Koselugo – Beipackzettel (Fach- und Gebrauchsinformation)

ANHANG I

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Koselugo 10 mg Hartkapseln
Koselugo 25 mg Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Koselugo 10 mg Hartkapseln
Jede Hartkapsel enthält 10 mg Selumetinib (als Hydrogensulfat).

Koselugo 25 mg Hartkapseln
Jede Hartkapsel enthält 25 mg Selumetinib (als Hydrogensulfat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel.

Koselugo 10 mg Hartkapseln
Weiße bis cremefarbene, undurchsichtige Hartkapsel der Größe 4 (ca. 14 mm x 5 mm) mit einem
Streifen in der Mitte und gekennzeichnet mit „SEL 10“ in schwarzer Tinte.

Koselugo 25 mg Hartkapseln Blaue, undurchsichtige Hartkapsel der Größe 4 (ca. 14 mm x 5 mm) mit einem Streifen in der Mitte und gekennzeichnet mit „SEL 25“ in schwarzer Tinte.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Die Koselugo-Monotherapie ist bei Kindern ab 3 Jahren, Jugendlichen und Erwachsenen zur
Behandlung von symptomatischen, inoperablen plexiformen Neurofibromen (PN) bei
Neurofibromatose Typ 1 (NF1) indiziert.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Eine Behandlung mit Koselugo sollte durch einen in der Diagnostik und Behandlung von Patienten mit NF1-bedingten Tumoren erfahrenen Arzt veranlasst werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosis Koselugo beträgt 25 mg/m2 Körperoberfläche (body surface area, BSA),
zweimal täglich oral eingenommen (alle 12 Stunden).

Die Dosierung wird bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten auf den einzelnen Patienten, basierend auf der BSA (mg/m2), individuell abgestimmt und auf die nächste erreichbare 5 mg- oder 10 mg-Dosis (bis zu einer maximalen Einzeldosis von 50 mg) gerundet. Es können unterschiedliche Stärken der Koselugo-Kapseln kombiniert werden, um die gewünschte Dosis zu erreichen (Tabelle 1).

Tabelle 1. Empfohlene Dosis der Kapseln basierend auf der Körperoberfläche

a Die empfohlene Dosis der Kapseln für Patienten mit einer BSA von weniger als 0,55 m2 wurde nicht ermittelt.

Die Behandlung mit Koselugo sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird bzw. bis zum Auftreten einer Progression der plexiformen Neurofibrome oder einer inakzeptablen Toxizität.

Versäumte Dosis Wenn die Einnahme einer Koselugo-Dosis versäumt wurde, sollte sie nur dann eingenommen werden, wenn der Zeitraum bis zur nächsten geplanten Dosis mehr als 6 Stunden beträgt.

Erbrechen Falls nach der Einnahme von Koselugo Erbrechen auftritt, ist keine zusätzliche Dosis einzunehmen. Der Patient sollte mit der nächsten geplanten Dosis fortfahren.

Dosisanpassungen
Eine Unterbrechung und/oder eine Dosisreduktion oder ein dauerhaftes Absetzen der Selumetinib-
Therapie könnten je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit erforderlich sein (siehe
Abschnitte 4.4 und 4.8).

Empfohlene Dosisreduktionen sind in Tabelle 2 aufgeführt und erfordern möglicherweise die Teilung der Tagesdosis in zwei Gaben unterschiedlicher Stärke oder die Gabe des Arzneimittels als einmal tägliche Dosis.

Tabelle 2. Empfohlene Dosisreduktionen der Kapseln aufgrund von Nebenwirkungen

• Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)

Empfehlung zur Dosisanpassung bei Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) In Fällen einer asymptomatischen Reduktion der LVEF von ≥ 10 Prozentpunkten gegenüber dem Ausgangswert und unterhalb der institutionellen Untergrenze des Normbereichs (Lower level of normal, LLN) sollte die Behandlung mit Selumetinib bis zum Abklingen unterbrochen werden. Nach dem Abklingen sollte bei Wiederaufnahme der Therapie die Selumetinib-Dosis um eine Stufe reduziert werden (siehe Tabelle 2).

Bei Patienten, die eine symptomatische LVEF-Reduktion oder eine LVEF-Reduktion vom Grad 3
oder 4 entwickelt haben, sollte Selumetinib abgesetzt und ein sofortiges kardiologisches Konsil
einberufen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Empfehlung zur Dosisanpassung bei okulären Toxizitäten Eine Behandlung mit Selumetinib sollte bei Patienten mit einer diagnostizierten retinalen Pigmentepithelablösung (retinal pigment epithelial detachment, RPED) oder einer zentral-serösen Retinopathie (central serous retinopathy, CSR) mit reduzierter Sehschärfe bis zum Abklingen der Symptome unterbrochen werden. Die Selumetinib-Dosis ist bei Wiederaufnahme der Therapie um eine Dosisstufe zu reduzieren (siehe Tabelle 2). Bei Patienten mit einer diagnostizierten RPED oder CSR ohne reduzierte Sehschärfe sollte bis zum Abklingen der Symptome alle 3 Wochen eine augenärztliche Untersuchung erfolgen. Bei Patienten mit einem retinalen Venenverschluss (retinal vein occlusion, RVO) sollte eine Behandlung mit Selumetinib dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Dosisanpassungen bei gleichzeitiger Anwendung mit CYP3A4- oder CYP2C19-Inhibitoren Die gleichzeitige Anwendung von starken oder moderaten CYP3A4- oder CYP2C19-Inhibitoren wird nicht empfohlen und es sollten alternative Wirkstoffe in Betracht gezogen werden. Wenn ein starker oder mäßiger CYP3A4- oder CYP2C19-Inhibitor gleichzeitig angewendet werden muss, wird eine Dosisreduzierung von Koselugo wie folgt empfohlen:

• Wenn ein Patient aktuell 25 mg/m2 zweimal täglich einnimmt, sollte die Dosis auf 20 mg/m2 zweimal täglich reduziert werden.
• Wenn ein Patient aktuell 20 mg/m2 zweimal täglich einnimmt, sollte die Dosis auf 15 mg/m2 zweimal täglich reduziert werden (siehe Tabelle 4 und Abschnitt 4.5).

Tabelle 4. Empfohlene Dosis der Kapseln zum Erreichen eines Dosierungsniveaus von 20 mg/m2 oder 15 mg/m2 zweimal täglich

Spezielle Patientengruppen Eingeschränkte Nierenfunktion Basierend auf klinischen Studien wird bei Patienten mit einer leichten, mäßigen oder schweren Einschränkung der Nierenfunktion oder Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (end stage renal disease, ESRD) keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion Basierend auf klinischen Studien wird bei Patienten mit einer leichten Einschränkung der Leberfunktion keine Dosisanpassung empfohlen. Bei Patienten mit einer mäßigen Einschränkung der Leberfunktion muss die Anfangsdosis von Koselugo auf 20 mg/m2 BSA zweimal täglich reduziert werden (siehe Tabelle 4). Koselugo ist bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Ethnische Abstammung Eine erhöhte systemische Exposition wurde bei erwachsenen asiatischen Probanden beobachtet. Es gibt jedoch erhebliche Überlappungen mit westlichen Probanden nach Korrektur im Hinblick auf das Körpergewicht. Es werden keine spezifischen Anpassungen der Anfangsdosis bei asiatischen Patienten empfohlen, jedoch sollten diese Patienten engmaschig auf unerwünschte Ereignisse überwacht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Koselugo-Kapseln bei Kindern unter 3 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Koselugo bei Erwachsenen über 65 Jahren mit NF1-PN ist nicht erwiesen. Es liegen derzeit für NF1-PN-Patienten ab 65 Jahren keine Daten vor.

Art der Anwendung

Koselugo ist zum Einnehmen. Es kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Die Kapseln werden im Ganzen mit Wasser geschluckt. Die Kapseln dürfen nicht gekaut, aufgelöst oder geöffnet werden, da dies die Arzneimittelfreisetzung beeinträchtigen und die Absorption von Selumetinib beeinflussen könnte.

Koselugo sollte nicht bei Patienten angewendet werden, die nicht in der Lage oder nicht bereit sind, die Kapsel im Ganzen zu schlucken. Vor Beginn der Behandlung sollte die Fähigkeit der Patienten zum Schlucken einer Kapsel beurteilt werden. Standard-Schlucktechniken für Arzneimittel sollten in der Regel für das Schlucken der Selumetinib-Kapseln ausreichen. Bei Patienten, die Schwierigkeiten beim Schlucken der Kapsel haben, sollte eine Überweisung an eine geeignete medizinische Fachkraft, wie z. B. einen Logopäden, in Betracht gezogen werden, um geeignete, auf den jeweiligen Patienten zugeschnittene, Methoden zu ermitteln. Koselugo ist auch als Granulat verfügbar. Patienten im Alter von 1 Jahr bis unter 7 Jahren und älteren Patienten mit Schluckschwierigkeiten können entsprechende Dosen des Koselugo-Granulats verschrieben werden (siehe Fachinformation des Koselugo-Granulats).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.

Schwere Einschränkung der Leberfunktion (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF)
In der klinischen Studie SPRINT entwickelten 26 % der pädiatrischen Patienten asymptomatische
Reduktionen der Ejektionsfraktion, wobei die mediane Zeit bis zum Auftreten 232 Tage betrug.

LVEF-Reduktionen wurden sowohl bei pädiatrischen als auch bei erwachsenen Patienten berichtet. Eine geringe Anzahl schwerwiegender Fälle einer LVEF-Reduktion im Zusammenhang mit Selumetinib wurde bei pädiatrischen Patienten gemeldet, die an einem Expanded Access Program teilnahmen (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit einer reduzierten linksventrikulären Funktion in der Anamnese oder einer bei Studienbeginn unterhalb des institutionellen LLN liegenden LVEF wurden nicht untersucht. Um Ausgangswerte zu ermitteln, sollte die LVEF vor Beginn der Behandlung mittels Echokardiogramm bestimmt werden. Vor Beginn der Behandlung mit Selumetinib sollten die Patienten eine Ejektionsfraktion oberhalb des institutionellen LLN haben.

Die LVEF sollte während der Behandlung in ca. 3-monatlichen Intervallen oder häufiger, falls klinisch angezeigt, bestimmt werden. Eine Reduktion der LVEF kann mittels Unterbrechung der Behandlung, Dosisreduktion oder Behandlungsabbruch gehandhabt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Okuläre Toxizität
Patienten sollten angewiesen werden, alle neu auftretenden Sehstörungen zu melden.

Verschwommenes Sehen wurde als Nebenwirkung bei Patienten berichtet, die Selumetinib erhielten. Es wurden einzelne Fälle von RPED, CSR und RVO bei erwachsenen Patienten mit multiplen Tumorarten beobachtet, die eine Behandlung mit Selumetinib als Monotherapie und in Kombination mit anderen Arzneimitteln gegen Krebserkrankungen erhielten, sowie bei einem einzelnen pädiatrischen Patienten mit pilozytischem Astrozytom unter einer Monotherapie mit Selumetinib (siehe Abschnitt 4.8).

Im Einklang mit der klinischen Praxis wird eine augenärztliche Untersuchung vor Behandlungsbeginn und zu jedem Zeitpunkt, an dem ein Patient von neu aufgetretenen Sehstörungen berichtet, empfohlen. Bei Patienten mit einem diagnostizierten RPED oder CSR ohne reduzierte Sehschärfe sollte bis zum Abklingen der Symptome alle 3 Wochen eine augenärztliche Untersuchung erfolgen. Falls RPED oder CSR diagnostiziert wurden und die Sehschärfe beeinträchtigt ist, sollte die Behandlung mit Selumetinib zunächst unterbrochen und die Dosis, wenn die Therapie fortgesetzt wird, reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit einem diagnostizierten RVO sollte die Behandlung mit Selumetinib dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Anomalien der Laborwerte der Leber Unter Selumetinib können Anomalien der Laborwerte der Leber, insbesondere Aspartataminotransferase (AST)- und Alaninaminotransferase (ALT)-Erhöhungen, auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Die Leberlaborwerte sollten vor Beginn der Selumetinib-Behandlung und während der ersten 6 Behandlungsmonate mindestens einmal pro Monat und danach nach klinischem Bedarf überwacht werden. Bei Anomalien der Laborwerte der Leber sollte eine Dosisunterbrechung oder -reduktion erfolgen oder die Behandlung sollte abgebrochen werden (siehe Tabelle 2 in Abschnitt 4.2).

Haut- und subkutane Erkrankungen Hautausschlag (einschließlich makulopapulöser Hautausschlag und akneähnlicher Hautausschlag), Paronychie und Haarveränderungen wurden in den pivotalen klinischen Studien sehr häufig berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Trockene Haut, Veränderungen der Haarfarbe, Paronychie und makulopapulöser Hautausschlag wurden in der klinischen Studie SPRINT häufiger bei jüngeren Kindern (im Alter von 3–11 Jahren) und akneähnlicher Hautausschlag häufiger bei post-pubertären Kindern (im Alter von 12–16 Jahren) beobachtet.

Vitamin E-Ergänzung
Die Patienten sollten angewiesen werden, keine zusätzlichen Vitamin-E-Präparate einzunehmen.

Koselugo 10 mg Kapseln enthalten 32 mg Vitamin E in Form des sonstigen Bestandteils Tocofersolan (TPGS). Koselugo 25 mg Kapseln enthalten 36 mg Vitamin E in Form von TPGS. Hohe Dosierungen von Vitamin E können das Risiko von Blutungen bei Patienten erhöhen, die gleichzeitig Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmer nehmen (z. B. Warfarin oder Acetylsalicylsäure). Untersuchungen der Blutgerinnung, einschließlich International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit, sollten häufiger durchgeführt werden, um die Notwendigkeit von Dosisanpassungen der Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmer rechtzeitig festzustellen (siehe Abschnitt 4.5).

Erstickungsgefahr Selumetinib ist als Kapsel erhältlich, die im Ganzen geschluckt werden muss. Bei einigen Patienten, insbesondere bei Kindern < 6 Jahren, kann aus entwicklungsbedingten, anatomischen oder psychologischen Gründen die Gefahr bestehen, sich an einer Kapsel zu verschlucken. Daher sollten Selumetinib-Kapseln nicht bei Patienten angewendet werden, die nicht in der Lage oder nicht bereit sind, die Kapsel im Ganzen zu schlucken (siehe Abschnitt 4.2). Koselugo ist auch als Granulat verfügbar. Patienten im Alter von 1 Jahr bis unter 7 Jahren und älteren Patienten mit Schluckschwierigkeiten können entsprechende Dosen des Koselugo-Granulats verschrieben werden (siehe Fachinformation des Koselugo-Granulats).

Frauen im gebärfähigen Alter
Koselugo wird für Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht empfohlen (siehe
Abschnitt 4.6).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei gesunden Erwachsenen durchgeführt (Alter ≥ 18 Jahre).

Wirkstoffe, die die Plasmakonzentrationen von Selumetinib erhöhen könnten Die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4-Inhibitors (200 mg Itraconazol zweimal täglich über 4 Tage) erhöhte bei gesunden erwachsenen Probanden die Cmax von Selumetinib um 19 % (90%-KI 4; 35) und die AUC um 49 % (90%-KI 40; 59).

Die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP2C19-/moderaten CYP3A4-Inhibitors (200 mg Fluconazol einmal täglich über 4 Tage) erhöhte bei gesunden erwachsenen Probanden die Cmax von Selumetinib um 26 % (90%-KI 10; 43) bzw. die AUC um 53 % (90%-KI 44; 63).

Die gleichzeitige Anwendung von Erythromycin (moderater CYP3A4-Inhibitor) oder Fluoxetin (ein starker CYP2C19/CYP2D6-Inhibitor) erhöht voraussichtlich die AUC von Selumetinib um ~30-40 % und die Cmax um ~20 %.

Eine gleichzeitige Anwendung mit starken Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Clarithromycin, Grapefruitsaft, orales Ketoconazol) oder CYP2C19 (z. B. Ticlopidin) sollte vermieden werden. Eine gleichzeitige Anwendung mit moderaten Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Erythromycin und Fluconazol) und CYP2C19 (z. B. Omeprazol) sollte ebenfalls vermieden werden.

Wenn die zeitgleiche Anwendung unvermeidbar ist, sollten die Patienten sorgfältig auf unerwünschte Ereignisse überwacht und die Selumetinib-Dosis sollte reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2 und Tabelle 4).

Wirkstoffe, die die Plasmakonzentrationen von Selumetinib senken können Eine gleichzeitige Anwendung mit einem starken CYP3A4-Induktor (600 mg Rifampicin täglich über 8 Tage) senkte die Cmax von Selumetinib um 26 % (90%-KI -17; -34) und die AUC um 51 % (90%-KI -47; -54).

Eine gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin, Johanniskraut) oder moderater CYP3A4-Induktoren mit Koselugo sollte vermieden werden.

Wirkstoffe, deren Plasmakonzentrationen durch Selumetinib verändert werden können In vitro ist Selumetinib ein Inhibitor von OAT3. Das Potenzial für einen klinisch relevanten Effekt auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig angewendeten Substraten von OAT3 (z. B. Methotrexat und Furosemid) kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 5.2).

TPGS ist in vitro ein P-gp-Inhibitor und es kann nicht ausgeschlossen werden, dass es zu klinisch relevanten Arzneimittelwechselwirkungen mit Substraten von P-gp (z. B. Digoxin oder Fexofenadin) kommen kann.

Der Effekt von Selumetinib auf die Exposition oraler Kontrazeptiva wurde nicht untersucht. Daher sollte Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, die Anwendung einer zusätzlichen Barrieremethode empfohlen werden (siehe Abschnitt 4.6).

Wirkung von magensäurereduzierenden Mitteln auf Selumetinib Selumetinib-Kapseln zeigen keine pH-abhängige Auflösung. Koselugo kann ohne Einschränkungen gleichzeitig mit magensäureverändernden Mitteln (d. h. H2-Rezeptorantagonisten und Protonenpumpenhemmern) angewendet werden, mit Ausnahme von Omeprazol, bei dem es sich um einen CYP2C19-Inhibitor handelt.

Vitamin E Koselugo-Kapseln enthalten Vitamin E in Form des sonstigen Bestandteils TPGS. Aus diesem Grund sollten Patienten auf die Einnahme ergänzender Vitamin-E-Präparate verzichten. Der Gerinnungsstatus sollte bei Patienten, die gleichzeitig Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmer nehmen, häufiger untersucht werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Männern und Frauen
Frauen im gebärfähigen Alter muss geraten werden, während der Therapie mit Koselugo nicht
schwanger zu werden. Es wird empfohlen, dass bei allen Frauen im gebärfähigen Alter vor
Behandlungsbeginn ein Schwangerschaftstest durchgeführt wird.

Sowohl männliche als auch weibliche Patienten (mit Fortpflanzungspotenzial) sollten darauf hingewiesen werden, während und noch mindestens 1 Woche nach der letzten Einnahme von Koselugo eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Selumetinib die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva reduzieren kann. Daher sollte Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, eine zusätzliche Barrieremethode empfohlen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft

Es gibt keine Daten zur Anwendung von Selumetinib bei schwangeren Frauen. Tierexperimentelle Studien haben eine reproduktive Toxizität gezeigt, darunter embryofetalen Tod, strukturelle Defekte und reduziertes fetales Gewicht (siehe Abschnitt 5.3). Koselugo wird während der Schwangerschaft und bei nicht verhütenden Frauen im gebärfähigen Alter nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn eine Patientin oder eine Partnerin eines männlichen Patienten, der Koselugo erhält, schwanger wird, sollte sie auf das potenzielle Risiko für den Fetus hingewiesen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Selumetinib oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch übertreten. Selumetinib und sein aktiver Metabolit gehen in die Milch laktierender Mäuse über (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Aus diesem Grund sollte während der Behandlung mit Koselugo abgestillt werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Koselugo auf die Fertilität beim Menschen vor.

Selumetinib hatte keinen Einfluss auf die Fertilität und Paarungsleistung bei männlichen und weiblichen Mäusen, obgleich eine Reduktion des embryonalen Überlebens bei weiblichen Mäusen beobachtet wurde (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Koselugo kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Während der Behandlung mit Selumetinib wurde über Fatigue, Asthenie und Sehstörungen berichtet. Patienten, bei denen diese Symptome auftreten, sollten beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die Sicherheit der Selumetinib-Monotherapie wurde in einer gepoolten Sicherheitspopulation von 126 pädiatrischen Patienten (20-30 mg/m2 zweimal täglich, Kapseln) aus 4 Studien an Patienten mit NF1 und inoperablem PN (NF1-PN pädiatrischer Pool, der Sicherheitsdaten der SPRINT Phase-I-Studie [N = 24], der SPRINT Phase-II-Studie Stratum 1 [N = 50], der pädiatrischen Kohorte der chinesischen Phase-I-Studie [N = 16], der japanischen Phase-I-Studie [N = 12] und der Phase-I-Nahrungsmitteleffektstudie [Studie 15, N = 24] umfasst) untersucht.

Darüber hinaus wurde die Sicherheit von Selumetinib in der Granulatformulierung an 36 pädiatrischen Patienten (Dosis äquivalent zu 25 mg/m2 zweimal täglich, Granulat) mit NF1 und symptomatischem, inoperablem PN in der SPRINKLE Phase-I/II-Studie untersucht.

Die Sicherheit der Selumetinib-Monotherapie bei erwachsenen Patienten wurde an 137 erwachsenen Patienten mit NF1 und inoperablem PN (25 mg/m2 zweimal täglich, Kapseln) in der KOMET Phase-III-Studie untersucht.

Die mediane Gesamtdauer einer Selumetinib-Behandlung im NF1-PN pädiatrischen Pool betrug 27 Monate (Bereich: < 1 – 97 Monate), 57 % der Patienten erhielten eine Selumetinib-Behandlung über > 24 Monate und 40 % der Patienten über > 36 Monate. Die mediane Gesamtdauer einer Selumetinib-Behandlung bei erwachsenen NF1-PN-Patienten betrug etwa 12 Monate (Bereich:

< 1 – 32 Monate). Von diesen Patienten erhielten 50,4 % der Patienten eine Selumetinib-Behandlung über < 12 Monate und die verbleibenden 49,6 % der Patienten erhielten Selumetinib über > 12 Monate.

In dem NF1-PN pädiatrischen Pool waren die häufigsten Nebenwirkungen aller Grade (Inzidenz ≥ 40 %) Erbrechen (62 %), akneähnliche Hautausschläge (60 %), Diarrhö (56 %), Erhöhung der Kreatinphosphokinase im Blut (54 %), Übelkeit (52 %), Paronychie (50 %), trockene Haut und Fieber (jeweils 44 %). Unterbrechungen und Reduktionen der Dosierung aufgrund von unerwünschten Ereignissen wurden bei 61,9 % bzw. 27,8 % der Patienten berichtet. Bei insgesamt 47,6 % der Patienten kam es zu Nebenwirkungen (UAWs), die zu einer Dosisanpassung (Unterbrechung oder Dosisreduktion) von Selumetinib führten. Die UAWs, die zu einer Dosisanpassung von Selumetinib führten (Inzidenz ≥ 5 %), waren Erbrechen (19,8 %), Paronychie (15,9 %), Übelkeit (11,1 %), Diarrhö (8,7 %), Fieber (6,3 %) und Hautausschläge (akneähnlich und nicht-akneähnlich, jeweils 5,6 %). Ein Behandlungsabbruch aufgrund von UAWs wurde bei 4,8 % der Patienten gemeldet.

In der SPRINKLE-Studie betrug die mediane Gesamtdauer der Selumetinib-Behandlung zum Zeitpunkt des ersten Datenschnittes (data cut-off, DCO1) 11 Monate (Bereich: < 3 – < 26 Monate). Sechsunddreißig pädiatrische Patienten wurden mit Selumetinib-Granulat in einer Dosis äquivalent zu 25 mg/m2 zweimal täglich behandelt. Die häufigsten Nebenwirkungen aller Grade (Inzidenz ≥ 40 %) waren Fieber und trockene Haut (jeweils 47 % der Patienten) sowie Paronychie (44 %).

Unterbrechungen der Dosierung aufgrund von unerwünschten Ereignissen wurden bei 30,6 % der Patienten berichtet, während bei keinem Patienten unerwünschte Ereignisse auftraten, die zu einer Dosisreduktion führten. Bei insgesamt 22,2 % der Patienten kam es zu UAWs, die zu einer Dosisanpassung (Unterbrechung oder Dosisreduktion) von Selumetinib führten. Die UAWs, die zu einer Dosisanpassung von Selumetinib führten (Inzidenz ≥ 5 %), waren Erbrechen und Fieber (jeweils 11,1 % der Patienten) sowie Diarrhö (5,6 %). Ein Behandlungsabbruch aufgrund von UAWs trat bei keinem Patienten auf.

Das in der SPRINKLE-Studie beobachtete Sicherheitsprofil des Selumetinib-Granulats war
vergleichbar mit den gepoolten Sicherheitsdaten bei pädiatrischen Patienten, die mit Selumetinib-
Kapseln behandelt wurden (NF1-PN pädiatrischer Pool).

Bei den erwachsenen NF1-PN-Patienten waren die häufigsten Nebenwirkungen aller Grade (Inzidenz ≥ 20 %) akneähnliche Hautausschläge (55 %), Erhöhung der Kreatinphosphokinase im Blut (37 %), Diarrhö (30 %), nicht-akneähnliche Hautausschläge (27 %) und Erbrechen (20 %). Bei insgesamt 25,5 % der Patienten kam es zu Nebenwirkungen, die zu einer Dosisanpassung (Unterbrechung oder Dosisreduktion) von Selumetinib führten. Die UAW, die zu einer Dosisanpassung von Selumetinib führte (Inzidenz ≥ 5 %), war Erhöhung der Kreatinphosphokinase im Blut (5,8 %). Ein Behandlungsabbruch aufgrund von Nebenwirkungen wurde bei 1,5 % der Patienten gemeldet.

Das Sicherheitsprofil wurde außerdem durch einen Pool von Sicherheitsdaten aus 7 klinischen Studien an erwachsenen Patienten mit multiplen Tumorarten (N = 347) untermauert, die zweimal täglich 75 bis 100 mg Selumetinib erhielten.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Tabelle 5 zeigt die Nebenwirkungen, die bei der pädiatrischen und erwachsenen Patientenpopulation mit NF1 und einem inoperablem PN sowie bei erwachsenen Patienten mit multiplen Tumorarten (siehe Fußnote zu Tabelle 5) festgestellt wurden. Die Häufigkeit wurde aus den oben definierten Daten des pädiatrischen Datenpools (N = 126) und der erwachsenen Patienten (N = 137) ermittelt. Die UAWs sind nach MedDRA-Systemorganklasse (system organ class, SOC) aufgeführt. Innerhalb jeder SOC werden die bevorzugten Begriffe in der Reihenfolge abnehmender Häufigkeit und dann nach abnehmendem Schweregrad geordnet. Die Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar), einschließlich Einzelfälle.

Tabelle 5. Nebenwirkungen berichtet in den Selumetinib NF1-PN-Studien und in weiteren
identifizierten klinischen Studien bei erwachsenen Patienten mit multiplen Tumorarten

a Die Daten des NF1-PN pädiatrischen Pools (N = 126) wurden aus der SPRINT Phase-I-Studie (N = 24), der SPRINT Phase-II-Studie Stratum 1 (N = 50), der pädiatrischen Kohorte der chinesischen Phase-I-Studie (N = 16), der japanischen Phase-I-Studie (N = 12) und der Phase-I-Nahrungsmitteleffektstudie (N = 24) gepoolt. Die Prozentsätze der Häufigkeit sind auf die nächste ganze Zahl gerundet.

b Die Daten der erwachsenen NF1-PN-Patienten wurden in der KOMET-Studie (N = 137) erhoben. Die
Prozentsätze der Häufigkeit sind auf die nächste ganze Zahl gerundet.

c Gemäß der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institutes wurde in allen Studien CTCAE v5.0 verwendet, mit Ausnahme der pädiatrischen SPRINT-Studie, bei der CTCAE v4.03 verwendet wurde.

d Alle Ereignisse waren vom CTCAE-Grad 3, mit Ausnahme eines CTCAE-Ereignisses vom Grad 4 eines erhöhten CPK-Wertes im Blut und eines CTCAE-Ereignisses vom Grad 4 eines erhöhten Kreatininwertes im Blut. Es gab keine Todesfälle.

e Alle Ereignisse waren vom CTCAE-Grad 3, mit Ausnahme eines CTCAE-Ereignisses vom Grad 4 mit
Fieber und vier CTCAE-Ereignissen vom Grad 4 eines erhöhten CPK-Wertes im Blut. Es gab keine
Todesfälle.

f In der SPRINT-Studie wurden alle Laborwert-Anomalien als UEs gemeldet. In anderen Studien, die Daten für pädiatrische und erwachsene Patienten mit NF1-PN umfassten, wurden Laborwert-Anomalien nur als UEs gemeldet, wenn sie die SUE-Kriterien erfüllten, zum Absetzen führten oder gemäß der Einschätzung des Prüfarztes klinisch relevant waren.

CPK = Kreatinphosphokinase; AST = Aspartataminotransferase; ALT = Alaninaminotransferase ^ Siehe Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen †† UAWs, die in anderen klinischen Studien mit erwachsenen Patienten (N = 347) mit multiplen Tumorarten unter einer Behandlung mit Selumetinib (75 mg zweimal täglich) festgestellt wurden. Diese UAWs sind nicht in der pädiatrischen und erwachsenen Population mit NF1 und inoperablen PN berichtet worden.

• UAWs basierend auf der Gruppierung von individuellen bevorzugten Begriffen (Preferred Terms, PT):

Asthenie-bedingte Ereignisse: Fatigue, Asthenie Albumin im Blut erniedrigt: Hypoalbuminämie, Albumin im Blut erniedrigt CSR/RPED: Ablösung des makuloretinalen Pigmentepithels, Chorioretinopathie Dyspnoe: Belastungsdyspnoe, Dyspnoe, Ruhedyspnoe Gesichtsödem: Periorbitalödem, Gesichtsödem, Lippenschwellung, Augenlidödem, Gesichtsschwellung Hämoglobin erniedrigt: Anämie, Hämoglobin erniedrigt Haarveränderungen: Alopezie, Änderung der Haarfarbe Erhöhter Blutdruck: Blutdruck erhöht, Hypertonie Peripheres Ödem: Ödem peripher, Ödem, lokalisiertes Ödem, periphere Schwellung Hautausschläge (akneähnlich): akneähnliche Dermatitis, Akne, Follikulitis Hautausschläge (nicht-akneähnlich): pruritischer Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, papulöser Hautausschlag, Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, makulärer Hautausschlag RVO: Retinale Gefäßstörung, retinaler Venenverschluss, retinale Venenthrombose Stomatitis: Stomatitis, Mundulzeration, aphthöses Ulkus, Zahnfleischschwellung

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) In dem NF1-PN pädiatrischen Pool (N = 126) wurde eine Reduktion der LVEF (PT: Auswurffraktion verkleinert) bei 26 (21 %) Patienten berichtet; unter diesen waren bei 25 (19,8 %) Patienten die berichteten UAWs vom CTCAE-Grad 2, bei 1 (0,8 %) Patienten war die berichtete UAW vom CTCAE-Grad 3. Bei 4 (3,2 %) Patienten führte die LVEF-Abnahme zu einer Dosisreduktion und bei 2 (1,6 %) Patienten führte die LVEF-Abnahme zu einer Behandlungsunterbrechung. Zum Zeitpunkt der Analyse waren 20 der 26 Patienten genesen. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer Reduktion der LVEF betrug 283 Tage (mediane Dauer 110,5 Tage).

Bei den erwachsenen NF1-PN-Patienten (N = 137) wurde eine Reduktion der LVEF (PT:

Auswurffraktion verkleinert) bei 10 (7 %) Patienten berichtet; unter diesen war bei 1 (0,7 %) Patienten die berichtete UAW vom CTCAE-Grad 3. Bei 2 (1,5 %) Patienten führte die LVEF-Abnahme zu einer Behandlungsunterbrechung. Zum Zeitpunkt der Analyse waren 7 der 10 Patienten genesen. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer Reduktion der LVEF betrug 342 Tage (ungefähr 11 Monate) (mediane Dauer 112,5 Tage [ungefähr 4 Monate]).

Patienten mit einer LVEF unterhalb des institutionellen LLN bei Studienbeginn wurden nicht in die pivotalen Studien aufgenommen. Darüber hinaus wurde eine kleine Anzahl von schwerwiegenden Fällen einer Reduktion der LVEF im Zusammenhang mit Selumetinib bei pädiatrischen Patienten berichtet, die an einem Expanded Access Program teilnahmen. Zur klinischen Behandlung einer LVEF-Reduktion, siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.

Okuläre Toxizität In dem NF1-PN pädiatrischen Pool (N = 126) wurden bei 11 (9 %) Patienten Ereignisse von verschwommenem Sehen der CTCAE-Grade 1 und 2 berichtet. Bei zwei Patienten (1,6 %) war eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich. Zum Zeitpunkt der Analyse waren 10 der 11 Patienten genesen.

Bei den erwachsenen NF1-PN-Patienten (N = 137) wurde bei 5 (4 %) Patienten das Ereignis verschwommenes Sehen des CTCAE-Grades 1 berichtet. Bei einem Patienten (0,7 %) war eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich. Alle Ereignisse wurden ohne Dosisreduktion behandelt und zum Zeitpunkt der Analyse waren alle 5 Patienten genesen.

Zur klinischen Behandlung von neu auftretenden Sehstörungen, siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.

Zusätzlich wurde ein einzelnes Ereignis einer RPED bei einem pädiatrischen Patienten gemeldet, der eine Selumetinib-Monotherapie (25 mg/m2 zweimal täglich) im Rahmen einer extern gesponsorten pädiatrischen Studie zur Behandlung eines pilozytischen Astrozytoms mit Beteiligung der Sehbahn erhielt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Paronychie In dem NF1-PN pädiatrischen Pool (N = 126) wurde eine Paronychie bei 63 (50 %) Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten des unerwünschten Ereignisses Paronychie von maximalem Grad betrug 375 Tage (ungefähr 12 Monate) und die mediane Dauer der Ereignisse betrug 55 Tage (ungefähr 2 Monate). Die Mehrzahl (51 Patienten, 40,5 % des NF1-PN pädiatrischen Pools) hatte einen CTCAE-Grad von maximal 1 oder 2. Ereignisse des Grades > 3 traten bei 12 (10 %) Patienten auf. Bei achtzehn (14,3 %) Patienten war aufgrund des unerwünschten Ereignisses Paronychie eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich und bei 9 (7,1 %) Patienten führte das unerwünschte Ereignis Paronychie zur Dosisreduktion. Bei einem Patienten (0,8 %) führte das Ereignis zu einem Behandlungsabbruch.

Bei den erwachsenen NF1-PN-Patienten (N = 137) wurde eine Paronychie bei 23 (17 %) Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten der Paronychie von maximalem Grad betrug 390 Tage (ungefähr 13 Monate) und die mediane Dauer des Ereignisses von maximalem Grad betrug 63 Tage (ungefähr 2 Monate). Neunzehn (13,9 %) Patienten hatten einen CTCAE-Grad von maximal 1 oder 2. Ereignisse des Grades 3 traten bei 4 (3 %) Patienten auf. Bei einem Patienten (0,7 %) war aufgrund des unerwünschten Ereignisses Paronychie eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich und bei 3 (2,2 %) Patienten führte das Ereignis Paronychie zur Dosisreduktion. Bei keinem Patienten führte die Paronychie zu einem Behandlungsabbruch. Zum Zeitpunkt der Analyse waren 11 der 23 Patienten genesen.

Erhöhung der Kreatinphosphokinase (CPK) In dem NF1-PN pädiatrischen Pool (N = 126) traten CPK-Erhöhungen bei 68 (54 %) Patienten auf. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten der CPK-Erhöhung von maximalem CTCAE-Grad betrug 112 Tage (ungefähr 4 Monate) und die mediane Dauer des Ereignisses von maximalem CTCAE-Grad betrug 126 Tage (ungefähr 4 Monate). Die Mehrzahl (61 Fälle, 48,4 % des NF1-PN pädiatrischen Pools) hatte ein Ereignis mit CTCAE-Grad von maximal 1 oder 2. Ereignisse des CTCAE-Grades von maximal 3 traten bei 5 (4 %) Patienten auf und CTCAE-Ereignisse des Grades 4 traten bei 2 (1,6 %) Patienten auf. Bei fünf Patienten führte das unerwünschte Ereignis CPK-Erhöhung zu einer Behandlungsunterbrechung und es war eine Dosisreduktion erforderlich.

Bei den erwachsenen NF1-PN-Patienten (N = 137) traten UAWs einer CPK-Erhöhung bei 51 (37 %) Patienten auf. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten der CPK-Erhöhung von maximalem CTCAE-Grad betrug 167 Tage (ungefähr 6 Monate) und die mediane Dauer des Ereignisses von maximalem Grad betrug 122 Tage (ungefähr 4 Monate). Zweiundvierzig (30,7 %) Patienten hatten einen CTCAE-Grad von maximal 1 oder 2. Ereignisse des CTCAE-Grades von maximal 3 traten bei 5 (3,6 %) Patienten auf und CTCAE-Ereignisse des Grades 4 traten bei 4 (2,9 %) Patienten auf. Bei sechs Patienten führte das Ereignis CPK-Erhöhung zu einer Behandlungsunterbrechung und bei 3 Patienten war eine Dosisreduktion erforderlich. Zum Zeitpunkt der Analyse waren 21 der 51 Patienten genesen.

Gastrointestinale Toxizitäten In dem NF1-PN pädiatrischen Pool (N = 126) waren Erbrechen (78 Patienten, 62 %), Diarrhö (71 Patienten, 56 %), Übelkeit (66 Patienten, 52 %) und Stomatitis (50 Patienten, 40 %) die am häufigsten berichteten gastrointestinalen (GI) Ereignisse. Die Mehrzahl dieser Fälle war vom CTCAE-Grad 1 oder 2. CTCAE-Ereignisse des Grades ≥ 3 wurden für Diarrhö (10 %), Erbrechen (7 %), Übelkeit (2 %) und Stomatitis (1 %) berichtet. Eine Dosisanpassung war bei 25 (19,8 %) Patienten mit Erbrechen, 14 (11,1 %) mit Übelkeit, 11 (8,7 %) mit Diarrhö und 6 (4,8 %) mit Stomatitis erforderlich. Je ein Patient berichtete ein Ereignis von Diarrhö, Übelkeit und Stomatitis, das zum Behandlungsabbruch führte. Bei 1 Patienten mit der UAW Diarrhö und bei 2 Patienten mit der UAW Stomatitis kam es zu einer Dosisreduktion. Es wurden keine CTCAE-Ereignisse des Grades ≥ 4 berichtet.

Bei den erwachsenen NF1-PN-Patienten (N = 137) waren Diarrhö (41 Patienten, 30 %), Erbrechen (27 Patienten, 20 %), Übelkeit (23 Patienten, 17 %), Stomatitis (19 Patienten, 14 %) und Obstipation (13 Patienten, 10 %) die am häufigsten berichteten gastrointestinalen (GI) Ereignisse. Die meisten dieser Ereignisse waren vom CTCAE-Grad 1 oder 2. Bei 1 Patienten (0,7 %) wurde ein CTCAE-Ereignis des Grades 3 für Stomatitis berichtet. Eine Behandlungsunterbrechung war bei 2 Patienten (1,5 %) jeweils mit Übelkeit und Erbrechen und bei 1 Patienten (0,7 %) mit jeweils Diarrhö und Stomatitis erforderlich. Bei 1 Patienten (0,7 %) mit jeweils der UAW Übelkeit und Stomatitis kam es zu einer Dosisreduktion. Ein Patient berichtete das Ereignis Übelkeit, das zum Behandlungsabbruch führte.

Dermatologische Toxizität In dem NF1-PN pädiatrischen Pool (N = 126) wurden akneähnliche Hautausschläge bei 76 (60 %) Patienten beobachtet (mediane Zeit bis zum Einsetzen 29 Tage; mediane Dauer 176 Tage [ungefähr 6 Monate] beim CTCAE-Ereignis maximalen Grades). Die Mehrzahl dieser berichteten UAWs (73 Patienten, 58 % des NF1-PN pädiatrischen Pools) war von einem CTCAE-Grad von maximal 1 oder 2. Bei 4 Patienten (3,2 %) führten akneähnliche Hautausschläge zu einer Behandlungsunterbrechung und bei 3 Patienten (2,4 %) führten akneähnliche Hautausschläge zu einer Dosisreduktion. CTCAE-Ereignisse des Grades 3 wurden bei 3 (2,4 %) Patienten berichtet. Andere (nicht-akneähnliche) Hautausschläge wurden bei 49 (39 %) Patienten im NF1-PN pädiatrischen Pool beobachtet und waren vorwiegend (46 Patienten, 36,5 % des NF1-PN pädiatrischen Pools) vom CTCAE-Grad 1 oder 2.

Bei den erwachsenen NF1-PN-Patienten (N = 137) wurden akneähnliche Hautausschläge bei 75 (55 %) Patienten beobachtet (mediane Zeit bis zum Einsetzen 19 Tage; mediane Dauer 124 Tage [ungefähr 4 Monate] beim CTCAE-Ereignis maximalen Grades). Zweiundsiebzig (53 %) Patienten berichteten UAWs mit einem CTCAE-Grad von maximal 1 oder 2. Ereignisse des Grades 3 wurden bei 3 (2,2 %) Patienten berichtet. Bei 3 Patienten (2,2 %) führten akneähnliche Hautausschläge zu einer Behandlungsunterbrechung und bei 2 Patienten (1,5 %) führten die jeweiligen akneähnlichen Hautausschläge zu einer Dosisreduktion bzw. zu einem Behandlungsabbruch. Hautausschläge (nicht-akneähnlich) wurden bei 37 (27 %) Patienten beobachtet und waren vorwiegend (36 Patienten, 26,3 %) vom CTCAE-Grad 1 oder 2.

Haarveränderungen In dem NF1-PN pädiatrischen Pool (N = 126) trat bei 37 (29 %) Patienten das unerwünschte Ereignis Veränderungen der Haare auf (berichtet als [PT: Änderungen der Haarfarbe] bei 21 Patienten (16,7 %) und dünner werdendes Haar [PT: Alopezie] bei 30 Patienten (23,8 %)). Alle Fälle waren CTCAE-Grad 1 (33 Patienten; 26,2 %) oder 2 (4 Patienten; 3,2 %). Es wurde eine Behandlungsunterbrechung bei 1 (0,8 %) Patienten berichtet.

Bei den erwachsenen NF1-PN-Patienten (N = 137) trat bei 24 (18 %) Patienten das unerwünschte Ereignis Veränderungen der Haare auf (berichtet als [PT: Änderungen der Haarfarbe] bei 6 (4,4 %) Patienten und dünner werdendes Haar [PT: Alopezie] bei 20 (14,6 %) Patienten). Alle Fälle waren vom CTCAE-Grad 1 oder 2. Eine Behandlungsunterbrechung wurde bei 1 (0,7 %) Patienten berichtet und eine Dosisreduktion bei 2 (1,5 %) Patienten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es gibt keine spezifische Behandlung bei einer Überdosierung. Bei einer Überdosierung sollten die Patienten engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen überwacht und bei Bedarf unterstützend behandelt und angemessen überwacht werden. Bei einer Überdosis ist eine Dialyse nicht wirksam.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:

L01EE04
Wirkmechanismus

Selumetinib ist ein selektiver Inhibitor der Mitogen-aktivierten Proteinkinase-Kinase 1 und 2 (MEK1/2). Selumetinib blockiert die MEK-Aktivität und den RAF-MEK-ERK-Signalweg. Eine MEK-Inhibition kann folglich die Proliferation und das Überleben von Tumorzellen, bei denen der RAF-MEK-ERK-Signalweg aktiviert ist, hemmen.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Selumetinib bei pädiatrischen und erwachsenen NF1-PN-Patienten wurde in den unten beschriebenen Studien untersucht.

SPRINT-Studie Die Wirksamkeit von Koselugo wurde in einer unverblindeten, multizentrischen, einarmigen Studie (SPRINT) Phase II Stratum 1 an 50 pädiatrischen NF1-Patienten mit inoperablem PN und erheblicher Morbidität untersucht. Das inoperable PN wurde definiert als chirurgisch nicht vollständig resezierbar ohne erhebliches Morbiditäts-Risiko durch Beteiligung von oder großer Nähe zu lebenswichtigen Strukturen, Invasivität oder hohe Vaskularität des PN. Aufgrund der folgenden okulären Toxizitäten wurden Patienten ausgeschlossen: Jegliche aktuelle CSR oder Vorgeschichte einer CSR, ein aktueller RVO oder Vorgeschichte eines RVO, bekannter intraokularer Druck > 21 mmHg (oder die Obergrenze für den Normwert an das Alter angepasst) oder unkontrolliertes Glaukom. Die Patienten erhielten zweimal täglich 25 mg/m2 (BSA) Selumetinib-Kapseln für 28 Tage (1 Behandlungszyklus) im Rahmen eines kontinuierlichen Behandlungsschemas. Die Behandlung wurde abgebrochen, wenn der Patient keinen klinischen Nutzen mehr hatte, bei inakzeptabler Toxizität, Fortschreiten des PN bzw. gemäß Ermessen des Prüfarztes.

Das Ziel-PN, das relevante klinische Symptome oder Komplikationen (PN-bedingte Morbidität) verursachende PN, wurde mittels zentraler Auswertung einer MRT-Volumetrie (Magnetresonanztomografie) auf die Ansprechrate gemäß REiNS-Kriterien (Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis) untersucht. Die Beurteilung des Tumoransprechens erfolgte zu Studienbeginn und während der Behandlung für 2 Jahre nach jeweils 4 Zyklen und anschließend nach jeweils 6 Zyklen.

Die Patienten erhielten MRT-Volumetrien des Ziel-PN und Beurteilungen des klinischen Verlaufs, die die Bewertungen der Funktionsfähigkeit und die von Patienten berichteten Ergebnisse umfassten.

Bei Studienaufnahme betrug das mediane Alter der Patienten 10,2 Jahre (Bereich: 3,5 bis 17,4 Jahre). 60 % der Patienten waren männlich und 84 % Kaukasier.

Das mediane Volumen des Ziel-PN bei Studienbeginn betrug 487,5 ml (Bereich: 5,6 - 3820 ml). Zu den PN-bedingten Morbiditäten, die bei > 20 % der Patienten vorlagen, gehörten Entstellung, motorische Dysfunktion, Schmerzen, Atemwegsdysfunktion, Sehbehinderung und Blasen-/Darmdysfunktion.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR), definiert als Prozentsatz der Patienten mit vollständigem Ansprechen (d. h. einer vollständigen Rückbildung des Ziel-PN) oder bestätigtem partiellem Ansprechen (d. h. einer Verringerung des PN-Volumens um ≥ 20 % mit Bestätigung bei einer anschließenden Tumorbeurteilung innerhalb von 3– 6 Monaten) gemäß zentralisierter Prüfung durch das National Cancer Institute (NCI). Die Dauer des Ansprechens (duration of response, DoR) wurde ebenfalls bewertet.

Sofern nicht anders angegeben, basieren die Wirksamkeitsergebnisse auf einem Datenschnitt vom
März 2021.

Tabelle 6. Wirksamkeitsergebnisse aus der Studie SPRINT, Phase II, Stratum 1

KI – Konfidenzintervall, DoR – Dauer des Ansprechens.

a Das Ansprechen musste mindestens 3 Monate nach dem Erfüllen der Kriterien für das erste partielle
Ansprechen bestätigt werden.

b Vollständiges Ansprechen: vollständige Rückbildung der Ziel-Läsion; partielles Ansprechen: Verringerung des Ziel-PN-Volumens um ≥ 20 % im Vergleich zum Ausgangswert.

Eine unabhängige zentralisierte Überprüfung des Tumoransprechens nach REiNS-Kriterien
(Datenschnitt Juni 2018) ergab eine ORR von 44 % (95%-KI: 30,0; 58,7).

Die mediane Zeit bis zum Beginn des Ansprechens betrug 7,2 Monate (Bereich: 3,3 Monate bis 3,2 Jahre). Die mediane (min-max) Zeit bis zur maximalen PN-Verkleinerung im Vergleich zum Ausgangswert betrug 15,1 Monate (Bereich: 3,3 Monate bis 5,2 Jahre). Die mediane DoR ab dem Beginn des Ansprechens wurde nicht erreicht. Zum Zeitpunkt des Datenschnitts betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 41,3 Monate. Die mediane Zeit vom Beginn der Behandlung bis zum Fortschreiten der Krankheit unter der Therapie wurde nicht erreicht.

Zum Zeitpunkt des Datenschnitts oder des letzten Scans während der Behandlung bei Patienten, die die Behandlung abgebrochen hatten, hatten 25 Patienten (50 %) nach wie vor ein bestätigtes partielles Ansprechen. 1 Patient (2 %) wies ein unbestätigtes partielles Ansprechen auf, 12 Patienten (24 %) wiesen eine stabile Erkrankung und 10 Patienten (20 %) eine Krankheitsprogression auf.

KOMET-Studie Die Wirksamkeit von Koselugo bei erwachsenen Patienten wurde in einer multizentrischen, internationalen Phase III-Studie untersucht, die in einem parallelen, randomisierten 1:1-, doppelblinden, Placebo-kontrollierten 2-Arm-Design durchgeführt wurde. Insgesamt wurden 145 erwachsene Patienten randomisiert und erhielten über 12 Zyklen (28-Tage-Zyklen) entweder zweimal täglich Selumetinib 25 mg/m2 (BSA) oder Placebo. Nach dem Abschluss von Zyklus 12 wechselten die Placebopatienten auf unverblindetes Selumetinib. Dies fand zu einem früheren Zeitpunkt statt, wenn ein Fortschreiten der Erkrankung durch die unabhängige zentrale Überprüfung (Independant Central Review, ICR) bestätigt wurde. Die Behandlung wurde abgebrochen, wenn der Patient keinen klinischen Nutzen mehr hatte, bei inakzeptabler Toxizität, aufgrund der Entscheidung des Patienten, bei Fortschreiten des PN bzw. gemäß Ermessen des Prüfarztes.

In die KOMET-Studie wurden männliche und weibliche erwachsene Patienten (im Alter von ≥ 18 Jahren bei Studienaufnahme) mit einer NF1-Diagnose eingeschlossen, die symptomatische, inoperable PN haben; mindestens ein Ziel-PN, das durch eine volumetrische MRT-Analyse messbar ist; einen Score zur Erfassung chronischer Schmerzen im Ziel-PN, der für einen Mindestzeitraum dokumentiert ist (an mindestens 4 von 7 Tagen für mindestens 2 Wochen während des Screening-Zeitraums) sowie eine stabil eingestellte Medikation gegen chronische PN-Schmerzen zum Zeitpunkt der Studienaufnahme.

Das Ziel-PN, das klinisch relevanteste PN, welches mittels MRT-Volumetrie messbar ist, sowie, falls erforderlich, ein zusätzliches Nicht-Ziel-PN, wurden mittels zentraler Auswertung einer MRT-Volumetrie auf die Ansprechrate gemäß REiNS-Kriterien untersucht. Die Beurteilung des Tumoransprechens erfolgte zu Studienbeginn und während der Behandlung für 2 Jahre nach jeweils 4 Zyklen und anschließend nach jeweils 6 Zyklen. Die Patienten erhielten MRT-Volumetrien des Ziel- sowie des Nicht-Ziel-PN und Beurteilungen des klinischen Verlaufs.

Demografische sowie krankheitsbezogene Charakteristika zu Studienbeginn waren zwischen dem Selumetinib- und dem Placebo-Studienarm gut ausgewogen. Die demografischen Baseline-Charakteristika in der Selumetinib- und in der Placebo-Gruppe waren wie folgt: medianes Alter bei Studienaufnahme 29 Jahre (Bereich: 18 bis 60 Jahre), männlich (51,7 %), Weiße (55,9 %) und Asiaten (31 %). Das mediane Volumen des Ziel-PN betrug 110,18 ml für die Selumetinib-Gruppe und 221,85 ml für die Placebo-Gruppe. Die häufigsten PN-bedingten Morbiditäten, die bei mindestens 23 % der Patienten in beiden Gruppen auftraten, waren Schmerzen, motorische Dysfunktion und Entstellung. Erkrankungen der Atemwege, des Sehvermögens sowie des Darms/der Blase traten weniger häufig auf und betrafen sowohl in der Selumetinib- als auch in der Placebogruppe höchstens 4,2 % der Patienten.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die ORR für Selumetinib bis zum Ende von Zyklus 16. Die ORR war definiert als Prozentsatz der Patienten mit bestätigtem vollständigem Ansprechen (vollständige Rückbildung des Ziel-PN, bestätigt durch einen nachfolgenden Scan innerhalb von 3– 6 Monaten nach dem ersten Ansprechen) oder bestätigtem partiellem Ansprechen (eine Verringerung des Ziel-PN-Volumens um ≥ 20 % im Vergleich zum Ausgangswert, bestätigt durch einen nachfolgenden Scan innerhalb von 3–6 Monaten nach dem ersten Ansprechen) bis zum Ende von Zyklus 16, bestimmt durch ICR gemäß REiNS-Kriterien.

Bei der geplanten primären Analyse erreichte die Studie ihren primären Endpunkt und zeigte eine

Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden. Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen(PK)-Parameter bei pädiatrischen Patienten (3 bis ≤ 18 Jahre) mit NF1-PN und bei erwachsenen Patienten (≥ 18 Jahre) mit NF1-PN sind vergleichbar.

Nach Einnahme der Selumetinib-Kapseln in der empfohlenen Dosis von 25 mg/m2 zweimal täglich bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 3 bis ≤ 18 Jahren) betrug der geometrische Mittelwert (Variationskoeffizient, CV%) der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) 731 (62 %) ng/ml und die Fläche unter der Kurve der Wirkstoffkonzentration im Plasma (AUC0-12) nach der ersten Dosis lag bei 2009 (35 %) ng·h/ml. Bei zweimal täglicher Dosierung wurde im steady state eine minimale Akkumulation ungefähr um das 1,1-fache beobachtet.

In der KOMET-Studie betrug bei der empfohlenen Dosis von 25 mg/m2 zweimal täglich bei erwachsenen Patienten (≥ 18 Jahre) der geometrische Mittelwert (geometrischer Variationskoeffizient, gCV%) der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) 789 (47 %) ng/ml. Die Fläche unter der Kurve der Wirkstoffkonzentration im Plasma (AUC0-12) betrug 2986 (43 %) ng·h/ml im steady state.

Nach der Gabe von Selumetinib betrug der minimale Bereich der Akkumulation für alle Altersstufen 1,2 bis 1,5.

Bei pädiatrischen Patienten (3 bis ≤ 18 Jahre) hat Selumetinib bei einer Dosisstufe von 25 mg/m2 eine apparente orale Clearance von 8,8 l/h, ein mittleres apparentes Verteilungsvolumen im steady state von 78 l und eine mittlere Eliminationshalbwertszeit von ca. 6,2 Stunden.

Bei erwachsenen Patienten (≥ 18 Jahre) hat Selumetinib bei einer Dosisstufe von 25 mg/m2 eine apparente orale Clearance von 14,1 l/h, ein mittleres apparentes Verteilungsvolumen im steady state von 126,1 l und eine mittlere Eliminationshalbwertszeit von ca. 9,0 Stunden.

Resorption

Bei gesunden erwachsenen Probanden betrug die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit von
Selumetinib 62 %.

Nach oraler Dosierung wird Selumetinib rasch resorbiert. Der Zeitpunkt der maximalen
Plasmakonzentration im steady state (tmax) wird 2 Stunden nach der Dosierung erreicht.

Einfluss von Nahrungsmitteln In separaten klinischen Studien mit gesunden erwachsenen Probanden und erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenen soliden Malignomen, die eine Dosis von 75 mg erhielten, führte eine gleichzeitige Gabe von Selumetinib-Kapseln und einer fettreichen Mahlzeit zu einer mittleren Verringerung der Cmax um jeweils 50 % bzw. 62 % im Vergleich zur Gabe im nüchternen Zustand. Die mittlere AUC von Selumetinib verringerte sich um jeweils 16 % bzw. 19 % und die Zeit bis zum Erreichen der Höchstkonzentration (tmax) verlängerte sich um etwa 1,5 bis 3 Stunden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei gesunden erwachsenen Probanden führte die gleichzeitige Gabe von 50 mg Selumetinib-Kapseln und einer fettarmen Mahlzeit zu einer um 60 % niedrigeren Cmax im Vergleich zur Gabe im nüchternen Zustand. Die AUC von Selumetinib verringerte sich um 38 % und die Zeit bis zum Erreichen der Höchstkonzentration (tmax) verlängerte sich um etwa 0,9 Stunden (siehe Abschnitt 4.2). In ähnlicher Weise verringerten sich die Cmax und AUC des Selumetinib-Granulats bei gesunden männlichen Probanden nach einer fettarmen Mahlzeit (400 bis 500 Kalorien, 25 % Fett) um 39 % bzw. 4 %, und die tmax verzögerte sich um etwa 1,3 Stunden.

Bei jugendlichen Patienten mit NF1 und inoperablen PN, die mit mehreren Dosen von 25 mg/m2 zweimal täglich behandelt wurden, führte die gleichzeitige Gabe von Selumetinib-Kapseln und einer fettarmen Mahlzeit zu einer um 24 % niedrigeren Cmax im Vergleich zur Gabe im nüchternen Zustand. Die AUC von Selumetinib verringerte sich um 8 % und tmax verlängerte sich um etwa 0,57 Stunden (siehe Abschnitt 4.2).

Eine PopPK-Analyse zeigte ebenfalls, dass die gleichzeitige Gabe einer fettarmen oder fettreichen Mahlzeit zu einer mittleren Verringerung der Exposition (AUC) von Selumetinib führte im Vergleich zur Gabe im nüchternen Zustand (23,1 % bzw. 20,7 %), die nicht als klinisch relevant angesehen wurde.

Auf Grundlage der obigen Ergebnisse ist nicht davon auszugehen, dass der Einfluss von Nahrungsmitteln (fettreich, fettarm und unabhängig von Mahlzeiten) bei beiden Formulierungen (Kapseln und Granulat) einen klinisch relevanten Einfluss auf die AUC von Selumetinib hat, da das Ausmaß der Wirkung auf die Bioverfügbarkeit (F1) nach oraler Gabe weniger als 30 % beträgt.

Verteilung

Das mittlere apparente Verteilungsvolumen im steady state von Selumetinib im Bereich von 20 bis 30 mg/m2 lag bei pädiatrischen Patienten zwischen 78 und 171 Litern. Vergleichbare Werte wurden bei erwachsenen Patienten bei 25 mg/m2 beobachtet und lagen zwischen 40 bis 3710 Litern. Diese Werte lassen auf eine mäßig starke Verteilung ins Gewebe schließen.

Die in-vitro-Plasmaproteinbindung beim Menschen beträgt 98,4 %. Selumetinib bindet hauptsächlich an Serumalbumin (96,1 %) und in geringerem Maße an saures alpha-1-Glykoprotein (< 35 %).

Biotransformation

In vitro durchläuft Selumetinib in der ersten Phase der Biotransformation eine Oxidation der
Seitenkette, N-Demethylierung und Verlust der Seitenkette mit Bildung von Amiden und sauren
Metaboliten. CYP3A4 ist die hauptsächlich für den oxidativen Metabolismus von Selumetinib
verantwortliche Isoform. CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 und CYP3A5 sind in geringerem Maße
beteiligt. In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Selumetinib auch unmittelbare
Stoffwechselreaktionen der Phase 2 durchläuft, wobei sich, hauptsächlich unter Beteiligung der
Enzyme UGT1A1 and UGT1A3, Glucuronid-Konjugate bilden. Die Glucuronidierung ist ein
wichtiger Eliminationsweg für Metabolite der Phase 1 von Selumetinib, an der mehrere UGT-
Isoformen beteiligt sind.

Nach oraler Dosierung von 14C-Selumetinib an gesunde männliche Probanden machte unverändertes Selumetinib (etwa 40 % der Radioaktivität) zusammen mit anderen Metaboliten, einschließlich Glucuronid des Imidazoindazol-Metaboliten (M2, 22 %), Selumetinib-Glucuronid (M4, 7 %), N-Desmethyl-Selumetinib (M8, 3 %) und N-Desmethyl-Carboxylsäure (M11, 4 %) den größten Teil der zirkulierenden Radioaktivität im menschlichen Plasma aus. N-Desmethyl-Selumetinib macht weniger als 10 % der Selumetinib-Konzentration im menschlichen Plasma aus, ist jedoch etwa 3–5 Mal so potent wie die Muttersubstanz und für etwa 21 % bis 35 % der pharmakologischen Gesamtaktivität verantwortlich.

Wechselwirkungen In vitro ist Selumetinib kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 und CYP2E1. In vitro ist Selumetinib kein Induktor von CYP1A2 und CYP2B6. Selumetinib ist in vitro ein Induktor von CYP3A4, dies ist jedoch voraussichtlich nicht klinisch relevant.

In vitro hemmt Selumetinib UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6 und UGT1A9. Es wird jedoch nicht
erwartet, dass diese Effekte klinisch relevant sind.

Wechselwirkungen mit Transportproteinen Laut in-vitro-Studien ist Selumetinib ein Substrat der Transporter BCRP und P-gp. Klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkungen sind jedoch unwahrscheinlich. In-vitro-Studien lassen darauf schließen, dass Selumetinib in der für pädiatrische Patienten empfohlenen Dosis kein Inhibitor von BCRP (breast cancer resistance protein), P-Glykoprotein (P-gp), OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, MATE1 und MATE2K ist. Klinisch relevante Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig eingenommenen OAT3-Substraten können nicht ausgeschlossen werden.

Elimination

Bei gesunden erwachsenen Probanden wurden nach einer oralen Einzeldosis von 75 mg radioaktiv markiertem Selumetinib nach 9-tägiger Probenahme 59 % der Dosis in den Fäzes (19 % unverändert) und 33 % der eingenommenen Dosis (< 1 % als Muttersubstanz) im Urin wiedergefunden.

Besondere Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Die Exposition gegenüber 50 mg Selumetinib peroral wurde bei erwachsenen Probanden mit normaler Nierenfunktion (N = 11) und Probanden mit ESRD (N = 12) untersucht. In der ESRD-Gruppe zeigte sich eine um 16 % bzw. 28 % niedrigere Cmax bzw. AUC. Die Fraktion des ungebundenen Selumetinibs war bei Probanden mit ESRD 35 % höher. Dadurch betrug das Verhältnis zwischen Cmax und AUC des ungebundenen Wirkstoffs 0,97 bzw. 1,13 in der ESRD-Gruppe im Vergleich zur Gruppe mit normaler Nierenfunktion. Ein geringer Anstieg (ca. 20 % AUC) des Verhältnisses zwischen N-Desmethyl-Metaboliten und Muttersubstanz wurde in der ESRD-Gruppe im Vergleich zur Gruppe mit normaler Nierenfunktion festgestellt. Da die Exposition bei Teilnehmern mit ESRD ähnlich war wie bei Probanden mit normaler Nierenfunktion, wurden keine Untersuchungen bei Teilnehmern mit leichter, moderater und schwerer Niereninsuffizienz durchgeführt. Es wird keine bedeutsame Auswirkung einer Niereninsuffizienz auf die Exposition gegenüber Selumetinib erwartet (siehe Abschnitt 4.2).

Leberinsuffizienz

Erwachsene Probanden mit normaler Leberfunktion (N = 8) und leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Stadium A, N = 8) erhielten 50 mg Selumetinib, Probanden mit mäßiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Stadium B, N = 8) eine Dosis mit 50 mg oder 25 mg und Probanden mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Stadium C, N = 8) eine 20-mg-Dosis. Die auf die Selumetinib-Gesamtdosis normalisierte AUC und ungebundene AUC betrugen bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz jeweils 86 % bzw. 69 %, im Vergleich zu den AUC-Werten bei Probanden mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit mäßiger (Child-Pugh-Stadium B) und schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Stadium C) wurde eine höhere Selumetinib-Exposition (AUC) festgestellt. Bei Patienten im Child-Pugh-Stadium B lagen Gesamt-AUC und ungebundene AUC bei jeweils 159 % bzw. 141 % und bei Patienten im Child-Pugh-Stadium C bei jeweils 157 % bzw. 317 % im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2). Es gab einen Trend zu einer geringeren Proteinbindung bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung, obwohl die Proteinbindung > 99 % blieb (siehe Abschnitt 4.3).

Ethnische Abstammung
Nach einer Einzeldosis scheint die Selumetinib-Exposition bei japanischen, nicht japanischen
asiatischen und indischen gesunden erwachsenen Probanden höher zu sein als bei westlichen
erwachsenen Probanden. Nach Korrektur in Bezug auf Körpergewicht oder BSA gibt es jedoch
erhebliche Überlappungen mit westlichen Probanden (siehe Abschnitt 4.2).

Weitere erwachsene Patienten (Alter > 18 Jahre) Die PK-Parameter erwachsener gesunder Probanden und erwachsener Patienten mit soliden Malignomen im fortgeschrittenen Stadium sind ähnlich wie bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 1 bis ≤ 18 Jahren) mit NF1.

Bei erwachsenen Patienten erhöhten sich Cmax und AUC dosisproportional im Dosisbereich von 25 mg bis 100 mg.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Genotoxizität Die Maus-Mikronukleus-Studie fiel für Selumetinib durch einen aneugenen Wirkmechanismus positiv aus. Die freie mittlere Exposition (Cmax) beim no observed effect level (NOEL) war etwa 27-mal höher als die klinische freie Exposition bei der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen (maximum recommended human dose, MRHD) von 25 mg/m2.

Karzinogenität
Selumetinib war bei Ratten und transgenen Mäusen nicht karzinogen.

Toxizität bei wiederholter Gabe In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Mäusen, Ratten und Affen wurden nach Selumetinib-Exposition hauptsächlich Auswirkungen auf die Haut, den GI-Trakt und die Knochen beobachtet. Bei Ratten wurde Wundschorf im Zusammenhang mit mikroskopischen Erosionen und Ulceration bei einer freien Exposition ähnlich der klinischen Exposition (freie AUC) bei der MRHD beobachtet. Bei Mäusen wurden bei einer freien Exposition mit ungefähr dem 28-fachen der klinischen freien Exposition bei der MRHD inflammatorische und ulcerative Befunde im GI-Trakt verbunden mit sekundären Veränderungen in der Leber und im lympho-retikulären System beobachtet. Dysplasien der Epiphysenfuge (Wachstumsfuge) wurden bei männlichen Ratten festgestellt, die bis zu 3 Monate lang mit Selumetinib behandelt wurden, bei einer freien Exposition mit dem 11-fachen der klinischen freien Exposition bei der MRHD. GI-Befunde zeigten Hinweise auf Reversibilität nach einer Erholungsphase. Hauttoxizität und Dysplasien der Epiphysenfuge wurden nicht auf Reversibilität untersucht. In einer 26-wöchigen Studie wurde bei männlichen Mäusen bei einer Dosis von 40 mg/kg/Tag (das 28-fache der freien AUC beim Menschen bei der MRHD) eine vaskuläre Stauung der Schwellkörper des Bulbocavernosus-Muskels beobachtet. Dies führte zu einer signifikanten Obstruktion der Harnwege sowie zu Entzündung und luminaler Blutung der Harnröhre, was bei männlichen Mäusen zu einem vorzeitigen Tod führte.

Reproduktionstoxikologie Studien zur Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität wurden an Mäusen durchgeführt. Die Fertilität war bei männlichen Mäusen mit bis zu 40 mg/kg/Tag (entsprechend etwa dem 22-fachen der freien AUC beim Menschen bei der MRHD) nicht beeinträchtigt. Bei weiblichen Mäusen, die bis zu 75 mg/kg/Tag erhielten, wurden keine Auswirkungen auf die Paarungsleistung und Fertilität festgestellt, aber bei diesem Dosisspiegel wurde eine reversible Verringerung der Anzahl lebender Feten beobachtet. Der NOAEL für Effekte auf die Paarungsleistung lag bei 5 mg/kg/Tag (etwa das 3,5-fache der freien AUC beim Menschen bei der MRHD). Ein behandlungsbedingter Anstieg der Inzidenz äußerer Fehlbildungen (Lidfehlbildungen, Gaumenspalte) wurde ohne mütterliche Toxizität in Studien zur embryofetalen Entwicklung bei > 5 mg/kg/Tag und in einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei > 1 mg/kg/Tag (entsprechend dem 0,4-fachen der freien Cmax beim Menschen bei der MRHD) berichtet. Die anderen behandlungsbedingten Effekte, die bei Dosisspiegeln ohne mütterliche Toxizität in diesen Studien beobachtet wurden, waren embryonale Letalität und reduziertes fetales Gewicht bei > 25 mg/kg/Tag (entsprechend dem 22-fachen der freien AUC beim Menschen bei der MRHD), Reduktionen des postnatalen Wachstums der Jungtiere und zum Zeitpunkt der Entwöhnung erfüllten weniger Jungtiere die Kriterien der Pupillenkonstriktion bei 15 mg/kg/Tag (entsprechend dem 3,6-fachen der freien Cmax beim Menschen bei der MRHD).

Selumetinib und sein aktiver Metabolit wurden bei Konzentrationen, die etwa denjenigen im Plasma entsprachen, in der Milch laktierender Mäuse ausgeschieden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt Tocofersolan (Vitamin-E-Polyethylenglycolsuccinat / d-alpha-Tocopherol-polyethylenglycol-1000-succinat).

Kapselhülle
Koselugo 10 mg Hartkapseln
Hypromellose (E464)
Carrageen (E407)
Kaliumchlorid (E508)
Titandioxid (E171)
Carnaubawachs (E903)

Koselugo 25 mg Hartkapseln
Hypromellose (E464)
Carrageen (E407)
Kaliumchlorid (E508)
Titandioxid (E171)
Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)
Carnaubawachs (E903)
Maisstärke

Drucktinte
Koselugo 10 mg Hartkapseln
Schellack (E904)
Eisen(II,III)-oxid (E172)
Propylenglycol (E1520)
Ammoniak-Lösung (E527)

Koselugo 25 mg Hartkapseln
Eisen(III)-oxid (E172)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)
Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132)
Carnaubawachs (E903)
Schellack (E904)
Glycerylmonooleat

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalflasche aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit und Licht zu schützen.

Die Flasche fest verschlossen halten.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Koselugo 10 mg Hartkapseln
High-density-Polyethylen-(HDPE)-Kunststoffflasche mit einem weißen kindergesicherten
Polypropylen-Verschluss.

Koselugo 25 mg Hartkapseln
High-density-Polyethylen-(HDPE)-Kunststoffflasche mit einem blauen kindergesicherten
Polypropylen-Verschluss.

Jede Flasche enthält 60 Hartkapseln und ein Silicagel-Trockenmittel. Jeder Umkarton enthält eine
Flasche.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die Patienten sollten angewiesen werden, das Trockenmittel nicht aus der Flasche zu entfernen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Schweden

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/21/1552/001 10 mg Hartkapseln
EU/1/21/1552/002 25 mg Hartkapseln

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. Juni 2021

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 25. April 2025

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Koselugo 5 mg Granulat zur Entnahme aus einer Kapsel
Koselugo 7,5 mg Granulat zur Entnahme aus einer Kapsel

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Koselugo 5 mg Granulat zur Entnahme aus einer Kapsel
Jede Kapsel enthält 5 mg Selumetinib (als Hydrogensulfat).

Koselugo 7,5 mg Granulat zur Entnahme aus einer Kapsel
Jede Kapsel enthält 7,5 mg Selumetinib (als Hydrogensulfat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Granulat zur Entnahme aus einer Kapsel (Granulat).

Koselugo 5 mg Granulat zur Entnahme aus einer Kapsel Hypromellose-Hartkapsel der Größe 0 mit einem gelben Oberteil und einem weißen Unterteil. Das Oberteil ist mit „sel 5“ gekennzeichnet, und das Unterteil mit einem Aufdruck, der das Öffnen der Kapsel illustriert.

Koselugo 7,5 mg Granulat zur Entnahme aus einer Kapsel Hypromellose-Hartkapsel der Größe 0 mit einem pinken Oberteil und einem weißen Unterteil. Das Oberteil ist mit „sel 7.5“ gekennzeichnet, und das Unterteil mit einem Aufdruck, der das Öffnen der Kapsel illustriert.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Die Koselugo-Monotherapie ist bei Patienten im Alter von 1 Jahr bis unter 7 Jahren und bei älteren Patienten mit Schluckschwierigkeiten zur Behandlung von symptomatischen, inoperablen plexiformen Neurofibromen (PN) bei Neurofibromatose Typ 1 (NF1) indiziert.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Eine Behandlung mit Koselugo sollte durch einen in der Diagnostik und Behandlung von Patienten mit NF1-bedingten Tumoren erfahrenen Arzt veranlasst werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosis des Koselugo-Granulats entspricht 25 mg/m2 Körperoberfläche (body surface area, BSA), zweimal täglich eingenommen (alle 12 Stunden).

Die Dosierung wird bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten auf den einzelnen Patienten, basierend auf der BSA (mg/m2), individuell abgestimmt und auf die nächste erreichbare 2,5 mg-, 5 mg- oder 10 mg-Dosis (bis zu einer maximalen Einzeldosis von 50 mg) gerundet. Es können unterschiedliche Stärken des Koselugo-Granulats kombiniert werden, um die gewünschte Dosis zu erreichen (Tabelle 1).

Tabelle 1. Empfohlene Granulat-Dosis basierend auf der Körperoberfläche

Die Behandlung mit Koselugo sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird bzw. bis zum Auftreten einer Progression der plexiformen Neurofibrome oder einer inakzeptablen Toxizität.

Versäumte Dosis Wenn die Einnahme einer Koselugo-Dosis versäumt wurde, sollte sie nur dann eingenommen werden, wenn der Zeitraum bis zur nächsten geplanten Dosis mehr als 6 Stunden beträgt.

Erbrechen Falls nach der Einnahme von Koselugo Erbrechen auftritt, ist keine zusätzliche Dosis einzunehmen. Der Patient sollte mit der nächsten geplanten Dosis fortfahren.

Dosisanpassungen Eine Unterbrechung und/oder eine Dosisreduktion oder ein dauerhaftes Absetzen der Selumetinib-Therapie könnten je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit erforderlich sein (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Empfohlene Dosisreduktionen für das Granulat sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2. Empfohlene Dosisreduktionen des Granulats aufgrund von Nebenwirkungen

dem Abklingen sollte bei Wiederaufnahme der Therapie die Selumetinib-Dosis um eine Stufe
reduziert werden (siehe Tabelle 2).

Bei Patienten, die eine symptomatische LVEF-Reduktion oder eine LVEF-Reduktion vom Grad 3
oder 4 entwickelt haben, sollte Selumetinib abgesetzt und ein sofortiges kardiologisches Konsil
einberufen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Empfehlung zur Dosisanpassung bei okulären Toxizitäten Eine Behandlung mit Selumetinib sollte bei Patienten mit einer diagnostizierten retinalen Pigmentepithelablösung (retinal pigment epithelial detachment, RPED) oder einer zentral-serösen Retinopathie (central serous retinopathy, CSR) mit reduzierter Sehschärfe bis zum Abklingen der Symptome unterbrochen werden. Die Selumetinib-Dosis ist bei Wiederaufnahme der Therapie um eine Dosisstufe zu reduzieren (siehe Tabelle 2). Bei Patienten mit einer diagnostizierten RPED oder CSR ohne reduzierte Sehschärfe sollte bis zum Abklingen der Symptome alle 3 Wochen eine augenärztliche Untersuchung erfolgen. Bei Patienten mit einem retinalen Venenverschluss (retinal vein occlusion, RVO) sollte eine Behandlung mit Selumetinib dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Dosisanpassungen bei gleichzeitiger Anwendung mit CYP3A4- oder CYP2C19-Inhibitoren Die gleichzeitige Anwendung von starken oder moderaten CYP3A4- oder CYP2C19-Inhibitoren wird nicht empfohlen und es sollten alternative Wirkstoffe in Betracht gezogen werden. Wenn ein starker oder mäßiger CYP3A4- oder CYP2C19-Inhibitor gleichzeitig angewendet werden muss, wird eine Dosisreduzierung von Koselugo wie folgt empfohlen:

Eingeschränkte Leberfunktion Basierend auf klinischen Studien wird bei Patienten mit einer leichten Einschränkung der Leberfunktion keine Dosisanpassung empfohlen. Bei Patienten mit einer mäßigen Einschränkung der Leberfunktion muss die Anfangsdosis von Koselugo auf 20 mg/m2 BSA zweimal täglich reduziert werden (siehe Tabelle 4). Koselugo ist bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Ethnische Abstammung Eine erhöhte systemische Exposition wurde bei erwachsenen asiatischen Probanden beobachtet. Es gibt jedoch erhebliche Überlappungen mit westlichen Probanden nach Korrektur im Hinblick auf das Körpergewicht. Es werden keine spezifischen Anpassungen der Anfangsdosis bei asiatischen Patienten empfohlen, jedoch sollten diese Patienten engmaschig auf unerwünschte Ereignisse überwacht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit des Koselugo-Granulats bei Kindern unter 1 Jahr ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Koselugo-Granulat zur Entnahme aus einer Kapsel ist zum Einnehmen.

Koselugo-Granulat wird angewendet, indem die Kapseln vorsichtig geöffnet werden und der gesamte Inhalt auf eine kleine Menge (ungefähr 1 bis 3 Teelöffel) weicher Nahrung gestreut wird (z. B.

weicher Joghurt, Fruchtsauce, Fruchtpüree oder Fruchtmarmelade). Das Granulat darf nicht mit
Wasser, Milch, Gemüsepüree, Grapefruit gemischt werden oder mit Säften, Fruchtpüree oder
Marmelade, die Sevilla-Orange (Bitterorange) enthalten.

Das auf der Nahrung verteilte oder mit der Nahrung vermischte Arzneimittel muss innerhalb von
30 Minuten geschluckt werden und darf nicht zur späteren Anwendung aufbewahrt werden.

Nach der Anwendung müssen die leeren Koselugo-Kapselhüllen entsorgt werden. Sie dürfen nicht geschluckt, gekaut oder aufgelöst werden.

Detaillierte Piktogramme zur Anwendung des Granulats sind in der Packungsbeilage enthalten.

Koselugo ist auch als Kapseln erhältlich. Pädiatrischen Patienten ab 3 Jahren, die in der Lage sind, Kapseln zu schlucken, können entsprechende Dosen der Koselugo-Kapseln verschrieben werden (siehe Fachinformation der Koselugo-Kapseln).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.

Schwere Einschränkung der Leberfunktion (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF)
In der klinischen Studie SPRINT entwickelten 26 % der pädiatrischen Patienten asymptomatische
Reduktionen der Ejektionsfraktion, wobei die mediane Zeit bis zum Auftreten 232 Tage betrug.

LVEF-Reduktionen wurden sowohl bei pädiatrischen als auch bei erwachsenen Patienten berichtet. Eine geringe Anzahl schwerwiegender Fälle einer LVEF-Reduktion im Zusammenhang mit Selumetinib wurde bei pädiatrischen Patienten gemeldet, die an einem Expanded Access Program teilnahmen (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit einer reduzierten linksventrikulären Funktion in der Anamnese oder einer bei Studienbeginn unterhalb des institutionellen LLN liegenden LVEF wurden nicht untersucht. Um Ausgangswerte zu ermitteln, sollte die LVEF vor Beginn der Behandlung mittels Echokardiogramm bestimmt werden. Vor Beginn der Behandlung mit Selumetinib sollten die Patienten eine Ejektionsfraktion oberhalb des institutionellen LLN haben.

Die LVEF sollte während der Behandlung in ca. 3-monatlichen Intervallen oder häufiger, falls klinisch angezeigt, bestimmt werden. Eine Reduktion der LVEF kann mittels Unterbrechung der Behandlung, Dosisreduktion oder Behandlungsabbruch gehandhabt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Okuläre Toxizität
Patienten sollten angewiesen werden, alle neu auftretenden Sehstörungen zu melden.

Verschwommenes Sehen wurde als Nebenwirkung bei Patienten berichtet, die Selumetinib erhielten. Es wurden einzelne Fälle von RPED, CSR und RVO bei erwachsenen Patienten mit multiplen Tumorarten beobachtet, die eine Behandlung mit Selumetinib als Monotherapie und in Kombination mit anderen Arzneimitteln gegen Krebserkrankungen erhielten, sowie bei einem einzelnen pädiatrischen Patienten mit pilozytischem Astrozytom unter einer Monotherapie mit Selumetinib (siehe Abschnitt 4.8).

Im Einklang mit der klinischen Praxis wird eine augenärztliche Untersuchung vor Behandlungsbeginn und zu jedem Zeitpunkt, an dem ein Patient von neu aufgetretenen Sehstörungen berichtet, empfohlen. Bei Patienten mit einem diagnostizierten RPED oder CSR ohne reduzierte Sehschärfe sollte bis zum Abklingen der Symptome alle 3 Wochen eine augenärztliche Untersuchung erfolgen. Falls RPED oder CSR diagnostiziert wurden und die Sehschärfe beeinträchtigt ist, sollte die Behandlung mit Selumetinib zunächst unterbrochen und die Dosis, wenn die Therapie fortgesetzt wird, reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit einem diagnostizierten RVO sollte die Behandlung mit Selumetinib dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Anomalien der Laborwerte der Leber Unter Selumetinib können Anomalien der Laborwerte der Leber, insbesondere Aspartataminotransferase (AST)- und Alaninaminotransferase (ALT)-Erhöhungen, auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Die Leberlaborwerte sollten vor Beginn der Selumetinib-Behandlung und während der ersten 6 Behandlungsmonate mindestens einmal pro Monat und danach nach klinischem Bedarf überwacht werden. Bei Anomalien der Laborwerte der Leber sollte eine Dosisunterbrechung oder -reduktion erfolgen oder die Behandlung sollte abgebrochen werden (siehe Tabelle 2 in Abschnitt 4.2).

Haut- und subkutane Erkrankungen Hautausschlag (einschließlich makulopapulöser Hautausschlag und akneähnlicher Hautausschlag), Paronychie und Haarveränderungen wurden in den pivotalen klinischen Studien sehr häufig berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Trockene Haut, Veränderungen der Haarfarbe, Paronychie und makulopapulöser Hautausschlag wurden in der klinischen Studie SPRINT häufiger bei jüngeren Kindern (im Alter von 3–11 Jahren) und akneähnlicher Hautausschlag häufiger bei post-pubertären Kindern (im Alter von 12–16 Jahren) beobachtet.

Frauen im gebärfähigen Alter
Koselugo wird für Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht empfohlen (siehe
Abschnitt 4.6).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei gesunden Erwachsenen durchgeführt (Alter ≥ 18 Jahre).

Wirkstoffe, die die Plasmakonzentrationen von Selumetinib erhöhen könnten Die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4-Inhibitors (200 mg Itraconazol zweimal täglich über 4 Tage) erhöhte bei gesunden erwachsenen Probanden die Cmax von Selumetinib um 19 % (90%-KI 4; 35) und die AUC um 49 % (90%-KI 40; 59).

Die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP2C19-/moderaten CYP3A4-Inhibitors (200 mg Fluconazol einmal täglich über 4 Tage) erhöhte bei gesunden erwachsenen Probanden die Cmax von Selumetinib um 26 % (90%-KI 10; 43) bzw. die AUC um 53 % (90%-KI 44; 63).

Die gleichzeitige Anwendung von Erythromycin (moderater CYP3A4-Inhibitor) oder Fluoxetin (ein starker CYP2C19/CYP2D6-Inhibitor) erhöht voraussichtlich die AUC von Selumetinib um ~30-40 % und die Cmax um ~20 %.

Eine gleichzeitige Anwendung mit starken Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Clarithromycin, Grapefruitsaft, orales Ketoconazol) oder CYP2C19 (z. B. Ticlopidin) sollte vermieden werden. Eine gleichzeitige Anwendung mit moderaten Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Erythromycin und Fluconazol) und CYP2C19 (z. B. Omeprazol) sollte ebenfalls vermieden werden.

Wenn die zeitgleiche Anwendung unvermeidbar ist, sollten die Patienten sorgfältig auf unerwünschte Ereignisse überwacht und die Selumetinib-Dosis sollte reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2 und Tabelle 4).

Wirkstoffe, die die Plasmakonzentrationen von Selumetinib senken können Eine gleichzeitige Anwendung mit einem starken CYP3A4-Induktor (600 mg Rifampicin täglich über 8 Tage) senkte die Cmax von Selumetinib um 26 % (90%-KI -17; -34) und die AUC um 51 % (90%-KI -47; -54).

Eine gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin, Johanniskraut) oder moderater CYP3A4-Induktoren mit Koselugo sollte vermieden werden.

Wirkstoffe, deren Plasmakonzentrationen durch Selumetinib verändert werden können In vitro ist Selumetinib ein Inhibitor von OAT3. Das Potenzial für einen klinisch relevanten Effekt auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig angewendeten Substraten von OAT3 (z. B. Methotrexat und Furosemid) kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Der Effekt von Selumetinib auf die Exposition oraler Kontrazeptiva wurde nicht untersucht. Daher sollte Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, die Anwendung einer zusätzlichen Barrieremethode empfohlen werden (siehe Abschnitt 4.6).

Wirkung von magensäurereduzierenden Mitteln auf Selumetinib Selumetinib-Granulat zeigt keine pH-abhängige Auflösung. Koselugo kann ohne Einschränkungen gleichzeitig mit magensäureverändernden Mitteln (d. h. H2-Rezeptorantagonisten und Protonenpumpenhemmern) angewendet werden, mit Ausnahme von Omeprazol, bei dem es sich um einen CYP2C19-Inhibitor handelt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Männern und Frauen
Frauen im gebärfähigen Alter muss geraten werden, während der Therapie mit Koselugo nicht
schwanger zu werden. Es wird empfohlen, dass bei allen Frauen im gebärfähigen Alter vor
Behandlungsbeginn ein Schwangerschaftstest durchgeführt wird.

Sowohl männliche als auch weibliche Patienten (mit Fortpflanzungspotenzial) sollten darauf hingewiesen werden, während und noch mindestens 1 Woche nach der letzten Einnahme von Koselugo eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Selumetinib die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva reduzieren kann. Daher sollte Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, eine zusätzliche Barrieremethode empfohlen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft

Es gibt keine Daten zur Anwendung von Selumetinib bei schwangeren Frauen. Tierexperimentelle Studien haben eine reproduktive Toxizität gezeigt, darunter embryofetalen Tod, strukturelle Defekte und reduziertes fetales Gewicht (siehe Abschnitt 5.3). Koselugo wird während der Schwangerschaft und bei nicht verhütenden Frauen im gebärfähigen Alter nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn eine Patientin oder eine Partnerin eines männlichen Patienten, der Koselugo erhält, schwanger wird, sollte sie auf das potenzielle Risiko für den Fetus hingewiesen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Selumetinib oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch übertreten. Selumetinib und sein aktiver Metabolit gehen in die Milch laktierender Mäuse über (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Aus diesem Grund sollte während der Behandlung mit Koselugo abgestillt werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Koselugo auf die Fertilität beim Menschen vor.

Selumetinib hatte keinen Einfluss auf die Fertilität und Paarungsleistung bei männlichen und weiblichen Mäusen, obgleich eine Reduktion des embryonalen Überlebens bei weiblichen Mäusen beobachtet wurde (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Koselugo kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Während der Behandlung mit Selumetinib wurde über Fatigue, Asthenie und Sehstörungen berichtet. Patienten, bei denen diese Symptome auftreten, sollten beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die Sicherheit der Selumetinib-Monotherapie wurde in einer gepoolten Sicherheitspopulation von 126 pädiatrischen Patienten (20-30 mg/m2 zweimal täglich, Kapseln) aus 4 Studien an Patienten mit NF1 und inoperablem PN (NF1-PN pädiatrischer Pool, der Sicherheitsdaten der SPRINT Phase-I-Studie [N = 24], der SPRINT Phase-II-Studie Stratum 1 [N = 50], der pädiatrischen Kohorte der chinesischen Phase-I-Studie [N = 16], der japanischen Phase-I-Studie [N = 12] und der Phase-I-Nahrungsmitteleffektstudie [Studie 15, N = 24] umfasst) untersucht.

Darüber hinaus wurde die Sicherheit von Selumetinib in der Granulatformulierung an 36 pädiatrischen Patienten (Dosis äquivalent zu 25 mg/m2 zweimal täglich, Granulat) mit NF1 und symptomatischem, inoperablem PN in der SPRINKLE Phase-I/II-Studie untersucht.

Die Sicherheit der Selumetinib-Monotherapie bei erwachsenen Patienten wurde an 137 erwachsenen Patienten mit NF1 und inoperablem PN (25 mg/m2 zweimal täglich, Kapseln) in der KOMET Phase-III-Studie untersucht.

Die mediane Gesamtdauer einer Selumetinib-Behandlung im NF1-PN pädiatrischen Pool betrug 27 Monate (Bereich: < 1 – 97 Monate), 57 % der Patienten erhielten eine Selumetinib-Behandlung über > 24 Monate und 40 % der Patienten über > 36 Monate. Die mediane Gesamtdauer einer Selumetinib-Behandlung bei erwachsenen NF1-PN-Patienten betrug etwa 12 Monate (Bereich:

< 1 – 32 Monate). Von diesen Patienten erhielten 50,4 % der Patienten eine Selumetinib-Behandlung über < 12 Monate und die verbleibenden 49,6 % der Patienten erhielten Selumetinib über > 12 Monate.

In dem NF1-PN pädiatrischen Pool waren die häufigsten Nebenwirkungen aller Grade (Inzidenz ≥ 40 %) Erbrechen (62 %), akneähnliche Hautausschläge (60 %), Diarrhö (56 %), Erhöhung der Kreatinphosphokinase im Blut (54 %), Übelkeit (52 %), Paronychie (50 %), trockene Haut und Fieber (jeweils 44 %). Unterbrechungen und Reduktionen der Dosierung aufgrund von unerwünschten Ereignissen wurden bei 61,9 % bzw. 27,8 % der Patienten berichtet. Bei insgesamt 47,6 % der Patienten kam es zu Nebenwirkungen (UAWs), die zu einer Dosisanpassung (Unterbrechung oder Dosisreduktion) von Selumetinib führten. Die UAWs, die zu einer Dosisanpassung von Selumetinib führten (Inzidenz ≥ 5 %), waren Erbrechen (19,8 %), Paronychie (15,9 %), Übelkeit (11,1 %), Diarrhö (8,7 %), Fieber (6,3 %) und Hautausschläge (akneähnlich und nicht-akneähnlich, jeweils 5,6 %). Ein Behandlungsabbruch aufgrund von UAWs wurde bei 4,8 % der Patienten gemeldet.

In der SPRINKLE-Studie betrug die mediane Gesamtdauer der Selumetinib-Behandlung zum Zeitpunkt des ersten Datenschnittes (data cut-off, DCO1) 11 Monate (Bereich: < 3 – < 26 Monate). Sechsunddreißig pädiatrische Patienten wurden mit Selumetinib-Granulat in einer Dosis äquivalent zu 25 mg/m2 zweimal täglich behandelt. Die häufigsten Nebenwirkungen aller Grade (Inzidenz ≥ 40 %) waren Fieber und trockene Haut (jeweils 47 % der Patienten) sowie Paronychie (44 %).

Unterbrechungen der Dosierung aufgrund von unerwünschten Ereignissen wurden bei 30,6 % der Patienten berichtet, während bei keinem Patienten unerwünschte Ereignisse auftraten, die zu einer Dosisreduktion führten. Bei insgesamt 22,2 % der Patienten kam es zu UAWs, die zu einer Dosisanpassung (Unterbrechung oder Dosisreduktion) von Selumetinib führten. Die UAWs, die zu einer Dosisanpassung von Selumetinib führten (Inzidenz ≥ 5 %), waren Erbrechen und Fieber (jeweils 11,1 % der Patienten) sowie Diarrhö (5,6 %). Ein Behandlungsabbruch aufgrund von UAWs trat bei keinem Patienten auf.

Das in der SPRINKLE-Studie beobachtete Sicherheitsprofil des Selumetinib-Granulats war
vergleichbar mit den gepoolten Sicherheitsdaten bei pädiatrischen Patienten, die mit Selumetinib-
Kapseln behandelt wurden (NF1-PN pädiatrischer Pool).

Bei den erwachsenen NF1-PN-Patienten waren die häufigsten Nebenwirkungen aller Grade (Inzidenz ≥ 20 %) akneähnliche Hautausschläge (55 %), Erhöhung der Kreatinphosphokinase im Blut (37 %), Diarrhö (30 %), nicht-akneähnliche Hautausschläge (27 %) und Erbrechen (20 %). Bei insgesamt 25,5 % der Patienten kam es zu Nebenwirkungen, die zu einer Dosisanpassung (Unterbrechung oder Dosisreduktion) von Selumetinib führten. Die UAW, die zu einer Dosisanpassung von Selumetinib führte (Inzidenz ≥ 5 %), war Erhöhung der Kreatinphosphokinase im Blut (5,8 %). Ein Behandlungsabbruch aufgrund von Nebenwirkungen wurde bei 1,5 % der Patienten gemeldet.

Das Sicherheitsprofil wurde außerdem durch einen Pool von Sicherheitsdaten aus 7 Studien an erwachsenen Patienten mit multiplen Tumorarten (N = 347) untermauert, die zweimal täglich 75 bis 100 mg Selumetinib erhielten.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Tabelle 5 zeigt die Nebenwirkungen, die bei der pädiatrischen und erwachsenen Patientenpopulation mit NF1 und einem inoperablem PN sowie bei erwachsenen Patienten mit multiplen Tumorarten (siehe Fußnote zu Tabelle 5) festgestellt wurden. Die Häufigkeit wurde aus den oben definierten Daten des pädiatrischen Datenpools (N = 126) und der erwachsenen Patienten (N = 137) ermittelt. Die UAWs sind nach MedDRA-Systemorganklasse (system organ class, SOC) aufgeführt. Innerhalb jeder SOC werden die bevorzugten Begriffe in der Reihenfolge abnehmender Häufigkeit und dann nach abnehmendem Schweregrad geordnet. Die Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar), einschließlich Einzelfälle.

Tabelle 5. Nebenwirkungen berichtet in den Selumetinib NF1-PN-Studien und in weiteren
identifizierten klinischen Studien bei erwachsenen Patienten mit multiplen Tumorarten

a Die Daten des NF1-PN pädiatrischen Pools (N = 126) wurden aus der SPRINT Phase-I-Studie (N = 24), der SPRINT Phase-II-Studie Stratum 1 (N = 50), der pädiatrischen Kohorte der chinesischen Phase-I-Studie (N = 16), der japanischen Phase-I-Studie (N = 12) und der Phase-I-Nahrungsmitteleffektstudie (N = 24) gepoolt. Die Prozentsätze der Häufigkeit sind auf die nächste ganze Zahl gerundet.

b Die Daten der erwachsenen NF1-PN-Patienten wurden in der KOMET-Studie (N = 137) erhoben. Die
Prozentsätze der Häufigkeit sind auf die nächste ganze Zahl gerundet.

c Gemäß der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institutes wurde in allen Studien CTCAE v5.0 verwendet, mit Ausnahme der pädiatrischen SPRINT-Studie, bei der CTCAE v4.03 verwendet wurde.

d Alle Ereignisse waren vom CTCAE-Grad 3, mit Ausnahme eines CTCAE-Ereignisses vom Grad 4 eines erhöhten CPK-Wertes im Blut und eines CTCAE-Ereignisses vom Grad 4 eines erhöhten Kreatininwertes im Blut. Es gab keine Todesfälle.

e Alle Ereignisse waren vom CTCAE-Grad 3, mit Ausnahme eines CTCAE-Ereignisses vom Grad 4 mit
Fieber und vier CTCAE-Ereignissen vom Grad 4 eines erhöhten CPK-Wertes im Blut. Es gab keine
Todesfälle.

f In der SPRINT-Studie wurden alle Laborwert-Anomalien als UEs gemeldet. In anderen Studien, die Daten für pädiatrische und erwachsene Patienten mit NF1-PN umfassten, wurden Laborwert-Anomalien nur als UEs gemeldet, wenn sie die SUE-Kriterien erfüllten, zum Absetzen führten oder gemäß der Einschätzung des Prüfarztes klinisch relevant waren.

CPK = Kreatinphosphokinase; AST = Aspartataminotransferase; ALT = Alaninaminotransferase ^ Siehe Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen †† UAWs, die in anderen klinischen Studien mit erwachsenen Patienten (N = 347) mit multiplen Tumorarten unter einer Behandlung mit Selumetinib (75 mg zweimal täglich) festgestellt wurden. Diese UAWs sind nicht in der pädiatrischen und erwachsenen Population mit NF1 und inoperablen PN berichtet worden.

• UAWs basierend auf der Gruppierung von individuellen bevorzugten Begriffen (Preferred Terms, PT):

Asthenie-bedingte Ereignisse: Fatigue, Asthenie Albumin im Blut erniedrigt: Hypoalbuminämie, Albumin im Blut erniedrigt CSR/RPED: Ablösung des makuloretinalen Pigmentepithels, Chorioretinopathie Dyspnoe: Belastungsdyspnoe, Dyspnoe, Ruhedyspnoe Gesichtsödem: Periorbitalödem, Gesichtsödem, Lippenschwellung, Augenlidödem, Gesichtsschwellung Hämoglobin erniedrigt: Anämie, Hämoglobin erniedrigt Haarveränderungen: Alopezie, Änderung der Haarfarbe Erhöhter Blutdruck: Blutdruck erhöht, Hypertonie Peripheres Ödem: Ödem peripher, Ödem, lokalisiertes Ödem, periphere Schwellung Hautausschläge (akneähnlich): akneähnliche Dermatitis, Akne, Follikulitis Hautausschläge (nicht-akneähnlich): pruritischer Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, papulöser Hautausschlag, Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, makulärer Hautausschlag RVO: Retinale Gefäßstörung, retinaler Venenverschluss, retinale Venenthrombose Stomatitis: Stomatitis, Mundulzeration, aphthöses Ulkus, Zahnfleischschwellung Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) In dem NF1-PN pädiatrischen Pool (N = 126) wurde eine Reduktion der LVEF (PT: Auswurffraktion verkleinert) bei 26 (21 %) Patienten berichtet; unter diesen waren bei 25 (19,8 %) Patienten die berichteten UAWs vom CTCAE-Grad 2, bei 1 (0,8 %) Patienten war die berichtete UAW vom CTCAE-Grad 3. Bei 4 (3,2 %) Patienten führte die LVEF-Abnahme zu einer Dosisreduktion und bei 2 (1,6 %) Patienten führte die LVEF-Abnahme zu einer Behandlungsunterbrechung. Zum Zeitpunkt der Analyse waren 20 der 26 Patienten genesen. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer Reduktion der LVEF betrug 283 Tage (mediane Dauer 110,5 Tage).

Bei den erwachsenen NF1-PN-Patienten (N = 137) wurde eine Reduktion der LVEF (PT:

Auswurffraktion verkleinert) bei 10 (7 %) Patienten berichtet; unter diesen war bei 1 (0,7 %) Patienten die berichtete UAW vom CTCAE-Grad 3. Bei 2 (1,5 %) Patienten führte die LVEF-Abnahme zu einer Behandlungsunterbrechung. Zum Zeitpunkt der Analyse waren 7 der 10 Patienten genesen. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer Reduktion der LVEF betrug 342 Tage (ungefähr 11 Monate) (mediane Dauer 112,5 Tage [ungefähr 4 Monate]).

Patienten mit einer LVEF unterhalb des institutionellen LLN bei Studienbeginn wurden nicht in die pivotalen Studien aufgenommen. Darüber hinaus wurde eine kleine Anzahl von schwerwiegenden Fällen einer Reduktion der LVEF im Zusammenhang mit Selumetinib bei pädiatrischen Patienten berichtet, die an einem Expanded Access Program teilnahmen. Zur klinischen Behandlung einer LVEF-Reduktion, siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.

Okuläre Toxizität In dem NF1-PN pädiatrischen Pool (N = 126) wurden bei 11 (9 %) Patienten Ereignisse von verschwommenem Sehen der CTCAE-Grade 1 und 2 berichtet. Bei zwei Patienten (1,6 %) war eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich. Zum Zeitpunkt der Analyse waren 10 der 11 Patienten genesen.

Bei den erwachsenen NF1-PN-Patienten (N = 137) wurde bei 5 (4 %) Patienten das Ereignis verschwommenes Sehen des CTCAE-Grades 1 berichtet. Bei einem Patienten (0,7 %) war eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich. Alle Ereignisse wurden ohne Dosisreduktion behandelt und zum Zeitpunkt der Analyse waren alle 5 Patienten genesen.

Zur klinischen Behandlung von neu auftretenden Sehstörungen, siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.

Zusätzlich wurde ein einzelnes Ereignis einer RPED bei einem pädiatrischen Patienten gemeldet, der eine Selumetinib-Monotherapie (25 mg/m2 zweimal täglich) im Rahmen einer extern gesponsorten pädiatrischen Studie zur Behandlung eines pilozytischen Astrozytoms mit Beteiligung der Sehbahn erhielt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Paronychie In dem NF1-PN pädiatrischen Pool (N = 126) wurde eine Paronychie bei 63 (50 %) Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten des unerwünschten Ereignisses Paronychie von maximalem Grad betrug 375 Tage (ungefähr 12 Monate) und die mediane Dauer der Ereignisse betrug 55 Tage (ungefähr 2 Monate). Die Mehrzahl (51 Patienten, 40,5 % des NF1-PN pädiatrischen Pools) hatte einen CTCAE-Grad von maximal 1 oder 2. Ereignisse des Grades > 3 traten bei 12 (10 %) Patienten auf. Bei achtzehn (14,3 %) Patienten war aufgrund des unerwünschten Ereignisses Paronychie eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich und bei 9 (7,1 %) Patienten führte das unerwünschte Ereignis Paronychie zur Dosisreduktion. Bei einem Patienten (0,8 %) führte das Ereignis zu einem Behandlungsabbruch.

Bei den erwachsenen NF1-PN-Patienten (N = 137) wurde eine Paronychie bei 23 (17 %) Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten der Paronychie von maximalem Grad betrug 390 Tage (ungefähr 13 Monate) und die mediane Dauer des Ereignisses von maximalem Grad betrug 63 Tage (ungefähr 2 Monate). Neunzehn (13,9 %) Patienten hatten einen CTCAE-Grad von maximal 1 oder 2. Ereignisse des Grades 3 traten bei 4 (3 %) Patienten auf. Bei einem Patienten (0,7 %) war aufgrund des unerwünschten Ereignisses Paronychie eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich und bei 3 (2,2 %) Patienten führte das Ereignis Paronychie zur Dosisreduktion. Bei keinem Patienten führte die Paronychie zu einem Behandlungsabbruch. Zum Zeitpunkt der Analyse waren 11 der 23 Patienten genesen.

Erhöhung der Kreatinphosphokinase (CPK) In dem NF1-PN pädiatrischen Pool (N = 126) traten CPK-Erhöhungen bei 68 (54 %) Patienten auf. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten der CPK-Erhöhung von maximalem CTCAE-Grad betrug 112 Tage (ungefähr 4 Monate) und die mediane Dauer des Ereignisses von maximalem CTCAE-Grad betrug 126 Tage (ungefähr 4 Monate). Die Mehrzahl (61 Fälle, 48,4 % des NF1-PN pädiatrischen Pools) hatte ein Ereignis mit CTCAE-Grad von maximal 1 oder 2. Ereignisse des CTCAE-Grades von maximal 3 traten bei 5 (4 %) Patienten auf und CTCAE-Ereignisse des Grades 4 traten bei 2 (1,6 %) Patienten auf. Bei fünf Patienten führte das unerwünschte Ereignis CPK-Erhöhung zu einer Behandlungsunterbrechung und es war eine Dosisreduktion erforderlich.

Bei den erwachsenen NF1-PN-Patienten (N = 137) traten UAWs einer CPK-Erhöhung bei 51 (37 %) Patienten auf. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten der CPK-Erhöhung von maximalem CTCAE-Grad betrug 167 Tage (ungefähr 6 Monate) und die mediane Dauer des Ereignisses von maximalem Grad betrug 122 Tage (ungefähr 4 Monate). Zweiundvierzig (30,7 %) Patienten hatten einen CTCAE-Grad von maximal 1 oder 2. Ereignisse des CTCAE-Grades von maximal 3 traten bei 5 (3,6 %) Patienten auf und CTCAE-Ereignisse des Grades 4 traten bei 4 (2,9 %) Patienten auf. Bei sechs Patienten führte das Ereignis CPK-Erhöhung zu einer Behandlungsunterbrechung und bei 3 Patienten war eine Dosisreduktion erforderlich. Zum Zeitpunkt der Analyse waren 21 der 51 Patienten genesen.

Gastrointestinale Toxizitäten In dem NF1-PN pädiatrischen Pool (N = 126) waren Erbrechen (78 Patienten, 62 %), Diarrhö (71 Patienten, 56 %), Übelkeit (66 Patienten, 52 %) und Stomatitis (50 Patienten, 40 %) die am häufigsten berichteten gastrointestinalen (GI) Ereignisse. Die Mehrzahl dieser Fälle war vom CTCAE-Grad 1 oder 2. CTCAE-Ereignisse des Grades ≥ 3 wurden für Diarrhö (10 %), Erbrechen (7 %), Übelkeit (2 %), und Stomatitis (1 %) berichtet. Eine Dosisanpassung war bei 25 (19,8 %) Patienten mit Erbrechen, 14 (11,1 %) mit Übelkeit, 11 (8,7 %) mit Diarrhö und 6 (4,8 %) mit Stomatitis erforderlich. Je ein Patient berichtete ein Ereignis von Diarrhö, Übelkeit und Stomatitis, das zum Behandlungsabbruch führte. Bei einem Patienten mit dem unerwünschten Ereignis Diarrhö und bei 2 Patienten mit dem unerwünschten Ereignis Stomatitis kam es zu einer Dosisreduktion. Es wurden keine CTCAE-Ereignisse des Grades ≥ 4 berichtet.

Bei den erwachsenen NF1-PN-Patienten (N = 137) waren Diarrhö (41 Patienten, 30 %), Erbrechen (27 Patienten, 20 %), Übelkeit (23 Patienten, 17 %), Stomatitis (19 Patienten, 14 %) und Obstipation (13 Patienten, 10 %) die am häufigsten berichteten gastrointestinalen (GI) Ereignisse. Die meisten dieser Ereignisse waren vom CTCAE-Grad 1 oder 2. Bei 1 Patienten (0,7 %) wurde ein CTCAE-Ereignis des Grades 3 für Stomatitis berichtet. Eine Behandlungsunterbrechung war bei 2 Patienten (1,5 %) jeweils mit Übelkeit und Erbrechen und bei 1 Patienten (0,7 %) mit jeweils Diarrhö und Stomatitis erforderlich. Bei 1 Patienten (0,7 %) mit jeweils der UAW Übelkeit und Stomatitis kam es zu einer Dosisreduktion. Ein Patient berichtete das Ereignis Übelkeit, das zum Behandlungsabbruch führte.

Dermatologische Toxizität In dem NF1-PN pädiatrischen Pool (N = 126) wurden akneähnliche Hautausschläge bei 76 (60 %) Patienten beobachtet (mediane Zeit bis zum Einsetzen 29 Tage; mediane Dauer 176 Tage [ungefähr 6 Monate] beim CTCAE-Ereignis maximalen Grades). Die Mehrzahl dieser berichteten UAWs (73 Patienten, 58 % des NF1-PN pädiatrischen Pools) war von einem CTCAE-Grad von maximal 1 oder 2. Bei 4 Patienten (3,2 %) führten akneähnliche Hautausschläge zu einer Behandlungsunterbrechung und bei 3 Patienten (2,4 %) führten akneähnliche Hautausschläge zu einer Dosisreduktion. CTCAE-Ereignisse des Grades 3 wurden bei 3 (2,4 %) Patienten berichtet. Andere (nicht-akneähnliche) Hautausschläge wurden bei 49 (39 %) Patienten im NF1-PN pädiatrischen Pool beobachtet und waren vorwiegend (46 Patienten, 36,5 % des NF1-PN pädiatrischen Pools) vom CTCAE-Grad 1 oder 2.

Bei den erwachsenen NF1-PN-Patienten (N = 137) wurden akneähnliche Hautausschläge bei 75 (55 %) Patienten beobachtet (mediane Zeit bis zum Einsetzen 19 Tage; mediane Dauer 124 Tage [ungefähr 4 Monate] beim CTCAE-Ereignis maximalen Grades). Zweiundsiebzig (53 %) Patienten berichteten UAWs mit einem CTCAE-Grad von maximal 1 oder 2. Ereignisse des Grades 3 wurden bei 3 (2,2 %) Patienten berichtet. Bei 3 Patienten (2,2 %) führten akneähnliche Hautausschläge zu einer Behandlungsunterbrechung und bei 2 Patienten (1,5 %) führten die jeweiligen akneähnlichen Hautausschläge zu einer Dosisreduktion bzw. zu einem Behandlungsabbruch. Hautausschläge (nicht-akneähnlich) wurden bei 37 (27 %) Patienten beobachtet und waren vorwiegend (36 Patienten, 26,3 %) vom CTCAE-Grad 1 oder 2.

Haarveränderungen In dem NF1-PN pädiatrischen Pool (N = 126) trat bei 37 (29 %) Patienten das unerwünschte Ereignis Veränderungen der Haare auf (berichtet als [PT: Änderungen der Haarfarbe] bei 21 Patienten (16,7 %) und dünner werdendes Haar [PT: Alopezie] bei 30 Patienten (23,8 %)). Alle Fälle waren vom CTCAE-Grad 1 (33 Patienten; 26,2 %) oder 2 (4 Patienten; 3,2 %). Eine Behandlungsunterbrechung wurde bei 1 (0,8 %) Patienten berichtet.

Bei den erwachsenen NF1-PN-Patienten (N = 137) trat bei 24 (18 %) Patienten das unerwünschte Ereignis Veränderungen der Haare auf (berichtet als [PT: Änderungen der Haarfarbe] bei 6 (4,4 %) Patienten und dünner werdendes Haar [PT: Alopezie] bei 20 (14,6 %) Patienten). Alle Fälle waren vom CTCAE-Grad 1 oder 2. Eine Behandlungsunterbrechung wurde bei 1 (0,7 %) Patienten berichtet und eine Dosisreduktion bei 2 (1,5 %) Patienten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es gibt keine spezifische Behandlung bei einer Überdosierung. Bei einer Überdosierung sollten die Patienten engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen überwacht und bei Bedarf unterstützend behandelt und angemessen überwacht werden. Bei einer Überdosis ist eine Dialyse nicht wirksam.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:

L01EE04

Wirkmechanismus

Selumetinib ist ein selektiver Inhibitor der Mitogen-aktivierten Proteinkinase-Kinase 1 und 2 (MEK1/2). Selumetinib blockiert die MEK-Aktivität und den RAF-MEK-ERK-Signalweg. Eine MEK-Inhibition kann folglich die Proliferation und das Überleben von Tumorzellen, bei denen der RAF-MEK-ERK-Signalweg aktiviert ist, hemmen.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Selumetinib bei pädiatrischen und erwachsenen NF1-PN-Patienten wurde in den unten beschriebenen Studien untersucht.

SPRINT-Studie Die Wirksamkeit von Koselugo wurde in einer unverblindeten, multizentrischen, einarmigen Studie (SPRINT) Phase II Stratum 1 an 50 pädiatrischen NF1-Patienten mit inoperablem PN und erheblicher Morbidität untersucht. Das inoperable PN wurde definiert als chirurgisch nicht vollständig resezierbar ohne erhebliches Morbiditäts-Risiko durch Beteiligung von oder großer Nähe zu lebenswichtigen Strukturen, Invasivität oder hohe Vaskularität des PN. Aufgrund der folgenden okulären Toxizitäten wurden Patienten ausgeschlossen: Jegliche aktuelle CSR oder Vorgeschichte einer CSR, ein aktueller RVO oder Vorgeschichte eines RVO, bekannter intraokularer Druck > 21 mmHg (oder die Obergrenze für den Normwert an das Alter angepasst) oder unkontrolliertes Glaukom. Die Patienten erhielten zweimal täglich 25 mg/m2 (BSA) Selumetinib-Kapseln für 28 Tage (1 Behandlungszyklus) im Rahmen eines kontinuierlichen Behandlungsschemas. Die Behandlung wurde abgebrochen, wenn der Patient keinen klinischen Nutzen mehr hatte, bei inakzeptabler Toxizität, Fortschreiten des PN bzw. gemäß Ermessen des Prüfarztes.

Das Ziel-PN, das relevante klinische Symptome oder Komplikationen (PN-bedingte Morbidität) verursachende PN, wurde mittels zentraler Auswertung einer MRT-Volumetrie (Magnetresonanztomografie) auf die Ansprechrate gemäß REiNS-Kriterien (Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis) untersucht. Die Beurteilung des Tumoransprechens erfolgte zu Studienbeginn und während der Behandlung für 2 Jahre nach jeweils 4 Zyklen und anschließend nach jeweils 6 Zyklen.

Die Patienten erhielten MRT-Volumetrien des Ziel-PN und Beurteilungen des klinischen Verlaufs, die die Bewertungen der Funktionsfähigkeit und die von Patienten berichteten Ergebnisse umfassten.

Bei Studienaufnahme betrug das mediane Alter der Patienten 10,2 Jahre (Bereich: 3,5 bis 17,4 Jahre). 60 % der Patienten waren männlich und 84 % Kaukasier.

Das mediane Volumen des Ziel-PN bei Studienbeginn betrug 487,5 ml (Bereich: 5,6 - 3820 ml). Zu den PN-bedingten Morbiditäten, die bei > 20 % der Patienten vorlagen, gehörten Entstellung, motorische Dysfunktion, Schmerzen, Atemwegsdysfunktion, Sehbehinderung und Blasen-/Darmdysfunktion.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR), definiert als Prozentsatz der Patienten mit vollständigem Ansprechen (d. h. einer vollständigen Rückbildung des Ziel-PN) oder bestätigtem partiellem Ansprechen (d. h. einer Verringerung des PN-Volumens um ≥ 20 % mit Bestätigung bei einer anschließenden Tumorbeurteilung innerhalb von 3– 6 Monaten) gemäß zentralisierter Prüfung durch das National Cancer Institute (NCI). Die Dauer des Ansprechens (duration of response, DoR) wurde ebenfalls bewertet.

Sofern nicht anders angegeben, basieren die Wirksamkeitsergebnisse auf einem Datenschnitt vom
März 2021.

Tabelle 6. Wirksamkeitsergebnisse aus der Studie SPRINT, Phase II, Stratum 1

KI – Konfidenzintervall, DoR – Dauer des Ansprechens.

a Das Ansprechen musste mindestens 3 Monate nach dem Erfüllen der Kriterien für das erste partielle
Ansprechen bestätigt werden.

b Vollständiges Ansprechen: vollständige Rückbildung der Ziel-Läsion; partielles Ansprechen: Verringerung des Ziel-PN-Volumens um ≥ 20 % im Vergleich zum Ausgangswert.

Eine unabhängige zentralisierte Überprüfung des Tumoransprechens nach REiNS-Kriterien
(Datenschnitt Juni 2018) ergab eine ORR von 44 % (95%-KI: 30,0; 58,7).

Die mediane Zeit bis zum Beginn des Ansprechens betrug 7,2 Monate (Bereich: 3,3 Monate bis 3,2 Jahre). Die mediane (min-max) Zeit bis zur maximalen PN-Verkleinerung im Vergleich zum Ausgangswert betrug 15,1 Monate (Bereich: 3,3 Monate bis 5,2 Jahre). Die mediane DoR ab dem Beginn des Ansprechens wurde nicht erreicht. Zum Zeitpunkt des Datenschnitts betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 41,3 Monate. Die mediane Zeit vom Beginn der Behandlung bis zum Fortschreiten der Krankheit unter der Therapie wurde nicht erreicht.

Zum Zeitpunkt des Datenschnitts oder des letzten Scans während der Behandlung bei Patienten, die die Behandlung abgebrochen hatten, hatten 25 Patienten (50 %) nach wie vor ein bestätigtes partielles Ansprechen. 1 Patient (2 %) wies ein unbestätigtes partielles Ansprechen auf, 12 Patienten (24 %) wiesen eine stabile Erkrankung und 10 Patienten (20 %) eine Krankheitsprogression auf.

KOMET-Studie Die Wirksamkeit von Koselugo bei erwachsenen Patienten wurde in einer multizentrischen, internationalen Phase III-Studie untersucht, die in einem parallelen, randomisierten 1:1-, doppelblinden, Placebo-kontrollierten 2-Arm-Design durchgeführt wurde. Insgesamt wurden 145 erwachsene Patienten randomisiert und erhielten über 12 Zyklen (28-Tage-Zyklen) entweder zweimal täglich Selumetinib 25 mg/m2 (BSA) oder Placebo. Nach dem Abschluss von Zyklus 12 wechselten die Placebopatienten auf unverblindetes Selumetinib. Dies fand zu einem früheren Zeitpunkt statt, wenn ein Fortschreiten der Erkrankung durch die unabhängige zentrale Überprüfung (Independant Central Review, ICR) bestätigt wurde. Die Behandlung wurde abgebrochen, wenn der Patient keinen klinischen Nutzen mehr hatte, bei inakzeptabler Toxizität, aufgrund der Entscheidung des Patienten, bei Fortschreiten des PN bzw. gemäß Ermessen des Prüfarztes.

In die KOMET-Studie wurden männliche und weibliche erwachsene Patienten (im Alter von ≥ 18 Jahren bei Studienaufnahme) mit einer NF1-Diagnose eingeschlossen, die symptomatische, inoperable PN haben; mindestens ein Ziel-PN, das durch eine volumetrische MRT-Analyse messbar ist; einen Score zur Erfassung chronischer Schmerzen im Ziel-PN, der für einen Mindestzeitraum dokumentiert ist (an mindestens 4 von 7 Tagen für mindestens 2 Wochen während des Screening-Zeitraums) sowie eine stabil eingestellte Medikation gegen chronische PN-Schmerzen zum Zeitpunkt der Studienaufnahme.

Das Ziel-PN, das klinisch relevanteste PN, welches mittels MRT-Volumetrie messbar ist, sowie, falls erforderlich, ein zusätzliches Nicht-Ziel-PN, wurden mittels zentraler Auswertung einer MRT-Volumetrie auf die Ansprechrate gemäß REiNS-Kriterien untersucht. Die Beurteilung des Tumoransprechens erfolgte zu Studienbeginn und während der Behandlung für 2 Jahre nach jeweils 4 Zyklen und anschließend nach jeweils 6 Zyklen. Die Patienten erhielten MRT-Volumetrien des Ziel- sowie des Nicht-Ziel-PN und Beurteilungen des klinischen Verlaufs.

Demografische sowie krankheitsbezogene Charakteristika zu Studienbeginn waren zwischen dem Selumetinib- und dem Placebo-Studienarm gut ausgewogen. Die demografischen Baseline-Charakteristika in der Selumetinib- und in der Placebo-Gruppe waren wie folgt: medianes Alter bei Studienaufnahme 29 Jahre (Bereich: 18 bis 60 Jahre), männlich (51,7 %), Weiße (55,9 %) und Asiaten (31 %). Das mediane Volumen des Ziel-PN betrug 110,18 ml für die Selumetinib-Gruppe und 221,85 ml für die Placebo-Gruppe. Die häufigsten PN-bedingten Morbiditäten, die bei mindestens 23 % der Patienten in beiden Gruppen auftraten, waren Schmerzen, motorische Dysfunktion und Entstellung. Erkrankungen der Atemwege, des Sehvermögens sowie des Darms/der Blase traten weniger häufig auf und betrafen sowohl in der Selumetinib- als auch in der Placebogruppe höchstens 4,2 % der Patienten.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die ORR für Selumetinib bis zum Ende von Zyklus 16. Die ORR war definiert als Prozentsatz der Patienten mit bestätigtem vollständigem Ansprechen (vollständige Rückbildung des Ziel-PN, bestätigt durch einen nachfolgenden Scan innerhalb von 3– 6 Monaten nach dem ersten Ansprechen) oder bestätigtem partiellem Ansprechen (eine Verringerung des Ziel-PN-Volumens um ≥ 20 % im Vergleich zum Ausgangswert, bestätigt durch einen nachfolgenden Scan innerhalb von 3–6 Monaten nach dem ersten Ansprechen) bis zum Ende von Zyklus 16, bestimmt durch ICR gemäß REiNS-Kriterien.

Bei der geplanten primären Analyse erreichte die Studie ihren primären Endpunkt und zeigte eine

Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden. Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen(PK)-Parameter bei pädiatrischen Patienten (3 bis ≤ 18 Jahre) mit NF1-PN und bei erwachsenen Patienten (≥ 18 Jahre) mit NF1-PN sind vergleichbar.

Nach Einnahme der Selumetinib-Kapseln in der empfohlenen Dosis von 25 mg/m2 zweimal täglich bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 3 bis ≤ 18 Jahren) betrug der geometrische Mittelwert (Variationskoeffizient, CV%) der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) 731 (62 %) ng/ml und die Fläche unter der Kurve der Wirkstoffkonzentration im Plasma (AUC0-12) nach der ersten Dosis lag bei 2009 (35 %) ng·h/ml. Bei zweimal täglicher Dosierung wurde im steady state eine minimale Akkumulation ungefähr um das 1,1-fache beobachtet.

In der KOMET-Studie betrug bei der empfohlenen Dosis von 25 mg/m2 zweimal täglich bei erwachsenen Patienten (≥ 18 Jahre) der geometrische Mittelwert (geometrischer Variationskoeffizient, gCV%) der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) 789 (47 %) ng/ml. Die Fläche unter der Kurve der Wirkstoffkonzentration im Plasma (AUC0-12) betrug 2986 (43 %) ng·h/ml im steady state.

Nach der Gabe von Selumetinib betrug der minimale Bereich der Akkumulation für alle Altersstufen 1,2 bis 1,5.

Bei pädiatrischen Patienten (3 bis ≤ 18 Jahre) hat Selumetinib bei einer Dosisstufe von 25 mg/m2 eine apparente orale Clearance von 8,8 l/h, ein mittleres apparentes Verteilungsvolumen im steady state von 78 l und eine mittlere Eliminationshalbwertszeit von ca. 6,2 Stunden.

Bei erwachsenen Patienten (≥ 18 Jahre) hat Selumetinib bei einer Dosisstufe von 25 mg/m2 eine apparente orale Clearance von 14,1 l/h, ein mittleres apparentes Verteilungsvolumen im steady state von 126,1 l und eine mittlere Eliminationshalbwertszeit von ca. 9,0 Stunden.

Nach Anwendung des Selumetinib-Granulats in der empfohlenen Dosis von 25 mg/m2 zweimal täglich bei Kindern (im Alter von 1 bis ≤ 7 Jahren) betrugen die geometrischen Mittelwerte (gCV%) von Cmax nach der ersten Dosis und im steady state 503 (49 %) ng/ml bzw. 657 (58 %) ng/ml. Die geometrischen Mittelwerte (gCV%) der AUC0-12h nach der ersten Dosis und im steady state betrugen 1790 (28 %) ng·h/ml bzw. 2575 (52 %) ng·h/ml. Bei zweimal täglicher Dosierung betrug im steady state die Akkumulation für Cmax das 1,3-fache und für AUC0-12h das 1,46-fache. Insgesamt erreichte die Granulatformulierung vergleichbare AUC-Werte für die systemische Exposition und wies eine etwa 30 % niedrigere Cmax gegenüber der Kapselformulierung auf.

Resorption

Bei gesunden erwachsenen Probanden betrug die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit von
Selumetinib 62 %.

Nach oraler Dosierung wird Selumetinib rasch resorbiert. Der Zeitpunkt der maximalen
Plasmakonzentration im steady state (tmax) wird 2 Stunden nach der Dosierung erreicht.

Einfluss von Nahrungsmitteln In separaten klinischen Studien mit gesunden erwachsenen Probanden und erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenen soliden Malignomen, die eine Dosis von 75 mg erhielten, führte eine gleichzeitige Gabe von Selumetinib-Kapseln und einer fettreichen Mahlzeit zu einer mittleren Verringerung der Cmax um jeweils 50 % bzw. 62 % im Vergleich zur Gabe im nüchternen Zustand. Die mittlere AUC von Selumetinib verringerte sich um jeweils 16 % bzw. 19 % und die Zeit bis zum Erreichen der Höchstkonzentration (tmax) verlängerte sich um etwa 1,5 bis 3 Stunden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei gesunden erwachsenen Probanden führte die gleichzeitige Gabe von 50 mg Selumetinib-Kapseln und einer fettarmen Mahlzeit zu einer um 60 % niedrigeren Cmax im Vergleich zur Gabe im nüchternen Zustand. Die AUC von Selumetinib verringerte sich um 38 % und die Zeit bis zum Erreichen der Höchstkonzentration (tmax) verlängerte sich um etwa 0,9 Stunden (siehe Abschnitt 4.2). In ähnlicher Weise verringerten sich die Cmax und AUC des Selumetinib-Granulats bei gesunden männlichen Probanden nach einer fettarmen Mahlzeit (400 bis 500 Kalorien, 25 % Fett) um 39 % bzw. 4 %, und die tmax verzögerte sich um etwa 1,3 Stunden.

Bei jugendlichen Patienten mit NF1 und inoperablen PN, die mit mehreren Dosen von 25 mg/m2 zweimal täglich behandelt wurden, führte die gleichzeitige Gabe von Selumetinib-Kapseln und einer fettarmen Mahlzeit zu einer um 24 % niedrigeren Cmax im Vergleich zur Gabe im nüchternen Zustand. Die AUC von Selumetinib verringerte sich um 8 % und tmax verlängerte sich um etwa 0,57 Stunden (siehe Abschnitt 4.2).

Eine PopPK-Analyse zeigte ebenfalls, dass die gleichzeitige Gabe einer fettarmen oder fettreichen Mahlzeit zu einer mittleren Verringerung der Exposition (AUC) von Selumetinib führte im Vergleich zur Gabe im nüchternen Zustand, die nicht als klinisch relevant angesehen wurde.

Auf Grundlage der obigen Ergebnisse ist nicht davon auszugehen, dass der Einfluss von Nahrungsmitteln (fettreich, fettarm und unabhängig von Mahlzeiten) bei beiden Formulierungen (Kapseln und Granulat) einen klinisch relevanten Einfluss auf die AUC von Selumetinib hat, da das Ausmaß der Wirkung auf die Bioverfügbarkeit (F1) nach oraler Gabe weniger als 30 % beträgt.

Verteilung

Das mittlere apparente Verteilungsvolumen im steady state von Selumetinib im Bereich von 20 bis 30 mg/m2 lag bei pädiatrischen Patienten zwischen 78 und 171 Litern, was auf eine mäßig starke Verteilung ins Gewebe hinweist. Vergleichbare Werte wurden bei erwachsenen Patienten bei 25 mg/m2 beobachtet und lagen zwischen 40 bis 3710 Litern. Diese Werte lassen auf eine mäßig starke Verteilung ins Gewebe schließen.

Die in-vitro-Plasmaproteinbindung beim Menschen beträgt 98,4 %. Selumetinib bindet hauptsächlich an Serumalbumin (96,1 %) und in geringerem Maße an saures alpha-1-Glykoprotein (< 35 %).

Biotransformation

In vitro durchläuft Selumetinib in der ersten Phase der Biotransformation eine Oxidation der
Seitenkette, N-Demethylierung und Verlust der Seitenkette mit Bildung von Amiden und sauren
Metaboliten. CYP3A4 ist die hauptsächlich für den oxidativen Metabolismus von Selumetinib
verantwortliche Isoform. CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 und CYP3A5 sind in geringerem Maße
beteiligt. In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Selumetinib auch unmittelbare
Stoffwechselreaktionen der Phase 2 durchläuft, wobei sich, hauptsächlich unter Beteiligung der
Enzyme UGT1A1 and UGT1A3, Glucuronid-Konjugate bilden. Die Glucuronidierung ist ein
wichtiger Eliminationsweg für Metabolite der Phase 1 von Selumetinib, an der mehrere UGT-
Isoformen beteiligt sind.

Nach oraler Dosierung von 14C-Selumetinib an gesunde männliche Probanden machte unverändertes Selumetinib (etwa 40 % der Radioaktivität) zusammen mit anderen Metaboliten, einschließlich Glucuronid des Imidazoindazol-Metaboliten (M2, 22 %), Selumetinib-Glucuronid (M4, 7 %), N-Desmethyl-Selumetinib (M8, 3 %) und N-Desmethyl-Carboxylsäure (M11, 4 %) den größten Teil der zirkulierenden Radioaktivität im menschlichen Plasma aus. N-Desmethyl-Selumetinib macht weniger als 10 % der Selumetinib-Konzentration im menschlichen Plasma aus, ist jedoch etwa 3–5 Mal so potent wie die Muttersubstanz und für etwa 21 % bis 35 % der pharmakologischen Gesamtaktivität verantwortlich.

Wechselwirkungen In vitro ist Selumetinib kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 und CYP2E1. In vitro ist Selumetinib kein Induktor von CYP1A2 und CYP2B6. Selumetinib ist in vitro ein Induktor von CYP3A4, dies ist jedoch voraussichtlich nicht klinisch relevant.

In vitro hemmt Selumetinib UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6 und UGT1A9. Es wird jedoch nicht
erwartet, dass diese Effekte klinisch relevant sind.

Wechselwirkungen mit Transportproteinen Laut in-vitro-Studien ist Selumetinib ein Substrat der Transporter BCRP und P-gp. Klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkungen sind jedoch unwahrscheinlich. In-vitro-Studien lassen darauf schließen, dass Selumetinib in der bei Kindern und Jugendlichen empfohlenen Dosis kein Inhibitor von BCRP (breast cancer resistance protein), P-Glykoprotein (P-gp), OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, MATE1 und MATE2K ist. Klinisch relevante Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig eingenommenen OAT3-Substraten können nicht ausgeschlossen werden.

Elimination

Bei gesunden erwachsenen Probanden wurden nach einer oralen Einzeldosis von 75 mg radioaktiv markiertem Selumetinib nach 9-tägiger Probenahme 59 % der Dosis in den Fäzes (19 % unverändert) und 33 % der eingenommenen Dosis (< 1 % als Muttersubstanz) im Urin wiedergefunden.

Besondere Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Die Exposition gegenüber 50 mg Selumetinib peroral wurde bei erwachsenen Probanden mit normaler Nierenfunktion (N = 11) und Probanden mit ESRD (N = 12) untersucht. In der ESRD-Gruppe zeigte sich eine um 16 % bzw. 28 % niedrigere Cmax bzw. AUC. Die Fraktion des ungebundenen Selumetinibs war bei Probanden mit ESRD 35 % höher. Dadurch betrug das Verhältnis zwischen Cmax und AUC des ungebundenen Wirkstoffs 0,97 bzw. 1,13 in der ESRD-Gruppe im Vergleich zur Gruppe mit normaler Nierenfunktion. Ein geringer Anstieg (ca. 20 % AUC) des Verhältnisses zwischen N-Desmethyl-Metaboliten und Muttersubstanz wurde in der ESRD-Gruppe im Vergleich zur Gruppe mit normaler Nierenfunktion festgestellt. Da die Exposition bei Teilnehmern mit ESRD ähnlich war wie bei Probanden mit normaler Nierenfunktion, wurden keine Untersuchungen bei Teilnehmern mit leichter, moderater und schwerer Niereninsuffizienz durchgeführt. Es wird keine bedeutsame Auswirkung einer Niereninsuffizienz auf die Exposition gegenüber Selumetinib erwartet (siehe Abschnitt 4.2).

Leberinsuffizienz

Erwachsene Probanden mit normaler Leberfunktion (N = 8) und leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Stadium A, N = 8) erhielten 50 mg Selumetinib, Probanden mit mäßiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Stadium B, N = 8) eine Dosis mit 50 mg oder 25 mg und Probanden mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Stadium C, N = 8) eine 20-mg-Dosis. Die auf die Selumetinib-Gesamtdosis normalisierte AUC und ungebundene AUC betrugen bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz jeweils 86 % bzw. 69 %, im Vergleich zu den AUC-Werten bei Probanden mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit mäßiger (Child-Pugh-Stadium B) und schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Stadium C) wurde eine höhere Selumetinib-Exposition (AUC) festgestellt. Bei Patienten im Child-Pugh-Stadium B lagen Gesamt-AUC und ungebundene AUC bei jeweils 159 % bzw. 141 % und bei Patienten im Child-Pugh-Stadium C bei jeweils 157 % bzw. 317 % im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2). Es gab einen Trend zu einer geringeren Proteinbindung bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung, obwohl die Proteinbindung > 99 % blieb (siehe Abschnitt 4.3).

Ethnische Abstammung
Nach einer Einzeldosis scheint die Selumetinib-Exposition bei japanischen, nicht japanischen
asiatischen und indischen gesunden erwachsenen Probanden höher zu sein als bei westlichen
erwachsenen Probanden. Nach Korrektur in Bezug auf Körpergewicht oder BSA gibt es jedoch
erhebliche Überlappungen mit westlichen Probanden (siehe Abschnitt 4.2).

Weitere erwachsene Patienten (Alter > 18 Jahre) Die PK-Parameter erwachsener gesunder Probanden und erwachsener Patienten mit soliden Malignomen im fortgeschrittenen Stadium sind ähnlich wie bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 1 bis ≤ 18 Jahren) mit NF1.

Bei erwachsenen Patienten erhöhten sich Cmax und AUC dosisproportional im Dosisbereich von 25 mg bis 100 mg.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Genotoxizität Die Maus-Mikronukleus-Studie fiel für Selumetinib durch einen aneugenen Wirkmechanismus positiv aus. Die freie mittlere Exposition (Cmax) beim no observed effect level (NOEL) war etwa 27-mal höher als die klinische freie Exposition bei der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen (maximum recommended human dose, MRHD) von 25 mg/m2.

Karzinogenität
Selumetinib war bei Ratten und transgenen Mäusen nicht karzinogen.

Toxizität bei wiederholter Gabe In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Mäusen, Ratten und Affen wurden nach Selumetinib-Exposition hauptsächlich Auswirkungen auf die Haut, den GI-Trakt und die Knochen beobachtet. Bei Ratten wurde Wundschorf im Zusammenhang mit mikroskopischen Erosionen und Ulceration bei einer freien Exposition ähnlich der klinischen Exposition (freie AUC) bei der MRHD beobachtet. Bei Mäusen wurden bei einer freien Exposition mit ungefähr dem 28-fachen der klinischen freien Exposition bei der MRHD inflammatorische und ulcerative Befunde im GI-Trakt verbunden mit sekundären Veränderungen in der Leber und im lympho-retikulären System beobachtet. Dysplasien der Epiphysenfuge (Wachstumsfuge) wurden bei männlichen Ratten festgestellt, die bis zu 3 Monate lang mit Selumetinib behandelt wurden, bei einer freien Exposition mit dem 11-fachen der klinischen freien Exposition bei der MRHD. GI-Befunde zeigten Hinweise auf Reversibilität nach einer Erholungsphase. Hauttoxizität und Dysplasien der Epiphysenfuge wurden nicht auf Reversibilität untersucht. In einer 26-wöchigen Studie wurde bei männlichen Mäusen bei einer Dosis von 40 mg/kg/Tag (das 28-fache der freien AUC beim Menschen bei der MRHD) eine vaskuläre Stauung der Schwellkörper des Bulbocavernosus-Muskels beobachtet. Dies führte zu einer signifikanten Obstruktion der Harnwege sowie zu Entzündung und luminaler Blutung der Harnröhre, was bei männlichen Mäusen zu einem vorzeitigen Tod führte.

Reproduktionstoxikologie Studien zur Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität wurden an Mäusen durchgeführt. Die Fertilität war bei männlichen Mäusen mit bis zu 40 mg/kg/Tag (entsprechend etwa dem 22-fachen der freien AUC beim Menschen bei der MRHD) nicht beeinträchtigt. Bei weiblichen Mäusen, die bis zu 75 mg/kg/Tag erhielten, wurden keine Auswirkungen auf die Paarungsleistung und Fertilität festgestellt, aber bei diesem Dosisspiegel wurde eine reversible Verringerung der Anzahl lebender Feten beobachtet. Der NOAEL für Effekte auf die Paarungsleistung lag bei 5 mg/kg/Tag (etwa das 3,5-fache der freien AUC beim Menschen bei der MRHD). Ein behandlungsbedingter Anstieg der Inzidenz äußerer Fehlbildungen (Lidfehlbildungen, Gaumenspalte) wurde ohne mütterliche Toxizität in Studien zur embryofetalen Entwicklung bei > 5 mg/kg/Tag und in einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei > 1 mg/kg/Tag (entsprechend dem 0,4-fachen der freien Cmax beim Menschen bei der MRHD) berichtet. Die anderen behandlungsbedingten Effekte, die bei Dosisspiegeln ohne mütterliche Toxizität in diesen Studien beobachtet wurden, waren embryonale Letalität und reduziertes fetales Gewicht bei > 25 mg/kg/Tag (entsprechend dem 22-fachen der freien AUC beim Menschen bei der MRHD), Reduktionen des postnatalen Wachstums der Jungtiere und zum Zeitpunkt der Entwöhnung erfüllten weniger Jungtiere die Kriterien der Pupillenkonstriktion bei 15 mg/kg/Tag (entsprechend dem 3,6-fachen der freien Cmax beim Menschen bei der MRHD).

Selumetinib und sein aktiver Metabolit wurden bei Konzentrationen, die etwa denjenigen im Plasma entsprachen, in der Milch laktierender Mäuse ausgeschieden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Koselugo 5 mg Granulat zur Entnahme aus einer Kapsel

Inhalt des Granulats
Glyceroldibehenat
Macrogolglycerolstearate
Hypromelloseacetatsuccinat
Stearinsäure

Kapselhülle
Hypromellose (E464)
Titandioxid (E171)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Drucktinte
Schellack (E904)
Propylenglycol (E1520)
Konzentrierte Ammoniak-Lösung (E527)
Eisen(II,III)-oxid (E172)
Kaliumhydroxid (E525)

Koselugo 7,5 mg Granulat zur Entnahme aus einer Kapsel

Inhalt des Granulats
Glyceroldibehenat
Macrogolglycerolstearate
Hypromelloseacetatsuccinat
Stearinsäure

Kapselhülle
Hypromellose (E464)
Titandioxid (E171)
Eisen(III)-oxid (E172)

Drucktinte
Schellack (E904)
Propylenglycol (E1520)
Konzentrierte Ammoniak-Lösung (E527)
Eisen(II,III)-oxid (E172)
Kaliumhydroxid (E525)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalflasche aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit und Licht zu schützen.

Die Flasche fest verschlossen halten.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

High-density-Polyethylen-(HDPE)-Kunststoffflasche mit einem kindergesicherten Polypropylen-
Schraubverschluss.

Jede Flasche enthält 60 Kapseln und ein Silicagel-Trockenmittel. Jeder Umkarton enthält eine Flasche.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die Patienten sollten angewiesen werden, das Trockenmittel nicht aus der Flasche zu entfernen und nicht zu schlucken.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Schweden

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/21/1552/003, 5 mg Granulat zur Entnahme aus einer Kapsel
EU/1/21/1552/004, 7,5 mg Granulat zur Entnahme aus einer Kapsel

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. Juni 2021

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 25. April 2025

10. STAND DER INFORMATION

Name und Anschrift der Hersteller, die für die Chargenfreigabe verantwortlich sind

AstraZeneca AB
Karlebyhusentrén Astraallén
SE-152 57, Södertälje
Schweden

AstraZeneca AB
Gärtunavägen
152 57, Södertälje
Schweden

In der Druckversion der Packungsbeilage des Arzneimittels müssen Name und Anschrift des
Herstellers, der für die Freigabe der betreffenden Charge verantwortlich ist, angegeben werden.

Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2).

Die Anforderungen an die Einreichung von PSURs für dieses Arzneimittel sind im Artikel 9 der
Verordnung 507/2006/EG festgelegt, dementsprechend hat der Inhaber der Genehmigung für
das Inverkehrbringen (MAH) alle 6 Monate PSURs vorzulegen.

Die Anforderungen an die Einreichung von PSURs für dieses Arzneimittel sind in der nach
Artikel 107 c Absatz 7 der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen und im europäischen
Internetportal für Arzneimittel veröffentlichten Liste der in der Union festgelegten Stichtage
(EURD-Liste) - und allen künftigen Aktualisierungen - festgelegt.

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen (MAH) reicht den ersten PSUR
innerhalb von 6 Monaten nach der Zulassung ein.

D. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS

• Risikomanagementplan (RMP)

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen (MAH) führt die notwendigen, im
vereinbarten RMP beschriebenen und in Modul 1.8.2 der Zulassung dargelegten
Pharmakovigilanzaktivitäten und Maßnahmen sowie alle künftigen vereinbarten Aktivitäten des
RMP durch.

Ein aktualisierter RMP ist einzureichen:

• nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur;
• jedes Mal, wenn das Risikomanagement-System geändert wird, insbesondere infolge neuer eingegangener Informationen, die zu einer wesentlichen Änderung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses führen können oder infolge des Erreichens eines wichtigen Meilensteins (in Bezug auf Pharmakovigilanz oder Risikominimierung).

E. SPEZIFISCHE VERPFLICHTUNG ZUM ABSCHLUSS VON MASSNAHMEN NACH DER ZULASSUNG UNTER „BESONDEREN BEDINGUNGEN“

Da dies eine Zulassung unter „Besonderen Bedingungen“ ist, und gemäß Artikel 14-a der Verordnung (EG) Nr. 726/2004, muss der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen innerhalb des festgelegten Zeitrahmens, folgende Maßnahmen abschließen:

Beschreibung Fällig am

Nichtinterventionelle Unbedenklichkeitsprüfung nach der Zulassung (PASS): 31.03.2029
Um die Langzeitsicherheit von Selumetinib zur Behandlung von
symptomatischen, inoperablen plexiformen Neurofibromen (PN) bei Kindern
und Jugendlichen mit Neurofibromatose Typ 1 (NF1) ab 3 Jahren zu bestätigen,
wird der Antragsteller eine nichtinterventionelle PASS bei Patienten mit NF1,
die mindestens eine Dosis von Selumetinib erhalten haben und die zu Beginn der
Selumetinib-Behandlung im Alter von 3 bis ≤ 18 Jahre sind, durchführen und die
Ergebnisse vorlegen. Eine verschachtelte Kohorte von Patienten im Alter
≥ 8 Jahre (und vor dem Erreichen von Tanner Stadium V [Einstufung der
Geschlechtsreife]) wird prospektiv beobachtet.

Der Studienbericht wird vorgelegt bis:

ANHANG III

ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE A. ETIKETTIERUNG ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Koselugo 10 mg Hartkapseln
Selumetinib

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Hartkapsel enthält 10 mg Selumetinib (als Hydrogensulfat).

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Hartkapsel

60 Hartkapseln

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Zum Einnehmen
Packungsbeilage beachten.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITER(E) WARNHINWEIS(E), FALLS ERFORDERLICH

Trockenmittel nicht entfernen.

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalflasche aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit und Licht zu schützen.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Schweden

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/21/1552/001

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

koselugo 10 mg

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

BESONDERE ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

FLASCHENETIKETT

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Koselugo 10 mg Hartkapseln
Selumetinib

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Hartkapsel enthält 10 mg Selumetinib (als Hydrogensulfat).

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Hartkapsel

60 Hartkapseln

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Zum Einnehmen
Packungsbeilage beachten.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITER(E) WARNHINWEIS(E), FALLS ERFORDERLICH

Trockenmittel nicht entfernen.

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalflasche aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit und Licht zu schützen.

10. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT

VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN, FALLS ZUTREFFEND

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Schweden

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/21/1552/001

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Koselugo 25 mg Hartkapseln
Selumetinib

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Hartkapsel enthält 25 mg Selumetinib (als Hydrogensulfat).

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Hartkapsel

60 Hartkapseln

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Zum Einnehmen
Packungsbeilage beachten.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITER(E) WARNHINWEIS(E), FALLS ERFORDERLICH

Trockenmittel nicht entfernen.

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalflasche aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit und Licht zu schützen.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Schweden

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/21/1552/002

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

koselugo 25 mg

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

BESONDERE ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

FLASCHENETIKETT

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Koselugo 25 mg Hartkapseln
Selumetinib

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Hartkapsel enthält 25 mg Selumetinib (als Hydrogensulfat).

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Hartkapsel

60 Hartkapseln

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Zum Einnehmen
Packungsbeilage beachten.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITER(E) WARNHINWEIS(E), FALLS ERFORDERLICH

Trockenmittel nicht entfernen.

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalflasche aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit und Licht zu schützen.

10. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT

VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN, FALLS ZUTREFFEND

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Schweden

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/21/1552/002

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Koselugo 5 mg Granulat zur Entnahme aus einer Kapsel
Selumetinib

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Kapsel enthält 5 mg Selumetinib (als Hydrogensulfat).

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Granulat zur Entnahme aus einer Kapsel

60 Kapseln

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Zum Einnehmen
Packungsbeilage beachten.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITER(E) WARNHINWEIS(E), FALLS ERFORDERLICH

Kapsel nicht schlucken. Öffnen und auf die Nahrung streuen.

Trockenmittel nicht entfernen.

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalflasche aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit und Licht zu schützen.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Schweden

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/21/1552/003

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

koselugo 5 mg

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

BESONDERE ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

FLASCHENETIKETT

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Koselugo 5 mg Granulat zur Entnahme aus einer Kapsel
Selumetinib

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Kapsel enthält 5 mg Selumetinib (als Hydrogensulfat).

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Granulat zur Entnahme aus einer Kapsel

60 Kapseln

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Zum Einnehmen
Packungsbeilage beachten.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITER(E) WARNHINWEIS(E), FALLS ERFORDERLICH

Kapsel nicht schlucken. Öffnen und auf die Nahrung streuen.

Trockenmittel nicht entfernen.

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalflasche aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit und Licht zu schützen.

10. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT

VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN, FALLS ZUTREFFEND

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Schweden

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/21/1552/003

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Koselugo 7,5 mg Granulat zur Entnahme aus einer Kapsel
Selumetinib

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Kapsel enthält 7,5 mg Selumetinib (als Hydrogensulfat).

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Granulat zur Entnahme aus einer Kapsel

60 Kapseln

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Zum Einnehmen
Packungsbeilage beachten.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITER(E) WARNHINWEIS(E), FALLS ERFORDERLICH

Kapsel nicht schlucken. Öffnen und auf die Nahrung streuen.

Trockenmittel nicht entfernen.

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalflasche aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit und Licht zu schützen.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Schweden

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/21/1552/004

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

koselugo 7,5 mg

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

BESONDERE ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

FLASCHENETIKETT

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Koselugo 7,5 mg Granulat zur Entnahme aus einer Kapsel
Selumetinib

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Kapsel enthält 7,5 mg Selumetinib (als Hydrogensulfat).

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Granulat zur Entnahme aus einer Kapsel

60 Kapseln

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Zum Einnehmen
Packungsbeilage beachten.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITER(E) WARNHINWEIS(E), FALLS ERFORDERLICH

Kapsel nicht schlucken. Öffnen und auf die Nahrung streuen.

Trockenmittel nicht entfernen.

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalflasche aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit und Licht zu schützen.

10. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT

VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN, FALLS ZUTREFFEND

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Schweden

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/21/1552/004

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT B. PACKUNGSBEILAGE Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Koselugo 10 mg Hartkapseln Koselugo 25 mg Hartkapseln

Selumetinib

• Heben Sie diese Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
• Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.
• Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

• Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser
  Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Koselugo und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Koselugo beachten?
3. Wie ist Koselugo einzunehmen?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist Koselugo aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Koselugo und wofür wird es angewendet?

Was Koselugo ist und wie es wirkt

Koselugo enthält den Wirkstoff Selumetinib.

Selumetinib ist ein Arzneimittel, das MEK-Hemmer genannt wird. Es wirkt, indem es bestimmte
Eiweiße hemmt, die am Wachstum von Tumorzellen beteiligt sind.

Koselugo soll Tumore verkleinern, die entlang Nerven wachsen und plexiforme Neurofibrome
genannt werden.

Diese Tumore werden durch eine erbliche Erkrankung namens Neurofibromatose Typ 1 (NF1)
ausgelöst.

Wofür Koselugo angewendet wird

Koselugo-Kapseln werden zur Behandlung von Kindern ab einem Alter von 3 Jahren und Erwachsenen mit plexiformen Neurofibromen angewendet, die durch eine Operation nicht vollständig entfernt werden können.

Falls Sie Fragen dazu haben, wie Koselugo wirkt oder warum Ihnen dieses Arzneimittel verschrieben wurde, fragen Sie Ihren Arzt.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Koselugo beachten?

Koselugo darf nicht eingenommen werden,

• wenn Sie allergisch gegen Selumetinib oder einen der in Abschnitt 6 genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.
• wenn Sie eine schwere Erkrankung der Leber haben.

Wenn Sie nicht sicher sind, sprechen Sie vor der Einnahme von Koselugo mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor und
während der Behandlung mit Koselugo:

• wenn Sie Augenprobleme haben
• wenn Sie Herzprobleme haben
• wenn Sie Leberprobleme haben
• wenn Sie Nahrungsergänzungsmittel nehmen, die Vitamin E enthalten
• wenn Sie die Kapsel nicht im Ganzen schlucken können Wenn einer der oben genannten Punkte auf Sie zutrifft (oder Sie sich nicht sicher sind), fragen Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, bevor Sie dieses Arzneimittel einnehmen.

Augenprobleme

Koselugo kann Augenprobleme verursachen (siehe Abschnitt 4 „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“). Teilen Sie Ihrem Arzt unverzüglich mit, wenn bei Ihnen verschwommenes Sehen oder andere Sehveränderungen während der Behandlung auftreten. Ihr Arzt sollte Ihre Augen dahingehend untersuchen, ob Sie neu aufgetretene oder zunehmende Sehprobleme haben, während Sie dieses Arzneimittel nehmen.

Herzprobleme

Koselugo kann die durch Ihr Herz gepumpte Blutmenge senken (siehe Abschnitt 4 „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“). Ihr Arzt wird vor und während Ihrer Behandlung mit Koselugo prüfen, wie gut Ihr Herz funktioniert.

Leberprobleme

Koselugo kann die Menge mancher Leberenzyme in Ihrem Blut erhöhen (siehe Abschnitt 4 „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“). Ihr Arzt wird vor und während der Behandlung Blutuntersuchungen durchführen, um zu überprüfen, wie gut Ihre Leber arbeitet.

Vitamin E als Nahrungsergänzungsmittel

Koselugo-Kapseln enthalten Vitamin E, das Ihr Blutungsrisiko erhöhen kann. Das bedeutet, dass Sie Ihren Arzt informieren sollten, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, die Ihr Blutungsrisiko erhöhen, z. B.:

• Acetylsalicylsäure (auch bekannt als Aspirin) gegen Schmerzen und Entzündungen
• Gerinnungshemmende Arzneimittel (Blutverdünner), z. B. Warfarin oder andere Arzneimittel, die zur Verhinderung von Blutgerinnseln eingesetzt werden
• Nahrungsergänzungsmittel, die Ihr Blutungsrisiko erhöhen können, z. B. Vitamin E

Schwierigkeiten beim Schlucken von Kapseln

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie denken, dass Sie Schwierigkeiten haben, die Kapseln im
Ganzen zu schlucken (siehe Abschnitt 3 „Wie ist Koselugo einzunehmen?“).

Haut-, Nagel- und Haarprobleme

Koselugo kann Hautausschlag, Nagelentzündungen, dünner werdendes Haar oder Veränderungen der Haarfarbe verursachen (siehe Abschnitt 4 „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“). Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Ihnen eines dieser Symptome während der Behandlung Schwierigkeiten bereitet.

Kinder unter 3 Jahren

Geben Sie Kindern unter 3 Jahren keine Koselugo-Kapseln. Der Grund dafür ist, dass es in dieser
Altersgruppe nicht untersucht wurde.

Einnahme von Koselugo zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen. Dazu gehören auch pflanzliche Arzneimittel, Nahrungsergänzungsmittel und nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel.

Koselugo kann die Wirkungsweise anderer Arzneimittel beeinflussen. Andere Arzneimittel können ebenso die Wirkungsweise von Koselugo beeinflussen. Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie eines der im Folgenden genannten Arzneimittel einnehmen:

• Clarithromycin oder Erythromycin (zur Behandlung von bakteriellen Infektionen)
• Carbamazepin oder Phenytoin (zur Behandlung von Krampfanfällen und Epilepsie)
• Digoxin (zur Behandlung einer Herzschwäche)
• Fexofenadin (zur Behandlung von Allergiesymptomen)
• Fluconazol oder Itraconazol (zur Behandlung von Pilzinfektionen)
• Ketoconazol (zur Behandlung des Cushing-Syndroms)
• Furosemid (zur Behandlung von Flüssigkeitseinlagerung, indem die Menge des Urins, den Sie ausscheiden, erhöht wird)
• Methotrexat (zur Behandlung einiger Arten von Krebs, Schuppenflechte oder rheumatoider Arthritis)
• Omeprazol (zur Behandlung von saurem Aufstoßen oder Magengeschwüren)
• Rifampicin (zur Behandlung von Tuberkulose [TBC] und einigen anderen bakteriellen Infektionen)
• Johanniskraut (Hypericum perforatum), ein pflanzliches Arzneimittel (zur Behandlung von leichten Depressionen und anderen Erkrankungen)
• Ticlopidin (zur Verhinderung von Blutgerinnseln)

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie eines der oben genannten Arzneimittel oder
andere Arzneimittel einnehmen oder kürzlich eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht
verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Einnahme von Koselugo zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Trinken Sie während des Einnahmezeitraums von Koselugo keinen Grapefruitsaft, weil dieser die
Wirkung des Arzneimittels beeinflussen kann.

Schwangerschaft – Informationen für Frauen

Von der Einnahme von Koselugo während der Schwangerschaft wird abgeraten. Es kann einem
ungeborenen Baby schaden.

Wenn Sie schwanger sind, vermuten, schwanger zu sein, oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt um Rat. Ihr Arzt wird Sie möglicherweise bitten, einen Schwangerschaftstest vor Beginn der Behandlung durchzuführen.

Sie sollten vermeiden, während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger zu werden. Wenn Sie schwanger werden können, müssen Sie eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Siehe unten „Verhütung – Informationen für Frauen und Männer“.

Wenn Sie während der Behandlung schwanger werden, informieren Sie umgehend Ihren Arzt.

Schwangerschaft – Informationen für Männer

Wenn Ihre Partnerin schwanger wird, während Sie dieses Arzneimittel einnehmen, informieren Sie umgehend Ihren Arzt.

Verhütung – Informationen für Frauen und Männer

Wenn Sie sexuell aktiv sind, müssen Sie während der Einnahme dieses Arzneimittels und noch mindestens eine Woche nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Es ist nicht bekannt, ob Koselugo möglicherweise die Wirkung hormonhaltiger Verhütungsmittel beeinträchtigt. Bitte informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie ein hormonhaltiges Verhütungsmittel anwenden, weil Ihr Arzt möglicherweise zusätzlich eine nicht hormonelle Verhütungsmethode empfehlen wird.

Stillzeit

Sie dürfen während der Behandlung mit Koselugo nicht stillen. Es ist nicht bekannt, ob Koselugo in die Muttermilch übergeht.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Koselugo kann Nebenwirkungen verursachen, die die Fähigkeit, ein Fahrzeug zu führen oder
Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen. Führen Sie kein Fahrzeug und bedienen Sie keine
Werkzeuge oder Maschinen, wenn Sie sich müde fühlen oder Sehprobleme haben (z. B.

verschwommenes Sehen).

3. Wie ist Koselugo einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Wie viel ist einzunehmen?

Ihr Arzt wird basierend auf Ihrer Größe und Ihrem Gewicht die korrekte Dosis für Sie berechnen. Ihr Arzt wird Ihnen sagen, wie viele Koselugo-Kapseln Sie einnehmen müssen.

Ihr Arzt kann eine niedrigere Dosis verschreiben, wenn Sie Probleme mit Ihrer Leber haben
(Leberfunktionsstörung).

Ihr Arzt kann Ihre Dosis verringern, wenn bei Ihnen bestimmte Nebenwirkungen auftreten, während Sie Koselugo einnehmen (siehe Abschnitt 4 „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“). Ihr Arzt kann auch Ihre Behandlung unterbrechen oder dauerhaft beenden.

Wie ist Koselugo einzunehmen?

• Nehmen Sie Koselugo zweimal täglich in einem Abstand von ca. 12 Stunden ein, mit oder ohne Mahlzeit.
• Schlucken Sie die Kapseln im Ganzen mit Wasser.
• Kauen, öffnen oder lösen Sie die Kapseln nicht auf.
• Wenn Sie Schwierigkeiten haben oder denken, dass Sie Schwierigkeiten haben könnten, die Kapseln im Ganzen zu schlucken, sprechen Sie vor Behandlungsbeginn mit Ihrem Arzt.

Koselugo ist auch als Granulat zur Entnahme aus einer Kapsel verfügbar. Kindern im Alter von 1 Jahr bis unter 7 Jahren und älteren Patienten mit Schluckschwierigkeiten kann Koselugo-Granulat verschrieben werden.

Wenn Sie an Erbrechen leiden

Wenn Sie sich zu irgendeinem Zeitpunkt nach der Einnahme von Koselugo übergeben müssen (Erbrechen), nehmen Sie keine Extradosis ein. Nehmen Sie die nächste Dosis zur vorgesehenen Zeit ein.

Wenn Sie eine größere Menge von Koselugo eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie eine größere Menge von Koselugo eingenommen haben, als Sie sollten, wenden Sie sich umgehend an Ihren Arzt oder Apotheker.

Wenn Sie die Einnahme von Koselugo vergessen haben

Was Sie tun, wenn Sie die Einnahme von Koselugo vergessen haben, hängt davon ab, wie lang der Zeitraum bis zu Ihrer nächsten Dosis ist.

• Falls es mehr als 6 Stunden bis zu Ihrer nächsten Dosis sind, nehmen Sie die versäumte Dosis ein. Anschließend nehmen Sie die nächste Dosis zur vorgesehenen Zeit ein.
• Falls es weniger als 6 Stunden bis zu Ihrer nächsten Dosis sind, lassen Sie die versäumte Dosis aus und nehmen Sie die nächste Dosis zur vorgesehenen Zeit ein.

Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis (zwei Dosen gleichzeitig) ein, um die Einnahme der vergessenen Dosis nachzuholen.

Wenn Sie die Einnahme von Koselugo abbrechen

Beenden Sie die Einnahme von Koselugo nicht, es sei denn, Ihr Arzt fordert Sie dazu auf.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Mögliche schwerwiegende Nebenwirkungen

Augenprobleme (Sehkraft) Koselugo kann Augenprobleme hervorrufen. Teilen Sie Ihrem Arzt unverzüglich mit, wenn bei Ihnen während der Behandlung verschwommenes Sehen (eine häufige Nebenwirkung, die bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen kann) oder andere Sehstörungen auftreten. Ihr Arzt bittet Sie möglicherweise, dieses Arzneimittel abzusetzen oder überweist Sie an einen Spezialisten, falls Sie u. a. folgende Symptome bekommen:

• verschwommenes Sehen
• Verlust der Sehkraft
• dunkle Flecken in Ihrem Sichtfeld (Schwebeteilchen)
• sonstige Veränderungen Ihrer Sehkraft (z. B. reduzierte Sehkraft)

Sprechen Sie unverzüglich mit Ihrem Arzt, falls eine der oben aufgelisteten schwerwiegenden
Nebenwirkungen bei Ihnen auftritt.

Weitere Nebenwirkungen

Die nachfolgenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien mit Kindern und Jugendlichen beobachtet, die Koselugo erhielten. Sprechen Sie unverzüglich mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie eine der folgenden Nebenwirkungen beobachten:

Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)

• Erbrechen, Übelkeit
• Durchfall
• Entzündung der Mundschleimhaut (Stomatitis)
• Haut- und Nagelstörungen – Anzeichen können trockene Haut, Hautausschlag, Rötung rund um die Fingernägel, akneähnlichen Hautausschlag und Entzündung der Haarfollikel in der Haut umfassen
• dünner werdendes Haar (Alopezie), Veränderung der Haarfarbe
• Müdigkeit, Schwäche oder Energielosigkeit
• Fieber (Pyrexie)
• Schwellung von Händen oder Füßen (peripheres Ödem)
• ein leichter Rückgang der Blutmenge, die das Herz pumpt (Abfall der Auswurffraktion) – Anzeichen können Kurzatmigkeit oder Schwellung Ihrer Beine, Knöchel oder Füße sein
• Bluthochdruck (Hypertonie)
• verringerter Albumin-Wert, ein lebenswichtiges Protein im Blut (in Bluttests nachgewiesen) • verringertes Hämoglobin, ein Eiweiß zum Sauerstofftransport in den roten Blutkörperchen (in Bluttests nachgewiesen)
• erhöhte Enzymwerte (in Bluttests nachgewiesen), die auf Probleme der Leber, Schädigung der Niere oder Muskelabbau hindeuten

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

• Mundtrockenheit
• Gesichtsschwellung (Gesichtsödem)
• Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Die nachfolgenden Nebenwirkungen wurden in einer klinischen Studie mit erwachsenen Patienten beobachtet, die Koselugo erhielten. Sprechen Sie unverzüglich mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie eine der folgenden Nebenwirkungen beobachten:

Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)

• Erbrechen, Übelkeit
• Durchfall
• Entzündung der Mundschleimhaut (Stomatitis)
• Verstopfung
• Haut- und Nagelstörungen – Anzeichen können trockene Haut, Hautausschlag, Rötung rund um die Fingernägel, akneähnlichen Hautausschlag und Entzündung der Haarfollikel in der Haut umfassen
• dünner werdendes Haar (Alopezie), Veränderung der Haarfarbe
• Müdigkeit, Schwäche oder Energielosigkeit
• Schwellung von Händen oder Füßen (peripheres Ödem)
• verringertes Hämoglobin, ein Eiweiß zum Sauerstofftransport in den roten Blutkörperchen (in Bluttests nachgewiesen)
• erhöhte Enzymwerte (in Bluttests nachgewiesen), die auf Probleme der Leber oder Schädigung der Niere hindeuten

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

• Mundtrockenheit
• Fieber (Pyrexie)
• Gesichtsschwellung (Gesichtsödem)
• Kurzatmigkeit (Dyspnoe)
• verringerter Albumin-Wert, ein lebenswichtiges Protein im Blut (in Bluttests nachgewiesen) • ein leichter Rückgang der Blutmenge, die das Herz pumpt (Abfall der Auswurffraktion) – Anzeichen können Kurzatmigkeit oder Schwellung Ihrer Beine, Knöchel oder Füße sein
• Bluthochdruck (Hypertonie)
• erhöhte Enzymwerte (in Bluttests nachgewiesen), die auf Muskelabbau hindeuten

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Koselugo aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Behältnis und dem Umkarton nach „verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalflasche aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit und Licht zu schützen.

Die Flasche fest verschlossen halten.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Koselugo enthält

Der Wirkstoff ist Selumetinib.

Jede Hartkapsel Koselugo 10 mg enthält 10 mg Selumetinib (als Hydrogensulfat).

Jede Hartkapsel Koselugo 25 mg enthält 25 mg Selumetinib (als Hydrogensulfat).

Die sonstigen Bestandteile in Koselugo 10 mg Hartkapseln sind:

• Kapselfüllung: Tocofersolan (Vitamin-E-Polyethylenglycolsuccinat / d-alpha-Tocopherol- polyethylenglycol-1000-succinat).
• Kapselhülle: Hypromellose (E464), Carrageen (E407), Kaliumchlorid (E508), Titandioxid (E171), Carnaubawachs (E903).
• Drucktinte: Schellack (E904), Eisen(II,III)-oxid (E172), Propylenglycol (E1520), Ammoniak-Lösung (E527).

Die sonstigen Bestandteile in Koselugo 25 mg Hartkapseln sind:

• Kapselfüllung: Tocofersolan (Vitamin-E-Polyethylenglycolsuccinat / d-alpha-Tocopherol-polyethylenglycol-1000-succinat).
• Kapselhülle: Hypromellose (E464), Carrageen (E407), Kaliumchlorid (E508), Titandioxid (E171), Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172), Carnaubawachs (E903), Maisstärke.
• Drucktinte: Eisen(III)-oxid (E172), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172), Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132), Carnaubawachs (E903), Schellack (E904), Glycerylmonooleat.

Wie Koselugo aussieht und Inhalt der Packung

Koselugo 10 mg Hartkapsel ist eine weiße bis cremefarbene, undurchsichtige Hartkapsel mit einem Streifen in der Mitte und bedruckt mit „SEL 10“ in schwarzer Tinte.

Koselugo 25 mg Hartkapsel ist eine blaue, undurchsichtige Hartkapsel mit einem Streifen in der Mitte und bedruckt mit „SEL 25“ in schwarzer Tinte.

Koselugo steht in weißen Plastikflaschen zur Verfügung, ist mit einem weißen (10 mg) oder blauen (25 mg) kindergesicherten Verschluss versehen und enthält 60 Hartkapseln sowie ein Silicagel-

Trockenmittel. Entfernen Sie das Trockenmittel nicht aus der Flasche und schlucken Sie es nicht.

Inhaber der Zulassung

AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Schweden

Hersteller

AstraZeneca AB
Karlebyhusentrén Astraallén
SE-152 57 Södertälje
Schweden

Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

Latvija

SIA AstraZeneca Latvija
Tel: +371 67377100

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im

Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden. Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Packungsbeilage aktualisiert werden.

Weitere Informationsquellen

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Koselugo 5 mg Granulat zur Entnahme aus einer Kapsel Koselugo 7,5 mg Granulat zur Entnahme aus einer Kapsel

Selumetinib

• Heben Sie diese Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
• Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.
• Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

• Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser
  Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Koselugo und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Koselugo beachten?
3. Wie ist Koselugo einzunehmen?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist Koselugo aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Koselugo und wofür wird es angewendet?

Was Koselugo ist und wie es wirkt

Koselugo enthält den Wirkstoff Selumetinib.

Selumetinib ist ein Arzneimittel, das MEK-Hemmer genannt wird. Es wirkt, indem es bestimmte
Eiweiße hemmt, die am Wachstum von Tumorzellen beteiligt sind.

Koselugo soll Tumore verkleinern, die entlang Nerven wachsen und plexiforme Neurofibrome
genannt werden.

Diese Tumore werden durch eine erbliche Erkrankung namens Neurofibromatose Typ 1 (NF1)
ausgelöst.

Wofür Koselugo angewendet wird

Koselugo-Granulat wird angewendet zur Behandlung von Patienten mit plexiformen Neurofibromen, die durch eine Operation nicht vollständig entfernt werden können, bei Kindern im Alter von 1 Jahr bis unter 7 Jahren und bei älteren Patienten mit Schluckschwierigkeiten.

Falls Sie Fragen dazu haben, wie Koselugo wirkt oder warum Ihnen dieses Arzneimittel verschrieben wurde, fragen Sie Ihren Arzt.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Koselugo beachten?

Koselugo darf nicht eingenommen werden,

• wenn Sie allergisch gegen Selumetinib oder einen der in Abschnitt 6 genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.
• wenn Sie eine schwere Erkrankung der Leber haben.

Bitte sprechen Sie vor der Einnahme von Koselugo mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem
medizinischen Fachpersonal, wenn einer der genannten Punkte auf Sie zutrifft.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor und
während der Behandlung mit Koselugo, wenn Sie eine der folgenden drei Erkrankungen haben:

Augenprobleme

Koselugo kann Augenprobleme verursachen (siehe Abschnitt 4 „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“). Teilen Sie Ihrem Arzt unverzüglich mit, wenn bei Ihnen verschwommenes Sehen oder andere Sehveränderungen während der Behandlung auftreten. Ihr Arzt sollte Ihre Augen dahingehend untersuchen, ob Sie neu aufgetretene oder zunehmende Sehprobleme haben, während Sie dieses Arzneimittel nehmen.

Herzprobleme

Koselugo kann die durch Ihr Herz gepumpte Blutmenge senken (siehe Abschnitt 4 „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“). Ihr Arzt wird vor und während Ihrer Behandlung mit Koselugo

prüfen, wie gut Ihr Herz funktioniert.

Leberprobleme

Koselugo kann die Menge mancher Leberenzyme in Ihrem Blut erhöhen (siehe Abschnitt 4 „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“). Ihr Arzt wird vor und während der Behandlung Blutuntersuchungen durchführen, um zu überprüfen, wie gut Ihre Leber arbeitet.

Wenn einer der oben genannten Punkte auf Sie zutrifft (oder Sie sich nicht sicher sind), fragen Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, bevor Sie dieses Arzneimittel einnehmen.

Haut-, Nagel- und Haarprobleme

Koselugo kann Hautausschlag, Nagelentzündungen, dünner werdendes Haar oder Veränderungen der Haarfarbe verursachen (siehe Abschnitt 4 „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“). Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Ihnen eines dieser Symptome während der Behandlung Schwierigkeiten bereitet.

Kinder unter 1 Jahr

Geben Sie Kindern unter 1 Jahr kein Koselugo-Granulat. Der Grund dafür ist, dass es in dieser
Altersgruppe nicht untersucht wurde.

Einnahme von Koselugo zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen. Dazu gehören auch pflanzliche Arzneimittel, Nahrungsergänzungsmittel und nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel.

Koselugo kann die Wirkungsweise anderer Arzneimittel beeinflussen. Andere Arzneimittel können ebenso die Wirkungsweise von Koselugo beeinflussen. Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie eines der im Folgenden genannten Arzneimittel einnehmen:

• Clarithromycin oder Erythromycin (zur Behandlung von bakteriellen Infektionen)
• Carbamazepin oder Phenytoin (zur Behandlung von Krampfanfällen und Epilepsie)
• Digoxin (zur Behandlung einer Herzschwäche)
• Fexofenadin (zur Behandlung von Allergiesymptomen)
• Fluconazol oder Itraconazol (zur Behandlung von Pilzinfektionen)
• Ketoconazol (zur Behandlung des Cushing-Syndroms)
• Furosemid (zur Behandlung von Flüssigkeitseinlagerung, indem die Menge des Urins, den Sie ausscheiden, erhöht wird)
• Methotrexat (zur Behandlung einiger Arten von Krebs, Schuppenflechte oder rheumatoider Arthritis)
• Omeprazol (zur Behandlung von saurem Aufstoßen oder Magengeschwüren)
• Rifampicin (zur Behandlung von Tuberkulose [TBC] und einigen anderen bakteriellen Infektionen)
• Johanniskraut (Hypericum perforatum), ein pflanzliches Arzneimittel (zur Behandlung von leichten Depressionen und anderen Erkrankungen)
• Ticlopidin (zur Verhinderung von Blutgerinnseln)

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie eines der oben genannten Arzneimittel oder andere Arzneimittel einnehmen oder kürzlich eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Einnahme von Koselugo-Granulat zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Koselugo-Granulat wird zusammen mit einer Mahlzeit gegeben, jedoch beeinträchtigen einige
Nahrungsmittel die Wirkung des Arzneimittels. Geben Sie Koselugo-Granulat nicht in Wasser,
Milch, Gemüsepüree und auch nicht in Säfte, Fruchtpüree oder Marmelade, die Grapefruit oder
Sevilla-Orange (Bitterorange) enthalten, da diese die Wirkung des Arzneimittels beeinträchtigen
können.

Trinken Sie während des Einnahmezeitraums von Koselugo keinen Grapefruitsaft, weil dieser die Wirkung des Arzneimittels beeinflussen kann.

Schwangerschaft – Informationen für Frauen

Von der Einnahme von Koselugo während der Schwangerschaft wird abgeraten. Es kann einem
ungeborenen Baby schaden.

Wenn Sie schwanger sind, vermuten, schwanger zu sein, oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt um Rat. Ihr Arzt wird Sie möglicherweise bitten, einen Schwangerschaftstest vor Beginn der Behandlung durchzuführen.

Sie sollten vermeiden, während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger zu werden. Wenn Sie schwanger werden können, müssen Sie eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Siehe unten „Verhütung – Informationen für Frauen und Männer“.

Wenn Sie während der Behandlung schwanger werden, informieren Sie umgehend Ihren Arzt.

Schwangerschaft – Informationen für Männer

Wenn Ihre Partnerin schwanger wird, während Sie dieses Arzneimittel einnehmen, informieren Sie umgehend Ihren Arzt.

Verhütung – Informationen für Frauen und Männer

Wenn Sie sexuell aktiv sind, müssen Sie während der Einnahme dieses Arzneimittels und noch mindestens eine Woche nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Es ist nicht bekannt, ob Koselugo möglicherweise die Wirkung hormonhaltiger Verhütungsmittel beeinträchtigt. Bitte informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie ein hormonhaltiges Verhütungsmittel anwenden, weil Ihr Arzt möglicherweise zusätzlich eine nicht hormonelle Verhütungsmethode empfehlen wird.

Stillzeit

Sie dürfen während der Behandlung mit Koselugo nicht stillen. Es ist nicht bekannt, ob Koselugo in die Muttermilch übergeht.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Koselugo kann Nebenwirkungen verursachen, die die Fähigkeit, ein Fahrzeug zu führen oder
Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen. Führen Sie kein Fahrzeug und bedienen Sie keine
Werkzeuge oder Maschinen, wenn Sie sich müde fühlen oder Sehprobleme haben (z. B.

verschwommenes Sehen).

3. Wie ist Koselugo einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Wie viel ist einzunehmen?

Ihr Arzt wird basierend auf Ihrer Größe und Ihrem Gewicht die korrekte Dosis für Sie berechnen. Ihr Arzt wird Ihnen sagen, wie viele Koselugo-Kapseln Sie benötigen.

Ihr Arzt kann eine niedrigere Dosis verschreiben, wenn Sie Probleme mit Ihrer Leber haben
(Leberfunktionsstörung).

Ihr Arzt kann Ihre Dosis verringern, wenn bei Ihnen bestimmte Nebenwirkungen auftreten, während Sie Koselugo einnehmen (siehe Abschnitt 4 „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“). Ihr Arzt kann auch Ihre Behandlung unterbrechen oder dauerhaft beenden.

Wie ist Koselugo-Granulat einzunehmen?

Koselugo-Granulat wird auf weiche Nahrung gestreut oder mit dieser vermischt. Das Granulat befindet sich in einer speziellen Kapsel, die sich zum Öffnen auseinanderziehen lässt. Diese Kapseln dürfen nicht geschluckt werden. Eine Schritt-für-Schritt-Anleitung und entsprechende Bilder zur Anwendung des Granulats sind in diesem Dokument zu finden.

• Öffnen Sie vorsichtig die Kapseln.
• Streuen Sie das gesamte Granulat auf eine kleine Menge (ungefähr 1 bis 3 Teelöffel) weicher Nahrung (z. B. weicher Joghurt, Fruchtsauce, Fruchtpüree oder Fruchtmarmelade). Alternativ können Sie das Koselugo-Granulat mit der weichen Nahrung vermischen.
• Verabreichen Sie das Granulat nicht mit Wasser, Milch, Gemüsepüree und auch nicht mit Säften, Fruchtpüree oder Marmelade, die Grapefruit oder Sevilla-Orange (Bitterorange) enthalten. Diese können alle die Wirkung dieses Arzneimittels beeinflussen.
• Sobald das Granulat aufgestreut oder vermischt wurde, muss es innerhalb von 30 Minuten eingenommen werden und darf nicht für eine spätere Anwendung aufbewahrt werden.
• Nehmen Sie Koselugo-Granulat zweimal täglich in einem Abstand von ca. 12 Stunden ein.
• Die Kapselhüllen des Koselugo-Granulats dürfen nicht geschluckt, gekaut oder aufgelöst werden. Nach der Anwendung müssen die leeren Kapselhüllen entsorgt werden.

Koselugo ist auch als Hartkapseln in höheren Wirkstärken verfügbar. Kindern ab einem Alter von
3 Jahren, die in der Lage sind, Kapseln zu schlucken, können Koselugo-Hartkapseln verschrieben
werden.

Wenn Sie an Erbrechen leiden

Wenn Sie sich zu irgendeinem Zeitpunkt nach der Einnahme von Koselugo übergeben müssen (Erbrechen), nehmen Sie keine Extradosis ein. Nehmen Sie die nächste Dosis zur vorgesehenen Zeit ein.

Wenn Sie eine größere Menge von Koselugo eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie eine größere Menge von Koselugo eingenommen haben, als Sie sollten, wenden Sie sich umgehend an Ihren Arzt oder Apotheker.

Wenn Sie die Einnahme von Koselugo vergessen haben

Was Sie tun, wenn Sie die Einnahme von Koselugo vergessen haben, hängt davon ab, wie lang der Zeitraum bis zu Ihrer nächsten Dosis ist.

• Falls es mehr als 6 Stunden bis zu Ihrer nächsten Dosis sind, nehmen Sie die versäumte Dosis ein. Anschließend nehmen Sie die nächste Dosis zur vorgesehenen Zeit ein.
• Falls es weniger als 6 Stunden bis zu Ihrer nächsten Dosis sind, lassen Sie die versäumte Dosis aus und nehmen Sie die nächste Dosis zur vorgesehenen Zeit ein.

Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis (zwei Dosen gleichzeitig) ein, um die Einnahme der vergessenen Dosis nachzuholen.

Wenn Sie die Einnahme von Koselugo abbrechen

Beenden Sie die Einnahme von Koselugo nicht, es sei denn, Ihr Arzt fordert Sie dazu auf.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

Vorbereitung für die Einnahme oder Verabreichung von Koselugo-Granulat zur Entnahme aus einer Kapsel

Schritt 1: Waschen und trocknen Sie Ihre Hände
gründlich. Öffnen Sie die Flasche und entnehmen
Sie die für die verschriebene Dosis erforderliche
Anzahl an farbigen Kapseln des Koselugo-
Granulats zur Entnahme aus einer Kapsel.

Schritt 2: Geben Sie eine kleine Menge
(ungefähr 1 bis 3 Teelöffel) weicher Nahrung,
wie z. B. weichen Joghurt, Fruchtsauce,
Fruchtpüree oder Fruchtmarmelade, auf einen
Löffel oder in einen kleinen Becher.

Schritt 3: Öffnen Sie die Kapsel(n) nacheinander
vorsichtig und streuen Sie den gesamten Inhalt
(Granulat) auf die weiche Nahrung, die zuvor auf
den Löffel oder in den kleinen Becher gegeben
wurde. Wenn Sie einen Löffel verwenden, kann
es einfacher sein, jeweils nur 1 Kapsel
zuzubereiten und die Schritte 2 bis 5 zu
wiederholen, bis die vollständige Dosis
eingenommen ist.

Schlucken Sie nicht die ganze(n) Kapsel(n).

Vermischen Sie Koselugo-Granulat nicht mit
Wasser, Milch, Gemüsepüree und auch nicht mit
Säften, Fruchtpüree oder Marmelade, die
Grapefruit oder Sevilla-Orange (Bitterorange)
enthalten.

Schlucken oder kauen Sie nicht die
Kapselhüllen. Kauen oder zerkleinern Sie das
Granulat nicht und geben Sie das Granulat nicht
in Flüssigkeiten.

Schritt 4: Schlucken Sie das Koselugo-Granulat-
Nahrungsgemisch unzerkaut und in einer
aufrechten Sitzposition innerhalb von 30 Minuten
nach Zubereitung. Nicht für eine spätere
Anwendung aufbewahren.

Wenn Koselugo-Granulat nicht innerhalb von
30 Minuten eingenommen wird, nehmen Sie die
Dosis nicht mehr ein und bereiten Sie eine neue
Dosis vor. Wenn eine Dosis innerhalb von
30 Minuten nach der Zubereitung teilweise
eingenommen wurde, verwerfen Sie den Rest der
Dosis und bereiten Sie keine neue Dosis zu.

Versuchen Sie, bei der nächsten Einnahme die
gesamte Dosis innerhalb von 30 Minuten
einzunehmen.

Schritt 5: Nach der Einnahme des Koselugo-
Granulat-Nahrungsgemischs kann ein Rest in
dem Becher zurückbleiben. Geben Sie deshalb
eine weitere kleine Menge des ausgewählten
Nahrungsmittels in den Becher, damit das
verbleibende Granulat eingenommen bzw.

verabreicht werden kann. Stellen Sie sicher, dass
das gesamte Granulat-Nahrungsgemisch
eingenommen wird.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Mögliche schwerwiegende Nebenwirkungen

Augen- oder Sehprobleme Koselugo kann Augenprobleme hervorrufen. Teilen Sie Ihrem Arzt unverzüglich mit, wenn bei Ihnen während der Behandlung verschwommenes Sehen (eine häufige Nebenwirkung, die bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen kann) oder andere Sehstörungen auftreten. Ihr Arzt bittet Sie möglicherweise, dieses Arzneimittel abzusetzen oder überweist Sie an einen Spezialisten, falls Sie u. a. folgende Symptome bekommen:

• verschwommenes Sehen
• Verlust der Sehkraft
• dunkle Flecken in Ihrem Sichtfeld (Schwebeteilchen)
• sonstige Veränderungen Ihrer Sehkraft (z. B. reduzierte Sehkraft)

Sprechen Sie unverzüglich mit Ihrem Arzt, falls eine der oben aufgelisteten schwerwiegenden
Nebenwirkungen bei Ihnen auftritt.

Weitere Nebenwirkungen

Sprechen Sie unverzüglich mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie eine der folgenden
Nebenwirkungen beobachten:

Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)

• Erbrechen, Übelkeit
• Durchfall
• Entzündung der Mundschleimhaut (Stomatitis)
• Haut- und Nagelstörungen – Anzeichen können trockene Haut, Hautausschlag, Rötung rund um die Fingernägel, akneähnlichen Hautausschlag und Entzündung der Haarfollikel in der Haut umfassen
• dünner werdendes Haar (Alopezie), Veränderung der Haarfarbe
• Müdigkeit, Schwäche oder Energielosigkeit
• Fieber (Pyrexie)
• Schwellung von Händen oder Füßen (peripheres Ödem)
• ein leichter Rückgang der Blutmenge, die das Herz pumpt (Abfall der Auswurffraktion) – Anzeichen können Kurzatmigkeit oder Schwellung Ihrer Beine, Knöchel oder Füße sein
• Bluthochdruck (Hypertonie)
• verringerter Albumin-Wert, ein lebenswichtiges Protein im Blut (in Bluttests nachgewiesen) • verringertes Hämoglobin, ein Eiweiß zum Sauerstofftransport in den roten Blutkörperchen (in Bluttests nachgewiesen)
• erhöhte Enzymwerte (in Bluttests nachgewiesen), die auf Probleme der Leber, Schädigung der Niere oder Muskelabbau hindeuten

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

• Mundtrockenheit
• Gesichtsschwellung (Gesichtsödem)
• Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Die nachfolgenden Nebenwirkungen wurden in einer klinischen Studie mit erwachsenen Patienten beobachtet, die Koselugo erhielten. Sprechen Sie unverzüglich mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie eine der folgenden Nebenwirkungen beobachten:

Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)

• Erbrechen, Übelkeit
• Durchfall
• Entzündung der Mundschleimhaut (Stomatitis)
• Verstopfung
• Haut- und Nagelstörungen – Anzeichen können trockene Haut, Hautausschlag, Rötung rund um die Fingernägel, akneähnlichen Hautausschlag und Entzündung der Haarfollikel in der Haut umfassen
• dünner werdendes Haar (Alopezie), Veränderung der Haarfarbe
• Müdigkeit, Schwäche oder Energielosigkeit
• Schwellung von Händen oder Füßen (peripheres Ödem)
• verringertes Hämoglobin, ein Eiweiß zum Sauerstofftransport in den roten Blutkörperchen (in Bluttests nachgewiesen)
• erhöhte Enzymwerte (in Bluttests nachgewiesen), die auf Probleme der Leber oder Schädigung der Niere hindeuten

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

• Mundtrockenheit
• Fieber (Pyrexie)
• Gesichtsschwellung (Gesichtsödem)
• Kurzatmigkeit (Dyspnoe)
• verringerter Albumin-Wert, ein lebenswichtiges Protein im Blut (in Bluttests nachgewiesen) • ein leichter Rückgang der Blutmenge, die das Herz pumpt (Abfall der Auswurffraktion) – Anzeichen können Kurzatmigkeit oder Schwellung Ihrer Beine, Knöchel oder Füße sein
• Bluthochdruck (Hypertonie)
• erhöhte Enzymwerte (in Bluttests nachgewiesen), die auf Muskelabbau hindeuten

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Koselugo aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Behältnis und dem Umkarton nach „verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalflasche aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit und Licht zu schützen.

Die Flasche fest verschlossen halten.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Koselugo enthält

Der Wirkstoff ist Selumetinib.

Koselugo 5 mg Granulat zur Entnahme aus einer Kapsel enthält 5 mg Selumetinib (als

Hydrogensulfat).

Koselugo 7,5 mg Granulat zur Entnahme aus einer Kapsel enthält 7,5 mg Selumetinib (als

Hydrogensulfat).

Die sonstigen Bestandteile in Koselugo 5 mg Granulat zur Entnahme aus einer Kapsel sind:

• Granulat: Glyceroldibehenat, Macrogolglycerolstearate, Hypromelloseacetatsuccinat, Stearinsäure.
• Kapselhülle: Hypromellose (E464), Titandioxid (E171), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172), Drucktinte.
• Drucktinte: Schellack (E904), Propylenglycol (E1520), konzentrierte Ammoniak-Lösung (E527), Eisen(II,III)-oxid (E172), Kaliumhydroxid (E525).

Die sonstigen Bestandteile in Koselugo 7,5 mg Granulat zur Entnahme aus einer Kapsel sind:

• Granulat: Glyceroldibehenat, Macrogolglycerolstearate, Hypromelloseacetatsuccinat, Stearinsäure.
• Kapselhülle: Hypromellose (E464), Titandioxid (E171), Eisen(III)-oxid (E172), Drucktinte.
• Drucktinte: Schellack (E904), Propylenglycol (E1520), konzentrierte Ammoniak-Lösung (E527), Eisen(II,III)-oxid (E172), Kaliumhydroxid (E525).

Wie Koselugo aussieht und Inhalt der Packung

Koselugo 5 mg Granulat zur Entnahme aus einer Kapsel ist eine Hartkapsel mit einem gelben Oberteil und einem weißen Unterteil. Das Oberteil ist mit „sel 5“ gekennzeichnet, und das Unterteil mit einem Aufdruck, der das Öffnen der Kapsel zeigt.

Koselugo 7,5 mg Granulat zur Entnahme aus einer Kapsel ist eine Hartkapsel mit einem pinken Oberteil und einem weißen Unterteil. Das Oberteil ist mit „sel 7.5“ gekennzeichnet, und das Unterteil mit einem Aufdruck, der das Öffnen der Kapsel zeigt.

Koselugo-Granulat zur Entnahme aus einer Kapsel steht in weißen Plastikflaschen zur Verfügung, ist mit einem kindergesicherten Verschluss versehen und enthält 60 Kapseln sowie ein Silicagel-

Trockenmittel. Entfernen Sie das Trockenmittel nicht aus der Flasche und schlucken Sie es nicht.

Inhaber der Zulassung

AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Schweden

Hersteller

AstraZeneca AB
Gärtunavägen
152 57 Södertälje
Schweden

Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

Latvija

SIA AstraZeneca Latvija
Tel: +371 67377100

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im

Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden. Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Packungsbeilage aktualisiert werden.

Weitere Informationsquellen

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.