Stoffwechselerkrankung - Ahornsirupkrankheit

Die Ahornsirupkrankheit (Maple Syrup Urine Disease, MSUD; auch Leuzinose oder Verzweigtkettenkrankheit genannt) ist eine seltene, angeborene Störung des Aminosäurestoffwechsels, bei der der kindliche Körper die drei sogenannten verzweigtkettigen Aminosäuren Leucin, Isoleucin und Valin nicht abbauen kann. Unbehandelt reichern sich diese Bausteine praktisch jedes Nahrungseiweißes bereits in der ersten Lebenswoche zu hirnschädigenden Konzentrationen im Blut an und lösen eine lebensbedrohliche Stoffwechselkrise aus – betroffen sind vor allem Neugeborene und Säuglinge, denn gerade die ersten Lebenstage entscheiden über den weiteren Verlauf. Ihren Namen verdankt die Erkrankung dem charakteristischen, süßlich-würzigen, an Ahornsirup erinnernden Geruch von Urin, Schweiß und vor allem Ohrenschmalz betroffener Kinder. Weil rechtzeitiges Erkennen – im Idealfall schon vor den ersten Symptomen – über Leben, bleibende Behinderung oder eine weitgehend normale Entwicklung entscheidet, gehört die Ahornsirupkrankheit in den meisten Industrieländern, auch in Österreich, zum festen Programm des Neugeborenenscreenings. Dieser Ratgeber erklärt, wie häufig die Erkrankung weltweit tatsächlich ist, woran Eltern eine beginnende Stoffwechselkrise erkennen, wie Diagnostik und Behandlung ablaufen und was die internationale Datenlage zur Langzeitprognose sagt.

Wichtiger Hinweis

Dieser Artikel ersetzt keine individuelle ärztliche Beratung. Er dient der Orientierung und der Vorbereitung auf das Gespräch in der kinderärztlichen Praxis beziehungsweise im spezialisierten Stoffwechselzentrum. Diagnose, Ernährungstherapie und Notfallmanagement bei der Ahornsirupkrankheit gehören ausschließlich in die Hände eines auf angeborene Stoffwechselerkrankungen spezialisierten Behandlungsteams – besprechen Sie jeden individuellen Diät- und Notfallplan Ihres Kindes persönlich mit diesem Team.

1. Was ist die Ahornsirupkrankheit? Ursache und Genetik

Leucin, Isoleucin und Valin gehören zu den sogenannten verzweigtkettigen Aminosäuren (branched-chain amino acids, BCAA) und stecken als Baustein praktisch jedes Nahrungseiweißes in Milch, Fleisch, Fisch und Eiern, aber auch in Getreide, Nüssen und Hülsenfrüchten. Normalerweise baut ein aus vier Untereinheiten (E1α, E1β, E2, E3) bestehender Enzymkomplex namens verzweigtkettige Alpha-Ketosäure-Dehydrogenase (branched-chain alpha-ketoacid dehydrogenase, BCKDH beziehungsweise BCKAD) diese drei Aminosäuren schrittweise ab. Bei der Ahornsirupkrankheit ist dieser Enzymkomplex durch eine Genveränderung in seiner Aktivität stark eingeschränkt oder fällt praktisch ganz aus. Dadurch stauen sich Leucin, Isoleucin und Valin sowie ihre toxischen Abbau-Zwischenprodukte, die verzweigtkettigen Ketosäuren (BCKA), im Blut an, wirken direkt neurotoxisch auf das kindliche Gehirn und werden vermehrt über den Urin ausgeschieden (GeneReviews, NIH/University of Washington, USA).

Verantwortlich sind Veränderungen (Varianten) in einem von drei Genen, die für die Untereinheiten des Enzymkomplexes kodieren: BCKDHA (Genort 19q13.2, kodiert die E1α-Untereinheit, sogenannter MSUD-Typ 1A), BCKDHB (Genort 6q14.1, E1β-Untereinheit, Typ 1B) und DBT (Genort 1p21.2, E2-Untereinheit, Typ 2). Alle drei Typen sind klinisch und biochemisch nicht voneinander unterscheidbar. Eine vierte Untereinheit, E3, wird vom Gen DLD kodiert – ist dieses verändert, entsteht ein verwandtes, klinisch aber deutlich anderes und meist noch schwereres Krankheitsbild, weil dieselbe E3-Untereinheit auch von zwei weiteren, lebenswichtigen Enzymkomplexen benötigt wird. Dieser sogenannte E3-Mangel geht typischerweise zusätzlich mit einer Milchsäureazidose und einer Leigh-ähnlichen Hirnstoffwechselstörung einher und wird in diesem Artikel nicht weiter vertieft (GeneReviews, USA).

Die Ahornsirupkrankheit wird autosomal-rezessiv vererbt: Ein betroffenes Kind hat von beiden Elternteilen je eine veränderte Genkopie geerbt. Die Eltern selbst sind als sogenannte Anlageträger (Carrier) fast immer gesund und beschwerdefrei, weil eine funktionierende Genkopie in der Regel ausreicht. Bei jeder Schwangerschaft zweier Anlageträger besteht ein Wiederholungsrisiko von 25 Prozent für ein betroffenes Kind, 50 Prozent für ein gesundes Anlageträger-Kind und 25 Prozent für ein Kind ohne die Genveränderung (GeneReviews, USA). Mehr zu diesem Vererbungsmuster und verwandten Erkrankungen lesen Sie auch im Überblicksartikel zu den Aminoazidopathien.

Je nach verbleibender Restaktivität des Enzymkomplexes unterscheidet die Fachliteratur mehrere Verlaufsformen:

• Klassische Form: Restaktivität meist unter 2 Prozent des Normalwerts. Die schwerste und laut ergänzender Fachliteratur auch häufigste Form – Schätzungen reichen von grob 50 bis 75 Prozent aller diagnostizierten Fälle (Medscape/eMedicine, USA) –, beginnt praktisch immer in den ersten Lebenstagen mit der weiter unten beschriebenen metabolischen Krise.
• Intermediäre Form: Restaktivität von etwa 3 bis 40 Prozent. Kinder wirken in der Neugeborenenperiode häufig unauffällig und fallen meist zwischen dem 5. Lebensmonat und dem 7. Lebensjahr durch Fütterungsprobleme, Gedeihstörung und Entwicklungsverzögerung auf – geraten aber bei ausreichend starker körperlicher Belastung (Fieber, Fasten, Operationen) in dieselbe Gefahr einer akuten Krise wie Kinder mit klassischer Form.
• Intermittierende Form: Wachstum und Entwicklung verlaufen im gesunden Zustand normal, Betroffene vertragen im Alltag eine annähernd normale Eiweißzufuhr. Erst unter körperlichem Stress – etwa bei Infekten – kann es zu denselben akuten, im Einzelfall sogar tödlich verlaufenden Krisen kommen wie bei der klassischen Form.
• Thiaminresponsive Form: Eine seltene, in ihrer Eigenständigkeit fachlich noch nicht abschließend gesicherte Verlaufsform, bei der sich die Stoffwechsellage unter hochdosierter Gabe von Vitamin B1 (Thiamin) bessert; behandelt wird sie in der Praxis meist zusätzlich zur ohnehin nötigen Diät.

(Einteilung und Prozentangaben zur Restaktivität nach GeneReviews, USA.)

2. Wie häufig ist die Ahornsirupkrankheit? Internationaler Vergleich

Die Ahornsirupkrankheit zählt überall auf der Welt zu den sehr seltenen Erkrankungen – mit auffallend großen Unterschieden zwischen einzelnen Ländern und vor allem zwischen genetisch isolierten Bevölkerungsgruppen. Als weltweiten Mittelwert nennt die US-amerikanische Patientenorganisation NORD eine Häufigkeit von etwa 1:185.000 Lebendgeburten, mit einer in der Literatur berichteten Spannweite von 1:185.000 bis 1:491.000; die europäische Datenbank Orphanet schätzt die Geburtsprävalenz in Europa auf rund 1:150.000 (NORD, USA, 2024; Orphanet, Europa).

Diese Unterschiede erklären sich vor allem durch genetische Gründereffekte: In kleinen, historisch relativ in sich geschlossenen Bevölkerungsgruppen verbreitet sich eine einzelne krankheitsverursachende Genvariante viel schneller als in einer großen, durchmischten Bevölkerung. Bei den Old-Order-Mennoniten in Pennsylvania und mehreren weiteren US-Bundesstaaten etwa geht die stark erhöhte Rate auf eine einzige, genau bekannte Genvariante (c.1312T>A) im Gen BCKDHA zurück; bei einer portugiesischen Roma-Gemeinschaft wurde eine eigene, ebenfalls charakterisierte Gründervariante beschrieben (GeneReviews, USA; Quental et al., Portugal, 2008). Für Österreich liegen keine gesonderten wissenschaftlichen Inzidenzstudien vor; die vom österreichischen Neugeborenenscreening genannte Häufigkeit von rund 1:200.000 Neugeborenen ordnet sich in die europäische Größenordnung ein (Medizinische Universität Wien).

3. Neugeborenenscreening: der Schlüssel zur Früherkennung

Ein Neugeborenes mit Ahornsirupkrankheit sieht direkt nach der Geburt völlig gesund aus – die toxischen Aminosäurewerte steigen erst in den folgenden Stunden und Tagen an. Genau deshalb ist das Neugeborenenscreening für diese Erkrankung so entscheidend: Es soll die Diagnose idealerweise stellen, bevor die weiter unten beschriebenen Symptome überhaupt auftreten. Getestet wird aus wenigen Tropfen Fersenblut, die auf eine Filterpapierkarte aufgebracht und per Tandem-Massenspektrometrie analysiert werden; ausgewertet wird dabei vor allem das Verhältnis der addierten Leucin- und Isoleucin-Konzentration zu anderen Aminosäuren wie Alanin und Phenylalanin (GeneReviews, USA).

Österreich: Das Neugeborenen-Stoffwechselscreening ist hierzulande bereits seit den 1960er-Jahren etabliert und gehört zu den kostenfreien Untersuchungen im Rahmen des Eltern-Kind-Passes. Die Blutabnahme aus der Ferse erfolgt 36 bis 72 Stunden nach der Geburt; die Karte wird an das zentrale Screening-Labor der Medizinischen Universität Wien geschickt, das jährlich rund 78.000 Neugeborene aus ganz Österreich auf mittlerweile über 30 angeborene Stoffwechsel-, Hormon- und Immunerkrankungen untersucht – darunter auch die Ahornsirupkrankheit (Medizinische Universität Wien).

Deutschland: Seit der bundesweiten Einführung des erweiterten Neugeborenenscreenings im Juli 2005 gehört die Ahornsirupkrankheit zu den festen Zielkrankheiten, die in der Kinder-Richtlinie des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) verbindlich festgelegt sind – neben unter anderem Phenylketonurie, Galaktosämie und mehreren Fettsäureoxidationsstörungen. Die Blutentnahme erfolgt in der Regel am 3. Lebenstag; als grober Orientierungswert für einen kontrollbedürftigen Befund gilt in deutschen Screening-Laboren ein Leucin-Blutspiegel von über etwa 8 mg/dl in den ersten Lebenstagen (G-BA; deutschsprachige laboranalytische Fachquelle).

Vereinigtes Königreich: Erst zum 5. Januar 2015 wurde das nationale „Newborn Blood Spot Screening"-Programm um die Ahornsirupkrankheit sowie drei weitere seltene Stoffwechselerkrankungen (Isovalerianazidämie, Glutarazidurie Typ 1, Homozystinurie) erweitert – zuvor wurde in England nicht gezielt danach gesucht. Die Blutabnahme erfolgt üblicherweise zwischen dem 5. und 8. Lebenstag. Das UK National Screening Committee (UK NSC) bestätigte die Aufnahme in einer Überprüfung im Mai 2014 und empfiehlt das Screening weiterhin (UK Health Security Agency/GOV.UK, 2015; UK NSC).

USA und Kanada: In den USA screenen alle Bundesstaaten im Rahmen des vom Bundesgesundheitsministerium empfohlenen einheitlichen Screening-Panels (Recommended Uniform Screening Panel, RUSP) auf die Ahornsirupkrankheit; die Blutabnahme erfolgt meist 24 bis 48 Stunden nach der Geburt. Laut der Patientenorganisation MSUD Family Support Group liegt das Ergebnis in der Regel innerhalb von 24 Stunden vor, und weil eine Behandlung, die innerhalb der ersten 10 Lebenstage beginnt, das Risiko bleibender Schäden deutlich senkt, gilt jede Verzögerung als kritisch (MSUD Family Support Group, USA). In Kanada ist die Ahornsirupkrankheit eine von neun Erkrankungen, die in den Screening-Programmen sämtlicher Provinzen enthalten sind, auch wenn die konkrete Organisation – wie in Kanada üblich – jeder Provinz einzeln obliegt (Newborn Screening Ontario, Kanada).

Australien/Neuseeland und Japan: In Australien und Neuseeland wird die Fersenblutprobe 48 bis 72 Stunden nach der Geburt entnommen (MDDA, Australien). In Japan erfolgt die Blutabnahme meist am 4. bis 6. Lebenstag; als auffällig gilt dort ein Leucin-Wert ab etwa 4 mg/dl. Die Ahornsirupkrankheit zählt in Japan zu den vom Gesundheitsministerium als „designierte seltene/schwer behandelbare Erkrankung" geführten Diagnosen (Nr. 244) (Japanisches Zentrum für Informationen zu seltenen und unheilbaren Erkrankungen, Japan).

4. Symptome bei Kindern: von der Geburt bis ins Kindesalter

Die klassische Form: eine sehr genau vorhersehbare Verschlechterung

Bei der klassischen, schwersten Form wirken betroffene Kinder direkt nach der Geburt unauffällig gesund. Ohne Behandlung verläuft die Verschlechterung danach nach Angaben von GeneReviews (NIH/University of Washington) auffallend gleichförmig und vorhersehbar:

• Ab etwa 12 Stunden: Der charakteristische Ahornsirupgeruch ist im Ohrenschmalz nachweisbar – oft das allererste erkennbare Zeichen, noch bevor irgendein Laborwert auffällig wird.
• 12 bis 24 Stunden: Bei normaler Eiweißzufuhr sind die BCAA (Leucin, Isoleucin, Valin) sowie die für MSUD besonders kennzeichnende Aminosäure Allo-Isoleucin im Blut bereits messbar erhöht.
• 2. bis 3. Lebenstag: Ketonurie (Ketonkörper im Urin), Reizbarkeit und zunehmende Trinkschwäche.
• 4. bis 5. Lebenstag: fortschreitende Hirnfunktionsstörung (Enzephalopathie) mit Lethargie, Atempausen (Apnoen), Überstreckung von Kopf und Rumpf (Opisthotonus) sowie den für MSUD typischen, an „Fechten" oder „Fahrradfahren" erinnernden stereotypen Bewegungsmustern.
• 7. bis 10. Lebenstag: Koma und zentrales Atemversagen – möglicherweise noch bevor ein Screening-Ergebnis überhaupt vorliegt.

Verantwortlich für den namensgebenden Geruch ist die Substanz Sotolon (4,5-Dimethyl-3-hydroxy-2[5H]-furanon), die beim Abbau der überschüssigen Aminosäuren entsteht und auch natürlich in echtem Ahornsirup, Bockshornklee und Liebstöckel vorkommt (GeneReviews, USA). Manche Eltern und Fachpersonen beschreiben ihn zusätzlich als ähnlich zu Maggi-Würze oder verbranntem Zucker. Zur Vorsicht: Auch die mütterliche Einnahme von Bockshornklee-Präparaten während der Schwangerschaft oder das im Krankenhaus verwendete Desinfektionsmittel Benzoin können einen ganz ähnlichen Geruch verursachen, ohne dass eine Ahornsirupkrankheit vorliegt – der Geruch allein ersetzt daher nie die Bluttestung (GeneReviews, USA).

Mildere Verlaufsformen im Säuglings- und Kindesalter

Kinder mit intermediärer Form fallen häufig erst zwischen dem 5. Lebensmonat und dem 7. Lebensjahr auf – meist durch anhaltende Fütterungsprobleme, schlechtes Gedeihen und eine Entwicklungsverzögerung, seltener durch eine akute Krise. Kinder mit intermittierender Form entwickeln sich zunächst völlig normal und vertragen im Alltag eine annähernd normale Eiweißzufuhr; erst unter Belastung – bei einem fieberhaften Infekt, nach einer Operation, bei längerem Fasten oder in seelischen Ausnahmesituationen – kann es auch bei ihnen rasch zu denselben schweren, im Einzelfall lebensbedrohlichen Krisen kommen wie bei der klassischen Form (GeneReviews, USA). Für alle Verlaufsformen gilt: Jede fieberhafte Erkrankung, jede Operation, jede länger anhaltende Nahrungsverweigerung ist bei einem Kind mit bekannter Ahornsirupkrankheit ein möglicher Auslöser einer Krise – die allgemeinen Grundsätze zum Umgang mit Fieber, die für alle Kinder gelten, finden Sie in unserem Artikel Fieber bei Kindern und Jugendlichen, ersetzen bei MSUD aber nie den individuellen Notfallplan des Stoffwechselzentrums.

5. Diagnostik: Wie wird die Diagnose gesichert?

Ein auffälliges Screening-Ergebnis oder der klinische Verdacht müssen rasch durch weiterführende Untersuchungen bestätigt werden. Wichtig dabei: Kinder mit Verdacht auf Ahornsirupkrankheit dürfen zur Diagnosesicherung nicht testweise mit zusätzlichem Nahrungseiweiß belastet werden – dieses früher gelegentlich geübte Vorgehen gilt heute als gefährlich und ist mit modernen Labormethoden auch nicht mehr notwendig (GeneReviews, USA).

• Quantitative Aminosäureanalyse im Blutplasma: zeigt eine deutlich erhöhte Leucin-Konzentration; besonders kennzeichnend ist der Nachweis von Allo-Isoleucin (über 5 µmol/l), einer Aminosäure, die bei praktisch allen Verlaufsformen der Ahornsirupkrankheit im Blut auftaucht und als spezifischster Einzelbefund gilt.
• Organische-Säuren-Analyse im Urin mittels Gaschromatographie-Massenspektrometrie: weist die verzweigtkettigen Ketosäuren (BCKA) und Hydroxysäuren im Urin nach.
• DNPH-Urintest (Dinitrophenylhydrazin-Test): ein einfacher, auch für den Hausgebrauch geeigneter Schnelltest, bei dem Urin und Testreagenz gemischt werden; ein weißlich-gelbes Präzipitat zeigt erhöhte Ketosäuren an und kann von geschulten Eltern zur Verlaufskontrolle bei fieberhaften Infekten genutzt werden.
• Molekulargenetische Testung der Gene BCKDHA, BCKDHB und DBT: sichert die Diagnose endgültig, ist Grundlage für eine gezielte Testung von Geschwistern und künftigen Schwangerschaften und wird bei jedem Kind mit bestätigter Diagnose empfohlen, auch wenn die ursächliche Variante zunächst nicht bekannt ist.

Eine Restaktivitätsmessung des Enzymkomplexes in Hautzellen (Fibroblasten) ist zwar technisch möglich, korreliert laut GeneReviews jedoch nur unzureichend mit dem tatsächlichen klinischen Verlauf und wird deshalb heute für die klinische Praxis kaum noch genutzt.

6. Therapie: Akutbehandlung, Diät und Lebertransplantation

Ziel jeder Behandlung ist es, die Blutspiegel von Leucin, Isoleucin und Valin dauerhaft in einem sicheren Bereich zu halten – ohne dabei einen Mangel dieser für den Körper eigentlich lebensnotwendigen (essenziellen) Aminosäuren zu riskieren.

Akute Stoffwechselkrise

Eine metabolische Krise gehört immer in ein auf angeborene Stoffwechselerkrankungen spezialisiertes Zentrum, im Zweifel auf eine Kinderintensivstation. Die Behandlung zielt laut den Therapieprotokollen von GeneReviews darauf ab, den Leucinspiegel rasch deutlich zu senken, indem gleichzeitig ausreichend Kalorien, Insulin sowie die eigentlich noch benötigten Aminosäuren Isoleucin und Valin zugeführt werden, um den körpereigenen Eiweißabbau zu stoppen und stattdessen den Aufbau von körpereigenem Eiweiß anzuregen. Besonders gefürchtet ist dabei ein Hirnödem: Weil zu rasche Schwankungen der Blutosmolarität ein solches Hirnödem auslösen können, werden Flüssigkeits-, Natrium- und Kaliumbilanz in dieser Phase engmaschig überwacht, mit regelmäßigen neurologischen Kontrollen auf Zeichen eines steigenden Hirndrucks. In besonders schweren Fällen kommt zusätzlich eine Blutwäsche (Hämodialyse oder Hämofiltration) zum Einsatz, um die toxischen Aminosäuren rascher aus dem Blut zu entfernen – sie ersetzt aber nicht die gleichzeitige, ebenso wichtige hochkalorische Ernährungstherapie (GeneReviews, USA).

Notfallprogramm bei Infekten – zuhause die ersten Stunden überbrücken

Weil bereits ein banaler fieberhafter Infekt den körpereigenen Eiweißabbau ankurbeln und so eine Krise auslösen kann, erhalten Familien von ihrem Stoffwechselzentrum einen individuellen Notfallplan: Bei ersten Krankheitszeichen wird die natürliche Eiweißzufuhr sofort reduziert oder pausiert und durch eine spezielle, BCAA-freie, kalorienreiche „Krankheitstag-Nahrung" ersetzt, während gleichzeitig mittels DNPH-Test zuhause die Ketosäuren im Urin kontrolliert werden. Erbrechen gilt als der häufigste Grund, warum eine solche Behandlung zuhause nicht mehr ausreicht – dann ist eine rasche Spitalsvorstellung notwendig (GeneReviews, USA; MSUD Family Support Group, USA).

Langfristige Basistherapie: die lebenslange Diät

Wie viel natürliches Eiweiß beziehungsweise wie viel Leucin ein Kind verträgt, ohne dass die Blutwerte entgleisen (die sogenannte „Leucin-Toleranz"), hängt stark von Alter, Wachstumsgeschwindigkeit und Restaktivität des Enzymkomplexes ab. Bei Kindern mit klassischer Form liegt sie laut GeneReviews im Säuglingsalter bei grob 65 bis 85 mg Leucin pro Kilogramm Körpergewicht und Tag, sinkt im Kindesalter auf etwa 20 bis 40 mg/kg/Tag und im Erwachsenenalter auf etwa 10 bis 15 mg/kg/Tag – Werte, die im Behandlungsteam für jedes Kind individuell anhand der Blutwerte, des Wachstums und der Kalorienzufuhr festgelegt und immer wieder angepasst werden. Die Basis der Ernährung bildet eine spezielle, BCAA-freie Aminosäure-Spezialnahrung, die den übrigen Eiweißbedarf deckt, ergänzt durch eine genau bemessene kleine Menge natürlicher, eiweißhaltiger Lebensmittel sowie kalorienreiche, eiweißarme Kost. Angestrebt werden Leucin-Blutspiegel von etwa 150 bis 300 µmol/l außerhalb akuter Krisen; besonders rasch wachsende Säuglinge werden ein- bis zweimal wöchentlich mittels Trockenblutkarte kontrolliert (GeneReviews, USA).

Thiamin-Behandlungsversuch

Bei manchen Kindern – insbesondere bei bestimmten Varianten im Gen BCKDHB – ist ein zeitlich begrenzter Behandlungsversuch mit hochdosiertem Vitamin B1 (Thiamin, in der Praxis meist 50 bis 100 mg täglich über etwa vier Wochen) zusätzlich zur ohnehin nötigen Diät sinnvoll. Ob eine eigenständige „thiaminresponsive" Form der Ahornsirupkrankheit tatsächlich existiert, ist laut GeneReviews fachlich noch nicht abschließend geklärt.

Lebertransplantation

Eine Lebertransplantation kann bei ausgewählten Kindern mit klassischer Ahornsirupkrankheit den fehlenden Enzymkomplex weitgehend ersetzen: In einer Serie von 93 Personen, die zwischen 2003 und 2019 am University of Pittsburgh Medical Center in Zusammenarbeit mit der Clinic for Special Children elektiv lebertransplantiert wurden, normalisierten sich die Aminosäurewerte innerhalb weniger Stunden, und sowohl das transplantatfreie als auch das krankheitsfreie Überleben lag in dieser Kohorte bei 100 Prozent (GeneReviews, USA). In einer früher publizierten Teilkohorte desselben Zentrums – 37 Personen im Alter von 1,7 bis 32,1 Jahren, transplantiert zwischen 2004 und 2009 – stieg die Leucin-Toleranz von durchschnittlich 10–25 auf über 150 mg Leucin pro Kilogramm Körpergewicht und Tag (Mazariegos et al., USA, 2012). Wichtig zu wissen: Eine Lebertransplantation macht bereits eingetretene Hirnschäden oder eine bestehende psychische Erkrankung nicht rückgängig, verhindert aber wirksam weitere lebensbedrohliche Hirnödeme durch künftige Stoffwechselkrisen und scheint das Fortschreiten neurokognitiver Beeinträchtigungen aufzuhalten. Andernorts wurden auch Todesfälle und ein Transplantatverlust im Zusammenhang mit dem Eingriff berichtet, und die Verfügbarkeit passender Spenderorgane für kleine Kinder ist begrenzt – für die meisten Betroffenen weltweit bleibt die lebenslange Diät daher die Basistherapie.

Schwangerschaft bei Frauen mit Ahornsirupkrankheit

Dank Neugeborenenscreening und verbesserter Behandlung erreichen heute deutlich mehr Frauen mit Ahornsirupkrankheit das gebärfähige Alter. Ähnlich wie bei der mütterlichen Phenylketonurie gilt erhöhtes mütterliches Leucin als vermutlich fruchtschädigend (teratogen); die Stoffwechseleinstellung sollte deshalb schon vor einer geplanten Schwangerschaft und durchgehend während der gesamten Schwangerschaft besonders streng überwacht werden, mit häufigen Kontrollen der Aminosäurewerte und Anpassungen der Diät, um sowohl eine Überdosierung als auch einen Mangel an lebensnotwendigen Aminosäuren beim ungeborenen Kind zu vermeiden. Als besonders risikoreich gilt die Zeit unmittelbar nach der Geburt: Die körperliche Belastung durch die Geburt selbst, die Rückbildung der Gebärmutter und der Abbau von Blutbestandteilen können im Wochenbett eine Stoffwechselkrise auslösen, weshalb eine engmaschige Betreuung durch ein spezialisiertes Stoffwechselzentrum auch rund um die Entbindung dringend empfohlen wird (GeneReviews, USA).

7. Verlauf, Komplikationen und Prognose

Wird die Ahornsirupkrankheit durch das Neugeborenenscreening früh erkannt, bevor eine erste schwere Krise auftritt, und wird die Behandlung anschließend konsequent und lebenslang fortgeführt, entwickeln sich viele Kinder körperlich und in ihrer Intelligenz weitgehend normal. Eine Langzeitstudie an 37 Personen mit klassischer Ahornsirupkrankheit (26 diätetisch behandelt, 11 lebertransplantiert) im Alter von 5 bis 35 Jahren fand gegenüber 26 altersgleichen, überwiegend nicht betroffenen Geschwistern einen durchschnittlichen Gesamt-IQ von 106 ± 15 bei den Geschwistern, gegenüber 81 ± 19 bei diätetisch behandelten und 90 ± 15 bei lebertransplantierten Betroffenen; eine bereits im Neugeborenenalter aufgetretene Hirnfunktionsstörung (Enzephalopathie) erhöhte in dieser Studie zwar nicht das Risiko einer eigenständigen Intelligenzminderung, war aber mit einem vierfach höheren Risiko für allgemeine funktionelle Beeinträchtigungen verbunden (GeneReviews, USA).

Auch bei guter Stoffwechseleinstellung berichten dieselben Langzeitdaten von einem deutlich erhöhten Risiko für psychische Erkrankungen im Jugend- und Erwachsenenalter: Die kumulative Lebenszeit-Häufigkeit von Depression, Angststörungen und Aufmerksamkeitsproblemen erreichte in dieser Kohorte bis zum 36. Lebensjahr 83 Prozent, wobei im Neugeborenenalter bereits enzephalopathisch verlaufene Betroffene ein fünf- bis zehnfach höheres Risiko für spätere Angststörungen und Depressionen trugen. Auch eine Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) war häufig: Die kumulative Lebenszeit-Häufigkeit lag bei 54 Prozent unter diätetisch behandelten und bei 82 Prozent unter lebertransplantierten Betroffenen – unabhängig vom Alter bei Diagnosestellung. Bewegungsstörungen wie Tremor oder Dystonie fanden sich in einer separaten Untersuchung an 17 Erwachsenen mit Ahornsirupkrankheit bei 70,6 Prozent, gesteigerte (pyramidale) Reflexe bei 64,7 Prozent und ein spastisch-dystones Gangbild bei 35,2 Prozent – solche motorischen Einschränkungen sind bei von Geburt an konsequent gut behandelten Kindern nach Angabe der Studienautoren jedoch selten (GeneReviews, USA).

Neben der neurologischen und psychiatrischen Langzeitprognose sind bei der Ahornsirupkrankheit weitere, meist ernährungsbedingte Komplikationen bekannt: ein iatrogener (behandlungsbedingter) Mangel an den eigentlich noch benötigten essenziellen Aminosäuren mit Blutarmut, Haarausfall, Gedeihstörung und in ausgeprägten Fällen einer Akrodermatitis (schuppigen Hautveränderungen) sowie einem Stillstand des Kopfwachstums; eine bei älteren, inzwischen kaum noch verwendeten Spezialnahrungen beschriebene Unterversorgung mit Zink, Selen und Omega-3-Fettsäuren, der neuere, angereicherte Spezialnahrungen weitgehend vorbeugen; eine bei 90 Prozent von zehn in einer Studie untersuchten Jugendlichen mit klassischer Form an Speiche und Oberschenkelhals – nicht jedoch an der Lendenwirbelsäule – festgestellte verminderte Knochendichte; bei hospitalisierten Kindern häufigere Pilzinfektionen (Candida) von Mund und Speiseröhre sowie eine akute Bauchspeicheldrüsenentzündung (Pankreatitis), die während der Erholung von einer schweren Leucinvergiftung auftreten kann (GeneReviews, USA).

Unbehandelt oder bei deutlich verspäteter Diagnose verläuft die klassische Ahornsirupkrankheit dagegen sehr ungünstig: Innerhalb weniger Lebenswochen drohen schwere, bleibende Hirnschäden oder der Tod. Entscheidend für die Prognose ist damit vor allem, wie früh die erste Diagnose gestellt wird, wie konsequent die anschließende Behandlung eingehalten wird und wie gut künftige Krisen durch einen funktionierenden Notfallplan verhindert oder frühzeitig abgefangen werden.

Die Ahornsirupkrankheit zählt zur Gruppe der Aminoazidopathien, angeborenen Störungen des Aminosäurestoffwechsels, die gemeinsam im Neugeborenenscreening gesucht werden, weil bei allen ein fehlendes oder defektes Enzym zur gefährlichen Anhäufung einer bestimmten Aminosäure oder ihrer Abbauprodukte führt. Verwandte Erkrankungen aus dieser Gruppe sind die Phenylketonurie, die Homozystinurie und die Zitrullinämie – bei allen gilt: Je früher die Diagnose, desto besser lassen sich bleibende Schäden durch eine angepasste Ernährungstherapie vermeiden.

8. Häufige Fragen von Eltern

Kann mein Kind mit Ahornsirupkrankheit ein normales Leben führen?

Bei früher, durch das Neugeborenenscreening ermöglichter Diagnose und konsequent eingehaltener Diät entwickeln sich viele Kinder körperlich und geistig weitgehend normal. Allerdings zeigen internationale Langzeitdaten auch bei guter Stoffwechseleinstellung ein erhöhtes Risiko für psychische Auffälligkeiten wie Angststörungen, Depressionen oder ADHS im späteren Leben – eine begleitende entwicklungsneurologische und bei Bedarf psychiatrische Betreuung bleibt daher sinnvoll. Details finden Sie im Abschnitt „Verlauf, Komplikationen und Prognose".

Was tun, wenn mein Kind mit Ahornsirupkrankheit Fieber bekommt?

Kontaktieren Sie umgehend Ihr betreuendes Stoffwechselzentrum – auch bei einem auf den ersten Blick harmlosen Infekt. Fieber und Infekte kurbeln den körpereigenen Eiweißabbau an und können bei MSUD innerhalb weniger Stunden eine schwere Stoffwechselkrise auslösen. Befolgen Sie den individuellen Notfallplan Ihres Kindes (reduzierte natürliche Eiweißzufuhr, zusätzliche BCAA-freie Kalorien, engmaschige Kontrolle), und suchen Sie bei anhaltendem Erbrechen oder Verschlechterung des Allgemeinzustands frühzeitig eine Notaufnahme auf. Allgemeine Grundlagen zum Umgang mit Fieber bei Kindern finden Sie in unserem Artikel Fieber bei Kindern und Jugendlichen.

Woran erkenne ich als Elternteil zuhause eine beginnende Stoffwechselkrise?

Achten Sie auf zunehmende Trinkschwäche oder Nahrungsverweigerung, ungewöhnliche Schläfrigkeit oder Reizbarkeit, den charakteristischen süßlichen Geruch von Urin oder Schweiß sowie – bei bereits diagnostizierten Kindern – auf ein positives Ergebnis beim häuslichen DNPH-Urintest. Die vollständige Liste der Alarmzeichen finden Sie im Abschnitt „Symptome bei Kindern".

Ist eine Lebertransplantation die bessere Lösung als die lebenslange Diät?

Das lässt sich nicht pauschal beantworten. Eine Lebertransplantation kann die strenge Diät für die meisten Lebensmittel überflüssig machen und schützt wirksam vor künftigen lebensbedrohlichen Stoffwechselkrisen, macht aber bereits eingetretene neurologische oder psychische Folgen nicht rückgängig, ist mit den allgemeinen Risiken einer Organtransplantation und einer lebenslangen Immunsuppression verbunden und wegen begrenzter Spenderorgane nicht für jedes Kind verfügbar. Ob eine Transplantation für Ihr Kind infrage kommt, sollten Sie individuell mit dem betreuenden Stoffwechselzentrum besprechen.

Wie hoch ist das Risiko, dass ein weiteres Kind ebenfalls betroffen ist?

Bei jeder weiteren Schwangerschaft zweier Eltern, die beide Anlageträger sind, liegt das Risiko für ein erneut betroffenes Kind bei 25 Prozent – unabhängig davon, ob ein vorheriges Kind betroffen war oder nicht. Ist die ursächliche Genvariante in der Familie bereits bekannt, ist sowohl eine vorgeburtliche Diagnostik als auch eine gezielte Testung von Neugeschwistern direkt nach der Geburt möglich. Ausführliche genetische Beratung erhalten Sie über ein humangenetisches Zentrum oder Ihr betreuendes Stoffwechselzentrum.

Was, wenn mein Baby schon Symptome zeigt, das Screening-Ergebnis aber noch nicht da ist?

Warten Sie in diesem Fall nicht auf das Screening-Ergebnis. Trinkschwäche, auffällige Schläfrigkeit, ein ungewöhnlicher Geruch oder gar Krampfanfälle bei einem jungen Säugling sind immer ein Grund für eine sofortige ärztliche Vorstellung – unabhängig davon, ob und wann ein Screening-Ergebnis vorliegt. Wie im Abschnitt „Neugeborenenscreening" beschrieben, kann die klassische Form bereits ab dem 7. bis 10. Lebenstag zu Koma führen, noch bevor das Ergebnis eintrifft.

9. Quellen

• GeneReviews, Maple Syrup Urine Disease – Strauss KA, Puffenberger EG, Carson VJ, National Institutes of Health (NIH)/University of Washington, USA, laufend aktualisiert (Erstveröffentlichung 2006, zuletzt aktualisiert 2020)
• Orphanet, Classic maple syrup urine disease / Intermediate maple syrup urine disease – Europäische Datenbank für seltene Erkrankungen (INSERM), Europa
• NORD (National Organization for Rare Disorders), Maple Syrup Urine Disease – USA, 2024
• Österreichisches Neugeborenen-Screening-Programm – Medizinische Universität Wien, Österreich
• Verein für angeborene Stoffwechselstörungen e. V. (VfASS), Ahornsirupkrankheit (Leuzinose, MSUD) – Deutschland
• Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA), Kinder-Richtlinie zum erweiterten Neugeborenenscreening – Deutschland
• UK Health Security Agency (UKHSA)/GOV.UK, Screening babies for more rare diseases; UK National Screening Committee, MSUD-Empfehlung – Vereinigtes Königreich, 2014/2015
• MSUD Family Support Group, Diagnosing MSUD – USA
• Newborn Screening Ontario, Maple Syrup Urine Disease – Kanada
• Metabolic Dietary Disorders Association (MDDA), Maple Syrup Urine Disease – Australien/Neuseeland
• 難病情報センター (Japanisches Zentrum für Informationen zu seltenen und unheilbaren Erkrankungen), メープルシロップ尿症 (指定難病244) – Japan
• Medscape/eMedicine, Maple Syrup Urine Disease: Epidemiology – USA
• Quental S. et al., Maple syrup urine disease in a Portuguese Roma community, Molecular Genetics and Metabolism – Portugal, 2008
• Muelly E. R. et al., Biochemical correlates of neuropsychiatric illness in maple syrup urine disease, Journal of Clinical Investigation – USA, 2013
• Mazariegos G. V. et al., Liver transplantation for classical maple syrup urine disease: long-term follow-up in 37 patients, Journal of Pediatrics – USA, 2012
• Ahornsirupkrankheit – Deutschsprachiger Wikipedia-Fachartikel, Deutschland/Österreich