norvir darf nicht eingenommen werden“).
• Steroide (z. B. Dexamethason, Fluticasonpropionat, Prednisolon, Triamcinolon), da Norvir die Blutspiegel dieser Arzneimittel erhöhen und dies zum Cushing-Syndrom führen kann (Entstehung eines „Vollmondgesichts“) und die Produktion des Hormons Cortisol senkt. Ihr Arzt kann die Steroid-Dosierung reduzieren und Ihre Nebenwirkungen genau überwachen.
• Trazodon (ein Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen), zusammen mit Norvir eingenommen, kann Nebenwirkungen wie Übelkeit, Schwindel, niedrigen Blutdruck und vorübergehende Bewusstlosigkeit (Synkope) hervorrufen.
• Rifampicin (zur Behandlung von Tuberkulose), da schwerwiegende Leberschäden bei Einnahme zusammen mit Norvir auftreten können.
• Bosentan, Riociguat (zur Behandlung des pulmonal-arteriellen Bluthochdrucks), da Norvir die Blutspiegel dieser Arzneimittel erhöhen kann.

Es gibt andere Arzneimittel, die nicht zusammen mit Norvir angewendet werden dürfen, da sich ihre Wirksamkeit verstärken oder verringern kann. In einigen Fällen kann Ihr Arzt bestimmte Tests durchführen, die Dosierung ändern oder Sie regelmäßig kontrollieren.

Aus diesem Grund sollten Sie Ihrem Arzt mitteilen, wenn Sie verschreibungspflichtige oder nicht
verschreibungspflichtige Arzneimittel einnehmen, einschließlich pflanzlicher Produkte.

Es ist jedoch äußerst wichtig, dass Sie die Einnahme folgender Arzneimittel Ihrem Arzt mitteilen:

• Amphetamine oder Amphetamin-Abkömmlinge;
• Antibiotika (z. B. Erythromycin, Clarithromycin, Rifabutin);
• Arzneimittel gegen Krebserkrankungen (z. B. Abemaciclib, Afatinib, Apalutamid, Ceritinib, Encorafenib, Dasatinib, Ibrutinib, Nilotinib, Venetoclax, Vincristin, Vinblastin);
• Arzneimittel zur Behandlung einer niedrigen Blutplättchenzahl (z. B. Fostamatinib);
• gerinnungshemmende Arzneimittel (z. B. Dabigatranetexilat, Edoxaban, Rivaroxaban, Vorapaxar, Warfarin);
• Arzneimittel gegen Depressionen (z. B. Amitriptylin, Desipramin, Fluoxetin, Imipramin, Nefazodon, Nortriptylin, Paroxetin, Sertralin, Trazodon);
• Arzneimittel gegen Pilzinfektionen (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol);
• Arzneimittel gegen Allergien (z. B. Loratadin, Fexofenadin);
• antiretrovirale Arzneimittel, einschließlich HIV-Proteasehemmer (Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Indinavir, Nelfinavir, Tipranavir), nicht nukleosidische Reverse-Transkriptasehemmer (NNRTI) und andere (Maraviroc, Raltegravir,);
• Arzneimittel gegen Tuberkulose (Bedaquilin und Delamanid);
• antivirale Arzneimittel zur Behandlung der chronischen Hepatitis-C-Virus(HCV)-Infektion bei Erwachsenen (z. B. Glecaprevir/Pibrentasvir und Simeprevir);
• Arzneimittel gegen Angstzustände, Buspiron;
• Arzneimittel gegen Asthma, Theophyllin, Salmeterol;
• Atovaquon, ein Arzneimittel zur Behandlung einer bestimmten Art von Lungenentzündung und Malaria;
• Buprenorphin, ein Arzneimittel zur Behandlung chronischer Schmerzen;
• Bupropion, ein Arzneimittel zur Rauchentwöhnung;
• Arzneimittel zur Behandlung von Epilepsie (z. B. Carbamazepin, Divalproex, Lamotrigin, Phenytoin);
• Herzmedikamente (z. B. Disopyramid, Mexiletin und Calciumantagonisten wie z. B.

Amlodipin, Diltiazem und Nifedipin);

• Arzneimittel, die das Immunsystem beeinflussen (z. B. Ciclosporin, Tacrolimus, Everolimus);
• Levothyroxin (zur Behandlung von Schilddrüsenerkrankungen);
• Morphine und morphinartig wirkende Substanzen (z. B. Methadon, Fentanyl) zur Behandlung von starken Schmerzen;
• Schlaftabletten (z. B. Alprazolam, Zolpidem) und durch Injektion verabreichtes Midazolam;
• Beruhigungsmittel (z. B. Haloperidol, Risperidon, Thioridazin);
• Colchicin zur Behandlung von Gicht.

Es gibt einige Arzneimittel, die Sie keinesfalls mit Norvir einnehmen dürfen. Diese sind weiter oben in Abschnitt 2 „Norvir darf nicht eingenommen werden“ aufgelistet.

Einnahme von Norvir zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Siehe Abschnitt 3.

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen,
schwanger zu werden, ist es sehr wichtig, dass Sie dies vor der Einnahme dieses Arzneimittels
mit Ihrem Arzt besprechen.

Es gibt zahlreiche Informationen über die Anwendung von Ritonavir (dem Wirkstoff von Norvir) während der Schwangerschaft. Im Allgemeinen erhielten schwangere Frauen nach den ersten drei Schwangerschaftsmonaten Ritonavir als Booster (pharmakokinetischer Verstärker) zusammen mit anderen Proteaseinhibitoren. Norvir schien die Fehlbildungsrate nicht zu erhöhen, verglichen mit der in der Bevölkerung allgemein zu erwartenden Fehlbildungsrate.

Bei HIV-positiven Frauen wird das Stillen nicht empfohlen, da eine HIV-Infektion über die
Muttermilch auf das Kind übertragen werden kann.

Wenn Sie stillen oder beabsichtigen zu stillen, sollten Sie dies so schnell wie möglich mit Ihrem Arzt besprechen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Norvir kann Schwindel hervorrufen. Nehmen Sie nicht am Straßenverkehr teil und bedienen Sie keine Maschinen, wenn Sie betroffen sind.

3. Wie ist Norvir einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Anweisung Ihres Arztes oder Apothekers ein.

Bitte fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind. Nehmen Sie dieses Arzneimittel täglich ein- oder zweimal pro Tag zusammen mit einer Mahlzeit.

Bei Dosen mit genauen 100-mg-Mengen (100 mg oder 200 mg) schütten Sie den gesamten Inhalt des Portionsbeutels über eine breiige Mahlzeit (z. B. Apfelmus oder Vanillepudding) oder vermischen Sie den Inhalt mit etwas Flüssigkeit (z. B. Wasser, Schokomilch oder Säuglingsmilchnahrung) und achten Sie darauf, die gesamte Portion anzuwenden.

Bei Dosen mit weniger als 100-mg-Mengen oder Zwischenmengen von 100 mg muss der gesamte

Inhalt des Portionsbeutels mit einer Flüssigkeit vermischt und anschließend gemäß den
Anweisungen Ihres Arztes mithilfe der oralen Dosierspritze mit dem entsprechenden
Millilitervolumen verabreicht werden.

Bei der Verabreichung über eine Magensonde befolgen Sie die Anweisungen in Abschnitt „Wie
nehme ich die korrekte Dosis Norvir Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen in
Verbindung mit Flüssigkeit ein?“. Nehmen Sie Wasser zum Mischen des Arzneimittels und
befolgen Sie die Anweisungen zur Magensonde, um das Arzneimittel anzuwenden.

Die empfohlene Dosierung von Norvir ist:

Norvir wird zur Verstärkung der Wirksamkeit bestimmter anderer Anti-HIV-Arzneimittel angewendet. Die normale Dosierung für Erwachsene sind 1 oder 2 Beutel ein- oder zweimal täglich. Genauere Dosierungsempfehlungen, einschließlich der für Kinder, entnehmen Sie bitte der Packungsbeilage der anderen Anti-HIV-Arzneimittel, die in Kombination mit Norvir eingenommen werden.

Ihr Arzt wird Sie über die entsprechende Dosierung informieren.

Norvir muss täglich eingenommen werden, um Ihre HIV-Infektion unter Kontrolle zu bekommen, selbst wenn Sie sich besser fühlen. Wenn Sie Norvir aufgrund einer Nebenwirkung nicht wie verordnet einnehmen können, teilen Sie dies bitte unverzüglich Ihrem Arzt mit. Während länger anhaltender Durchfälle kann Ihr Arzt entscheiden, dass eine zusätzliche Überwachung notwendig ist.

Achten Sie darauf, dass Sie immer einen ausreichenden Vorrat an Norvir zur Verfügung haben.

Denken Sie bei Reisen oder Krankenhausaufenthalten immer daran, genügend Norvir mitzunehmen.

Norvir Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen hat einen anhaltenden
Nachgeschmack. Der sofortige Verzehr von Erdnussbutter, Nussnougatcreme oder Sirup, wie z. B.

Johannisbeersirup, nach der Einnahme des Arzneimittels kann helfen, diesen Nachgeschmack zu
neutralisieren.

Bereiten Sie jeweils nur eine Dosis mit der korrekten Anzahl an Portionsbeuteln pro Anwendung zu. Wenn Sie das Pulver mit Nahrungsmitteln oder Flüssigkeit vermischen, stellen Sie sicher, dass Sie die gesamte zubereitete Dosis innerhalb von 2 Stunden zu sich nehmen. Vermischen Sie Norvir nicht mit etwas anderem, ohne dies vorab mit Ihrem Arzt oder Apotheker abzuklären.

Wie nehme ich die korrekte Dosis Norvir Pulver zur Herstellung einer Suspension zum
Einnehmen in Verbindung mit Nahrungsmitteln ein (kompletter Portionsbeutel)?

Befolgen Sie bitte die nachstehenden Anweisungen:

Schritt 1. Bevor Sie die Norvir-Dosis
zubereiten, stellen Sie folgende
Gegenstände bereit (siehe Abbildung
1).

Schritt 2. Entnehmen Sie Ihrem
Rezept, wie viele Portionsbeutel Sie
verwenden sollen oder rufen Sie
Ihren Arzt oder Apotheker an.

Abbildung 1

Schritt 3. Vor dem ersten Gebrauch den Becher in warmem Wasser und Geschirrspülmittel
abwaschen. Abspülen und an der Luft trocknen lassen.

Schritt 4. Füllen Sie eine kleine Portion einer
breiigen Mahlzeit (z. B. Apfelmus oder
Vanillepudding) in einen Becher (siehe
Abbildung 2).

Abbildung 2

Schritt 5. Reißen Sie den Portionsbeutel auf
(siehe Abbildung 3).

Abbildung 3
Schritt 6. Streuen Sie den GESAMTEN Inhalt des
Portionsbeutels über die Mahlzeit (siehe
Abbildung 4).

Abbildung 4

Schritt 7. Vermischen Sie den Inhalt gründlich (siehe
Abbildung 5).

Abbildung 5

Schritt 8. Verabreichen Sie dem Patienten die zubereitete Portion.

Schritt 9. Die GESAMTE Portion muss verzehrt
werden (siehe Abbildung 6). Wenn noch Pulver
übrig ist, vermischen Sie dieses ebenfalls mit einigen
Löffeln des Nahrungsmittels und verabreichen Sie
dem Patienten die restliche Portion. Wenden Sie die
Zubereitung innerhalb von 2 Stunden an.

Abbildung 6

Schritt 10. Entsorgen Sie den leeren Portionsbeutel.

Reinigen und trocknen Sie den Bereich, an dem Sie
die Suspension zubereitet haben. Waschen Sie den
Löffel und die Schüssel unverzüglich unter warmem
Wasser mit Spülmittel ab (siehe Abbildung 7). Spülen
Sie beides mit klarem Wasser ab und lassen Sie es an
der Luft trocknen.

Abbildung 7
Wie nehme ich die korrekte Dosis Norvir Pulver zur Herstellung einer Suspension zum
Einnehmen in Verbindung mit Flüssigkeit ein?

Befolgen Sie die nachstehenden Anweisungen:

Verwendung der Spritze

Vor dem ersten Gebrauch die Dosierspritze in warmem Wasser und Geschirrspülmittel abwaschen. Abspülen und an der Luft trocknen lassen.

Ablesen der Skala

a. Die Milliliterangaben (ml) werden jeweils als Zahl
mit einem großen Strich angezeigt.

b. Jede Einheit von 0,2 ml wird als kleinerer Strich
zwischen den Zahlen dargestellt.

Spritze vor jeder Anwendung prüfen

Sie müssen eine neue Spritze verwenden, wenn:

• Sie die Spritze nicht mehr reinigen können.
• Sie die Skala nicht mehr erkennen können.
• Sie den Kolben nicht mehr bewegen können.
• die Spritze kaputt oder undicht ist.

Schritt 1. Spritze befüllen

a. Drücken Sie den Kolben bis zum Anschlag nach
vorne.

b. Halten Sie die Spitze der Spritze in die Flüssigkeit.

c. Ziehen Sie den Kolben langsam bis zur 10-ml-
Markierung auf der Skala zurück (siehe
Abbildung 2).

Abbildung 2

Schritt 2. Luftblasen zur Spitze der Spritze bewegen

a. Halten Sie die Spritze mit der Spitze nach oben in
der Hand.

b. Klopfen Sie vorsichtig mit der anderen Hand gegen
die Spritze.

Dadurch bewegen sich die Luftblasen zur Spitze der Spritze.

c. Ziehen Sie den Kolben weiter nach unten.

Achten Sie darauf, ihn nicht aus der Spritze
herauszuziehen.

d. Klopfen Sie erneut vorsichtig gegen die Spritze.

Dadurch zerplatzen die Luftblasen und sie wandern
zur Spitze (siehe Abbildung 3).

Abbildung 3

Schritt 3. Flüssigkeit abmessen

a. Halten Sie die Spritze weiter mit der Spitze nach
oben.

b. Drücken Sie den Kolben langsam bis zur 9,4-ml-
Markierung nach vorne – dadurch werden alle
Luftblasen aus der Spritze entfernt (siehe
Abbildung 4).

Abbildung 4

Schritt 4. Spritze entleeren

a. Drücken Sie den Kolben langsam nach vorne, um die Flüssigkeit aus der Spritze in den Mixbecher zu entleeren (siehe Abbildung 5).

Abbildung 5

Schritt 5. Pulver in den Mixbecher schütten

a. Reißen Sie den Portionsbeutel auf.

b. Schütten Sie den gesamten Pulverinhalt in den
Mixbecher.

c. Prüfen Sie, ob der Portionsbeutel leer ist.

Achten Sie darauf, kein Pulver zu verschütten (siehe Abbildung 6).

Abbildung 6

Schritt 6. Pulver mit Flüssigkeit vermischen

a. Drehen Sie den Deckel fest zu und schütteln Sie den Mixbecher für mindestens 90 Sekunden kräftig, bis sich alle Klümpchen aufgelöst haben.

b. Prüfen Sie, ob sich noch Pulverklümpchen in der
Lösung befinden.

Wenn sich noch Klümpchen in der Lösung befinden, schütteln Sie den Behälter, bis sie sich komplett aufgelöst haben.

c. Es ist normal, wenn die Flüssigkeit trüb ist.

d. Lassen Sie die Flüssigkeit für 10 Minuten stehen,
damit sich die Luftblasen auflösen.

Abbildung 7 e. Es ist normal, wenn sich noch einige kleinere

Luftblasen auf der Oberfläche der Flüssigkeit
befinden (siehe Abbildung 7).

Schritt 7. Spritze befüllen

a. Drücken Sie den Kolben komplett bis zum Anschlag in die Spritze.

b. Platzieren Sie die Spitze der Spritze auf dem Boden des Mixbechers.

c. Ziehen Sie den Kolben langsam bis zur 10-ml-
Markierung zurück. Achten Sie dabei darauf, keine
Luftblasen in die Spritze zu ziehen (siehe
Abbildung 8).

Abbildung 8

Schritt 8. Luftblasen entfernen

a. Halten Sie die Spritze mit der Spitze nach oben in
der Hand.

b. Klopfen Sie vorsichtig mit der anderen Hand gegen
die Spritze. Dadurch bewegen sich die Luftblasen
zur Spitze der Spritze.

c. Ziehen Sie den Kolben weiter nach unten. Achten Sie darauf, ihn nicht aus der Spritze herauszuziehen. d. Klopfen Sie erneut vorsichtig gegen die Spritze, damit die Luftblasen zerplatzen und zur Spitze wandern (siehe Abbildung 9).

e. Drücken Sie den Kolben langsam nach vorne, bis
eine kleine Menge Flüssigkeit aus der Spitze der
Spritze austritt.

f. Wenn sich größere Luftblasen in der Spritze befinden, entleeren Sie die Flüssigkeit in der Spritze in den Mixbecher und beginnen Sie erneut bei Schritt 7.

Abbildung 9

Schritt 9. Dosis abmessen

a. Prüfen Sie die Angaben auf der Faltschachtel, um die anzuwendende ml-Dosis in Erfahrung zu bringen.

Bitte rufen Sie Ihren Arzt oder Apotheker an, wenn
Sie sich nicht ganz sicher sind.

b. Halten Sie die Spritze in den Mixbecher und drücken Sie den Kolben langsam nach vorne, bis die ml-Markierung erreicht ist, die Ihrer verordneten Dosis entspricht (siehe Abbildung 10).

Abbildung 10 c. Wenn Sie zu viel Flüssigkeit aus der Spritze

gedrückt haben, beginnen Sie erneut bei Schritt 7.

Achten Sie darauf, keine Flüssigkeit zu verschütten.

Schritt 10. Arzneimittel verabreichen

a. Halten Sie die Spitze der Spritze an die

Schritt 11. (Sofern erforderlich)

Wenn Sie mehr als einen Portionsbeutel benötigen,
wiederholen Sie alle Zubereitungsschritte.

Schritt 12. Nach der Anwendung

a. Entsorgen Sie den leeren Portionsbeutel und die
Reste des zubereiteten Arzneimittels aus dem
Mixbecher im Abfall.

b. Entfernen Sie den Kolben aus der Spritze.

c. Waschen Sie die Spritze, den Kolben sowie
Mischbehälter und Deckel in warmem Wasser mit
Spülmittel ab. Spülen Sie das Zubehör mit klarem
Wasser ab und lassen Sie es an der Luft trocknen.

Waschen Sie das Zubehör nicht in der Spülmaschine. d. Reinigen und trocknen Sie den Bereich, an dem Sie das Arzneimittel zubereitet haben.

Wenn Sie eine größere Menge von Norvir eingenommen haben, als Sie sollten

Taubheit, Brennen und Kribbeln können auftreten, wenn Sie zu viel Norvir eingenommen haben.

Sollten Sie feststellen, dass Sie mehr als die verordnete Dosis an Norvir eingenommen haben, wenden Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt oder den Notfalldienst im nächstgelegenen Krankenhaus.

Wenn Sie die Einnahme von Norvir vergessen haben

Wenn Sie eine Einnahme vergessen haben, holen Sie diese so schnell wie möglich nach. Wenn es Zeit für die nächste Dosis ist, nehmen Sie diese ein. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Norvir unterbrochen haben

Auch wenn Sie sich besser fühlen, dürfen Sie die Einnahme von Norvir nicht ohne vorherige Rücksprache mit Ihrem Arzt unterbrechen. Wenn Sie Norvir so einnehmen wie verordnet, zögern Sie damit so gut wie möglich hinaus, dass das Virus auf dieses Arzneimittel nicht mehr anspricht (Entwicklung von Resistenzen).

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Während einer HIV-Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutfett- und Blutzuckerwerte auftreten. Dies hängt teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammen, bei den Blutfetten manchmal mit den HIV-Arzneimitteln selbst. Ihr Arzt wird Sie auf diese Veränderungen hin untersuchen.

Wie alle Arzneimittel kann Norvir Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen. Auch sind die Nebenwirkungen von Norvir, wenn es zusammen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet wird, abhängig von diesen anderen Arzneimitteln. Es ist wichtig, dass Sie den Abschnitt „Nebenwirkungen“ der Packungsbeilage, die diesen Arzneimitteln beigefügt ist, sorgfältig durchlesen.

Sehr häufig: kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen

• Schmerzen im Ober- und Unterbauch
• Erbrechen
• Durchfall (möglicherweise schwer)
• Übelkeit
• Erröten, Hitzegefühl
• Kopfschmerzen
• Schwindel
• Halsschmerzen
• Husten
• Magenverstimmung oder Verdauungsstörung
• Brennen oder Taubheit in Händen, Füßen oder um die Lippen und den Mund
• Schwächegefühl, Müdigkeit
• unangenehmer Geschmack im Mund
• Schädigung der Nerven, welche Schwäche und Schmerzen hervorrufen kann
• Juckreiz
• Hautausschlag
• Gelenk- und Rückenschmerzen Häufig: kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen
• allergische Reaktionen, einschließlich Hautausschlag (möglicherweise rot, erhaben, juckend), starkes Anschwellen der Haut und anderer Gewebe
• Schlaflosigkeit
• Angstzustände
• erhöhtes Cholesterin
• erhöhte Triglyceride
• Gicht
• Magenbluten
• Entzündung der Leber und Gelbfärbung der Haut oder der Lederhaut des Auges
• vermehrtes Wasserlassen
• verminderte Nierenfunktion
• Krampfanfälle
• geringe Anzahl von Blutplättchen
• Durst (Flüssigkeitsmangel)
• ungewöhnlich starke Monatsblutungen
• Blähungen
• Appetitlosigkeit
• Geschwüre im Mund
• Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche
• Fieber
• Gewichtsverlust
• Ergebnisse von Laboruntersuchungen: Veränderungen von Ergebnissen von Bluttests (z. B.

biochemische Parameter und Blutbild)

• Verwirrtheit
• Aufmerksamkeitsstörungen
• Ohnmacht
• verschwommenes Sehen
• Anschwellen von Händen und Füßen
• hoher Blutdruck
• niedriger Blutdruck und beim Aufstehen das Gefühl, ohnmächtig zu werden
• Kälte der Hände und Füße
• Akne Gelegentlich: kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen
• Herzinfarkt
• Diabetes
• Nierenversagen Selten: kann bis zu 1 von 1 000 Behandelten betreffen
• schwere oder lebensbedrohliche Hautreaktionen, einschließlich Blasenbildung (Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse)
• schwere allergische Reaktionen (Anaphylaxie)
• hohe Blutzuckerwerte Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar
• Nierensteine Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie sich krank fühlen oder an Übelkeit leiden, wenn Sie
  Erbrechen oder Bauchschmerzen haben. Dies könnten Anzeichen für eine
  Bauchspeicheldrüsenentzündung sein.

Teilen Sie bitte auch Ihrem Arzt mit, wenn Sie unter Gelenksteifigkeit, starken Schmerzen (besonders an Hüfte, Knie und Schultern) leiden und Schwierigkeiten beim Bewegen haben. Dies könnten Anzeichen für Osteonekrose sein (siehe auch unter Abschnitt 2 „Was sollten Sie oder Ihr Kind vor der Einnahme von Norvir beachten?“).

Bei hämophilen Patienten (Typ A und B) ist eine Zunahme von Blutungen unter der Behandlung mit diesem Arzneimittel oder mit einem anderen Proteasehemmer berichtet worden. Beim Auftreten dieser Nebenwirkung sollte sofort der Arzt verständigt werden.

Über abweichende Leberfunktionstests, Hepatitis (Entzündung der Leber) und in seltenen Fällen auch Gelbsucht (Ikterus) wurde bei Patienten, die Norvir einnehmen, berichtet. Einige Patienten hatten andere Krankheiten oder nahmen weitere Arzneimittel ein. Bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung oder Hepatitis kann sich die Lebererkrankung verschlechtern.

Es wurde über Schmerzen, Empfindlichkeit und Schwäche der Muskulatur berichtet, insbesondere bei Einnahme von Arzneimitteln zur Senkung des Cholesterinspiegels in Kombination mit einer

antiretroviralen Behandlung mit Proteasehemmern und Nukleosidanaloga. In seltenen Fällen waren
diese Störungen der Muskulatur schwerwiegend (Rhabdomyolyse, d. h. Zerfall von
Skelettmuskelzellen).

Unterbrechen Sie die Einnahme von Norvir im Falle ungeklärter oder fortbestehender
Muskelschmerzen, Schmerzempfindlichkeit, Schwäche oder Krämpfen und suchen Sie umgehend
Ihren Arzt oder den Notfalldienst des nächstgelegenen Krankenhauses auf.

Informieren Sie bitte umgehend Ihren Arzt, sobald Sie nach der Einnahme von Norvir Symptome verspüren, die auf eine allergische Reaktion wie Hautausschlag, Nesselsucht oder Atembeschwerden hinweisen.

Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker oder wenden Sie sich an einen Notfalldienst, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation aufgeführt sind. In dringenden Fällen suchen Sie bitte sofortige medizinische Hilfe auf.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die
Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Norvir aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen Norvir Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen nach dem auf dem Beutel und der Faltschachtel angegebenen Verfalldatum nicht mehr anwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Norvir Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen soll nicht über 30 ºC gelagert werden.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht verwenden, wenn Sie bemerken, dass das Pulver nicht
beige/hellgelb bis gelb ist.

Das Arzneimittel darf nicht im Abwasser entsorgt werden. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das
Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der
Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Norvir enthält

• Der Wirkstoff ist Ritonavir. Jeder Beutel Norvir enthält 100 mg Ritonavir.
• Die sonstigen Bestandteile sind: Copovidon, Sorbitanlaurat, hochdisperses Siliciumdioxid.

Wie Norvir aussieht und Inhalt der Packung

Norvir Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen ist in Portionsbeuteln zu je 100 mg Ritonavir erhältlich. In einer Faltschachtel befinden sich 30 Beutel zusammen mit einem Mixbecher und zwei Dosierspritzen zur oralen Verabreichung.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Norvir ist auch als Filmtablette zu 100 mg Ritonavir erhältlich.

Pharmazeutischer Unternehmer

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstraße
67061 Ludwigshafen
Deutschland

Hersteller

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstraße
67061 Ludwigshafen
Deutschland

AbbVie Logistics B.V.,
Zuiderzeelaan 53,
8017 JV Zwolle,
Niederlande

AbbVie S.r.l.

S.R. 148 Pontina km 52 SNC
04011 Campoverde di Aprilia (LT)
Italy

Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

Latvija

AbbVie SIA
Tel: +371 67605000

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im [MM/JJJJ].

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

Für eine Audioversion dieser Packungsbeilage oder eine Version in Großdruck setzen Sie sich bitte
mit dem pharmazeutischen Unternehmer in Verbindung.

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Norvir 100 mg Filmtabletten

Ritonavir

• Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
• Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
• Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.
• Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Norvir und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie oder Ihr Kind vor der Einnahme von Norvir beachten?
3. Wie ist Norvir einzunehmen?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist Norvir aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Norvir und wofür wird es angewendet?

Norvir enthält den Wirkstoff Ritonavir. Norvir ist ein Hemmer des Enzyms Protease und wird zur
Anwendung in Kombination mit anderen Anti-HIV-Arzneimitteln (antiretrovirale Arzneimittel) als
Booster (pharmakokinetischer Verstärker) verordnet, um Ihre HIV-Infektion unter Kontrolle zu
bringen. Norvir als Verstärker behandelt Ihre HIV-Infektion nicht direkt, sondern erhöht die
Konzentration anderer Proteasehemmer in Ihrem Blut, um deren Wirkung zur Kontrolle der HIV-
Infektion zu verbessern.

Ihr Arzt wird mit Ihnen besprechen, welche anderen Arzneimittel in Kombination mit Norvir für Sie in Betracht kommen.

Norvir wird bei Kindern von 2 Jahren oder älter, Jugendlichen und bei Erwachsenen angewendet, die mit HIV, dem Virus, das AIDS auslöst, infiziert sind.

2. Was sollten Sie oder Ihr Kind vor der Einnahme von Norvir beachten?

Norvir darf nicht eingenommen werden,

• wenn Sie allergisch gegenüber Ritonavir oder einem der sonstigen Bestandteile von Norvir sind (siehe Abschnitt 6).
• wenn Sie eine schwere Lebererkrankung haben.
• wenn Sie zurzeit eines der folgenden Arzneimittel einnehmen:
• Astemizol oder Terfenadin (üblicherweise zur Behandlung allergischer Symptome – diese Arzneimittel könnten ohne Verschreibung erhältlich sein);
• Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Encainid, Flecainid, Propafenon, Chinidin (zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen);
• Dihydroergotamin, Ergotamin (zur Behandlung von migränebedingtem Kopfschmerz);
• Ergonovin, Methylergonovin (zur Stillung massiver Blutungen nach einer Geburt oder einem Abort);
• Clorazepat, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, Triazolam oder oral (durch Einnahme) angewendetes Midazolam (zur Behandlung von Schlafstörungen und/oder Angstzuständen);
• Clozapin, Pimozid (zur Behandlung von Schizophrenie);
• Quetiapin (zur Behandlung von Schizophrenie, bipolaren Störungen und schweren Depressionen);
• Lurasidon (zur Behandlung von Depressionen);
• Ranolazin (zur Behandlung von chronischen Schmerzen in der Brust (Angina pectoris));
• Pethidin, Propoxyphen (zur Behandlung von Schmerzen);
• Cisaprid (zur Behandlung von bestimmten Magenproblemen);
• Simvastatin, Lovastatin (zur Behandlung von erhöhtem Cholesterin im Blut);
• Neratinib (zur Behandlung von Brustkrebs);
• Lomitapid (zur Senkung des Cholesterinspiegels im Blut);
• Alfuzosin (zur Behandlung einer gutartigen Prostatahyperplasie (BPH));
• Fusidinsäure (zur Behandlung bakterieller Infektionen);
• Sildenafil, wenn Sie gleichzeitig an einer Lungenerkrankung, genannt pulmonal-arterielle Hypertonie, leiden, die Ihnen Schwierigkeiten beim Atmen bereitet. Patienten, die nicht an dieser Erkrankung leiden, können Sildenafil zur Behandlung von Erektionsstörungen (erektile Dysfunktion) unter ärztlicher Beobachtung einnehmen (siehe Abschnitt „Einnahme von Norvir zusammen mit anderen Arzneimitteln“).
• Avanafil oder Vardenafil (zur Behandlung von Erektionsstörungen);
• Colchicin (zur Behandlung von Gicht), wenn Sie an einer Nieren- und/oder Lebererkrankung leiden (siehe Abschnitt „Einnahme von Norvir zusammen mit anderen Arzneimitteln“);
• Johanniskrauthaltige Präparate (Hypericum perforatum). Diese können dazu führen, dass Norvir nicht mehr richtig wirken kann. Johanniskraut wird oft in pflanzlichen Arzneimitteln, die freiverkäuflich sind, verwendet.

Sollten Sie gegenwärtig eines dieser Arzneimittel einnehmen, bitten Sie Ihren Arzt, Sie während der Einnahme von Norvir auf ein anderes Arzneimittel umzustellen.

Lesen Sie bitte auch unter Abschnitt „Einnahme von Norvir zusammen mit anderen
Arzneimitteln“ die Liste bestimmter Arzneimittel, bei denen besondere Vorsicht geboten ist.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Norvir einnehmen.

Wichtige Informationen

• Wenn Sie Norvir in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln einnehmen, ist es wichtig, dass Sie auch die Packungsbeilagen der anderen Arzneimittel sorgfältig durchlesen. In diesen Packungsbeilagen kann es zusätzliche Informationen zu Situationen geben, wann Norvir nicht eingenommen werden darf. Falls Sie noch weitere Fragen zu Norvir (Ritonavir) oder den anderen Arzneimitteln, die Ihnen verschrieben wurden, haben, fragen Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.
• Norvir kann eine HIV-Infektion oder AIDS nicht heilen.
• Patienten, die Norvir einnehmen, können weiterhin Infektionen oder andere Krankheiten bekommen, die mit HIV oder AIDS im Zusammenhang stehen. Deshalb ist es wichtig, dass Sie auch während der Einnahme von Norvir in ärztlicher Behandlung bleiben.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie folgende Erkrankungen haben oder hatten:

• eine vorbestehende Lebererkrankung.
• Hepatitis B oder C und eine Kombinationsbehandlung mit antiretroviralen Arzneimitteln. In diesem Fall haben Sie wegen der Auswirkungen auf die Leber ein höheres Risiko einer schweren und möglicherweise lebensbedrohlichen Reaktion. Regelmäßige Bluttests zur Überwachung der Leberfunktion sind notwendig.
• Hämophilie. Bei Hämophilie-Patienten, die diese Arzneimittel (Proteasehemmer) einnehmen, wurden verstärkte Blutungen beobachtet. Die Ursache hierfür ist nicht bekannt. Möglicherweise brauchen Sie zusätzlich Arzneimittel (Faktor VIII), um die Blutungen zu kontrollieren.
• Erektile Dysfunktion. Arzneimittel zur Behandlung der erektilen Dysfunktion können niedrigen Blutdruck und eine verlängerte Erektion verursachen.
• Diabetes. Bei einigen Patienten, die Proteasehemmer einnehmen, wurde eine Verschlimmerung oder die Entstehung eines Diabetes (Diabetes mellitus) beobachtet.
• Nierenerkrankungen. Ihr Arzt wird möglicherweise die Dosierung Ihrer anderen Arzneimittel überprüfen müssen (z. B. von Proteaseinhibitoren).

Bitte teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn bei Ihnen folgende Symptome auftreten:

• Dauerhafter Durchfall oder dauerhaftes Erbrechen. Dies kann die Wirksamkeit der Arzneimittel, die Sie einnehmen, verringern.
• Übelkeit, Erbrechen oder Bauchschmerzen. Dies können Anzeichen einer Bauchspeicheldrüsenentzündung sein. Bei einigen Patienten, die Norvir einnehmen, können schwerwiegende Probleme mit der Bauchspeicheldrüse auftreten (Pankreatitis). Sprechen Sie umgehend mit Ihrem Arzt, wenn diese Symptome bei Ihnen auftreten.
• Bei Anzeichen einer Infektion informieren Sie sofort Ihren Arzt. Bei einigen Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion (AIDS) und bereits früher aufgetretenen Begleitinfektionen können kurz nach Beginn der antiretroviralen Behandlung Anzeichen und Symptome einer Entzündung von zurückliegenden Infektionen auftreten, die möglicherweise ohne erkennbare Symptome vorhanden waren. Es wird angenommen, dass diese Symptome auf eine Verbesserung der körpereigenen Immunantwort zurückzuführen sind, die es dem Körper ermöglicht, Infektionen zu bekämpfen.

Neben opportunistischen Infektionen können auch Autoimmunerkrankungen auftreten (Erkrankungen, die auftreten, wenn das Immunsystem gesundes Körpergewebe angreift), nachdem Sie mit der Einnahme der Arzneimittel zur Behandlung Ihrer HIV-Infektion begonnen haben. Autoimmunerkrankungen können viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten. Falls Sie Symptome einer Infektion bemerken oder andere Symptome wie Muskelschwäche, Schwäche, die in den Händen und Füßen beginnt und sich bis zum Körperstamm ausbreitet, Herzklopfen, Zittern oder übermäßige Aktivität, informieren Sie umgehend Ihren Arzt, damit Sie die notwendige Behandlung erhalten.

• Bei Gelenksteife, -beschwerden und -schmerzen (insbesondere an Hüfte, Knie und Schulter) sowie Schwierigkeiten bei Bewegungen informieren Sie Ihren Arzt, da dies ein Anzeichen für eine Zerstörung von Knochen (Osteonekrose) sein kann. Bei einigen Patienten, die mehrere antiretrovirale Arzneimittel einnehmen, kann diese Erkrankung entstehen.
• Muskelschmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche, besonders in Kombination mit einer antiretroviralen Therapie, einschließlich Proteaseinhibitoren und Nucleosidanaloga. Selten waren diese Muskelerkrankungen schwerwiegend (siehe Abschnitt „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“).
• Schwindel, Benommenheit, Ohnmachtsanfälle oder abnormer Herzschlag. Einige Patienten, die Norvir einnehmen, weisen möglicherweise Veränderungen im Elektrokardiogramm (EKG) auf. Bitte teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie einen Herzfehler oder eine Überleitungsstörung haben.
• Wenn Sie unter einer anderen gesundheitlichen Beeinträchtigung leiden, sprechen Sie so bald wie möglich mit Ihrem Arzt.

Kinder und Jugendliche

Norvir wird für Kinder unter 2 Jahren nicht empfohlen.

Einnahme von Norvir zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Es gibt einige Arzneimittel, die Sie keinesfalls zusammen mit Norvir einnehmen dürfen. Diese sind in Abschnitt 2 unter „Norvir darf nicht eingenommen werden“ aufgelistet. Dann gibt es Arzneimittel, die nur unter bestimmten Umständen (wie unten beschrieben) eingenommen werden dürfen.

Folgende Warnhinweise können zutreffen, wenn Norvir als Booster (pharmakokinetischer Verstärker) mit anderen Arzneimitteln eingenommen wird.

Bitte teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie zurzeit eines der nachfolgend aufgeführten
Arzneimittel einnehmen, da hier besondere Vorsicht geboten ist:

• Sildenafil oder Tadalafil zur Behandlung von Erektionsstörungen (erektile Dysfunktion). Die Dosis und/oder die Häufigkeit der Anwendung dieser Arzneimittel sollte gegebenenfalls reduziert werden, um einen niedrigen Blutdruck und eine verlängerte Erektion zu vermeiden.

Sie dürfen Norvir nicht zusammen mit Sildenafil einnehmen, wenn Sie an pulmonal-arteriellem Bluthochdruck leiden (siehe auch Abschnitt 2 „Was sollten Sie oder Ihr Kind vor der Einnahme von Norvir beachten?“). Bitte teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie Tadalafil zur Behandlung des pulmonal-arteriellen Bluthochdrucks einnehmen.

• Colchicin (zur Behandlung der Gicht). Norvir kann möglicherweise die Blutspiegel dieses Arzneimittels erhöhen. Sie dürfen Norvir nicht zusammen mit Colchicin einnehmen, wenn Sie an einer Nieren- und/oder Lebererkrankung leiden (siehe auch vorherigen Abschnitt „Norvir darf nicht eingenommen werden“).
• Digoxin (Herzmittel). Ihr Arzt wird möglicherweise die Digoxin-Dosis anpassen und Sie kontrollieren, wenn Sie Digoxin und Norvir einnehmen, um Herzprobleme zu vermeiden.
• Hormonelle Verhütungsmittel, die Ethinylöstradiol enthalten, da Norvir die Wirksamkeit dieser Arzneimittel herabsetzen kann. Es wird empfohlen, dass ein Kondom verwendet wird oder andere nicht hormonelle empfängnisverhütende Maßnahmen stattdessen ergriffen werden. Möglicherweise werden Sie auch unregelmäßige Blutungen bemerken, wenn Sie diese hormonellen Verhütungsmittel zusammen mit Norvir einnehmen.
• Atorvastatin oder Rosuvastatin (zur Behandlung von hohem Cholesterin), da Norvir die Blutspiegel dieser Arzneimittel erhöhen kann. Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie eines dieser cholesterinsenkenden Arzneimittel zusammen mit Norvir einnehmen (siehe auch „Norvir darf nicht eingenommen werden“).
• Steroide (z. B. Dexamethason, Fluticasonpropionat, Prednisolon, Triamcinolon), da Norvir die Blutspiegel dieser Arzneimittel erhöhen und dies zum Cushing-Syndrom führen kann (Entstehung eines „Vollmondgesichts“) und die Produktion des Hormons Cortisol senkt. Ihr Arzt kann die Steroid-Dosierung reduzieren und Ihre Nebenwirkungen genau überwachen.
• Trazodon (ein Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen), zusammen mit Norvir eingenommen, kann Nebenwirkungen wie Übelkeit, Schwindel, niedrigen Blutdruck und vorübergehende Bewusstlosigkeit (Synkope) hervorrufen.
• Rifampicin (zur Behandlung von Tuberkulose), da schwerwiegende Leberschäden bei Einnahme zusammen mit Norvir auftreten können.
• Bosentan, Riociguat (zur Behandlung des pulmonal-arteriellen Bluthochdrucks), da Norvir die Blutspiegel dieser Arzneimittel erhöhen kann.

Es gibt andere Arzneimittel, die nicht zusammen mit Norvir angewendet werden dürfen, da sich ihre Wirksamkeit verstärken oder verringern kann. In einigen Fällen kann Ihr Arzt bestimmte Tests durchführen, die Dosierung ändern oder Sie regelmäßig kontrollieren.

Aus diesem Grund sollten Sie Ihrem Arzt mitteilen, wenn Sie verschreibungspflichtige oder nicht
verschreibungspflichtige Arzneimittel einnehmen, einschließlich pflanzlicher Produkte.

Es ist jedoch äußerst wichtig, dass Sie die Einnahme folgender Arzneimittel Ihrem Arzt mitteilen:

• Amphetamine oder Amphetamin-Abkömmlinge;
• Antibiotika (z. B. Erythromycin, Clarithromycin, Rifabutin);
• Arzneimittel gegen Krebserkrankungen (z. B. Abemaciclib, Afatinib, Apalutamid, Ceritinib, Encorafenib, Dasatinib, Ibrutinib, Nilotinib, Venetoclax, Vincristin, Vinblastin);
• Arzneimittel zur Behandlung einer niedrigen Blutplättchenzahl (z. B. Fostamatinib);
• gerinnungshemmende Arzneimittel (z. B. Dabigatranetexilat, Edoxaban, Rivaroxaban, Vorapaxar, Warfarin);
• Arzneimittel gegen Depressionen (z. B. Amitriptylin, Desipramin, Fluoxetin, Imipramin, Nefazodon, Nortriptylin, Paroxetin, Sertralin, Trazodon);
• Arzneimittel gegen Pilzinfektionen (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol);
• Arzneimittel gegen Allergien (z. B. Loratadin, Fexofenadin);
• antiretrovirale Arzneimittel, einschließlich HIV-Proteasehemmer (Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Indinavir, Nelfinavir, Tipranavir), nicht nukleosidische Reverse-Transkriptasehemmer (NNRTI) und andere (Maraviroc, Raltegravir);
• Arzneimittel gegen Tuberkulose (Bedaquilin und Delamanid);
• antivirale Arzneimittel zur Behandlung der chronischen Hepatitis-C-Virus(HCV)-Infektion bei Erwachsenen (z. B. Glecaprevir/Pibrentasvir und Simeprevir);
• Arzneimittel gegen Angstzustände, Buspiron;
• Arzneimittel gegen Asthma, Theophyllin, Salmeterol;
• Atovaquon, ein Arzneimittel zur Behandlung einer bestimmten Art von Lungenentzündung und Malaria;
• Buprenorphin, ein Arzneimittel zur Behandlung chronischer Schmerzen;
• Bupropion, ein Arzneimittel zur Rauchentwöhnung;
• Arzneimittel zur Behandlung von Epilepsie (z. B. Carbamazepin, Divalproex, Lamotrigin, Phenytoin);
• Herzmedikamente (z. B. Disopyramid, Mexiletin und Calciumantagonisten wie z. B.

Amlodipin, Diltiazem und Nifedipin);

• Arzneimittel, die das Immunsystem beeinflussen (z. B. Ciclosporin, Tacrolimus, Everolimus);
• Levothyroxin (zur Behandlung von Schilddrüsenerkrankungen);
• Morphine und morphinartig wirkende Substanzen (z. B. Methadon, Fentanyl) zur Behandlung von starken Schmerzen;
• Schlaftabletten (z. B. Alprazolam, Zolpidem) und durch Injektion verabreichtes Midazolam;
• Beruhigungsmittel (z. B. Haloperidol, Risperidon, Thioridazin);
• Colchicin zur Behandlung von Gicht.

Es gibt einige Arzneimittel, die Sie keinesfalls mit Norvir einnehmen dürfen. Diese sind weiter oben in Abschnitt 2 „Norvir darf nicht eingenommen werden“ aufgelistet.

Einnahme von Norvir zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Sie sollten Norvir Tabletten zusammen mit einer Mahlzeit einnehmen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen,
schwanger zu werden, ist es sehr wichtig, dass Sie dies vor der Einnahme dieses Arzneimittels
mit Ihrem Arzt besprechen.

Es gibt zahlreiche Informationen über die Anwendung von Ritonavir (dem Wirkstoff von Norvir) während der Schwangerschaft. Im Allgemeinen erhielten schwangere Frauen nach den ersten drei Schwangerschaftsmonaten Ritonavir als Booster (pharmakokinetischer Verstärker) zusammen mit anderen Proteaseinhibitoren. Norvir schien die Fehlbildungsrate nicht zu erhöhen, verglichen mit der in der Bevölkerung allgemein zu erwartenden Fehlbildungsrate.

Bei HIV-positiven Frauen wird das Stillen nicht empfohlen, da eine HIV-Infektion über die
Muttermilch auf das Kind übertragen werden kann.

Wenn Sie stillen oder beabsichtigen zu stillen, sollten Sie dies so schnell wie möglich mit Ihrem Arzt besprechen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Norvir kann Schwindel hervorrufen. Nehmen Sie nicht am Straßenverkehr teil und bedienen Sie keine Maschinen, wenn Sie betroffen sind.

Norvir enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h., es ist nahezu
„natriumfrei“.

3. Wie ist Norvir einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Anweisung Ihres Arztes oder Apothekers ein.

Bitte fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind. Nehmen Sie dieses Arzneimittel ein- oder zweimal täglich zusammen mit einer Mahlzeit ein.

Es ist wichtig, dass Norvir Tabletten als Ganzes geschluckt und nicht gekaut, zerbrochen oder
zerdrückt werden.

Die empfohlene Dosierung von Norvir ist:

Norvir wird zur Verstärkung der Wirksamkeit bestimmter anderer Anti-HIV-Arzneimittel angewendet. Die normale Dosierung für Erwachsene sind 1 bis 2 Tabletten ein- oder zweimal täglich. Genauere Dosierungsempfehlungen, einschließlich der für Kinder, entnehmen Sie bitte der Packungsbeilage der anderen Anti-HIV-Arzneimittel, die in Kombination mit Norvir eingenommen werden.

Ihr Arzt wird Sie über die entsprechende Dosierung informieren.

Norvir muss täglich eingenommen werden, um Ihre HIV-Infektion unter Kontrolle zu bekommen, selbst wenn Sie sich besser fühlen. Wenn Sie Norvir aufgrund einer Nebenwirkung nicht wie verordnet einnehmen können, teilen Sie dies bitte unverzüglich Ihrem Arzt mit. Während länger anhaltender Durchfälle kann Ihr Arzt entscheiden, dass eine zusätzliche Überwachung notwendig ist.

Achten Sie darauf, dass Sie immer einen ausreichenden Vorrat an Norvir zur Verfügung haben.

Denken Sie bei Reisen oder Krankenhausaufenthalten immer daran, genügend Norvir mitzunehmen.

Wenn Sie eine größere Menge von Norvir eingenommen haben, als Sie sollten

Taubheit, Brennen und Kribbeln können auftreten, wenn Sie zu viel Norvir eingenommen haben.

Sollten Sie feststellen, dass Sie mehr als die verordnete Dosis an Norvir eingenommen haben, wenden Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt oder den Notfalldienst im nächstgelegenen Krankenhaus.

Wenn Sie die Einnahme von Norvir vergessen haben

Wenn Sie eine Einnahme vergessen haben, holen Sie diese so schnell wie möglich nach. Wenn es Zeit für die nächste Dosis ist, nehmen Sie diese ein. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Norvir unterbrochen haben

Auch wenn Sie sich besser fühlen, dürfen Sie die Einnahme von Norvir nicht ohne vorherige Rücksprache mit Ihrem Arzt unterbrechen. Wenn Sie Norvir so einnehmen wie verordnet, zögern Sie damit so gut wie möglich hinaus, dass das Virus auf dieses Arzneimittel nicht mehr anspricht (Entwicklung von Resistenzen).

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Während einer HIV-Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutfett- und Blutzuckerwerte auftreten. Dies hängt teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammen, bei den Blutfetten manchmal mit den HIV-Arzneimitteln selbst. Ihr Arzt wird Sie auf diese Veränderungen hin untersuchen.

Wie alle Arzneimittel kann Norvir Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen. Auch sind die Nebenwirkungen von Norvir, wenn es zusammen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet wird, abhängig von diesen anderen Arzneimitteln. Es ist wichtig, dass Sie den Abschnitt „Nebenwirkungen“ der Packungsbeilage, die diesen Arzneimitteln beigefügt ist, sorgfältig durchlesen.

Sehr häufig: kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen

• Schmerzen im Ober- und Unterbauch
• Erbrechen
• Durchfall (möglicherweise schwer)
• Übelkeit
• Erröten, Hitzegefühl
• Kopfschmerzen
• Schwindel
• Halsschmerzen
• Husten
• Magenverstimmung oder Verdauungsstörung
• Brennen oder Taubheit in Händen, Füßen oder um die Lippen und den Mund
• Schwächegefühl, Müdigkeit
• unangenehmer Geschmack im Mund
• Schädigung der Nerven, welche Schwäche und Schmerzen hervorrufen kann
• Juckreiz
• Hautausschlag
• Gelenk- und Rückenschmerzen Häufig: kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen
• allergische Reaktionen, einschließlich Hautausschlag (möglicherweise rot, erhaben, juckend), starkes Anschwellen der Haut und anderer Gewebe
• Schlaflosigkeit
• Angstzustände
• erhöhtes Cholesterin
• erhöhte Triglyceride
• Gicht
• Magenbluten
• Entzündung der Leber und Gelbfärbung der Haut oder der Lederhaut des Auges
• vermehrtes Wasserlassen
• verminderte Nierenfunktion
• Krampfanfälle
• geringe Anzahl von Blutplättchen
• Durst (Flüssigkeitsmangel)
• ungewöhnlich starke Monatsblutungen
• Blähungen
• Appetitlosigkeit
• Geschwüre im Mund
• Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche
• Fieber
• Gewichtsverlust
• Ergebnisse von Laboruntersuchungen: Veränderungen von Ergebnissen von Bluttests (z. B.

biochemische Parameter und Blutbild)

• Verwirrtheit
• Aufmerksamkeitsstörungen
• Ohnmacht
• verschwommenes Sehen
• Anschwellen von Händen und Füßen
• hoher Blutdruck
• niedriger Blutdruck und beim Aufstehen das Gefühl, ohnmächtig zu werden
• Kälte der Hände und Füße
• Akne Gelegentlich: kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen
• Herzinfarkt
• Diabetes
• Nierenversagen Selten: kann bis zu 1 von 1 000 Behandelten betreffen
• schwere oder lebensbedrohliche Hautreaktionen, einschließlich Blasenbildung (Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse)
• schwere allergische Reaktionen (Anaphylaxie)
• hohe Blutzuckerwerte Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar
• Nierensteine Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie sich krank fühlen oder an Übelkeit leiden, wenn Sie
  Erbrechen oder Bauchschmerzen haben. Dies könnten Anzeichen für eine
  Bauchspeicheldrüsenentzündung sein.

Teilen Sie bitte auch Ihrem Arzt mit, wenn Sie unter Gelenksteifigkeit, starken Schmerzen (besonders an Hüfte, Knie und Schultern) leiden und Schwierigkeiten beim Bewegen haben. Dies könnten Anzeichen für Osteonekrose sein (siehe auch unter Abschnitt 2 „Was sollten Sie oder Ihr Kind vor der Einnahme von Norvir beachten?“).

Bei hämophilen Patienten (Typ A und B) ist eine Zunahme von Blutungen unter der Behandlung mit diesem Arzneimittel oder mit einem anderen Proteasehemmer berichtet worden. Beim Auftreten dieser Nebenwirkung sollte sofort der Arzt verständigt werden.

Über abweichende Leberfunktionstests, Hepatitis (Entzündung der Leber) und in seltenen Fällen auch Gelbsucht (Ikterus) wurde bei Patienten, die Norvir einnehmen, berichtet. Einige Patienten hatten andere Krankheiten oder nahmen weitere Arzneimittel ein. Bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung oder Hepatitis kann sich die Lebererkrankung verschlechtern.

Es wurde über Schmerzen, Empfindlichkeit und Schwäche der Muskulatur berichtet, insbesondere bei Einnahme von Arzneimitteln zur Senkung des Cholesterinspiegels in Kombination mit einer

antiretroviralen Behandlung mit Proteasehemmern und Nukleosidanaloga. In seltenen Fällen waren
diese Störungen der Muskulatur schwerwiegend (Rhabdomyolyse, d. h. Zerfall von
Skelettmuskelzellen).

Unterbrechen Sie die Einnahme von Norvir im Falle ungeklärter oder fortbestehender
Muskelschmerzen, Schmerzempfindlichkeit, Schwäche oder Krämpfen und suchen Sie umgehend
Ihren Arzt oder den Notfalldienst des nächstgelegenen Krankenhauses auf.

Informieren Sie bitte umgehend Ihren Arzt, sobald Sie nach der Einnahme von Norvir Symptome verspüren, die auf eine allergische Reaktion wie Hautausschlag, Nesselsucht oder Atembeschwerden hinweisen.

Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker oder wenden Sie sich an einen Notfalldienst, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation aufgeführt sind. In dringenden Fällen suchen Sie bitte sofortige medizinische Hilfe auf.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die
Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Norvir aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen Norvir nach dem auf dem Etikett angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Aufbewahrungsbedingungen erforderlich. Bewahren
Sie es in der Originalflasche auf, um es vor Feuchtigkeit zu schützen.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht verwenden, wenn Sie eine Verfärbung bemerken.

Das Arzneimittel darf nicht im Abwasser entsorgt werden. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das
Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der
Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Norvir enthält

• Der Wirkstoff ist Ritonavir. Jede Filmtablette enthält 100 mg Ritonavir.
• Die sonstigen Tablettenbestandteile sind: Copovidon, Sorbitanlaurat, wasserfreies Calciumhydrogenphosphat, hochdisperses Siliciumdioxid, Natriumstearylfumarat.
• Bestandteile des Tablettenüberzugs sind: Hypromellose, Titandioxid, Macrogole, Hyprolose, Talkum, hochdisperses Siliciumdioxid, Polysorbat 80.

Wie Norvir aussieht und Inhalt der Packung

Norvir Filmtabletten sind weiß und auf einer Seite mit „NK“ gekennzeichnet.

Norvir Filmtabletten sind in 3 Packungsgrößen erhältlich:

• 1 Flasche mit 30 Tabletten
• 1 Flasche mit 60 Tabletten
• Mehrstückpackungen mit 3 Flaschen zu je 30 Filmtabletten (90 Tabletten)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Norvir ist auch als Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen zu 100 mg Ritonavir
erhältlich.

Pharmazeutischer Unternehmer

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstraße
67061 Ludwigshafen
Deutschland

Hersteller

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstraße
67061 Ludwigshafen
Deutschland

Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

Latvija

AbbVie SIA
Tel: +371 67605000

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im [MM/JJJJ].

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

Für eine Audioversion dieser Packungsbeilage oder eine Version in Großdruck setzen Sie sich bitte
mit dem pharmazeutischen Unternehmer in Verbindung.