Hepcludex – Beipackzettel (Fach- und Gebrauchsinformation)

ANHANG I

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

HEPCLUDEX 2 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält Bulevirtidacetat entsprechend 2 mg Bulevirtid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung (Pulver zur Herstellung einer Injektionszubereitung).

Das Pulver ist weiß bis grauweiß.

Nach der Rekonstitution liegt eine Lösung mit einem pH-Wert von ca. 9,0 und einer Osmolalität von ca. 300 mOsm/kg vor.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Hepcludex wird angewendet zur Behandlung einer chronischen Hepatitis-Delta-Virus (HDV)-Infektion bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab einem Alter von 3 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 10 kg mit kompensierter Lebererkrankung, die im Plasma (oder Serum) positiv auf HDV-RNA getestet wurden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung darf nur durch einen Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung von Patienten mit HDV-Infektionen erfahren ist.

Dosierung

Bulevirtid sollte einmal täglich (alle 24 Stunden ± 4 Stunden) durch subkutane Injektion als
Monotherapie oder in Kombination mit einem Nukleosid-/Nukleotidanalogon zur Behandlung der
Hepatitis-B-Virus (HBV)-Grundinfektion verabreicht werden.

Die empfohlene Dosis von Bulevirtid bei erwachsenen Patienten beträgt 2 mg einmal täglich.

Die empfohlene Dosis von Bulevirtid bei pädiatrischen Patienten basiert auf dem Körpergewicht, wie in der nachfolgenden Tabelle angegeben.

Dosierung für pädiatrische Patienten bei Anwendung von Bulevirtid 2 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Für Informationen zur gleichzeitigen Anwendung mit Nukleosid-/Nukleotidanaloga zur Behandlung der HBV-Infektion siehe Abschnitt 4.4.

Behandlungsdauer Die optimale Behandlungsdauer ist nicht bekannt. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie dies mit einem klinischen Nutzen verbunden ist.

Im Falle einer anhaltenden (6 Monate) HBsAg-Serokonversion oder eines Verlusts des virologischen oder biochemischen Ansprechens sollte ein Behandlungsabbruch erwogen werden.

Versäumte Dosen Wenn eine Injektion ausgelassen wurde und seit dem geplanten Zeitpunkt weniger als 4 Stunden vergangen sind, muss die Injektion so bald wie möglich durchgeführt werden. Der Zeitpunkt der nächsten Injektion wird nicht ab dem Zeitpunkt der „Rettungs“-Injektion berechnet, sondern gemäß dem zuvor festgelegten Injektionsplan. Daher muss am folgenden Tag zur festgelegten Zeit mit dem üblichen Anwendungsschema fortgefahren werden.

Wenn eine Injektion versäumt wurde und seit dem geplanten Zeitpunkt mehr als 4 Stunden vergangen sind, sollte die versäumte Dosis nicht verabreicht werden.

Die nächste Injektion findet dann gemäß dem üblichen Zeitplan (Injektion der verordneten Dosierung ohne Verdopplung) zum geplanten Zeitpunkt am Folgetag statt.

Wenn die Injektion versehentlich mehr als 4 Stunden nach dem geplanten Zeitpunkt erfolgt ist, muss die nächste Verabreichung auf die übliche Weise (d. h. gemäß dem ursprünglichen Zeitplan) erfolgen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Es liegen keine Daten zu Patienten im Alter von über 65 Jahren vor.

Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurden keine Studien mit Bulevirtid durchgeführt.

Die Nierenfunktion ist sorgfältig zu überwachen. Während der Behandlung kann eine Erhöhung der Gallensalze auftreten. Da Gallensalze über die Nieren ausgeschieden werden, kann die Erhöhung der Gallensalze bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung stärker ausfallen.

Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Turcotte-Klasse A) ist keine
Dosisanpassung erforderlich. Sicherheit und Wirksamkeit von Bulevirtid bei Patienten mit
dekompensierter Leberzirrhose sind nicht erwiesen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bulevirtid bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahren wurden nicht in klinischen Studien untersucht. Die empfohlene Dosierung von Bulevirtid für pädiatrische Patienten mit kompensierter Lebererkrankung ab einem Alter von 3 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 10 kg basiert auf einer populationspharmakokinetischen/pharmakodynamischen Modellierung und Simulation (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Nur zur subkutanen Anwendung. Bulevirtid kann an Stellen wie dem Oberschenkel oder in den Bauch injiziert werden.

Die Patienten, die sich das Arzneimittel selbst verabreichen, bzw. die Betreuungspersonen, die das Arzneimittel verabreichen, sind angemessen zu unterweisen, um das Risiko von Reaktionen an der Injektionsstelle zu minimieren.

Die im Karton enthaltene „Schritt-für-Schritt-Injektionsanleitung“ muss vom Patienten oder der
Betreuungsperson sorgfältig beachtet werden.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

HDV- und HBV-Genotyp

Der HDV-Genotyp 1 war in der Population der klinischen Studien vorherrschend. Es ist nicht bekannt, ob der HDV- oder HBV-Genotyp die klinische Wirksamkeit von Bulevirtid beeinflusst.

Dekompensierte Lebererkrankung

Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von Bulevirtid bei Patienten mit dekompensierter
Leberzirrhose sind nicht erwiesen. Die Anwendung bei Patienten mit dekompensierter
Lebererkrankung wird nicht empfohlen.

Koinfektion mit HBV

Die zugrundeliegende HBV-Infektion sollte gleichzeitig gemäß den aktuellen Behandlungsleitlinien behandelt werden. In der klinischen Studie zu Bulevirtid MYR202 wurden nur Patienten mit Anzeichen einer aktiven Hepatitis trotz Behandlung mit Nukleosid-/Nukleotidanaloga eingeschlossen; Tenofovirdisoproxilfumarat wurde zusammen mit Bulevirtid angewendet. Eine engmaschige Überwachung der HBV-DNA-Konzentrationen wird empfohlen.

Hepatitis-Exazerbationen nach Behandlungsende

Das Absetzen der Behandlung mit Bulevirtid kann zu einer Reaktivierung von HDV- und HBV-Infektionen und zu schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis führen, insbesondere bei Patienten mit Leberzirrhose, bei denen ein erhöhtes Risiko für schwerere Schübe oder ein Fortschreiten zur Leberdekompensation besteht. Bei Abbruch der Behandlung ist die Leberfunktion nach dem Abbruch mindestens 6 Monate lang sorgfältig klinisch und labortechnisch zu überwachen, einschließlich der Transaminasenspiegel sowie der HBV-DNA- und HDV-RNA-Viruslast. Unter bestimmten Umständen kann eine Wiederaufnahme der antiviralen Therapie gerechtfertigt sein.

Koinfektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) und dem Hepatitis-C-Virus (HCV):

Es liegen keine Daten zu Patienten mit HIV- oder HCV-Koinfektion vor.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d. h. es ist nahezu
„natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In vitro wurde gezeigt, dass bestimmte Arzneimittel das Ziel von Bulevirtid, das Natriumtaurocholat-kotransportierende Polypeptid (NTCP), inhibieren können. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel (z. B. Sulfasalazin, Irbesartan, Ezetimib, Ritonavir und Ciclosporin A) wird nicht empfohlen.

Als Vorsichtsmaßnahme ist eine engmaschige klinische Überwachung angezeigt, wenn NTCP-Substrate (z. B. Estron-3-sulfat, Fluvastatin, Atorvastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Rosuvastatin und Schilddrüsenhormone) gleichzeitig mit Bulevirtid angewendet werden. Nach Möglichkeit ist die gleichzeitige Anwendung dieser Substrate zu vermeiden.

In vitro wurde eine Inhibition von OATP1B1/3-Transportern durch Bulevirtid beobachtet, jedoch nur bei einer Konzentration von ≥ 0,5 µM, die in vivo nur nach Anwendung hoher Bulevirtid-Dosen

(10 mg subkutan) erreicht wird. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt. Als Vorsichtsmaßnahme ist eine engmaschige klinische Überwachung angezeigt, wenn OATP1B1/3-Substrate (z. B. Atorvastatin, Bosentan, Docetaxel, Fexofenadin, Glecaprevir, Glyburid (Glibenclamid), Grazoprevir, Nateglinid, Paclitaxel, Paritaprevir, Pitavastatin, Pravastatin, Repaglinid, Rosuvastatin, Simeprevir, Simvastatin, Olmesartan, Telmisartan, Valsartan, Voxilaprevir) gleichzeitig angewendet werden. Nach Möglichkeit ist die gleichzeitige Anwendung dieser Substrate zu vermeiden.

In einer klinischen Studie an gesunden Probanden wurden bei gleichzeitiger Anwendung von
Tenofovir und Bulevirtid keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Tenofovir gezeigt.

In vitro wurde bei klinisch relevanten Konzentrationen keine CYP-Inhibition durch Bulevirtid beobachtet. In einer klinischen Studie wurde bei Kombination von hoch dosiertem Bulevirtid (10 mg) und Tenofovir (245 mg) ein Anstieg des geometrischen Mittels der partiellen AUC2-4 h-Werte von gleichzeitig angewendetem Midazolam (CYP3A4-Substrat) um ca. 40 % beobachtet, während bei Tenofovir allein keine signifikanten Auswirkungen auf die AUC2-4 h von Midazolam nachgewiesen wurden. Als Vorsichtsmaßnahme ist eine engmaschige klinische Überwachung für gleichzeitig angewendete Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite angezeigt, die empfindliche CYP3A4-Substrate sind (z. B. Ciclosporin, Carbamazepin, Simvastatin, Sirolimus und Tacrolimus).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Bulevirtid bei
Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität.

Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Bulevirtid während der Schwangerschaft sowie bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, vermieden werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Bulevirtid in die Muttermilch übergeht. Daher muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Bulevirtid verzichtet werden soll / die Behandlung mit Bulevirtid zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Humandaten über die Auswirkungen von Bulevirtid auf die Fertilität liegen nicht vor. In tierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen von Bulevirtid auf das Paarungsverhalten und die Fertilität von männlichen und weiblichen Tieren festgestellt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Das Arzneimittel hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sind zu informieren, dass während der Behandlung mit Bulevirtid über Schwindelgefühl berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen sind Erhöhung der Gallensalze (sehr häufig),
Kopfschmerzen (sehr häufig), Pruritus (sehr häufig) und Reaktionen an der Injektionsstelle (sehr
häufig).

Erhöhungen der Gallensalze waren in der Regel asymptomatisch und nach Absetzen der Behandlung reversibel.

Die am häufigsten gemeldete schwerwiegende Nebenwirkung ist eine Exazerbation der Hepatitis nach Absetzen von Bulevirtid, die möglicherweise mit einem Virus-Rebound nach Absetzen der Behandlung im Zusammenhang stand (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen basieren auf gepoolten Daten aus klinischen Studien bei Erwachsenen und Erfahrungen nach der Marktzulassung.

Die Nebenwirkungen sind nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die
Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich
(≥ 1/1 000, < 1/100).

Häufigkeit Nebenwirkung

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems häufig Eosinophilie Erkrankungen des Immunsystems gelegentlich Überempfindlichkeit, einschließlich anaphylaktische Reaktiona Erkrankungen des Nervensystems sehr häufig Kopfschmerzen häufig Schwindelgefühl Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts häufig Übelkeit Leber- und Gallenerkrankungen sehr häufig Gesamt-Gallensalze erhöht Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes sehr häufig Pruritus Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen häufig Arthralgie Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort sehr häufig Reaktionen an der Injektionsstelleb häufig Ermüdung häufig Grippeähnliche Erkrankung a Nebenwirkung im Rahmen der Überwachung nach der Marktzulassung identifiziert b Schließt Erythem an der Injektionsstelle, Reaktion an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Verhärtung an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle, Ausschlag an der Injektionsstelle, Hämatom an der Injektionsstelle, Jucken an der Injektionsstelle und Dermatitis an der Injektionsstelle ein

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen:

Gesamt-Gallensalze erhöht Mit dem Wirkmechanismus von Bulevirtid verbundene asymptomatische Erhöhungen der Gallensalze wurden in klinischen Studien zu Bulevirtid sehr häufig beobachtet. Nach Absetzen der Behandlung mit Bulevirtid gingen die Erhöhungen der Gallensalze zurück.

Aufgrund der Nierenausscheidung von Gallensalzen kann die Erhöhung der Gallensalze bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung verstärkt sein.

Reaktionen an der Injektionsstelle Bulevirtid ist zur subkutanen Injektion vorgesehen, die mit Risiken für Reaktionen an der Injektionsstelle wie Schwellung, Rötung, Reizung, Juckreiz, Infektion, Hämatom, Ausschlag, Verhärtung und lokalen Schmerzen einhergeht. Diese lokalen Reaktionen treten mit höherer Wahrscheinlichkeit auf, wenn die Injektion versehentlich fehlplatziert oder die Lösung versehentlich in das Weichgewebe fehlgeleitet wird.

Eosinophilie
Bei mit Bulevirtid behandelten Patienten wurden häufig erhöhte Eosinophilenzahlen beobachtet.

Damit waren keine klinischen Folgeerscheinungen, Nebenwirkungen der Leber oder signifikante
leberbezogene Laboranomalien verbunden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es liegen keine Daten zu einer Bulevirtid-Überdosierung beim Menschen vor. Im Falle einer Überdosierung muss der Patient auf Anzeichen einer Toxizität überwacht werden und bei Bedarf die unterstützende Standardbehandlung erhalten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, andere antivirale Mittel. ATC-Code: J05AX28

Wirkmechanismus

Bulevirtid blockiert das Eindringen von HBV und HDV in Hepatozyten, indem es an NTCP, einen Gallensalz-Transporter der Leber, der als essenzieller HBV-/HDV-Eingangsrezeptor fungiert, bindet und diesen inaktiviert.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Bulevirtid wurden in einer Phase-III-Studie und zwei Phase-II-Studien untersucht. Es wurden Patienten mit chronischer HDV-Infektion und aktiver Hepatitis aufgenommen. Die Population in diesen drei Studien bestand hauptsächlich aus Kaukasiern, und es lag überwiegend HDV-Genotyp 1 vor.

MYR301-Studie In Studie 301 wurden 100 von 150 Patienten mit chronischer HDV-Infektion randomisiert und erhielten entweder eine sofortige Behandlung mit Bulevirtid 2 mg einmal täglich (N = 49) oder eine um 48 Wochen verzögerte Behandlung (N = 51). Die Randomisierung wurde nach dem Vorhandensein oder Nicht-Vorhandensein einer kompensierten Zirrhose stratifiziert.

Bei den 49 Patienten in der Gruppe mit sofortiger Behandlung betrug das mittlere Alter 44 Jahre; 61 % waren männlich, 84 % waren Weiße und 16 % waren Asiaten. Bei den 51 Patienten in der Gruppe mit verzögerter Behandlung betrug das mittlere Alter 41 Jahre; 51 % waren männlich, 78 % waren Weiße und 22 % waren Asiaten. Alle 100 Patienten hatten eine Infektion mit HDV-Genotyp 1.

Die Merkmale zu Studienbeginn waren zwischen den Gruppen mit sofortiger und verzögerter Behandlung ausgeglichen. Bei den Patienten, die zu Studienbeginn 2 mg Bulevirtid erhielten, betrug die mittlere HDV-RNA im Plasma 5,1 log10 IE/ml, die mittlere ALT betrug 108 E/l, 47 % der Patienten hatten eine Zirrhose in der Vorgeschichte und 53 % der Patienten waren mit Interferon vorbehandelt worden. Während der Studie (bis Woche 48) erhielten 63 % dieser Patienten eine Begleittherapie gemäß der Standardbehandlung für ihre HBV-Grundinfektion: Die am häufigsten angewendeten Begleitmedikamente waren Tenofovirdisoproxilfumarat-haltige oder Tenofoviralafenamid-haltige Arzneimittel (49 %) und Entecavir (14 %).

In der nachstehenden Tabelle sind die virologischen und biochemischen Ergebnisse für die sofortige Behandlung mit Bulevirtid 2 mg einmal täglich und für die verzögerte Behandlung in Woche 48 dargestellt.

Woche 48a Bulevirtid 2 mg Verzögerte Behandlung (sofortige Behandlung) (N = 51) (N = 49) Nicht nachweisbareb HDV-RNA oder

Verringerung der HDV-RNA um 45 %d 2 %

≥ 2 log10 IE/ml und Normalisierung der ALTc Nicht nachweisbareb HDV-RNA oder

Verringerung der HDV-RNA um 71 %e 4 %

≥ 2 log10 IE/ml

Normalisierung der ALTc 51 %e 12 % a. Für den ersten Endpunkt wurde für fehlende Werte die Fortschreibung des letzten beobachteten Werts (last observation carried forward, LOCF) verwendet, wenn der fehlende Wert auf eine COVID-19-Erkrankung zurückzuführen war;

anderenfalls galt „fehlend = Therapie-Versagen“; für den zweiten und den dritten Endpunkt galt „fehlend = Therapie-Versagen“.

b. < untere Bestimmungsgrenze (lower limit of quantification, LLOQ) (Ziel nicht nachgewiesen)
c. Definiert als ALT-Wert innerhalb des Normalbereichs. Russische Prüfzentren: ≤ 31 E/l für Frauen und ≤ 41 E/l für
Männer; alle anderen Prüfzentren: < 34 E/l für Frauen und < 49 E/l für Männer.

d. p-Wert < 0,0001.

e. Ohne Kontrolle der Multiplizität.

MYR202-Studie In Studie MYR202 wurden 56 von 118 Patienten mit chronischer HDV-Infektion und anhaltender Virusreplikation, die mit Interferon vorbehandelt worden waren, eine Kontraindikation gegen Interferon hatten oder zirrhotisch waren, randomisiert und erhielten 24 Wochen lang Bulevirtid 2 mg + TDF (N = 28) oder TDF allein (N = 28). In Woche 24 erreichten 21 % der Patienten in der Gruppe mit Bulevirtid 2 mg + TDF ein kombiniertes Ansprechen, 54 % erreichten eine nicht nachweisbare HDV-RNA (definiert als < Nachweisgrenze [limit of detection, LOD], wobei die Nachweisgrenze 14 IE/ml betrug) oder eine Verringerung um ≥ 2 log10 IE/ml, und 43 % erreichten

eine Normalisierung der ALT. In Woche 24 erreichten keine Patienten in der TDF-Monotherapie-Gruppe ein kombiniertes Ansprechen, 4 % erreichten eine nicht nachweisbare HDV-RNA oder eine Verringerung der HDV-RNA um ≥ 2 log10 IE/ml und 7 % erreichten eine Normalisierung der ALT („normale ALT“ war definiert als ≤ 31 E/l bei Frauen und ≤ 41 E/l bei Männern).

MYR203-Studie In Studie MYR203 wurden insgesamt 15 Patienten 48 Wochen lang mit Bulevirtid 2 mg täglich behandelt. In diesem begrenzten Datensatz unterschieden sich die Wirksamkeits- und Sicherheitsprofile nicht erheblich von denen der Patienten, die 24 Wochen lang behandelt wurden. Bei zwei Patienten trat ein virologischer Durchbruch auf, wahrscheinlich im Zusammenhang mit mangelnder Medikationstreue.

Immunogenität

Bulevirtid hat das Potenzial, Anti-Drug-Antikörper (ADA) zu induzieren, wie in klinischen Studien mittels eines Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) nachgewiesen wurde. In den Studien MYR203 und MYR301 waren insgesamt 64 Patienten, die 48 Wochen lang mit Bulevirtid 2 mg als Monotherapie behandelt wurden, für eine Beurteilung der ADA-Prävalenz geeignet; 18 dieser Patienten (28,1 %) wurden positiv auf ADA-Prävalenz getestet, von diesen waren 3 Patienten (4,7 %) bei Studienbeginn ADA-positiv.

Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Pharmakokinetik, Sicherheit oder Wirksamkeit von Bulevirtid bei diesen Patienten verändert waren.

Kinder und Jugendliche

Siehe Abschnitt 4.2 und 5.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Bulevirtid wurden nach intravenöser und subkutaner
Anwendung charakterisiert. Mit höheren Dosen nahm die Exposition gegenüber Bulevirtid
überproportional zu, während die apparente Clearance und das apparente Verteilungsvolumen
abnahmen.

Verteilung

Das geschätzte Verteilungsvolumen ist kleiner als der gesamte Wassergehalt des Körpers. Die In-vitro-Plasmaproteinbindung ist hoch, wobei > 99 % von Bulevirtid an Plasmaproteine gebunden sind.

Biotransformation

Für Bulevirtid wurden keine Studien zur Biotransformation durchgeführt. Bulevirtid ist ein lineares Peptid, das aus L-Aminosäuren besteht; es wird erwartet, dass es in kleinere Peptide und einzelne Aminosäuren abgebaut wird. Es sind keine aktiven Metaboliten zu erwarten.

Basierend auf den Ergebnissen von In-vitro-Interaktionsstudien bewirkte Bulevirtid keine Inhibition von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4.

Es wurde keine In-vitro-Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4 durch Bulevirtid beobachtet.

Auf Grundlage der In-vitro-Studien sind für die häufigsten Effluxtransporter (MDR1, BCRP, BSEP, MATE1 und MATE2K) und Aufnahmetransporter (OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1 und OCT2) keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zu erwarten. Es wurde eine spezifische In-vitro-Interaktion mit den organischen Anionentransportern OATP1B1 und OATP1B3 festgestellt, mit einer mittleren inhibitorischen Konzentration (IC50) von 0,5 µM bzw. 8,7 µM.

Elimination

Bei gesunden Probanden wurde keine Ausscheidung von Bulevirtid in den Urin nachgewiesen. Es wird angenommen, dass die Elimination hauptsächlich über die Bindung an das Ziel (NTCP) erfolgt. Sowohl die Verteilung als auch die Elimination nach mehrfacher Dosierung waren im Vergleich zu den geschätzten Werten nach der ersten Dosierung reduziert. Die Akkumulationsverhältnisse für die 2-mg-Dosierung betrugen basierend auf Cmax und AUC ca. das 2-Fache. Es wird davon ausgegangen, dass der Steady-State innerhalb der ersten Wochen der Anwendung erreicht wird. Nach Erreichen der Spitzenkonzentrationen gingen die Plasmakonzentrationen mit einer Eliminationshalbwertszeit t1/2 von 4 bis 7 Stunden zurück.

Andere besondere Patientengruppen

Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurden keine Studien mit Bulevirtid durchgeführt.

Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung wurden keine Studien mit
Bulevirtid durchgeführt.

Ältere Patienten

Es liegen keine Daten zu Patienten im Alter von mehr als 65 Jahren vor.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Bulevirtid bei pädiatrischen Patienten wurde nicht in einer klinischen Studie untersucht. Die Dosierungsempfehlungen für pädiatrische Patienten ab einem Alter von 3 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 10 kg basieren auf einer Exposition, bei der die pädiatrische Bulevirtid-Konzentration der Konzentration entspricht, die bei Erwachsenen mit HDV-Infektion unter der Anwendung von Bulevirtid 2 mg einmal täglich beobachtet wurde. Die simulierten Plasmaexpositionen im Steady State von pädiatrischen Patienten lagen bei einer gewichtsbasierten Dosierung von Bulevirtid einmal täglich durch subkutane Injektion (siehe Abschnitt 4.2) innerhalb der sicheren und wirksamen Expositionen, die bei einer subkutanen Injektion von 2 mg Bulevirtid einmal täglich bei Erwachsenen festgestellt wurden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei einfacher und wiederholter Gabe sowie Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Aufgrund der Art und Beschaffenheit sowie des Wirkmechanismus des Arzneimittels wurden keine Studien zur Genotoxizität und Karzinogenität durchgeführt.

Eine an Ratten durchgeführte Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung zeigte keine Toxizität im Zusammenhang mit Bulevirtid.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumcarbonat
Natriumhydrogencarbonat
Mannitol
Salzsäure (zur pH-Wert-Einstellung)
Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen
Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Nach Rekonstitution wurde die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität 2 Stunden lang bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht wird empfohlen, das Produkt sofort zu verwenden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C bis 8 °C). Die Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Farblose Durchstechflasche aus Glas mit Stopfen aus Brombutyl- oder Chlorbutylkautschuk,
versiegelt mit einem Flip-off-Schnappdeckel (Aluminium mit Plastikscheibe).

Packungsgröße: 30 Durchstechflaschen.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Jede Durchstechflasche ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt, und überschüssiges, nicht verbrauchtes Arzneimittel ist ordnungsgemäß zu entsorgen. Dem Patienten sind steriles Wasser für Injektionszwecke, Spritzen (mit den für die zu verabreichende Dosis erforderlichen Graduierungen), Nadelspitzen und Alkoholtupfer zur Verfügung zu stellen.

Gebrauchsanweisung

Die Bulevirtid-Durchstechflasche kurz vor der Injektion aus dem Kühlschrank nehmen und den blauen Flip-off-Schnappdeckel entfernen. Eine Einwegspritze verwenden und eine Nadelspitze am Spritzenkopf befestigen, um 1 ml steriles Wasser für Injektionszwecke in die Spritze aufzuziehen.

Anschließend die Spritzennadel mit der Spritze, die das sterile Wasser für Injektionszwecke enthält, durch den Gummistopfen in die Bulevirtid-Durchstechflasche einführen. Anschließend das sterile Wasser für Injektionszwecke im Inneren der Spritze in die Bulevirtid-Durchstechflasche injizieren und die Bulevirtid-Durchstechflasche vorsichtig schwenken, bis eine klare Lösung entsteht. Den für die zu verabreichende Dosis erforderlichen Inhalt aus der Bulevirtid-Durchstechflasche wieder in dieselbe Spritze mit derselben Nadelspitze aufziehen (siehe Tabelle unten).

Für die Verabreichung von Bulevirtid zu entnehmende erforderliche Dosisvolumen

Die Nadelspitze anschließend von der Spritze abziehen. An diese Spritze eine Nadelspitze zur subkutanen Injektion anbringen und alle verbleibenden Luftblasen vor der Injektion aus der Spritze entfernen. Anschließend den Inhalt der Bulevirtid-Durchstechflasche subkutan anwenden.

Entsorgung des Arzneimittels und der Zubehörteile

Alle gebrauchten Komponenten/Abfallmaterialien sind gemäß den vor Ort geltenden Vorschriften zu handhaben.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/20/1446/001

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 31. Juli 2020

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17. Juli 2023

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

ANHANG II

Name und Anschrift des (der) Hersteller(s), der (die) für die Chargenfreigabe verantwortlich ist (sind)

Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business and Technology Park
Carrigtohill
Co. Cork
Irland

Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2).

Die Anforderungen an die Einreichung von PSURs für dieses Arzneimittel sind im Artikel 9 der
Verordnung 507/2006/EG festgelegt, dementsprechend hat der Inhaber der Genehmigung für das
Inverkehrbringen (MAH) alle 6 Monate PSURs vorzulegen.

Die Anforderungen an die Einreichung von PSURs für dieses Arzneimittel sind in der nach Artikel 107 c Absatz 7 der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen und im europäischen Internetportal für Arzneimittel veröffentlichten Liste der in der Union festgelegten Stichtage (EURD-Liste) – und allen künftigen Aktualisierungen – festgelegt.

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen (MAH) legt den ersten PSUR für dieses
Arzneimittel innerhalb von 6 Monaten nach der Zulassung vor.

D. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS

2. Risikomanagement-Plan (RMP)

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen (MAH) führt die notwendigen, im vereinbarten RMP beschriebenen und in Modul 1.8.2 der Zulassung dargelegten Pharmakovigilanzaktivitäten und Maßnahmen sowie alle künftigen vereinbarten Aktualisierungen des RMP durch.

Ein aktualisierter RMP ist einzureichen:

1. nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur;

2. jedes Mal, wenn das Risikomanagement-System geändert wird, insbesondere infolge neuer
eingegangener Informationen, die zu einer wesentlichen Änderung des Nutzen-Risiko-
Verhältnisses führen können oder infolge des Erreichens eines wichtigen Meilensteins (in
Bezug auf Pharmakovigilanz oder Risikominimierung).

ANHANG III

ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE A. ETIKETTIERUNG ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

HEPCLUDEX 2 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
Bulevirtid

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Durchstechflasche enthält 2 mg Bulevirtid (als Acetat).

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Sonstige Bestandteile: Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Mannitol, Salzsäure und
Natriumhydroxid.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
30 Durchstechflaschen zum Einmalgebrauch

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Subkutane Anwendung nach Rekonstitution.

Packungsbeilage beachten.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verw. bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Im Kühlschrank lagern. Die Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/20/1446/001

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

HEPCLUDEX

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN

ETIKETT DER DURCHSTECHFLASCHE

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG

HEPCLUDEX 2 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionszubereitung
Bulevirtid
Subkutane Anwendung nach Rekonstitution

2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG

3. VERFALLDATUM

verw. bis

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN

2 mg

6. WEITERE ANGABEN

Im Kühlschrank lagern.

B. PACKUNGSBEILAGE Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Hepcludex 2 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Bulevirtid

• Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
• Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal.
• Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.
• Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Hepcludex und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Hepcludex beachten?
3. Wie ist Hepcludex anzuwenden?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist Hepcludex aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen
7. Schritt-für-Schritt-Injektionsanleitung

Wenn Hepcludex Ihrem Kind verschrieben wurde, beachten Sie bitte, dass alle Informationen in dieser Packungsbeilage für Ihr Kind gelten (lesen Sie in diesem Fall bitte „Ihr Kind“ statt „Sie“).

1. Was ist Hepcludex und wofür wird es angewendet

Was ist Hepcludex?

Hepcludex enthält den Wirkstoff Bulevirtid, ein antivirales Arzneimittel.

Wofür wird Hepcludex angewendet?

Hepcludex wird zur Behandlung langfristiger (chronischer) Infektionen mit dem Hepatitis-Delta-Virus (HDV) bei Erwachsenen und Kindern ab einem Alter von 3 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 10 kg mit kompensierter Lebererkrankung (bei der die Leber noch gut genug arbeitet) angewendet.

Eine Infektion mit dem Hepatitis-Delta-Virus führt zu einer Entzündung der Leber.

Wie wirkt Hepcludex?

HDV nutzt ein bestimmtes Protein in Leberzellen, um in die Zellen einzudringen. Bulevirtid, der Wirkstoff in diesem Arzneimittel, blockiert das Protein und verhindert so, dass HDV in die Leberzellen gelangt. So wird die Ausbreitung des HDV in der Leber gehemmt und die Entzündung gelindert.

2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Hepcludex beachten?

Hepcludex darf nicht angewendet werden,

1. wenn Sie allergisch gegen Bulevirtid oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

Sprechen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels mit Ihrem Arzt, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Brechen Sie Ihre Behandlung mit Hepcludex nur ab, wenn Ihr Arzt Ihnen dazu geraten hat. Ein
Abbruch der Behandlung kann die Infektion reaktivieren und Ihre Erkrankung verschlimmern. In
diesem Fall müssen Sie die Behandlung mit Hepcludex möglicherweise erneut beginnen.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Hepcludex anwenden:

1. wenn Ihre Leber nicht gut genug arbeitet – es ist nicht bekannt, wie gut Hepcludex unter diesen Umständen wirkt. Wenn Ihre Leber nicht gut funktioniert, wird die Anwendung von Hepcludex nicht empfohlen.

2. wenn Sie in der Vergangenheit eine Nierenerkrankung hatten oder wenn Untersuchungen
Probleme mit Ihren Nieren gezeigt haben. Ihr Arzt kann vor und während der Behandlung
Blutuntersuchungen anordnen, um zu überprüfen, wie gut Ihre Nieren arbeiten.

3. wenn Sie eine HIV- oder Hepatitis-C-Infektion haben – es ist nicht bekannt, wie gut Hepcludex unter diesen Umständen wirkt. Ihr Arzt kann Blutuntersuchungen anordnen, um den Status Ihrer HIV- oder Hepatitis-C-Infektion zu überprüfen.

Kinder und Jugendliche

Kinder unter einem Alter von 3 Jahren oder mit einem Körpergewicht unter 10 kg sollten nicht mit Hepcludex behandelt werden.

Anwendung von Hepcludex zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie andere Arzneimittel anwenden, kürzlich andere Arzneimittel angewendet haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel anzuwenden.

Manche Arzneimittel können die Nebenwirkungen von Hepcludex verstärken, und Sie sollten diese Arzneimittel nicht gleichzeitig anwenden. Daher sollten Sie Ihren Arzt informieren, wenn Sie eines oder mehrere der folgenden Arzneimittel anwenden:

1. Ciclosporin, ein Arzneimittel, welches das Immunsystem unterdrückt;

2. Ezetimib zur Behandlung hoher Cholesterinspiegel im Blut;

3. Irbesartan zur Behandlung von Bluthochdruck und Herzerkrankungen;

4. Ritonavir zur Behandlung einer HIV-Infektion;

5. Sulfasalazin zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Colitis ulcerosa und Morbus Crohn.

Manche Arzneimittel können bei gleichzeitiger Anwendung die Wirkung von Hepcludex verstärken oder abschwächen. In manchen Fällen müssen Sie sich bestimmten Untersuchungen unterziehen, oder Ihr Arzt kann die Dosierung ändern oder Sie regelmäßig überwachen:

1. Krebsarzneimittel (z. B. Dasatinib, Docetaxel, Ibrutinib, Paclitaxel);

2. Antihistaminika zur Behandlung von Allergien (z. B. Ebastin, Fexofenadin);

3. auf das Immunsystem wirkende Arzneimittel (z. B. Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus);

4. Arzneimittel zur Behandlung von Hepatitis C und HIV (z. B. Darunavir, Glecaprevir,
Grazoprevir, Indinavir, Maraviroc, Paritaprevir, Saquinavir, Simeprevir, Tipranavir,
Voxilaprevir);

5. Arzneimittel gegen Diabetes (z. B. Glibenclamid, Nateglinid, Repaglinid);

6. Arzneimittel zur Behandlung von Erektionsstörung (z. B. Avanafil, Sildenafil, Vardenafil);

7. Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck und Herzerkrankungen (z. B. Olmesartan, Telmisartan, Valsartan);

8. Statine, Arzneimittel zur Behandlung hoher Cholesterinspiegel im Blut (z. B. Atorvastatin,
Fluvastatin, Lovastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Rosuvastatin, Simvastatin);

9. Schilddrüsenhormone zur Behandlung von Schilddrüsenproblemen;

10. Alfentanil, ein Opioid-Arzneimittel zur Behandlung starker Schmerzen;

11. Bosentan zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (erhöhter Druck in den Lungenarterien);

12. Buspiron, ein Arzneimittel gegen Angst;

13. Budesonid zur Behandlung von Asthma und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung;

14. Conivaptan und Tolvaptan zur Behandlung von Hyponatriämie (niedrigen Natriumspiegeln);

15. Darifenacin zur Behandlung von Harninkontinenz;

16. Dronedaron, Herzmedikament zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen;

17. Eletriptan zur Behandlung von Migränekopfschmerzen;

18. Eplerenon zur Behandlung von Bluthochdruck;

19. Estron-3-sulfat, ein Hormonpräparat für Frauen nach der Menopause;

20. Felodipin und Nisoldipin (Herzmedikamente);

21. Lomitapid zur Behandlung hoher Cholesterinspiegel im Blut;

22. Lurasidon und Quetiapin, Antipsychotika zur Behandlung psychiatrischer Erkrankungen;

23. Midazolam und Triazolam, Arzneimittel zur Behandlung von Schlaflosigkeit (Schlafstörungen) und zur Anästhesie (zur Vermeidung von Schmerzen während operativer Eingriffe);

24. Naloxegol zur Behandlung einer Abhängigkeit von Opioid-Arzneimitteln, welche zur
Behandlung starker Schmerzen angewendet werden;

25. Ticagrelor, Gerinnungshemmer, der die Blutgerinnung verhindert.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein, oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt um Rat. Wenden Sie dieses Arzneimittel nur an, wenn Sie von Ihrem Arzt konkret dazu angewiesen wurden.

Wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind, sollten Sie dieses Arzneimittel nur in Kombination mit einer wirksamen Verhütungsmethode anwenden.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, um zu entscheiden, ob Sie Ihr Kind stillen sollten, während Sie
Hepcludex anwenden.

Es ist nicht bekannt, ob Hepcludex in die Muttermilch übergeht. Daher muss eine Entscheidung
darüber getroffen werden, ob das Stillen unterbrochen oder Hepcludex abgesetzt werden soll.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Als Nebenwirkungen können Schwindelgefühl und Müdigkeit auftreten, die Ihre Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können. Wenn Sie Bedenken haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt.

Hepcludex enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d. h. es ist nahezu
„natriumfrei“.

3. Wie ist Hepcludex anzuwenden?

Wenden Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Anweisung Ihres Arztes an. Fragen Sie bei Ihrem Arzt nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Dosierung

Hepcludex ist einmal täglich als Injektion direkt unter die Haut (subkutane Injektion) zu verabreichen. Ihr Arzt und das medizinische Fachpersonal werden Ihnen zeigen, wie Hepcludex vorzubereiten und zu injizieren ist. Diese Packungsbeilage enthält eine Schritt-für-Schritt-Injektionsanleitung, um Sie bei der Injektion des Arzneimittels zu unterstützen (siehe Abschnitt 7).

Empfohlene Dosis

Die empfohlene Dosis von Hepcludex bei Erwachsenen beträgt 2 mg einmal täglich.

Die empfohlene Dosis von Hepcludex bei Patienten im Alter von 3 bis unter 18 Jahren hängt vom Körpergewicht ab, wie in der Tabelle unten beschrieben.

Alter / Gewicht Dosis Zu injizierende Menge

Kinder ab einem Alter von
3 Jahren, die 35 kg oder mehr 2 mg einmal täglich 1,0 ml
wiegen

Kinder ab einem Alter von
3 Jahren, die mindestens 25 kg, 1,5 mg einmal täglich 0,75 ml
aber weniger als 35 kg wiegen

Kinder ab einem Alter von
3 Jahren, die mindestens 10 kg, 1 mg einmal täglich 0,5 ml
aber weniger als 25 kg wiegen

Ihr Arzt wird Ihnen mitteilen, wie lange Sie das Arzneimittel anwenden müssen.

Wenn Sie eine größere Menge von Hepcludex angewendet haben, als Sie sollten

Wenn Sie glauben, dass Sie mehr angewendet haben, als Sie sollten, informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt.

Wenn Sie die Anwendung von Hepcludex vergessen haben

Wenn seit Ihrer versäumten Hepcludex-Dosis weniger als 4 Stunden vergangen sind, wenden Sie die versäumte Dosierung so bald wie möglich an und wenden Sie Ihre nächste geplante Dosierung zum gewohnten Zeitpunkt an.

Wenn seit Ihrer versäumten Hepcludex-Dosis mehr als 4 Stunden vergangen sind, wenden Sie die versäumte Dosierung nicht an. Wenden Sie die nächste Dosierung am folgenden Tag zum gewohnten Zeitpunkt an. Wenden Sie nicht die doppelte Menge an, wenn Sie die vorherige Anwendung vergessen haben. Informieren Sie Ihren Arzt, dass Sie eine Hepcludex-Dosierung versäumt haben.

Wenn Sie die Anwendung von Hepcludex abbrechen

Wenn Sie Hepcludex nicht mehr anwenden möchten, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie die
Behandlung abbrechen. Ein Abbruch der Behandlung kann die Infektion reaktivieren und Ihre
Erkrankung verschlimmern. Informieren Sie Ihren Arzt unverzüglich über alle Veränderungen der
Symptome nach Behandlungsabbruch.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung von Hepcludex haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder an das medizinische Fachpersonal.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Bitte informieren Sie Ihren Arzt, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen auftritt oder Sie
Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Die folgende Nebenwirkung tritt sehr häufig auf (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen):

• Kopfschmerzen
• Juckreiz
• Reaktionen an der Injektionsstelle, die Schwellung, Rötung, Reizung, blaue Flecken, Juckreiz, Ausschlag, Verhärtung, Infektion oder lokale Schmerzen umfassen können Die folgenden Nebenwirkungen treten häufig auf (können bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):
• Schwindelgefühl
• Übelkeit
• Müdigkeit
• grippeähnliche Erkrankung
• Gelenkschmerzen Die folgenden Nebenwirkungen treten gelegentlich auf (können bis zu 1 von 100 Behandelten
  betreffen):
• Allergische Reaktionen, einschließlich anaphylaktische Reaktion (plötzliche lebensbedrohliche allergische Reaktion).

Symptome einer allergischen Reaktion können umfassen:

• Kurzatmigkeit oder pfeifendes Atemgeräusch
• Schwellung von Gesicht, Lippen, Zunge oder Hals (Angioödem)
• Hautausschläge
• Veränderter Blutdruck oder veränderte Herzfrequenz.

Die Symptome einer anaphylaktischen Reaktion sind ähnlich wie die einer allergischen Reaktion, sind jedoch schwerer und erfordern eine sofortige ärztliche Betreuung.

Blutuntersuchungen können außerdem Folgendes zeigen:

• eine Erhöhung der Gallensalze im Blut (sehr häufig)
• eine erhöhte Anzahl weißer Blutkörperchen (Eosinophile) (häufig).

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Hepcludex aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Karton und der Durchstechflasche nach „verw. bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Im Kühlschrank lagern (2 °C bis 8 °C). Die Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Die rekonstituierte Lösung sollte sofort verwendet werden. Wenn dies nicht möglich ist, kann sie
jedoch bei einer Temperatur von bis zu 25 °C bis zu 2 Stunden lang aufbewahrt werden.

Wichtig: Verwenden Sie die Durchstechflaschen, Spritze, Nadeln oder das verbleibende sterile Wasser für Injektionszwecke nicht wieder. Hepcludex und die Zubehörmaterialien sind nur für den Einmalgebrauch vorgesehen. Entsorgen Sie alle Komponenten nach dem Gebrauch, einschließlich des nicht verwendeten sterilen Wassers für Injektionszwecke.

Entsorgen Sie Arzneimittel oder gebrauchte Nadeln nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Arzneimittel und gebrauchte Nadeln sicher zu entsorgen sind.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Hepcludex enthält

Der Wirkstoff ist Bulevirtid 2 mg. Jede Durchstechflasche enthält Bulevirtidacetat entsprechend 2 mg Bulevirtid.

Die sonstigen Bestandteile sind: Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Mannitol, Salzsäure, Natriumhydroxid.

Wie Hepcludex aussieht und Inhalt der Packung

Bulevirtid ist ein Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung und als weißes bis grauweißes Pulver erhältlich.

Jeder Karton enthält 30 Einzeldosen.

Pharmazeutischer Unternehmer

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irland

Hersteller

Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business and Technology Park
Carrigtohill
Co. Cork
Irland

Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

Latvija

Gilead Sciences Ireland UC
Tel.: + 353 (0) 1 686 1888

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im <{MM/JJJJ}><{Monat JJJJ}>.

7. Schritt-für-Schritt-Injektionsanleitung für Patienten/Betreuungspersonen

Bevor Sie Hepcludex anwenden, müssen Sie zuerst Abschnitt 1 bis 6 dieser Packungsbeilage lesen.

Bevor Sie die Behandlung mit diesem Arzneimittel zu Hause beginnen, wird Ihr Arzt oder das medizinische Fachpersonal Ihnen zeigen, wie Hepcludex vorzubereiten und zu injizieren ist. In dieser Anleitung wird gezeigt, wie Sie Hepcludex vorbereiten und injizieren. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal, wenn Ihnen etwas unklar ist, wenn Sie Fragen haben oder wenn Sie weitere Informationen oder Hilfe benötigen. Nehmen Sie sich Zeit, um Hepcludex sorgfältig vorzubereiten und zu injizieren.

Wenn Ihrem Kind Hepcludex verschrieben wurde, es sich das Arzneimittel aber nicht selbst verabreichen kann, sind alle Informationen in der Schritt-für-Schritt-Injektionsanleitung für die Verabreichung von Hepcludex an Sie als Betreuungsperson des Kindes gerichtet.

Kinder oder Jugendliche sollten sich die Injektion nur nach einer Schulung durch eine medizinische Fachkraft und unter Aufsicht einer erwachsenen Betreuungsperson selbst injizieren.

Hinweis: Die nicht im Hepcludex-Karton enthaltenen Zubehörmaterialien (Nadeln, Spritzen, steriles Wasser für Injektionszwecke) können in Größe, Form und Farbe geringfügig von den Abbildungen in dieser Schritt-für-Schritt-Injektionsanleitung abweichen. Diese Anleitung beschreibt die Schritte zum Mischen und Injizieren von Hepcludex anhand eines Beispielsets an Materialien. Bei Fragen wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.

Injektionsstellen Bauch Oberschenkel

Die besten Stellen für die Injektion sind Bauch
und Oberschenkel, wie in den Bildern gezeigt.

Um Reaktionen an der Injektionsstelle zu
reduzieren, können Sie die Stelle der Hepcludex-
Injektion regelmäßig wechseln.

In folgende Bereiche darf Hepcludex nicht
injiziert werden: Knie, Leistengegend, untere oder
innere Gesäßbacken, direkt über einem Blutgefäß,
im Bereich um den Bauchnabel herum, in
Narbengewebe, in einen blauen Fleck, in einen
Leberfleck, in eine Operationsnarbe, in ein Tattoo
oder eine verbrannte Hautstelle oder überall dort,
wo bereits eine Injektionsstellen-Reaktion
vorliegt.

1. Vor der Injektion

2. Mischen der Injektion

WASSER

3. Injektion einer Dosis