Epclusa – Beipackzettel (Fach- und Gebrauchsinformation)

ANHANG I

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Epclusa 400 mg/100 mg Filmtabletten
Epclusa 200 mg/50 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Epclusa 400 mg/100 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 400 mg Sofosbuvir und 100 mg Velpatasvir.

Epclusa 200 mg/50 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 200 mg Sofosbuvir und 50 mg Velpatasvir.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Epclusa 400 mg/100 mg Filmtabletten

Rosarote, rautenförmige Filmtablette mit den Abmessungen 20 mm x 10 mm. Auf der einen Seite der Tablette ist „GSI“ aufgeprägt und auf der anderen Seite „7916“.

Epclusa 200 mg/50 mg Filmtabletten

Rosarote, ovale Filmtablette mit den Abmessungen 14 mm x 7 mm. Auf der einen Seite der Tablette ist „GSI“ aufgeprägt und auf der anderen Seite „S/V“.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Epclusa wird zur Behandlung der chronischen Hepatitis C-Virusinfektion (HCV) bei Patienten ab
einem Alter von 3 Jahren angewendet (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Epclusa sollte nur von einem Arzt durchgeführt und überwacht werden, der
Erfahrung in der Behandlung der chronischen Hepatitis C-Virusinfektion hat.

Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Epclusa bei Erwachsenen ist die Einnahme einer 400 mg/100 mg
Tablette pro Tag, unabhängig von einer Mahlzeit (siehe Abschnitt 5.2).

Die empfohlene Dosierung von Epclusa bei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 3 Jahren basiert auf dem Gewicht, wie in Tabelle 3 angegeben.

Für die Behandlung der chronischen HCV-Infektion bei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 3 Jahren, die Probleme beim Schlucken von Filmtabletten haben, ist eine Granulatformulierung von Epclusa erhältlich. Für Patienten mit einem Gewicht von < 17 kg siehe Fachinformation für Epclusa 200 mg/50 mg oder 150 mg/37,5 mg Granulat.

Tabelle 1: Empfohlene Behandlung und Dauer für Erwachsene unabhängig vom HCV-Genotyp

a Einschließlich Patienten mit Koinfektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) und Patienten mit
rezidivierender HCV-Infektion nach Lebertransplantation (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Anwendung in Kombination mit Ribavirin siehe auch Fachinformation des Arzneimittels, das
Ribavirin enthält.

Die folgende Dosierung wird bei Erwachsenen empfohlen, wenn Ribavirin in zwei tägliche Dosen
aufgeteilt und jeweils zusammen mit einer Mahlzeit angewendet wird:

Tabelle 2: Anleitung für die Dosierung von Ribavirin bei gleichzeitiger Anwendung mit Epclusa bei Erwachsenen mit dekompensierter Zirrhose

Falls Ribavirin bei erwachsenen Patienten mit einer Infektion vom Genotyp 3 und kompensierter Zirrhose (vor oder nach Transplantation) angewendet wird, beträgt die empfohlene Dosis Ribavirin 1.000/1.200 mg (1.000 mg für erwachsene Patienten mit einem Körpergewicht < 75 kg und 1.200 mg für erwachsene Patienten mit einem Körpergewicht ≥ 75 kg).

Für Informationen zu Dosisanpassungen von Ribavirin siehe Fachinformation des Arzneimittels,
das Ribavirin enthält.

Tabelle 3: Empfohlene Behandlung und Behandlungsdauer für Kinder und Jugendliche im Alter von 3 bis < 18 Jahren unabhängig vom HCV-Genotyp, die Epclusa Tabletten anwenden*

• Epclusa ist für Kinder und Jugendliche mit einer chronischen HCV-Infektion ab einem Alter von 3 Jahren auch als Granulat erhältlich. Für Patienten mit einem Gewicht von < 17 kg siehe Fachinformation für Epclusa 200 mg/50 mg oder 150 mg/37,5 mg Granulat.

Bei Erbrechen innerhalb von 3 Stunden nach der Einnahme der Dosis sollten die Patienten eine zusätzliche Tablette Epclusa einnehmen. Wenn es mehr als 3 Stunden nach Einnahme zum Erbrechen kommt, ist keine zusätzliche Dosis Epclusa erforderlich (siehe Abschnitt 5.1).

Wenn der Patient eine Dosis Epclusa ausgelassen hat und der vorgesehene Einnahmezeitpunkt weniger als 18 Stunden zurückliegt, ist der Patient anzuweisen, die Einnahme so bald wie möglich nachzuholen und dann die folgende Dosis zu der gewohnten Zeit einzunehmen. Wenn der vorgesehene Einnahmezeitpunkt bereits 18 Stunden oder länger her ist, ist der Patient anzuweisen, zu warten und die folgende Dosis Epclusa zur gewohnten Zeit einzunehmen. Der Patient ist anzuweisen, nicht die doppelte Menge Epclusa auf einmal einzunehmen.

Erwachsene Patienten, bei denen zuvor eine Therapie mit einem NS5A‑haltigen Regime versagte Die Anwendung von Epclusa + Ribavirin für 24 Wochen kann erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Epclusa erforderlich.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) und bei hämodialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD, end stage renal disease) liegen begrenzte Sicherheitsdaten vor. Epclusa kann bei diesen Patienten ohne Dosisanpassung angewendet werden, wenn keine anderen relevanten Behandlungsoptionen verfügbar sind (siehe Abschnitte 4.4, 5.1 und 5.2).

Leberfunktionsstörung Bei Patienten mit leichter, mittelgradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klassen A, B oder C) ist keine Dosisanpassung von Epclusa erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Epclusa wurde bei Patienten mit Zirrhose der CPT-Klasse B, aber nicht bei Patienten mit Zirrhose der CPT-Klasse C untersucht (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Epclusa bei Kindern unter 3 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Patienten sind anzuweisen, die Tablette(n) im Ganzen zu schlucken, unabhängig von einer Mahlzeit (siehe Abschnitt 5.2). Aufgrund des bitteren Geschmacks wird empfohlen, die Filmtabletten weder zu zerkauen noch zu zerkleinern.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.

Arzneimittel, die starke P-Glykoprotein (P-gp)-Induktoren und/oder starke Cytochrom P450
(CYP)-Induktoren sind (Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin und
Johanniskraut) (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Epclusa sollte nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Sofosbuvir
enthalten.

Schwere Bradykardie und Herzblock

Lebensbedrohliche Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden bei der Anwendung von Sofosbuvir-haltigen Behandlungsregimen in Kombination mit Amiodaron beobachtet. Im Allgemeinen trat eine Bradykardie innerhalb von Stunden oder Tagen auf, aber es wurden Fälle mit einer längeren Dauer bis zum Einsetzen, meist bis zu 2 Wochen nach Beginn der HCV-Behandlung, beobachtet.

Amiodaron sollte nur bei mit Epclusa behandelten Patienten angewendet werden, wenn alternative Behandlungen mit Antiarrhythmika nicht vertragen werden oder nicht angewendet werden dürfen.

Wird eine gleichzeitige Anwendung von Amiodaron als notwendig erachtet, so wird empfohlen, dass sich die Patienten während der ersten 48 Stunden der gleichzeitigen Anwendung einer stationären Überwachung ihrer Herzfunktion unterziehen. Danach sollte täglich eine ambulante oder eigenständige Überwachung der Herzfrequenz für mindestens die ersten beiden Behandlungswochen erfolgen.

Aufgrund der langen Halbwertszeit von Amiodaron sollte auch bei Patienten, die Amiodaron in den vorangegangenen Monaten abgesetzt haben und bei denen eine Therapie mit Epclusa eingeleitet werden soll, die Herzfunktion, wie oben beschrieben, überwacht werden.

Alle Patienten, die gleichzeitig Amiodaron anwenden oder kürzlich angewendet haben, sollten hinsichtlich der Symptome einer Bradykardie und eines Herzblocks gewarnt sowie darauf hingewiesen werden, dass im Falle eines Auftretens dieser Symptome unverzüglich ein Arzt zu Rate zu ziehen ist.

Koinfektion mit HCV/HBV (Hepatitis-B-Virus)

Während oder nach der Behandlung mit direkt wirkenden antiviralen Arzneimitteln wurden Fälle einer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Reaktivierung berichtet. Manche dieser Fälle waren tödlich.

Untersuchungen auf eine HBV-Infektion sollten bei allen Patienten vor dem Beginn der Behandlung durchgeführt werden. HBV/HCV-koinfizierte Patienten haben das Risiko einer HBV-Reaktivierung und sollten daher nach den aktuellen klinischen Leitlinien überwacht und behandelt werden.

Patienten, bei denen zuvor eine Therapie mit einem NS5A-haltigen Regime versagte

Für Patienten nach Versagen eines Behandlungsregimes mit anderen NS5A-Inhibitoren liegen keine klinischen Daten vor, die die Wirksamkeit einer Behandlung mit Sofosbuvir/Velpatasvir unterstützen. Da NS5A Resistenz assoziierte Varianten (RAV) in der Regel bei Patienten auftreten, bei denen andere Therapien mit NS5A-Inhibitoren versagt haben, kann aufgrund der In-vitro-Pharmakologie von Velpatasvir sowie den Ergebnissen der Behandlung mit Sofosbuvir/Velpatasvir bei NS5A-therapienaiven Patienten mit NS5A-RAV bei Studienbeginn, die in die ASTRAL-Studien eingeschlossen waren, die Behandlung mit Epclusa + RBV für 24 Wochen für Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen eine NS5A-haltige Therapie versagt hat, ein hohes Risiko für die klinische Progression der Erkrankung vorliegt und keine alternativen Behandlungsmöglichkeiten bestehen.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 2 < 30 ml/min/1,73 m ) und bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD liegen begrenzte Sicherheitsdaten vor. Epclusa kann bei diesen Patienten ohne Dosisanpassung angewendet werden, wenn keine anderen relevanten Behandlungsoptionen verfügbar sind (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Bei Anwendung von Epclusa in Kombination mit Ribavirin siehe auch Fachinformation von Ribavirin hinsichtlich Patienten mit einer Kreatinin‑Clearance (CrCl) < 50 ml/min (siehe Abschnitt 5.2).

Anwendung zusammen mit mittelstarken P-gp-Induktoren und/oder mittelstarken CYP-Induktoren

Arzneimittel, die mittelstarke P-gp-Induktoren und/oder mittelstarke CYP-Induktoren sind (z. B.

Efavirenz, Modafinil, Oxcarbazepin oder Rifapentin), können zu einer verringerten Plasmakonzentration von Sofosbuvir oder Velpatasvir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Epclusa vermindert wird. Die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel zusammen mit Epclusa wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Anwendung zusammen mit bestimmten Regimen zur antiretroviralen Behandlung von HIV

Für Epclusa wurde gezeigt, dass es die Tenofovir-Exposition erhöht, vor allem wenn es im Rahmen eines HIV‑Behandlungsregimes, das Tenofovirdisoproxilfumarat und einen pharmakokinetischen Verstärker (Ritonavir oder Cobicistat) enthält, angewendet wird. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxilfumarat im Rahmen einer Behandlung mit Epclusa und einem pharmakokinetischen Verstärker ist nicht erwiesen. Die potentiellen Risiken und der potentielle Nutzen einer gleichzeitigen Anwendung von Epclusa mit der Fixkombinationstablette, die Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat enthält, oder Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination mit einem geboosterten HIV‑Proteaseinhibitor (z. B.

Atazanavir oder Darunavir) sollten in Betracht gezogen werden, insbesondere bei Patienten mit einem erhöhten Risiko einer Nierenfunktionsstörung. Patienten, die Epclusa gleichzeitig mit Elvitegravir/ Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat oder mit Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination mit einem geboosterten HIV‑Proteaseinhibitor erhalten, sollten auf Tenofovir-assoziierte Nebenwirkungen überwacht werden. Für Empfehlungen zur Überwachung der Nierenfunktion siehe Fachinformationen von Tenofovirdisoproxilfumarat, Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat oder Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat.

Anwendung bei Patienten mit Diabetes

Bei Diabetikern kann es nach Einleitung einer direkt wirkenden antiviralen (DAA) Behandlung gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV) zu einer verbesserten Kontrolle des Blutzuckerspiegels und damit potenziell zu einer symptomatischen Hypoglykämie kommen. Zu Beginn der direkt wirkenden antiviralen Therapie - insbesondere in den ersten 3 Monaten - ist der Blutzuckerspiegel diabetischer Patienten engmaschig zu überwachen. Bei Bedarf sind Änderungen der Diabetes-Behandlung vorzunehmen. Der für die Diabetes-Behandlung des Patienten zuständige Arzt sollte bei Einleitung einer direkt wirkenden antiviralen Therapie hiervon in Kenntnis gesetzt werden.

Zirrhose der CPT-Klasse C

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Epclusa wurde bei Patienten mit Zirrhose der CPT-Klasse C
nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten nach Lebertransplantation

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Epclusa bei der Behandlung von HCV-Infektionen bei Patienten, die eine Lebertransplantation erhalten haben, wurden nicht untersucht. Die Behandlung mit Epclusa in der empfohlenen Dosierung (siehe Abschnitt 4.2) sollte sich an der Beurteilung des potentiellen Nutzens und der potentiellen Risiken für den jeweiligen Patienten orientieren.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h., es ist nahezu
„natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Da Epclusa Sofosbuvir und Velpatasvir enthält, kann es während der Behandlung mit Epclusa zu allen Wechselwirkungen kommen, die für die jeweiligen Einzelwirkstoffe festgestellt wurden.

Potentielle Auswirkungen von Epclusa auf andere Arzneimittel

Velpatasvir ist ein Inhibitor des Wirkstofftransporters P-gp, des BCRP (Breast Cancer Resistance Proteins), des Organo-Anion-Transporters (OATP) 1B1 und OATP1B3. Die gleichzeitige Anwendung von Epclusa mit Arzneimitteln, die Substrate dieser Transporter sind, kann die Exposition gegenüber diesen Arzneimitteln erhöhen. Tabelle 4 enthält Beispiele für Interaktionen mit empfindlichen

Substraten von P-gp (Digoxin), BCRP (Rosuvastatin) und OATP (Pravastatin).

Potentielle Auswirkungen von anderen Arzneimitteln auf Epclusa

Sofosbuvir und Velpatasvir sind Substrate des Wirkstofftransporters P-gp und des BCRP. Velpatasvir ist ebenfalls ein Substrat des Wirkstofftransporters OATP1B. In vitro wurde ein langsamer metabolischer Umsatz von Velpatasvir durch CYP2B6, CYP2C8 und CYP3A4 beobachtet.

Arzneimittel, die starke P-gp-Induktoren und/oder starke CYP2B6-, CYP2C8- oder CYP3A4-Induktoren sind (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin und Johanniskraut), können zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Sofosbuvir oder Velpatasvir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Sofosbuvir/Velpatasvir vermindert wird. Die Anwendung solcher Arzneimittel zusammen mit Epclusa ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Arzneimittel, die mittelstarke P-gp-Induktoren und/oder mittelstarke CYP-Induktoren sind (z. B.

Efavirenz, Modafinil, Oxcarbazepin oder Rifapentin), können zu einer verringerten Plasmakonzentration von Sofosbuvir oder Velpatasvir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Epclusa vermindert wird. Die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel zusammen mit Epclusa wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die P-gp oder BCRP hemmen, kann zu einer erhöhten Plasmakonzentration von Sofosbuvir oder Velpatasvir führen. Arzneimittel, die OATP, CYP2B6, CYP2C8 oder CYP3A4 hemmen, können zu einer erhöhten Plasmakonzentration von Velpatasvir führen. Klinisch bedeutsame Wechselwirkungen mit Epclusa, die durch P-gp-, BCRP-, OATP- oder CYP450-Inhibitoren vermittelt werden, sind nicht zu erwarten; Epclusa kann gleichzeitig mit P-gp-, BCRP-, OATP- und CYP-Inhibitoren angewendet werden.

Mit Vitamin-K-Antagonisten behandelte Patienten

Da die Leberfunktion sich während der Behandlung mit Epclusa verändern kann, wird eine
engmaschige Überwachung der INR-Werte empfohlen.

Auswirkungen einer DAA-Therapie auf Arzneimittel, die über die Leber metabolisiert werden

Die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die über die Leber metabolisiert werden (z. B.

Immunsuppressiva wie Calcineurin-Inhibitoren), kann durch Veränderungen der Leberfunktion
während der DAA-Therapie, die mit der Clearance des Hepatitis-C-Virus zusammenhängen,
beeinflusst werden.

Wechselwirkungen zwischen Epclusa und anderen Arzneimitteln

Tabelle 4 enthält eine Auflistung der nachgewiesenen oder potentiell klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen (wobei das 90 %-Konfidenzintervall [KI] des Verhältnisses der geometrischen Mittelwerte [GLSM, geometric least-squares mean] innerhalb [↔], oberhalb [↑] oder unterhalb [↓] des vorbestimmten Äquivalenzbereichs lag). Bei den beschriebenen Wechselwirkungen handelt es sich entweder um solche, die in Studien mit Sofosbuvir/Velpatasvir oder mit Velpatasvir und Sofosbuvir als Einzelwirkstoffe beobachtet wurden, oder um vorhergesagte Wechselwirkungen, die unter Sofosbuvir/Velpatasvir auftreten könnten. In der Tabelle sind nicht alle Wechselwirkungen aufgeführt.

Tabelle 4: Wechselwirkungen zwischen Epclusa und anderen Arzneimitteln

a Mittleres Verhältnis (90 %-KI) der pharmakokinetischen Parameter der Wirkstoffe, die gleichzeitig mit den zu untersuchenden Wirkstoffen (ein Wirkstoff allein oder beide in Kombination) angewendet wurden. Kein Effekt = 1,00. b Alle Wechselwirkungsstudien wurden an gesunden Probanden durchgeführt.

c Angewendet als Epclusa.

d Bereich, in dem keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen auftreten: 70-143 %.

e Dies sind Arzneimittel einer Klasse, in der ähnliche Wechselwirkungen vorhergesagt werden konnten.

f Bioäquivalenz-/Äquivalenzbereich 80-125 %.

g Bereich, in dem keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen auftreten: 50-200 %.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Sofosbuvir, Velpatasvir oder Epclusa bei Schwangeren vor.

Sofosbuvir Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Es war jedoch nicht möglich, die bei der Ratte erreichten Bereiche der Sofosbuvir-Exposition im Verhältnis zur menschlichen Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosis genau abzuschätzen (siehe Abschnitt 5.3).

Velpatasvir In tierexperimentellen Studien wurden Hinweise auf eine mögliche Reproduktionstoxizität gesehen (siehe Abschnitt 5.3).

Aus Vorsichtsgründen wird Epclusa während der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Sofosbuvir, Metaboliten von Sofosbuvir oder Velpatasvir in die Muttermilch übergehen.

Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten von Tieren zeigten, dass Velpatasvir und Metaboliten von Sofosbuvir in die Milch übergehen.

Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Daher soll Epclusa während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Epclusa auf die Fertilität beim Menschen vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen von Sofosbuvir oder Velpatasvir auf die Fertilität.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Epclusa und Ribavirin gilt die Fachinformation von Ribavirin mit detaillierten Empfehlungen zu Schwangerschaft, Empfängnisverhütung und Stillzeit.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Epclusa hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die
Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil

Das Sicherheitsprofil von Epclusa wurde in gepoolten klinischen Phase-3-Studien von Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 sowie nach der Markteinführung beurteilt. In klinischen Studien wurden keine Nebenwirkungen von Epclusa festgestellt. Nach der Markteinführung wurden Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock beobachtet, wenn SOF-haltige Arzneimittel in Kombination mit Amiodaron angewendet wurden, und bei HCV/HBV-koinfizierten Patienten wurde eine HBV-Reaktivierung nach Behandlung mit DAAs beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die Beurteilung der Nebenwirkungen von Epclusa beruht auf Sicherheitsdaten aus klinischen Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung. Alle Nebenwirkungen sind in Tabelle 5 aufgeführt. Die Nebenwirkungen sind darin nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1000) oder sehr selten (< 1/10.000).

Tabelle 5: Unter Epclusa festgestellte Nebenwirkungen

Häufigkeit Nebenwirkung

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig Erbrechena
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Häufig Hautausschlagb
Gelegentlich Angioödemb
a. Nebenwirkung wurde bei Kindern im Alter von 3 bis < 6 Jahren beobachtet
b. Nebenwirkung wurde im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung Sofosbuvir-/Velpatasvir-haltiger
Arzneimittel gemeldet

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Herzrhythmusstörungen Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden bei der Anwendung von Sofosbuvir enthaltenden Behandlungsregimen in Kombination mit Amiodaron und/oder anderen Herzfrequenz senkenden Arzneimitteln beobachtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Erkrankungen der Haut
Häufigkeit nicht bekannt: Stevens-Johnson-Syndrom

Kinder und Jugendliche

Die beobachteten Nebenwirkungen entsprachen denen, die in klinischen Studien zu Epclusa bei Erwachsenen beobachtet wurden. Erbrechen wurde als sehr häufige Nebenwirkung von Epclusa bei Kindern im Alter von 3 bis < 6 Jahren beobachtet. Die Sicherheitsbewertung von Epclusa bei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 3 Jahren basiert auf Daten einer offenen klinischen Phase-2-Studie (Studie 1143), in die 216 Patienten aufgenommen wurden, die für 12 Wochen mit Sofosbuvir/Velpatasvir behandelt wurden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Die höchsten dokumentierten Dosen von Sofosbuvir und Velpatasvir waren eine Einzeldosis von 1.200 mg bzw. eine Einzeldosis von 500 mg. In diesen Studien mit gesunden erwachsenen Probanden wurden bei diesen Dosisstufen keine nachteiligen Wirkungen beobachtet. Die Wirkungen höherer Dosen/Expositionen sind nicht bekannt.

Es gibt kein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung mit Epclusa. Bei einer Überdosierung muss der Patient auf Anzeichen einer Toxizität hin überwacht werden. Die Behandlung einer Überdosierung mit Epclusa umfasst allgemeine unterstützende Maßnahmen einschließlich Überwachung der Vitalzeichen sowie die Beobachtung des klinischen Status des Patienten. Der zirkulierende Hauptmetabolit von Sofosbuvir, GS-331007, kann mittels Hämodialyse mit einem Extraktionsverhältnis von 53 % wirksam entfernt werden. Hämodialyse führt wahrscheinlich nicht zu einer bedeutsamen Entfernung von Velpatasvir, da Velpatasvir in hohem Maß an Plasmaproteine gebunden ist.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung; Direkt wirkendes antivirales Mittel, ATC-Code: J05AP55

Wirkmechanismus

Sofosbuvir ist ein pangenotypischer Inhibitor der RNA-abhängigen RNA-Polymerase NS5B des HCV, die für die Virusreplikation erforderlich ist. Sofosbuvir ist ein Nukleotid-Prodrug, das nach intrazellulärer Metabolisierung in das pharmakologisch wirksame Uridin-Analogon-Triphosphat (GS-461203) mittels der NS5B-Polymerase in die HCV-RNA eingebaut wird und zum Kettenabbruch führt. GS-461203 (der aktive Metabolit von Sofosbuvir) hemmt weder humane DNA- oder RNA-Polymerasen noch die mitochondriale RNA-Polymerase.

Velpatasvir ist ein HCV-Inhibitor, der auf das HCV-NS5A-Protein gerichtet ist, das sowohl für die RNA-Replikation als auch den Zusammenbau von HCV-Virionen erforderlich ist. In-vitro-Studien zur Resistenzselektion und Kreuzresistenz deuten darauf hin, dass NS5A die Zielstruktur für den Wirkungsmechanismus von Velpatasvir darstellt.

Antivirale Aktivität

Die 50 % effektiven Konzentrationswerte (EC50) von Sofosbuvir und Velpatasvir gegen ungekürzte oder chimäre Replikons, die NS5B- und NS5A-Sequenzen aus Laborstämmen kodierten, sind in Tabelle 6 aufgeführt. Die EC50-Werte von Sofosbuvir und Velpatasvir gegen klinische Isolate sind in Tabelle 7 aufgeführt.

Tabelle 6: Aktivität von Sofosbuvir und Velpatasvir gegen ungekürzte oder chimäre Labor-Replikons

Replikon-Genotyp Sofosbuvir EC50, nMa Velpatasvir EC50, nMa

NA = nicht verfügbar.

a Mittlerer Wert von mehreren Experimenten mit demselben Labor-Replikon.

b Stabile chimäre 1b-Replikons, die NS5B-Gene der Genotypen 2b, 5a oder 6a trugen, verwendet.

c Daten von verschiedenen Stämmen der ungekürzten NS5A-Replikons oder chimären NS5A-Replikons, die ungekürzte NS5A-Gene mit L31- oder M31-Polymorphismen tragen.

d Daten von einem chimären NS5A-Replikon, das die NS5A-Aminosäuren 9-184 trägt.

Tabelle 7: Aktivität von Sofosbuvir und Velpatasvir gegen transiente Replikons aus klinischen Isolaten, die NS5A oder NS5B enthalten

NA = nicht verfügbar

Die Zugabe von 40 % Humanserum hatte keine Auswirkungen auf die antivirale Aktivität von
Sofosbuvir gegen HCV, verminderte jedoch die antivirale Aktivität von Velpatasvir gegen
HCV-Replikons des Genotyps 1a um das 13-Fache.

Die Untersuchung von Sofosbuvir in Kombination mit Velpatasvir zeigte keine antagonistische
Wirkung bei der Reduzierung des HCV RNA-Spiegels in Replikon-Zellen.

Resistenz

In Zellkultur In Zellkulturen wurden HCV-Replikons mehrerer Genotypen, einschließlich 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a und 6a, mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir selektiert. Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir war bei allen untersuchten Replikon-Genotypen mit der primären NS5B-Substitution S282T verbunden. Die gezielte Mutagenese der S282T-Substitution in Replikons der Genotypen 1 bis 6 führte zu einer 2- bis 18-fach geringeren Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir und einer Verminderung der viralen Replikationskapazität um 89 % bis 99 % im Vergleich zum entsprechenden Wildtyp. In biochemischen Tests war die Fähigkeit des aktiven Triphosphats von Sofosbuvir (GS-461203) zur Hemmung der rekombinanten NS5B-Polymerase der Genotypen 1b, 2a, 3a und 4a, die die S282T-Substitution exprimierten, im Vergleich zu seiner Fähigkeit, die rekombinante NS5B-Polymerase des Wildtyps zu hemmen, verringert. Darauf deutet eine 8,5- bis 24-fache Erhöhung der 50 %igen Hemmkonzentration (IC50) hin.

Die In-vitro-Selektion von HCV-Replikons mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Velpatasvir erfolgte in Zellkulturen mehrerer Genotypen, einschließlich 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a und 6a. Die Varianten wurden an den mit der NS5A-Resistenz in Verbindung gebrachten Positionen 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 und 93 ausgewählt. Die mit einer Resistenz assoziierten Varianten (RAV), die in 2 oder mehr Genotypen selektiert wurden, waren F28S, L31I/V und Y93H. Die gezielte Mutagenese von bekannten NS5A-RAV zeigte, dass Substitutionen, die zu einer > 100-fachen Senkung der Velpatasvir-Empfindlichkeit führten, M28G, A92K und Y93H/N/R/W in Genotyp 1a, A92K in Genotyp 1b, C92T und Y93H/N in Genotyp 2b, Y93H in Genotyp 3 und L31V sowie P32A/L/Q/R in Genotyp 6 sind. Keine individuellen, in den Genotypen 2a, 4a oder 5a getesteten Substitutionen führten zu einer > 100-fachen Senkung der Velpatasvir-Empfindlichkeit. Kombinationen dieser Varianten zeigten häufig stärkere Senkungen der Empfindlichkeit gegenüber Velpatasvir als einzelne RAV alleine.

In klinischen Studien Studien mit Patienten ohne Zirrhose und Patienten mit kompensierter Zirrhose In einer gepoolten Analyse von Patienten ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose, die Epclusa für 12 Wochen in drei Phase-3-Studien erhielten, waren 12 Patienten (2 mit Genotyp 1 und 10 mit Genotyp 3) aufgrund virologischen Versagens für eine Resistenzanalyse geeignet. Ein weiterer Patient mit HCV-Infektion vom Genotyp 3 zu Studienbeginn war mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1a re-infiziert und wurde wegen des virologischen Versagens von der virologischen Analyse ausgeschlossen. Es gab keine Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 2, 4, 5 oder 6 mit virologischem Versagen.

Von den 2 Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 und virologischem Versagen lag beim virologischen Versagen bei einem Patienten ein Virus mit einer neu aufgetretenen NS5A RAV Y93N vor, und bei dem anderen Patienten lag ein Virus mit neu aufgetretenen NS5A RAV L31I/V und Y93H vor. Beide Patienten hatten zu Studienbeginn Virus mit NS5A RAV. Beim Versagen wurden bei den 2 Patienten keine NS5B-Nukleosidinhibitoren(NI)-RAV beobachtet.

Von den 10 Patienten mit Infektion vom Genotyp 3 und virologischem Versagen wurde bei allen 10 Patienten zum Zeitpunkt des Therapieversagens Y93H beobachtet (bei 6 Patienten wurde Y93H zum ersten Mal nach Therapieende festgestellt und bei 4 Patienten wurde Y93H sowohl zu Studienbeginn als auch nach Therapieende festgestellt). Es wurden keine NS5B-NI-RAVs bei den 10 Patienten zum Zeitpunkt des Therapieversagens beobachtet.

Studien mit Patienten mit dekompensierter Zirrhose
In einer Phase-3-Studie mit Patienten mit dekompensierter Zirrhose, die Epclusa + RBV für
12 Wochen erhielten, waren 3 Patienten (1 mit Genotyp 1 und 2 mit Genotyp 3) aufgrund eines
virologischen Versagens für eine Resistenzanalyse geeignet. Es gab keine Patienten mit
HCV-Infektion vom Genotyp 2 oder 4 in der Gruppe Epclusa + RBV für 12 Wochen mit
virologischem Versagen.

Der eine Patient mit virologischem Versagen und HCV vom Genotyp 1 hatte zum Zeitpunkt des
Versagens keine NS5A- oder NS5B RAVs.

Von den 2 Genotyp 3 Patienten mit virologischem Versagen wurde bei einem NS5A RAV Y93H zum Zeitpunkt des Therapieversagens festgestellt. Ein anderer Patient hatte ein Virus mit Y93H zu Studienbeginn und entwickelte zum Zeitpunkt des virologischen Versagens niedrige Spiegel (< 5 %) von NS5B NI RAVs N142T und E237G. Die pharmakokinetischen Daten dieses Patienten waren konsistent mit einer Nichtadhärenz auf die Therapie.

In dieser Studie hatten 2 Patienten, die für 12 bzw. 24 Wochen mit Epclusa ohne Ribavirin behandelt wurden, neu auftretende NS5B S282T mit niedrigen Spiegeln (< 5 %) sowie L159F.

Auswirkung von mit Resistenz assoziierten HCV-Varianten zu Studienbeginn auf das
Behandlungsergebnis

Studien mit Patienten ohne Zirrhose und Patienten mit kompensierter Zirrhose In drei klinischen Phase-3-Studien (ASTRAL-1, ASTRAL-2 und ASTRAL-3) wurden Analysen durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen NS5A-RAV, die zu Studienbeginn bereits vorlagen, und dem Behandlungsergebnis bei Patienten ohne Zirrhose bzw. mit kompensierter Zirrhose zu untersuchen. Von den 1.035 mit Sofosbuvir/Velpatasvir behandelten Patienten wurden in den klinischen Phase-3-Studien 1.023 Patienten in die NS5A-RAV-Analyse aufgenommen; 7 Patienten wurden ausgeschlossen, da sie weder anhaltendes virologisches Ansprechen (SVR12, sustained virologic response) erreichten noch virologisches Versagen aufwiesen. 5 weitere Patienten wurden ausgeschlossen, da die NS5A-Gensequenzierung fehlgeschlagen war. In der gepoolten Analyse der Phase-3-Studien wiesen 380/1.023 (37 %) der Patienten zu Studienbeginn bereits NS5A-RAV auf. Mit HCV vom Genotyp 2, 4 und 6 infizierte Patienten hatten eine höhere Prävalenz von NS5A RAV (70 %, 63 % bzw. 52 %) gegenüber HCV-infizierten Patienten mit HCV vom Genotyp 1 (23 %), Genotyp 3 (16 %) und Genotyp 5 (18 %).

Die RAVs zu Studienbeginn hatten keine relevante Auswirkung auf die SVR12-Raten bei Patienten, die mit HCV-Genotyp 1, 2, 4, 5 und 6 infiziert waren, wie in Tabelle 8 zusammengefasst. Patienten mit einer Infektion vom Genotyp 3 mit NS5A RAV Y93H zu Studienbeginn hatten eine niedrigere SVR12-Rate als Patienten ohne Y93H nach Behandlung mit Epclusa für 12 Wochen, wie in Tabelle 9 zusammengefasst. In der Studie ASTRAL-3 wurde Y93H RAV zu Studienbeginn bei 9 % der mit Epclusa behandelten Patienten festgestellt.

Tabelle 8: SVR12 bei Patienten mit oder ohne NS5A RAV zu Studienbeginn nach HCV-Genotyp (Studien ASTRAL-1, ASTRAL-2 und ASTRAL-3)

Epclusa 12 Wochen

NS5B NI RAV S282T wurde bei keiner NS5B-Sequenz bei Studienbeginn eines Patienten in
Phase-3-Studien festgestellt. SVR12 wurde bei allen 77 Patienten erreicht, die zu Studienbeginn
NS5B NI RAV hatten, einschließlich N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I
und S282G+V321I.

Studien mit Patienten mit dekompensierter Zirrhose (CPT-Klasse B) In einer Phase-3-Studie (ASTRAL-4) wurden Analysen durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen NS5A RAVs, die zu Studienbeginn bereits vorlagen, und dem Behandlungsergebnis bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose zu untersuchen. Von den 87 mit Epclusa + RBV behandelten Patienten wurden 85 Patienten in die NS5A RAV Analyse aufgenommen; 2 Patienten wurden ausgeschlossen, da sie weder SVR12 erreichten noch virologisches Versagen aufwiesen. Von den Patienten, die für 12 Wochen mit Epclusa + RBV behandelt wurden, hatten 29 % (25/85) zu Studienbeginn Viren mit NS5A RAV: 29 % (19/66), 75 % (3/4), 15 % (2/13) bzw. 50 % (1/2) der Patienten mit HCV-Genotyp 1, 2, 3 bzw. 4.

SVR12 bei Patienten mit oder ohne NS5A RAV zu Studienbeginn in der Behandlungsgruppe Epclusa + RBV für 12 Wochen ist für diese Studie in Tabelle 10 dargestellt.

Tabelle 10: SVR12 bei Patienten mit oder ohne NS5A RAV bei Studienbeginn nach HCV-Genotyp (Studie ASTRAL-4)

Epclusa + RBV 12 Wochen

Der einzige Patient mit Infektion vom Genotyp 3 und NS5A RAV zu Studienbeginn und der SVR12 nicht erreichte, hatte zu Studienbeginn die NS5A-Substitution Y93H. Die pharmakokinetischen Daten dieses Patienten waren konsistent mit einer Nichtadhärenz auf die Therapie.

Drei Patienten in der Behandlungsgruppe Epclusa + RBV für 12 Wochen hatten bei Studienbeginn NS5B NI RAV (N142T und L159F), und alle drei Patienten erreichten eine SVR12.

Kinder und Jugendliche

Das Vorhandensein von NS5A und NS5B RAV hatte keine Auswirkung auf das Behandlungsergebnis; alle Patienten mit NS5A (n = 29) oder NS5B NI (n = 6) RAV bei Studienbeginn erreichten nach der 12-wöchigen Behandlung mit Epclusa eine SVR.

Kreuzresistenz

In-vitro-Daten legen nahe, dass die Mehrzahl der NS5A RAVs, die mit einer Resistenz gegen Ledipasvir und Daclatasvir einhergehen, gegenüber Velpatasvir empfindlich blieben. Velpatasvir war uneingeschränkt aktiv gegen die mit Sofosbuvir-Resistenz assoziierte Substitution S282T in NS5B, während alle mit Velpatasvir-Resistenz assoziierten Substitutionen in NS5A uneingeschränkt empfindlich gegenüber Sofosbuvir waren. Sowohl Sofosbuvir als auch Velpatasvir zeigten bei Substitutionen, die mit einer Resistenz gegen andere direkt wirkende antivirale Mittel mit unterschiedlichen Wirkmechanismen, wie nicht-nukleosidischen NS5B-Inhibitoren und NS3-Proteaseinhibitoren, assoziiert sind, uneingeschränkte Aktivität. Die Wirksamkeit von Epclusa wurde nicht bei Patienten untersucht, bei denen zuvor eine andere Therapie mit einem NS5A-Inhibitor versagt hatte.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit von Epclusa wurde in drei Phase-3-Studien bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 bis 6 mit oder ohne kompensierter Zirrhose, in einer Phase-3-Studie bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 bis 6 mit dekompensierter Zirrhose, in einer Phase-3-Studie mit HCV/HIV-1-koinfizierten Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 bis 6 und in einer Phase-2-Studie mit dialysepflichtigen HCV-infizierten Patienten mit ESRD untersucht, wie in Tabelle 11 zusammengefasst.

Tabelle 11: Mit Epclusa durchgeführte Studien mit Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6

Kombination mit Sofosbuvir in den Studien ASTRAL-2 und ASTRAL-3 bzw. in Kombination mit Epclusa in der Studie ASTRAL-4 angewendet wurde. Anpassungen der Ribavirin-Dosis erfolgten entsprechend der Fachinformation für Ribavirin. Die HCV-RNA-Serumkonzentrationen wurden in den klinischen Studien mit dem COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV-Test (Version 2.0) in Verbindung mit einer unteren Bestimmungsgrenze (LLOQ) von 15 IU/ml gemessen. Das anhaltende virologische Ansprechen (SVR12) war in allen Studien der primäre Endpunkt, mit dem die HCV-Heilungsrate bestimmt wurde und war definiert als HCV-RNA-Konzentration von weniger als LLOQ 12 Wochen nach Behandlungsende.

Klinische Studien mit Patienten ohne Zirrhose und Patienten mit kompensierter Zirrhose Genotyp 1, 2, 4, 5 und 6 HCV-infizierte Erwachsene – ASTRAL-1 (Studie 1138) ASTRAL-1 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, in der eine 12-wöchige Behandlung mit Epclusa mit einer 12-wöchigen Behandlung mit Placebo bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 4, 5 oder 6 verglichen wurde. Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 4 oder 6 wurden per Randomisierung im Verhältnis 5:1 der Behandlung mit Epclusa für 12 Wochen oder Placebo für 12 Wochen zugewiesen. Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 5 wurden in die Epclusa-Gruppe aufgenommen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach HCV-Genotyp (1, 2, 4, 6 und unbestimmt) sowie nach Vorliegen bzw. Nichtvorliegen einer Zirrhose.

Demographische Charakteristika und Werte zu Studienbeginn waren zwischen den Epclusa- und Placebo-Behandlungsgruppen ausgeglichen. Das mediane Alter der 740 behandelten Patienten lag bei 56 Jahren (Bereich: 18 bis 82); 60 % der Patienten waren männlich, 79 % waren Weiße; 9 % waren Farbige; 21 % hatten zu Studienbeginn einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m2; der Anteil der Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 4, 5 oder 6 betrug 53 %, 17 %, 19 %, 5 % bzw. 7 %; 69 % hatten Non-CC IL28B-Allele (CT oder TT); 74 % hatten zu Studienbeginn einen HCV RNA-Spiegel von mindestens 800.000 IU/ml; 19 % hatten eine kompensierte Zirrhose und 32 % waren vorbehandelt.

Tabelle 12 stellt das SVR12 für die Studie ASTRAL-1 nach HCV-Genotypen dar. Keiner der
Patienten in der Placebo-Behandlungsgruppe erreichte SVR12.

Tabelle 12: SVR12 in der Studie ASTRAL-1 nach HCV-Genotyp

Epclusa 12 Wochen (n = 624) Insgesamt GT-1 GT-2 GT-4 GT-5 GT-6 (Alle GT) GT-1a GT-1b Insgesamt (n = 104) (n = 116) (n = 35) (n = 41) (n = 624) (n = 210) (n = 118) (n = 328)

SVR12 99 % 98 % 99 % 98 % 100 % 100 % 97 % 100 % (618/624) (206/210) (117/118) (323/328) (104/104) (116/116) (34/35) (41/41) Ergebnis für Patienten ohne SVR12 Virologi-sches Versagen 0/624 0/210 0/118 0/328 0/104 0/116 0/35 0/41 während der Behandlung Relapsea < 1 % < 1 % 1 % 1 % 0/104 0/116 0/35 0/41 (2/623) (1/209) (1/118) (2/327) Sonstigesb 1 % 1 % 0/118 1 % 0/104 0/116 3 % 0/41 (4/624) (3/210) (3/328) (1/35) GT = Genotyp a Die Grundlage für die Berechnung der Relapserate ist die Anzahl der Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten HCV-RNA-Bestimmung während der Therapie.

b „Sonstiges“ umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen
erfüllten.

Genotyp 2 HCV-infizierte Erwachsene – ASTRAL-2 (Studie 1139) ASTRAL-2 war eine randomisierte, offene Studie, in der eine 12-wöchige Behandlung mit Epclusa mit einer 12-wöchigen Behandlung mit SOF+RBV bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 2 verglichen wurde. Die Patienten wurden per Randomisierung im Verhältnis 1:1 der Behandlung mit Epclusa für 12 Wochen oder SOF+RBV für 12 Wochen zugewiesen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Vorliegen bzw. Fehlen einer Zirrhose sowie nach Vorbehandlung (therapienaiv versus vorbehandelt).

Demographische Charakteristika und Werte zu Studienbeginn waren zwischen den zwei Behandlungsgruppen ausgeglichen. Das mediane Alter der 266 behandelten Patienten lag bei 58 Jahren (Bereich: 23 bis 81); 59 % der Patienten waren männlich, 88 % waren Weiße; 7 % waren Farbige; 33 % hatten zu Studienbeginn einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m2; 62 % hatten Non-CC IL28B-Allele (CT oder TT); 80 % hatten zu Studienbeginn HCV RNA-Spiegel von mindestens 800.000 IU/ml; 14 % hatten eine kompensierte Zirrhose und 15 % waren vorbehandelt.

Tabelle 13 stellt das SVR12 für die Studie ASTRAL-2 dar.

Tabelle 13: SVR12 in der Studie ASTRAL-2 (HCV-Genotyp 2)

a Die Grundlage für die Berechnung der Relapserate ist die Anzahl der Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration
< LLOQ bei der letzten HCV-RNA-Bestimmung während der Therapie.

b „Sonstiges“ umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen
erfüllten.

Die Behandlung mit Epclusa für 12 Wochen zeigte statistische Überlegenheit (p = 0,018) gegenüber der Behandlung mit SOF+RBV für 12 Wochen (Behandlungsunterschied + 5,2 %;

95 %-Konfidenzintervall: + 0,2 % bis + 10,3 %).

Genotyp 3 HCV-infizierte Erwachsene – ASTRAL-3 (Studie 1140) ASTRAL-3 war eine randomisierte, offene Studie, in der eine 12-wöchige Behandlung mit Epclusa mit einer 24-wöchigen Behandlung mit SOF+RBV bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 3 verglichen wurde. Die Patienten wurden per Randomisierung im Verhältnis 1:1 der Behandlung mit Epclusa für 12 Wochen oder SOF+RBV für 24 Wochen zugewiesen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Vorliegen bzw. Fehlen einer Zirrhose sowie nach Vorbehandlung (therapienaiv versus vorbehandelt).

Demographische Charakteristika und Werte zu Studienbeginn waren zwischen den zwei Behandlungsgruppen ausgeglichen. Das mediane Alter der 552 behandelten Patienten lag bei 52 Jahren (Bereich: 19 bis 76); 62 % der Patienten waren männlich, 89 % waren Weiße; 9 % waren Asiaten; 1 % waren Farbige; 20 % hatten zu Studienbeginn einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m2; 61 % hatten Non-CC IL28B-Allele (CT oder TT); 70 % hatten zu Studienbeginn HCV RNA-Spiegel von mindestens 800.000 IU/ml; 30 % hatten eine kompensierte Zirrhose und 26 % waren vorbehandelt.

Tabelle 14 stellt das SVR12 für die Studie ASTRAL-3 dar.

Tabelle 14: SVR12 in der Studie ASTRAL-3 (HCV-Genotyp 3)

a Die Grundlage für die Berechnung der Relapserate ist die Anzahl der Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration
< LLOQ bei der letzten HCV-RNA-Bestimmung während der Therapie.

b „Sonstiges“ umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen
erfüllten.

Die Behandlung mit Epclusa für 12 Wochen zeigte statistische Überlegenheit (p < 0,001) gegenüber der Behandlung mit SOF+RBV für 24 Wochen (Behandlungsunterschied + 14,8 %;

95 %-Konfidenzintervall: + 9,6 % bis + 20,0 %).

Tabelle 15 zeigt die SVR12 ausgewählter Subgruppen.

Tabelle 15: SVR12 ausgewählter Subgruppen in der Studie ASTRAL-3 (HCV-Genotyp 3)

ASTRAL-4 war eine randomisierte, offene Studie mit Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 und Zirrhose der CPT-Klasse B. Die Patienten wurden per Randomisierung im Verhältnis 1:1:1 der Behandlung mit Epclusa für 12 Wochen, Epclusa + RBV für 12 Wochen bzw. Epclusa für 24 Wochen zugewiesen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach HCV-Genotyp (1, 2, 3, 4, 5, 6 und nicht bestimmbar).

Demographische Charakteristika und Werte zu Studienbeginn waren zwischen den Behandlungsgruppen ausgeglichen. Das mediane Alter der 267 behandelten Patienten lag bei 59 Jahren (Bereich: 40 bis 73); 70 % der Patienten waren männlich, 90 % waren Weiße; 6 % waren Farbige; 42 % hatten bei Studienbeginn einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m2. Der Anteil der Patienten mit HCV-Genotyp 1, 2, 3, 4 oder 6 betrug 78 %, 4 %, 15 %, 3 % bzw. < 1 % (1 Patient). Keine Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 5 wurden in die Studie aufgenommen. 76 % der Patienten hatten Non-CC IL28B-Allele (CT oder TT); 56 % hatten zu Studienbeginn HCV RNA-Spiegel von mindestens 800.000 IU/ml; 55 % waren vorbehandelt; 90 % bzw. 95 % der Patienten hatten eine Zirrhose der CPT-Klasse B bzw. einen MELD-Score (Model for End Stage Liver Disease) von ≤ 15 zu Studienbeginn.

Tabelle 16 stellt das SVR12 für die Studie ASTRAL-4 nach HCV-Genotyp dar.

Tabelle 16: SVR12 in der Studie ASTRAL-4 nach HCV-Genotyp

a n = 4 für Genotyp 2 und n = 4 für Genotyp 4
b n = 4 für Genotyp 2 und n = 2 für Genotyp 4
c n = 4 für Genotyp 2, n = 2 für Genotyp 4 und n = 1 für Genotyp 6

Tabelle 17 stellt das virologische Ergebnis für Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 oder 3 in der Studie ASTRAL-4 dar.

Es gab keine Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 2, 4 oder 6 mit virologischem Versagen.

Tabelle 17: Virologisches Ergebnis für Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 oder 3 in der Studie ASTRAL-4

In ASTRAL-5 wurde die 12-wöchige Behandlung mit Epclusa bei Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3 oder 4 evaluiert, die mit HIV-1 koinfiziert waren (die HCV-Genotypen 5 und 6 waren erlaubt, es wurden aber keine Patienten mit diesen Genotypen in die Studie eingeschlossen). Die Patienten waren unter einer stabilen HIV-1-antiretroviralen Therapie mit Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat oder Abacavir/Lamivudin, verabreicht mit einem Ritonavir-geboosterten Proteaseinhibitor (Atazanavir, Darunavir oder Lopinavir), Rilpivirin, Raltegravir oder Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat/Elvitegravir/Cobicistat.

Das mediane Alter der 106 behandelten Patienten lag bei 57 Jahren (Bereich: 25 bis 72), 86 % der Patienten waren männlich, 51 % waren Weiße, 45 % waren Farbige, 22 % hatten zu Studienbeginn einen Body-Mass-Index ≥ 30 kg/m2, 19 Patienten (18 %) hatten eine kompensierte Zirrhose und 29 % waren vorbehandelt. Die mittlere CD4+-Zellzahl insgesamt lag bei 598 Zellen/μl (Bereich: 183−1.513 Zellen/μl).

Tabelle 19 stellt die SVR12 für die Studie ASTRAL-5 nach HCV-Genotypen dar.

Tabelle 19: SVR12 in der Studie ASTRAL-5 nach HCV-Genotyp

Epclusa 12 Wochen (n = 106)

GT = Genotyp
a Die Grundlage für die Berechnung der Relapserate ist die Anzahl der Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration
< LLOQ bei der letzten HCV-RNA-Bestimmung während der Therapie.

b „Sonstiges“ umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen
erfüllten.

SVR12 wurde bei 19/19 Patienten mit Zirrhose erreicht. Kein Patient hatte während der Studie einen Anstieg der HIV-1-Plasmavirämie, die CD4+-Zellzahlen waren während der Behandlung stabil.

Klinische Studien mit Patienten mit Nierenfunktionsstörung – Studie 4062 Studie 4062 war eine offene klinische Studie, in der eine 12-wöchige Behandlung mit Epclusa bei 59 dialysepflichtigen HCV-infizierten Patienten mit ESRD untersucht wurde. Die Anteile der Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 6 oder mit unbestimmtem Genotyp waren 42 %, 12 %, 27 %, 7 %, 3 % bzw. 9 %. Zu Studienbeginn hatten 29 % der Patienten eine Zirrhose, 22 % waren vorbehandelt, 32 % hatten eine Nierentransplantation erhalten, 92 % wurden mit Hämodialyse und 8 % mit Peritonealdialyse behandelt; die mittlere Dauer der Dialysebehandlung betrug 7,3 Jahre (Bereich: 0 bis 40 Jahre). Die allgemeine SVR-Rate betrug 95 % (56/59). Von den drei Patienten, die keine SVR12 erreichten, hatte einer die Behandlung mit Epclusa abgeschlossen und einen Relapse, die beiden anderen Patienten erfüllten nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit einer 12-wöchigen Behandlung mit Sofosbuvir/Velpatasvir bei HCV-infizierten
Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 3 Jahren wurde in einer offenen klinischen
Phase-2-Studie bei 214 Patienten mit einer HCV-Infektion untersucht.

Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren:

Sofosbuvir/Velpatasvir wurde bei 102 Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4 oder 6 untersucht. Insgesamt waren 80 Patienten (78 %) therapienaiv und 22 Patienten (22 %) waren vorbehandelt. Das mediane Alter lag bei 15 Jahren (Bereich: 12 bis 17); 51 % der Patienten waren weiblich; 73 % waren Weiße; 9 % waren Farbige und 11 % waren Asiaten; 14 % waren Hispanoamerikaner/Lateinamerikaner; der mittlere Body-Mass-Index betrug 22,7 kg/m2 (Bereich: 12,9 bis 48,9 kg/m2); das mittlere Gewicht betrug 61 kg (Bereich: 22 bis 147 kg); 58 % hatten HCV-RNA-Ausgangskonzentrationen größer oder gleich 800.000 IU/ml; der Anteil der Studienteilnehmer mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4 oder 6 betrug jeweils 74 %, 6 %, 12 %, 2 % bzw. 6 %; keiner der Patienten hatte eine bekannte Zirrhose. Die Mehrzahl der Patienten (89 %) war durch vertikale Übertragung infiziert worden.

Die SVR-Rate lag insgesamt bei 95 % (97/102), 93 % (71/76) bei Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1 und 100 % bei Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 2 (6/6), Genotyp 3 (12/12), Genotyp 4 (2/2) und Genotyp 6 (6/6). Ein Patient, der die Behandlung vorzeitig abbrach, hatte einen Relapse; die vier anderen Patienten, die keine SVR12 erreichten, erfüllten nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen (z. B. für die Nachbeobachtung nicht mehr verfügbar).

Patienten im Alter von 6 bis < 12 Jahren:

Sofosbuvir/Velpatasvir wurde bei 71 Patienten im Alter von 6 bis < 12 Jahren mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3 und 4 untersucht. Insgesamt waren 67 Patienten (94 %) therapienaiv und 4 Patienten (6 %) waren vorbehandelt. Das mediane Alter lag bei 8 Jahren (Bereich: 6 bis 11); 54 % der Patienten waren weiblich; 90 % waren Weiße; 6 % waren Farbige und 1 % waren

48 % hatten HCV-RNA-Ausgangskonzentrationen von größer oder gleich 800.000 IU pro ml; der Anteil der Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3 oder 4 betrug jeweils 76 %, 3 %, 15 % bzw. 6 %; keiner der Patienten hatte eine bekannte Zirrhose. Die Mehrzahl der Patienten (94 %) war durch vertikale Übertragung infiziert worden.

Die SVR-Rate lag insgesamt bei 93 % (66/71), 93 % (50/54) bei Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1, 91 % (10/11) bei Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 3 und 100 % bei Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 2 (2/2) und Genotyp 4 (4/4). Ein Patient hatte ein virologisches Versagen während der Behandlung; die vier anderen Patienten, die keine SVR12 erreichten, erfüllten nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen (z. B. für die Nachbeobachtung nicht mehr verfügbar).

Patienten im Alter von 3 bis < 6 Jahren:

Sofosbuvir/Velpatasvir wurde bei 41 nicht vorbehandelten Patienten im Alter von 3 bis < 6 Jahren mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3 und 4 untersucht. Das mediane Alter lag bei 4 Jahren (Bereich: 3 bis 5); 59 % der Patienten waren weiblich; 78 % waren Weiße, 7 % waren Farbige und 10 % waren Hispanoamerikaner/Lateinamerikaner; der mittlere Body-Mass-Index betrug 17,0 kg/m² (Bereich: 13,9 bis 22,0 kg/m²); das mittlere Gewicht betrug 19 kg (Bereich 13 bis 35 kg); 49 % hatten HCV-RNA-Ausgangskonzentrationen von ≥ 800.000 IU pro ml; der Anteil der Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3 oder 4 betrug jeweils 78 %, 15 %, 5 % bzw. 2 %; keiner der Patienten hatte eine bekannte Zirrhose. Die Mehrzahl der Patienten (98 %) war durch vertikale Übertragung infiziert worden.

Die SVR-Rate lag insgesamt bei 83 % (34/41), 88 % (28/32) bei Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1, 50 % (3/6) bei Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 2 und 100 % bei Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 3 (2/2) und Genotyp 4 (1/1). Kein Patient hatte ein virologisches Versagen oder einen Relapse während der Behandlung. Die sieben Patienten, die keine SVR12 erreichten, erfüllten nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen (z. B. für die Nachbeobachtung nicht mehr verfügbar).

Ältere Patienten

Klinische Studien mit Epclusa umfassten 156 Patienten im Alter von mindestens 65 Jahren (12 % der Gesamtanzahl aller Patienten in klinischen Phase-3-Studien). Die Ansprechrate bei Patienten, die ≥ 65 Jahre waren, fiel in allen Behandlungsgruppen ähnlich aus wie bei den Patienten, die < 65 Jahre waren.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Sofosbuvir, GS-331007 und Velpatasvir wurden bei
gesunden erwachsenen Probanden sowie bei Patienten mit chronischer Hepatitis C untersucht.

Sofosbuvir wurde nach Einnahme von Epclusa rasch resorbiert und die medianen Spitzen-Plasmakonzentrationen wurden 1 Stunde nach der Gabe der Dosis beobachtet. Die mediane Spitzen-Plasmakonzentration von GS-331007 wurde 3 Stunden nach der Anwendung erreicht. Die mediane Spitzen-Plasmakonzentration von Velpatasvir wurde 3 Stunden nach der Anwendung erreicht.

Gemäß der populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit HCV-Infektion betrugen die Mittelwerte der AUC0-24 im Steady-State von Sofosbuvir (n = 982), GS-331007 (n = 1.428) und Velpatasvir (n = 1.425) 1.260, 13.970 bzw. 2.970 ng•h/ml. Die Cmax im Steady-State von Sofosbuvir, GS-331007 und Velpatasvir betrug 566, 868 bzw. 259 ng/ml. Die AUC0-24 und Cmax von Sofosbuvir und GS-331007 waren für gesunde erwachsene Probanden und Patienten mit HCV-Infektion vergleichbar. Im Vergleich mit gesunden Probanden (n = 331) lagen die AUC0-24 und Cmax von Velpatasvir bei Patienten mit HCV-Infektion um 37 % bzw. 41 % niedriger.

Einfluss von Nahrungsmitteln Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Anwendung einer Einzeldosis Epclusa mit einer mäßig fettreichen (~600 kcal, 30 % Fett) oder stark fettreichen (~800 kcal, 50 % Fett) Mahlzeit zu einem Anstieg der AUC0-inf von Velpatasvir um 34 % bzw. 21 % und einem Anstieg der Cmax von Velpatasvir um 31 % bzw. 5 %. Die mäßig oder stark fettreiche Mahlzeit erhöhte die AUC0-inf von Sofosbuvir um 60 % bzw. 78 %, wirkte sich jedoch nicht wesentlich auf die Cmax von Sofosbuvir aus. Die mäßig oder stark fettreiche Mahlzeit veränderte die AUC0-inf von GS-331007 nicht, führte jedoch zu einer Senkung der Cmax um 25 % bzw. 37 %. Die Ansprechraten in den Phase-3-Studien waren bei HCV-infizierten Patienten, die Epclusa mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen hatten, ähnlich. Epclusa kann unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.

Verteilung

Sofosbuvir ist im humanen Plasma zu ungefähr 61-65 % an Proteine gebunden. Die Bindung ist im Bereich zwischen 1 μg/ml und 20 μg/ml unabhängig von der Konzentration des Wirkstoffs. Die Proteinbindung von GS-331007 im humanen Plasma war minimal. Nach der Anwendung einer Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sofosbuvir an gesunde Probanden betrug das Blut-Plasma-Verhältnis der [14C]-Radioaktivität ungefähr 0,7.

Velpatasvir ist im humanen Plasma zu mehr als 99,5 % an Proteine gebunden. Die Bindung ist im Bereich zwischen 0,09 μg/ml und 1,8 μg/ml unabhängig von der Konzentration des Wirkstoffs. Nach Anwendung einer Einzeldosis von 100 mg [14C]-Velpatasvir lag bei gesunden Probanden das Blut-Plasma-Verhältnis der [14C]-Radioaktivität im Bereich von 0,52 bis 0,67.

Biotransformation

Sofosbuvir wird in der Leber umfassend in das pharmakologisch wirksame Nukleosid-Analogon-Triphosphat GS-461203 umgewandelt. Der metabolische Aktivierungsweg umfasst die sequenzielle Hydrolyse der Carboxylestergruppe, katalysiert durch das humane Cathepsin A (CatA) oder die Carboxylesterase 1 (CES1), sowie die Abspaltung von Phosphoramidat durch das Histidin-Triade-Nukleotid-bindende Protein 1 (HINT1), gefolgt von der Phosphorylierung über den Pyrimidinnukleotid-Biosyntheseweg. Die Dephosphorylierung führt zur Bildung des Nukleosid-Metaboliten GS-331007, der nicht effizient rephosphoryliert werden kann und in vitro keine Aktivität gegen HCV zeigt. Sofosbuvir und GS-331007 sind weder Substrate noch Inhibitoren von UGT1A1- oder CYP3A4-, CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19- und CYP2D6-Enzymen. Nach einer oral angewendeten Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sofosbuvir machte GS-331007 ungefähr > 90 % der systemischen Arzneimittel-Gesamtexposition aus.

Velpatasvir ist ein Substrat von CYP2B6, CYP2C8 und CYP3A4 mit langsamem Umsatz. Nach einer 14 Einzeldosis von 100 mg [ C]-Velpatasvir war der größte Teil (> 98 %) der Radioaktivität im Plasma die Muttersubstanz. Monohydroxyliertes und demethyliertes Velpatasvir waren die im humanen Plasma identifizierten Metaboliten. Im Stuhl wird hauptsächlich unverändertes Velpatasvir wiedergefunden.

Elimination

Nach einer oral angewendeten Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sofosbuvir wurden im Mittel insgesamt mehr als 92 % der [14C]-Radioaktivität wiedergefunden, wobei ungefähr 80 % im Urin, 14 % im Stuhl und 2,5 % in der ausgeatmeten Luft wiedergefunden wurden. Der Großteil der im Urin wiedergefundenen Sofosbuvir-Dosis bestand aus GS-331007 (78 %), während 3,5 % als Sofosbuvir wiedergefunden wurden. Diese Daten weisen darauf hin, dass die renale Clearance den Haupteliminationsweg für GS-331007 darstellt. Nach Anwendung von Epclusa betrug die mediane terminale Halbwertszeit von Sofosbuvir 0,5 Stunden, während dieser Wert für GS-331007 25 Stunden betrug.

Nach einer oral angewendeten Einzeldosis von 100 mg [14C]-Velpatasvir wurden im Mittel insgesamt 95 % der [14C]-Radioaktivität wiedergefunden, wobei ungefähr 94 % im Stuhl und 0,4 % im Urin wiedergefunden wurden. Im Stuhl wird hauptsächlich unverändertes Velpatasvir wiedergefunden, im Mittel 77 % der angewendeten Dosis, gefolgt von monohydroxyliertem Velpatasvir (5,9 %) und demethyliertem Velpatasvir (3,0 %). Diese Daten deuten auf die biliäre Ausscheidung der Muttersubstanz als einen Haupteliminationsweg für Velpatasvir hin. Die mediane terminale Halbwertszeit von Velpatasvir nach Anwendung von Epclusa betrug etwa 15 Stunden.

Linearität/Nicht-Linearität

Die AUC von Velpatasvir verhält sich im Dosisbereich von 25 bis 150 mg annähernd proportional zur Dosis. Die AUC von Sofosbuvir und GS-331007 sind im Dosisbereich von 200 mg bis 1.200 mg annähernd proportional zur Dosis.

Potentielle Auswirkungen von Sofosbuvir/Velpatasvir auf andere Arzneimittel in vitro

Sofosbuvir und Velpatasvir sind Substrate des Wirkstofftransporters P-gp und des BCRP, während dies bei GS-331007 nicht der Fall ist. Velpatasvir ist ebenfalls ein Substrat von OATP1B. In vitro wurde ein langsamer metabolischer Umsatz von Velpatasvir durch CYP2B6, CYP2C8 und CYP3A4 beobachtet.

Velpatasvir ist ein Inhibitor des Wirkstofftransporters P-gp, des BCRP, OATP1B1 und OATP1B3 und seine Beteiligung an Arzneimittel-Wechselwirkungen mit diesen Transportern ist in erster Linie auf den Prozess der Absorption beschränkt. In einer klinisch relevanten Plasmakonzentration ist Velpatasvir kein Inhibitor der hepatischen Transporter Gallensäure-Exporter (BSEP), Natriumtaurocholat-Kotransporterprotein (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 oder des organischen Kationentransporters (OCT) 1, der renalen Transporter OCT2, OAT1, OAT3, des Multidrug-Resistance-Proteins 2 (MRP2) oder des Multidrug-and-Toxic-Compound-Extrusion-Proteins (MATE) 1 oder der CYP- oder Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT)-1A1-Enzyme.

Sofosbuvir und GS-331007 sind keine Inhibitoren der Wirkstofftransporter P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 und OCT1, und GS-331007 ist kein Inhibitor von OAT1, OCT2 und MATE1.

Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen

Ethnische Zugehörigkeit und Geschlecht Für Sofosbuvir, GS-331007 oder Velpatasvir wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit oder des Geschlechtes festgestellt.

Ältere Patienten

Eine populationspharmakokinetische Analyse von HCV-infizierten Patienten zeigte, dass das Alter im untersuchten Altersbereich (18 bis 82 Jahre) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Sofosbuvir, GS-331007 oder Velpatasvir hatte.

Nierenfunktionsstörung Eine Zusammenfassung der Auswirkung verschiedener Schweregrade einer Nierenfunktionsstörung (Renal Impairment, RI) auf die Exposition gegenüber den Komponenten von Epclusa im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion, wie im Text unten beschrieben, ist in Tabelle 20 angegeben.

Tabelle 20: Auswirkung verschiedener Schweregrade einer Nierenfunktionsstörungen auf die Exposition (AUC) gegenüber Sofosbuvir, GS-331007 und Velpatasvir im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion

Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir wurde bei HCV-negativen erwachsenen Patienten mit leichter (eGFR ≥ 50 und < 80 ml/min/1,73 m2), mittelgradiger (eGFR ≥ 30 und < 50 ml/min/1,73 m2) oder schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) sowie bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD nach einer Einzeldosis von 400 mg Sofosbuvir im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2) untersucht. GS-331007 wird durch Hämodialyse mit einem Extraktionskoeffizienten von ungefähr 53 % wirksam entfernt. Nach der Anwendung einer Einzeldosis von 400 mg Sofosbuvir führte eine 4-stündige Hämodialyse zur Entfernung von 18 % der angewendeten Sofosbuvir-Dosis.

Bei HCV-infizierten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die für 24 Wochen mit Sofosbuvir 200 mg in Kombination mit Ribavirin (n = 10) oder mit Sofosbuvir 400 mg in Kombination mit Ribavirin (n = 10) oder für 12 Wochen mit Ledipasvir/Sofosbuvir 90/400 mg (n = 18) behandelt wurden, war die Pharmakokinetik von Sofosbuvir und GS-331007 vergleichbar mit der von HCV-negativen erwachsenen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung.

Die Pharmakokinetik von Velpatasvir wurde bei HCV-negativen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min nach Cockcroft-Gault) nach einer Einzeldosis von 100 mg Velpatasvir untersucht.

Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir, GS-331007 und Velpatasvir wurde in den Phase-2/3-Studien zu Sofosbuvir/Velpatasvir bei dialysepflichtigen HCV-infizierten Patienten mit ESRD (n = 59) untersucht, die für 12 Wochen mit Epclusa behandelt wurden, und mit Patienten ohne Nierenfunktionsstörung verglichen.

Leberfunktionsstörung Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir bei HCV-infizierten erwachsenen Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klassen B und C) wurde nach einer 7-tägigen Anwendung von 400 mg Sofosbuvir untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion war die AUC0-24 von Sofosbuvir bei mittelgradiger Leberfunktionsstörung um 126 % und bei schwerer Leberfunktionsstörung um 143 % höher, während die AUC0-24 von GS-331007 um 18 % bzw. 9 % höher ausfiel. Eine populationspharmakokinetische Analyse HCV-infizierter erwachsener Patienten deutete darauf hin, dass Zirrhose (einschließlich dekompensierte Zirrhose) die Exposition gegenüber Sofosbuvir und GS-331007 klinisch nicht nennenswert beeinflusst.

Die Pharmakokinetik von Velpatasvir wurde bei HCV-negativen erwachsenen Patienten mit mittelgradiger und schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klassen B und C) nach einer Einzeldosis von 100 mg Velpatasvir untersucht. Die gesamte Plasmaexposition gegenüber Velpatasvir (AUCinf) war bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung und Patienten mit normaler Leberfunktion vergleichbar. Eine populationspharmakokinetische Analyse HCV-infizierter Patienten deutete darauf hin, dass Zirrhose (einschließlich dekompensierte Zirrhose) die Exposition gegenüber Velpatasvir klinisch nicht nennenswert beeinflusst (siehe Abschnitt 4.2).

Körpergewicht Laut einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte das Körpergewicht bei Erwachsenen keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Sofosbuvir- oder Velpatasvir-Exposition.

Kinder und Jugendliche

Die Sofosbuvir-, GS-331007- und Velpatasvir-Expositionen bei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 3 Jahren, die einmal täglich eine Dosis Sofosbuvir/Velpatasvir 400 mg/100 mg, 200 mg/50 mg oder 150 mg/37,5 mg einnahmen, waren mit denen von Erwachsenen vergleichbar, die einmal täglich eine Dosis Sofosbuvir/Velpatasvir 400 mg/100 mg einnahmen.

Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir, GS-331007 und Velpatasvir wurde bei Kindern unter 3 Jahren nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Sofosbuvir

Die Sofosbuvir‑Exposition konnte in den Nagetierstudien vermutlich aufgrund hoher
Esterase‑Aktivität nicht gemessen werden. Stattdessen wurde die Exposition gegenüber dem
Hauptmetaboliten GS-331007 zur Abschätzung der erreichten Bereiche verwendet.

In einer Reihe von In-vitro- oder In-vivo-Tests, einschließlich Tests zur bakteriellen Mutagenität, Chromosomenaberrationen bei Lymphozyten aus humanem peripheren Blut sowie In-vivo-Maus-Mikronukleus-Tests zeigte Sofosbuvir keine Genotoxizität. In Studien zur Entwicklungstoxizität von Sofosbuvir an Ratten und Kaninchen wurden keine teratogenen Wirkungen festgestellt. Sofosbuvir hatte in der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung keine unerwünschten Wirkungen auf Verhalten, Reproduktion oder Entwicklung von jungen Ratten.

Sofosbuvir war in den 2-jährigen Studien zur Kanzerogenität bei Mäusen und Ratten bei GS-331007-Exposition, die um das bis zu 15- bzw. 9-Fache über der Exposition des Menschen lagen, nicht kanzerogen.

Velpatasvir

In einer Reihe von In-vitro- oder In-vivo-Tests, einschließlich Tests zur bakteriellen Mutagenität,
Chromosomenaberrationen bei Lymphozyten aus humanem peripheren Blut sowie
In-vivo-Ratten-Mikronukleus-Tests zeigte Velpatasvir keine Genotoxizität.

In der 6-monatigen Studie an transgenen rasH2-Mäusen und den 2-jährigen Studien zur Kanzerogenität bei Ratten mit Expositionen, die mindestens dem 50-Fachen bzw. dem 5-Fachen der Humanexposition entsprachen, zeigte Velpatasvir keine Kanzerogenität.

Velpatasvir hatte keine schädlichen Wirkungen auf Paarung und Fertilität. In Studien zur Entwicklungstoxizität von Velpatasvir an Mäusen und Ratten wurden bei Expositionen nach der AUC, die etwa dem 31- bzw. 6-Fachen der Humanexposition bei der empfohlenen klinischen Dosis entsprachen, keine teratogenen Wirkungen festgestellt. Jedoch zeigte sich bei Kaninchen ein Hinweis auf eine mögliche teratogene Wirkung, wobei eine Zunahme der viszeralen Missbildungen bei exponierten Tieren beobachtet wurde, deren AUC-Exposition bis zum 0,7-Fachen der Humanexposition der empfohlenen klinischen Dosis entsprach. Es ist nicht bekannt, ob dieses Ergebnis für Menschen relevant ist. Velpatasvir hatte in der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Expositionen nach der AUC, die etwa dem 5-Fachen der Humanexposition bei der empfohlenen klinischen Dosis entsprachen, keine unerwünschten Wirkungen auf Verhalten, Reproduktion oder Entwicklung der jungen Ratten.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Copovidon (E1208)
Mikrokristalline Cellulose (E460)
Croscarmellose-Natrium (E468)
Magnesiumstearat (Ph. Eur.) (E470b)

Filmüberzug

Poly(vinylalkohol) (E1203)
Titandioxid (E171)
Macrogol (E1521)
Talkum (E553b)
Eisen(III)-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Verschluss aus Polypropylen mit 28 Filmtabletten mit Polyester-Füllmaterial.

Packungsgröße: 1 Flasche mit 28 Filmtabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/16/1116/001
EU/1/16/1116/002

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 06. Juli 2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. März 2021

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Epclusa 200 mg/50 mg befilmtes Granulat im Beutel
Epclusa 150 mg/37,5 mg befilmtes Granulat im Beutel

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Epclusa 200 mg/50 mg befilmtes Granulat im Beutel

Jeder Beutel enthält 200 mg Sofosbuvir und 50 mg Velpatasvir.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jeder Beutel enthält 304 mg Lactose (als Monohydrat).

Epclusa 150 mg/37,5 mg befilmtes Granulat im Beutel

Jeder Beutel enthält 150 mg Sofosbuvir und 37,5 mg Velpatasvir.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jeder Beutel enthält 228 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Befilmtes Granulat.

Epclusa 200 mg/50 mg Granulat zum Einnehmen, Einzeldosis-Beutel (jeder Beutel enthält
100 Granulatkörner zum Einnehmen mit 2,0/0,5 mg pro Granulatkorn)

Weißes bis grauweißes, befilmtes Granulat, 2 mm Durchmesser, im Beutel.

Epclusa 150 mg/37,5 mg Granulat zum Einnehmen, Einzeldosis-Beutel (jeder Beutel enthält
75 Granulatkörner zum Einnehmen mit 2,0/0,5 mg pro Granulatkorn)

Weißes bis grauweißes, befilmtes Granulat, 2 mm Durchmesser, im Beutel.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Epclusa wird zur Behandlung der chronischen Hepatitis C-Virusinfektion (HCV) bei Patienten ab
einem Alter von 3 Jahren angewendet (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Epclusa sollte nur von einem Arzt durchgeführt und überwacht werden, der
Erfahrung in der Behandlung der chronischen Hepatitis C-Virusinfektion hat.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Epclusa bei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 3 Jahren basiert auf dem Körpergewicht (wie in Tabelle 3 angegeben), und kann unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Für die Behandlung von Patienten mit chronischer HCV-Infektion ist eine Tablettenformulierung von Epclusa erhältlich. Siehe Fachinformation für Epclusa 400 mg/100 mg oder 200 mg/50 mg Filmtabletten.

Tabelle 1: Empfohlene Behandlung und Dauer für Erwachsene unabhängig vom HCV-Genotyp

a Einschließlich Patienten mit Koinfektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) und Patienten mit
rezidivierender HCV-Infektion nach Lebertransplantation (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Anwendung in Kombination mit Ribavirin siehe auch Fachinformation des Arzneimittels, das
Ribavirin enthält.

Die folgende Dosierung wird bei Erwachsenen empfohlen, wenn Ribavirin in zwei tägliche Dosen
aufgeteilt und jeweils zusammen mit einer Mahlzeit angewendet wird:

Tabelle 2: Anleitung für die Dosierung von Ribavirin bei gleichzeitiger Anwendung mit Epclusa bei Erwachsenen mit dekompensierter Zirrhose

Falls Ribavirin bei erwachsenen Patienten mit einer Infektion vom Genotyp 3 und kompensierter Zirrhose (vor oder nach Transplantation) angewendet wird, beträgt die empfohlene Dosis Ribavirin 1.000/1.200 mg (1.000 mg für erwachsene Patienten mit einem Körpergewicht < 75 kg und 1.200 mg für erwachsene Patienten mit einem Körpergewicht ≥ 75 kg).

Für Informationen zu Dosisanpassungen von Ribavirin siehe Fachinformation des Arzneimittels,
das Ribavirin enthält.

Tabelle 3: Empfohlene Behandlung und Behandlungsdauer für Kinder und Jugendliche im
Alter von 3 bis < 18 Jahren unabhängig vom HCV-Genotyp, die Epclusa Granulat zum
Einnehmen anwenden*

• Für die Behandlung von Patienten mit chronischer HCV-Infektion ist eine Tablettenformulierung von Epclusa erhältlich. Siehe Fachinformation für Epclusa 400 mg/100 mg oder 200 mg/50 mg Tabletten.

Bei Erbrechen innerhalb von 3 Stunden nach der Einnahme der Dosis sollten die Patienten eine zusätzliche Dosis Epclusa einnehmen. Wenn es mehr als 3 Stunden nach Einnahme zum Erbrechen kommt, ist keine zusätzliche Dosis Epclusa erforderlich (siehe Abschnitt 5.1).

Wenn der Patient eine Dosis Epclusa ausgelassen hat und der vorgesehene Einnahmezeitpunkt weniger als 18 Stunden zurückliegt, ist der Patient anzuweisen, die zusätzliche Dosis so bald wie möglich nachzuholen und dann die folgende Dosis zu der gewohnten Zeit einzunehmen. Wenn der vorgesehene Einnahmezeitpunkt bereits 18 Stunden oder länger her ist, ist der Patient anzuweisen, zu warten und die folgende Dosis Epclusa zur gewohnten Zeit einzunehmen. Der Patient ist anzuweisen, nicht die doppelte Menge Epclusa auf einmal einzunehmen.

Erwachsene Patienten, bei denen zuvor eine Therapie mit einem NS5A‑haltigen Regime versagte Die Anwendung von Epclusa + Ribavirin für 24 Wochen kann erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Epclusa erforderlich.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 2 < 30 ml/min/1,73 m ) und bei hämodialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD, end stage renal disease) liegen begrenzte Sicherheitsdaten vor. Epclusa kann bei diesen Patienten ohne Dosisanpassung angewendet werden, wenn keine anderen relevanten Behandlungsoptionen verfügbar sind (siehe Abschnitte 4.4, 5.1 und 5.2).

Leberfunktionsstörung Bei Patienten mit leichter, mittelgradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klassen A, B oder C) ist keine Dosisanpassung von Epclusa erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Epclusa wurde bei Patienten mit Zirrhose der CPT-Klasse B, aber nicht bei Patienten mit Zirrhose der CPT-Klasse C untersucht (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Epclusa bei Kindern unter 3 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Epclusa kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Um das Schlucken des Epclusa Granulats zum Einnehmen zu erleichtern, kann wie untenstehend
beschrieben, Nahrung oder Wasser verwendet werden. Alternativ kann Epclusa Granulat zum
Einnehmen ohne Nahrung oder Wasser geschluckt werden.

Einnahme von Epclusa Granulat zum Einnehmen mit Nahrung, um das Schlucken zu erleichtern

Zur Einnahme mit Nahrung, um das Schlucken des Granulats zu erleichtern, sind Patienten anzuweisen, das Granulat auf einen oder mehrere Löffel nicht säurehaltiger, weicher Nahrung zu streuen, die maximal Raumtemperatur hat. Die Patienten sind anzuweisen, das Epclusa Granulat zum Einnehmen innerhalb von 15 Minuten nach dem vorsichtigen Vermischen mit Nahrung einzunehmen und den gesamten Inhalt zu schlucken, ohne ihn zu kauen, um einen bitteren Geschmack zu vermeiden. Beispiele für nicht säurehaltige Nahrung sind unter anderem Schokoladensirup und Speiseeis.

Einnahme von Epclusa Granulat zum Einnehmen mit Wasser, um das Schlucken zu erleichtern

Zur Einnahme mit Wasser sind die Patienten anzuweisen, das Granulat direkt in den Mund zu nehmen und mit Wasser zu schlucken. Die Patienten sind anzuweisen, den gesamten Inhalt des/der Beutel(s) ohne Kauen zu schlucken.

Einnahme von Epclusa Granulat zum Einnehmen ohne Nahrung oder Wasser Zur Einnahme ohne Nahrung oder Wasser sind die Patienten anzuweisen, dass das Granulat direkt in den Mund zu nehmen und zu schlucken. Die Patienten sind anzuweisen, den gesamten Inhalt des/der Beutel(s) ohne Kauen zu schlucken (siehe Abschnitt 5.2).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.

Arzneimittel, die starke P-Glykoprotein (P-gp)-Induktoren und/oder starke Cytochrom P450
(CYP)-Induktoren sind (Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin und
Johanniskraut) (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Epclusa sollte nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Sofosbuvir
enthalten.

Schwere Bradykardie und Herzblock

Lebensbedrohliche Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden bei der Anwendung von Sofosbuvir-haltigen Behandlungsregimen in Kombination mit Amiodaron beobachtet. Im Allgemeinen trat eine Bradykardie innerhalb von Stunden oder Tagen auf, aber es wurden Fälle mit einer längeren Dauer bis zum Einsetzen, meist bis zu 2 Wochen nach Beginn der HCV-Behandlung, beobachtet.

Amiodaron sollte nur bei mit Epclusa behandelten Patienten angewendet werden, wenn alternative Behandlungen mit Antiarrhythmika nicht vertragen werden oder nicht angewendet werden dürfen.

Wird eine gleichzeitige Anwendung von Amiodaron als notwendig erachtet, so wird empfohlen, dass sich die Patienten während der ersten 48 Stunden der gleichzeitigen Anwendung einer stationären Überwachung ihrer Herzfunktion unterziehen. Danach sollte täglich eine ambulante oder eigenständige Überwachung der Herzfrequenz für mindestens die ersten beiden Behandlungswochen erfolgen.

Aufgrund der langen Halbwertszeit von Amiodaron sollte auch bei Patienten, die Amiodaron in den vorangegangenen Monaten abgesetzt haben und bei denen eine Therapie mit Epclusa eingeleitet werden soll, die Herzfunktion, wie oben beschrieben, überwacht werden.

Alle Patienten, die gleichzeitig Amiodaron anwenden oder kürzlich angewendet haben, sollten hinsichtlich der Symptome einer Bradykardie und eines Herzblocks gewarnt sowie darauf hingewiesen werden, dass im Falle eines Auftretens dieser Symptome unverzüglich ein Arzt zu Rate zu ziehen ist.

Koinfektion mit HCV/HBV (Hepatitis-B-Virus)

Während oder nach der Behandlung mit direkt wirkenden antiviralen Arzneimitteln wurden Fälle einer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Reaktivierung berichtet. Manche dieser Fälle waren tödlich.

Untersuchungen auf eine HBV-Infektion sollten bei allen Patienten vor dem Beginn der Behandlung durchgeführt werden. HBV/HCV-koinfizierte Patienten haben das Risiko einer HBV-Reaktivierung und sollten daher nach den aktuellen klinischen Leitlinien überwacht und behandelt werden.

Patienten, bei denen zuvor eine Therapie mit einem NS5A-haltigen Regime versagte

Für Patienten nach Versagen eines Behandlungsregimes mit anderen NS5A-Inhibitoren liegen keine klinischen Daten vor, die die Wirksamkeit einer Behandlung mit Sofosbuvir/Velpatasvir unterstützen. Da NS5A Resistenz assoziierte Varianten (RAV) in der Regel bei Patienten auftreten, bei denen andere Therapien mit NS5A-Inhibitoren versagt haben, kann aufgrund der In-vitro-Pharmakologie von Velpatasvir sowie den Ergebnissen der Behandlung mit Sofosbuvir/Velpatasvir bei NS5A-therapienaiven Patienten mit NS5A-RAV bei Studienbeginn, die in die ASTRAL-Studien eingeschlossen waren, die Behandlung mit Epclusa + RBV für 24 Wochen für Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen eine NS5A-haltige Therapie versagt hat, ein hohes Risiko für die klinische Progression der Erkrankung vorliegt und keine alternativen Behandlungsmöglichkeiten bestehen.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) und bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD liegen begrenzte Sicherheitsdaten vor. Epclusa kann bei diesen Patienten ohne Dosisanpassung angewendet werden, wenn keine anderen relevanten Behandlungsoptionen verfügbar sind (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Bei Anwendung von Epclusa in Kombination mit Ribavirin siehe auch Fachinformation von Ribavirin hinsichtlich Patienten mit einer Kreatinin‑Clearance (CrCl) < 50 ml/min (siehe Abschnitt 5.2).

Anwendung zusammen mit mittelstarken P-gp-Induktoren und/oder mittelstarken CYP-Induktoren

Arzneimittel, die mittelstarke P-gp-Induktoren und/oder mittelstarke CYP-Induktoren sind (z. B.

Efavirenz, Modafinil, Oxcarbazepin oder Rifapentin), können zu einer verringerten Plasmakonzentration von Sofosbuvir oder Velpatasvir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Epclusa vermindert wird. Die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel zusammen mit Epclusa wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Anwendung zusammen mit bestimmten Regimen zur antiretroviralen Behandlung von HIV

Für Epclusa wurde gezeigt, dass es die Tenofovir-Exposition erhöht, vor allem wenn es im Rahmen eines HIV‑Behandlungsregimes, das Tenofovirdisoproxilfumarat und einen pharmakokinetischen Verstärker (Ritonavir oder Cobicistat) enthält, angewendet wird. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxilfumarat im Rahmen einer Behandlung mit Epclusa und einem pharmakokinetischen Verstärker ist nicht erwiesen. Die potentiellen Risiken und der potentielle Nutzen einer gleichzeitigen Anwendung von Epclusa mit der Fixkombinationstablette, die Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat enthält, oder Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination mit einem geboosterten HIV‑Proteaseinhibitor (z. B.

Atazanavir oder Darunavir) sollten in Betracht gezogen werden, insbesondere bei Patienten mit einem erhöhten Risiko einer Nierenfunktionsstörung. Patienten, die Epclusa gleichzeitig mit Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat oder mit Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination mit einem geboosterten HIV‑Proteaseinhibitor erhalten, sollten auf Tenofovir-assoziierte Nebenwirkungen überwacht werden. Für Empfehlungen zur Überwachung der Nierenfunktion siehe Fachinformationen von Tenofovirdisoproxilfumarat, Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat oder Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat.

Anwendung bei Patienten mit Diabetes

Bei Diabetikern kann es nach Einleitung einer direkt wirkenden antiviralen (DAA) Behandlung gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV) zu einer verbesserten Kontrolle des Blutzuckerspiegels und damit potenziell zu einer symptomatischen Hypoglykämie kommen. Zu Beginn der direkt wirkenden antiviralen Therapie – insbesondere in den ersten 3 Monaten – ist der Blutzuckerspiegel diabetischer Patienten engmaschig zu überwachen. Bei Bedarf sind Änderungen der Diabetes-Behandlung vorzunehmen. Der für die Diabetes-Behandlung des Patienten zuständige Arzt sollte bei Einleitung einer direkt wirkenden antiviralen Therapie hiervon in Kenntnis gesetzt werden.

Zirrhose der CPT-Klasse C

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Epclusa wurde bei Patienten mit Zirrhose der CPT-Klasse C
nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten nach Lebertransplantation

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Epclusa bei der Behandlung von HCV-Infektionen bei Patienten, die eine Lebertransplantation erhalten haben, wurden nicht untersucht. Die Behandlung mit Epclusa in der empfohlenen Dosierung (siehe Abschnitt 4.2) sollte sich an der Beurteilung des potentiellen Nutzens und der potentiellen Risiken für den jeweiligen Patienten orientieren.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Beutel, d. h., es ist nahezu
„natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Da Epclusa Sofosbuvir und Velpatasvir enthält, kann es während der Behandlung mit Epclusa zu allen Wechselwirkungen kommen, die für die jeweiligen Einzelwirkstoffe festgestellt wurden.

Potentielle Auswirkungen von Epclusa auf andere Arzneimittel

Velpatasvir ist ein Inhibitor des Wirkstofftransporters P-gp, des BCRP (Breast Cancer Resistance Proteins), des Organo-Anion-Transporters (OATP) 1B1 und OATP1B3. Die gleichzeitige Anwendung von Epclusa mit Arzneimitteln, die Substrate dieser Transporter sind, kann die Exposition gegenüber diesen Arzneimitteln erhöhen. Tabelle 4 enthält Beispiele für Interaktionen mit empfindlichen

Substraten von P-gp (Digoxin), BCRP (Rosuvastatin) und OATP (Pravastatin).

Potentielle Auswirkungen von anderen Arzneimitteln auf Epclusa

Sofosbuvir und Velpatasvir sind Substrate des Wirkstofftransporters P-gp und des BCRP. Velpatasvir ist ebenfalls ein Substrat des Wirkstofftransporters OATP1B. In vitro wurde ein langsamer metabolischer Umsatz von Velpatasvir durch CYP2B6, CYP2C8 und CYP3A4 beobachtet.

Arzneimittel, die starke P-gp-Induktoren und/oder starke CYP2B6-, CYP2C8- oder CYP3A4-Induktoren sind (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin und Johanniskraut), können zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Sofosbuvir oder Velpatasvir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Sofosbuvir/Velpatasvir vermindert wird. Die Anwendung solcher Arzneimittel zusammen mit Epclusa ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Arzneimittel, die mittelstarke P-gp-Induktoren und/oder mittelstarke CYP-Induktoren sind (z. B.

Efavirenz, Modafinil, Oxcarbazepin oder Rifapentin), können zu einer verringerten Plasmakonzentration von Sofosbuvir oder Velpatasvir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Epclusa vermindert wird. Die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel zusammen mit Epclusa wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die P-gp oder BCRP hemmen, kann zu einer erhöhten Plasmakonzentration von Sofosbuvir oder Velpatasvir führen. Arzneimittel, die OATP, CYP2B6, CYP2C8 oder CYP3A4 hemmen, können zu einer erhöhten Plasmakonzentration von Velpatasvir führen. Klinisch bedeutsame Wechselwirkungen mit Epclusa, die durch P-gp-, BCRP-, OATP- oder CYP450-Inhibitoren vermittelt werden, sind nicht zu erwarten; Epclusa kann gleichzeitig mit P-gp-, BCRP-, OATP- und CYP-Inhibitoren angewendet werden.

Mit Vitamin-K-Antagonisten behandelte Patienten

Da die Leberfunktion sich während der Behandlung mit Epclusa verändern kann, wird eine
engmaschige Überwachung der INR-Werte empfohlen.

Auswirkungen einer DAA-Therapie auf Arzneimittel, die über die Leber metabolisiert werden

Die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die über die Leber metabolisiert werden (z. B.

Immunsuppressiva wie Calcineurin-Inhibitoren), kann durch Veränderungen der Leberfunktion
während der DAA-Therapie, die mit der Clearance des Hepatitis-C-Virus zusammenhängen,
beeinflusst werden.

Wechselwirkungen zwischen Epclusa und anderen Arzneimitteln

Tabelle 4 enthält eine Auflistung der nachgewiesenen oder potentiell klinisch bedeutsamen
Wechselwirkungen (wobei das 90 %-Konfidenzintervall [KI] des Verhältnisses der geometrischen

a Mittleres Verhältnis (90 %-KI) der pharmakokinetischen Parameter der Wirkstoffe, die gleichzeitig mit den zu untersuchenden Wirkstoffen (ein Wirkstoff allein oder beide in Kombination) angewendet wurden. Kein Effekt = 1,00. b Alle Wechselwirkungsstudien wurden an gesunden Probanden durchgeführt.

c Angewendet als Epclusa.

d Bereich, in dem keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen auftreten: 70–143 %.

e Dies sind Arzneimittel einer Klasse, in der ähnliche Wechselwirkungen vorhergesagt werden konnten.

f Bioäquivalenz-/Äquivalenzbereich 80–125 %.

g Bereich, in dem keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen auftreten: 50–200 %.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Sofosbuvir, Velpatasvir oder Epclusa bei Schwangeren vor.

Sofosbuvir Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Es war jedoch nicht möglich, die bei der Ratte erreichten Bereiche der Sofosbuvir-Exposition im Verhältnis zur menschlichen Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosis genau abzuschätzen (siehe Abschnitt 5.3).

Velpatasvir In tierexperimentellen Studien wurden Hinweise auf eine mögliche Reproduktionstoxizität gesehen (siehe Abschnitt 5.3).

Aus Vorsichtsgründen wird Epclusa während der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Sofosbuvir, Metaboliten von Sofosbuvir oder Velpatasvir in die Muttermilch übergehen.

Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten von Tieren zeigten, dass Velpatasvir und Metaboliten von Sofosbuvir in die Milch übergehen.

Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Daher soll Epclusa während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Epclusa auf die Fertilität beim Menschen vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen von Sofosbuvir oder Velpatasvir auf die Fertilität.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Epclusa und Ribavirin gilt die Fachinformation von Ribavirin mit detaillierten Empfehlungen zu Schwangerschaft, Empfängnisverhütung und Stillzeit.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Epclusa hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die
Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil

Das Sicherheitsprofil von Epclusa wurde in gepoolten klinischen Phase-3-Studien von Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 sowie nach der Markteinführung beurteilt. In klinischen Studien wurden keine Nebenwirkungen von Epclusa festgestellt. Nach der Markteinführung wurden Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock beobachtet, wenn SOF-haltige Arzneimittel in Kombination mit Amiodaron angewendet wurden, und bei HCV/HBV-koinfizierten Patienten wurde eine HBV-Reaktivierung nach Behandlung mit DAAs beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die Beurteilung der Nebenwirkungen von Epclusa beruht auf Sicherheitsdaten aus klinischen Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung. Alle Nebenwirkungen sind in Tabelle 5 aufgeführt. Die Nebenwirkungen sind darin nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1000) oder sehr selten (< 1/10.000).

Tabelle 5: Unter Epclusa festgestellte Nebenwirkungen

Häufigkeit Nebenwirkung

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig Erbrechena
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Häufig Hautausschlagb
Gelegentlich Angioödemb
a. Nebenwirkung wurde bei Kindern im Alter von 3 bis < 6 Jahren beobachtet
b. Nebenwirkung wurde im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung Sofosbuvir-/Velpatasvir-haltiger
Arzneimittel gemeldet

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Herzrhythmusstörungen Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden bei der Anwendung von Sofosbuvir enthaltenden Behandlungsregimen in Kombination mit Amiodaron und/oder anderen Herzfrequenz senkenden Arzneimitteln beobachtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Erkrankungen der Haut
Häufigkeit nicht bekannt: Stevens-Johnson-Syndrom

Kinder und Jugendliche

Die beobachteten Nebenwirkungen entsprachen denen, die in klinischen Studien zu Epclusa bei Erwachsenen beobachtet wurden. Erbrechen wurde als sehr häufige Nebenwirkung von Epclusa bei Kindern im Alter von 3 bis < 6 Jahren beobachtet. Die Sicherheitsbewertung von Epclusa bei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 3 Jahren basiert auf Daten einer offenen klinischen Phase-2-Studie (Studie 1143), in die 216 Patienten aufgenommen wurden, die für 12 Wochen mit Sofosbuvir/Velpatasvir behandelt wurden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Die höchsten dokumentierten Dosen von Sofosbuvir und Velpatasvir waren eine Einzeldosis von 1.200 mg bzw. eine Einzeldosis von 500 mg. In diesen Studien mit gesunden erwachsenen Probanden wurden bei diesen Dosisstufen keine nachteiligen Wirkungen beobachtet. Die Wirkungen höherer Dosen/Expositionen sind nicht bekannt.

Es gibt kein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung mit Epclusa. Bei einer Überdosierung muss der Patient auf Anzeichen einer Toxizität hin überwacht werden. Die Behandlung einer Überdosierung mit Epclusa umfasst allgemeine unterstützende Maßnahmen einschließlich Überwachung der Vitalzeichen sowie die Beobachtung des klinischen Status des Patienten. Der zirkulierende Hauptmetabolit von Sofosbuvir, GS-331007, kann mittels Hämodialyse mit einem Extraktionsverhältnis von 53 % wirksam entfernt werden. Hämodialyse führt wahrscheinlich nicht zu einer bedeutsamen Entfernung von Velpatasvir, da Velpatasvir in hohem Maß an Plasmaproteine gebunden ist.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung; Direkt wirkendes antivirales Mittel, ATC-Code: J05AP55

Wirkmechanismus

Sofosbuvir ist ein pangenotypischer Inhibitor der RNA-abhängigen RNA-Polymerase NS5B des HCV, die für die Virusreplikation erforderlich ist. Sofosbuvir ist ein Nukleotid-Prodrug, das nach intrazellulärer Metabolisierung in das pharmakologisch wirksame Uridin-Analogon-Triphosphat (GS-461203) mittels der NS5B-Polymerase in die HCV-RNA eingebaut wird und zum Kettenabbruch führt. GS-461203 (der aktive Metabolit von Sofosbuvir) hemmt weder humane DNA- oder RNA-Polymerasen noch die mitochondriale RNA-Polymerase.

Velpatasvir ist ein HCV-Inhibitor, der auf das HCV-NS5A-Protein gerichtet ist, das sowohl für die RNA-Replikation als auch den Zusammenbau von HCV-Virionen erforderlich ist. In-vitro-Studien zur Resistenzselektion und Kreuzresistenz deuten darauf hin, dass NS5A die Zielstruktur für den Wirkungsmechanismus von Velpatasvir darstellt.

Antivirale Aktivität

Die 50 % effektiven Konzentrationswerte (EC50) von Sofosbuvir und Velpatasvir gegen ungekürzte oder chimäre Replikons, die NS5B- und NS5A-Sequenzen aus Laborstämmen kodierten, sind in Tabelle 6 aufgeführt. Die EC50-Werte von Sofosbuvir und Velpatasvir gegen klinische Isolate sind in Tabelle 7 aufgeführt.

Tabelle 6: Aktivität von Sofosbuvir und Velpatasvir gegen ungekürzte oder chimäre Labor-Replikons

Replikon-Genotyp Sofosbuvir EC50, nMa Velpatasvir EC50, nMa

NA = nicht verfügbar.

a Mittlerer Wert von mehreren Experimenten mit demselben Labor-Replikon.

b Stabile chimäre 1b-Replikons, die NS5B-Gene der Genotypen 2b, 5a oder 6a trugen, verwendet.

c Daten von verschiedenen Stämmen der ungekürzten NS5A-Replikons oder chimären NS5A-Replikons, die ungekürzte NS5A-Gene mit L31- oder M31-Polymorphismen tragen.

d Daten von einem chimären NS5A-Replikon, das die NS5A-Aminosäuren 9-184 trägt.

Tabelle 7: Aktivität von Sofosbuvir und Velpatasvir gegen transiente Replikons aus klinischen Isolaten, die NS5A oder NS5B enthalten

NA = nicht verfügbar

Die Zugabe von 40 % Humanserum hatte keine Auswirkungen auf die antivirale Aktivität von
Sofosbuvir gegen HCV, verminderte jedoch die antivirale Aktivität von Velpatasvir gegen
HCV-Replikons des Genotyps 1a um das 13-Fache.

Die Untersuchung von Sofosbuvir in Kombination mit Velpatasvir zeigte keine antagonistische
Wirkung bei der Reduzierung des HCV RNA-Spiegels in Replikon-Zellen.

Resistenz

In Zellkultur In Zellkulturen wurden HCV-Replikons mehrerer Genotypen, einschließlich 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a und 6a, mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir selektiert. Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir war bei allen untersuchten Replikon-Genotypen mit der primären NS5B-Substitution S282T verbunden. Die gezielte Mutagenese der S282T-Substitution in Replikons der Genotypen 1 bis 6 führte zu einer 2- bis 18-fach geringeren Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir und einer Verminderung der viralen Replikationskapazität um 89 % bis 99 % im Vergleich zum entsprechenden Wildtyp. In biochemischen Tests war die Fähigkeit des aktiven Triphosphats von Sofosbuvir (GS-461203) zur Hemmung der rekombinanten NS5B-Polymerase der Genotypen 1b, 2a, 3a und 4a, die die S282T-Substitution exprimierten, im Vergleich zu seiner Fähigkeit, die rekombinante NS5B-Polymerase des Wildtyps zu hemmen, verringert. Darauf deutet eine 8,5- bis 24-fache Erhöhung der 50 %igen Hemmkonzentration (IC50) hin.

Die In-vitro-Selektion von HCV-Replikons mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Velpatasvir erfolgte in Zellkulturen mehrerer Genotypen, einschließlich 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a und 6a. Die Varianten wurden an den mit der NS5A-Resistenz in Verbindung gebrachten Positionen 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 und 93 ausgewählt. Die mit einer Resistenz assoziierten Varianten (RAV), die in 2 oder mehr Genotypen selektiert wurden, waren F28S, L31I/V und Y93H. Die gezielte Mutagenese von bekannten NS5A-RAV zeigte, dass Substitutionen, die zu einer > 100-fachen Senkung der Velpatasvir-Empfindlichkeit führten, M28G, A92K und Y93H/N/R/W in Genotyp 1a, A92K in Genotyp 1b, C92T und Y93H/N in Genotyp 2b, Y93H in Genotyp 3 und L31V sowie P32A/L/Q/R in Genotyp 6 sind. Keine individuellen, in den Genotypen 2a, 4a oder 5a getesteten Substitutionen führten zu einer > 100-fachen Senkung der Velpatasvir-Empfindlichkeit. Kombinationen dieser Varianten zeigten häufig stärkere Senkungen der Empfindlichkeit gegenüber Velpatasvir als einzelne RAV alleine.

In klinischen Studien Studien mit Patienten ohne Zirrhose und Patienten mit kompensierter Zirrhose In einer gepoolten Analyse von Patienten ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose, die Epclusa für 12 Wochen in drei Phase-3-Studien erhielten, waren 12 Patienten (2 mit Genotyp 1 und 10 mit Genotyp 3) aufgrund virologischen Versagens für eine Resistenzanalyse geeignet. Ein weiterer Patient mit HCV-Infektion vom Genotyp 3 zu Studienbeginn war mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1a re-infiziert und wurde wegen des virologischen Versagens von der virologischen Analyse ausgeschlossen. Es gab keine Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 2, 4, 5 oder 6 mit virologischem Versagen.

Von den 2 Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 und virologischem Versagen lag beim virologischen Versagen bei einem Patienten ein Virus mit einer neu aufgetretenen NS5A RAV Y93N vor, und bei dem anderen Patienten lag ein Virus mit neu aufgetretenen NS5A RAV L31I/V und Y93H vor. Beide Patienten hatten zu Studienbeginn Virus mit NS5A RAV. Beim Versagen wurden bei den 2 Patienten keine NS5B-Nukleosidinhibitoren(NI)-RAV beobachtet.

Von den 10 Patienten mit Infektion vom Genotyp 3 und virologischem Versagen wurde bei allen 10 Patienten zum Zeitpunkt des Therapieversagens Y93H beobachtet (bei 6 Patienten wurde Y93H zum ersten Mal nach Therapieende festgestellt und bei 4 Patienten wurde Y93H sowohl zu Studienbeginn als auch nach Therapieende festgestellt). Es wurden keine NS5B-NI-RAVs bei den 10 Patienten zum Zeitpunkt des Therapieversagens beobachtet.

Studien mit Patienten mit dekompensierter Zirrhose
In einer Phase-3-Studie mit Patienten mit dekompensierter Zirrhose, die Epclusa + RBV für
12 Wochen erhielten, waren 3 Patienten (1 mit Genotyp 1 und 2 mit Genotyp 3) aufgrund eines
virologischen Versagens für eine Resistenzanalyse geeignet. Es gab keine Patienten mit
HCV-Infektion vom Genotyp 2 oder 4 in der Gruppe Epclusa + RBV für 12 Wochen mit
virologischem Versagen.

Der eine Patient mit virologischem Versagen und HCV vom Genotyp 1 hatte zum Zeitpunkt des
Versagens keine NS5A- oder NS5B RAVs.

Von den 2 Genotyp 3 Patienten mit virologischem Versagen wurde bei einem NS5A RAV Y93H zum Zeitpunkt des Therapieversagens festgestellt. Ein anderer Patient hatte ein Virus mit Y93H zu Studienbeginn und entwickelte zum Zeitpunkt des virologischen Versagens niedrige Spiegel (< 5 %) von NS5B NI RAVs N142T und E237G. Die pharmakokinetischen Daten dieses Patienten waren konsistent mit einer Nichtadhärenz auf die Therapie.

In dieser Studie hatten 2 Patienten, die für 12 bzw. 24 Wochen mit Epclusa ohne Ribavirin behandelt wurden, neu auftretende NS5B S282T mit niedrigen Spiegeln (< 5 %) sowie L159F.

Auswirkung von mit Resistenz assoziierten HCV-Varianten zu Studienbeginn auf das
Behandlungsergebnis

Studien mit Patienten ohne Zirrhose und Patienten mit kompensierter Zirrhose In drei klinischen Phase-3-Studien (ASTRAL-1, ASTRAL-2 und ASTRAL-3) wurden Analysen durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen NS5A-RAV, die zu Studienbeginn bereits vorlagen, und dem Behandlungsergebnis bei Patienten ohne Zirrhose bzw. mit kompensierter Zirrhose zu untersuchen. Von den 1.035 mit Sofosbuvir/Velpatasvir behandelten Patienten wurden in den klinischen Phase-3-Studien 1.023 Patienten in die NS5A-RAV-Analyse aufgenommen; 7 Patienten wurden ausgeschlossen, da sie weder anhaltendes virologisches Ansprechen (SVR12, sustained virologic response) erreichten noch virologisches Versagen aufwiesen. 5 weitere Patienten wurden ausgeschlossen, da die NS5A-Gensequenzierung fehlgeschlagen war. In der gepoolten Analyse der Phase-3-Studien wiesen 380/1.023 (37 %) der Patienten zu Studienbeginn bereits NS5A-RAV auf. Mit HCV vom Genotyp 2, 4 und 6 infizierte Patienten hatten eine höhere Prävalenz von NS5A RAV (70 %, 63 % bzw. 52 %) gegenüber HCV-infizierten Patienten mit HCV vom Genotyp 1 (23 %), Genotyp 3 (16 %) und Genotyp 5 (18 %).

Die RAVs zu Studienbeginn hatten keine relevante Auswirkung auf die SVR12-Raten bei Patienten, die mit HCV-Genotyp 1, 2, 4, 5 und 6 infiziert waren, wie in Tabelle 8 zusammengefasst. Patienten mit einer Infektion vom Genotyp 3 mit NS5A RAV Y93H zu Studienbeginn hatten eine niedrigere SVR12-Rate als Patienten ohne Y93H nach Behandlung mit Epclusa für 12 Wochen, wie in Tabelle 9 zusammengefasst. In der Studie ASTRAL-3 wurde Y93H RAV zu Studienbeginn bei 9 % der mit Epclusa behandelten Patienten festgestellt.

Tabelle 8: SVR12 bei Patienten mit oder ohne NS5A RAV zu Studienbeginn nach HCV-Genotyp (Studien ASTRAL-1, ASTRAL-2 und ASTRAL-3)

Epclusa 12 Wochen

NS5B NI RAV S282T wurde bei keiner NS5B-Sequenz bei Studienbeginn eines Patienten in
Phase-3-Studien festgestellt. SVR12 wurde bei allen 77 Patienten erreicht, die zu Studienbeginn
NS5B NI RAV hatten, einschließlich N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I
und S282G+V321I.

Studien mit Patienten mit dekompensierter Zirrhose (CPT-Klasse B) In einer Phase-3-Studie (ASTRAL-4) wurden Analysen durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen NS5A RAVs, die zu Studienbeginn bereits vorlagen, und dem Behandlungsergebnis bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose zu untersuchen. Von den 87 mit Epclusa + RBV behandelten Patienten wurden 85 Patienten in die Analyse von NS5A RAV aufgenommen; 2 Patienten wurden ausgeschlossen, da sie weder SVR12 erreichten noch virologisches Versagen aufwiesen. Von den Patienten, die für 12 Wochen mit Epclusa + RBV behandelt wurden, hatten 29 % (25/85) zu Studienbeginn Viren mit NS5A RAV: 29 % (19/66), 75 % (3/4), 15 % (2/13) bzw. 50 % (1/2) der Patienten mit HCV-Genotyp 1, 2, 3 bzw. 4.

SVR12 bei Patienten mit oder ohne NS5A RAV zu Studienbeginn in der Behandlungsgruppe Epclusa + RBV für 12 Wochen ist für diese Studie in Tabelle 10 dargestellt.

Tabelle 10: SVR12 bei Patienten mit oder ohne NS5A RAV bei Studienbeginn nach HCV-Genotyp (Studie ASTRAL-4)

Epclusa + RBV 12 Wochen

Der einzige Patient mit Infektion vom Genotyp 3 und NS5A RAV zu Studienbeginn und der SVR12 nicht erreichte, hatte zu Studienbeginn die NS5A-Substitution Y93H. Die pharmakokinetischen Daten dieses Patienten waren konsistent mit einer Nichtadhärenz auf die Therapie.

Drei Patienten in der Behandlungsgruppe Epclusa + RBV für 12 Wochen hatten bei Studienbeginn NS5B NI RAV (N142T und L159F), und alle drei Patienten erreichten eine SVR12.

Kinder und Jugendliche

Das Vorhandensein von NS5A und NS5B RAV hatte keine Auswirkung auf das Behandlungsergebnis; alle Patienten mit NS5A (n = 29) oder NS5B NI (n = 6) RAV bei Studienbeginn erreichten nach der 12-wöchigen Behandlung mit Epclusa eine SVR.

Kreuzresistenz

In-vitro-Daten legen nahe, dass die Mehrzahl der NS5A RAVs, die mit einer Resistenz gegen Ledipasvir und Daclatasvir einhergehen, gegenüber Velpatasvir empfindlich blieben. Velpatasvir war uneingeschränkt aktiv gegen die mit Sofosbuvir-Resistenz assoziierte Substitution S282T in NS5B, während alle mit Velpatasvir-Resistenz assoziierten Substitutionen in NS5A uneingeschränkt empfindlich gegenüber Sofosbuvir waren. Sowohl Sofosbuvir als auch Velpatasvir zeigten bei Substitutionen, die mit einer Resistenz gegen andere direkt wirkende antivirale Mittel mit unterschiedlichen Wirkmechanismen, wie nicht-nukleosidische NS5B-Inhibitoren und NS3-Proteaseinhibitoren, assoziiert sind, uneingeschränkte Aktivität. Die Wirksamkeit von Epclusa wurde nicht bei Patienten untersucht, bei denen zuvor eine andere Therapie mit einem NS5A-Inhibitor versagt hatte.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit von Epclusa wurde in drei Phase-3-Studien bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 bis 6 mit oder ohne kompensierter Zirrhose, in einer Phase-3-Studie bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 bis 6 mit dekompensierter Zirrhose, in einer Phase-3-Studie mit HCV/HIV-1-koinfizierten Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 bis 6 und in einer Phase-2-Studie mit dialysepflichtigen HCV-infizierten Patienten mit ESRD untersucht, wie in Tabelle 11 zusammengefasst.

Tabelle 11: Mit Epclusa durchgeführte Studien mit Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6

Kombination mit Sofosbuvir in den Studien ASTRAL-2 und ASTRAL-3 bzw. in Kombination mit Epclusa in der Studie ASTRAL-4 angewendet wurde. Anpassungen der Ribavirin-Dosis erfolgten entsprechend der Fachinformation für Ribavirin. Die HCV-RNA-Serumkonzentrationen wurden in den klinischen Studien mit dem COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV-Test (Version 2.0) in Verbindung mit einer unteren Bestimmungsgrenze (LLOQ) von 15 IU/ml gemessen. Das anhaltende virologische Ansprechen (SVR12) war in allen Studien der primäre Endpunkt, mit dem die HCV-Heilungsrate bestimmt wurde und war definiert als HCV-RNA-Konzentration von weniger als LLOQ 12 Wochen nach Behandlungsende.

Klinische Studien mit Patienten ohne Zirrhose und Patienten mit kompensierter Zirrhose Genotyp 1, 2, 4, 5 und 6 HCV-infizierte Erwachsene – ASTRAL-1 (Studie 1138) ASTRAL-1 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, in der eine 12-wöchige Behandlung mit Epclusa mit einer 12-wöchigen Behandlung mit Placebo bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 4, 5 oder 6 verglichen wurde. Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 4 oder 6 wurden per Randomisierung im Verhältnis 5:1 der Behandlung mit Epclusa für 12 Wochen oder Placebo für 12 Wochen zugewiesen. Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 5 wurden in die Epclusa-Gruppe aufgenommen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach HCV-Genotyp (1, 2, 4, 6 und unbestimmt) sowie nach Vorliegen bzw. Nichtvorliegen einer Zirrhose.

Demographische Charakteristika und Werte zu Studienbeginn waren zwischen den Epclusa- und Placebo-Behandlungsgruppen ausgeglichen. Das mediane Alter der 740 behandelten Patienten lag bei 56 Jahren (Bereich: 18 bis 82); 60 % der Patienten waren männlich, 79 % waren Weiße; 9 % waren Farbige; 21 % hatten zu Studienbeginn einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m2; der Anteil der Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 4, 5 oder 6 betrug 53 %, 17 %, 19 %, 5 % bzw. 7 %; 69 % hatten Non-CC IL28B-Allele (CT oder TT); 74 % hatten zu Studienbeginn einen HCV RNA-Spiegel von mindestens 800.000 IU/ml; 19 % hatten eine kompensierte Zirrhose und 32 % waren vorbehandelt.

Tabelle 12 stellt das SVR12 für die Studie ASTRAL-1 nach HCV-Genotypen dar. Keiner der
Patienten in der Placebo-Behandlungsgruppe erreichte SVR12.

Tabelle 12: SVR12 in der Studie ASTRAL-1 nach HCV-Genotyp

Epclusa 12 Wochen (n = 624) Insgesamt GT-1 GT-2 GT-4 GT-5 GT-6 (Alle GT) GT-1a GT-1b Insgesamt (n = 104) (n = 116) (n = 35) (n = 41) (n = 624) (n = 210) (n = 118) (n = 328)

SVR12 99 % 98 % 99 % 98 % 100 % 100 % 97 % 100 % (618/624) (206/210) (117/118) (323/328) (104/104) (116/116) (34/35) (41/41) Ergebnis für Patienten ohne SVR12 Virologi-sches Versagen 0/624 0/210 0/118 0/328 0/104 0/116 0/35 0/41 während der Behandlung Relapsea < 1 % < 1 % 1 % 1 % 0/104 0/116 0/35 0/41 (2/623) (1/209) (1/118) (2/327) Sonstigesb 1 % 1 % 0/118 1 % 0/104 0/116 3 % 0/41 (4/624) (3/210) (3/328) (1/35) GT = Genotyp a Die Grundlage für die Berechnung der Relapserate ist die Anzahl der Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten HCV-RNA-Bestimmung während der Therapie.

b „Sonstiges“ umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen
erfüllten.

Genotyp 2 HCV-infizierte Erwachsene – ASTRAL-2 (Studie 1139) ASTRAL-2 war eine randomisierte, offene Studie, in der eine 12-wöchige Behandlung mit Epclusa mit einer 12-wöchigen Behandlung mit SOF+RBV bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 2 verglichen wurde. Die Patienten wurden per Randomisierung im Verhältnis 1:1 der Behandlung mit Epclusa für 12 Wochen oder SOF+RBV für 12 Wochen zugewiesen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Vorliegen bzw. Fehlen einer Zirrhose sowie nach Vorbehandlung (therapienaiv versus vorbehandelt).

Demographische Charakteristika und Werte zu Studienbeginn waren zwischen den zwei Behandlungsgruppen ausgeglichen. Das mediane Alter der 266 behandelten Patienten lag bei 58 Jahren (Bereich: 23 bis 81); 59 % der Patienten waren männlich, 88 % waren Weiße; 7 % waren Farbige; 33 % hatten zu Studienbeginn einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m2; 62 % hatten Non-CC IL28B-Allele (CT oder TT); 80 % hatten zu Studienbeginn HCV RNA-Spiegel von mindestens 800.000 IU/ml; 14 % hatten eine kompensierte Zirrhose und 15 % waren vorbehandelt.

Tabelle 13 stellt das SVR12 für die Studie ASTRAL-2 dar.

Tabelle 13: SVR12 in der Studie ASTRAL-2 (HCV-Genotyp 2)

a Die Grundlage für die Berechnung der Relapserate ist die Anzahl der Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration
< LLOQ bei der letzten HCV-RNA-Bestimmung während der Therapie.

b „Sonstiges“ umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen
erfüllten.

Die Behandlung mit Epclusa für 12 Wochen zeigte statistische Überlegenheit (p = 0,018) gegenüber der Behandlung mit SOF+RBV für 12 Wochen (Behandlungsunterschied + 5,2 %;

95 %-Konfidenzintervall: + 0,2 % bis + 10,3 %).

Genotyp 3 HCV-infizierte Erwachsene – ASTRAL-3 (Studie 1140) ASTRAL-3 war eine randomisierte, offene Studie, in der eine 12-wöchige Behandlung mit Epclusa mit einer 24-wöchigen Behandlung mit SOF+RBV bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 3 verglichen wurde. Die Patienten wurden per Randomisierung im Verhältnis 1:1 der Behandlung mit Epclusa für 12 Wochen oder SOF+RBV für 24 Wochen zugewiesen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Vorliegen bzw. Fehlen einer Zirrhose sowie nach Vorbehandlung (therapienaiv versus vorbehandelt).

Demographische Charakteristika und Werte zu Studienbeginn waren zwischen den zwei Behandlungsgruppen ausgeglichen. Das mediane Alter der 552 behandelten Patienten lag bei 52 Jahren (Bereich: 19 bis 76); 62 % der Patienten waren männlich, 89 % waren Weiße; 9 % waren Asiaten; 1 % waren Farbige; 20 % hatten zu Studienbeginn einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m2; 61 % hatten Non-CC IL28B-Allele (CT oder TT); 70 % hatten zu Studienbeginn HCV RNA-Spiegel von mindestens 800.000 IU/ml; 30 % hatten eine kompensierte Zirrhose und 26 % waren vorbehandelt.

Tabelle 14 stellt das SVR12 für die Studie ASTRAL-3 dar.

Tabelle 14: SVR12 in der Studie ASTRAL-3 (HCV-Genotyp 3)

a Die Grundlage für die Berechnung der Relapserate ist die Anzahl der Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration
< LLOQ bei der letzten HCV-RNA-Bestimmung während der Therapie.

b „Sonstiges“ umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen
erfüllten.

Die Behandlung mit Epclusa für 12 Wochen zeigte statistische Überlegenheit (p < 0,001) gegenüber der Behandlung mit SOF+RBV für 24 Wochen (Behandlungsunterschied + 14,8 %;

95 %-Konfidenzintervall: + 9,6 % bis + 20,0 %).

Tabelle 15 zeigt die SVR12 ausgewählter Subgruppen.

Tabelle 15: SVR12 ausgewählter Subgruppen in der Studie ASTRAL-3 (HCV-Genotyp 3)

ASTRAL-4 war eine randomisierte, offene Studie mit Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 und Zirrhose der CPT-Klasse B. Die Patienten wurden per Randomisierung im Verhältnis 1:1:1 der Behandlung mit Epclusa für 12 Wochen, Epclusa + RBV für 12 Wochen bzw. Epclusa für 24 Wochen zugewiesen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach HCV-Genotyp (1, 2, 3, 4, 5, 6 und nicht bestimmbar).

Demographische Charakteristika und Werte zu Studienbeginn waren zwischen den Behandlungsgruppen ausgeglichen. Das mediane Alter der 267 behandelten Patienten lag bei 59 Jahren (Bereich: 40 bis 73); 70 % der Patienten waren männlich, 90 % waren Weiße; 6 % waren Farbige; 42 % hatten bei Studienbeginn einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m2. Der Anteil der Patienten mit HCV-Genotyp 1, 2, 3, 4 oder 6 betrug 78 %, 4 %, 15 %, 3 % bzw. < 1 % (1 Patient). Keine Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 5 wurden in die Studie aufgenommen. 76 % der Patienten hatten Non-CC IL28B-Allele (CT oder TT); 56 % hatten zu Studienbeginn HCV RNA-Spiegel von mindestens 800.000 IU/ml; 55 % waren vorbehandelt; 90 % bzw. 95 % der Patienten hatten eine Zirrhose der CPT-Klasse B bzw. einen MELD-Score (Model for End Stage Liver Disease) von ≤ 15 zu Studienbeginn.

Tabelle 16 stellt das SVR12 für die Studie ASTRAL-4 nach HCV-Genotyp dar.

Tabelle 16: SVR12 in der Studie ASTRAL-4 nach HCV-Genotyp

a n = 4 für Genotyp 2 und n = 4 für Genotyp 4
b n = 4 für Genotyp 2 und n = 2 für Genotyp 4
c n = 4 für Genotyp 2, n = 2 für Genotyp 4 und n = 1 für Genotyp 6

Tabelle 17 stellt das virologische Ergebnis für Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 oder 3 in der Studie ASTRAL-4 dar.

Es gab keine Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 2, 4 oder 6 mit virologischem Versagen.

Tabelle 17: Virologisches Ergebnis für Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 oder 3 in der Studie ASTRAL-4

In ASTRAL-5 wurde die 12-wöchige Behandlung mit Epclusa bei Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3 oder 4 evaluiert, die mit HIV-1 koinfiziert waren (die HCV-Genotypen 5 und 6 waren erlaubt, es wurden aber keine Patienten mit diesen Genotypen in die Studie eingeschlossen). Die Patienten waren unter einer stabilen HIV-1-antiretroviralen Therapie mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat oder Abacavir/Lamivudin, verabreicht mit einem Ritonavir-geboosterten Proteaseinhibitor (Atazanavir, Darunavir oder Lopinavir), Rilpivirin, Raltegravir oder Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat/Elvitegravir/Cobicistat.

Das mediane Alter der 106 behandelten Patienten lag bei 57 Jahren (Bereich: 25 bis 72), 86 % der Patienten waren männlich, 51 % waren Weiße, 45 % waren Farbige, 22 % hatten zu Studienbeginn einen Body-Mass-Index ≥ 30 kg/m2, 19 Patienten (18 %) hatten eine kompensierte Zirrhose und 29 % waren vorbehandelt. Die mittlere CD4+-Zellzahl insgesamt lag bei 598 Zellen/μl (Bereich: 183−1.513 Zellen/μl).

Tabelle 19 stellt die SVR12 für die Studie ASTRAL-5 nach HCV-Genotypen dar.

Tabelle 19: SVR12 in der Studie ASTRAL-5 nach HCV-Genotyp

Epclusa 12 Wochen (n = 106)

GT = Genotyp
a Die Grundlage für die Berechnung der Relapserate ist die Anzahl der Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration
< LLOQ bei der letzten HCV-RNA-Bestimmung während der Therapie.

b „Sonstiges“ umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen
erfüllten.

SVR12 wurde bei 19/19 Patienten mit Zirrhose erreicht. Kein Patient hatte während der Studie einen Anstieg der HIV-1-Plasmavirämie, die CD4+-Zellzahlen waren während der Behandlung stabil.

Klinische Studien mit Patienten mit Nierenfunktionsstörung – Studie 4062 Studie 4062 war eine offene klinische Studie, in der eine 12-wöchige Behandlung mit Epclusa bei 59 dialysepflichtigen HCV-infizierten Patienten mit ESRD untersucht wurde. Die Anteile der Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 6 oder mit unbestimmtem Genotyp waren 42 %, 12 %, 27 %, 7 %, 3 % bzw. 9 %. Zu Studienbeginn hatten 29 % der Patienten eine Zirrhose, 22 % waren vorbehandelt, 32 % hatten eine Nierentransplantation erhalten, 92 % wurden mit Hämodialyse und 8 % mit Peritonealdialyse behandelt; die mittlere Dauer der Dialysebehandlung betrug 7,3 Jahre (Bereich: 0 bis 40 Jahre). Die allgemeine SVR-Rate betrug 95 % (56/59). Von den drei Patienten, die keine SVR12 erreichten, hatte einer die Behandlung mit Epclusa abgeschlossen und einen Relapse, die beiden anderen Patienten erfüllten nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit einer 12-wöchigen Behandlung mit Sofosbuvir/Velpatasvir bei HCV-infizierten
Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 3 Jahren wurde in einer offenen klinischen
Phase-2-Studie bei 214 Patienten mit einer HCV-Infektion untersucht.

Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren:

Sofosbuvir/Velpatasvir wurde bei 102 Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4 oder 6 untersucht. Insgesamt waren 80 Patienten (78 %) therapienaiv und 22 Patienten (22 %) waren vorbehandelt. Das mediane Alter lag bei 15 Jahren (Bereich: 12 bis 17); 51 % der Patienten waren weiblich; 73 % waren Weiße; 9 % waren Farbige und 11 % waren Asiaten; 14 % waren Hispanoamerikaner/Lateinamerikaner; der mittlere Body-Mass-Index betrug 22,7 kg/m2 (Bereich: 12,9 bis 48,9 kg/m2); das mittlere Gewicht betrug 61 kg (Bereich: 22 bis 147 kg); 58 % hatten HCV-RNA-Ausgangskonzentrationen größer oder gleich 800.000 IU/ml; der Anteil der Studienteilnehmer mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4 oder 6 betrug jeweils 74 %, 6 %, 12 %, 2 % bzw. 6 %; keiner der Patienten hatte eine bekannte Zirrhose. Die Mehrzahl der Patienten (89 %) war durch vertikale Übertragung infiziert worden.

Die SVR-Rate lag insgesamt bei 95 % (97/102), 93 % (71/76) bei Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1 und 100 % bei Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 2 (6/6), Genotyp 3 (12/12), Genotyp 4 (2/2) und Genotyp 6 (6/6). Ein Patient, der die Behandlung vorzeitig abbrach, hatte einen Relapse; die vier anderen Patienten, die keine SVR12 erreichten, erfüllten nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen (z. B. für die Nachbeobachtung nicht mehr verfügbar).

Patienten im Alter von 6 bis < 12 Jahren:

Sofosbuvir/Velpatasvir wurde bei 71 Patienten im Alter von 6 bis < 12 Jahren mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3 und 4 untersucht. Insgesamt waren 67 Patienten (94 %) therapienaiv und 4 Patienten (6 %) waren vorbehandelt. Das mediane Alter lag bei 8 Jahren (Bereich: 6 bis 11); 54 % der Patienten waren weiblich; 90 % waren Weiße; 6 % waren Farbige und 1 % waren Asiaten; 10 % waren Hispanoamerikaner/Lateinamerikaner; der mittlere Body-Mass-Index betrug 17,4 kg/m2 (Bereich: 12,8 bis 30,9 kg/m2); das mittlere Gewicht betrug 30 kg (Bereich: 18 bis 78 kg); 48 % hatten HCV-RNA-Ausgangskonzentrationen von größer oder gleich 800.000 IU pro ml; der Anteil der Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3 oder 4 betrug jeweils 76 %, 3 %, 15 % bzw. 6 %; keiner der Patienten hatte eine bekannte Zirrhose. Die Mehrzahl der Patienten (94 %) war durch vertikale Übertragung infiziert worden.

Die SVR-Rate lag insgesamt bei 93 % (66/71), 93 % (50/54) bei Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1, 91 % (10/11) bei Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 3 und 100 % bei Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 2 (2/2) und Genotyp 4 (4/4). Ein Patient hatte ein virologisches Versagen während der Behandlung; die vier anderen Patienten, die keine SVR12 erreichten, erfüllten nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen (z. B. für die Nachbeobachtung nicht mehr verfügbar).

Patienten im Alter von 3 bis < 6 Jahren Sofosbuvir/Velpatasvir wurde bei 41 nicht vorbehandelten Patienten im Alter von 3 bis < 6 Jahren mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3 und 4 untersucht. Das mediane Alter lag bei 4 Jahren (Bereich: 3 bis 5); 59 % der Patienten waren weiblich; 78 % waren Weiße, 7 % waren Farbige und 10 % waren Hispanoamerikaner/Lateinamerikaner; der mittlere Body-Mass-Index betrug 17,0 kg/m² (Bereich: 13,9 bis 22,0 kg/m²); das mittlere Gewicht betrug 19 kg (Bereich 13 bis 35 kg); 49 % hatten HCV-RNA-Ausgangskonzentrationen von ≥ 800.000 IU pro ml; der Anteil der Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3 oder 4 betrug jeweils 78 %, 15 %, 5 % bzw. 2 %; keiner der Patienten hatte eine bekannte Zirrhose. Die Mehrzahl der Patienten (98 %) war durch vertikale Übertragung infiziert worden.

Die SVR-Rate lag insgesamt bei 83 % (34/41), 88 % (28/32) bei Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1, 50 % (3/6) bei Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 2 und 100 % bei Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 3 (2/2) und Genotyp 4 (1/1). Kein Patient hatte ein virologisches Versagen oder einen Relapse während der Behandlung. Die sieben Patienten, die keine SVR12 erreichten, erfüllten nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen (z. B. für die Nachbeobachtung nicht mehr verfügbar).

Ältere Patienten

Klinische Studien mit Epclusa umfassten 156 Patienten im Alter von mindestens 65 Jahren (12 % der Gesamtanzahl aller Patienten in klinischen Phase-3-Studien). Die Ansprechrate bei Patienten, die ≥ 65 Jahre waren, fiel in allen Behandlungsgruppen ähnlich aus wie bei den Patienten, die < 65 Jahre waren.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Sofosbuvir, GS-331007 und Velpatasvir wurden bei
gesunden erwachsenen Probanden sowie bei Patienten mit chronischer Hepatitis C untersucht.

Sofosbuvir wurde nach Einnahme von Epclusa rasch resorbiert und die medianen Spitzen-Plasmakonzentrationen wurden 1 Stunde nach der Gabe der Dosis beobachtet. Die mediane Spitzen-Plasmakonzentration von GS-331007 wurde 3 Stunden nach der Anwendung erreicht. Die mediane Spitzen-Plasmakonzentration von Velpatasvir wurde 3 Stunden nach der Anwendung erreicht.

Gemäß der populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit HCV-Infektion betrugen die Mittelwerte der AUC0-24 im Steady-State von Sofosbuvir (n = 982), GS-331007 (n = 1.428) und Velpatasvir (n = 1.425) 1.260, 13.970 bzw. 2.970 ng•h/ml. Die Cmax im Steady-State von Sofosbuvir, GS-331007 und Velpatasvir betrug 566, 868 bzw. 259 ng/ml. Die AUC0-24 und Cmax von Sofosbuvir und GS-331007 waren für gesunde erwachsene Probanden und Patienten mit HCV-Infektion vergleichbar. Im Vergleich mit gesunden Probanden (n = 331) lagen die AUC0-24 und Cmax von Velpatasvir bei Patienten mit HCV-Infektion um 37 % bzw. 41 % niedriger.

Einfluss von Nahrungsmitteln Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Anwendung einer Einzeldosis Epclusa mit einer mäßig fettreichen (~600 kcal, 30 % Fett) oder stark fettreichen (~800 kcal, 50 % Fett) Mahlzeit zu einem Anstieg der AUC0-inf von Velpatasvir um 34 % bzw. 21 % und einem Anstieg der Cmax von Velpatasvir um 31 % bzw. 5 %. Die mäßig oder stark fettreiche Mahlzeit erhöhte die AUC0-inf von Sofosbuvir um 60 % bzw. 78 %, wirkte sich jedoch nicht wesentlich auf die Cmax von Sofosbuvir aus. Die mäßig oder stark fettreiche Mahlzeit veränderte die AUC0-inf von GS-331007 nicht, führte jedoch zu einer Senkung der Cmax um 25 % bzw. 37 %. Die Ansprechraten in den Phase-3-Studien waren bei HCV-infizierten Patienten, die Epclusa mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen hatten, ähnlich. Epclusa kann unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.

Verteilung

Sofosbuvir ist im humanen Plasma zu ungefähr 61-65 % an Proteine gebunden. Die Bindung ist im Bereich zwischen 1 μg/ml und 20 μg/ml unabhängig von der Konzentration des Wirkstoffs. Die Proteinbindung von GS-331007 im humanen Plasma war minimal. Nach der Anwendung einer Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sofosbuvir an gesunde Probanden betrug das Blut-Plasma-Verhältnis der [14C]-Radioaktivität ungefähr 0,7.

Velpatasvir ist im humanen Plasma zu mehr als 99,5 % an Proteine gebunden. Die Bindung ist im Bereich zwischen 0,09 μg/ml und 1,8 μg/ml unabhängig von der K14 onzentration des Wirkstoffs. Nach Anwendung einer Einzeldosis von 100 mg [ C]-Velpatasvir lag bei gesunden Probanden das Blut-Plasma-Verhältnis der [14C]-Radioaktivität im Bereich von 0,52 bis 0,67.

Biotransformation

Sofosbuvir wird in der Leber umfassend in das pharmakologisch wirksame Nukleosid-Analogon-Triphosphat GS-461203 umgewandelt. Der metabolische Aktivierungsweg umfasst die sequenzielle Hydrolyse der Carboxylestergruppe, katalysiert durch das humane Cathepsin A (CatA) oder die Carboxylesterase 1 (CES1), sowie die Abspaltung von Phosphoramidat durch das Histidin-Triade-Nukleotid-bindende Protein 1 (HINT1), gefolgt von der Phosphorylierung über den Pyrimidinnukleotid-Biosyntheseweg. Die Dephosphorylierung führt zur Bildung des Nukleosid-Metaboliten GS-331007, der nicht effizient rephosphoryliert werden kann und in vitro keine Aktivität gegen HCV zeigt. Sofosbuvir und GS-331007 sind weder Substrate noch Inhibitoren von UGT1A1- oder CYP3A4-, CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19- und CYP2D6-Enzymen. Nach einer oral angewendeten Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sofosbuvir machte GS-331007 ungefähr > 90 % der systemischen Arzneimittel-Gesamtexposition aus.

Velpatasvir ist ein Substrat von CYP2B6, CYP2C8 und CYP3A4 mit langsamem Umsatz. Nach einer Einzeldosis von 100 mg [14C]-Velpatasvir war der größte Teil (> 98 %) der Radioaktivität im Plasma die Muttersubstanz. Monohydroxyliertes und demethyliertes Velpatasvir waren die im humanen Plasma identifizierten Metaboliten. Im Stuhl wird hauptsächlich unverändertes Velpatasvir wiedergefunden.

Elimination

Nach einer oral angewendeten Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sofosbuvir wurden im Mittel insgesamt mehr als 92 % der [14C]-Radioaktivität wiedergefunden, wobei ungefähr 80 % im Urin, 14 % im Stuhl und 2,5 % in der ausgeatmeten Luft wiedergefunden wurden. Der Großteil der im Urin wiedergefundenen Sofosbuvir-Dosis bestand aus GS-331007 (78 %), während 3,5 % als Sofosbuvir wiedergefunden wurden. Diese Daten weisen darauf hin, dass die renale Clearance den Haupteliminationsweg für GS-331007 darstellt. Nach Anwendung von Epclusa betrug die mediane terminale Halbwertszeit von Sofosbuvir 0,5 Stunden, während dieser Wert für GS-331007 25 Stunden betrug.

Nach einer oral angewendeten Einzeldosis von 100 mg [14C]-Velpatasvir wurden im Mittel insgesamt 95 % der [14C]-Radioaktivität wiedergefunden, wobei ungefähr 94 % im Stuhl und 0,4 % im Urin wiedergefunden wurden. Im Stuhl wird hauptsächlich unverändertes Velpatasvir wiedergefunden, im Mittel 77 % der angewendeten Dosis, gefolgt von monohydroxyliertem Velpatasvir (5,9 %) und demethyliertem Velpatasvir (3,0 %). Diese Daten deuten auf die biliäre Ausscheidung der Muttersubstanz als einen Haupteliminationsweg für Velpatasvir hin. Die mediane terminale Halbwertszeit von Velpatasvir nach Anwendung von Epclusa betrug etwa 15 Stunden.

Linearität/Nicht-Linearität

Die AUC von Velpatasvir verhält sich im Dosisbereich von 25 bis 150 mg annähernd proportional zur Dosis. Die AUC von Sofosbuvir und GS-331007 sind im Dosisbereich von 200 mg bis 1.200 mg annähernd proportional zur Dosis.

Potentielle Auswirkungen von Sofosbuvir/Velpatasvir auf andere Arzneimittel in vitro

Sofosbuvir und Velpatasvir sind Substrate des Wirkstofftransporters P-gp und des BCRP, während dies bei GS-331007 nicht der Fall ist. Velpatasvir ist ebenfalls ein Substrat von OATP1B. In vitro wurde ein langsamer metabolischer Umsatz von Velpatasvir durch CYP2B6, CYP2C8 und CYP3A4 beobachtet.

Velpatasvir ist ein Inhibitor des Wirkstofftransporters P-gp, des BCRP, OATP1B1 und OATP1B3 und seine Beteiligung an Arzneimittel-Wechselwirkungen mit diesen Transportern ist in erster Linie auf den Prozess der Absorption beschränkt. In einer klinisch relevanten Plasmakonzentration ist Velpatasvir kein Inhibitor der hepatischen Transporter Gallensäure-Exporter (BSEP), Natriumtaurocholat-Kotransporterprotein (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 oder des organischen Kationentransporters (OCT) 1, der renalen Transporter OCT2, OAT1, OAT3, des Multidrug-Resistance-Proteins 2 (MRP2) oder des Multidrug-and-Toxic-Compound-Extrusion-Proteins (MATE) 1 oder der CYP- oder Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT)-1A1-Enzyme.

Sofosbuvir und GS-331007 sind keine Inhibitoren der Wirkstofftransporter P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 und OCT1, und GS-331007 ist kein Inhibitor von OAT1, OCT2 und MATE1.

Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen

Ethnische Zugehörigkeit und Geschlecht Für Sofosbuvir, GS-331007 oder Velpatasvir wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit oder des Geschlechtes festgestellt.

Ältere Patienten

Eine populationspharmakokinetische Analyse von HCV-infizierten Patienten zeigte, dass das Alter im untersuchten Altersbereich (18 bis 82 Jahre) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Sofosbuvir, GS-331007 oder Velpatasvir hatte.

Nierenfunktionsstörung Eine Zusammenfassung der Auswirkung verschiedener Schweregrade einer Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir wurde bei HCV-negativen erwachsenen Patienten mit leichter (eGFR ≥ 50 und < 80 ml/min/1,73 m2), mittelgradiger (eGFR ≥ 30 und < 50 ml/min/1,73 m2) oder schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) sowie bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD nach einer Einzeldosis von 400 mg Sofosbuvir im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2) untersucht. GS-331007 wird durch Hämodialyse mit einem Extraktionskoeffizienten von ungefähr 53 % wirksam entfernt. Nach der Anwendung einer Einzeldosis von 400 mg Sofosbuvir führte eine 4-stündige Hämodialyse zur Entfernung von 18 % der angewendeten Sofosbuvir-Dosis.

Bei HCV-infizierten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die für 24 Wochen mit Sofosbuvir 200 mg in Kombination mit Ribavirin (n = 10) oder mit Sofosbuvir 400 mg in Kombination mit Ribavirin (n = 10) oder für 12 Wochen mit Ledipasvir/Sofosbuvir 90/400 mg (n = 18) behandelt wurden, war die Pharmakokinetik von Sofosbuvir und GS-331007 vergleichbar mit der von HCV-negativen erwachsenen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung.

Die Pharmakokinetik von Velpatasvir wurde bei HCV-negativen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min nach Cockcroft-Gault) nach einer Einzeldosis von 100 mg Velpatasvir untersucht.

Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir, GS-331007 und Velpatasvir wurde in den Phase-2/3-Studien zu Sofosbuvir/Velpatasvir bei dialysepflichtigen HCV-infizierten Patienten mit ESRD (n = 59) untersucht, die für 12 Wochen mit Epclusa behandelt wurden, und mit Patienten ohne Nierenfunktionsstörung verglichen.

Leberfunktionsstörung Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir bei HCV-infizierten erwachsenen Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klassen B und C) wurde nach einer 7-tägigen Anwendung von 400 mg Sofosbuvir untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion war die AUC0-24 von Sofosbuvir bei mittelgradiger Leberfunktionsstörung um 126 % und bei schwerer Leberfunktionsstörung um 143 % höher, während die AUC0-24 von GS-331007 um 18 % bzw. 9 % höher ausfiel. Eine populationspharmakokinetische Analyse HCV-infizierter erwachsener Patienten deutete darauf hin, dass Zirrhose (einschließlich dekompensierte Zirrhose) die Exposition gegenüber Sofosbuvir und GS-331007 klinisch nicht nennenswert beeinflusst.

Die Pharmakokinetik von Velpatasvir wurde bei HCV-negativen erwachsenen Patienten mit mittelgradiger und schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klassen B und C) nach einer Einzeldosis von 100 mg Velpatasvir untersucht. Die gesamte Plasmaexposition gegenüber Velpatasvir (AUCinf) war bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung und Patienten mit normaler Leberfunktion vergleichbar. Eine populationspharmakokinetische Analyse HCV-infizierter Patienten deutete darauf hin, dass Zirrhose (einschließlich dekompensierte Zirrhose) die Exposition gegenüber Velpatasvir klinisch nicht nennenswert beeinflusst (siehe Abschnitt 4.2).

Körpergewicht Laut einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte das Körpergewicht bei Erwachsenen keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Sofosbuvir- oder Velpatasvir-Exposition.

Kinder und Jugendliche

Die Sofosbuvir-, GS-331007- und Velpatasvir-Expositionen bei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 3 Jahren, die einmal täglich eine Dosis Sofosbuvir/Velpatasvir 400 mg/100 mg, 200 mg/50 mg oder 150 mg/37,5 mg einnahmen, waren mit denen von Erwachsenen vergleichbar, die einmal täglich eine Dosis Sofosbuvir/Velpatasvir 400 mg/100 mg einnahmen.

Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir, GS-331007 und Velpatasvir wurde bei Kindern unter 3 Jahren nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Sofosbuvir

Die Sofosbuvir‑Exposition konnte in den Nagetierstudien vermutlich aufgrund hoher
Esterase‑Aktivität nicht gemessen werden. Stattdessen wurde die Exposition gegenüber dem
Hauptmetaboliten GS-331007 zur Abschätzung der erreichten Bereiche verwendet.

In einer Reihe von In-vitro- oder In-vivo-Tests, einschließlich Tests zur bakteriellen Mutagenität, Chromosomenaberrationen bei Lymphozyten aus humanem peripheren Blut sowie In-vivo-Maus-Mikronukleus-Tests zeigte Sofosbuvir keine Genotoxizität. In Studien zur Entwicklungstoxizität von Sofosbuvir an Ratten und Kaninchen wurden keine teratogenen Wirkungen festgestellt. Sofosbuvir hatte in der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung keine unerwünschten Wirkungen auf Verhalten, Reproduktion oder Entwicklung von jungen Ratten.

Sofosbuvir war in den 2-jährigen Studien zur Kanzerogenität bei Mäusen und Ratten bei GS-331007-Exposition, die um das bis zu 15- bzw. 9-Fache über der Exposition des Menschen lagen, nicht kanzerogen.

Velpatasvir

In einer Reihe von In-vitro- oder In-vivo-Tests, einschließlich Tests zur bakteriellen Mutagenität,
Chromosomenaberrationen bei Lymphozyten aus humanem peripheren Blut sowie
In-vivo-Ratten-Mikronukleus-Tests zeigte Velpatasvir keine Genotoxizität.

In der 6-monatigen Studie an transgenen rasH2-Mäusen und den 2-jährigen Studien zur Kanzerogenität bei Ratten mit Expositionen, die mindestens dem 50-Fachen bzw. dem 5-Fachen der Humanexposition entsprachen, zeigte Velpatasvir keine Kanzerogenität.

Velpatasvir hatte keine schädlichen Wirkungen auf Paarung und Fertilität. In Studien zur Entwicklungstoxizität von Velpatasvir an Mäusen und Ratten wurden bei Expositionen nach der AUC, die etwa dem 31- bzw. 6-Fachen der Humanexposition bei der empfohlenen klinischen Dosis entsprachen, keine teratogenen Wirkungen festgestellt. Jedoch zeigte sich bei Kaninchen ein Hinweis auf eine mögliche teratogene Wirkung, wobei eine Zunahme der viszeralen Missbildungen bei exponierten Tieren beobachtet wurde, deren AUC-Exposition bis zum 0,7-Fachen der Humanexposition der empfohlenen klinischen Dosis entsprach. Es ist nicht bekannt, ob dieses Ergebnis für Menschen relevant ist. Velpatasvir hatte in der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Expositionen nach der AUC, die etwa dem 5-Fachen der Humanexposition bei der empfohlenen klinischen Dosis entsprachen, keine unerwünschten Wirkungen auf Verhalten, Reproduktion oder Entwicklung der jungen Ratten.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Granulatkern

Copovidon (E1208)
Lactose-Monohydrat
Mikrokristalline Cellulose (E460)
Croscarmellose-Natrium (E468)
Hochdisperses Siliciumdioxid (E551)
Magnesiumstearat (Ph. Eur.) (E470b)

Filmüberzug

Hypromellose (E464)
Titandioxid (E171)
Macrogol (E1521)
Basisches Butylmethacrylat-Copolymer (E1205)
Talkum (E553b)
Stearinsäure (E570)
Hochdisperses Siliciumdioxid (E551)
L-Weinsäure (E334)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Beutel mit Polyester/Aluminium/Polyethylenbeschichtung in Umkartons. Jeder Umkarton enthält
28 Beutel.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/16/1116/004
EU/1/16/1116/003

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 06. Juli 2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. März 2021

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

ANHANG II

A. HERSTELLER, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST

B. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN GEBRAUCH

C. SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN

D. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND
WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS
A. HERSTELLER, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST

Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist

Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
IRLAND

Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2).

C. SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN

• Regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte [Periodic Safety Update Reports

(PSURs)]

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen (MAH) legt den ersten PSUR für dieses
Arzneimittel innerhalb von 6 Monaten nach der Zulassung vor. Anschließend legt der MAH den
PSUR für dieses Arzneimittel gemäß den Anforderungen der nach Artikel 107 c Absatz 7 der
Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen und im europäischen Internetportal für Arzneimittel
veröffentlichten Liste der in der Union festgelegten Stichtage (EURD-Liste) und allen künftigen
Aktualisierungen vor.

D. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS

• Risikomanagement-Plan (RMP)

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen (MAH) führt die notwendigen, im vereinbarten RMP beschriebenen und in Modul 1.8.2 der Zulassung dargelegten Pharmakovigilanzaktivitäten und Maßnahmen sowie alle künftigen vereinbarten Aktualisierungen des RMP durch.

Ein aktualisierter RMP ist einzureichen:

• nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur;
• jedes Mal, wenn das Risikomanagement-System geändert wird, insbesondere infolge neuer eingegangener Informationen, die zu einer wesentlichen Änderung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses führen können oder infolge des Erreichens eines wichtigen Meilensteins (in Bezug auf Pharmakovigilanz oder Risikominimierung).

ANHANG III

ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE A. ETIKETTIERUNG ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG UND AUF DEM BEHÄLTNIS

ETIKETTIERUNG DER FLASCHE UND DES UMKARTONS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Epclusa 400 mg/100 mg Filmtabletten
Sofosbuvir/Velpatasvir

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Filmtablette enthält 400 mg Sofosbuvir und 100 mg Velpatasvir.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

28 Filmtabletten

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/16/1116/001

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Epclusa 400 mg/100 mg Tabletten [Nur Umkarton]

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG UND AUF DEM BEHÄLTNIS

ETIKETTIERUNG DER FLASCHE UND DES UMKARTONS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Epclusa 200 mg/50 mg Filmtabletten
Sofosbuvir/Velpatasvir

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Filmtablette enthält 200 mg Sofosbuvir und 50 mg Velpatasvir.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

28 Filmtabletten

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/16/1116/002

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Epclusa 200 mg/50 mg Tabletten [Nur Umkarton]

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

ETIKETTIERUNG DES UMKARTONS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Epclusa 200 mg/50 mg befilmtes Granulat im Beutel
Sofosbuvir/Velpatasvir

2. WIRKSTOFF(E)

Jeder Beutel enthält 200 mg Sofosbuvir und 50 mg Velpatasvir.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält Lactose. Packungsbeilage beachten.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

28 Beutel mit befilmtem Granulat

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/16/1116/004 28 Beutel

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Epclusa 200 mg/50 mg befilmtes Granulat im Beutel [Nur Umkarton]

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN

BEUTEL

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Epclusa 200 mg/50 mg befilmtes Granulat im Beutel
Sofosbuvir/Velpatasvir
Zum Einnehmen

2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG

3. VERFALLDATUM

verw.bis

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN

6. WEITERE ANGABEN

GILEAD

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

ETIKETTIERUNG DES UMKARTONS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Epclusa 150 mg/37,5 mg befilmtes Granulat im Beutel
Sofosbuvir/Velpatasvir

2. WIRKSTOFF(E)

Jeder Beutel enthält 150 mg Sofosbuvir und 37,5 mg Velpatasvir.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält Lactose. Packungsbeilage beachten.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

28 Beutel mit befilmtem Granulat

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/16/1116/003 28 Beutel

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Epclusa 150 mg/37,5 mg befilmtes Granulat im Beutel [Nur Umkarton]

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC
SN
NN

MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN

BEUTEL

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Epclusa 150 mg/37,5 mg befilmtes Granulat im Beutel
Sofosbuvir/Velpatasvir
Zum Einnehmen

2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG

3. VERFALLDATUM

verw.bis

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN

6. WEITERE ANGABEN

GILEAD

B. PACKUNGSBEILAGE Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Epclusa 400 mg/100 mg Filmtabletten Epclusa 200 mg/50 mg Filmtabletten

Sofosbuvir/Velpatasvir

• Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
• Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
• Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.
• Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Epclusa und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Epclusa beachten?
3. Wie ist Epclusa einzunehmen?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist Epclusa aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Wenn Epclusa Ihrem Kind verschrieben wurde, beachten Sie bitte, dass alle Informationen in dieser Packungsbeilage für Ihr Kind gelten (interpretieren Sie den Text in diesem Fall bitte als „Ihr Kind“ anstatt „Sie“).

1. Was ist Epclusa und wofür wird es angewendet?

Bei Epclusa handelt es sich um ein Arzneimittel, das die Wirkstoffe Sofosbuvir und Velpatasvir enthält. Epclusa wird zur Behandlung einer chronischen (langfristigen) Hepatitis-C-Virusinfektion bei Erwachsenen und Kindern ab einem Alter von 3 Jahren angewendet.

Die in diesem Arzneimittel enthaltenen Wirkstoffe wirken zusammen, indem sie zwei verschiedene Proteine blockieren, die das Virus für sein Wachstum und für seine Vermehrung braucht, was eine dauerhafte Eliminierung der Infektion aus dem Körper ermöglicht.

Es ist sehr wichtig, dass Sie auch die Packungsbeilagen der anderen Arzneimittel lesen, die Sie zusammen mit Epclusa einnehmen werden. Wenn Sie Fragen zu Ihren Arzneimitteln haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Epclusa beachten?

Epclusa darf nicht eingenommen werden,

• wenn Sie allergisch gegen Sofosbuvir, Velpatasvir oder einen der in Abschnitt 6 dieser Packungsbeilage genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

→ Wenn dies auf Sie zutrifft, nehmen Sie Epclusa nicht ein und informieren Sie unverzüglich

Ihren Arzt.

• Wenn Sie derzeit eines der folgenden Arzneimittel einnehmen:
• Rifampicin und Rifabutin (Antibiotika zur Behandlung von Infektionen, einschließlich Tuberkulose);
• Johanniskraut (ein pflanzliches Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen);
• Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin (Arzneimittel zur Behandlung von Epilepsie und Vorbeugung von Krampfanfällen).

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie:

• weitere Leberprobleme haben außer der Hepatitis C, z. B.
• wenn bei Ihnen eine aktuelle oder vorherige Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus vorliegt, da Ihr Arzt Sie in diesem Fall vielleicht genauer überwachen möchte;
• wenn Sie eine Lebertransplantation erhalten haben;
• Nierenprobleme haben oder wenn Sie Dialysepatient sind, da Epclusa bei Patienten mit schwerwiegenden Nierenproblemen nicht vollständig untersucht wurde;
• Arzneimittel gegen eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) einnehmen, da Ihr Arzt Sie dann möglicherweise genauer überwachen möchte.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Epclusa einnehmen, wenn:

• Sie das Arzneimittel Amiodaron derzeit zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen einnehmen oder in den letzten Monaten eingenommen haben, da dies eine lebensbedrohliche Verlangsamung Ihres Herzschlags bewirken kann. Wenn Sie dieses Arzneimittel eingenommen haben, wird Ihr Arzt möglicherweise andere Behandlungen in Erwägung ziehen. Sollte eine Behandlung mit Epclusa notwendig sein, ist möglicherweise eine zusätzliche Überwachung Ihres Herzens notwendig;
• Sie Diabetiker(in) sind. Möglicherweise müssen nach Beginn der Behandlung mit Epclusa Ihr Blutzuckerspiegel häufiger kontrolliert und/oder Ihre Diabetes-Arzneimittel angepasst werden. Bei manchen Patienten mit Diabetes kommt es nach Beginn einer Behandlung mit Arzneimitteln wie Epclusa zu niedrigen Blutzuckerwerten (Hypoglykämie).

Informieren Sie Ihren Arzt unverzüglich, wenn Sie derzeit Arzneimittel gegen Herzprobleme
einnehmen oder in den letzten Monaten eingenommen haben und Sie während der Behandlung
folgende Symptome bei sich bemerken:

• Langsamer oder unregelmäßiger Herzschlag oder Herzrhythmusstörungen;
• Kurzatmigkeit oder Verschlechterung einer bestehenden Kurzatmigkeit;
• Schmerzen im Brustkorb;
• Schwindel;
• Herzklopfen;
• Beinahe bewusstlos oder bewusstlos werden.

Blutuntersuchungen

Ihr Arzt wird vor, während und nach der Behandlung mit Epclusa Blutuntersuchungen durchführen. Dies erfolgt, damit:

• Ihr Arzt entscheiden kann, ob Sie Epclusa einnehmen sollten und für wie lange;
• Ihr Arzt bestätigen kann, dass Ihre Behandlung erfolgreich war und kein Hepatitis-C-Virus mehr in Ihrem Körper vorhanden ist.

Kinder und Jugendliche

Geben Sie dieses Arzneimittel nicht an Kinder unter 3 Jahren. Die Anwendung von Epclusa bei
Patienten, die jünger als 3 Jahre sind, wurde nicht untersucht.

Einnahme von Epclusa zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.

Warfarin und andere ähnliche Arzneimittel, die als Vitamin-K-Antagonisten bezeichnet und zur
Blutverdünnung angewendet werden. Ihr Arzt muss gegebenenfalls die Häufigkeit Ihrer Bluttests
erhöhen, um zu überprüfen, wie gut Ihr Blut gerinnt.

Ihre Leberfunktion kann sich durch die Behandlung der Hepatitis C verändern und kann daher andere Arzneimittel beeinflussen (z. B. Arzneimittel zur Unterdrückung Ihres Immunsystems usw.).

Möglicherweise muss Ihr Arzt die anderen von Ihnen eingenommenen Arzneimittel engmaschig
überwachen und nach Beginn der Behandlung mit Epclusa Anpassungen vornehmen.

Wenn Sie sich nicht sicher sind, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.

Einige Arzneimittel dürfen nicht zusammen mit Epclusa eingenommen werden.

• Nehmen Sie keine anderen Arzneimittel ein, die Sofosbuvir, einen der Wirkstoffe von Epclusa, enthalten.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen:

• Amiodaron, welches zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen angewendet wird;
• Rifapentin (Antibiotikum zur Behandlung von Infektionen einschließlich Tuberkulose);
• Oxcarbazepin (Arzneimittel zur Behandlung von Epilepsie und Vorbeugung von Krampfanfällen);
• Tenofovirdisoproxilfumarat oder andere Arzneimittel, die Tenofovirdisoproxilfumarat enthalten, zur Behandlung einer HIV-Infektion und einer chronischen Hepatitis B;
• Efavirenz zur Behandlung einer HIV-Infektion;
• Digoxin zur Behandlung von Herzerkrankungen;
• Dabigatran zur Blutverdünnung;
• Modafinil zur Behandlung von Schlafstörungen;
• Rosuvastatin oder andere Statine zur Behandlung von hohen Cholesterinwerten.

Die Einnahme von Epclusa zusammen mit einem dieser Arzneimittel kann dazu führen, dass diese möglicherweise nicht mehr richtig wirken oder es zu einer Verschlimmerung von Nebenwirkungen kommt. Es kann nötig sein, dass Ihr Arzt Ihnen ein anderes Arzneimittel verschreibt oder die Dosis der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel anpasst. Diese Änderung kann Epclusa oder ein anderes Arzneimittel, das Sie einnehmen, betreffen.

• Fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker um Rat, wenn Sie Arzneimittel zur Behandlung von Magengeschwüren, Sodbrennen oder der Refluxkrankheit einnehmen, da sie eine Verminderung der Menge von Velpatasvir in Ihrem Blut bewirken können. Zu diesen Arzneimitteln gehören:
• Antazida (z. B. Aluminium-/Magnesiumhydroxid oder Kalziumkarbonat). Diese sollten mindestens 4 Stunden vor oder 4 Stunden nach Epclusa eingenommen werden;
• Protonenpumpeninhibitoren (z. B. Omeprazol, Lansoprazol, Rabeprazol, Pantoprazol und Esomeprazol). Epclusa ist mit einer Mahlzeit 4 Stunden vor der Einnahme eines Protonenpumpeninhibitors einzunehmen.
• H2-Rezeptor-Antagonisten (z. B. Famotidin, Cimetidin, Nizatidin oder Ranitidin). Falls Sie hohe Dosen dieser Arzneimittel benötigen, kann Ihr Arzt Ihnen ein anderes Arzneimittel verschreiben oder Ihre Arzneimitteldosis entsprechend verändern.

Diese Arzneimittel können eine Verminderung der Menge von Velpatasvir in Ihrem Blut bewirken. Wenn Sie eines dieser Arzneimittel einnehmen, wird Ihr Arzt Ihnen entweder ein anderes Arzneimittel zur Behandlung von Magengeschwüren, Sodbrennen oder der Refluxkrankheit verschreiben oder Ihnen Empfehlungen zur Art und zum Zeitpunkt der Einnahme solcher Arzneimittel geben.

Schwangerschaft und Verhütung

Die Wirkungen von Epclusa während der Schwangerschaft sind nicht bekannt. Wenn Sie schwanger sind, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt um Rat.

Epclusa wird manchmal zusammen mit Ribavirin angewendet. Ribavirin kann Ihr ungeborenes Kind schädigen. Es ist daher sehr wichtig, dass Sie (oder Ihre Partnerin) während dieser Behandlung oder in einer Zeitspanne nach Behandlungsende nicht schwanger werden. Sie müssen den Abschnitt „Schwangerschaft“ der Packungsbeilage von Ribavirin sehr sorgfältig durchlesen. Fragen Sie Ihren Arzt nach einer für Sie und Ihren Partner/Ihre Partnerin geeigneten zuverlässigen Verhütungsmethode.

Stillzeit

Während der Behandlung mit Epclusa dürfen Sie nicht stillen. Es ist nicht bekannt, ob Sofosbuvir oder Velpatasvir, die beiden Wirkstoffe in Epclusa, in die Muttermilch übertreten.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Epclusa sollte Ihre Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen nicht
beeinträchtigen.

Epclusa enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d.h., es ist nahezu
„natriumfrei“.

3. Wie ist Epclusa einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei
Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Empfohlene Dosis

Die empfohlene Dosis von Epclusa bei Erwachsenen beträgt eine 400 mg/100 mg Tablette einmal

täglich für 12 Wochen.

Die empfohlene Dosis von Epclusa bei Patienten im Alter von 3 bis < 18 Jahren basiert auf dem

Gewicht. Nehmen Sie Epclusa nach Anweisung Ihres Arztes ein.

Schlucken Sie die Tablette(n) im Ganzen mit oder ohne Essen. Die Tablette darf nicht zerkaut,
zerkleinert oder geteilt werden, da sie einen sehr bitteren Geschmack hat.

Wenn Sie ein Antazidum einnehmen (Arzneimittel zur Linderung von Sodbrennen), nehmen Sie dieses mindestens 4 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach Epclusa ein.

Wenn Sie einen Protonenpumpenhemmer einnehmen (Arzneimittel zur Verminderung der Magensäureproduktion), nehmen Sie Epclusa mit einer Mahlzeit 4 Stunden vor der Anwendung des Protonenpumpenhemmers ein.

Wenn Ihnen nach der Einnahme von Epclusa übel ist (übergeben), kann das die Wirkstoffmenge von Epclusa in Ihrem Blut beeinflussen. Dies kann die Wirkung von Epclusa abschwächen.

• Wenn Sie sich weniger als 3 Stunden nach der Einnahme von Epclusa übergeben, nehmen Sie eine weitere Dosis ein.
• Wenn Sie sich mehr als 3 Stunden nach der Einnahme von Epclusa übergeben, brauchen Sie bis zur nächsten planmäßigen Dosis keine weitere Dosis einzunehmen.

Wenn Sie eine größere Menge von Epclusa eingenommen haben, als Sie sollten

Sollten Sie versehentlich eine größere als die empfohlene Dosis eingenommen haben, wenden Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt oder den nächstgelegenen Notdienst zur Beratung. Nehmen Sie die Flasche mit den Tabletten mit, damit Sie einfach beschreiben können, was Sie eingenommen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Epclusa vergessen haben

Es ist wichtig, keine Dosis dieses Arzneimittels auszulassen.

Wenn Sie eine Einnahme vergessen haben, rechnen Sie aus, wann Sie Epclusa zum letzten Mal
eingenommen haben:

• Wenn Sie dies innerhalb von 18 Stunden nach der gewohnten Einnahmezeit von Epclusa bemerken, müssen Sie die Dosis sobald wie möglich einnehmen. Nehmen Sie dann die folgende Dosis zu Ihrer gewohnten Zeit ein.
• Wenn Sie dies erst später als 18 Stunden nach der gewohnten Einnahmezeit von Epclusa bemerken, warten Sie und nehmen Sie die folgende Dosis zur gewohnten Zeit ein. Nehmen Sie nicht die doppelte Menge (zwei Dosen kurz nacheinander) ein.

Brechen Sie die Einnahme von Epclusa nicht ab.

Brechen Sie die Einnahme dieses Arzneimittels nicht ab, es sei denn, dies erfolgt auf Anweisung Ihres Arztes. Es ist sehr wichtig, dass Sie den Behandlungszyklus vollständig durchlaufen, damit das Arzneimittel Ihre Hepatitis-C-Virus-Infektion optimal bekämpfen kann.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Sehr häufige Nebenwirkungen

(können bei mehr als 1 von 10 behandelten Patienten auftreten)

• Erbrechen (bei Kindern im Alter von 3 bis < 6 Jahren beobachtet)

Häufige Nebenwirkungen

(können bei bis zu 1 von 10 behandelten Patienten auftreten)

• Hautausschlag

Gelegentliche Nebenwirkungen

(können bei bis zu 1 von 100 behandelten Patienten auftreten)

• Schwellung von Gesicht, Lippen, Zunge oder Hals (Angioödem)

Weitere Nebenwirkungen, die während der Behandlung mit Sofosbuvir auftreten können:

Die Häufigkeit der folgenden Nebenwirkungen ist nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der
verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

• großflächiger schwerer Hautausschlag mit Schälen der Haut, der von Fieber, grippeähnlichen Symptomen, Blasenbildung im Mund, Augen und/oder Genitalien begleitet sein kann (Stevens-Johnson-Syndrom).

→ Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Epclusa aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf der Flasche und dem Umkarton nach „verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Epclusa enthält

• Die Wirkstoffe sind Sofosbuvir und Velpatasvir. Jede Filmtablette enthält entweder 400 mg Sofosbuvir und 100 mg Velpatasvir oder 200 mg Sofosbuvir und 50 mg Velpatasvir.
• Die sonstigen Bestandteile sind Tablettenkern:

Copovidon (E1208), mikrokristalline Cellulose (E460), Croscarmellose-Natrium (E468) (siehe Abschnitt 2 dieser Packungsbeilage), Magnesiumstearat (Ph.Eur.) (E470b)

Filmüberzug:

Poly(vinylalkohol) (E1203), Titandioxid (E171), Macrogol (E1521), Talkum (E553b),
Eisen(III)-oxid (E172)

Wie Epclusa aussieht und Inhalt der Packung

Epclusa 400 mg/100 mg Filmtabletten sind rosafarbene, rautenförmige Tabletten mit der Prägung „GSI“ auf der einen Seite der Tablette und „7916“ auf der anderen Seite. Die Tablette ist 20 mm lang und 10 mm breit.

Epclusa 200 mg/50 mg Filmtabletten sind rosafarbene, ovale Tabletten mit der Prägung „GSI“ auf der einen Seite der Tablette und „S/V“ auf der anderen Seite. Die Tablette ist 14 mm lang und 7 mm breit.

Die folgenden Packungsgrößen sind für die 400 mg/100 mg und 200 mg/50 mg Filmtabletten
erhältlich:

• Umkartons mit 1 Flasche mit 28 Filmtabletten

Pharmazeutischer Unternehmer

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irland

Hersteller

Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Irland
Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung:

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im <{MM.JJJJ}>.

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Epclusa 200 mg/50 mg befilmtes Granulat im Beutel Epclusa 150 mg/37,5 mg befilmtes Granulat im Beutel

Sofosbuvir/Velpatasvir

• Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
• Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
• Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.
• Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Epclusa und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Epclusa beachten?
3. Wie ist Epclusa einzunehmen?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist Epclusa aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Wenn Epclusa Ihrem Kind verschrieben wurde, beachten Sie bitte, dass alle Informationen in dieser Packungsbeilage für Ihr Kind gelten (interpretieren Sie den Text in diesem Fall bitte als „Ihr Kind“ anstatt „Sie“).

1. Was ist Epclusa und wofür wird es angewendet?

Epclusa Granulat ist ein Arzneimittel, das die Wirkstoffe Sofosbuvir und Velpatasvir enthält, die in Form eines Granulats verabreicht werden. Epclusa wird zur Behandlung einer chronischen (langfristigen) Hepatitis-C-Virusinfektion bei Erwachsenen und Kindern ab einem Alter von 3 Jahren angewendet.

Die in diesem Arzneimittel enthaltenen Wirkstoffe wirken zusammen, indem sie zwei verschiedene Proteine blockieren, die das Virus für sein Wachstum und für seine Vermehrung braucht, was eine dauerhafte Eliminierung der Infektion aus dem Körper ermöglicht.

Es ist sehr wichtig, dass Sie auch die Packungsbeilagen der anderen Arzneimittel lesen, die Sie zusammen mit Epclusa einnehmen werden. Wenn Sie Fragen zu Ihren Arzneimitteln haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Epclusa beachten?

Epclusa darf nicht eingenommen werden,

• wenn Sie allergisch gegen Sofosbuvir, Velpatasvir oder einen der in Abschnitt 6 dieser Packungsbeilage genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

→ Wenn dies auf Sie zutrifft, nehmen Sie Epclusa nicht ein und informieren Sie unverzüglich

Ihren Arzt.

• Wenn Sie derzeit eines der folgenden Arzneimittel einnehmen:
• Rifampicin und Rifabutin (Antibiotika zur Behandlung von Infektionen, einschließlich Tuberkulose);
• Johanniskraut (ein pflanzliches Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen);
• Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin (Arzneimittel zur Behandlung von Epilepsie und Vorbeugung von Krampfanfällen).

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie:

• weitere Leberprobleme haben außer der Hepatitis C, z. B.
• wenn bei Ihnen eine aktuelle oder vorherige Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus vorliegt, da Ihr Arzt Sie in diesem Fall vielleicht genauer überwachen möchte;
• wenn Sie eine Lebertransplantation erhalten haben;
• Nierenprobleme haben oder wenn Sie Dialysepatient sind, da Epclusa bei Patienten mit schwerwiegenden Nierenproblemen nicht vollständig untersucht wurde;
• Arzneimittel gegen eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) einnehmen, da Ihr Arzt Sie dann möglicherweise genauer überwachen möchte.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Epclusa einnehmen, wenn:

• Sie das Arzneimittel Amiodaron derzeit zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen einnehmen oder in den letzten Monaten eingenommen haben, da dies eine lebensbedrohliche Verlangsamung Ihres Herzschlags bewirken kann. Wenn Sie dieses Arzneimittel eingenommen haben, wird Ihr Arzt möglicherweise andere Behandlungen in Erwägung ziehen. Sollte eine Behandlung mit Epclusa notwendig sein, ist möglicherweise eine zusätzliche Überwachung Ihres Herzens notwendig;
• Sie Diabetiker(in) sind. Möglicherweise müssen nach Beginn der Behandlung mit Epclusa Ihr Blutzuckerspiegel häufiger kontrolliert und/oder Ihre Diabetes-Arzneimittel angepasst werden. Bei manchen Patienten mit Diabetes kommt es nach Beginn einer Behandlung mit Arzneimitteln wie Epclusa zu niedrigen Blutzuckerwerten (Hypoglykämie).

Informieren Sie Ihren Arzt unverzüglich, wenn Sie derzeit Arzneimittel gegen Herzprobleme
einnehmen oder in den letzten Monaten eingenommen haben und Sie während der Behandlung
folgende Symptome bei sich bemerken:

• Langsamer oder unregelmäßiger Herzschlag oder Herzrhythmusstörungen;
• Kurzatmigkeit oder Verschlechterung einer bestehenden Kurzatmigkeit;
• Schmerzen im Brustkorb;
• Schwindel;
• Herzklopfen;
• Beinahe bewusstlos oder bewusstlos werden.

Blutuntersuchungen

Ihr Arzt wird vor, während und nach der Behandlung mit Epclusa Blutuntersuchungen durchführen. Dies erfolgt, damit:

• Ihr Arzt entscheiden kann, ob Sie Epclusa einnehmen sollten und für wie lange;
• Ihr Arzt bestätigen kann, dass Ihre Behandlung erfolgreich war und kein Hepatitis-C-Virus mehr in Ihrem Körper vorhanden ist.

Kinder und Jugendliche

Geben Sie dieses Arzneimittel nicht an Kinder unter 3 Jahren. Die Anwendung von Epclusa bei
Patienten, die jünger als 3 Jahre sind, wurde nicht untersucht.

Einnahme von Epclusa zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.

Warfarin und andere ähnliche Arzneimittel, die als Vitamin-K-Antagonisten bezeichnet und zur
Blutverdünnung angewendet werden. Ihr Arzt muss gegebenenfalls die Häufigkeit Ihrer Bluttests
erhöhen, um zu überprüfen, wie gut Ihr Blut gerinnt.

Ihre Leberfunktion kann sich durch die Behandlung der Hepatitis C verändern und kann daher andere Arzneimittel beeinflussen (z. B. Arzneimittel zur Unterdrückung Ihres Immunsystems usw.).

Möglicherweise muss Ihr Arzt die anderen von Ihnen eingenommenen Arzneimittel engmaschig
überwachen und nach Beginn der Behandlung mit Epclusa Anpassungen vornehmen.

Wenn Sie sich nicht sicher sind, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.

Einige Arzneimittel dürfen nicht zusammen mit Epclusa eingenommen werden.

• Nehmen Sie keine anderen Arzneimittel ein, die Sofosbuvir, einen der Wirkstoffe von Epclusa, enthalten.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen:

• Amiodaron, welches zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen angewendet wird;
• Rifapentin (Antibiotikum zur Behandlung von Infektionen einschließlich Tuberkulose);
• Oxcarbazepin (Arzneimittel zur Behandlung von Epilepsie und Vorbeugung von Krampfanfällen);
• Tenofovirdisoproxilfumarat oder andere Arzneimittel, die Tenofovirdisoproxilfumarat enthalten, zur Behandlung einer HIV-Infektion und einer chronischen Hepatitis B;
• Efavirenz zur Behandlung einer HIV-Infektion;
• Digoxin zur Behandlung von Herzerkrankungen;
• Dabigatran zur Blutverdünnung;
• Modafinil zur Behandlung von Schlafstörungen;
• Rosuvastatin oder andere Statine zur Behandlung von hohen Cholesterinwerten.

Die Einnahme von Epclusa zusammen mit einem dieser Arzneimittel kann dazu führen, dass diese möglicherweise nicht mehr richtig wirken oder es zu einer Verschlimmerung von Nebenwirkungen kommt. Es kann nötig sein, dass Ihr Arzt Ihnen ein anderes Arzneimittel verschreibt oder die Dosis der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel anpasst. Diese Änderung kann Epclusa oder ein anderes Arzneimittel, das Sie einnehmen, betreffen.

• Fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker um Rat, wenn Sie Arzneimittel zur Behandlung von Magengeschwüren, Sodbrennen oder der Refluxkrankheit einnehmen, da sie eine Verminderung der Menge von Velpatasvir in Ihrem Blut bewirken können. Zu diesen Arzneimitteln gehören:
• Antazida (z. B. Aluminium-/Magnesiumhydroxid oder Kalziumkarbonat). Diese sollten mindestens 4 Stunden vor oder 4 Stunden nach Epclusa eingenommen werden;
• Protonenpumpeninhibitoren (z. B. Omeprazol, Lansoprazol, Rabeprazol, Pantoprazol und Esomeprazol). Epclusa ist mit einer Mahlzeit 4 Stunden vor der Einnahme eines Protonenpumpeninhibitors einzunehmen.
• H2-Rezeptor-Antagonisten (z. B. Famotidin, Cimetidin, Nizatidin oder Ranitidin). Falls Sie hohe Dosen dieser Arzneimittel benötigen, kann Ihr Arzt Ihnen ein anderes Arzneimittel verschreiben oder Ihre Arzneimitteldosis entsprechend verändern.

Diese Arzneimittel können eine Verminderung der Menge von Velpatasvir in Ihrem Blut bewirken. Wenn Sie eines dieser Arzneimittel einnehmen, wird Ihr Arzt Ihnen entweder ein anderes Arzneimittel zur Behandlung von Magengeschwüren, Sodbrennen oder der Refluxkrankheit verschreiben oder Ihnen Empfehlungen zur Art und zum Zeitpunkt der Einnahme solcher Arzneimittel geben.

Schwangerschaft und Verhütung

Die Wirkungen von Epclusa während der Schwangerschaft sind nicht bekannt. Wenn Sie schwanger sind, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt um Rat.

Epclusa wird manchmal zusammen mit Ribavirin angewendet. Ribavirin kann Ihr ungeborenes Kind schädigen. Es ist daher sehr wichtig, dass Sie (oder Ihre Partnerin) während dieser Behandlung oder in einer Zeitspanne nach Behandlungsende nicht schwanger werden. Sie müssen den Abschnitt „Schwangerschaft“ der Packungsbeilage von Ribavirin sehr sorgfältig durchlesen. Fragen Sie Ihren Arzt nach einer für Sie und Ihren Partner/Ihre Partnerin geeigneten zuverlässigen Verhütungsmethode.

Stillzeit

Während der Behandlung mit Epclusa dürfen Sie nicht stillen. Es ist nicht bekannt, ob Sofosbuvir oder Velpatasvir, die beiden Wirkstoffe in Epclusa, in die Muttermilch übertreten.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Epclusa sollte Ihre Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen nicht
beeinträchtigen.

Epclusa Granulat enthält Lactose

Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Zuckern leiden.

Epclusa Granulat enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Beutel, d.h., es ist nahezu
„natriumfrei“.

3. Wie ist Epclusa einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei
Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Empfohlene Dosis

Epclusa ist gemäß den Anweisungen Ihres Arztes einzunehmen. Ihr Arzt wird Ihnen mitteilen, wie lange Sie Epclusa einnehmen sollten und wie viele Beutel einzunehmen sind.

Die empfohlene Dosis umfasst den gesamten Inhalt des/der Beutel(s), einmal täglich zum Einnehmen mit oder ohne Nahrung.

Einnahme von Epclusa Granulat mit Nahrung, um das Schlucken zu erleichtern:

1. Halten Sie den Beutel so, dass sich die Perforation oben befindet

2. Schütteln Sie den Beutel vorsichtig, damit sich der Inhalt absetzen kann

3. Reißen Sie den Beutel entlang der Perforation auf oder verwenden Sie eine Schere, um ihn entlang der Perforation aufzuschneiden

4. Streuen Sie den gesamten Inhalt des Beutels vorsichtig auf einen oder mehrere Löffel mit nicht säurehaltiger, weicher Nahrung wie Schokoladensirup oder Speiseeis, die höchstens Raumtemperatur hat. Verwenden Sie keine Nahrungsmittel auf Obstbasis wie Apfelmus oder Sorbet, da diese säurehaltig sind

5. Vergewissern Sie sich, dass kein Granulat im Beutel zurückbleibt

6. Nehmen Sie das gesamte Granulat innerhalb von 15 Minuten nach dem vorsichtigen Vermischen mit der Nahrung ein

7. Schlucken Sie die Kombination aus Nahrung und Granulat, ohne diese zu kauen, um einen
bitteren Geschmack zu vermeiden. Achten Sie darauf, die gesamte Nahrung zu verzehren.

Einnahme von Epclusa Granulat ohne Nahrung oder Wasser bzw. mit Wasser, um das

Schlucken zu erleichtern:

1. Halten Sie den Beutel so, dass sich die Perforation oben befindet

2. Schütteln Sie den Beutel vorsichtig, damit sich der Inhalt absetzen kann

3. Reißen Sie den Beutel entlang der Perforation auf oder verwenden Sie eine Schere, um ihn entlang der Perforation aufzuschneiden

4. Das Granulat kann direkt in den Mund genommen und ohne zu kauen geschluckt werden, um einen bitteren Geschmack zu vermeiden, oder es kann mit nicht säurehaltigen Flüssigkeiten wie Wasser eingenommen werden. Verwenden Sie keine Fruchtsäfte wie Apfel-, Preiselbeer-, Grapefruit-, Orangen- oder Ananassaft, da diese säurehaltig sind

5. Vergewissern Sie sich, dass kein Granulat im Beutel zurückbleibt

6. Schlucken Sie das gesamte Granulat.

Wenn Sie ein Antazidum einnehmen (Arzneimittel zur Linderung von Sodbrennen), nehmen Sie dieses mindestens 4 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach Epclusa ein.

Wenn Sie einen Protonenpumpenhemmer einnehmen (Arzneimittel zur Verminderung der Magensäureproduktion), nehmen Sie Epclusa mit einer Mahlzeit 4 Stunden vor der Anwendung des Protonenpumpenhemmers ein.

Wenn Ihnen nach der Einnahme von Epclusa übel ist (übergeben), kann das die Wirkstoffmenge von Epclusa in Ihrem Blut beeinflussen. Dies kann die Wirkung von Epclusa abschwächen.

• Wenn Sie sich weniger als 3 Stunden nach der Einnahme von Epclusa übergeben, nehmen Sie eine weitere Dosis ein.
• Wenn Sie sich mehr als 3 Stunden nach der Einnahme von Epclusa übergeben, brauchen Sie bis zur nächsten planmäßigen Dosis keine weitere Dosis einzunehmen.

Wenn Sie eine größere Menge von Epclusa eingenommen haben, als Sie sollten

Sollten Sie versehentlich eine größere als die empfohlene Dosis eingenommen haben, wenden Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt oder den nächstgelegenen Notdienst zur Beratung. Nehmen Sie den Beutel und den Umkarton mit, damit Sie einfach beschreiben können, was Sie eingenommen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Epclusa vergessen haben

Es ist wichtig, keine Dosis dieses Arzneimittels auszulassen.

Wenn Sie eine Einnahme vergessen haben, rechnen Sie aus, wann Sie Epclusa zum letzten Mal
eingenommen haben:

• Wenn Sie dies innerhalb von 18 Stunden nach der gewohnten Einnahmezeit von Epclusa bemerken, müssen Sie die Dosis sobald wie möglich einnehmen. Nehmen Sie dann die folgende Dosis zu Ihrer gewohnten Zeit ein.
• Wenn Sie dies erst später als 18 Stunden nach der gewohnten Einnahmezeit von Epclusa bemerken, warten Sie und nehmen Sie die folgende Dosis zur gewohnten Zeit ein. Nehmen Sie nicht die doppelte Menge (zwei Dosen kurz nacheinander) ein.

Brechen Sie die Einnahme von Epclusa nicht ab.

Brechen Sie die Einnahme dieses Arzneimittels nicht ab, es sei denn, dies erfolgt auf Anweisung Ihres Arztes. Es ist sehr wichtig, dass Sie den Behandlungszyklus vollständig durchlaufen, damit das Arzneimittel Ihre Hepatitis-C-Virus-Infektion optimal bekämpfen kann.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Sehr häufige Nebenwirkungen

(können bei mehr als 1 von 10 behandelten Patienten auftreten)

• Erbrechen (bei Kindern im Alter von 3 bis < 6 Jahren beobachtet)

Häufige Nebenwirkungen

(können bei bis zu 1 von 10 behandelten Patienten auftreten)

• Hautausschlag

Gelegentliche Nebenwirkungen

(können bei bis zu 1 von 100 behandelten Patienten auftreten)

• Schwellung von Gesicht, Lippen, Zunge oder Hals (Angioödem)

Weitere Nebenwirkungen, die während der Behandlung mit Sofosbuvir auftreten können:

Die Häufigkeit der folgenden Nebenwirkungen ist nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der
verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

• großflächiger schwerer Hautausschlag mit Schälen der Haut, der von Fieber, grippeähnlichen Symptomen, Blasenbildung im Mund, Augen und/oder Genitalien begleitet sein kann (Stevens-Johnson-Syndrom).

→ Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Epclusa aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Beutel und dem Umkarton nach „verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Epclusa enthält

Die Wirkstoffe sind Sofosbuvir und Velpatasvir.

• Epclusa 150 mg/37,5 mg befilmtes Granulat im Beutel enthält 150 mg Sofosbuvir und 37,5 mg Velpatasvir.
• Epclusa 200 mg/50 mg befilmtes Granulat im Beutel enthält 200 mg Sofosbuvir und 50 mg Velpatasvir.
• Die sonstigen Bestandteile sind Copovidon (E1208), Lactose-Monohydrat (siehe Abschnitt 2 dieser Packungsbeilage), mikrokristalline Cellulose (E460), Croscarmellose-Natrium (E468) (siehe Abschnitt 2 dieser Packungsbeilage), hochdisperses Siliciumdioxid (E551), Magnesiumstearat (Ph.Eur.) (E470b), Hypromellose (E464), Titandioxid (E171), Macrogol (E1521), Butylmethacrylat-Copolymer (E1205), Talkum (E553b), Stearinsäure (E570), L-Weinsäure (E334).

Wie Epclusa aussieht und Inhalt der Packung

Das Granulat ist weiß bis grauweiß und in einem Beutel enthalten.

Die folgenden Packungsgrößen sind erhältlich:

• Umkartons mit 28 Beuteln

Pharmazeutischer Unternehmer

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irland

Hersteller

Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Irland

Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.