Aminoazidopathien

Aminosäuren sind die Bausteine, aus denen der Körper Eiweiße (Proteine) aufbaut – sie werden für Muskeln, Enzyme, Hormone, Abwehrzellen und viele weitere Funktionen gebraucht. Bei Aminoazidopathien ist der Ab- oder Umbau einzelner Aminosäuren durch einen angeborenen Enzymdefekt gestört. Die betroffene Aminosäure – oder giftige Zwischenprodukte ihres Abbaus – reichert sich im Blut und in den Zellen an und kann Gehirn, Leber oder andere Organe schädigen. Aminoazidopathien gehören zu den häufigsten angeborenen Stoffwechselerkrankungen und werden in den meisten Industrieländern routinemäßig im Neugeborenenscreening gesucht, weil eine frühe Diagnose und Behandlung schwere Folgeschäden meist verhindern kann.

Was sind Aminoazidopathien?

Der Begriff fasst eine Gruppe seltener, meist autosomal-rezessiv vererbter Stoffwechselerkrankungen zusammen, bei denen jeweils ein bestimmtes Enzym im Aminosäurestoffwechsel fehlt oder nicht richtig funktioniert. Je nachdem, welche Aminosäure betroffen ist, unterscheidet man zum Beispiel Störungen im Abbau aromatischer Aminosäuren (Phenylalanin, Tyrosin), verzweigtkettiger Aminosäuren (Leucin, Isoleucin, Valin) oder schwefelhaltiger Aminosäuren (Methionin, Homocystein). Da beide Elternteile meist gesunde Anlageträger sind, tritt eine Aminoazidopathie oft unerwartet auf – ohne bekannte Fälle in der Familie.

Wie häufig sind Aminoazidopathien?

Einzeln betrachtet ist jede Aminoazidopathie selten, in der Summe gehören sie aber zu den häufigeren angeborenen Stoffwechselstörungen. Die Zahlen schwanken je nach Land und untersuchter Bevölkerung deutlich:

• In Deutschland liegt die Häufigkeit der Phenylketonurie bei etwa 1:10.000, der Ahornsirupkrankheit bei rund 1:20.000 und der Tyrosinämie Typ I bei etwa 1:135.000 Neugeborenen (Deutsche Gesellschaft für Neugeborenenscreening, DGNS).
• Eine Metaanalyse aus China mit Daten von über 16 Millionen Neugeborenen aus 34 Provinzen ermittelte eine durchschnittliche Häufigkeit von 184 pro 1 Million Geburten (rund 1:5.400) – mit einer Spannbreite von 1:2.988 bis 1:12.658 je nach Region. Häufigste Einzelform war mit rund 72 % aller Fälle die Hyperphenylalaninämie, gefolgt von der Ahornsirupkrankheit (knapp 2 %) und der Tyrosinämie (knapp 1,5 %).
• In Japan werden für die Phenylketonurie rund 1:66.000, für die Ahornsirupkrankheit rund 1:550.000 und für die Homozystinurie rund 1:240.000 Neugeborene angegeben (Eisei Kyokai, japanische Vereinigung für Neugeborenenscreening).

In Österreich und Deutschland ist die Phenylketonurie damit die mit Abstand häufigste Aminoazidopathie.

Die wichtigsten Aminoazidopathien im Überblick

• Phenylketonurie – Unfähigkeit, die Aminosäure Phenylalanin abzubauen; unbehandelt kommt es zu schwerer geistiger Entwicklungsstörung.
• Ahornsirupkrankheit (Leuzinose) – Abbaustörung der verzweigtkettigen Aminosäuren Leucin, Isoleucin und Valin; namensgebend ist der süßliche Geruch von Urin und Schweiß.
• Homozystinurie – Störung im Methionin-Abbau mit Anreicherung von Homocystein; kann unter anderem Augen, Skelett und Gefäße betreffen.
• Zitrullinämie – Defekt im Harnstoffzyklus, wodurch Ammoniak nicht ausreichend entgiftet werden kann.
• Tyrosinämie Typ I – Störung im Tyrosin-Abbau, die unbehandelt zu akutem Leberversagen im Säuglingsalter führen kann.

Daneben gibt es zahlreiche weitere, sehr seltene Formen, etwa die nicht-ketotische Hyperglycinämie oder Störungen im Histidin- oder Lysinstoffwechsel.

Symptome: Wie äußern sich Aminoazidopathien?

Das klinische Bild hängt stark von der Form und dem Zeitpunkt des Auftretens ab. Grundsätzlich unterscheidet man zwei Verlaufsformen.

Akute Form in den ersten Lebenstagen

Nach einem meist beschwerdefreien Intervall von Stunden bis wenigen Tagen entwickeln betroffene Neugeborene laut US-amerikanischen Angaben (MSD Manual) Trinkschwäche, Erbrechen, Lethargie und Atemprobleme. Es kommt zu Stoffwechselentgleisungen wie einer Übersäuerung des Blutes (metabolische Azidose), Unterzuckerung oder erhöhtem Ammoniakspiegel; unbehandelt drohen Krampfanfälle und Koma.

Chronische, später auffallende Form

Manche Formen verlaufen milder und fallen erst im Kleinkind- oder Schulalter auf – etwa durch Gedeihstörung, Entwicklungsverzögerung, wiederkehrendes Erbrechen bei Infekten, Verhaltensauffälligkeiten oder Krampfanfälle. Nach spanischen Angaben (FESEMI, Sociedad Española de Medicina Interna) gehören dazu auch Muskelschwäche (Hypotonie), Lebervergrößerung, ein ungewöhnlicher Körper- oder Uringeruch sowie Hautveränderungen. Manche Formen wie die Homozystinurie können zudem Linsenverlagerungen im Auge, Skelettauffälligkeiten oder Thrombosen verursachen.

Diagnose: Neugeborenenscreening

Österreich zählte mit dem Programmstart 1966 zu den weltweit ersten Ländern mit einem systematischen, flächendeckenden Neugeborenenscreening – zunächst auf Phenylketonurie (Medizinische Universität Wien). Um die Jahrtausendwende wurde die deutlich empfindlichere Tandem-Massenspektrometrie eingeführt, die zahlreiche Aminosäuren und weitere Stoffwechselprodukte gleichzeitig aus einem einzigen Blutstropfen misst.

In Österreich erfolgt die Blutabnahme aus der Ferse idealerweise am 3.–5. Lebenstag im Rahmen der Eltern-Kind-Pass-Untersuchungen. Pro Jahr werden rund 90.000 Neugeborene kostenlos untersucht; in 45 Programmjahren wurden über 4 Millionen Filterpapierkarten ausgewertet und mehr als 2.500 erkrankte Kinder entdeckt, aktuell etwa 80 bis 120 pro Jahr (Medizinische Universität Wien). In Frankreich erfolgt die Blutentnahme 48 bis 72 Stunden nach der Geburt; per Tandem-Massenspektrometrie werden dort unter anderem die Ahornsirupkrankheit, die Homozystinurie und die Tyrosinämie Typ I gesucht (Haute Autorité de Santé).

Ein auffälliger Screening-Befund bedeutet nicht automatisch, dass das Kind erkrankt ist – meist folgen rasch weitere Bluttests, eine Aminosäureanalyse im Plasma und bei Bestätigung eine genetische Untersuchung.

Behandlung

Grundpfeiler der Therapie ist bei fast allen Aminoazidopathien eine lebenslange, streng kontrollierte Diät, die die auslösende Aminosäure einschränkt und über eine spezielle Aminosäure-Formulanahrung die übrigen, lebensnotwendigen Nährstoffe sicherstellt. Ergänzend kommen je nach Erkrankung Medikamente zum Einsatz, etwa der Kofaktor Sapropterin (BH4) bei manchen Formen der Phenylketonurie, Nitisinon bei der Tyrosinämie Typ I oder Betain und Vitamin B6/B12 bei manchen – dann vitaminsensitiven – Formen der Homozystinurie. Während einer akuten Stoffwechselkrise ist rasches Handeln entscheidend: Nach US-amerikanischen Angaben (MSD Manual) umfasst die Notfallbehandlung meist eine intravenöse Zufuhr von Traubenzucker und Flüssigkeit, ein vorübergehendes Pausieren der Eiweißzufuhr sowie in schweren Fällen eine Dialyse oder einen Blutaustausch. Für sehr schwere Formen der Ahornsirupkrankheit gilt eine Lebertransplantation als kurativer Ansatz.

Was passiert bei verspäteter Diagnose?

Wie wichtig eine frühe Erkennung ist, zeigt eine brasilianische Untersuchung an einem pädiatrischen Zuweisungszentrum: Von 144 Kindern mit Verdacht auf eine angeborene Stoffwechselstörung wurde bei 8,3 % tatsächlich eine bestätigt, darunter drei Aminoazidopathien. Das Alter bei Diagnosestellung lag im Mittel bei 4,3 Jahren (Median 2,6 Jahre) und reichte von 3 Lebenstagen bis 18 Jahren – häufigste Erstsymptome waren kognitive Auffälligkeiten und Krampfanfälle, gefolgt von Wachstums- und Entwicklungsverzögerung. Die Autoren führen die teils jahrelange Verzögerung auf unspezifische Symptome und einen eingeschränkten Zugang zu spezialisierter Diagnostik zurück (Revista Paulista de Pediatria, Brasilien). Ohne Behandlung drohen bei den meisten Aminoazidopathien bleibende Hirnschäden, geistige Behinderung, Organschäden – insbesondere an Leber und Nieren – sowie im schlimmsten Fall ein tödlicher Verlauf während einer Stoffwechselkrise. Mit frühzeitiger Diagnose durch das Neugeborenenscreening und konsequenter Diät können sich viele betroffene Kinder dagegen normal entwickeln.

Wann zur Kinderärztin oder zum Kinderarzt?

Bei einem auffälligen Neugeborenenscreening meldet sich die Kinderärztin oder der Kinderarzt in aller Regel von selbst – hier zählt jede Stunde, da eine rasche Bestätigung und gegebenenfalls Diätumstellung Folgeschäden verhindern kann. Auch unabhängig vom Screening-Ergebnis sollten Eltern ihr Kind vorstellen bei:

• wiederholtem Erbrechen, Trinkschwäche oder Gedeihstörung ohne erkennbaren Grund,
• ungewöhnlicher Schläfrigkeit oder Verhaltensänderung, besonders im Zusammenhang mit fieberhaften Infekten oder längeren Essenspausen,
• unklarer Entwicklungsverzögerung oder Krampfanfällen,
• einem ungewöhnlichen Körper- oder Uringeruch.

Da Aminoazidopathien meist autosomal-rezessiv vererbt werden, ist bei bereits betroffenen Geschwistern zudem eine humangenetische Beratung für weitere Schwangerschaften sinnvoll.

Quellen

• Deutsche Gesellschaft für Neugeborenenscreening e.V. (DGNS) – Übersicht der Zielkrankheiten, Deutschland
• Medizinische Universität Wien / Gyn-Aktiv – Das österreichische Neugeborenen-Screening-Programm, Österreich
• Haute Autorité de Santé (HAS) – Dépistage néonatal: quelles maladies dépister, Frankreich
• FESEMI (Sociedad Española de Medicina Interna) – Aminoacidopatías, Spanien
• MSD Manual, Ausgabe für Patienten – Störungen des Stoffwechsels verzweigtkettiger Aminosäuren, USA
• Metaanalyse zur Häufigkeit von Aminosäurestoffwechselstörungen bei Neugeborenen in 34 chinesischen Provinzen, China
• Eisei Kyokai – Neugeborenen-Massenscreening, Japan
• Revista Paulista de Pediatria (Scielo) – Klinische Erstpräsentation angeborener Stoffwechselstörungen, Brasilien