Stoffwechselerkrankung - Phenylketonurie

Die Phenylketonurie (PKU) ist eine angeborene Stoffwechselerkrankung, bei der der Körper die Aminosäure Phenylalanin nicht richtig abbauen kann. Ohne Behandlung reichert sich Phenylalanin im Blut an und schädigt das heranreifende Gehirn – mit der Folge einer schweren, bleibenden Intelligenzminderung. Das Entscheidende dabei: Diese Folgen lassen sich fast vollständig vermeiden, wenn die Erkrankung früh erkannt wird. Deshalb zählt PKU weltweit zu den wichtigsten Zielkrankheiten des Neugeborenenscreenings – auch in Österreich, wo bereits seit den 1960er-Jahren danach gesucht wird.

Was ist Phenylketonurie – was passiert im Körper?

Phenylalanin ist eine sogenannte essenzielle Aminosäure: Sie steckt in praktisch jedem eiweißhaltigen Lebensmittel (Milch, Fleisch, Fisch, Eier, Getreide, Hülsenfrüchte) und muss über die Nahrung aufgenommen werden, da der Körper sie nicht selbst herstellen kann. Normalerweise wandelt das Enzym Phenylalanin-Hydroxylase (PAH) in der Leber überschüssiges Phenylalanin in die Aminosäure Tyrosin um. Bei der klassischen Phenylketonurie fehlt dieses Enzym oder arbeitet nur eingeschränkt. Phenylalanin staut sich im Blut an, gelangt in erhöhter Konzentration ins Gehirn und wird zusätzlich in Nebenprodukte wie Phenylessigsäure, Phenylbrenztraubensäure (Phenylpyruvat) und Phenylmilchsäure umgewandelt, die über den Urin ausgeschieden werden – daher der Name „Phenylketonurie".

Weil der Stoffwechselweg zu Tyrosin blockiert ist, entsteht gleichzeitig ein relativer Mangel an dieser eigentlich nicht-essenziellen Aminosäure. Tyrosin wird jedoch für die Bildung des Hautfarbstoffs Melanin, des Nervenbotenstoffs Dopamin und von Schilddrüsenhormonen benötigt – das erklärt einen Teil der später beschriebenen Symptome. Neben der klassischen, enzymbedingten PKU gibt es mildere Formen mit nur leicht erhöhtem Phenylalanin (Hyperphenylalaninämie), die meist keine strenge Diät, aber regelmäßige Kontrollen benötigen.

Wie häufig ist Phenylketonurie?

Die Häufigkeit der PKU schwankt weltweit außergewöhnlich stark – teils um mehr als das Vierzigfache zwischen einzelnen Ländern. Eine internationale Schätzung geht von global rund 1 Fall pro 23.930 Geburten aus (MedlinePlus Genetics, NIH). Die folgende Tabelle zeigt Beispiele aus verschiedenen Weltregionen:

Für die großen Unterschiede werden unter anderem genetische Gründereffekte in bestimmten Bevölkerungsgruppen verantwortlich gemacht (MedlinePlus Genetics, NIH). Für Österreich liegen keine separaten Inzidenzraten vor, wohl aber die jährliche Zahl der Neudiagnosen aus dem landesweiten Screening.

Neugeborenenscreening: der Schlüssel zur Vorbeugung

Die PKU wurde 1934 vom norwegischen Arzt Ivar Asbjørn Følling entdeckt, der den Zusammenhang zwischen einer geistigen Behinderung und einem auffälligen Uringeruch bei zwei Geschwistern erkannte. 1953 zeigte sich erstmals, dass eine gezielte Diät den Krankheitsverlauf verändern kann. Den entscheidenden Durchbruch für die breite Früherkennung brachte der US-amerikanische Mikrobiologe Robert Guthrie: In den frühen 1960er-Jahren entwickelte er einen bakteriellen Hemmtest, mit dem sich Phenylalanin aus einem einzigen Bluttropfen auf Filterpapier bestimmen ließ – die Geburtsstunde des modernen Massenscreenings.

Österreich führte dieses Neugeborenenscreening bereits 1966 ein, also unter den ersten Ländern weltweit, und identifiziert seither jährlich rund 8 bis 10 Kinder mit PKU. Der ursprüngliche Guthrie-Test wurde inzwischen durch die deutlich genauere Tandem-Massenspektrometrie ersetzt (UK Health Security Agency). Auch international ist das Screening heute Standard, wenn auch der genaue Zeitpunkt der Blutabnahme je nach Land variiert: In Frankreich erfolgt sie am 3. Lebenstag, in Russland am 3. bis 4. Tag, im Vereinigten Königreich rund um den 5. Tag (UK Health Security Agency), in den USA meist 24 bis 48 Stunden nach der Geburt (MedlinePlus Genetics, NIH). In Österreich ist die Untersuchung Teil der Erstuntersuchungen rund um den Eltern-Kind-Pass. Ein auffälliger Screening-Wert wird durch eine direkte Phenylalanin-Messung im Blut bestätigt; von einer klassischen PKU spricht man ab Werten über 20 mg/dl (MSD Manual).

Symptome bei unbehandelten Kindern

Die folgenden Beschwerden treten heute in Ländern mit etabliertem Screening nur noch sehr selten auf – sie zeigen aber, warum die frühe Erkennung so wichtig ist.

Gehirn und Entwicklung

Der Überschuss an Phenylalanin beeinträchtigt die Hirnentwicklung bereits ab dem ersten Lebensmonat; erste neurologische Auffälligkeiten zeigen sich häufig im vierten Lebensmonat. Typisch sind ein vermindertes Schädelwachstum (Mikrozephalie), eine ausgeprägte Intelligenzminderung – der IQ unbehandelter Kinder liegt oft deutlich unter 50, in schweren Fällen selten über 20 – sowie Krampfanfälle: Etwa ein Viertel der unbehandelten Betroffenen entwickelt eine Epilepsie, im EEG lassen sich bei 75 bis 90 Prozent Auffälligkeiten nachweisen (MSD Manual). Säuglinge fallen zudem oft durch Trägheit und Trinkschwäche auf, im Verlauf können Muskelsteifheit, gesteigerte Reflexe und ein unsicheres, ataktisches Gangbild hinzukommen. Häufig sind zusätzlich Verhaltensauffälligkeiten wie Hyperaktivität, Aggressivität, Erregungszustände oder autistisch anmutende Verhaltensweisen.

Haut, Haare und charakteristischer Geruch

Weil Melanin ohne ausreichend Tyrosin nur vermindert gebildet wird, haben unbehandelte Kinder oft auffallend helle Haut, blonde Haare und hellere Augen als ihre Familie – begleitet von einer erhöhten Neigung zu ekzemartigen Hautveränderungen. Typisch ist außerdem ein charakteristischer, muffig-strenger Geruch von Urin und Schweiß nach Mäusekot beziehungsweise feuchtem Stroh, der durch die ausgeschiedene Phenylessigsäure entsteht. Vor Einführung des Neugeborenenscreenings wurde die Diagnose nicht selten erst über diesen an sich harmlosen Geruch gestellt.

Behandlung: lebenslange phenylalaninarme Diät

Eine ursächliche Heilung der PKU gibt es nicht – die Behandlung besteht in einer streng kontrollierten, phenylalaninarmen Ernährung. Da Phenylalanin Bestandteil praktisch aller natürlichen Proteine ist, müssen eiweißreiche Lebensmittel wie Fleisch, Fisch, Eier, Milchprodukte, Nüsse, Soja, Hülsenfrüchte und die meisten Getreideprodukte stark eingeschränkt oder gemieden werden. Da diese Lebensmittel dadurch als Eiweißquelle wegfallen, benötigen Kinder eine spezielle, phenylalaninfreie Aminosäuren-Nahrung, die den übrigen Eiweißbedarf deckt – bei Säuglingen als spezielle Formulanahrung neben einer errechneten kleinen Menge Muttermilch oder normaler Säuglingsmilch. Zusätzlich sollten aspartamhaltige Light-Produkte gemieden werden, da Aspartam im Körper unter anderem zu Phenylalanin abgebaut wird.

Angestrebt wird ein Phenylalaninspiegel im Blut von etwa 2 bis 6 mg/dl, wobei manche Behandlungsleitlinien nach dem sechsten Lebensjahr etwas höhere Werte tolerieren (MSD Manual). Besonders in den ersten sechs Lebensjahren entscheidet die konsequente Einhaltung der Diät maßgeblich über die spätere Intelligenzentwicklung. Wird die Diät unterbrochen oder zu früh beendet, drohen Konzentrationsstörungen, erneute EEG-Veränderungen und in ausgeprägten Fällen ein Hirnödem – aus diesem Grund wird die Diät heute nicht mehr wie früher teilweise nur bis zum Schulalter, sondern grundsätzlich lebenslang empfohlen. Regelmäßige Blutkontrollen in einem spezialisierten Stoffwechselzentrum sind fester Bestandteil der Langzeitbetreuung.

Prognose

Wird die PKU früh erkannt – im Idealfall durch das Neugeborenenscreening – und die Diät von Anfang an konsequent eingehalten, ist die Prognose sehr gut: Die Intelligenzentwicklung verläuft nahezu normal, Pubertätsentwicklung und Knochenalter unterscheiden sich nicht von gesunden Kindern, und auch die Lebenserwartung ist nicht eingeschränkt (MedlinePlus Genetics, NIH). Größen- und Gewichtsentwicklung können bis etwa zum zweiten Lebensjahr leicht hinter Gleichaltrigen zurückbleiben, holen danach aber meist auf. Entscheidend für das langfristige Ergebnis ist vor allem, wie zuverlässig die Diät gerade in den ersten Lebensjahren eingehalten wird.

Die Phenylketonurie gehört zur Gruppe der Aminoazidopathien – angeborenen Störungen des Aminosäurestoffwechsels, die gemeinsam im Neugeborenenscreening gesucht werden, weil bei allen ein fehlendes oder defektes Enzym zur schädlichen Anhäufung einer bestimmten Aminosäure führt. Verwandte Erkrankungen aus dieser Gruppe sind die Ahornsirupkrankheit, die Homozystinurie und die Zitrullinämie. Bei allen gilt: Je früher die Diagnose, desto besser lassen sich bleibende Schäden durch eine angepasste Ernährungstherapie vermeiden.

Quellen

• Phenylketonuria – MedlinePlus Genetics, National Institutes of Health (NIH), USA
• Phenylketonuria (PKU) – MSD Manual, Professional Version, USA
• Phenylketonuria (PKU): detailed information – UK Health Security Agency / NHS-Programm, Vereinigtes Königreich
• Phenylketonurie – Deutschsprachiger Fachartikel (Häufigkeit Österreich/Deutschland, Screening-Geschichte), Deutschland/Österreich
• Phénylcétonurie – Französischsprachiger Fachartikel, Frankreich
• Fenilcetonuria – Spanischsprachiger Fachartikel (Häufigkeitsdaten Spanien und Lateinamerika), Spanien/Lateinamerika
• Fenilchetonuria – Italienischsprachiger Fachartikel, Italien
• Weitere sprachspezifische Fachquellen (Russisch, Chinesisch, Japanisch, Portugiesisch, Koreanisch, Arabisch) zur Absicherung von Häufigkeits-, Screening- und Symptomangaben in unterschiedlichen Bevölkerungsgruppen