Zitrullinämie

Die Zitrullinämie Typ 1 (Citrullinämie, Argininosuccinat-Synthetase-Mangel, kurz ASS1-Mangel oder CTLN1) ist eine sehr seltene angeborene Störung des Harnstoffzyklus – jenes Stoffwechselwegs, mit dem die Leber giftiges Ammoniak aus dem Eiweißabbau in harmlosen Harnstoff umwandelt. Fehlt das nötige Enzym, staut sich Ammoniak im Blut und schädigt vor allem das Gehirn. Bei der schweren, klassischen Form erkranken bereits wenige Tage alte Neugeborene lebensbedrohlich; mildere, später beginnende Formen können sich erst im Kindes-, Jugend- oder sogar Erwachsenenalter zeigen. Weil rasches Erkennen und Handeln über Leben und bleibende Behinderung entscheidet, ist die Zitrullinämie in vielen Ländern Bestandteil des Neugeborenenscreenings – wenn auch nicht überall, wie dieser Ratgeber zeigt. Bei früher Diagnose und konsequenter, oft lebenslanger Behandlung lässt sich die Prognose erheblich verbessern.

Wichtiger Hinweis

Dieser Artikel ersetzt keine individuelle ärztliche Beratung. Er dient der Orientierung und der Vorbereitung auf das Gespräch in der kinderärztlichen Praxis beziehungsweise im spezialisierten Stoffwechselzentrum. Diagnose und Behandlung der Zitrullinämie gehören ausschließlich in die Hände eines pädiatrischen Stoffwechselteams. Besprechen Sie alle Fragen zu Screening-Befunden, Symptomen, Ernährung oder Notfallmaßnahmen persönlich mit Ihrer Kinderärztin, Ihrem Kinderarzt oder dem betreuenden Stoffwechselzentrum.

1. Was ist Zitrullinämie? Ursache und Genetik

Eiweiß aus der Nahrung wird im Körper in Aminosäuren zerlegt; dabei entsteht als Abfallprodukt Ammoniak, das schon in vergleichsweise geringer Konzentration nervenschädigend wirkt. In der Leber wandelt der sogenannte Harnstoffzyklus – eine Kette von sechs aufeinanderfolgenden Enzymschritten (Carbamylphosphat-Synthetase 1, N-Acetylglutamat-Synthase, Ornithin-Transcarbamylase, Argininosuccinat-Synthetase, Argininosuccinat-Lyase und Arginase) – Ammoniak in harmlosen Harnstoff um, der über die Nieren ausgeschieden wird. Bei der Zitrullinämie Typ 1 fehlt der dritte dieser Schritte: Das Enzym Argininosuccinat-Synthetase (ASS1) verknüpft normalerweise die Aminosäure Citrullin mit Aspartat zu Argininbernsteinsäure (Argininosuccinat). Fällt dieser Schritt aus, staut sich Citrullin im Blut auf ein Vielfaches der Norm an, gleichzeitig kann kein Harnstoff mehr gebildet werden und Ammoniak reichert sich gefährlich an (GeneReviews, NIH/Michigan Medicine, USA, 2022).

Ursache ist ein Defekt im ASS1-Gen auf Chromosom 9q34.11, das den Bauplan für das Enzym liefert; mehr als 90 verschiedene krankheitsauslösende Genvarianten sind beschrieben. Die Erkrankung wird autosomal-rezessiv vererbt: Ein Kind erkrankt nur, wenn es von beiden Elternteilen je eine veränderte Genkopie erbt. Sind beide Eltern Anlageträger, liegt das Risiko für jedes weitere Kind bei 25 Prozent, betroffen zu sein, bei 50 Prozent, gesunder Anlageträger zu sein, und bei 25 Prozent, weder betroffen noch Anlageträger zu sein; die Eltern selbst sind als heterozygote Anlageträger beschwerdefrei (GeneReviews, USA, 2022). Wie stark sich die Erkrankung äußert, hängt maßgeblich von der verbleibenden Restaktivität des Enzyms ab: Bei einer Restaktivität von rund 8 Prozent oder mehr treten seltener und mildere hyperammonämische Episoden auf und die kognitive Entwicklung ist im Schnitt besser als bei einer Restaktivität darunter (GeneReviews, USA, 2022).

Harnstoffzyklusstörungen insgesamt sind nicht ganz so selten, wie es auf den ersten Blick scheint. Eine grenzüberschreitende Erhebung aus Deutschland, Österreich und der Schweiz fand für sämtliche Formen zusammen eine Häufigkeit von rund 1:51.946 Lebendgeburten; mit 22 von 50 erfassten Fällen war der Mangel des Enzyms Ornithin-Transcarbamylase (OTC) die häufigste Einzelform, gefolgt vom ASS1-Mangel (Zitrullinämie Typ 1) mit 10 von 50 Fällen, also einem Fünftel aller Harnstoffzyklusstörungen (Orphanet Journal of Rare Diseases, DACH-Region, 2017). Damit gilt die Zitrullinämie Typ 1 in mehreren Quellen übereinstimmend als zweit- oder dritthäufigste Harnstoffzyklusstörung weltweit, je nachdem, ob Argininbernsteinsäure-Lyase-Mangel gesondert gezählt wird (NORD, GeneReviews, USA).

Verwechslungsgefahr besteht mit einer ganz anders gelagerten, aber ähnlich benannten Erkrankung: der Zitrullinämie Typ 2 (Citrin-Mangel), die auf einem Defekt eines Transportproteins zwischen Zellplasma und Mitochondrien beruht und vor allem in Japan und Ostasien deutlich häufiger vorkommt. Sie wird weiter unten in einem eigenen Abschnitt behandelt – im Zentrum dieses Ratgebers steht jedoch die klassische Zitrullinämie Typ 1 (ASS1-Mangel), da sie die pädiatrisch bedeutsamere, akut lebensbedrohliche Form ist.

2. Wie häufig ist Zitrullinämie? Internationaler Vergleich

Wie häufig die Zitrullinämie Typ 1 tatsächlich ist, hängt stark davon ab, welches Land, welcher Studienzeitraum und welche Screening-Methode zugrunde liegen – milde, spät beginnende Verläufe werden erst durch ein sehr empfindliches, erweitertes Screening überhaupt erfasst. Die europäische Datenbank Orphanet ordnet die Prävalenz bei Geburt in die Klasse 1 bis 9 Fälle pro 100.000 Geburten ein, mit Österreich und Südkorea ausdrücklich als Länder mit Daten in dieser Größenordnung (Orphanet, EU, 2024). Die folgende Tabelle zeigt Einzelwerte aus möglichst vielen Ländern und Regionen:

Quellen der Tabelle: GeneReviews (NIH/Michigan Medicine, USA, 2022; Citrin Deficiency, 2025), Orphanet Journal of Rare Diseases (DACH-Region, 2017), Newborn Screening Ontario (Kanada), Rare Awareness Rare Education Portal/Metabolic Dietary Disorders Association (Australien), japanische Fachliteratur zu Citrin-Mangel. Auffällig ist, dass Österreich in der zitierten DACH-Erhebung die höchste Harnstoffzyklusstörungs-Häufigkeit der drei untersuchten Länder aufwies – ob dahinter eine echte biologische Ursache, eine besonders konsequente Erfassung oder Zufall durch die vergleichsweise kleine absolute Fallzahl (7 österreichische Fälle im Studienzeitraum) steht, lässt sich aus einer einzelnen Erhebung nicht sicher beantworten.

3. Neugeborenenscreening: wo, wie – und wo nicht

Weil Citrullin im Blut ein gut abgrenzbarer, direkt messbarer Marker ist, gehört die Zitrullinämie Typ 1 in vielen, aber nicht allen Ländern zum erweiterten Neugeborenen-Stoffwechselscreening. Aus wenigen Tropfen Fersenblut auf einer Trockenblutkarte wird per Tandem-Massenspektrometrie unter anderem der Citrullinspiegel bestimmt; ein Ergebnis oberhalb des laborspezifischen Grenzwerts löst eine umgehende Bestätigungsdiagnostik aus.

In Österreich ist das Neugeborenenscreening bereits seit den späten 1960er-Jahren etabliert und wird zentral am Screening-Zentrum der Medizinischen Universität Wien im Rahmen der Eltern-Kind-Pass-Untersuchungen durchgeführt. Aktuell umfasst das Programm zwei Hormonstörungen, rund 25 Stoffwechselerkrankungen – darunter Störungen des Aminosäurestoffwechsels wie Zitrullinämie und Argininbernsteinsäure-Lyase-Mangel –, Mukoviszidose sowie, projektbezogen, spinale Muskelatrophie, schwere kombinierte Immundefekte (SCID) und seit Dezember 2024 auch metachromatische Leukodystrophie (MedUni Wien, Österreich). Insgesamt fällt bei rund 1 von 1.000 Neugeborenen ein Befund auf, der eine der gescreenten Erkrankungen betrifft (MedUni Wien, Österreich). In Deutschland ist das Neugeborenenscreening Teil der Kinder-Richtlinie des Gemeinsamen Bundesausschusses und in der AWMF-S2k-Leitlinie 024/012 geregelt; auch hier zählen Störungen des Aminosäurestoffwechsels, zu denen die Zitrullinämie gehört, zu den seit Langem etablierten Zielkrankheiten (AWMF, Deutschland).

In den USA ist Zitrullinämie Typ 1 als sogenannte „Core Condition" Bestandteil des Recommended Uniform Screening Panel (RUSP) der Bundesbehörde HRSA, Zitrullinämie Typ 2 (Citrin-Mangel) ist dort als sekundäre Zielkrankheit gelistet; damit screenen praktisch alle US-Bundesstaaten darauf (HRSA/RUSP, USA). In Kanada ist die Erkrankung unter anderem in Ontario Teil des routinemäßigen Neugeborenenscreenings von mehr als 25 behandelbaren Erkrankungen (Newborn Screening Ontario, Kanada); die konkrete Zusammensetzung des Panels liegt jedoch – wie in Kanada üblich – bei den einzelnen Provinzen. Australien screent im Rahmen des kostenfreien National Newborn Bloodspot Screening Program ebenfalls auf Zitrullinämie Typ 1 (Rare Awareness Rare Education Portal/MDDA, Australien). In Japan wird Citrullin seit der landesweiten Einführung des Tandem-Massenspektrometrie-Screenings (heute rund 20 Zielkrankheiten) routinemäßig mitbestimmt, um sowohl Zitrullinämie Typ 1 als auch Argininbernsteinsäure-Lyase-Mangel und Citrin-Mangel zu erfassen – mit der Einschränkung, dass einzelne Fälle von Citrin-Mangel durch das Standardverfahren zunächst übersehen werden können und erst durch verfeinerte Auswertungsmethoden (etwa das Verhältnis von Citrullin zu anderen Aminosäuren) zuverlässiger erfasst werden (japanische Fachliteratur zu Citrin-Mangel).

Eine generelle Einschränkung gilt zudem für alle Länder: Ein bereits laufender parenteraler (intravenöser) Ernährungsaufbau beim Neugeborenen kann das Screening-Ergebnis verfälschen, weil zugeführte Aminosäuren den gemessenen Citrullinspiegel beeinflussen (New York State Department of Health, USA). In solchen Fällen ist eine gesonderte klinische Wachsamkeit besonders wichtig.

4. Symptome bei Kindern: von der Neugeborenen-Krise bis zur spät beginnenden Form

Neugeborene: die klassische, schwere Form

Betroffene Neugeborene wirken bei der Geburt zunächst unauffällig, weil die mütterliche Plazenta den Ammoniak während der Schwangerschaft mit abgebaut hat. Sobald das Kind nach der Geburt eigenständig Eiweiß verstoffwechseln muss, steigt der Ammoniakspiegel rasch an. Nach GeneReviews-Daten setzen erste Symptome im Median am 2. Lebenstag ein, mit einer Spanne von 1 bis 7 Tagen; ohne Behandlung waren 56 Prozent der betroffenen Neugeborenen bereits am 4. Lebenstag und 67 Prozent innerhalb der ersten Lebenswoche symptomatisch, die längste dokumentierte Überlebenszeit ohne Behandlung betrug 17 Tage (GeneReviews, USA, 2022). Beschrieben werden zunehmende Schläfrigkeit (Lethargie), Trinkschwäche, Erbrechen, beschleunigte Atmung (Tachypnoe) und verminderter Muskeltonus als frühe Zeichen; im weiteren Verlauf kommen erhöhter Hirndruck, gesteigerter Muskeltonus mit Spastik und Kloni, Krampfanfälle, Bewusstlosigkeit und Koma hinzu (GeneReviews, USA, 2022).

Säuglinge und Kleinkinder mit teilweiser Restaktivität

Bei Kindern mit einer gewissen Restaktivität des Enzyms zeigt sich die Erkrankung oft erst im Säuglings- oder Kleinkindalter, häufig weniger dramatisch als die neonatale Krise: beschrieben werden wiederkehrendes Erbrechen, Gedeihstörung, Appetitlosigkeit gegenüber eiweißreicher Nahrung, Entwicklungsverzögerung und episodenhafte Verhaltensauffälligkeiten, oft ausgelöst durch Infekte, Fieber oder eine plötzlich eiweißreichere Ernährung (GeneReviews, NORD, USA).

Schulkinder und Jugendliche: spät beginnende („non-classic") Form

Bei manchen Kindern und Jugendlichen bleibt die Erkrankung über Jahre unauffällig und äußert sich erst episodisch – ausgelöst etwa durch eine sehr eiweißreiche Mahlzeit, längeres Fasten, eine fieberhafte Erkrankung, eine Operation oder körperlichen Stress. Genannt werden starke Kopfschmerzen, Sehstörungen einschließlich migräneartiger Skotome (Gesichtsfeldausfälle), Gangunsicherheit (Ataxie), verwaschene Sprache und ausgeprägte Schläfrigkeit bis hin zu erneuten hyperammonämischen Krisen mit denselben Gefahren wie bei Neugeborenen (GeneReviews, USA, 2022). Weil das Bild unspezifisch wirkt, wird die zugrunde liegende Stoffwechselstörung bei dieser Verlaufsform mitunter erst nach mehreren Anläufen erkannt.

Schwangerschaft und Wochenbett

Eine Besonderheit, die auch für die Mütter betroffener Kinder relevant sein kann: Bei Frauen mit bislang unerkannter, milder Zitrullinämie wurde in Einzelfällen ein erstes Auftreten während der Schwangerschaft oder im Wochenbett beschrieben, mit akutem Leberversagen, ausgeprägter Schwangerschaftsübelkeit bis hin zur Notwendigkeit einer Intensivbehandlung oder auch mit postpartalen psychischen Auffälligkeiten (GeneReviews, USA, 2022). Der Verlauf ist dabei nicht sicher vorhersehbar: Eine Frau mit unbehandelter Zitrullinämie durchlief zwei Schwangerschaften ohne schwere Komplikationen, während andere akut lebensbedrohlich erkrankten.

5. Alarmzeichen: Wann Sie sofort handeln müssen

6. Diagnostik: vom auffälligen Screening zur gesicherten Diagnose

Bei einem auffälligen Screening-Befund oder bei klinischem Verdacht folgt eine rasche Bestätigungsdiagnostik. Im Zentrum stehen die Bestimmung von Ammoniak und der Aminosäuren im Blutplasma: Bei der klassischen neonatalen Form liegt der Ammoniakspiegel meist über 150 µmol/l, häufig zwischen 400 und 500 µmol/l und in Extremfällen bei 2.000 bis 3.000 µmol/l (Normalwert bei Neugeborenen je nach Labor rund 40–150 µmol/l, bei Erwachsenen unter 60 µmol/l). Charakteristisch ist ein stark erhöhter Citrullinspiegel von meist über 500, oft über 1.000 µmol/l (Normalwert unter 50 µmol/l), während Argininbernsteinsäure – anders als beim verwandten Argininbernsteinsäure-Lyase-Mangel – nicht nachweisbar ist; Arginin und Ornithin liegen eher niedrig-normal (GeneReviews, USA, 2022). Diese Konstellation erlaubt bereits im Labor eine erste Abgrenzung von anderen Harnstoffzyklusstörungen und organischen Azidämien.

Die Diagnose wird molekulargenetisch durch den Nachweis von zwei krankheitsauslösenden Varianten im ASS1-Gen gesichert; die Sequenzanalyse allein deckt rund 96 Prozent der bekannten Varianten ab, in Kombination mit einer gezielten Such nach größeren Deletionen/Duplikationen liegt die Gesamt-Nachweisrate bei über 90 Prozent (GeneReviews, USA, 2022). Eine Besonderheit erschwert die Labordiagnostik zusätzlich: Vom ASS1-Gen sind mindestens 14 sogenannte Pseudogene bekannt, die bei der Sequenzierung unterschieden werden müssen. Bei bereits bekannter Familienmutation ist bei Geschwistern eine gezielte Testung möglich; alternativ kann am ersten Lebenstag eine Bestimmung von Ammoniak und Citrullin im Blut erfolgen – Werte über etwa 100 µmol/l für Ammoniak beziehungsweise rund 100 µmol/l für Citrullin gelten dabei als ausreichender Hinweis, um sofort mit der Behandlung zu beginnen, noch bevor das genetische Ergebnis vorliegt (GeneReviews, USA, 2022). Auch eine vorgeburtliche Diagnostik ist bei bekannter familiärer Mutation über eine Chorionzottenbiopsie oder Fruchtwasseruntersuchung möglich.

7. Therapie und Behandlung

Akuttherapie in der hyperammonämischen Krise

Ziel der Notfallbehandlung ist es, den Ammoniakspiegel so schnell wie möglich zu senken und die weitere Ammoniak-Bildung zu stoppen, ohne dabei durch völligen Nahrungsentzug einen körpereigenen Eiweißabbau (Katabolismus) auszulösen, der die Situation weiter verschärfen würde. Nach dem in GeneReviews zusammengefassten Behandlungsstandard umfasst das:

• vollständiges, aber zeitlich auf maximal 24 bis 48 Stunden begrenztes Aussetzen der natürlichen Eiweißzufuhr
• hochkalorische intravenöse Glukose- und Fettzufuhr (bei Säuglingen rund 12–15 g Glukose/kg Körpergewicht/Tag, bei älteren Kleinkindern rund 10–12 g/kg/Tag), um den Abbau von Körpereiweiß zu verhindern
• intravenöse „Stickstofffänger" – meist Natriumbenzoat und Natriumphenylacetat – sowie intravenöses Arginin, zunächst als Bolusinfusion über rund 90 Minuten, danach als 24-Stunden-Dauerinfusion
• eine bewusst knapp gehaltene Flüssigkeitsbilanz (bei Säuglingen rund 85 ml/kg Körpergewicht/Tag), um einen zusätzlichen Hirndruckanstieg zu vermeiden, bei engmaschiger Überwachung von Bewusstseinslage, Fontanelle und Organfunktion
• bei unzureichendem Ansprechen auf die medikamentöse Therapie eine rasche Blutwäsche – bevorzugt als Hämodialyse, die Ammoniak schneller senkt als Peritonealdialyse oder Hämofiltration

Diese Akutbehandlung gehört ausschließlich in ein spezialisiertes Zentrum mit pädiatrischer Stoffwechselmedizin und muss ohne Verzögerung beginnen; internationale Leitlinien betonen übereinstimmend, dass schon Stunden über das neurologische Ergebnis entscheiden können (GeneReviews, USA, 2022).

Langzeittherapie: Diät und Medikamente

Grundlage der dauerhaften Behandlung ist eine dem Alter angepasste, eiweißarme Diät nach den international anerkannten Sicherheitswerten für Eiweißzufuhr (FAO/WHO/UNU 2007), ergänzt durch eine spezielle, mit essenziellen Aminosäuren angereicherte Formulanahrung – bei Säuglingen ist unter engmaschiger Kontrolle auch teilweises Stillen möglich, kombiniert mit eiweißfreier Zusatznahrung. Medikamentös kommen sogenannte Stickstofffänger zum Einsatz, die überschüssigen Stickstoff über alternative Stoffwechselwege aus dem Körper schleusen: Natriumbenzoat (bis zu rund 250 mg/kg beziehungsweise maximal 12 g pro Tag), Natriumphenylbutyrat (Handelsnamen u. a. Buphenyl®, Ammonaps®) sowie – als besser verträgliche, geschmacksneutralere Alternative – Glycerolphenylbutyrat (Ravicti®), das in der EU seit November 2015 als Zusatztherapie zugelassen ist und dessen Zulassung später auf Kinder ab einem Alter von 2 Monaten erweitert wurde, jedoch nicht zur Behandlung akuter hyperammonämischer Krisen geeignet ist (EMA, EU, 2015 und 2018; GeneReviews, USA, 2022). Dazu kommt eine dauerhafte Arginin-Supplementierung, da der Harnstoffzyklus bei diesem Enzymdefekt kein ausreichendes körpereigenes Arginin mehr bildet; bei manchen Kindern ist außerdem eine Carnitin-Gabe nötig, insbesondere unter Natriumbenzoat-Therapie.

Behandlungsziel ist laut GeneReviews ein Ammoniakspiegel unter 100 µmol/l und ein möglichst normwertiger Glutaminspiegel im Blut. Im ersten Lebensjahr werden die Aminosäurewerte im Blut mindestens alle drei Monate kontrolliert, später je nach klinischer Stabilität alle 6 bis 12 Monate; bei fieberhaften Infekten, Erbrechen oder anderen Belastungssituationen gilt ein eigener, individuell erstellter Notfallplan mit kurzfristiger Reduktion der natürlichen Eiweißzufuhr und zusätzlicher hochkalorischer, eiweißfreier Nahrung (GeneReviews, USA, 2022).

Lebertransplantation

Die Lebertransplantation ist derzeit die einzige Behandlung, die den Enzymdefekt tatsächlich beseitigt und damit die strenge Diät und das Risiko weiterer Stoffwechselkrisen praktisch aufhebt. Ideal ist eine Transplantation nach GeneReviews-Angaben nach dem 3. Lebensmonat beziehungsweise ab einem Körpergewicht von rund 5 kg, aber noch vor dem vollendeten 1. Lebensjahr – also bevor sich eine bleibende neurokognitive Beeinträchtigung entwickeln kann. Bei Kindern, die vor dem 2. Geburtstag transplantiert wurden, lag die 5-Jahres-Überlebensrate zwischen 90 und 95 Prozent (GeneReviews, USA, 2022). Wichtig für Eltern: Eine Transplantation macht bereits eingetretene neurologische Schäden nicht rückgängig, kann aber die weitere Entwicklung des Kindes vor zusätzlichen Krisen schützen; und auch nach erfolgreicher Transplantation bleibt meist eine lebenslange Arginin-Supplementierung nötig, da Arginin teils außerhalb der Leber gebildet wird und dieser Anteil durch die Transplantation nicht wiederhergestellt wird.

Neue Therapieansätze in Erforschung

An kausalen, den Gendefekt direkt korrigierenden Therapien wird intensiv geforscht, verfügbar für Kinder ist bislang jedoch keine davon. Im Tiermodell zeigten sowohl eine mRNA-basierte Therapie mit in Lipid-Nanopartikeln verpackter ASS1-Boten-RNA als auch ein „Prime Editing" genanntes, sehr präzises Genschere-Verfahren sowie ein AAV9-Vektor-basierter Gentransfer (Bezeichnung VTX-804) vielversprechende Ergebnisse, etwa eine Normalisierung der Ammoniakwerte bei behandelten Mäusen (Fachpublikationen, u. a. Science Translational Medicine). Ein früherer Ansatz mit der Infusion fremder Leberzellen (Heparesc®) erhielt 2009 eine EU-Orphan-Arzneimittel-Ausweisung, der Zulassungsantrag wurde jedoch 2015 von der Europäischen Arzneimittel-Agentur abgelehnt (EMA, EU). Bis entsprechende Verfahren, falls erfolgreich, den Weg in die klinische Anwendung bei Kindern finden, bleiben Diät, Medikamente und – bei schwerem Verlauf – die Lebertransplantation der Behandlungsstandard.

8. Zitrullinämie Typ 2 (Citrin-Mangel): eine andere, ähnlich benannte Erkrankung

Trotz des ähnlichen Namens und des ebenfalls erhöhten Citrullinspiegels ist die Zitrullinämie Typ 2 (auch Citrin-Mangel genannt) eine eigenständige Erkrankung mit anderem Mechanismus: Betroffen ist nicht das Harnstoffzyklus-Enzym ASS1 selbst, sondern das Transportprotein Citrin, das Stoffe zwischen Zellplasma und Mitochondrien austauscht und dabei unter anderem den Harnstoffzyklus sowie den Zucker- und Fettstoffwechsel der Leber unterstützt. Ursache sind Mutationen im SLC25A13-Gen auf Chromosom 7q21.3, ebenfalls autosomal-rezessiv vererbt. Die Erkrankung kommt deutlich häufiger in Japan und Ostasien vor als anderswo: Die Anlageträgerfrequenz für SLC25A13-Genvarianten wird in Japan je nach Studie auf rund 1:33 bis 1:51 geschätzt; die Häufigkeit der Neugeborenenform NICCD liegt bei rund 1:19.000 – gegenüber einer Häufigkeit der Erwachsenenform (CTLN2) von rund 1:100.000 (GeneReviews, USA, 2025; japanische Fachliteratur zu Citrin-Mangel).

Bei Säuglingen zeigt sich Citrin-Mangel typischerweise als NICCD (Neonatal Intrahepatic Cholestasis caused by Citrin Deficiency): länger anhaltende Neugeborenengelbsucht, Leberverfettung, schlechte Gewichtszunahme, Gerinnungsstörungen und ein charakteristisches Laborprofil mit erhöhtem Citrullin, Methionin, Phenylalanin, Galaktose und Alpha-Fetoprotein. Bei den meisten Kindern bessern sich diese Symptome bis zum ersten Geburtstag von selbst; behandelt wird mit einer Spezialnahrung mit mittelkettigen Fettsäuren (MCT-Fetten), fettlöslichen Vitaminen und bei Bedarf Gallensäure-Präparaten. In einzelnen, schwer verlaufenden Fällen kann jedoch ein Leberversagen mit Transplantationsbedarf auftreten. Nach einer meist beschwerdearmen Kindheit entwickelt ein Teil der Betroffenen im Erwachsenenalter die sogenannte CTLN2, häufig mit einer auffälligen Vorliebe für eiweiß- und fettreiche, kohlenhydratarme Kost und – bei akuter Entgleisung, oft ausgelöst durch Alkohol, bestimmte Medikamente, Infekte oder eine kohlenhydratreiche Mahlzeit – Verwirrtheit, Verhaltensauffälligkeiten, Krampfanfällen bis zum Koma. Hier gilt eine Besonderheit, die vielen anderen Stoffwechseldiäten widerspricht: Große Mengen intravenöser Glukose- oder Glyzerin-Lösungen können den Zustand gefährlich verschlechtern und sollten vermieden werden (japanische Fachliteratur zu Citrin-Mangel). Weil Citrullin auch bei Citrin-Mangel im Neugeborenenscreening erhöht sein kann, wird ein auffälliger Screening-Befund im Rahmen der Bestätigungsdiagnostik immer auch in diese Richtung mitabgeklärt.

9. Verlauf, Komplikationen und Prognose

Wie gut sich ein Kind mit Zitrullinämie Typ 1 entwickelt, hängt entscheidend vom höchsten je erreichten Ammoniakspiegel während der ersten Krise ab: In einer von GeneReviews zitierten Auswertung entwickelten sich 64 Prozent der Kinder mit einem anfänglichen Ammoniakwert unter 180 µmol/l trotz aller Risiken altersgerecht, gegenüber nur 8 Prozent bei einem anfänglichen Wert über 360 µmol/l – und das, obwohl alle Kinder rasch behandelt wurden (GeneReviews, USA, 2022). Eine frühe Diagnose durch das Neugeborenenscreening verbessert nachweislich die kognitiven Langzeitergebnisse im Vergleich zu einer erst nach Symptombeginn gestellten Diagnose; interessanterweise senkt sie laut GeneReviews aber nicht automatisch die Häufigkeit weiterer hyperammonämischer Episoden im weiteren Leben – Diät- und Medikamententreue bleiben also auch nach guter Frühdiagnose entscheidend.

Selbst bei insgesamt guter Betreuung bleibt ein relevantes Risiko für feinere neurokognitive Auffälligkeiten bestehen: Unter Kindern im Schulalter mit nachgewiesenen neuropsychologischen Defiziten lag der IQ bei 17 Prozent im Bereich einer kognitiven Beeinträchtigung, bei Erwachsenen mit entsprechenden Defiziten waren es 50 Prozent; rund 30 Prozent der Betroffenen wurden als hyperaktiv mit Aufmerksamkeitsproblemen beschrieben, mit typischerweise stärker ausgeprägten Schwächen in Grobmotorik und visuell-räumlicher Verarbeitung als in der Sprachentwicklung (GeneReviews, USA, 2022). Nach einer Lebertransplantation wegen Harnstoffzyklusstörungen zeigte in einer zitierten Auswertung rund ein Drittel bis knapp 40 Prozent der Kinder weiterhin eine kognitive Verzögerung, die auf die vor der Transplantation erlittenen hyperammonämischen Episoden zurückgeführt wurde – die Transplantation selbst konnte aber weitere Krisen zuverlässig verhindern (GeneReviews, USA, 2022).

Auch die Sterblichkeit bleibt trotz moderner Notfalltherapie relevant: In der zitierten DACH-Erhebung starben 15 von 30 Kindern mit manifester hyperammonämischer Enzephalopathie (50 Prozent) trotz eingeleiteter Notfallbehandlung während oder kurz nach der akuten Krise – ein Wert, der sich auf alle untersuchten Harnstoffzyklusstörungen einschließlich der Zitrullinämie Typ 1 bezieht; Kinder, die durch Neugeborenenscreening oder eine bekannte familiäre Vorbelastung noch vor dem Auftreten von Symptomen erkannt wurden, blieben dagegen ganz überwiegend beschwerdefrei (10 von 11 Kindern in dieser Gruppe) (Orphanet Journal of Rare Diseases, DACH-Region, 2017). Diese Zahlen verdeutlichen, warum Neugeborenenscreening, rasches Erkennen von Alarmzeichen und eine sofort einsetzende Notfallbehandlung bei dieser Erkrankung über Leben, Tod und die spätere Lebensqualität entscheiden.

10. Häufige Fragen von Eltern

Unser Neugeborenes wirkte bei der Geburt völlig gesund – wie kann es so plötzlich schwer krank werden?

Während der Schwangerschaft übernimmt die Plazenta einen Teil des Ammoniak-Abbaus für das ungeborene Kind mit, sodass der fehlende Harnstoffzyklus-Schritt kaum auffällt. Erst nach der Geburt muss das Neugeborene das über die Muttermilch oder Formulanahrung aufgenommene Eiweiß vollständig selbst verstoffwechseln – bei der klassischen Form steigt der Ammoniakspiegel dann typischerweise innerhalb der ersten Lebenstage rasant an. Das ist der Grund, warum diese Kinder erst nach einem scheinbar unauffälligen Start plötzlich schwer erkranken.

Ist Zitrullinämie heilbar?

Mit Ausnahme einer Lebertransplantation, die den Enzymdefekt tatsächlich behebt, gibt es derzeit keine ursächliche Heilung. Diät, Medikamente und regelmäßige Kontrollen können den Stoffwechsel jedoch bei den meisten Kindern gut stabilisieren. Gentherapeutische Ansätze werden erforscht, stehen für die klinische Anwendung bei Kindern aber noch nicht zur Verfügung.

Kann sich unser Kind trotz der Erkrankung normal entwickeln?

Das ist möglich, aber nicht garantiert. Entscheidend sind vor allem der Zeitpunkt der Diagnose, die Höhe des höchsten Ammoniakspiegels während der ersten Krise und wie konsequent die Behandlung eingehalten wird. Viele Kinder, die durch das Neugeborenenscreening früh erkannt und von Anfang an gut betreut werden, entwickeln sich weitgehend alterstypisch – ein gewisses Restrisiko für feinere Aufmerksamkeits-, Verhaltens- oder motorische Auffälligkeiten bleibt laut internationalen Langzeitdaten aber auch dann bestehen.

Muss unser Kind für immer eine strenge Diät einhalten?

Ohne Lebertransplantation ja: Die eiweißarme Diät mit angereicherter Spezialnahrung sowie die ammoniaksenkenden Medikamente sind bei den meisten Kindern eine lebenslange Notwendigkeit. Wie streng die Eiweißbeschränkung im Einzelfall ausfällt, wird individuell mit dem betreuenden Stoffwechselzentrum und einer spezialisierten Ernährungsfachkraft festgelegt und im Lauf des Wachstums immer wieder angepasst.

Was tun wir, wenn unser Kind mit bekannter Zitrullinämie Fieber bekommt oder krank wird?

Auch scheinbar harmlose Infekte können den körpereigenen Eiweißabbau ankurbeln und eine Stoffwechselkrise auslösen. Betroffene Familien erhalten von ihrem Stoffwechselzentrum einen individuellen Notfallplan mit genauen Anweisungen zur kurzfristigen Anpassung von Ernährung und Medikation sowie einer klaren Schwelle, ab wann eine sofortige Spitalsvorstellung nötig ist. Dieser Plan sollte immer griffbereit sein – auch bei Großeltern, in der Schule oder im Kindergarten. Allgemeine Informationen zum Umgang mit Fieber bei Kindern finden Sie unter Fieber bei Kindern.

Warum screenen manche Länder wie das Vereinigte Königreich nicht auf Zitrullinämie?

Weil die britische Gesundheitsbehörde die Testgüte – insbesondere die Zahl falsch-positiver Befunde – gegenüber dem klinischen Nutzen abwägt und dabei zu einer anderen Einschätzung kommt als etwa Österreich, Deutschland, die USA, Kanada oder Australien: Da die schwerste Form bereits symptomatisch werden kann, bevor ein Screening-Ergebnis vorliegt, sieht das UK National Screening Committee den Zusatznutzen eines routinemäßigen Screenings dort als zu gering an. Näheres dazu finden Sie im Abschnitt „Neugeborenenscreening: wo, wie – und wo nicht".

Ist Zitrullinämie mit anderen Stoffwechselerkrankungen verwandt, von denen wir schon gehört haben?

Ja. Die Zitrullinämie Typ 1 zählt zur Gruppe der Aminoazidopathien, angeborener Störungen des Aminosäurestoffwechsels, die gemeinsam im Neugeborenenscreening gesucht werden. Verwandte Erkrankungen aus dieser Gruppe, zu denen wir ebenfalls eigene Ratgeber führen, sind die Phenylketonurie, die Homozystinurie, die Ahornsirupkrankheit und die Tyrosinämie – bei allen führt ein fehlendes oder defektes Stoffwechsel-Enzym zur gefährlichen Anhäufung einer bestimmten Substanz, und alle profitieren entscheidend von früher Diagnose und konsequenter, meist diätetischer Behandlung.

11. Quellen

• Quinonez SC, Lee KN: Citrullinemia Type I – GeneReviews®, National Institutes of Health (NIH)/University of Washington bzw. Michigan Medicine, USA, Erstveröffentlichung 2004, letzte Aktualisierung 18. August 2022
• Citrullinemia Type I / Citrullinemia Type II – Recommended Uniform Screening Panel (RUSP), Health Resources and Services Administration (HRSA), USA
• Citrullinemia Type 1 – National Organization for Rare Disorders (NORD), USA
• Citrullinemia type I / Acute neonatal citrullinemia type I / Late-onset citrullinemia type I – Orphanet, EU, laufend aktualisiert
• Nettesheim S, Kölker S et al. (im Namen von APS, E-IMD, ESPED, Austrian Metabolic Group und Swiss Paediatric Surveillance Unit SPSU): Incidence, disease onset and short-term outcome in urea cycle disorders – cross-border surveillance in Germany, Austria and Switzerland, Orphanet Journal of Rare Diseases, Bd. 12, Artikel 111, 2017
• S2k-Leitlinie Neugeborenen-Screening auf angeborene Stoffwechselstörungen, Endokrinopathien, SCID, Sichelzellkrankheit, SMA und Mukoviszidose, AWMF-Register-Nr. 024/012 – Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF)/Gesellschaft für Neonatologie und pädiatrische Intensivmedizin, Deutschland
• Das Österreichische Neugeborenen-Screening – Klinische Abteilung für Pädiatrische Pulmologie, Allergologie und Endokrinologie, Medizinische Universität Wien, Österreich
• Citrullinemia – Newborn Screening Ontario, Kanada
• Citrullinemia (CIT) – New York State Department of Health, Wadsworth Center, USA
• Screening for Citrullinaemia and Argininosuccinate lyase deficiency – UK National Screening Committee, Vereinigtes Königreich
• What is screened in the program – Newborn Bloodspot Screening, Department of Health, Disability and Ageing, Australien
• Citrullinemia type I – Rare Awareness Rare Education Portal/Metabolic Dietary Disorders Association (MDDA), Australien
• Song YZ, Oishi K, Saheki T: Citrin Deficiency – GeneReviews®, National Institutes of Health (NIH)/University of Washington, USA, Erstveröffentlichung 2005, letzte Aktualisierung 2025, sowie weitere japanische Fachliteratur zu Citrin-Mangel (SLC25A13-Mangel, Zitrullinämie Typ 2/NICCD/CTLN2) und internationale Fachzeitschriften zu Neugeborenenscreening in Japan
• RAVICTI (Glycerolphenylbutyrat) – Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA), EU, Zulassung November 2015, Erweiterung der Altersindikation 2018
• Orphan-Arzneimittel-Ausweisungen zu Zitrullinämie Typ 1 (u. a. Natriumbenzoat, humane heterologe Leberzellen/Heparesc) – Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA), EU
• Verein für angeborene Stoffwechselstörungen e. V. (VfASS), Deutschland